Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Transcription

1 Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire H. Van Poppel 1, N. A. Watkin 2, S. Osanto 3, L. Moonen 4, A. Horwich 5 și V. Kataja 6, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice* 1 Departamentul de Urologie, University Hospital, KU Leuven, Leuven, Belgia; 2 Departamentul de Urologie, St. George s Hospital, Londra, Marea Britanie; 3 Departamentul de Oncologie, Leiden University Medical Centre, Leiden; 4 Departamentul de Radiologie Oncologică, The Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Olanda; 5 Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital, Sutton, Marea Britanie; 6 Cancer Centre, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finlanda. Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO) Incidenţă Cancerul penian este o afecţiune malignă rară în ţările occidentale, având o incidenţă < 1 la de bărbaţi în Europa şi Statele Unite ale Americii, dar este mai frecvent în Africa, Asia şi America de Sud; este responsabil de 10% din numărul total al cancerelor la bărbaţi în anumite zone geografice. Incidenţa variază în funcţie de rasă, de originea etnică şi de localizarea geografică. Factorii de risc importanţi includ obiceiurile sociale şi culturale, precum şi practicile religioase şi cele care ţin de igienă. Cancerul penian este rar la bărbaţii circumcişi, mai ales dacă circumcizia a fost practicată la nou-născut. Cancerul penian la bărbaţi şi cancerul cervical la femei au o corelaţie strânsă cu infecţia cu papilomavirus uman (HPV) [1, 2]. Diagnosticare Diagnosticul histologic şi stadializarea corectă a tumorii primare şi a ganglionilor limfatici regionali sunt extrem de importante pentru alegerea terapiei adecvate. Cancerul penian drenează în principal în ganglionii limfatici inghinali. Diagnosticul tumorii primare, al ganglionilor limfatici (GL) inghinali şi al metastazelor regionale şi *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: iulie la distanţă sunt discutate în Tabelul 1. Se recomandă efectuarea unei biopsii prin incizie sau excizie. Este posibil ca biopsia cu ac gros sau prelevarea materialului histologic prin raclaj să nu fie suficient de reprezentative. Tumora primară În privinţa tumorii primare, evaluarea iniţială trebuie făcută prin examinare clinică. Examinarea clinică a unui cancer penian suspicionat trebuie să constate: diametrul leziunii sau leziunilor peniene sau al zonelor cu aspect suspect; localizarea leziunii sau leziunilor la nivelul penisului; morfologia leziunii/ leziunilor: papilare, nodulare, ulcerate sau plate; relaţia leziunii/ leziunilor cu alte structuri, de exemplu cu submucoasa, tunica albuginee, uretra, corpul spongios şi corpul cavernos; culoarea şi marginile leziunii/leziunilor şi lungimea penisului. Examinarea clinică poate determina infiltrarea tumorii la nivelul corpilor cavernoşi. Dacă există îndoieli cu privire la prezenţa invaziei corpilor cavernoşi şi pentru a se stabili oportunitatea unei intervenţii chirurgicale limitate, poate fi utilizată examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) asociată cu injectarea intracavernoasă a prostaglandinei E1, care determină o erecţie artificială [1]. Ganglionii limfatici regionali Evaluarea GL este esenţială, deoarece anumite caracteristici, cum sunt afectarea GL inghinali, numărul şi localizarea ganglionilor pozitivi şi afectarea ganglionară extracapsulară, furnizează cei mai importanţi factori de prognostic pentru supravieţuire. H. Van Poppel Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului Penile cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00: 1 10, doi: /annonc/mdt286

2 Van Poppel et al. 2 Tabelul 1. Ghid de diagnosticare a cancerului penian [C] Tumoră primară Examinare clinică care să înregistreze caracteristicile morfologice şi fizice ale leziunii Diagnostic citologic şi/sau histologic Afectarea ganglionilor limfatici regionali Examinarea clinică a ambelor regiuni inghinale a) Ganglioni nepalpabili BDGS (dacă nu este disponibilă; biopsie BAAF ghidată ecografic/ factori de risc) b) Ganglioni palpabili biospie BAAF Metastaze regionale (ganglioni inghinali şi pelvini) Examinare CT/PET-CT pelvină în cazul pacienţilor cu adenopatii inghinale metastatice Metastaze la distanţă Examinare PET-CT (dacă nu este disponibilă, examinare CT şi radiografie toracică) Scintigrafie osoasă la pacienţii simptomatici Markeri moleculari Uz investigaţional, în prezent nu sunt utili în practica clinică Preluat din Pizzocaro G, et al. [1], cu permisiunea Elsevier CT, tomografie computerizată; BDGS, biopsie dinamică a ganglionului santinelă; BAAF, biospie aspirativă cu ac fin; PET, tomografie cu emisie de pozitroni. Ganglioni limfatici nepalpabili. Dacă ganglionii limfatici sunt nepalpabili (cn0) în timpul examinării clinice, se recomandă biopsierea dinamică a ganglionului limfatic santinelă (BDGS) în boala cu risc intermediar (T1G2) sau cu risc înalt (T1G3 sau mai mult). Detectarea precoce a metastazelor ganglionare cu ajutorul BDGS şi rezecţia ulterioară a cancerului penian T2-3 cu ganglioni limfatici negativi la examinarea clinică prelungeşte supravieţuirea față de abordarea terapeutică limitată la urmărire activă [III, C][3]. Mai mult, BDGS reprezintă o abordare care generează mai puţine complicaţii în comparație cu aceeaşi tehnică aplicată profilactic la nivelul tuturor ganglionilor inghinali, care asigură o rată de identificare a ganglionului santinelă de 97%, o rată a răspunsurilor fals-negative de 7% şi o rată de complicaţii de 4,7% [III][4]. O meta-analiză recentă care a inclus 17 studii a demonstrat că BDGS este o metodă asociată cu o rată mare de detecţie a ganglionilor santinelă (cumulată; 88,3%) şi cu o sensibilitate mare (cumulată; 88,0%). Cele mai mari rate de detecţie şi cea mai mare sensibilitate au fost observate în studii în care s-a utilizat un radiotrasor şi substanţe colorante albastre pentru identificarea GL santinelă şi care au inclus numai stadii cn0 [II] [5]. Dacă BDGS nu este disponibilă, se poate utiliza biopsia prin aspiraţie cu ac fin (BAAF) a ganglionilor vizualizaţi [1]. Ganglioni limfatici palpabili. Dacă ganglionii limfatici sunt palpabili, metastazele ganglionare pot fi diagnosticate cu ajutorul BAAF şi/sau prin examinare histologică. În cazul în care biopsia are rezultate negative şi în prezenţa unor ganglioni limfatici cu aspect clinic suspect, se recomandă repetarea biopsiei sau excizia ganglionară [C] [6]. La momentul diagnosticului, aproape jumătate dintre ganglionii inghinali palpabili au dimensiuni crescute din cauza modificărilor inflamatorii; totuşi, cei care devin palpabili ulterior au un caracter malign în aproape 100% dintre cazuri [7]. Examinările RMN şi CT (tomografie computerizată) pot identifica adenopatiile inghinale şi pelvine. În principal este utilizată tomografia computerizată, deşi aceasta are o sensibilitate redusă (36%). Utilitatea tomografiei cu emisie de pozitroni/tomografiei computerizate cu 18 F-fluorodezoxiglucoză ( 18 F-FDG PET/ CT) rămâne incertă. Metastazele la distanţă Testele imagistice efectuate prin 18 F-FDG PET/CT au furnizat rezultate încurajatoare cu privire la detecţia metastazelor ganglionare pelvine, având o precizie înaltă şi identificând un număr mai mare de metastaze la distanţă la pacienţii cu cancer penian şi cu ganglioni inghinali pozitivi [III/ IV, C] [8]. Tipuri anatomo-patologice Carcinomul scuamocelular (CSC) este responsabil de peste 95% dintre cazurile de cancer penian. Papuloza bowenoidă (PB), boala Bowen (BB) şi eritroplazia Queyrat (EQ) reprezintă trei manifestări clinice recunoscute ale neoplaziei peniene intra-epiteliale (carcinom in situ) care nu pot fi diferenţiate din punct de vedere histologic. PB are de regulă aspectul unei papule supradenivelate localizate pe corpul penisului la bărbaţi tineri cu antecedente de expunere la HPV. BB are aspectul unui placard eritematos şi scuamos situat pe corpul penisului, iar EQ constă într-o placă lucioasă eritematoasă pe suprafaţa mucoasă de pe faţa internă a prepuţului şi/sau glandul penian. EQ are riscul cel mai mare de transformare în CSC, iar PB se asociază cu riscul cel mai mic. Balanita xerotică obliterantă (lichenul

3 3 Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 2. Clasificarea TNM clinică şi anatomo-patologică a cancerului penian elaborată de AJCC/UICC (American Joint Committee on Cancer/ Union for International Cancer Control), ediţia a şaptea Clasificarea clinică T: tumora primară TX Tumora primară nu poate fi evaluată T0 Fără semne de tumoră primară Tis Carcinom in situ Ta Carcinom verucos non-invaziv, neasociat cu invazie distructivă T1 Tumora invadează ţesutul conjunctiv subepitelial T1a Tumoră fără invazie limfovasculară şi bine sau moderat diferenţiată (T1G1-2) T1b Tumoră cu invazie limfovasculară sau slab diferenţiată/nediferenţiată (T1G3-4) T2 Tumora invadează corpul spongios/corpii cavernoşi T3 Tumora invadează uretra T4 Tumora invadează alte structuri învecinate N: Ganglionii limfatici regionali NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0 Fără adenopatii inghinale vizibile sau palpabile N1 Adenopatie inghinală unilaterală palpabilă şi mobilă N2 Adenopatii palpabile mobile multiple sau bilaterale inghinale N3 Masă ganglionară inghinală fixă sau limfadenopatie pelvină, unilaterală sau bilaterală M: Metastaze la distanţă M0 Fără metastaze la distanţă M1 Cu metastaze la distanţă Clasificarea anatomo-patologică Categoriile pt corespund categoriilor T. Categoriile pt se bazează pe biopsie sau excizia chirurgicală pn: Ganglionii limfatici regionali pnx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi pn0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali pn1 Metastază intra-ganglionară într-un singur ganglion inghinal pn2 Metastaze la nivelul mai multor ganglioni inghinali/bilaterale pn3 Metastaze la nivelul ganglionilor limfatici pelvini, unilaterale sau bilaterale sau extensia extraganglionară a metastazelor ganglionare regionale pm: Metastaze la distanţă pm0 Fără metastaze la distanţă pm1 Cu metastaze la distanţă G: Grad histologic GX Gradul sau diferenţierea nu pot fi evaluate G1 Bine diferenţiat G2 Moderat diferenţiat G3-4 Slab diferenţiat/nediferenţiat După [12]. Utilizat cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science and Business Media LLC, scleros şi atrofic) este o leziune frecventă care se asociază cu CSC, dar nu a fost demonstrată existenţa unei legături cauzale directe. CSC penian poate fi clasificat în următoarele tipuri: clasic/comun, bazaloid, verucos, sarcomatoid sau adenoscuamos. Modalităţile de creştere ale CSC includ diseminarea superficială, creşterea nodulară sau faza de creștere verticală şi creşterea verucoasă [1]. Biologie moleculară Deşi au fost evaluaţi mai mulţi markeri moleculari de prognostic, aceştia nu sunt utili în prezent în practica clinică curentă. Antigenul SCC nu este un marker sensibil al încărcării tumorale şi are o însemnătate prognostică redusă pentru supravieţuirea pacienţilor cu cancer penian trataţi chirurgical [1]. Stadializare şi evaluarea riscului Clasificarea tumoră-ganglioni limfatici-metastaze (TNM, tumour-node-metastasis) Pentru cancerul penian se preferă stadializarea conform ediţiei a şaptea a clasificării TNM propusă de AJCC/ UICC (American Joint Committee on Cancer/ Union for International Cancer Control) (vezi Tabelul 2) [9]. Evaluarea riscului Din perspectiva prognosticului, pacienţii pot fi stratificaţi în funcţie de stadiul şi/sau gradul tumorii în trei grupuri de risc, bazate pe probabilitatea existenţei unor afectări ganglionare oculte: grupul cu risc redus - Tis, TaG1-2 sau T1G1, grupul cu risc intermediar - T1G2 şi grupul cu risc înalt -T2 sau orice G3 [10]. Pacienţii cu CSC

4 Van Poppel et al. 4 penian T1G1 nu necesită evaluări ganglionare suplimentare după aplicarea tratamentului local [1]. În cazul tumorilor intermediare T1G2, între 13% şi 29% dintre pacienţi dezvoltă metastaze ganglionare în timpul perioadei de urmărire. Ghidul Asociaţiei Europene de Urologie (EAU, European Association of Urology) recomandă BDGS sau disecţia modificată a ganglionilor limfatici inghinali (DGLI) la pacienţii cu N0 clinic şi cu creştere nodulară T1G2 sau cu invazie vasculară, cu tumori T1G3 şi pentru toate tumorile T2 sau în stadii superioare [C][10]. În prezent, riscul de metastaze ganglionare poate fi anticipat pe baza mai multor caracteristici tumorale, în afară de categoriile T şi G [1]. În mod specific, aceşti factori de risc includ subtipurile anatomo-patologice, invazia spaţiilor perineurale, invazia limfovasculară, profunzimea sau grosimea tumorii, localizarea anatomică, dimensiunea tumorii primare, modalitatea de creştere, frontul neregulat de invazie, marginile de rezecţie pozitive şi invazia uretrală. Gradul histologic înalt, invazia perineurală şi invazia limfovasculară par să fie cei mai importanţi factori de predicţie a metastazării cancerului penian [III] [1]. Carcinomul verucos nu invadează aproape niciodată ganglionii limfatici, dar generează adenopatii inflamatorii distinctive. Prezenţa necrozei ganglionare centrale şi/sau a limitelor ganglionare neregulate ale GL regionali sunt foarte utile pentru identificarea cancerului penian cu risc înalt şi cu ganglioni pozitivi. Graafland și colaboratorii [11] au demonstrat existenţa unei corelații între aceşti factori nefavorabili şi prognosticul rezervat, cu o sensibilitate de 95%, o specificitate de 82% şi o precizie de diagnostic de 87% [IV]. Pe baza parametrilor clinici şi anatomopatologici au fost dezvoltate nomograme pentru predicţia şi identificarea pacienţilor cu risc de metastazare ganglionară. Recent, Thuret și colaboratorii [13] au analizat mai multe nomograme şi au descoperit că sistemul de stadializare dezvoltat de către AJCC combinat cu gradul tumoral a reprezentat cea mai simplă şi mai precisă metodă (80,9%) de anticipare a mortalităţii specifice provocate de cancer după excizia tumorii primare în cancerul penain. Chiar şi cea mai sensibilă nomogramă este imprecisă în identificarea pacienţilor care vor dezvolta afectare ganglionară, deoarece până la 75% dintre pacienţii la care s-a anticipat un risc crescut de metastaze ganglionare au avut rezultate negative la examinarea anatomo-patologică [14]. Tratament Intervenţia chirurgicală primară Până în urmă cu 15 ani, opţiunile chirurgicale de tratament al cancerului penian invaziv au fost limitate la intervenţii minore de tipul exciziei locale largi şi circumciziei sau la intervenţii mai radicale de amputaţie, clasificate în penectomii parţiale şi penectomii radicale. Argumentul anatomo-patologic care justifica extensia rezecţiei se baza pe obţinerea unei margini libere de excizie de cel puţin 2 cm de la leziunea macroscopică, pentru controlul local. În multe cazuri, efectuarea unei penectomii parţiale permitea pacientului să păstreze un scurt bont penian care nu era întodeauna adecvat pentru o micţiune corectă şi care avea o funcţie sexuală limitată. Morbiditatea psihologică asociată cu aceste intervenţii a fost şi a rămas semnificativă. Radioterapia radicală a oferit pacienţilor opţiunea păstrării penisului, deşi este asociată cu propriile complicaţii (vezi secţiunea de mai jos). În Marea Britanie, mulţi pacienţi au primit tratament de rutină cu iradiere externă sau brahiterapie pentru tumorile distale T1 şi T2, intervenţia chirurgicală fiind rezervată ca tratament de salvare aplicat în cazul recidivelor. Dovezile care au demonstrat că recidivele locale nu au influenţat în sens negativ supravieţuirea au constituit factori importanţi de susţinere a acestei abordări. În prezent, doi factori importanţi au încurajat modificarea practicii clinice. În primul rând, chirurgii au început să conteste necesitatea unor margini chirurgicale atât de generoase. O margine < 5 mm este adecvată pentru majoritatea tumorilor [III] [15]. Rata recidivelor la pacienţii cu margini de rezecţie de 5 mm sau mai puţin s-ar putea menţine < 5%, iar această observaţie a dus la dezvoltarea unor noi tehnici chirurgicale conservatoare. În al doilea rând,în special în Marea Britanie şi Olanda, existenţa unor centre specializate care tratează un număr mare de pacienţi cu cancer penian a permis evaluarea acestor tehnici. În trecut, principala piedică în calea progresului a fost raritatea bolii şi numărul mic de pacienţi raportaţi în literatura de specialitate. În general, în prezent putem grupa tehnicile chirurgicale în trei categorii largi. În primul rând, pentru leziunile peniene cu volum mic şi superficiale, principalele modalităţi de tratament rămân circumcizia, excizia locală largă şi tehnicile ablative epiteliale. Trebuie reţinută posibilitatea afectării mucoasei de la nivelul glandului şi prepuţului. În timp, pot apărea recidive locale, iar repetarea tratamentului este o posibilitate reală. În al doilea rând, pentru tumorile peniene distale şi de la nivelul glandului, în prezent este posibilă păstrarea unui segment mult mai important ca lungime, iar rezultatele cosmetice şi funcţionale sunt mult superioare celor obţinute prin penectomia parţială convenţională. Astfel, se echilibrează argumentele în favoarea alegerii intervenţiei chirurgicale sau a radioterapiei pentru astfel de tumori (care sunt majoritare în ţările dezvoltate). În al treilea rând, în prezent, chirurgii acționează mai activ pentru extensia utilizării tehnicilor conservatoare, iar studiile în curs de desfăşurare evaluează rezecţii mai limitate pentru tumorile superficiale şi reconstrucţii peniene (faloplastii) pentru tumorile în stadii mai avansate pentru care poate fi recomandată doar penectomia totală. Rolul intervenţiei chirurgicale de salvare după radio/ chimioterapie rămâne controversat. Pentru pacienţii cu boală regională extinsă la care se consideră că intervenţia chirurgicală primară nu va permite obţinerea unor margini de excizie libere, se pot încerca intervenţii pentru reducerea stadiului tumoral. Dacă pacientul răspunde la tratament, se poate practica ulterior rezecţia chirurgicală. Nu există dovezi care să demonstreze că, în această situaţie, intervenţia chirurgicală este obligatoriu mai complicată decât la pacienţii cu adenopatii masive. Nu există comparaţii directe între radioterapie şi tehnicile chirurgicale noi de conservare a penisului, iar studiile care evaluează chimioterapia sunt foarte limitate.

5 5 Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Radioterapia Radioterapia ca tratament al tumorii primare. Pentru administrarea dozei de radiaţii la nivelul tumorii, există două opţiuni: tratamentul cu fascicul extern (RTE) sau brahiterapia (BT). Prin folosirea RTE se administrează la nivelul regiunii ţintă o doză relativ omogenă. De multe ori este necesar un bolus echivalent tisular pentru concentrarea suficientă a dozei pe suprafaţa leziunii. Dacă se utilizează un tratament fracţionat, este posibilă cruţarea ţesuturilor normale. Un ciclu tipic de iradiere externă este alcătuit din cinci doze săptămânale de aproximativ 2 Gy, administrate timp de 6-7 săptămâni până la atingerea dozei totale de Gy. Brahiterapia ( brahi vine de la un cuvânt grecesc care desemnează distanţe scurte) constă în amplasarea unor surse radioactive închise în strânsă vecinătate sau în contact cu tumora. Deoarece doza absorbită scade foarte rapid odată cu creșterea distanţei față de sursă, pot fi administrate în siguranţă doze mari într-o regiune ţintă localizată, într-un interval scurt de timp. Faţă de iradierea externă, volumul ariei tratate cu doze mari este mai mic, dar caracterul neomogen al dozelor administrate în acest volum este mai pronunţat. BT peniană poate fi efectuată sub anestezie generală sau cu anestezie locală peniană și sedare sistemică. Brahiterapia cu debit de doză scăzut (LDR, low dose rate) se administrează prin intermediul unor surse de 192 Ir încărcate manual după amplasarea tisulară sau al brahiterapiei cu debit de doză pulsată cu încărcare automată ulterioară a unor surse de 192 Ir de mare intensitate, pentru administrarea unor pulsuri orare. Un ciclu tipic de BT constă în administrarea unei doze totale de Gy în 4-6 zile. Rezultatele brahiterapiei au fost raportate în aproximativ 20 de studii clinice. Toate aceste studii, cu două excepţii, au raportate date de la mai puţin de 80 de pacienţi. Cel mai mare studiu, efectuat de Rozan și colaboratorii [16], a inclus 259 de pacienţi, dintre care 184 au primit numai brahiterapie şi 75 au primit radioterapie externă şi brahiterapie. În marea majoritate a studiilor, pacienţii au fost trataţi de-a lungul a de ani Parametrii terapeutici, de exemplu doza tumorală, ritmul de administrare, fracţionarea dozelor etc. au fost foarte variaţi la pacienţii incluşi în fiecare studiu. De asemenea, criteriile de selecţie a pacienţilor nu au fost aplicate în mod uniform în majoritatea rapoartelor. În ciuda acestei mari varietăţi a parametrilor terapeutici şi a caracteristicilor pacienţilor, rezultatele studiilor sunt concordante, în mod remarcabil [17-19]. Ratele de control local pe termen lung (5-10 ani) au variat între 60% şi 90% şi par să fie asociate mai degrabă cu caracteristicile tumorale decât cu parametrii tratamentului. Conform declarației consensuale ABS-GEC-ESTRO din anul 2013, ratele bune de control tumoral, morbiditatea acceptabilă şi conservarea funcţionalităţii organului permit recomandarea brahiterapiei ca tratament iniţial al cancerelor peniene invazive T1, T2 şi T3 selecţionate [20]. Există posibilitatea unor intervenţii chirurgicale adecvate de salvare, cu rate de succes între 70% şi 100%, iar rata raportată de conservare a penisului este între 52% şi 86%. Cei mai importanţi factori de predicţie a succesului brahiterapiei par să fie dimensiunea tumorii (mai mică sau mai mare de 4 cm) şi localizarea tumorii limitată la gland sau prepuţ, fără afectarea corpului cavernos. Pentru pacienţii care îndeplinesc aceste criterii, studii diferite au raportat rate de recidivă locală de aproximativ 20% după 5-10 ani, cu un control secundar al recidivelor prin intervenţie chirurgicală de salvare de aproximativ 85%. RTE a fost folosită ca modalitate terapeutică unică numai într-un număr mic de studii, majoritatea dintre acestea raportând date despre un număr limitat de pacienţi [21]. O excepţie este reprezentată de studiul efectuat de Gotsadze și colaboratorii [22] care a analizat rezultatele observate la 155 de pacienţi. Ratele raportate ale controlului local pentru stadiile I şi II au fost cuprinse între 65% şi 90%. Sarin și colaboratorii [23] au analizat impactul diverşilor parametri care caracterizează radioterapia, de exemplu doza totală, doza fracţionată, durata totală a tratamentului şi doza biologică echivalentă, asociaţi sau nu cu factorul temporal, asupra eşecurilor locale la 44 pacienţi cu tumori T1. A fost observată o incidenţă mai mare a eşecurilor locale pentru dozele totale < 60 Gy, doza fracţionată < 2 Gy şi durata tratamentului peste 45 de zile. Radioterapia poate induce reacţii adverse şi complicaţii, de tipul telangiectaziei, atrofiei şi depigmentării cutanate, fibrozei, stenozei uretrale şi ulceraţiilor (dureroase) sau necrozelor. Cele mai grave complicaţii sunt stenoza uretrală şi ulceraţiile sau necrozele persistente. Incidenţa lor raportată este cuprinsă între 8-45% şi, respectiv, 0-23%. Incidenţa raportată a penectomiei impuse de complicaţiile iradierii variază între 0% şi 5% [19, 23]. Sunt disponibile date foarte limitate despre rezultatele funcţionale şi psihosociale ale conservării organului cu ajutorul radioterapiei. Opjordsmoen și colaboratorii [24] au raportat date despre sexualitatea post-terapie a 30 de bărbaţi. Pacienţii au fost supuşi unui interviu semi-structurat şi au completat trei chestionare care s-au concentrat asupra adaptării psihosociale la severitatea bolii, asupra simptomelor mentale şi a calităţii vieţii. A fost alcătuit un scor global al funcţiei sexuale generale, alcătuit din interesul sexual, capacităţile sexuale, satisfacţia sexuală, identitatea sexuală, relaţia cu partenera şi frecvenţa contactului sexual. La 10 din 12 pacienţi trataţi prin iradiere, scorul sexual global nu a fost redus sau a prezentat numai o reducere ușoară. Unsprezece din 14 pacienţi trataţi prin intervenţie chirurgicală locală, tratament cu raze laser sau penectomie parţială au prezentat reduceri moderate sau severe ale scorului sexual global. Toţi cei patru pacienţi care au fost supuşi unei penectomii radicale au avut scoruri globale sexuale reduse drastic. Este de remarcat că, în cazul pacienţilor trataţi prin iradiere, medicii au evaluat că sexualitatea pacienţilor după tratament, în special cea

6 Van Poppel et al. 6 asociată cu capacitatea de a avea contacte sexuale, a fost mai afectată în comparație cu rezultatele auto-evaluării de către pacienţii respectivi. Radioterapia pentru managementul metastazelor ganglionare regionale Iradierea electivă: Iradierea electivă a regiunilor ganglionare neafectate clinic s-a dovedit a fi o abordare eficace pentru multe tumori, în special în CSC. În cancerul penian, radioterapia electivă nu a fost utilizată niciodată pe scară largă. Argumentele împotriva acestei abordări s-au bazat pe eficacitatea nedemonstrată, pe posibilitatea apariţiei complicaţiilor şi pe riscul ca modificările fibrotice induse de iradiere să împiedice monitorizarea corectă a bolii. Iradierea postoperatorie adjuvantă: Rolul iradierii postoperatorii adjuvante este controversat. Incidenţa eşecului inghinal la pacienţii cu metastaze ganglionare inghinale trataţi prin limfadenectomie variază între 25% şi 77% [25-27]. Unii experți susțin iradierea adjuvantă a ariei limfatice inghinale în cazul în care examinarea histopatologică a probelor histologice inghinale a evidenţiat mai mult de un ganglion limfatic metastazat şi/sau extensia extraganglionară. Chen și colaboratorii au raportat că iradierea post-operatorie a zonei inghinale a redus rata recidivelor inghinale de la 60% (trei recidive la 5 pacienţi) la 11% (o recidivă la nouă pacienţi) [28]. Totuşi, lipsesc seriile mari de pacienţi care să confirme aceste date. Chimioradioterapia: Deşi studiile efectuate pentru alte CSC din regiunea perineală (de exemplu, cancer vulvar şi anal) au demonstrat eficacitatea regimurilor de chimioradioterapie, nu sunt disponibile studii prospective cu astfel de strategii în cancerul penian. Câteva studii retrospective sugerează că radioterapia oferă beneficii împreună cu chimioterapia pe bază de cisplatină în boala nerezecabilă avansată la nivel local [29, 30]. Rolul exact al chimioradioterapiei, eventual în combinaţie cu terapii ţintite, rămâne o întrebare importantă care va trebui elucidată de cercetările din viitorul apropiat. Chimioterapia Publicaţiile de specialitate cu privire la rolul chimioterapiei în cancerul penian sunt limitate, din cauza rarităţii bolii în Europa Occidentală şi Statele Unite ale Americii, studiile prospective şi retrospective fiind invariabil de mici dimensiuni. Rezultatele sunt obţinute adesea în intervale lungi de timp şi reflectă posibile erori sistematice de selecţie şi includere a pacienţilor, evidenţiind totodată variaţiile inerente ale stadializărilor clinice şi ale managementului pacienţilor pe durata participării pacientului la studiu. Au fost raportate numai studii clinice de fază II şi nerandomizate; nivelul de evidenţă asociat cu chimioterapia nu depăşeşte gradul III şi recomandarea C. Cisplatina a reprezentat fundamentul regimurilor combinate utilizate. Limitările menţionate mai sus ale diverselor studii, care includ adesea populaţii de pacienţi neomogene, nestratificate în funcţie de factorii de prognostic, împiedică tragerea oricăror concluzii ferme cu privire la un regim chimioterapic optim pentru tratamentul de linia întâi sau de linia a doua. Cel mai mare studiu prospectiv a fost raportat în anul 1999 şi a inclus numai 45 de pacienţi, care au fost trataţi cu bleomicină/metotrexat/cisplatină (BMP) [31]. A fost recomandată excluderea bleomicinei din studiile ulterioare din cauza incidenței mari a deceselor şi a efectelor toxice pulmonare severe. Deşi întrebarea referitoare la chimioterapia optimă rămâne fără răspuns, se pare că un regim pe bază de cisplatină care să includă și bleomicină poate fi administrat în siguranţă după excluderea pacienților cu vârste înaintate, a marilor fumători şi a celor cu funcţie pulmonară compromisă. Eficacitatea regimurilor terapeutice antineoplazice se bazează de regulă pe rezultatele obţinute la pacienţi cu cancer metastatic. Activitatea/ eficacitatea observate în cazul tratamentului neoadjuvant aplicat înaintea tratamentului local definitiv (deseori chirurgical) poate alimenta entuziasmul şi poate stimula folosirea aceluiaşi medicament sau regim asociat în cazurile metastazate. A fost raportată eficacitatea unor regimuri diverse care au reuşit să inducă răspunsuri parţiale la aproximativ 20%- 33% dintre pacienţii cu cancer penian avansat (studii prospective). În niciun studiu nu s-au utilizat criteriile moderne RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pentru cuantificarea răspunsurilor clinice. Chimioterapia perioperatorie. Chimioterapia neoadjuvantă de citoreducţie a fost utilizată pentru a permite obţinerea controlului local prin radioterapie sau intervenţie chirurgicală, dar nu există studii prospective cu chimioterapie adjuvantă, ci numai mici serii retrospective. Regimurile chimioterapice combinate, pe bază de cisplatină, sunt cele mai utilizate şi par să fie cele mai eficace [III, C]. Patru cicluri de tratament neoadjuvant cu paclitaxel în asociere cu cisplatină şi ifosfamidă sunt bine tolerate şi eficace la pacienţii cu boală regională voluminoasă (orice T, N2 sau N3 conform clasificării TNM AJCC/ UICC, ediţia a şaptea) dar care nu au prezentat dovezi de metastaze la distanţă [III, C] [32]. S-a obţinut o rată generală de răspuns (parţial şi complet) de 50%, 30% dintre pacienţi au obținut boală stabilă, iar la 20% s-a observat progresia bolii. Ratele mari de răspuns au permis intervenţii chirurgicale de consolidare la majoritatea pacienţilor, un răspuns anatomopatologic complet fiind obișnuit la 13,6% din pacienţii care au finalizat chimioterapia şi au fost supuşi intervenţiei chirurgicale. Chimioterapia neoadjuvantă urmată de intervenţii chirurgicale de consolidare au determinat remisiuni semnificative la un număr considerabil de pacienţi, dintre care 30% au rămas fără semne de boală după un interval median de urmărire de 36 de luni (14-59 luni) [32]. Paclitaxel, cisplatina şi 5-fluorouracil (5-FU) pot alcătui un regim atractiv, iar date preliminare despre această combinaţie folosită ca tratament neoadjuvant au fost raportate în anul 2009 de către Pizzocaro și colaboratorii [33]. Chimioterapia adjuvantă este recomandată în cazul pacienților cu boală pn2-3 [C] [34]. Chimioterapia neoadjuvantă urmată de intervenţia chirurgicală radicală este recomandată pentru boala nerezecabilă sau metastazele ganglionare recidivate [C] [32, 35, 36]. Chimioterapia pentru boala avansată. Cisplatina a fost utilizată în combinaţie cu agenţi de tipul 5-FU sau

7 7 Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 3. Recomandări pentru tratamentul cancerului penian Stadiul bolii Recomandare Grad Tis sau Ta T1G1-2 Tehnici de conservare a penisului, inclusiv terapie topică (cremă cu 5% 5-fluorouracil şi 5% imiquimod) [IV] [41], circumcizie şi excizie locală largă [IV] [42], terapie cu laser CO2 sau Nd:YAG [III] [43, 44], refacerea parţială/totală a suprafeţei glandului [III] [45, 46] Tehnici de conservare a penisului, inclusiv excizie locală largă plus chirurgie de reconstrucţie cu grefon tegumentar cu grosime parţială sau completă [III] [47], terapie laser [IV] [48], radioterapie administrată ca RTE sau brahiterapie [IV] [18, 49, 50] T1G3-4, T 2 Dacă tumora ocupă < 50% din gland şi nu invadează corpii cavernoşi: excizie locală largă sau glandectomie [III] [47] B Tumori cu invazie în corpii cavernoşi: penectomie parţială sau totală [III] [51] B T1-2, N0 şi tumori < 4 cm: circumcizie urmată numai de brahiterapie sau RTE însoţită sau nu de chimioterapie [III] [18, 20, 49, 50] C T1-2, N0 şi tumori > 4 cm: circumcizie urmată de RTE şi chimioterapie sau brahiterapie în cazuri selecţionate şi cu monitorizare post-terapeutică [52] D Numai pentru tumorile T2, radioterapie însoţită sau nu de chimioterapie concomitentă [53] D T3-4 sau N+: circumcizie urmată de RTE şi chimioterapie [53] D Ganglioni limfatici nepalpabili Pacienţii cu risc redus (Tis, Ta, T1G1) şi risc intermediar (T1G2) fără invazie limfovasculară sunt trataţi prin monitorizare activă [54] B BDGS este recomandată la pacienţii cu ganglioni inghinali nepalpabili T1G2 sau de grad mai mare [1, 53] B Dacă se identifică ganglioni pozitivi prin BDGS, este recomandată DGLI [III] [55] B Dacă BDGS nu este disponibilă: DGLI în funcţie de factorii de risc sau de nomograme [IV] [10] C Ganglioni inghinali palpabili unilateral sau bilateral Ganglioni inghinali imobili sau ulceraţi Puncţia-aspiraţie cu ac fin (AAF) a GL reprezintă procedura standard pentru aceşti pacienţi (se renunță la această procedură în cazul pacienţilor cu risc înalt pentru a nu se amâna DGLI) [III][56] Un rezultat negativ al AAF trebuie confirmat prin biopsie excizională sau se va continua cu monitorizare atentă [1, 53] C Rezultate pozitive ale oricărei proceduri impun efectuarea imediată a DGLI [III] [53, 54] C a) Dacă sunt pozitivi 0-1 ganglioni limfatici fără tratament ulterior C b) Dacă 2 ganglioni sunt pozitivi sau dacă se identifică extensie extraganglionară (se va lua în considerare chimioterapia adjuvantă) DGL pelvini (DGLP) (se va lua în considerare radioterapia post-operatorie). În prezenţa adenopatiilor pelvine chimioterapie sistemică sau radioterapie C şi chimioterapie concomitentă + biopsie transcutanată sau PET/CT [53] Pacienţii cu adenopatii mobile pot fi supuşi unei disecţii limfatice inghinale, cu opţiunea folosirii unei grefe de piele pentru repararea defectului tegumentar C Pacienţii cu adenopatii fixe trebuie avuţi în vedere pentru chimioradioterapia neoadjuvantă [III] [1, 36] C Respondenţii vor fi trataţi prin intervenţii chirurgicale de consolidare (DGLI profundă şi bilaterală şi DGLP ipsilaterali, dacă este posibil) [III][32] C Pacienţii cu progresia bolii sau GL nerezecabili pot primi chimioterapie sistemică suplimentară, radioterapie cu câmp local sau pot participa la un studiu clinic C Boală recidivată Pentru recidivele fără invazia corpilor cavernoşi se pot folosi variante care conservă penisul [IV][43-45, 47] C Invazia corpilor cavernoşi impune penectomia parţială sau totală [IV][22] B Pentru recidivele locale din regiunea inghinală, se pot utiliza chimioterapia sistemică, RTE, intervenţia chirurgicală sau o asociere dintre acestea [57] C Cancer penian metastatic Opţiunile terapeutice includ chimioterapia sistemică sau radioterapia sau radioterapia cu chimioterapie concomitentă [58] a) Respondenţii vor fi trataţi prin DGLI de consolidare B b) Pentru pacienţii fără răspuns/cu progresia bolii, se pot utiliza chimioterapia sistemică de salvare sau radioterapia pentru controlul local şi/sau cea mai bună îngrijire suportivă/studii clinice C C C B Nd:YAG, neodin - granat de ytriu şi aluminiu; RTE, radioterapie externă; DGLI, disecţia ganglionilor limfatici inghinali; BDGS, biopsia dinamică a ganglionului santinelă; AAF, puncţie -aspiraţie cu ac fin; DGLP, disecţia ganglionilor limfatici pelvini; PET/ CT, tomografie cu emisie de pozitroni/ tomografie computerizată.

8 Van Poppel et al. 8 Tumoră primitivă Tis sau Ta T1 sau T2, afectarea glandului T2 (afectarea corpului penian) sau mai avansată Mică/focală Mare/multifocală Terapie topică sau Excizie locală inclusiv circumcizie sau Terapie cu laser sau Refacerea parţială sau totală a suprafeţei glandului Circumcizie şi excizie locală largă sau Terapie cu laser sau Radioterapie Figura 1. Ghid pentru strategiile terapeutice folosite pentru tumora primitivă *Gradul de recomandare este D Ectomia glandului cu/fără grefon sau radioterapie Penectomie parţială sau Penectomie totală sau Numai pentru tumorile T2: Radioterapie sau Radioterapie şi chimioterapie concomitentă* Ganglioni limfatici inghinali GL nepalpabili (cn0) GL palpabili (cn+) Risc redus (Tis, Ta, T1G1) Risc intermediar (T1G2) sau risc înalt (T1G3 sau mai mare) GL ulcerat sau imobil Biospie cu ac fin Mobil Imobil Adenopatie pelvină Negativă Pozitivă BDGS Disecţia modificată a GL inghinal Biopsie excizională Negativă Pozitivă Negativă Pozitivă Negativă Pozitivă Disecţia radicală a GL inghinali 0-1 ganglioni limfatici pozitivi 2 ganglioni limfatici pozitivi sau extensie extraganglionară Disecţia GL pelvini Chimioterapie adjuvantă (radioterapie postoperatorie) Chimioterapie neoadjuvantă (radioterapie şi chimioterapie concomitentă) Boală stabilă sau răspuns clinic Intervenţie chirurgicală de consolidare Progresia bolii sau nerezecabil Chimioterapie sau radioterapie pentru controlul local sau în studii clinice Monitorizare Figura 2. Ghid pentru strategiile terapeutice folosite pentru ganglionii regionali

9 9 Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 4. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America- United States Public Health Service a ) Niveluri de evidenţă I II Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată III Studii prospective de cohortă IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor Grade de recomandare A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C D E Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat a Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America. irinotecan. Pacienţii au primit tratament neoadjuvant pentru boala T3 sau N1-N2 timp de maximum patru cicluri înainte de intervenţia chirurgicală, sau până la opt cicluri pentru boala T4, N3 sau M1. S-au înregistrat opt răspunsuri clinice (30,8%) la 26 de pacienţi eligibili (două răspunsuri complete şi şase parţiale) [37]. A fost observat un răspuns paliativ susţinut în asociere cu chimioterapia combinată care a inclus cisplatină şi gemcitabină pentru managementul cancerului penian metastatic [38]. Combinaţia dintre ifosfamidă, paclitaxel şi cisplatină poate reprezenta un regim de tratament pentru boala metastatică, pornind de la activitatea observată în terapia neoadjuvantă [32]. Într-un studiu retrospectiv, cisplatina şi 5-FU au fost utilizate la 25 de pacienţi cu cancer penian metastatic. Au fost observate răspunsuri parţiale la 8 pacienţi (32%). Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) şi ale supravieţuirii generale (SG) au fost de 20 de săptămâni şi, respectiv, 8 luni. Combinaţia a fost bine tolerată. Cea mai importantă reacţie adversă de grad 3-4 a fost neutropenia severă, care a apărut la 20% dintre pacienţi [39]. Paclitaxel în combinaţie cu carboplatina pot reprezenta un regim alternativ pentru pacienţii care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu cisplatină. Paclitaxel şi-a demonstrat eficacitatea în monoterapie la 25 de pacienţi cu boală metastatică care fuseseră trataţi în trecut cu terapie adjuvantă sau neoadjuvantă pe bază de cisplatină, cu o rată de răspuns parţial de 20%. SFP mediană a fost de numai 11 săptămâni, iar SG mediană a fost de 23 de săptămâni [III, C] [40]. Studiile raportate au fost de fază II sau retrospective şi au inclus loturi mici de pacienţi; în plus, lipsesc studii clinice randomizate care să compare diverse regimuri de tratament. Astfel, nu este posibilă evaluarea superiorităţii unui anumit regim pentru pacienţii cu metastaze la distanţă sau cu boală regională voluminoasă/ avansată la nivel local. Recomandările de strategii terapeutice pentru tumora primară din cancerul penian, grupate în funcţie de stadiu şi de grad, pentru metastazele ganglionare, pentru boala recidivată şi cancerul penian metastatic sunt prezentate în Tabelul 3. Tumora primară. Alegerea tratamentului este influenţată de dimensiunea şi localizarea tumorii la nivelul glandului sau al corpilor cavernoşi, reacţiile adverse ale tratamentului şi experienţa centrului unde se efectuează terapia. Pentru tumorile superficiale sau limitate la gland, se recomandă o strategie de conservare a penisului [B] [1]. Ghidul pentru strategiile terapeutice aplicate tumorii primare este prezentat în Figura 1. Ganglionii limfatici regionali. Limfadenectomia este tratamentul standard pentru pacienţii cu metastaze ganglionare inghinale [B] [59]. Ghidul pentru strategiile terapeutice aplicate GL regionali este prezentat în Figura 2. Recidivele. Rata recidivelor locale apărute după intervenţia chirurgicală conservatoare nu pare să aibă un impact negativ asupra supravieţuirii pe termen lung. Boala metastatică. SG a pacienţilor cu boala metastatică (diseminată dincolo de ganglionii pelvini) este de 0% la 5 ani şi < 10% la 2 ani. Pacienţii care prezintă boală metastatică au un prognostic foarte grav şi se recomandă utilizarea precoce a terapiei paliative. Evaluarea răspunsului Penectomia este invalidată și poate avea un efect major asupra calităţii vieţii pacientului, a funcţiei sale sexuale, a respectului de sine şi a sănătăţii mentale generale. De

10 Van Poppel et al. 10 aceea, există o tendinţă marcată de adoptare a strategiilor care permit conservarea penisului, deşi ratele recidivelor pot fi mai mari decât în cazul intervenţiilor chirurgicale radicale. Atunci când este ales tratamentul, trebuie să se ţină seama de preferinţa pacientului. Pentru alegerea corectă a terapiei, trebuie să fie puse în balanţă reacțiile adverse. De asemenea, este importantă complianţa pacientului la vizitele de monitorizare care urmează după tratament. Medicina personalizată În cazul acestei afecţiuni, sunt necesare cercetări suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari care ar putea contribui la progresul medicinei personalizate. Monitorizare Scopul monitorizării este identificarea precoce a recidivelor, atunci când acestea încă mai pot fi tratate. Noile tehnici imagistice, de tipul examinării 18 F-FDG PET/CT pot îmbunătăţi detecţia precoce a metastazelor regionale şi la distanţă. Un studiu retrospectiv amplu, bazat pe analiza a 700 de pacienţi cu cancer penian trataţi în două centre, a demonstrat că 74,1% şi 92,2% dintre toate recidivele au apărut în primii 2 şi 5 ani [60]. Tumora primară Au fost raportate recidive locale la 28% dintre pacienţi în primii 2 ani de monitorizare după intervenția chirurgicală cu conservarea penisului, iar acest procent este semnificativ mai mare decât rata recidivelor locale după penectomie (6%). După tratamentul chirurgical conservator, se recomandă efectuarea unei vizite de monitorizare la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni în următorii 3 ani. Pacienţii trebuie să continue să se autoexamineze la intervaluri regulate şi să raporteze orice modificări chiar şi după cei 5 ani de monitorizare. După penectomie, intervalurile dintre vizitele de monitorizare sunt de 6 luni în primii 2 ani şi de 1 an în următorii 3 ani [C] [60]. Recidivele regionale Majoritatea recidivelor regionale apar în primii 2 ani de la disecţia ganglionilor limfatici inghinali sau BDGS. În cazul pacienţilor trataţi numai prin monitorizare activă (regiunile inghinale nu au fost stadializate chirurgical) şi al celor cu ganglioni limfatici pozitivi, se recomandă monitorizarea meticuloasă prin biopsiiaspirative cu ac fin ghidate ecografic din regiunea inghinală, efectuate o dată la 3 luni în primii 2 ani şi o dată la 6 luni în următorii 3 ani [C] [60]. În cazul pacienţilor la care stadializarea chirurgicală a decelat ganglioni negativi, rata recidivelor regionale este mai redusă, iar intervalurile dintre vizitele de monitorizare (biopsii aspirative cu ac fin ghidate ecografic) sunt de 3 luni în primii 2 ani şi de 6 luni în anii 3-5. Riscurile de recidivă la pacienţii trataţi numai prin monitorizare activă, la cei cu stadiul de boală pn0 şi la cei în stadii pn+ au fost de 9%, 2,3% respectiv, 19% [60]. Notă Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 4. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO. Conflicte de interes Prof. Kataja a raportat fonduri instituţionale de suport în cercetarea clinică din partea Sanofi, Bayer Health Care, Orion Pharma şi Merck; acestea nu au presupus acordarea unui suport financiar personal din partea companiilor menţionate. Ceilalţi autori au declarat absența unor conflicte potenţiale de interes. Bibliografie 1. Pizzocaro G, Algaba F, Horenblas S et al. EAU Penile cancer guidelines Eur Urol 2010; 57: Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: Globocan Int J Cancer 2010; 127: Lont AP, Horenblas S, Tanis PJ et al. Management of clinically node negative penile carcinoma: improved survival after the introduction of dynamic sentinel node biopsy. J Urol 2003; 170: Leijte JA, Hughes B, Graafland NM et al. Two-center evaluation of dynamic sentinel node biopsy for squamous cell carcinoma of the penis. J Clin Oncol 2009; 27: Sadeghi R, Gholami H, Zakavi SR et al. Accuracy of sentinel lymph node biopsy for inguinal lymph node staging of penile squamous cell carcinoma: systematic review and meta-analysis of the literature. J Urol 2012; 187: Graafland NM, Leijte JA, Olmos RA et al. Repeat dynamic sentinel node biopsy in locally recurrent penile carcinoma. BJU Int 2010; 105: Ornellas AA, Seixas AL, Marota A et al. Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: retrospective analysis of 350 cases. J Urol 1994; 151: Schlenker B, Scher B, Tiling R et al. Detection of inguinal lymph node involvement in penile squamous cell carcinoma by 18f-fluorodeoxyglucose PET/CT: a prospective single-center study. Urol Oncol 2012; 30: Sobin L, Gospodariwics M, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumors. UICC International Union Against Cancer, 7th edition. West Sussex, UK: Willy-Blackwell 2009; Solsona E, Algaba F, Horenblas S et al. EAU Guidelines on penile cancer. Eur Urol 2004; 46: Graafland NM, Teertstra HJ, Besnard AP et al. Identification of high risk pathological node positive penile carcinoma: value of preoperative computerized tomography imaging. J Urol 2011; 185: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Handbook, 7th ed. New York, NY: Springer, Thuret R, Sun M, Abdollah F et al. Tumor grade improves the prognostic ability of American Joint Committee on Cancer stage in patients with penile carcinoma. J Urol 2011; 185: Graafland NM, Lam W, Leijte JA et al. Prognostic factors for occult inguinal lymph node involvement in penile carcinoma and assessment of the high-risk EAU subgroup: a two-institution analysis of 342 clinically node-negative patients. Eur Urol 2010; 58: Minhas S, Kayes O, Hegarty P et al. What surgical resection margins are required to achieve oncological control in men with primary penile cancer? BJU Int 2005; 96: Rozan R, Albuisson E, Giraud B et al. Interstitial brachytherapy for penile carcinoma: a multicentric survey (259 patients). Radiother

11 11 Cancerul penian: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Oncol 1995; 36: Kiltie AE, Elwell C, Close HJ et al. Iridium-192 implantation for node-negative carcinoma of the penis: the Cookridge Hospital experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000; 12: de Crevoisier R, Slimane K, Sanfilippo N et al. Long-term results of brachytherapy for carcinoma of the penis confined to the glans (N- or NX). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74: Crook J, Grimard L, Tsihlias J et al. Interstitial brachytherapy for penile cancer: an alternative to amputation. J Urol 2002; 167: Crook JM, Haie-Meder C, Demanes DJ et al. American Brachytherapy Society-Groupe Europeén de Curiethérapie-European Society of Therapeutic Radiation Oncology (ABS-GEC-ESTRO) consensus statement for penile brachytherapy. Brachytherapy 2013; 12: Zouhair A, Coucke PA, Jeanneret W et al. Radiation therapy alone or combined surgery and radiation therapy in squamous-cell carcinoma of the penis? Eur J Cancer 2001; 37: Gotsadze D, Matveev B, Zak B, Mamaladze V. Is conservative organsparing treatment of penile carcinoma justified? Eur Urol 2000; 38: Sarin R, Norman AR, Steel GG, Horwich A. Treatment results and prognostic factors in 101 men treated for squamous carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: Opjordsmoen S, Waehre H, Aass N, Fossa SD. Sexuality in patients treated for penile cancer: patients experience and doctors judgement. Br J Urol 1994; 73: Horenblas S, van Tinteren H, Delemarre JF et al. Squamous cell carcinoma of the penis. III. treatment of regional lymph nodes. J Urol 1993; 149: Culkin DJ, Beer TM. Advanced penile carcinoma. J Urol 2003; 170: Ozsahin M, Jichlinski P, Weber DC et al. Treatment of penile carcinoma: to cut or not to cut? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: Chen MF, Chen WC, Wu CT et al. Contemporary management of penile cancer including surgery and adjuvant radiotherapy: an experience in Taiwan. World J Urol 2004; 22: Pedrick TJ, Wheeler W, Riemenschneider H. Combined modality therapy for locally advanced penile squamous cell carcinoma. Am J Clin Oncol 1993; 16: Eliason M, Bowen G, Bowen A et al. Primary treatment of verrucous carcinoma of the penis with fluorouracil, cis-diamino-dichloroplatinum, and radiation therapy. Arch Dermatol 2009; 145: Haas GP, Blumenstein BA, Gagliano RG et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for the treatment of carcinoma of the penis: a Southwest Oncology Group study. J Urol 1999; 161: Pagliaro LC, Williams DL, Daliani D et al. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer: a phase II study. J Clin Oncol 2010; 28: Pizzocaro G, Nicolai N, Milani A. Taxanes in combination with cisplatin and fluorouracil for advanced penile cancer: preliminary results. Eur Urol 2009; 55: Pizzocaro G, Piva L, Bandieramonte G, Tana S. Up-to-date management of carcinoma of the penis. Eur Urol 1997; 32: Leijte JA, Kerst JM, Bais E et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced penile carcinoma. Eur Urol 2007; 52: Bermejo C, Busby JE, Spiess PE et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by aggressive surgical consolidation for metastatic penile squamous cell carcinoma. J Urol 2007; 177: Theodore C, Skoneczna I, Bodrogi I et al. A phase II multicentre study of irinotecan (CPT 11) in combination with cisplatin (CDDP) in metastatic or locally advanced penile carcinoma (EORTC PROTOCOL 30992). Ann Oncol 2008; 19: Power DG, Galvin DJ, Cuffe S et al. Cisplatin and gemcitabine in the management of metastatic penile cancer. Urol Oncol 2009; 27: Di Lorenzo G, Buonerba C, Federico P et al. Cisplatin and 5-fluorouracil in inoperable, stage IV squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int 2012; 110: E661 E Di Lorenzo G, Federico P, Buonerba C et al. Paclitaxel in pretreated metastatic penile cancer; final results of a phase 2 study. Eur Urol 2011; 60: Alnajjar HM, Lam W, Bolgeri M et al. Treatment of carcinoma in situ of the glans penis with topical chemotherapy agents. Eur Urol 2012; 62: Feldman AS, McDougal WS. Long-term outcome of excisional organ sparing surgery for carcinoma of the penis. J Urol 2011; 186: Bandieramonte G, Colecchia M, Mariani L et al. Peniscopically controlled CO2 laser excision for conservative treatment of in situ and T1 penile carcinoma: report on 224 patients. Eur Urol 2008; 54: Windahl T, Andersson SO. Combined laser treatment for penile carcinoma: results after long-term followup. J Urol 2003; 169: Hadway P, Corbishley CM, Watkin NA. Total glans resurfacing for premalignant lesions of the penis: initial outcome data. BJU Int 2006; 98: Shabbir M, Muneer A, Kalsi J et al. Glans resurfacing for the treatment of carcinoma in situ of the penis: surgical technique and outcomes. Eur Urol 2011; 59: Smith Y, Hadway P, Biedrzycki O et al. Reconstructive surgery for invasive squamous carcinoma of the glans penis. Eur Urol 2007; 52: Schlenker B, Tilki D, Seitz M et al. Organ-preserving neodymiumyttriumaluminium-garnet laser therapy for penile carcinoma: a longterm follow-up. BJU Int 2010; 106: Azrif M, Logue JP, Swindell R et al. External-beam radiotherapy in T1 2 N0 penile carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006; 18: Crook JM, Girmard L, Esche B, Pond G. Penile brachytherapy: results for 60 patients. Brachytherapy 2007; 6: Lont AP, Gallee MP, Meinhardt W et al. Penis conserving treatment for T1 and T2 penile carcinoma: clinical implications of a local recurrence. J Urol 2006; 176: ; discussion Crook J, Jezioranski J, Cygler JE. Penile brachytherapy: technical aspects and postimplant issues. Brachytherapy 2010; 9: National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Penile Cancer, version 1, (15 July 2013, date last accessed). 54. Ornellas AA, Kinchin EW, Nóbrega BL et al. Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: Brazilian National Cancer Institute longterm experience. J Surg Oncol 2008; 97: Leijte JA, Kroon BK, Valdés Olmos RA et al. Reliability and safety of current dynamic sentinel node biopsy for penile carcinoma. Eur Urol 2007; 52: Saisorn I, Lawrentschuk N, Leewansangtong S, Bolton DM. Fineneedle aspiration cytology predicts inguinal lymph node metastasis without antibiotic pretreatment in penile carcinoma. BJU Int 2006; 97: Graafland NM, Moonen LM, van Boven HH et al. Inguinal recurrence following therapeutic lymphadenectomy for node positive penile carcinoma: outcome and implications for management. J Urol 2011; 185: Pettaway CA, Pagliaro L, Theodore C, Haas G. Treatment of visceral, unresectable, or bulky/unresectable regional metastases of penile cancer. Urology 2010; 76 (Suppl. 1): S58 S Horenblas S. Lymphadenectomy in penile cancer. Urol Clin North Am 2011; 38: , vi vii. 60. Leijte JA, Kirrander P, Antonini N et al. Recurrence patterns of squamous cell carcinoma of the penis: recommendations for followup based on a two-centre analysis of 700 patients. Eur Urol 2008; 54: