Cancerul ovarian non-epitelial: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Transcription

1 Cancerul ovarian nonepitelial: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire N. Colombo 1,5, M. Peiretti 1, A. Garbi 1, S. Carinelli 2,4, C. Marini 5 și C. Sessa 3,4, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice * Departamentele de 1 Ginecologie Oncologică, Anatomie Patologică; 2 Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 3 Institutul de Oncologie din Elveţia de Sud, Bellinzona, Elveţia; 4 Unitatea pentru Medicamente Noi şi Terapii Inovatoare, Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul San Raffaele, O.U. Medicine 1QA Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano, Italia; 5 Departamentul de Ginecologie Oncologică, Universita MilanoBicocca, Milano, Italia Incidenţă şi epidemiologie Tumorile maligne nonepiteliale reprezintă aproximativ 10% din totalitatea cancerelor ovariene [1]. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate în principal în primele două decenii de viaţă, în timp ce tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte (vârsta medie la momentul diagnosticării tumorii de granuloasă de tip adult este de 50 de ani, 90% dintre tipurile juvenile apar la fete înainte de pubertate, iar tumora cu celule SertoliLeydig apare în principal la femei sub 40 de ani). Incidenţa anuală ajustată este 3,7/ de femei pentru TCG şi, respectiv, de 2,1/ de femei pentru TSCS [2]. Diagnostic şi aspect anatomopatologic/ biologie moleculară Simptomele şi semnele iniţiale ale tumorilor ovariene nonepiteliale sunt de obicei reprezentate de durere pelvină subacută, de senzaţia de presiune pelvină cauzată de prezenţa unei mase pelvine şi de neregularităţi ale ciclului menstrual. *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH6962 ViganelloLugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: Octombrie 2008, ultima actualizare în iunie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v3136 Procedurile de diagnostic vor include ecografia pelvină, tomografia computerizată abdominopelvină (examinarea CT) şi radiografia toracică. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionică umană serică (hcg), titrul alfafetoproteinei (AFP) şi lactat dehidrogenazei (LDH), o hemoleucogramă completă, funcţiile hepatice şi renale. Inhibina este secretată de tumorile cu celule de granuloasă şi este un marker util pentru această afecţiune [3]. În cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obţine un cariotip preoperatoriu la toate fetele înainte de menarhă datorită predilecţiei acestor tumori de a apărea în gonade cu disgenezii [4]. Tumorile primare nonendoteliale ale ovarului care iau naştere din linii celulare specifice acestui organ (celule germinale, celule de granuloasă, celule tecale, fibroblaşti de la nivelul stromei şi celule steroidiene) sunt cele mai frecvente tipuri de tumori ovariene; alte tumori gonadale iau naştere din linii celulare nespecifice pentru ovar. Clasificarea TCG este bine stabilită (Tabelul 1). Aceste tumori urmează etapele de dezvoltare, de la celulele germinale nediferenţiate la ţesuturile adulte. TCG primitive, alcătuite din celule germinale nediferenţiate şi tumorile cu diferenţere extraembrionară sunt maligne. Teratoamele sunt cele mai frecvente TCG; majoritatea acestora sunt alcătuite din ţesuturi mature şi sunt benigne (chisturi dermoide). În teratoamele imature, ţesuturile embrionare au potenţial de malignizare, iar stabilirea gradului tumorii are relevanţă pentru prognostic. Alte TCG maligne rare alcătuiesc împreună un grup heterogen, care include cancerele somatice de la nivelul chisturilor dermoide şi unele teratoame monodermice [5]. N. Colombo Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, OnLine supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului Nonepithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii20 vii26, doi: /annonc/mds223

2 Colombo et al. 2 Tabelul 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale (TCG) TCG primitive Disgerminom Tumora sacului vitelin Carcinom embrionar Alte tipuri TCG mixte (se vor preciza componentele) Teratom bifazic sau trifazic Teratom imatur Teratom matur Teratom monodermic şi tumori de tip somatic asociate cu teratomul Tabelul 2. Imunohistochimia tumorilor primitive cu celule germinale (TCG) Salla4 OCT3/4 SO2 Dis + + TSV + CE Dis, disgerminom; TSV, tumora sacului vitelin; CE, carcinom embrionar Tabelul 3. Clasificarea tumorilor stromale de cordoane sexuale (TSCS) şi a tumorilor cu celule steroidiene Tumori stromale ovariene cu elemente din cordoanele sexuale Tumoră cu celule de granuloasă de tip adult Tumoră cu celule de granuloasă de tip juvenil Tumoră cu celule SertoliLeydig Tumoră de cordoane sexuale cu tubuli inelari Ginandroblastom Alte tipuri Tumori stromale pure Fibrom şi tecom, tipice, celulare şi cu mitoze active Tumori maligne (fibrosarcom) Alte tumori ovariene stromale Tumoră ovariană stromală cu elemente minore din cordoanele sexuale Tumoră stromală sclerozantă Tumoră stromală cu celule în inel în pecete Tumoră stromală microchistică Mixom ovarian Tumoră stromalăcu celule Leydig Tumori cu celule steroidiene Luteom stromal, tumoră cu celule Leydig Tumoră cu celule steroidiene, neprecizate TCG primitive şi teratoamele imature sunt chemosensibile şi răspund la intervenţiile chirurgicale care permit conservarea funcţiei reproductive. Datorită chemosensibilităţii lor şi ratei tot mai mari de utilizare a intervenţiilor chirurgicale ce conservă fertilitatea, este esenţială stabilirea unui diagnostic anatomopatologic corect. Din cauza rarităţii acestor tumori ovariene, trebuie avută întotdeauna în vedere obţinerea unei a doua păreri de la un anatomopatolog expert [nivel de recomandare III]. Diagnosticul poate fi stabilit pe baza unui eșantion histopatologic standard; din cauza multitudinii caracteristicilor morfologice, în cazurile dificile pot fi utilizaţi pentru confirmarea diagnosticului markeri imunohistochimici (Tabelul 2) şi tehnica hibridizării cu fluorescenţă in situ pentru cromozomul 12p. Salla4 şi OCT3/4 sunt utilizate pe scară largă şi, mai recent, a fost recunoscută expresia SO2 în carcinomul embrionar şi în neuroectodermul primitiv al teratomului [6]. Tumorile stromale de cordoane sexuale şi tumorile cu celule steroidiene constituie un grup neomogen de tumori (Tabelul 3) care au capacităţi variabile de sinteză a unor cantităţi semnificative clinic de hormoni steroidieni. Tumorile cu elemente provenite din cordoanele sexuale sunt maligne, iar tipul histologic care caracterizează cel mai frecvent aceste tumori este cel cu celule de granuloasă. Neoplasmele alcătuite exclusiv din stromă ovariană sunt în cele mai multe cazuri benigne, peste 50% dintre acestea fiind fibroame. Spre deosebire de TCG, TSCS şi tumorile cu celule steroidiene apar la vârste foarte variate şi multe dintre acestea se întâlnesc la femei aflate în preajma menopauzei sau după menopauză; totuşi, pentru anumite tipuri tumorale specifice, vârstele caracteristice de apariţie se încadrează adesea întrun interval mai limitat. De multe ori pacientele sunt tinere şi afectarea este unilaterală; din acest motiv, este necesară diagnosticarea corectă pentru stabilirea opțiunilor terapeutice şi menţinerea fertilităţii, dacă se doreşte acest lucru. Combinaţiile de agenţi chimioterapici au îmbunătăţit întro mică măsură prognosticul afecţiunilor maligne. În cazurile cu aspect morfologic neclar, confirmarea tumorii de granuloasă de tip adult se face pe baza unui set de teste imunologice, alcătuit din nivelul inhibinei A, al calretininei şi FOL2, alături de analiza mutaţională a FOL2 (402C G) pentru un subgrup de cazuri. Rapoarte recente au demonstrat că mutaţia FOL2 (402CG) este prezentă în toate tumorile de granuloasă de tip adult [7, 8]. Un subgrup de TSCS generează de regulă rezultate negative la testele de imunocolorare pentru identificarea FOL2 (TSCS reticular sau slab diferenţiat), dar aceste tumori exprimă de obicei inhibină A şi/sau calretinină. Dintre tipurile tumorale rare incluse în categoria tumorilor nespecifice ale ovarului, cel mai frecvent este carcinomul cu celule mici de tip hipercalcemiant; este forma cea mai comună de carcinom nediferenţiat la paciente cu vârste < 40 de ani şi cea mai frecventă tumoră ovariană care se asociază cu hipercalcemie. Această tumoră este de regulă unilaterală şi trebuie diferenţiată de TCG primitive şi de tumorile cu celule de granulomatoasă. Stadializare şi evaluarea riscului Sistemul de stadializare a tumorilor nonepiteliale ovariene îl imită în general pe cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale, aşa cum a fost iniţial definit de Federaţia Internaţională de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Intervenţia chirurgicală poate fi efectuată prin laparatomie sau, în cazuri selectate, prin laparoscopie

3 3 Cancerul ovarian nonepitelial: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire şi chirurgie robotică. Este necesară o examinare atentă a cavităţii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolică, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, şi lavaje peritoneale. Nu există încă un consens în legătură cu rolul limfadenectomiei sistematice [9, 10]. Disecţia ganglionilor limfatici se impune doar în cazurile în care se constată anomalii ganglionare. În cazul TSCS, nu este obligatorie evaluarea retroperitoneală din cauza incidenţei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale în stadiile incipiente [III, A]. La pacientele cu tumori cu celule de granuloasă trebuie practicat un chiuretaj endometrial pentru excluderea unui cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule SertoliLeydig au cel mai adesea cu grad redus de malignitate, deşi ocazional o variantă puţin diferenţiată poate avea un comportament mai agresiv. În mod tipic, aceste tumori sintetizează androgeni, iar virilizarea clinică se observă la 7085% dintre paciente. Salpingoooforectomia unilaterală cu păstrarea ovarului contralateral şi a uterului este considerată în prezent drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG. Această abordare chirurgicală trebuie avută în vedere chiar și în cazurile cu boală avansată, datorită sensibilităţii acestor tumori la chimioterapie. Nu este necesară biopsia ovariană sistematică dacă aspectul macroscopic al ovarului contralateral este normal [III, A]. Chirurgia conservatoare pare să reprezinte abordarea adecvată şi la pacientele tinere cu TSCS în stadiul I. La pacientele în postmenopauză şi la pacientele cu boală în stadiu avansat sau interesare ovariană bilaterală, se recomandă histerectomia abdominală şi salpingoooforectomia bilaterală, însoţite de o stadializare chirurgicală atentă. Cei mai importanţi factori de prognostic pentru o supravieţuire mai bună specifică bolii în cazul TSCS sunt reprezentaţi de vârsta tânără şi de stadiul incipient al bolii; studiile cu perioade lungi de urmărire au demonstrat diferenţe între ratele de supravieţuire la 10 ani pentru stadiile III şi IIIIV de 84% 95%, 50% 65% şi respectiv 17% 33%. Un alt factor de prognostic propus a fost dimensiunea tumorală: întro serie multiinstituţională alcătuită din 83 de paciente, Chan şi colaboratorii săi au demonstrat că dimensiuni tumorale 10 cm au contribuit la reducerea supravieţuirii în analizele univariate şi multivariate [11, 12]. Stadiul este un factor important de prognostic pentru TCG; totuşi, datorită sensibilităţii la chimioterapie, chiar şi boala în stadii avansate poate avea un prognostic bun. Plan de tratament Stadiile precoce de boală TCG. Majoritatea TCG (6070%) sunt diagnosticate întrun stadiu precoce. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent, cu o supravieţuire pe termen lung fără semne de boală de aproximativ 90%. Disgerminomul pur în stadiul IA poate fi tratat exclusiv chirurgical. Rata recidivelor în acest grup de paciente este relativ redusă (15% 25%), iar aceste paciente pot fi tratate cu succes la momentul recidivei, existând o probabilitate mare de vindecare (Figura 1). Pacientele cu teratom imatur de gradul 1 în stadiul IA nu necesită chimioterapie adjuvantă ulterioară după stadializarea chirurgicală adecvată [13]. Încă mai există controverse legate de necesitatea chimioterapiei adjuvante Stadiu Intervenţie chirurgicală (cu conservarea fertilităţii, dacă este indicată) Chimioterapie Monitorizare activă Disgerminom Stadiul IA Stadiul IBIC Stadiul IIAIV Teratom imatur Stadiul IA G1 Stadiul IA G2G3 Stadiul IBIC Stadiul IIAIV Tumora sacului vitelin Stadiul IAIB Alte stadii () ()* () Figura 1. Managementul tumorilor ovariene cu celule germinale (TCG). = sugerat, * După stadializare chirurgicală corectă, ()= sugerat de unii autori, = fără terapie.

4 Colombo et al. 4 în stadiile IA G2G3 şi IBIC. Unele date publicate au indicat că toate gradele de teratom imatur pot fi gestionate printro monitorizare atentă după intervenţia chirurgicală cu conservarea fertilităţii (III, A), chimioterapia fiind rezervată pentru acele cazuri în care se demonstrează recidiva postchirurgicală [14]. Totuşi, această abordare nu este universal acceptată. În general, rolul chimioterapiei în TCG ovariene în stadiile IA şi IB, cu excepţia disgerminomului, rămâne controversat: pentru acest subgrup de paciente, grupurile de lucru din spitalul Charing Cross şi spitalul Mount Vernon au propus o monitorizare activă [15]. Datele din literatura de specialitate de limbă engleză demonstrează că cea mai utilizată combinaţie de chimioterapie constă în bleomicină, etoposid şi cisplatină (BEP) [III, A]. Stadiile avansate de boală şi recidivele TCG. Intervenţia chirurgicală cu conservarea fertilităţii trebuie avută în vedere şi pentru boala în stadii avansate, cu o rată de vindecare > 95%. Pacientele trebuie să fie supuse unei intervenții chirurgicale de citoreducţie (debulking) care să îndepărteze cît mai mult posibil din tumora macroscopică, dar fără proceduri extensive, având în vedere gradul înalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platină au reprezentat tratamentul de elecţie în ultima decadă, iar BEP a devenit regimul bazat pe platină cel mai utilizat pe scară largă [16, 17]. Durata optimă a terapiei este încă dezbătută; în general, par să fie adecvate trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecată şi între patru şi cinci cicluri la pacientele cu boală reziduală macroscopică [III, A]. Disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie; totuşi, utilizarea acesteia este limitată la cazuri selecţionate din cauza impactului său negativ asupra fertilităţii. La pacientele tratate în trecut cu platină, care au suferit recăderi după un interval liber de boală de peste 6 luni (recădere sensibilă la platină), pentru tratamentul de a doua linie trebuie avută în vedere combinaţia dintre ifosfamidă şi platină (IP), însoţite sau nu de paclitaxel (P; Taxol). Alte regimuri chimioterapice active sunt reprezentate de: vinblastinăifosfamidăcisplatină (VeIP), cisplatinăvinblastinăbleomicină (PVB). Pacientele rezistente la combinaţii bazate pe cisplatin pot primi vincristinăactinomicină Dciclofosfamidă (Cytoxan) [VAC] sau paclitaxelgemcitabină ca terapie de salvare [16]. Rolul intervenției chirurgicale secundare de citoreducţie la pacientele cu TCG ovariene recurente sau progresive rămâne controversat. Poate oferi anumite beneficii unui grup selecţionat de paciente, în special în cazul celor cu teratom imatur şi cu sindrom de creştere a teratomului. Rolul anumitor agenţi ţintiţi noi în tratamentul TCG rămâne să fie demonstrat. Agenţii ţintiţi investigaţi deja în tumorile testiculare şi care pot prezenta interes includ inhibitori tirozinkinazici (imatinib şi sunitinib) şi agenţi antiandrogenici (bevacizumab). Agenţii ţintiţi administraţi în monoterapie sau în combinaţii ar putea reprezenta opţiuni terapeutice, dar rolul acestora trebuie să fie evaluat în cadrul unor studii prospective [IIIV] [18]. Plan de tratament Stadiile precoce de boală TSCS. Majoritatea TSCS (6095%) sunt diagnosticate în stadii incipiente. Tumora cu celule de granuloasă în stadiul IA are un prognostic excelent după intervenţia chirurgicală neînsoţită de alt tratament şi nu necesită terapie adjuvantă [4]. Selecţia pacientelor cu TSCS în stadiu precoce pentru orice tratament postoperatoriu este controversată. Până în prezent, beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante nu a fost încă demonstrat. Unii autori sugerează terapia adjuvantă pentru pacientele cu TSCS în stadiul IC cu index Stadiu Intervenţie chirurgicală Chimioterapie Monitorizare activă Tumoră cu celule de granuloasă Stadiul IAIC Stadiul IIAIV Tumori cu celule SertoliLeydig Stadiul IA Toate stadiile cu elemente slab diferenţiate sau heterologe Figura 2. Managementul tumorilor stromale ale cordoanelor sexuale (TSCS) ale ovarului. = sugerat, = fără terapie.

5 5 Cancerul ovarian nonepitelial: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor Diagnostic şi aspect anatomopatologic/ biologie moleculară Stadializare şi evaluarea riscului TCG în stadii incipiente: plan de tratament TCG în stadii avansate şi recidivate: plan de tratament TSCS în stadii incipiente: plan de tratament TSCS în stadii avansate şi recidivat: plan de tratament Procedurile de diagnostic trebuie să includă ecografia pelvină, tomografia computerizată abdominopelvină (examinare CT) şi radiografia toracică. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionică umană serică (hcg), titrul alfafetoproteinei (AFP) şi lactat dehidrogenazei (LDH), o hemoleucogramă completă, funcţiile hepatice şi renale. În cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obţine un cariotip preoperatoriu la toate fetele înainte de menarhă În cazul tumorilor primitive de celule germinale (TCG) şi al teratoamelor imature, trebuie avută întotdeauna în vedere obţinerea unei a doua păreri de la un anatomopatolog expert. Diagnosticul poate fi stabilit pe baza unui eșantion histopatologic convenţional Neoplasmele alcătuite exclusiv din stromă ovariană: în cazurile cu aspect morfologic neclar, confirmarea tumorii de granuloasă de tip adult se face pe baza unui set de teste imunologice, alcătuit din nivelul inhibinei A, al calretininei şi FOL2, alături de analiza mutaţională a FOL2 (402CG). Intervenţia chirurgicală poate fi efectuată prin laparatomie sau, în cazuri selectate, prin laparoscopie şi chirurgie robotică. Este necesară o examinare atentă a cavităţii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolică, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin şi lavaje peritoneale. Disecţia ganglionilor limfatici se impune doar în cazurile în care se constată anomalii ganglionare. În cazul TSCS, nu este obligatorie evaluarea retroperitoneală. La pacientele tumori cu celule de granuloasă trebuie practicat un chiuretaj endometrial pentru excluderea unui cancer uterin concomitent. Salpingoooforectomia unilaterală cu păstrarea ovarului contralateral şi a uterului este considerată în prezent drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG. Această abordare chirurgicală trebuie avută în vedere chiar în cazurile cu boală avansată, datorită sensibilităţii acestor tumori la chimioterapie. Nu este necesară biopsia ovariană sistematică dacă aspectul macroscopic al ovarului contralateral este normal. Chirurgia conservatoare pare să reprezinte abordarea adecvată şi la pacientele tinere cu TSCS în stadiul I. La pacientele în postmenopauză şi la pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu interesare ovariană bilaterală, se recomandă histerectomia abdominală şi salpingoooforectomia bilaterală, însoţite de o stadializare chirurgicală atentă. Disgerminomul pur în stadiul IA poate fi tratat exclusiv chirurgical. Pacientele cu teratom imatur de gradul 1 în stadiul IA nu necesită chimioterapie adjuvantă ulterioară după stadializarea chirurgicală adecvată (14) Încă există controverse legate de necesitatea chimioterapiei adjuvante în stadiile IA G2G3 şi IBIC. Unele date au indicat că toate gradele de teratom imatur pot fi gestionate printro monitorizare atentă după intervenţia chirurgicală cu conservarea fertilităţii, chimioterapia fiind rezervată acelor cazuri în care se demonstrează recidiva postchirurgicală. Pacientele trebuie să fie supuse unei intervenții chirurgicale de citoreducţie (debulking) care să îndepărteze cât mai mult posibil din tumora macroscopică, dar evitânduse procedurile extensive. Regimurile bazate pe platină reprezintă tratamentul de elecţie, regimul alcătuit din bleomicină, etoposid şi cisplatină (BEP) fiind cel mai utilizat pe scară largă; în general, se utilizează trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecată şi între patru şi cinci cicluri (bleomicina trebuie omisă pentru reducerea riscului de toxicitate pulmonară) la pacientele cu boală reziduală macroscopică. La pacientele tratate în trecut cu agenți pe bază de platină, care au suferit recăderi după un interval liber de boală de peste 6 luni (recădere sensibilă la platină), trebuie avute în vedere combinaţii pe bază de platină. Pacientele rezistente la combinaţii bazate pe cisplatină pot primi VAC sau paclitaxelgemcitabină ca terapie de salvare. Agenţii ţintiţi administraţi în monoterapie sau în combinaţii ar putea reprezenta opţiuni terapeutice, dar rolul acestora trebuie să fie evaluat în cadrul unor studii prospective. Tumora cu celule de granuloasă în stadiul IA are un prognostic excelent după intervenţia chirurgicală neînsoţită de alt tratament şi nu necesită terapie adjuvantă. Unii autori sugerează terapia adjuvantă pentru pacientele cu TSCS în stadiul IC cu index mitotic înalt. În această situaţie, chimioterapia bazată pe platină este tratamentul de elecţie. BEP este regimul utilizat cel mai frecvent. Alte variante de chimioterapie sunt reprezentate de: etoposid plus cisplatină; ciclofosfamidă, doxorubicină (adriamicină) şi cisplatină; paclitaxel şi carboplatină; sau un agent pe bază de platină în monoterapie. Tumorile cu celule SertoliLeydig: chimioterapia adjuvantă postoperatorie trebuie avută în vedere pentru pacientele cu boală slab diferenţiată în stadiul I sau cu elemente heterologe. Chirurgia de citoreducţie (debulking) rămâne cel mai eficient tratament pentru tumorile metastatice sau recurente cu celule de granuloasă. Chimioterapia pe bază de platină este în prezent utilizată pentru pacientele cu TSCS avansate sau recidivate. Se recomandă chimioterapia adjuvantă postoperatorie reprezentată de cel puţin trei cicluri de BEP sau carboplatină/ paclitaxel; acelaşi tratament este recomandat pentru pacientele cu TSCS recurente. Pacientele cu tumori cu celule steroidiene, care prezintă tumori pleiomorfe, cu un număr crescut de mitoze, cu dimensiuni mari sau în stadii avansate, trebuie tratate cu chimioterapie postoperatorie suplimentară pe bază de platină: BEP, dacă acesta nu a fost utilizat în trecut, sau de o combinaţie pe bază de taxaniplatină. Au fost raportate răspunsuri la agonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, tamoxifen, progestine şi inhibitori de aromatază.

6 Colombo et al. 6 Evaluarea răspunsului şi urmărire Markerii tumorali serici (hcg, AFP, LDH, CA 125 şi inhibina) pot fi corelaţi cu răspunsul tumoral în cursul chimioterapiei. Cele mai comune şi utile modalităţi de evaluare a răspunsului la chimioterapie la pacientele cu boală măsurabilă sunt tomografia computerizată a abdomenului, pelvisului şi toracelui (în cazul suspiciunii de metastaze pulmonare) şi ecografia pelvină. Vizitele de monitorizare trebuie să includă anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului şi determinarea markerilor tumorali la fiecare 3 luni în primii 2 ani, iar apoi la fiecare 6 luni în anul al treilea, al patrulea şi al cincilea sau până la progresia bolii. La pacientele tratate prin intervenţii chirurgicale cu conservarea fertilităţii se recomandă efectuarea unei ecografii pelvine o dată la fiecare 6 luni, iar examenul CT al abdomenului şi pelvisului se efectuează de regulă în funcţie de indicaţia clinică. Nu există încă suficiente date pentru a se recomanda utilizarea examinării PET pentru evaluarea răspunsului tumoral sau pentru urmărire. mitotic înalt. În această situaţie, chimioterapia bazată pe platină este tratamentul de elecţie [IIIII] (Figura 2). Regimul utilizat cel mai frecvent este reprezentat de combinaţia BEP [19]. Alte variante de chimioterapie sunt reprezentate de: etoposid plus cisplatină; ciclofosfamidă, doxorubicină (adriamicină) şi cisplatină; paclitaxel şi carboplatină; sau un agent pe bază de platină în monoterapie [nivelul IIIII] [20]. În cazul tumorilor cu celule SertoliLeydig, trebuie avută în vedere chimioterapia adjuvantă postoperatorie pentru pacientele cu în stadiul I boală cu tumora slab diferenţiată în stadiul I sau cu elemente heterologe [nivel IIIII]. Stadiile avansate de boală şi recidivele TSCS. Ori de câte ori este posibilă, chirurgia de citoreducţie (debulking) rămâne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloasă metastatice sau recurente cu celule de granuloasă. Chimioterapia pe bază de platină este în prezent utilizată pentru pacientele cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rată globală de răspuns de 6380% [21]. Din nefericire, majoritatea pacientelor cu boală avansată nu obţin remisiuni durabile. În prezent, este recomandată chimioterapia adjuvantă postoperatorie reprezentată de cel puţin trei cicluri de BEP sau de carboplatină/ paclitaxel; acelaşi tratament este recomandat pentru pacientele cu TSCS recurente (IIIA) [22]. Pacientele cu tumori cu celule steroidiene, care prezintă tumori pleiomorfe, cu un număr crescut de mitoze, cu dimensiuni mari sau în stadii avansate, trebuie tratate cu chimioterapie postoperatorie suplimentară pe bază de platină; cel mai adecvat regim chimioterapic ar putea fi reprezentat de BEP, dacă acesta nu a fost utilizat în trecut, sau de o combinaţie pe bază de taxaniplatină [23]. Grupul de Ginecologie Oncologică desfăşoară în prezent un studiu randomizat de fază II de comparare a BEP cu asocierea dintre paclitaxel şi carboplatină la paciente cu TSCS ovariană metastatică recidivată nou diagnosticată, netratată în trecut cu chimioterapie [24]. Alte variante de chimioterapie includ: PVB, etoposidcisplatină, ciclofosfamidădoxorubicinăcisplatină şi VAC. Există date limitate despre utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori persistente cu celule SertoliLeydig, dar au fost raportate răspunsuri terapeutice la paciente cu boală cuantificabilă [25]. Dat fiind caracterul hormonal funcţional al tumorilor cu celule de granuloasă care exprimă receptori pentru hormoni steroidieni, trebuie să existe argumente pentru adoptarea unui tratament hormonal [26]. Au fost raportate răspunsuri la agonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, tamoxifen, progestine şi inhibitori de aromatază. De asemenea, au fost investigaţi agenţii antiangiogenici la paciente cu tumori recidivate cu celule de granuloasă, din cauza supraexpresiei factorului de creştere a endoteliului vascular şi din cauza caracterului vascular al acestor tumori [27]. O experienţă recentă raportată de MD Anderson Cancer Center pare să confirme activitatea potenţială a bevacizumab, chiar dacă a fost vorba despre un număr foarte limitat de paciente. Grupul de Ginecologie Oncologică desfăşoară în prezent un studiu de fază II cu bevacizumab la femei cu tumori ovariene stromale recurente ale cordoanelor sexuale [IIIIV]. Evaluarea răspunsului şi urmărire Markerii tumorali serici (hcg, AFP, LDH, CA 125 şi inhibina) pot fi corelaţi cu răspunsul tumoral în cursul chimioterapiei. În particular, inhibina este secretată de către tumorile cu celule de granuloasă şi reprezintă un marker tumoral util al cărui nivel scade după extirparea tumorii, fiind şi un marker al recidivei tumorale. Nivelul CA125 nu este crescut în TCG, dar uneori este util pentru identificarea recidivei la pacientele cu valori normale ale AFP/ BHCG. Cele mai comune şi utile modalităţi de evaluare a răspunsului la chimioterapie la pacientele cu boală măsurabilă sunt tomografia computerizată a abdomenului, pelvisului şi toracelui (în cazul suspiciunii de metastaze pulmonare) şi ecografia pelvină (Tabelul 4). Aproximativ 75% dintre recidivele TCG apar în primul an după tratamentul iniţial; localizarea cea mai frecventă a recidivelor este cavitatea peritoneală şi mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali. Dimpotrivă, caracterul nedureros al TSCS şi tendinţa acestuia spre recidive tardive (durata mediană a intervalului până la recidivă este de aproximativ 46 ani) impun monitorizare pe termen lung. Mai multe

7 7 Cancerul ovarian nonepitelial: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire raportări au descris apariţia recidivelor la >20 ani (până la 37 ani) după diagnostic. Localizările frecvente ale acestor recidive sunt abdomenul superior (5570%) şi pelvisul (3045%). Vizitele de monitorizare trebuie să includă anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului şi determinarea markerilor tumorali la fiecare 3 luni în primii 2 ani, iar apoi la fiecare 6 luni în anul al treilea, al patrulea şi al cincilea sau până la progresia bolii. La pacientele tratate prin intervenţii chirurgicale cu conservarea fertilităţii se recomandă efectuarea unei ecografii pelvine o dată la fiecare 6 luni, iar examenul CT al abdomenului şi pelvisului se efectuează de regulă în funcţie de indicaţia clinică. Nu există încă suficiente date pentru a se recomanda utilizarea examinării PET pentru evaluarea răspunsului tumoral sau pentru urmărire. Conflicte de interese Autorii nu au raportat conflicte potenţiale de interese. Bibliografie 1. Smith HO, Berwick M, Verschraegen CF et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors. Obstet Gynecol 2006; 107(5): Parkinson CA, Hatcher HM, Ajithkumar TV. Management of malignant ovarian germ cell tumors. Obstet Gynecol Surv 2011; 66(8): Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: Colombo N, Parma G, Zanagnolo V et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol 2007; 25: Tavassoli FA, Deville P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female genital organs. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2003; Schumer S, Cannistra SA. Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol 2003; 21(6): AlAgha OM, Huwait HF, Chow C et al. FOL2 is a sensitive and specific marker for sex cordstromal tumors of the ovary. Am J Surg Pathol 2011; 35: Gopalan A, Dhall D, Olgac S et al. Testicular mixed germ cell tumors: a morphological and immunohistochemical study using stem cell markers, OCT3/4, SO2 and GDF3, with emphasis on morphologically difficulttoclassify areas. Mod Pathol 2009; 22: Mahdi H, Swensen RE, Hanna R. Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary. Br J Cancer 2011; 105(4): Brown J, Sood AK, Deavers MT et al. Patterns of metastasis in sex cordstromal tumors of the ovary: Can routine staging lymphadenectomy be omitted? Gynecol Oncol 2009; 113(1): Chan JK, Zhang M, Kaleb V et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary a multivariate analysis. Gynecol Oncol 2005; 96: Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary: an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007; 104(2): Mangili G, Scarfone G, Gadducci A et al. Is adjuvant chemotherapy indicated in stage I pure immature ovarian teratoma (IT)? A multicentre Italian trial in ovarian cancer (MITO9). Gynecol Oncol 2010; 119(1): Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex cordstromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55(3 Pt 2): S62 S Dark GG, Bower M, Newlands ES et al. Surveillance policy for stage I ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 1997; 15(2): Williams SD, Blessing JA, Hatch KD et al. Chemotherapy of advanced dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with goodrisk germ cell tumors: a multiinstitutional study. J Clin Oncol 1993;11: Manchana T, Ittiwut C, Mutirangura A et al. Targeted therapies for rare gynaecological cancers. Lancet Oncol 2010; 11(7): Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72: Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46 karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58: Wolf JK, Brown J. Management of stromal tumors of the ovary. ASCO 2008; 2008 Educational Book. 22. Pautier P, GutierrezBonnaire M, Rey A et al. Combination of bleomycin, etoposide, and cisplatin for the treatment of advanced ovarian granulosa cell tumors. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: Teoh D, Freedman R, Soliman PT. Nearly 30 years of treatment for recurrent granulosa cell tumor of the ovary: a case report and review of the literature. Case Rep Oncol 2010; 3: Brown J, Shvartsman HS, Deavers MT et al. The activity of taxanes in the treatment of sex cordstromal ovarian tumors. J Clin Oncol 2004; 22: Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: Hardy RD, Bell JG, Nicely CJ et al. Hormonal treatment of a recurrent granulosa cell tumor of the ovary: case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 96: Tao, Sood AK, Deavers MT et al. Antiangiogenesis therapy with bevacizumab for patients with ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 2009; 114: