Mezoteliomul pleural malign: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Transcription

1 Annals of Oncology 00: 1-9, 2015 doi: /annonc/mdv.199 Mezoteliomul pleural malign: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire P. Baas 1,2, D. Fennell 3, K. M. Kerr 4, P. E. Van Schil 5, R. L. Haas 6 şi S. Peters 7 Din partea comisiei ESMO pentru redactarea ghidurilor* 1 Department of Thoracic Oncology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam ; 2 The Academic Medical Center, Amsterdam, Olanda; 3 Department of Medical Oncology, University of Leicester, Leicester; 4 Department of Pathology, University of Aberdeen, Aberdeen, Marea Britanie; 5 Department of Thoracic and Vascular Surgery, University of Antwerp, Antwerp, Belgia; 6 Department of Radiation Oncology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Olanda; 7 Department of Medical Oncology, University of Lausanne, Elveţia Epidemiologie Incidenţă Mezoteliomul pleural malign (MPM) este o tumoră relativ rară. Incidenţa acestuia la sexul masculin este de 3,4/ în Marea Britanie, 2,3/ în Franţa şi 3,2/ în Olanda. În utlimii 10 ani, incidenţa MPM a crescut uşor, în principal din cauza latenţei de de ani de la expunerea la azbest şi datorită interzicerii manipulării şi importului acestui produs la finalul secolului XX. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) estimează că boala asociată cu expunerea la azbest (BAEA) este responsabilă de de decese anual la nivel mondial [1]. Expunerea ocupaţională la azbest este responsabilă de peste 80% dintre cazuri şi face ca MPM să fie o boală ce poate fi prevenită. Deşi incidenţa BAEA tinde către zero în ţările occidentale, utilizarea continuă a azbestului în ţările în curs de dezvoltare are putea duce la o epidemie globală de MPM. Deşi azbestul este interzis în Europa, alte ţări dezvoltate controlează numai importurile, fără să elimine contactul cu produsele ce conţin azbest. Recent, o mutaţie *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare iulie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v126 v128. germinală a genei BAP1 a fost asociată cu predispoziţia la boală în unele cazuri de MOM [2]. De asemenea, mutaţiile somatice pot juca un rol în dezvoltarea MPM. Diagnostic De regulă, pacienţii se prezintă cu dispnee, durere şi scădere ponderală. Aceste simptome se pot dezvolta într-un interval de mai multe luni. În timpul examenului fizic, adesea se observă revărsate unilaterale. Efectuarea unei anamneze cu privire la istoricul profesional este extrem de importantă. Evaluarea standard în scop diagnostic cuprinde: Radiografie toracică Examinare tomografică computerizată (CT) a toracelui şi abdomenului superior Toracenteză, cu examinarea revărsatului pleural Teste sanguine generale Radiografia toracică simplă nu este suficient de sensibilă pentru a permite stadializarea de rutină. Volumele importante de revărsat pleural pot masca leziunile pleurale/ toracice, iar revărsatele maligne în cantităţi mici pot fi nedecelabile. Dacă istoricul profesional indică o expunere considerabilă la azbest, sau dacă aspectul radiologic este sugestiv pentru un mezoteliom, citologia lichidului pleural poate fi folosită pentru identificarea celulelor maligne, dar adesea este necesară obţinerea unor eşantioane tisulare pentru examenul histologic (vezi secţiunea despre anatomopatologie). The Author Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com.

2 doi: /annonc/mdv199 2 Toracoscopia este recomandată pentru o evaluare histologică adecvată, pentru o stadializare optimă şi pentru că permite evacuarea lichidului pleural (cu sau fără pleurodeză) [3, 4]. Această manevră poate fi efectuată sub forma unei pleuroscopii sau a unei intervenţii chirurgicale toracice asistată video (VATS, video-assissted thoracic surgery). MPM poate fi dificil de identificat; de aceea, se recomandă prelevarea biopsiilor din ţesut cu aspect normal şi anormal. Dacă toracoscopia nu se poate realiza sau este contraindicată, biopsiile cu ac de tip true-cut, ghidate ecografic, reprezintă o alternativă satisfăcătoare. Există motive medico-legale pentru confirmarea diagnosticului de MPM, în afară de motivaţia clinică de obţinere a unui diagnostic. În Europa, aceste cerinţe variază de la o ţară la alta. Până în prezent, nu există studii care să recomande screening-ul pacienţilor care au avut în antecedente o expunere (profesională) la azbest. Markerii tumorali circulanţi au fost testaţi în mod extensiv şi numai câţiva au reuşit să faciliteze procesul de stabilire a diagnosticului: cyfra 21.1, Fibulina-3 şi Mesothelina nu au suficientă specificitate şi nu trebuie să fie folosiţi ca markeri specifici pentru mezoteliom [5, 6]. Antigenul carcino-embrionar (CEA) este un marker negativ şi nu creşte în MPM [7]. Astfel, poate fi folosit pentru excluderea MPM dacă analizele citologice/histologice nu sunt concludente. Recomandarea 1 Investigaţiile de stabilire a diagnosticului de MPM ar trebui să includă cel puţin Anamneza profesională cu accent pe expunerea la azbest [II, A] Examinarea CT toracică [II, A] La toţi pacienţii cu o îngroşare pleurală unilaterală, însoţită sau nu de revărsat pleural şi/sau de plăci calcificate de azbestoză, se vor face eforturi pentru obţinerea unui eşantion anatomopatologic, deoarece nu există semne clinice specifice pentru MPM [II, A] Screening-ul persoanelor expuse la azbest nu are nicun rol [IV, B] Markerii tumorali nu pot diferenţia MPM [II, B] Aspect anatomo-patologic Diagnosticul anatomo-patologic al MPM poate fi dificil din mai multe motive: MPM constă într-un grup heterogen de tumori, care au capacitatea de a imita aproape orice altă formă de tumoră malignă. Cele trei subtipuri principale (epitelioid, bifazic şi sarcomatoid) au numeroase variante, descrise de clasificarea OMS din 2004 [8]. Pleura este o regiune predilectă pentru boala metastatică, iar modificările pleurale reactive pot fi confundate cu MPM. Există şi alte tumori pleurale benigne şi maligne rare. Materialele citologice sau tisulare care permit stabilirea diagnosticului sunt foarte diferite şi sunt obţinute prin metode diverse: revărsat pleural, biopsii pleurale mici (închise), biopsii cu ac gros ghidate imagistic, eşantioane biopsice mai ample, prelevate prin biopsii deschise sau prin VATS, ori piese obţinute prin citoreducţie. Rezecţia chirurgicală (pneumonectomie extrapleurală) se efectuează rar. În unele cazuri, eşantioanele tisulare pot fi obţinute la autopsie. În timpul prelevării revărsatului pleural pentru examenul citologic sau în timpul biopsiilor care recoltează eşantioane mici pot apărea erori semnificative de prelevare. Astfel de erori pot apărea mai rar şi în timpul biopsiilor chirurgicale mai ample. Nu sunt recomandate biopsiile prelevate în orb din cauza riscului de apariţie a complicaţiilor, aceste intervenţii fiind eliminate după introducerea ultrasonografiei toracice. Caracteristicile citologice ale revărsatelor pleurale pot permite stabilirea diagnosticului de afecţiune malignă, dar sensibilitatea acestei investigaţii diferă mult de la o raportare la alta. Dacă nu este posibilă efectuarea unei biopsii, caracteristicile clinice şi radiologice pot sugera diagnosticul de MPM. Atipiile citologice semnificative lipsesc în multe mezotelioame, făcând imposibilă diferenţierea MPM de proliferările mezoteliale reactive, benigne. Celulele din prelevatul pentru citologie pot prezenta atipii variabile (de obicei cu grad redus) şi exprimă un fenotip imun mezotelial, dar nu poate fi confirmat caracterul malign. În acest context, este utilizat termenul de proliferare mezotelială atipică, dar acesta este insuficient pentru confirmarea diagnosticului de MPM. Deşi nu confirmă diagnosticul, proliferarea mezotelială atipică menţine deschisă posibilitatea MPM (vezi mai jos testul FISH [hibridizare prin fluorescenţă in situ]). În marea majoritate a cazurilor, sunt necesare biopsii tisulare adecvate şi teste imunohistochimice (IHC) specifice pentru diagnosticul primar definitiv al MPM. În consecinţă, nu se recomandă stabilirea diagnosticului de certitudine de MPM pe secţiuni congelate. Biopsia tisulară furnizează populaţii de celule anormale (mezoteliale) şi permite evaluarea micro-anatomică a localizării acestor celule. Acest demers este esenţial pentru stabilirea extensiei invaziei. IHC sunt importante pentru confirmarea originii mezoteliale a celulelor, dar nu poate confirma potenţialul biologic al acestora (vezi mai jos). Cu cât este mai amplă şi mai ţintită (prin metode radiologice sau chirurgicale [VATS sau intervenţie deschisă]) biopsia tisulară, cu atât diagnosticul este mai sigur. Invazia tumorală poate fi dificil de observat, mai ales pe eşantioane tisulare limitate, dar IHC poate contribui la identificarea acesteia (vezi mai jos). Dificultăţile cele mai mari se întâlnesc în cazul mezoteliomului invaziv precoce, care este adesea mascat de artefacte de tăiere sau de orientarea greşită a secţiunilor; totuşi, această entitate

3 3 Baas et al. poate fi suspicionată în prezenţa proliferărilor nodulare ale celulelor mezoteliale. Dacă nu se poate identifica cu certitudine invazia, se va stabili diagnosticul de proliferare mezotelială atipică şi pot fi recomandate prelevări ulterioare. Pentru diferenţierea dintre MPM şi exudatele fibrinioase în curs de organizare (pleurezie fibroasă/fibrinoasă) este necesară prelevarea unui eşantion biopsic din întreaga grosime a leziunii, precum şi orientarea corectă a secţiunilor histologice, perpendicular pe suprafaţa pleurală. Detaliile anatomo-patologice ale acestor diagnostice diferenţiale sunt discutate în alte lucrări [9, 10]. Markerii mezoteliali utilizaţi cel mai frecvent sunt calretinina, cytokeratina 5/6, WT1 şi podoplanina (D240). În cazul (adeno) carcinomului, markerii cei mai utili sunt TTF1, CEA şi EP4 [9, 10]. Au fost propuşi şi alţi markeri, care pot diferenţia varianta benignă (desmină) a celulelor mezoteliale de cea malignă (EMA, p53, GLUT1, IMP3), dar aceste metode nu generează rezultate sigure şi în general nu sunt recomandate. Se pot folosi şi alţi markeri imunohistochimici, în cazuri selecţionate, în funcţie de diagnosticul diferenţial. trebuie precizat că, deşi markerii pan-cytokeratinici nu sunt deloc specifici pentru celulele mezoteliale sau pentru cele maligne, pot fi extrem de utili în anumite situaţii pentru diagnosticul mezoteliomului sarcomatoid, care adesea nu exprimă markerii uzuali enumeraţi mai sus. Identificarea deleţiei homozigote a p16 cu ajutorul hibridizării in situ (de exemplu FISH) se asociază puternic cu prezenţa bolii maligne; nu are specificitate pentru mezoteliom, dar poate susţine diagnosticul [11, 12]. Rolul acestei tehnici nu a fost încă definit şi stabilit. Analiza detaliată a caracteristicilor genomice ale mezoteliomului nu a fost încă finalizată, dar există un studiu în desfăşurare (Tumour Genome Atlas) cu acest obiectiv (www. cancergenome.nih.gov). Stadializare Procedurile de stadializare sunt standardizate pentru toate tumorile. Stadializarea descrie extensia anatomică a tumorii, dar face şi corelaţii cu prognosticul şi facilitează procesul clinic decizional. Au fost raportate cel puţin cinci sisteme de stadializare pentru MPM. Primul sistem de stadializare a fost introdus de Buchart, era alcătuit din patru stadii şi s-a bazat pe observarea unui număr de 29 de pacienţi [13]. Acest sistem a fost înlocuit de altele, dezvoltate de Mattson, Boutin şi Sugarbaker, care au le-au dezvoltat pe baza propriei experienţe. Majoritatea acestor sisteme de stadializare aveau limitări importante, fiind bazate pe un număr redus de pacienţi. Sistemul cel mai recent a fost dezvoltat în 1995; a fost prezentat de către grupul IMIG (International Mesothelioma Interest Group) şi este aprobat de UICC (Union for International Cancer Control) (Tabelul 1) [14]. Cele mai multe clasificări nu reuşesc să descrie corect extensia tumorală (T) şi ganglionară (N). Majoritatea sistemelor de stadializare au la bază intervenţii chirurgicale, deoarece examinările imagistice actuale au rezoluţii limitate. IMIG validează în prezent un nou sistem de stadializare TNM (tumoră - ganglioni limfatici metastaze), cu ajutorul unui set de date retrospective mai amplu, obţinut din centre de pe tot globul. Deşi sistemul de stadializare IMIG putea prezice prognosticul [15], nu a reuşit să devină un factor independent de prognostic când a fost analizat în context clinic, cu ajutorul unor analize multivariate [16]. După prima analiză a bazei de date IMIG/IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), care conţine date de la 3101 pacienţi cu MPM, au fost identificate mai multe arii ale sistemului de stadializare curent care necesită modificări [17]. Analizele cu variabile multiple au demonstrat diferenţe semnificative între supravieţuirile generale (SG) pentru cele mai multe stadii T, dar nu şi pentru T2 faţă de T1. Deşi absenţa metastazelor ganglionare a avut importanţă pentru prognostic, nu s-a observat nicio diferenţă între N1 şi N2. Stadiul bolii stabilit în sistemul TNM, prin metode chirurgicale, reprezintă un predictor important al prognosticului la pacienţii cu MPM; de aceea, sistemul TNM este preferat pentru stadializare. Recomandarea 2 A. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane citologice prelevate din revărsatul pleural Examenul citologic al revărsatului pleural pentru stabilirea diagnosticului de certitudine de MPM rămâne controversat şi nu este în general recomandat [IV, C] Dacă aspectul citologic al revărsatului pleural este malign, suspiciunea de diagnostic poate fi puternică, dar se recomandă confirmarea prin biopsie, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă) IHC este foarte utilă pentru caracterizarea naturii celulelor atipice din revărsat, iar eşantionul trebuie pregătit astfel încât să permită efectuarea IHC, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă) B. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane biopsice tisulare Recunoaşterea invaziei tisulare este necesară pentru confirmarea diagnosticului de MPM [IV, A] Eşantioanele biopsice obţinute prin intervenţii mai ample şi ţintite facilitează stabilirea diagnosticului de certitudine. În vederea diagnosticării, se preferă eşantioanele obţinute chirurgical [IV, A] Stabilirea subtipului major de tumoră (epitelioid, bifazic, sarcomatoid) este necesară în toate cazurile de MPM [IV, A] C. Rolul IHC în stabilirea diagnosticului de MPM IHC este recomandată pentru stabilirea tuturor diagnosticelor primare de MPM [IV, A] Se recomandă să fie utilizaţi cel puţin doi markeri mezoteliali şi cel puţin doi markeri de (adeno)carcinom [V, A] De multe ori, MPM sarcomatoid nu exprimă markerii mezoteliali obişnuiţi [IV, A].

4 doi: /annonc/mdv199 4 Tabelul 1. Sistemul de stadializare TNM dezvoltat de IMIG (International Mesothelioma Interest Group)/UICC (Union for International Cancer Control) Stadiu TNM Comentarii Ia T1a N0 M0 Tumora primară este limitată la pleura parietală ipsilaterală Ib T1b N0 M0 La fel ca stadiul Ia plus afectarea focală a pleurei viscerale II T2 N0 M0 La fel ca stadiul Ia şi Ib plus afectarea confluentă a diafragmului sau pleurei viscerale sau afectarea parenchimului pulmonar III Orice T3 M0 Tumoră avansată local Orice N1 M0 Invazia ganglionilor limfatici bronhopulmonari sau hilari ipsilaterali Orice N2 M0 Invazia ganglionilor limfatici subcarinali sau mediastinali ipsilaterali IV Orice T4 Tumoră avansată local, inoperabilă Orice N3 Invazia ganglionilor limfatici mediastinali, mamari interni şi supraclaviculari ipsi- sau controlaterali Orice M1 Metastaze la distanţă Reprodus cu permisiunea American College of Chest Physicians. Pentru procesul decizional, examinarea RMN (rezonanţă magnetică nucleară) cu gaudolinium, poate delimita mai bine tumora de ţesuturile învecinate, în special atunci când se doreşte includerea intervenţiei chirurgicale în planul de tratament. În plus, această examinare va permite vizualizarea focarelor de boală de la nivelul diafragmului, pericardului sau peretelui toracic [18]. Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) este încă discutabilă, deoarece MPM are tendinţa să se dezvolte exclusiv local şi metastazele apar doar la pacienţii cu boală avansată. Diferenţierea ganglionilor limfatici afectaţi este dificilă, din cauza anatomiei şi a rezoluţiei spaţiale limitate a examinărilor PET disponibile în prezent [19]. PET poate fi inclusă în protocolul de stabilire a diagnosticului dacă este necesară identificarea unor regiuni captante din cavitatea toracică în vederea obţinerii unor eşantioane tisulare reprezentative. În unele studii, examinările PET repetate sunt folosite pentru evaluarea răspunsului la tratament, Recomandarea 3. Stadializarea fiecărui pacient cu un diagnosticul confirmat de MPM În lipsa unui sistem de stadializare uniform, robust şi validat, experţii recomandă utilizarea celei mai recente clasificări IMIG/ UICC bazate pe TNM [III, B]. Utilizarea RMN este recomandată numai în situaţii speciale, când este necesară delimitarea tumorii de ţesuturile învecinate [II, B] Utilizarea PET este limitată, putând fi folosită pentru localizarea focarelor tumorale, a metastazelor la distanţă sau pentru identificarea răspunsurilor precoce la tratament, în cadrul protocolului unui studiu clinic [III, B] alături de tomografiile computerizate (CT). Totuşi, nu au fost încă publicate studii prospective randomizate despre acest subiect. Unul dintre dezavantajele examinărilor PET constă în rezultatele fals-pozitive obţinute după pleurodeză. Această intervenţie poate determina o activitate locală crescută timp de peste 6 luni. Tratamentul de prima linie al mezoteliomului Chimioterapia în prima linie de tratament îmbunătăţeşte supravieţuirea pacienţilor cu MPM nerezecabil. Chimioterapia combinată dublă cu cisplatină şi pemetrexed sau raltitrexed s-a asociat în studii clinice randomizate de fază III cu supravieţuiri mai lungi decât cele asigurate de cisplatină în monoterapie [20, 21]. Carboplatina reprezintă o alternativă acceptabilă la cisplatină şi poate fi tolerată mai bine în populaţia vârstnică [22, 23]. Mai multe studii clinice de fază II investighează în prezent adăugarea agenţilor noi la terapia cu cisplatină/ pemetrexed. Până în prezent, niciun agent nu a demonstrat o eficacitate superioară. Deşi agentul CBP501 (agent care abrogă punctul de control G2 al ciclului celular) şi-a atins end-point-ul primar, s-a considerat că nu îmbunătăţeşte eficacitatea chimioterapiei standard. În mod asemănător, studii cu agenţi anti-angiogenetici cum sunt bevacizumab sau sunitinib [24, 25] nu au reuşit să demonstreze îmbunătăţirea eficacităţii tratamentului standard. Terapia de menţinere a mezoteliomului Utilizarea terapiei de menţinere cu pemetrexed îm monoterapie, indiferent dacă pemetrexed este administrat în continuarea tratamentului de primă linie sau ca agent nou, a schimbat practica clinică în managementul cancerului pulmonar fără celule mici, dar nu a fost încă evaluată pentru mezoteliom. Totuşi, în prezent este în desfăşurare un studiu clinic de fază II care investighează această întrebare [NCT ], efectuat de către Grupul B pentru Cancer şi Leucemie (CALGB, cancer and Leukemia Group B). Studiul COMMAND (NCT ) compară terapia de menţinere cu schimbarea agentului terapeutic cu defactinib (VS6063), un inhibitor al kinazei de adeziune focală, cu placebo. Un alt studiu clinic de fază III se desfăşoară în prezent în Olanda şi compară terapia de menţinere cu gemcitabină cu observaţia (NVALT 19). Un studiu recent de fază III care a evaluat trecerea la tratamentul de menţinere cu talidomidă a avut rezultate negative [26]. Tratamentul de linia a doua al mezoteliomului Nu există în prezent un tratament standard. Monoterapia cu pemetrexed la pacienţi trataţi anterior a fost evaluată într-un studiu de fază III şi nu s-a asociat cu prelungirea supravieţuirii, comparativ cu cea mai bună îngrijire suportivă. S-a demonstrat că chimioterapia utilizată după studiu s-a asociat cu prelungirea semnificativă a

5 5 Baas et al. supravieţuirii, cu un indice de risc (hazard ratio)de 0,56 [27]. Vinorelbina în monoterapie şi-a demonstrat utilitatea în studii de fază II [28, 29], observându-se o tendinţă de creştere a supravieţuirii similară cu cea observată în studiul cu tratament de prima linie (MSO1) [30]. În grupul agenţilor noi există progrese promiţătoare, cum este de exemplu imunotoxina anti-mezotelină [31]. Imunoterapia care ţinteşte CTLA4 cu tremelimumab [32] se află în curs de evaluare într-un studiu clinic global de fază III, de mari dimensiuni [NCT ]. Date recente sugerează că PDL1, un biomarker prezumptiv pentru terapia PD1/PDL1, se exprimă într-o măsură semnificativă în mezotelioame, în special în subtipul sarcomatoid. În lipsa unei terapii standard de linia a doua sau pentru liniile ulterioare, se recomandă înrolarea pacienţilor în studii clinice. Medicina personalizată Meta-analizele pacienţilor individuali au demonstrat că răspunsul la chimioterapie sau supravieţuirea fără progresie a bolii SFP [33] se corelează cu prelungirea supravieţuirii. De aceea, terapia personalizată este necesară, deşi ce află încă în stadii foarte incipiente. În context pre-clinic, mezotelioamele care adăpostesc gene pentru arginino-succinat sintetază (AS) inactivate epigenetic sunt sensibile la enzimele de degradare a argininei. Evaluarea ADI-PEG20 la pacienţi cu inactivarea AS în cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, i-a confirmat eficacitatea prin creşterea SFP comparativ cu cea mai bună îngrijire suportivă. În prezent, se află în desfăşurare un studiu care evaluează ADI-PEG20 în combinaţie cu chimioterapie pentru mezoteliomul AS-negativ [NCT ]. Mutaţia NF2 apare în aproximativ 50% dintre mezotelioame, sensibilizându-le la inhibarea FAK [34-36]. În consecinţă, acest studiu stratifică pacienţii în funcţie de expresia Merlin. Recomandarea 4 Tratamentul de prima linie şi de linia a doua al mezoteliomului nerezecabil Singurul tratament standard acceptat constă în chimioterapie dublă cu antifolaţi şi sare de platină [I, A] Terapia de menţinere (cu continuarea agentului iniţial sau cu trecerea la un alt agent) nu a îmbunătăţit încă supravieţuirea generală, iar pacienţii trebuie să fie incluşi în aceste studii [II, A] Pacienţii cu stare generală bună trebuie să fie înscrişi în studii cu tratament de linia a doua [II, A] Radioterapia Radioterapia (RT) poate avea indicaţii diverse în mezoteliom: tratament paliativ, preventiv, sau în cadrul unui tratament multimodal. La pacienţii cu simptome dureroase (de exemplu prin invazia peretelui toracic), RT poate fi luată în considerare, de obicei în cicluri scurte, deşi analiza sistematică efectuată de Macleod şi colab. [37, 38] a sugerat că nu există dovezi de calitate superioară care să susţină RT pentru tratamentul durerii din MPM. Atunci când are scop paliativ, RT îşi propune să amelioreze durerea şi este recomandată atunci când există o infiltrare a peretelui toracic sau noduli de permeaţie asociaţi cu MPM. De regulă, tratamentul se administrează în cicluri scurte, de pildă 1 X 10 sau 3 X 8 Gy. Iradierea profilactică a unei cicatrici produse de toracoscopie şi/sau intervenţii de drenaj, cu scopul de a reduce probabilitatea metastazelor de însămânţare, este controversată. Probabil cea mai bună recomandare este abţinerea de la această procedură în afara studiilor clinice [39], cum este studiul PIT din Marea Britanie (număr de identificare pe ClinicalTrials.gov: NCT ). Un studiu randomizat a comparat RT imediată aplicată la locul drenajului (21 Gy în trei fracţii) cu observaţia la 61 de pacienţi trataţi între 1998 şi 2004 [40]. Autorii au concluzionat că RT profilactică la locul drenajului nu a redus incidenţa însămânţărilor tumorale, aşa cum sugeraseră în trecut studii efectuate la începutul anilor Discrepanţa dintre aceste rezultate poate fi probabil explicată de controlul calităţii RT, de utilizarea terapiei de linia întâi şi de selecţia pacienţilor. Punctele de realizare a puncţiilor sau cicatricele de toracoscopie trebuie să fie identificate şi verificate pentru a se stabili oportunitatea iradierii precoce, imediat după confirmarea diagnosticului de MPM (opinia expertului). Un studiu randomizat de evaluare a iradierii tractului folosit pentru intervenţie recrutează în prezent subiecţi în Marea Britanie (studiul PIT). RT pre- şi post-operatorie Datele din literatura de specialitate sunt limitate şi provin numai din studii retrospective. În general, nu se recomandă administrarea RT pre- sau post-operatoriu pe câmpuri largi (RT hemi-toracică) în afara studiilor clinice. Rezultatele sunt slabe în privinţa controlului local al bolii, din cauza modalităţilor complexe de creştere de la nivelul şanţurilor diafragmatice şi al fisurilor lobare. Dimensiunea câmpului de iradiere şi vecinătatea organelor vitale contribuie semnificativ la apariţia fenomenelor de toxicitate. Dacă plămânul rămâne pe loc după decorticare, toxicitatea pulmonară indusă de radioterapie este extrem de înaltă. Îmbunătăţirea planificării tridimensionale şi introducerea RT cu intensitate modulată (IMRT, intensitymodulated RT) par să înlăture mare parte dintre aceste probleme şi să permită iradierea corespunzătoare a ţesutului tumoral restant. În prezent, studiul SMART evaluează un ciclu scurt accelerat de IMRT hemitoracică cu doze mari, urmată de pneumonectomie extrapleurală (PEP) [41].

6 doi: /annonc/mdv199 6 În lipsa studiilor randomizate de fază III, se recomandă organizarea unui studiu prospectiv controlat care să evalueze eficacitatea şi tolerabilitatea RT adjuvante după PEP. În acest studiu ar trebui să se administreze o doză minimă recomandată de 50 Gy, cu o fracţie zilnică de 1,8 2 Gy. Într-un alt studiu, iradierea hemitoracică (54 Gy) a fost administrată ca tratament adjuvant după PEP [42]. Rata recidivelor locale a fost de 13%, cu o rată de recidivă exclusiv locală de 4%. În alte două studii, iradierea toracică cu doze mai mici a fost administrată în cadrul unui tratament trimodal [43, 44]. Rata recidivelor locale a fost de 50% - 60%, vârful fiind atins în primele 12 luni după finalizarea tratamentului. O lucrare a urmărit modalităţile de eşec al tratamentului trimodal cu RT conformaţională tridimensională (3DCRT) şi cu RT conformaţională înaltadaptată (HCRT) la 39 de pacienţi. S-a concluzionat că HCRT a fost superioară faţă de 3DCRT, iar recidivele în câmpul iradiat au apărut numai la pacienţii trataţi cu 3DCRT (16%). Nu este clar dacă această observaţie ar fi putut fi cauzată de aspecte tehnice ale intervenţii chirurgicale, de iradierea în sine sau de alte aspecte (de exemplu, selecţia pacienţilor). Doze mai mari de iradiere au determinat un control local mai bun [45]. De aceea, se recomandă aplicarea acestui tratament numai în centre specializate (opinia expertului). Selectarea tipului de radioterapie după PEP Rezultatele preliminare ale IMRT folosită ca tratament adjuvant după PEP par să fie foarte promiţătoare. IMRT poate asigura un control local bun şi protejează organele importante, cum sunt inima sau ficatul. Chiar şi după extirparea unui plămân întreg, toxicitatea pulmonară fatală rămâne o problemă, şase din 13 pacienţi dezvoltând pneumonită fatală [46]. Pentru a anticipa riscul de pneumonită, trebuie notate valorile dozimetrice pulmonare V20, V5 şi doza pulmonară medie (MLD, mean lung dose): V20 [volumul ambilor plămâni minus volumul ţintă planificat (PVT)] trebuie să fie mai mic de 15%, iar MLD trebuie să fie sub 10 Gy. Aceste limitări dozimetrice pot fi folosite şi pentru RT conformaţională; grafice de tip doză-volum pentru toate volumele ţintă [volumul ţintă clinic (CTV, clinical target volume) şi PTV] şi pentru toate organele esenţiale (plămânul controlateral, volum cardiac, măduva spinării, esofag, ficat, rinichi drept şi stâng) trebuie să fie clar precizate. Constrângerile dozimetrice sunt şi mai stricte pentru plămânul controlateral rezidual, dar prin aplicarea lor se poate reduce la minimum riscul de pneumonită după PEP. Sunt necesare studii suplimentare pentru conturarea mai clară a rolului pe care îl poate juca RT. Studii recente au subliniat importanţa tehnicilor RT, atât din perspectiva controlului local, cât şi pentru toxicitate. De aceea, se recomandă ca RT să fie administrată în centre specializate (opinia expertului). Recomandarea 5 RT poate fi luată în considerare în următoarele situaţii Pentru tratamentul paliativ al durerii asociată cu creşterea tumorală, RT poate fi luată în considerare [II, A] Utilizarea RT pentru a preveni diseminarea tumorală în traiectele de drenaj nu şi-a demonstrat eficacitatea [III, A] RT poate fi folosită ca tratament adjuvant după intervenţia chirurgicală sau după chimioterapie plus intervenţie chirurgicală, pentru reducerea ratei de recidivă locală. Totuşi, nu există dovezi care să susţină utilizarea sa ca tratament standard [II, A] Dacă se utilizează RT post-operatorie, trebuie respectate condiţii stricte pentru evitarea toxicităţii la nivelul organelor învecinate şi se recomandă utilizarea unor tehnici speciale, de cruţare tisulară [II, A] Intervenţia chirurgicală Intervenţia chirurgicală este folosită pentru procedurile de stadializare sau cu intenţie curativă ori paliativă. Cu ajutorul VATS sau prin toracoscopie, se pot obţine eşantioane biopsice mari care permit analize anatomopatologice, moleculare şi IHC corespunzătoare. În timpul acestei intervenţii, se poate examina extensia locală a tumorii. Revărsatele pleurale pot fi evacuate şi, dacă este necesar, se poate fectua o decorticare sau o pleurodeză. Intervenţia chirurgicală efectuată pentru stadializare sau în scop paliativ Majoritatea sistemelor de stadializare presupun evaluarea extensiei tumorii către pleura parietală şi a invaziei straturilor musculare; de aceea, inspecţia toracoscopică a cavităţii pleurale este necesară. În afară de această intervenţie, se pot folosi procedurile de stadializare pentru controlul revărsatului pleural; se poate introduce talc în cavitatea pleurală sau se poate practica decorticarea în cazul unui plamân captiv. Un studiu a comparat pleurectomia (parţială) prin VATS cu introducerea de talc în cavitatea pleurală la 196 de pacienţi [47]. Supravieţuirea generală nu s-a îmbunătăţit pe braţul cu tratament experimental, dar controlul revărsatului pleural şi calitatea vieţii au fost semnificativ mai bune după 6 şi 12 luni. Intervenţia chirurgicală cu intenţie radicală Din cauza localizării complexe şi a relaţiei anatomice cu alte ţesuturi, obţinerea unor margini de rezecţie libere este practic imposibilă. De aceea, obiectivul aceste intervenţii constă în obţinerea unei rezecţii macroscopice prin îndepărtarea unei părţi cât mai mari din tumora vizibilă, cu ajutorul unor tehnici chirurgicale diverse. Iniţial, termenii de pleurectomie radicală şi decorticare au fost folosiţi fără o descriere adecvată, comparaţia dintre studiile raportate fiind foarte dificilă din acest motiv. IASLC a alcătuit un grup de lucru care a recomandat definiţii uniforme pentru intervenţiile chirurgicale din mezoteliom

7 7 Baas et al. Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor Diagnostic Recomandarea 1 Investigaţiile de stabilire a diagnosticului de MPM ar trebui să includă cel puţin Anamneza profesională cu accent pe expunerea la azbest [II, A] Examinarea CT toracică [II, A] La toţi pacienţii cu o îngroşare pleurală unilaterală, însoţită sau nu de revărsat pleural şi/sau de plăci calcificate de azbestoză, se vor face eforturi pentru obţinerea unui eşantion anatomo-patologic, deoarece nu există semne clinice specifice pentru MPM [II, A] Screening-ul persoanelor expuse la azbest nu are nicun rol [IV, B] Markerii tumorali nu pot diferenţia MPM [II, B] anatomo- Aspect patologic Recomandarea 2 A. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane citologice prelevate din revărsatul pleural Examenul citologic al revărsatului pleural pentru stabilirea diagnosticului de certitudine de MPM rămâne controversat şi nu este în general recomandat [IV, C] Dacă aspectul citologic al revărsatului pleural este malign, suspiciunea de diagnostic poate fi puternică, dar se recomandă confirmarea prin biopsie, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă) IHC este foarte utilă pentru caracterizarea naturii celulelor atipice din revărsat, iar eşantionul trebuie pregătit astfel încât să permită efectuarea IHC, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă) B. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane biopsice tisulare Recunoaşterea invaziei tisulare este necesară pentru confirmarea diagnosticului de MPM [IV, A] Eşantioanele biopsice obţinute prin intervenţii mai ample şi ţintite facilitează stabilirea diagnosticului de certitudine. În vederea diagnosticării, se preferă eşantioanele obţinute chirurgical [IV, A] Stabilirea subtipului major de tumoră (epitelioid, bifazic, sarcomatoid) este necesară în toate cazurile de MPM [IV, A] C. Rolul IHC în stabilirea diagnosticului de MPM IHC este recomandată pentru stabilirea tuturor diagnosticelor primare de MPM [IV, A] Se recomandă să fie utilizaţi cel puţin doi markeri mezoteliali şi cel puţin doi markeri de (adeno)carcinom [V, A] De multe ori, MPM sarcomatoid nu exprimă markerii mezoteliali obişnuiţi [IV, A]. Stadializare Recomandarea 3. Stadializarea fiecărui pacient cu un diagnosticul confirmat de MPM În lipsa unui sistem de stadializare uniform, robust şi validat, experţii recomandă utilizarea celei mai recente clasificări IMIG/ UICC bazate pe TNM [III, B]. Utilizarea RMN este recomandată numai în situaţii speciale, când este necesară delimitarea tumorii de ţesuturile învecinate [II, B] Utilizarea PET este limitată, putând fi folosită pentru localizarea focarelor tumorale, a metastazelor la distanţă sau pentru identificarea răspunsurilor precoce la tratament, în cadrul protocolului unui studiu clinic [III, B] Medicina personalizată Recomandarea 4 Tratamentul de prima linie şi de linia a doua al mezoteliomului nerezecabil Singurul tratament standard acceptat constă în chimioterapie dublă cu antifolaţi şi agent pe bază de platină [I, A] Terapia de menţinere (cu continuarea agentului iniţial sau cu trecerea la un alt agent) nu a îmbunătăţit încă supravieţuirea generală, iar pacienţii trebuie să fie incluşi în aceste studii [II, A] Pacienţii cu stare generală bună trebuie să fie înrolaţi în studii cu tratament de linia a doua [II, A] Radioterapia Recomandarea 5 RT poate fi luată în considerare în următoarele situaţii Pentru tratamentul paliativ al durerii asociată cu creşterea tumorală, RT poate fi luată în considerare [II, A] Utilizarea RT pentru a preveni diseminarea tumorală în traiectele de drenaj nu şi-a demonstrat eficacitatea [III, A] RT poate fi folosită ca tratament adjuvant după intervenţia chirurgicală sau după chimioterapie plus intervenţie chirurgicală, pentru reducerea ratei de recidivă locală. Totuşi, nu există dovezi care sa susţină utilizarea sa ca tratament standard [II, A] Dacă se utilizează RT post-operatorie, trebuie respectate condiţii stricte pentru evitarea toxicităţii la nivelul organelor învecinate şi se recomandă utilizarea unor tehnici speciale, de cruţare tisulară [II, A] Intervenţia chirurgicală Recomandarea 6 Indicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt următoarele Terapia paliativă a revărsatului pleural dacă drenajul pleural nu are succes [II, A] Obţinerea unor eşantioane de ţesut tumoral în scop diagnostic şi pentru stadializarea bolii [II, A] În cadrul unui tratament multimodal, preferabil într-un studiu clinic [II, A] Realizarea unei rezecţii macroscopice complete prin P/D sau PEP [III, C] MPM, mezoteliom pleural malign; CT, tomografie computerizată; IHC, imunohistochimie; TNM, tumoră-ganglion limfatic-metastază; IMIG, International Mesothelioma Interest Group; UICC, Union for International Cancer Control; RMN, rezonanţă magnetică nucleară; PET, tomografie cu emisie de pozitroni; SG, supravieţuire generală; RT, radioterapie; P/D, pleurectomie/ decorticare; PEP, pneumonectomie extrapleurală.

8 doi: /annonc/mdv199 8 [48]. În prezent, PEP se diferenţiază clar de pleurectomie/ decorticare (P/D), existând următoarele subcategorii: PEP presupune o îndepărtare completă în bloc a pleurei parietale şi viscerale afectate, inclusiv a plămânului ipsilateral în totalitate. Dacă este necesar, pot fi rezecate şi diafragmul sau pericardul. P/D extinsă constă în aceeaşi intervenţie, dar plămânul rămâne in situ: obiectivul rămâne rezecţia macroscopică completă. P/D se referă la îndepărtarea întregii tumori macroscopice, fără rezecţia diafragmului sau a pericardului. O pleurectomie parţială presupune îndepărtarea parţială a pleurei parietale şi/sau viscerale, iar tumora macroscopică rămâne pe loc. Într-o analiză retrospectivă a datelor obţinute în trei instituţii mari, 663 de pacienţi care au fost trataţi cu PEP sau P/D au fost examinaţi din perspectiva supravieţuirii şi a toxicităţilor [49]. Mortalitatea operatorie a fost puţin mai mare (7%) în cazul PEP comparativ cu P/D (4%), iar supravieţuirea generală (SG) după P/D a fost de 16 luni, faţă de 12 luni după PEP. Unele studii au raportat date despre o abordare terapeutică trimodală, folosită pentru obţinerea vindecării. Au fost investigate diverse regimuri terapeutice cu modalităţi combinate. La fel ca în cazul cancerului pulmonar avansat la nivel local, s-a considerat că chimioterapia de inducţie creşte rata rezecţiilor complete în mezoteliomul în stadiu incipient. Un studiu multicentric elveţian a raportat date despre efectul însumat al radioterapiei administrată după o combinaţie de terapie de inducţie cu trei cicluri de cisplatină plus gemcitabină, urmată de PEP la pacienţi cu MPM rezecabil [50]. Rezecţia macroscopică completă a fost obţinută la 37/61 pacienţi (61%), iar 36 de pacienţi au primit RT post-operatorie. Mortalitatea după 90 de zile a fost 3,2%, dar 62% dintre pacienţi au suferit una sau mai multe complicaţii [empiem (16%) şi fistulă bronhopleurală (9,5%)]. La pacienţii supuşi PEP, s-a observat o supravieţuire mediană încurajatoare de 23 de luni. Într-un alt studiu retrospectiv cu terapie trimodală, 60 de pacienţi au primit chimioterapie de inducţie (cisplatină/ antifolat la 30 de pacienţi), urmată de PEP şi de RT postoperatorie cu 50 Gy [51]. Protocolul complet de tratament a putut fi aplicat la jumătate dintre pacienţi. Organizaţia Europeană pentru Cercetare şi Tratament în Cancer (EORTC) a studiat fezabilitatea terapiei trimodale într-un studiu de fază II (EORTC 08031) cu durată bine precizată [52]. Pacienţi cu mezoteliom confirmat anatomo-patologic (până la stadiul ct3n1m0) au primit chimioterapie de inducţie (cisplatină plus pemetrexed X 3), urmată de PEP în primele de zile după ultima doză Recomandarea 6 Indicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt următoarele Terapia paliativă a revărsatului pleural dacă drenajul pleural nu are succes [II, A] Obţinerea unor eşantioane de ţesut tumoral în scop diagnostic şi pentru stadializarea bolii [II, A] În cadrul unui tratament multimodal, preferabil într-un studiu clinic [II, A] Realizarea unei rezecţii macroscopice complete prin P/D sau PEP [III, C] de chimioterapie, în lipsa bolii progresive şi a fenomenelor inacceptabile de toxicitate. Succesul terapeutic a fost definit drept un pacient care a primit întregul protocol şi se afla în viaţă după 90 de zile fără boală progresivă şi fără toxicităţi de grad 3 sau 4. Dintre cei 57 de pacienţi incluşi, la 42 s-a efectuat PEP (73,7%) după terapia de inducţie. Mortalitatea după 90 de zile a fost 6,5%, cu o SG de 18,4 luni şi o supravieţuire mediană fără progresie de 13,9 luni. Numai 24 de pacienţi (42,1%) s-au încadrat în definiţia succesului, iar endpoint-ul studiului nu a fost atins. Un studiu similar de fază II desfăşurat în SUA, dar fără intervale temporale predefinite, a inclus 77 de apcienţi din 9 instituţii. Mortalitatea operatorie a fost 7%, iar SG mediană a fost de 16,8 luni [53]. Tabelul 3. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Service a ) Nivelurile de evidență I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată III Studii prospective de cohortă IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor Gradele de recomandare A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Disease Society of America [57].

9 9 Baas et al. Deşi terapia trimodală pare fezabilă pentru pacienţi selecţionaţi şi are rezultate promiţătoare, acest concept a fost testat în Marea Britanie în cadrul studiului MARS 1 (Mesothelioma and Radical Surgery 1). MARS 1 a avut un design de studiu randomizat, iar pacienţii urmau să fie primească chimioterapie de inducţie după care să fie trataţi sau nu cu PEP. În studiul de fezabilitate au fost incluşi 112 pacienţi din 11 centre, într-un interval de 3 ani. Numai 50 de pacienţi (45%) au putut fi randomizaţi după terapia de inducţie şi 16 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi cu PEP. În acest grup mic, s-au înregistrat trei decese, rata mortalităţii ajungând la 18,8% [54]. SG mediană a pacienţilor trataţi cu PEP a fost de 14 luni, comparativ cu 19 luni pentru cei la care nu s-a efectuat PEP. Autorii au concluzionat că terapia trimodală nu oferă niciun beneficiu şi, în realitate, poate influenţa negativ evoluţia pacienţilor. De aceea, a fost organizat un studiu ulterior, MARS 2, care să evalueze fezabilitatea randomizării într-un grup tratat cu P/D şi nu cu PEP. Într-o analiză sistematică a rezultatelor PEP în mezoteliom, efectuată în 2010, au fost evaluate 34 de studii din 26 de instituţii [55]. SG mediană după PEP a variat între 9,4 şi 27,5 luni, iar rata supravieţuirii după 5 ani a fost între 0 24%. Mortalitatea generală a fost cuprinsă între 0% şi 11,8%, iar morbiditatea între 22% şi 82%. Concluzia acestei analize sistematice a fost că pacienţi selecţionaţi ar putea beneficia de PEP, în special dacă intervenţia chirurgicală se asociază cu terapie de inducţie sau adjuvantă. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului trimodal au fost evaluate într-o analiză sistematică care a cuprins 16 studii (inclusiv 5 studii prospective). SG mediană a fost cuprinsă între 12,8 şi 46,9 luni, iar mortalitatea perioperatorie a fost între 0% şi 12,5% [56]. Autorii au concluzionat că terapia trimodală poate oferi rezultate perioperatorii acceptabile şi poate prelungi supravieţuirea pe termen lung la pacienţi selecţionaţi, în centre specializate. O echipă multidisciplinară cu experienţă suficientă trebuie să formuleze recomandarea dacă pacientul poate primi terapie trimodală. Evaluarea răspunsului şi urmărire Se recomandă evaluarea răspunsului la tratament cu ajutorul tomografiei computerizate şi al examinărilor efectuate la momentul prezentării. Urmărirea pacientului va depinde de recomandările locale sau de cele incluse în protocolul studiului, în cazul participării la un studiu clinic. Metodologie Acest ghid de practică clinică a fost dezvoltat în conformitate cu procedurile standard de operare ale ESMO privitoare la dezvoltarea ghidurilor de practică clinică. Literatura relevantă de specialitate a fost selecţionată de autorii experţi. În Tabelul 2 este prezentat un sumar al recomandărilor. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 3. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă. Conflicte de interes PB a raportat: calitatea de consultant pentru Bristol- Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer şi Verastem; finanţare pentru cercetare din partea Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme. DF a raportat: onorarii şi calitatea de membru în comisii consultative pentru Lilly; finanţare pentru cercetare şi calitatea de membru în comisii consultative pentru Pierre Fabre. SP a raportat: consultanţă, calitatea de membru în comisii consultative şi/ sau prelegeri pentru F. Hoffmann-La Roche Ltd, Eli Lilly and Company Oncology, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer- Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Morphotek, Merrimack, Merck Serono, Merck Sharp & Dohme, Amgen, Clovis, Astellas şi Tesaro. Ceilalţi autori au raportat lipsa unor conflicte potenţiale de interese. Bibliografie 1. Delgermaa V, Takahashi K, Park EK et al. Global mesothelioma deaths reported to the World Health Organization between 1994 and Bull World Health Organ 2011; 89: Testa JR, Cheung M, Pei J et al. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet 2011; 43: Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: Greillier L, Cavailles A, Fraticelli A et al. Accuracy of pleural biopsy using thoracoscopy for the diagnosis of histologic subtype in patients with malignant pleural mesothelioma. Cancer 2007; 110: Greillier L, Baas P, Welch JJ et al. Biomarkers for malignant pleural mesothelioma: current status. Mol Diagn Ther 2008; 12: Creaney J, Dick IM, Meniawy TM et al. Comparison of fibulin-3 and mesothelin as markers in malignant mesothelioma. Thorax 2014; 69: van den Heuvel MM, Korse CM, Bonfrer JM, Baas P. Non-invasive diagnosis of pleural malignancies: the role of tumour markers. Lung Cancer 2008; 59: Churg A, Roggli VL, Galateau-Salle F et al. Tumours of the pleura: mesothelial tumours. In: Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC (eds): Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC, 2004, World Health Organization Classification of Tumours 10: Husain AN, Colby T, Ordonez N et al. Guidelines for pathologic diagnosis of malignant mesothelioma: 2012 update of the consensus statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: Henderson DW, Reid G, Kao SC et al. Challenges and controversies in the diagnosis of mesothelioma: Part 1. Cytology-only diagnosis, biopsies, immunohistochemistry, discrimination between mesothelioma and reactive mesothelial hyperplasia, and biomarkers. J Clin Pathol 2013; 66: King J, Thatcher N, Pickering C, Hasleton P. Sensitivity and specificity of immunohistochemical antibodies used to distinguish between benign and malignant pleural disease: a systematic review of published reports. Histopathology 2006; 49:

10 doi: /annonc/mdv Chiosea S, Krasinskas A, Cagle PT et al. Diagnostic importance of 9p21 homozygous deletion in malignant mesotheliomas. Mod Pathol 2008; 21: Butchart EG, Gibbs AR. Pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 1990; 2: Rusch VW. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. From the International Mesothelioma Interest Group. Chest 1995; 108: Nowak AK, Armato SG, III, Ceresoli GL et al. Imaging in pleural mesothelioma: a review of imaging research presented at the 9th International Meeting of the International Mesothelioma Interest Group. Lung Cancer 2010; 70: Tammilehto L, Kivisaari L, Salminen US et al. Evaluation of the clinical TNM staging system for malignant pleural mesothelioma: an assessment in 88 patients. Lung Cancer 1995; 12: Rusch VW, Giroux D, Kennedy C et al. Initial analysis of the International Association for the Study of Lung Cancer Mesothelioma Database. J Thorac Oncol 2012; 7: Heelan RT, Rusch VW, Begg CB et al. Staging of malignant pleural mesothelioma: comparison of CT and MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1999; 172: Armato SG, III, Labby ZE, Coolen J et al. Imaging in pleural mesothelioma: a review of the 11th International Conference of the International Mesothelioma Interest Group. Lung Cancer 2013; 82: Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005; 23: Santoro A, O Brien ME, Stahel RA et al. Pemetrexed plus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access Program. J Thorac Oncol 2008; 3: Ceresoli GL, Castagneto B, Zucali PA et al. Pemetrexed plus carboplatin in elderly patients with malignant pleural mesothelioma: combined analysis of two phase II trials. Br J Cancer 2008; 99: Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR et al. Multicenter, doubleblind, placebocontrolled, randomized phase II trial of gemcitabine/ cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant mesothelioma. J Clin Oncol 2012; 30: Nowak AK, Millward MJ, Creaney J et al. A phase II trial of intermittent sunitinib maleate as second-line therapy in progressive malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012; 7: Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD et al. Thalidomide versus active supportive care for maintenance in patients with malignant mesothelioma after first-line chemotherapy (NVALT 5): an openlabel, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: Manegold C, Symanowski J, Gatzemeier U et al. Second-line (poststudy) chemotherapy received by patients treated in the phase III trial of pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005; 16: Stebbing J, Powles T, McPherson K et al. The efficacy and safety of weekly vinorelbine in relapsed malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2009; 63: Zauderer MG, Kass SL, Woo K et al. Vinorelbine and gemcitabine as second- or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2014; 84: Muers MF, Stephens RJ, Fisher P et al. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial. Lancet 2008; 371: Hassan R, Miller AC, Sharon E et al. Major cancer regressions in mesothelioma after treatment with an anti-mesothelin immunotoxin and immune suppression. Sci Transl Med 2013; 5: 208ra Calabro L, Morra A, Fonsatti E et al. Tremelimumab for patients with chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: an openlabel, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Blayney JK, Ceresoli GL, Castagneto B et al. Response to chemotherapy is predictive in relation to longer overall survival in an individual patient combinedanalysis with pleural mesothelioma. Eur J Cancer 2012; 48: Hasan B, Greillier L, Pallis A et al. Progression free survival rate at 9 and 18 weeks predict overall survival in patients with malignant pleural mesothelioma: an individual patient pooled analysis of 10 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group studies and an independent study validation. Eur J Cancer 2014; 50: Poulikakos PI, Xiao GH, Gallagher R et al. Re-expression of the tumor suppressor NF2/merlin inhibits invasiveness in mesothelioma cells and negatively regulates FAK. Oncogene 2006; 25: Shapiro IM, Kolev VN, Vidal CM et al. Merlin deficiency predicts FAK inhibitor sensitivity: a synthetic lethal relationship. Sci Transl Med 2014; 6: 237ra MacLeod N, Chalmers A, O Rourke N et al. Is radiotherapy useful for treating pain in mesothelioma? A phase II trial. J Thorac Oncol 2015; 10: Macleod N, Price A, O Rourke N et al. Radiotherapy for the treatment of pain in malignant pleural mesothelioma: a systematic review. Lung Cancer 2014; 83: Davies HE, Musk AW, Lee YC. Prophylactic radiotherapy for pleural puncture sites in mesothelioma: the controversy continues. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: O Rourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomised controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007; 84: Cho BC, Feld R, Leighl N et al. A feasibility study evaluating surgery for mesothelioma after radiation therapy: the SMART approach for resectable malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2014; 9: Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E et al. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: Baldini EH, Recht A, Strauss GM et al. Patterns of failure after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 1997; 63: Okubo K, Sonobe M, Fujinaga T et al. Survival and relapse pattern after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: Gomez DR, Hong DS, Allen PK et al. Patterns of failure, toxicity, and survival after extrapleural pneumonectomy and hemithoracic intensity-modulated radiation therapy for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2013; 8: Allen AM, Czerminska M, Jänne PA et al. Fatal pneumonitis associated with intensity-modulated radiation therapy for mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: Rintoul RC, Ritchie AJ, Edwards JG et al. Efficacy and cost of videoassisted thoracoscopic partial pleurectomy versus talc pleurodesis in patients with malignant pleural mesothelioma (MesoVATS): an openlabel, randomised controlled trial. Lancet 2014; 384: Rice D, Rusch V, Pass H et al. Recommendations for uniform definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma: a consensus report of the international association for the study of lung cancer international staging committee and the international mesothelioma interest group. J Thorac Oncol 2011; 6: Flores RM, Pass HI, Seshan VE et al. Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135: