TEZĂ DE DOCTORAT (rezumat)
|
|
- Phebe Nichols
- 5 years ago
- Views:
Transcription
1 Universitatea de Medicină și Farmacie Grigore T. Popa Iași TEZĂ DE DOCTORAT (rezumat) Coordonator științific, Prof.Univ.Dr. Viorel Scripcariu Doctorand, Asist.Univ.Dr. Timofeiov-Tudose Sergiu
2 Program de excelență în cercetare doctorală și postdoctorală multidisciplinară în bolile cronice ID: POSDRU/59/.5/S/33377 Secvența terapeutică optimă în metastazele hepatice din cancerul colo-rectal Iași, 4
3 PRECIZĂRI Teza de doctorat conține: - cuprinsul care se menține același în acest rezumat - o parte generală structurată în capitole; - o parte pesonală structurată în 5 capitole; - 66 figuri și tabele (schițele din figurile.-., , 5., 9.8 sunt concepute de doctorand); figurile și tabelele din acest rezumat au păstrat numerotarea din teză de doctorat; - bibliografia care prezintă 45 de referințe; - o secțiune cu anexe (Protocolul Științific utilizat și lista articolelor din cadrul studiului acceptate spre publicare) Abrevieri CCR = cancer colo-rectal MH = metastaze hepatice MHCCR = metastaze hepatice din cancerul colo-rectal CHT = chimioterapie CT= computer tomografie IRM = imagine de rezomanță magnetică ACE = carcinoembryonic antigen CA9-9 = carbohidrat antigen 9-9 EGFR = epidermal growth factor receptor VEGF = vascular endothelial growth factor n.a. - not applicable, not available, no answer Cuvinte cheie - cancer colo-rectal metastatic, metastaze hepatice din cancerul colorectal, strategie onco-chirurgicală, conversia la rezecabilitate, criterii de rezecabilitate, criterii de răspuns terapeutic, evaluarea răspunsului terapeutic, Operația Hartmann extinsă, abces pelvin postoperator, drenaj perineal
4 CUVÂNT ÎNAINTE Teza de doctorat reprezintă o lucrare științifică prezentată de un candidat pentru obținerea titlului de doctor în științe [DEX, 9]. Este o definiție abstractă, dar reală. Doar susținerea tezei este efectuată de o singură persoană; obține un titlu cu care se va mândri toată viața. Elaborarea unei teze de doctorat implică mai multe persoane și a unui cadru adecvat necesar desfășurării activității de cercetare, dar mai ales o îndrumare științifică de calitate. Mă consider norocos că domnul Prof. Dr. Viorel Scripcariu a acceptat să fie îndrumătorul acestei teze de doctorat. Îi datorez recunoștintă și îi adresez mulțumiri pentru încrederea, susținerea și coordonarea în fundamentarea atât a tezei de doctorat cât și a carierei mele profesionale și didactice. Respectul și mulțumirile mele se îndreaptă către distinșii referenți domnul Prof. Dr. Traian Pătrașcu (UMF Carol Davila ), domnul Prof. Dr. Eugen Târcoveanu (UMF Gr. T. Popa ), domnul Conf. Dr. Sorin Barbu (UMF Iuliu Hațieganu ). Adresez mulțumiri distinșilor membri ai comisiei de îndrumare domnul Prof. Dr. Dragoș Negru, domnul Conf. Dr. Lucian Miron, domnului Șef Lucrări Dr. Mihai Danciu. Adresez, în egală măsură, mulţumiri pentru sprijinul și sugestiile acordate, dar mai ales încrederea în reușita mea, domnului Conf. Dr. Vasile Drug, tutorele
5 meu din cadrul proiectului POSDRU, din care face parte acest studiu. Calde mulțumiri adresez doamnei Conf. Mihaela Breabăn (Universitatea Al. I. Cuza Iași) pentru timpul acordat, răbdarea și înțelegerea de care a dat dovadă în interpretarea statistică a datelor. În mod deosebit aș dori să le mulțumesc colegilor mei Mihai Marinca, Camelia Bar și Andrei Gervescu direct implicați în elaborarea acestei teze și coautori ale articolelor publicate. Mulțumesc din suflet doamnelor Consuela Mitasov și Renata Bandol, de la secretariatul școlii doctorale, pentru ințelegere și sugestiile utile care mi-au permis să trec cu bine peste regulile impuse în realizarea unei teze de doctorat. Doresc să le mulțumesc colegilor mei de la Spitalul Sf. Spiridon și de la IRO Iași pentru ajutorul direct sau indirect acordat pe întreaga perioadă de elaborare a lucrării: Gabi Aniței, Oana Bulat, Mădălina Gavrilescu, Ana-Maria Todosi, Alina Ursache, Bogdan Filip, Bogdan Găinaru, Ionuț Huțanu, Iulian Radu. Poate cea mai importantă contribuție la asigurarea unui climat necesar studiului a venit din partea soției căreia îi mulțumesc și îi sunt recunoscător pentru înțelegere și sprijin moral. DEDIC ACEASTĂ REALIZARE TATĂLUI MEU.
6 CUPRINS CUPRINS... i. Introducere.... Epidemiologie Anatomia ficatului Anatomie morfologică (descriptivă) Anatomie funcțională (chirurgicală) Carcinogeneza colo-rectală Mecanisme moleculare de carcinogeneză 4. Factori implicați în carciogeneză Leziuni precanceroase Procesul de invazie tumorală și difuziune metastatică Diagnosticul clinic al MHCCR Diagnosticul paraclinic al MHCCR Explorări imagistice Markeri tumorali... 3 i
7 8. Istoria naturală a MHCCR Conduita terapeutică în MHCCR Tratamentul chirurgical curativ Timpii operatori în rezecțiile hepatice majore Tipuri de hepatectomii Tratamentul chirurgical adjuvant (tratamentul local) Tratamentul oncologic al MHCCR Chimioterapia Terapia moleculară Strategia globală în tratamentul MHCCR MHCCR metacrone MHCCR sincrone Factori prognostici în MHCCR Scopul și obiectivele studiului Material și metodă Pacienții studiați Criteriile diagnostice (încadrare în 45 loturile de studiu)....3 Opțiunile terapeutice ii
8 .4 Răspunsul terapeutic Analiza statistică Rezultate Date generale (demografice) Date clinice Date paraclinice Date terapeutice și postterapeutice Discuții Date generale (demografice) Date clinice Date paraclinice Date terapeutice și postterapeutice Concluzii... BIBLIOGRAFIE... ANEXE iii
9 . Introducere Metastazele hepatice (MH) sunt cele mai frecvente dintre metastazele cancerului colo-rectal (CCR) interesând aproximativ 5 dintre pacienții afectați de această boală. Acestea sunt prezente la 5-5 dintre bolnavi în momentul diagnosticului (MH sincrone) și reprezintă principala cauză de mortalitate oncologică cu punct de plecare colo-rectal [,]. În utimele decenii s-au făcut mari progrese în managementul cancerului rectal prin introducerea conceptului de excizie totală de mezorect [4], radiochimioterapiei neoadjuvante [5,6], actualizarea unor clasificări TMN bazat pe studii clinice, descrierea celor două mecanisme de carcinogeneză colo-rectală (fenotip CIN+ și fenotip MSI+) [7,8], identificarea unor noi metode de terapie loco-regională, descoperirea unor noi molecule chimioterapice și introducerea unei terapii țintite cu anticorpi monoclonali (terapie moleculară). Cu toate aceste progresele făcute în ultimii ani în terapia multimodală non-chirurgicală a CCR metastatic, mediana supraviețuirii reușește să depășească 4 luni, dar supraviețuirea la 5 ani rămâne mică, de aproximativ 6 [,3]. Se constată o ameliorare a acestei rate dacă ținem cont că în urmă cu ani stadiul IV din CCR era asociat cu o supraviețuire la 5 ani mai mică de [9]. Tratamentul chirurgical de îndepărtare a tumorii primare și a metastazelor rămâne - deocamdată - singurul tratament curativ al metastazelor hepatice de origine colo-rectală (MHCCR). Rezecția hepatică completă determină o supraviețuire globală la 5 ani care crește de la 5 pentru R, la 4 pentru R [,,]. S-a
10 constatat totuși că rata de recădere / recidivă intrahepatică după rezecțiile hepatice cu viză curativă rămâne ridicată, fiind cuprinsă între 5 și 7 []. Cum pot fi ameliorate aceste rezultate descurajante? Variațiile de supraviețuire după rezecția MH observate în marile studii publicate [-], unde se constată procente cuprinse între pentru supraviețuirea la 5 ani și de - 5 pentru supraviețuirea la ani, sunt legate în special de selecția indicațiilor de rezecție hepatică. În realitate, progresul adus de imagistică a ajutat la selectarea mai bună a indicațiilor chirurgicale. De asemenea dezvoltarea tehnicilor adjuvante rezecțiilor hepatice (embolizarea de ram portal, termoablație) și terapia oncologică (chimioterapie sistemică și locală, terapie moleculară) au permis o creștere a numărului de pacienți propuși de a beneficia de o rezecție MH. În prezent o rezecție hepatică poate fi propusă la 5-3 dintre bolnavii cu MHCCR [,3]. Conceptul de rezecabilitate este fundamental în strategia terapeutică, din acest motiv definirea acestuia prezintă o oarecare dificultate. Astfel rezecabiliatea poate varia în funcție de următoarele considerente: - interpretarea evaluării răspunsului terapeutic - experiența echipei chirurgicale - aprecierea riscului operator (risc / beneficiu) Schimbarea adusă în ultimii ani de mijloacele tehnice în domeniul chirurgical, a determinat o modificare a strategiei onco-chirurgicale în sensul unei agresivități a tratamentului chirurgical. Monitorizarea pacienților operați de CCR cu sau fără MH, a fost studiată prin lucrări prospective
11 randomizate care au demonstrat o diminuare absolută de aproximativ a mortalității la 5 ani. Identificarea precoce a unei recidive, posibilă în cazul unei supravegheri riguroase, determină o creștere în medie de 8,5 luni a supraviețuirii, comparativ cu absența supravegherii [,]. În cazul unei supravegheri sistematice, se observă o rezecabilitate a metastazelor mai ridicată (76 versus 56 ), o diagnosticare a metastazelor hepatice de dimensiuni mai mici (3 cm versus 4 cm) și o supraviețuire îmbunătățită (6,8 versus,5 la 3 ani) [,]. Tratamentul cancerului colorectal este multimodal, cu implicarea unei echipe multidisciplinare și reevaluări periodice ale pacienților, ce pot ajusta strategia terapeutică inițială. Provocarea terapeutică maximală, sub aspectul identificării unei strategii terapeutice optime, survine în stadiile avansate ale CCR. Prezența metastazelor la distanță (Ma,b) și / sau un grad avansat de invazie locală (T3, T4a,b) la pacienții cu CCR implică de cele mai multe ori o nouă interpretare a protocoalelor terapeutice existente, cu adaptarea acestora ținând cont de vârstă, afecțiunile asociate și riscul anestezic, dorința pacientului după ce acesta a fost corect informat. 3
12 . Scopul și obiectivele studiului Scopul acestui studiu este de a optimiza modalitatea de supraveghere a pacienților cu MHCCR printr-un protocol științific în care evaluarea răspunsului terapeutic deține un rol central. Diagnosticarea precoce a unor eventuale recidive, identificarea unei secvențe terapeutice optime specifice pentru fiecare pacient aflat în stadiul metastatic al CCR, analiza factorilor prognostici și predictivi sunt cerințele de bază ale unei evaluări post-terapeutice. Supravegherea pacienților cu MHCCR reprezintă principala și cea mai importantă secvență din strategia terapeutică onco-chirurgicală. Studiul și-a propus următoarele obiective: analiza și interpretarea datelor generale ale pacienților analiza și interpretarea semnelor și simptomelor pacienților în momentul diagnosticării MH analiza și interpretarea comorbidităților și a riscului anestezic monitorizarea rezultatelor markerilor tumorali și explorărilor imagistice evaluărea răspunsului terapeutic analiza și interpretarea complicațiilor chirurgicale postoperatorii analiza și interpretarea rezultatelor morfopatologice calcularea unor parametri definiți în cadrul acestui studiu (rata de conversie la 4
13 rezecabilitate, timpul de progresie absolută a bolii, rata de progresie absolută a bolii) elaborarea unui protocol de supraveghere a pacienților cu MHCCR ce poate fi aplicat în condițiile actuale ale sistemului sanitar românesc Pentru acest studiu s-au definit trei noțiuni: rata de conversie la rezecabilitate = raportul dintre numărul pacienților cu rezecabilitate posibilă sau / și susceptibilă care au devenit rezecabili și numărul total de pacienți din aceste loturi. timpul de progresie absolută a bolii = intervalul de timp dintre data includerii în studiu și data când pacientul devine nerezecabil. rata de progresie absolută a bolii = raportul dintre numărul pacienților cu rezecabilitate posibilă sau / și susceptibilă care au devenit nerezecabili și numărul total de pacienți din aceste loturi 5
14 3. Material și metodă 3. Pacienții studiați Studiul reprezintă o analiză nerandomizată atât retrospectivă cât și prospectivă pe o perioadă de 8 luni, bazată pe un protocol de supraveghere a pacienților cu MHCCR utilizat în Clinica I Chirurgie IRO Iași. A fost efectuat pe cazuistica acestei clinici în perioada , cu analiza datelor până la 9 luni post-terapeutic. Selecția pacienților care au fost incluși în studiu a avut în vedere toți pacienții diagnosticați imagistic cu MHCCR și morfopatologic cu CCR, având consimțământul informat semnat. Criterii de includere în studiu: vârsta peste 8 ani diagnostic anatomopatologic de carcinom colorectal diagnostic imagistic (CT / IRM) de metastaze hepatice semnează consimtământul informat acceptă integral tratamentul propus de Comisia Oncologică a IRO Iași Criterii de excludere din studiu (non-includere): vârsta sub 8 ani diagnostic de cancer colo-rectale rar (sarcom, limfom, melanom, tumoră endocrină, tumoră carcinoidă) cancer cu topografie particulară (canal anal, apendice) nu acceptă integral tratamentul propus de Comisia Oncologică a IRO Iași 6
15 Toți pacienții incluși în studiu erau în evidența unui Cabinet Teritorial de Oncologie sau au fost luați în evidență în momentul diagnosticului. Toate cazurile și posibilitățile terapeutice au fost discutate în cadrul Comisiei Oncologice a IRO Iași. Tratamentul chimioterapic (neoadjuvant, de inducție, adjuvant, paliativ) și cel molecular a fost efectuat în cadrul IRO Iași sau într-un Cabinet Teritorial de Oncologie cu respectarea recomandărilor Comisiei Oncologice a IRO Iași. 3. Criteriile diagnostice (încadrarea în loturile de studiu) Diagnosticul clinic a fost pus de către medicul curant și confirmat de un medic chirurg independent de caz. Confirmarea paraclinică a diagnosticului a fost făcută după analiza următoarelor rezultate: anatomopatologic al tumorii primare (bioptic sau al piesei de rezecție), colonoscopic, radiologic (CT / IRM abdominală), radiologic (radiografia toracică +/- CT toracic), imunologic (ACE - antigenul carcinoembrionar). Pentru atingerea scopului propus și realizarea obiectivelor, pacienții selectați (colectivitatea statistică) au fost împărțiți în 4 loturi în funcție de rezecabilitatea metastazelor hepatice, conform protocolului de supraveghere a pacienților cu MHCCR aplicat de Clinica I Chirurgie a IRO Iași. (tabelul I) 7
16 Tabel I. Criteriile de încadrare a pacienților în loturi de studiu* Loturile studiate Criterii de încadrare în loturi Lot I - rezecabilitate EVIDENTĂ Lot II - rezecabilitate POSIBILĂ Lot III - rezecabilitate SUSCEPTIBILĂ Lot IV - metastaze NEREZECABILE * Henri Bismuth et al. [3] - maxim 3 MH unilateral, la distanță de vase - rezecția a maxim 4 segmente hepatice - parenchim hepatic restant minim 4 - statusul funcțional normal al parenchimului hepatic restant - absența metastazelor extrahepatice - MH cu contact vascular - necesitatea unei rezecții complexe, lărgite - parenchim hepatic restant la limită (5-3) - status funcțional normal al parenchimului hepatic restant - absența metastazelor extrahepatice - MH multiple, bilateral, dar cu o predominență netă unilaterală - status funcțional afectat al parenchimului hepatic restant - metastaze extrahepatice posibile dar rezecabile - MH multiple, bilateral -prezența metastazelor extrahepatice nerezecabile - tumoră primară nerezecabilă, recidiva sau continuarea de evoluție a tumorii primare (confirmare imagistică sau bioptică) 8
17 3.3 Opțiunile terapeutice Analiza datelor terapeutice a fost efectuată prospectiv, pe fiecare din cele 4 loturi, în momentul aplicării tratamentului, la 3 luni, la 6 luni și la 9 luni postterapeutic, conform Protocolului Științific (Supravegherea pacienților cu metastaze hepatice de origine colo-rectală). Lotul I - opțiuni terapeutice: (Fig.. -.4) rezecția tumorii primare și a MH simultan sau secvențial (MH sincrone) rezecția MH metacrone inserție port-a-cath în artera hepatică chimioterapie sistemică neoadjuvantă (după rezecția tumorii primare - la pacienții cu MH sincrone în așteptarea secvenței hepatice ) chimioterapie adjuvantă sistemică +/- locoregională (după rezecția MH - simultan cu tumora primară la pacienții cu MH sincrone sau la pacienții cu MH metacrone) terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) Lotul II - opțiuni terapeutice: (Fig ) rezecția tumorii primare și rezecția secvențială a MH (MH sincrone) rezecția MH metacrone (în funcție de oportunitea efectuării unei hepatectomii majore) inserție port-a-cath în artera hepatică chimioterapie sistemică neoadjuvantă (după rezecția tumorii primare - la pacienții cu MH sincrone în așteptarea secvenței hepatice ) chimioterapie adjuvantă sistemică +/- locoregională (după rezecția MH - la pacienții cu MH metacrone) terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) reevaluarea oportunității 9 unei rezecții a MH în funcție de răspunsul terapeutic
18 Lotul III - opțiuni terapeutice: (Fig ) rezecția tumorii primare (MH sincrone) inserție port-a-cath în artera hepatică termoablație (numai dacă este posibil pentru toate MH dintr-un lob hepatic, în asociere cu embolizare de ram portal / ligatură de ram portal) embolizare de ram portal / ligatură de ram portal chemoembolizare ram arteră hepatică chimioterapie sistemică de inducție (la pacienții cu MH metacrone sau la pacienții cu MH sincrone după rezecția tumorii primare) terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) reevaluarea oportunității unei rezecții a MH în funcție de răspunsul terapeutic Lotul IV - opțiuni terapeutice: (. -.) rezecția tumorii primare (MH sincrone și tumori primare rezecabile) derivație internă sau stomie (MH sincrone și tumori primare nerezecabile) inserție port-a-cath în artera hepatică chemoembolizare ram arteră hepatică chimioterapie sistemică paliativă terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) Lot I situația : MHCCR metacrone.cht neoadjuvantă*.hepatectomie minoră sau majoră 3.CHT adjuvantă * indicată în cazul MH > cm Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR metacrone cu rezecabilitate evidentă (situația )
19 Lot I situația : MHCCR sincrone (rezecție simultană - colectomie facilă + hepatectomie minoră).cht neoadjuvantă*.rezecție SIMULTANĂ (tumora primară + MH) 3. CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate evidentă (situația ) Lot I situația 3: MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial tumora primară).cht neoadjuvantă*.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial tumora primară) 3.CHT neoadjuvantă 4.Hepatectomie minoră sau majoră 5.CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig..3 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate evidentă (situația 3) Lot I situația 4: MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial MH, liver first approach).cht neoadjuvantă*.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial MH) 3.CHT neoadjuvantă 4.Rezecția tumorii primare 5.CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig..4 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate evidentă (situația 4)
20 Lot II situația : MHCCR metacrone.cht de inducție.hepatectomie majoră 3.CHT adjuvantă Fig..5 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate posibilă (situația ) Lot II situația : MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial tumora primară).cht de inducție.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial tumora primară) 3.CHT de inducție 4.Hepatectomie majoră 5.CHT adjuvantă Fig..6 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate posibilă (situația ) Lot II situația 3: MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial MH).CHT de inducție.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial MH) 3.CHT de inducție 4.Rezecția tumorii primare 5.CHT adjuvantă Fig..7 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate posibilă (situația 3)
21 Lot III situația : MHCCR metacrone.cht de inducție.metastazectomii +/- termoablații* 3.Embolizare / ligatură ram portal / chemoembolizare ram arterial hepatic 4.CHT de inducție 5.Hepatectomie majoră 6.CHT adjuvantă *pregătirea ficatului prin curățarea unui lob hepatic, în vederea unei hepatectomii majore Fig..8 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR metacrone cu rezecabilitate susceptibilă (situația ) Lot III situația : MHCCR sincrone (rezecția tumorii primare + pregătirea ficatului în vederea unei hepatectomii majore).cht de inducție*.rezecția tumorii primare + metastazectomii +/- termoablații 3.Embolizare / ligatură ram portal / chemoembolizare ram arterial hepatic 4.CHT de inducție 5.Hepatectomie majoră 6.CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig..9 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate susceptibilă (situația ) 3
22 Lot IV situația : MHCCR metacrone.cht paliativă.tratament simptomatic Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR metacrone nerezecabile (situația ) Lot IV situația : MHCCR sincrone (rezecția tumorii primare).rezecția tumorii primare.cht paliativă 3.Tratament simptomatic Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone nerezecabile (situația ) Lot IV situația 3: MHCCR sincrone (intervenție paliativă).intervenție paliativă.cht paliativă 3.Tratament simptomatic Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone rezecabile și tumoră primară nerezecabilă (situația 3) 4
23 3.4 Răspunsul terapeutic Regimurile de chimioterapie utilizate au respectat posologia conform NCCN Guidelines (National Comprehensive Cancer Network) [4]. Răspunsul la tratament a fost apreciat după examinarea CT / IRM abdominală interpretată RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [5] 3.5 Analiza statistică Datele necesare studiului au fost extrase din sistemul electronic, protocoalele operatorii și din foile de observație ale pacienților din arhiva IRO Iași. Baza de date a fost prelucrată în MS Excel, iar analiza statistică a fost realizată cu programul RStudio. Au fost utilizate: testul t Student, Pearson-χ, test exact Fisher, test ANOVA. Pragul de semnificaţie a fost p <,5. 5
24 4. Rezultate Studiul s-a desfășurat în perioada în Clinica I Chirurgie a IRO Iași, iar colectivitatea statistică pe care s-a făcut studiul a cuprins 6 pacienți. 4. Date generale (demografice) Caracteristicile de vârstă, de sex, talie și greutate Media de vârstă în colectivitatea statistică a fost de 63,7 ani, cu extremele între 37 și 9 ani, după cum se poate observa în figura 3.. Distribuția vârstei pe loturi este în general omogenă, ipoteză care nu este infirmată de testul ANOVA (F=,64, p=,6). Din numărul total de pacienți luați în studiu bărbații au reprezentat 63, (n=67), iar femeile 36,79 (n=39). Testul Fisher nu indică o dependență semnificativă între loturile de studiu și sexul pacienților (p=.395). Talia pacienților a fost cuprinsă între,5 și,89 m cu o valoarea medie de,7 m. Greutatea pacienților a fost cuprinsă între 46 și kg, cu o valoare medie de 78,4 kg. Indicele de masă corporală (IMC) a fost cuprins între 9,4 și 3,84 kg/m, cu o valoare medie de 4,5 kg/m. 4. Date clinice Analiza datelor clinice a fost efectuată retrospectiv, la prima spitalizare, pe întreaga colectivitate 6
25 statistică. Au fost analizate principalele simptome care au determinat spitalizarea pacientului (motivele internării), afecțiunile asociate - comorbiditățile - ca factori de risc anestezic și ca speranță de viață (antecedente personale patologice), semnele constatate la examenul clinic al abdomenului (examenul obiectiv). Fig.3. Repatiția pacienților pe categorii vârstă și pe sexe Principalele simptome întâlnite la internare și frecvența acestora sunt reprezentate în figura 3.4 Icter sclero-tegumentar Rectoragii Tulburări de tranzit intestinal Durere abdominală Astenie, scădere ponderală, inapetență Număr simptome Fig. 3.4 Principalele simptome ale pacienților la internare 7
26 Antecedente personale patologice Nu toți pacienții au prezentat afecțiuni asociate. Astfel pacienți nu au prezentat nici o afecțiune asociată. Fără o semnificație statistică în acest studiu, dar importantă în aprecierea riscului anestezic preoperator (ASA Score) și a speranței de viață (Charlson Comorbidity Index), analiza comorbidităților a fost făcută cu includerea afecțiunilor diagnosticate după internare (figura 3.5 și tabelul IV) Fig. 3.5 Antecedentele personale patologice întâlnite la pacienții studiați Examenul obiectiv În stabilirea diagnosticului și mai ales a conduitei terapeutice ulterioare, examenul obiectiv al abdomenului are, în acest caz, o valoare limitată, dar a fost inclus în studiu pentru valoarea sa didactică. 8
27 Ascită Dureri abdominale localizate Dureri abdominale difuze Distensie abdominală Hepatomegalie Paloare Icter Număr de simptome și semne Fig. 3.6 Principalele simptone și semne decelate la examenul clinic al pacienților Tabel IV. Caracteristicile pacienților pe fiecare lot de studiu Variabile Lot I n=7 Lot II n=3 Lot III n=5 Lot IV n=5 Total n=6 valoarea p Vârsta medie 6,96 63,69 66,6 63,37 63,7 (ANOVA),6 Sexul (Fisher) Male 9 7,37 76,9 66, , ,,395 Female 8 9,6 3 3,7 5 33, , ,79 ASA Score (Fisher) I 8 9,6 7,69 6 4, 9,6 6 4,5,6 II 6 59,5 76,9 7 46, ,5 54 5,95 III + 3, 5,38 3,33 43,4 6 4,5 Charlson Comorbidity (Fisher), Index 6 4 4,8 7,69 6 4,,56, , ,5 3,7 9 69,3 6, ,33 54,9 3,53 47,7 34 3,7 9
28 4.3 Date paraclinice Analiza datelor paraclinice a fost efectuată pe fiecare din cele 4 loturi. Au fost evaluate analizele imunologice (ACE, CA9-9), explorări imagistice (radiografie toracică, ecografie abdominală, CT și/sau IRM) și rezultate morfopatologice (pentru tumora primară și pentru metastazele hepatice). Conform criteriilor enunțate anterior, în tabelul I, colectivitatea statistică a fost împărțită în 4 loturi de studiu, după cum se remarcă în figura Lot I - rezecabilitate EVIDENTĂ Lot II - rezecabilitate POSIBILĂ Lot III - rezecabilitate SUSCEPTIBILĂ Lot IV - metastaze NEREZECABILE Fig. 3.7 Distribuția procentuală a pacienților în loturi de studiu Markeri tumorali Markerii tumorali ACE (carcinoembryonic antigen) și CA 9-9 (carbohidrat antigen 9-9) s-au recoltat la toți pacienții luați în studiu înaintea începerii tratamentului. Valorile acestor markeri sunt redate în tabelul VI, după interpretatea statistică.
29 Tabel VI. Valorile markerilor ACE și CA 9-9 în cele 4 loturi de studiu interpretate statistic Variabile Lot I Lot II Lot III Lot IV valoarea p (ANOVA) ACE minim,8,5,86, maxim mediu 66,95 8,66 376, 4,45.47 deviația standard,47 487,79 76,57 54,9 CA 9-9 minim,6,78 6,6,85 maxim 35,9 73,3 95,8 695 mediu 49,87 63,7 4,5 3,8.7 deviația standard 76,6 9,95 3,7 6,96 Explorări imagistice Localizarea MH a fost făcută conform rezultatelor explorărilor CT/IRM, dar a fost uneori corectată de laparotomia exploratorie și ecografia peroperatorie, ținând cont de segmentația descrisă de Couinaud (figura 3.). Fig. 3. Numărul și localizarea MH în fiecare lot de studiu
30 Stadializarea tumorii primare Analiza rezultatelor anatomopatologice ale tumorilor primare a fost făcută retrospectiv (important factor prognostic), pe fiecare lot și colectivitatea statistică, cum rezultă din tabelul VIII. Tabelul VIII. Stadializarea anatomopatologică și gradul de diferențiere tumorală pe fiecare lot de studiu Variabile stadiul ptnm Lot I n=7 Lot II n=3 Lot III n=5 Lot IV n=5 Total n=6 valoarea p T T T3 6 59,5 T4a,b 4,74 7,69 8 6,53 4 3,76 66, ,33 5 9,4 36 7,59, ,3 56 5,83 (Fisher),3 N 6, N 4,74 N 37,3 G-grading 6 46,5 7 53, , ,33,57 4,7 9 37,5 7 6,3 45 4, ,5 (Fisher),473 G G 9 33,33 G 9 33,33 G3 7 5,93 G4 7,4 Gx 8 6, ,46 3,33 3, 7 46,66 3, 4 7,84 4,7 39, 6,76 5 4,5 4 38, ,79 8 7,55 3,83 (Fisher) <,
31 Un factor prognostic important este intervalul de timp liber între rezecția tumorii primare și apariția metastazelor hepatice. Datele au fost culese pe întreaga colectivitate statistică și s-au obținut următoarele rezultate (figura 3.5): metastaze hepatice sincrone 74 pacienți metastaze hepatice metacrone 3 pacienți Fig. 3.6 Intervalul de timp liber între rezecția tumorii primare și apariția MH 4.4 Date terapeutice și postterapeutice Pentru a avea o imagine de ansamblu asupra procedurilor terapeutice și a răspunsului terapeutic, aceste date au fost analizate împreună, ca parte a strategiei onco-chirurgicale. Adunarea datelor s-a efectuat la momentul inițial al diagnosticului, la 3 luni, la 6 luni, la 9 luni de la începerea terapiei. Ca orice tratament al unei afecțiuni neoplazice și cel pentru cancerul colo-rectal cu metastaze hepatice este multimodal, în care etapa chirurgicală deține un rol central. 3
32 Analiza datelor tratamentului chirurgical s-a efectuat cu referire la: I. intervențiile practicate asupra tumorii primare care au fost clasificate în operații curative și paliative (tabelul X). II. intervențiile practicate asupra metastazelor hepatice care au fost clasificate în rezecții hepatice minore și rezecții hepatice majore (tabelul XI) III. intervențiile adjuvante (complementare) care au în vedere terapia locală (focală) efectuată asupra metastazelor hepatice, intervenții oncologice asociate și tehnicile de radiologie intervențională (tabelul XII) IV. intervențiile asociate rezecției tumorii primare sau rezecției metastazelor hepatice, au fost efectuate pentru păstrarea radicalității intervenției (rezecție în bloc ) sau ca intervenție de sine stătătoare, fără nici o influență asupra evoluției bolii neoplazice. (tabelul XIII) Cel mai frecvent tip de intervenție practicat tumorii primare a fost operația Hartmann ( clasică sau extinsă cu excizie totală de mezorect).drenajul pelvin a fost exteriorizat abdominal sau perineal (pararectal). În tumorile rectale superioare s-a efectuat transecția mezorectului cu închiderea mecanică a bontului rectal(cu drenaj pelvin exteriorizat abdominal) sau manuală (cu drenaj pelvin exteriorizat transrectal). Este considerată ca o operație secvențială, când în al doilea timp, pe lângă refacerea continuității digestive se efectuează și un bilanț lezional intraoperator, cu sancționarea chirurgicală a unor eventuale recidive locale sau la distanță. Nu de puține ori colostomia terminală rămâne definitivă. 4
33 Tabel X. Intervențiile practicate asupra tumorii primare pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Intervenții Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p Operații cu viză curativă Hemicolectomi e dreaptă Colectomie segmentară pe colonul transvers Colectomie stângă Rezecție anterioară de rect Excizie abdominoperineală de 9 7,37 7,4 3, 5 8,5 rect Op. Hartmann 9 33,33 Excizie recidivă Operații paliative Derivație internă Colostomie Rezecție în antecedente Pacienți neoperați (fără intervenții practicate asupra tumorii primare) 8 9,63 84,6 3 3,8 3 3,8 5 38,46 5, ,67 3,33 6,67 6, ,33 3,53,96,96,96 8 5,69,96 4 7,45 3,9 3,53 39, 5 9,8 55 5,89 5 4,7,94 4 3,77 9 8,49 4 3,77 3 9,5,94 4 3,,89,3 3 3,9 5 4,7 (Fisher) < -7,875,3,8,,58,4,756,,77,735
34 Rezecțiile hepatice, indiferent de amploarea lor, au respectat principiile generale ale unei proceduri oncologice: - 3 parenchim hepatic restant - margine de siguranță de cm - prezervarea lezării pediculilor glissonieni - folosirea manevrelor de clampare vasculară - legea tot sau nimic Tabel XI. Intervenții practicate metastazelor hepatice pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Rezecții hepatice Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p Rezecție minoră 9 7,37 Metastazectomie, wedge resection 37,4 Segmentectomie 3, Bisegmentectomie 6, Rezecție majoră 8 9,63 Hepatectomie dreaptă Hepatectomie stângă Pacienți neoperați (fără rezecția MH) 6, 7,4 3 3,8 7,69 5,38 76, ,67 4 6,67 73, ,9 9,43 3,83 6 5,66 5 4,5,38 4 3, ,9 (Fisher) < - < -5,577,9,,4,48 < -4 Cea mai frecventă intervenție adjuvantă a fost limfadenectomia loco-regională (n=) și a însoțit, de obicei, rezecțiile hepatice majore. Ca procedură unică
35 într-o laparotomie, termoablația s-a efectuat de 3 ori doar pentru pacienți din loturile II și III. Inserția de port-acath în artera hepatică s-a efectuat prin laparotomie, fiind aproape de fiecare dată insotită de inserția unui poat-a-cath în vena subclaviculară dreaptă sau stângă. Asocierea de două intervenții adjuvante s-a constatat cel mai frecvent în lotul III. Chemoembolizarea de ram arterial hepatic s-a efectuat în 3 cazuri, fără a se înregistra nici un incident procedural. Tabel XII. Intervențiile adjuvante practicate pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Intervenții adjuvante Limfadenectomi e loco-regională Excizie recidive ganglionare Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p (Fisher) 5 8,5 3,7 Termoablație Inserție de porta-cath în artera hepatică Biopsie peritoneală, hepatică Chemo embolizare Asocierea de două proceduri Total intervenții adjuvante Pacienți neoperați (fără intervenții adjuvante) 3, 7,4 3 3,8 7,69 3 3,8 7,69 7,69 3,33 6,67 3,3 6,67 6,67 3, ,88 3,9,38,89 3,83 9,43 6 5,66 3,83,7,668,69,67,6536, n.a n.a. 37,4 5,38 4 8, ,94 < -9 Cele mai numeroase intervenții asociate au fost enterectomiile segmentare (pentru respectarea
36 radicalității intervenției), urmate de colecistectomii, (pentru colecistită cronică litiazică), cum se observă în tabelul XIII. Tabel XIII. Intervențiile asociate rezecției hepatice sau rezecției tumorii primare pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Intervenții asociate Refacerea continuității digestive Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p (Fisher) 7,4 Enterectomie 7,4 Apendicectomie Colecistectomie 5 8,5 Histerectomie 3,7 Cistectomie parțială 3,7 Cura herniei 7,4 Cura eventrației Total intervenții asociate Pacienți neoperați (fără intervenții asociate) 3,7 4 5, ,5 7,69 7,69 5,38 84,6 3,33 6, ,96 3,9 3,9 5 9,8 46 9,,89 6 5,66 3,83 5 4,7,89,94,89 3,83 4 5, ,36,94,96,38,33,668,589,94 -,4 Complicațiile chirugicale postoperatorii au fost analizate până la 6 zile postoperator și au fost procesate statistic după cum reiese din tabelul XIV.
37 Tabel XIV. Complicațiile chirurgicale postoperatorii pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică* Complicații chirurgicale postoperatorii Complicații de plagă Complicații de stomă Hemoragii postoperatorii Abcese pelvine Abcese interhepatofrenice Colangite acute Fistule anastomotice Ileus postoperator prelungit Insuficiență hepatică Total complicații Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p (Fisher) 7 5,93 3, 4 4,8 3, 7,4 3,7 3,7 5 8,5 3,7 7 chirurgicale Reintervenții 7,4 3 3,8 3 3,8 7,69 5,38 3 3, 9,3 7,69 4 6,67 3, 5 33,33 3, 5 3,3 9,57 4 7,45 5 9,8 6, , ,58 3,7 5 4,7 5 4,5 5 4,7,94,94 4 3,, ,8 7 6,6,9568,434,75,5,43,589,589,37,589 n.a.,43 Clasificarea Clavien - Dindo Gradul I n.a. Gradul II n.a. Gradul III n.a. Gradul IV 3 6 n.a. Gradul V (deces postop) 3 n.a. * au existat pacienți care au prezentat mai multe complicații chirurgicale, din acest motiv s-a renunțat la procesarea statistică după standardizarea prin clasificarea Clavien - Dindo
38 Analiza datelor pe întreaga colectivitate statistică evidențiază următoarele aspecte: - s-au practicat rezecții hepatice la 34 pacienți (5 majore + 9 minore), reprezentând 3,7 din totalul pacienților; dintre aceștia, 7 pacienți (6,66) cu rezecabilitate posibilă sau susceptibilă, au fost convertiți la rezecabilitate, fără a se constata la analiza morfopatologică nici un caz cu margini de rezecție pozitive; de menționat că doar 4 din cei 7 pacienți au efectuat terapie moleculară - nu a existat nici un răspuns complet la tratament la 9 luni - la 8 pacienți (7,55) s-a obținut un răspuns parțial la tratament, dintre care doar la pacienți (,88) din loturile II și III; nu s-a obținut răspuns parțial sau complet la nici un pacient din lotul IV - la 45 pacienți (4,45) s-au constatat semne de boală progresivă, fără a se constata acest lucru la nici un pacient din lotul I - decesele au fost în număr de (,3) dintre care 3 (,83) postoperatorii și 9 (8,49) nonoperatorii; majoritatea s-au înregistrat în lotul IV (n=, 9,43) Chiar dacă au fost analizate caracteristicile pacienților, ale tumorii primare, ale metastazelor hepatice pentru toate cele 4 loturi de studiu, relevanță pentru acest studiu nu au decât loturile II (rezecabilitate posibilă) și III (rezecabilitate susceptibilă), ale căror caracteristici terapeutice și post-terapeutice sunt prezentate în tabelele XVI și XVII. 3
39 Tabelul XVI. Tratamentul, evaluarea post-terapeutică pentru pacienții din Lotul II 3 pacienți (MH sincrone + MH metacrone) Variabile Inițial la 3 luni TRATAMENT CHIRURGICAL la 6 luni la 9 luni Tumoră primară rezecție cu viză curativă a n.a. n.a. n.a. intervenție paliativă b n.a. n.a. n.a. rezecție în antecedente c n.a. n.a. n.a. Metastaze hepatice rezecție minoră d rezecție majoră e 3 margini de rezecție pozitive n.a. n.a. n.a. Intervenții adjuvante f 8 Intervenții asociate g Pacienți neoperați h TRATAMENT ONCOLOGIC chimioterapie neoadjuvantă i 6 chimioterapie adjuvantă j 3 3 chimioterapie de inducție k 6 3 chimioterapie paliativă 7 terapie moleculară l RĂSPUNSUL LA TRATAMENT RECIST m răspuns parțial n n.a. răspuns complet o n.a. boală stabilă n.a boală progresivă n.a Sediul progresiei tumorale tumora primară p n.a. hepatic r n.a extrahepatic s n.a. mixt n.a. Deces non-operator Explicațiile din tabelele XVI și XVII n.a. - not applicable, not available, no answer a - colectomii drepte, colectomii stângi, colectomii totale, 3
40 colectomii segmentare, rezecții anterioare de rect, excizii abdomino-perineale de rect, operații Hartmann clasice sau extinse cu excizie totală de mezorect b - derivații interne, colostomii c - valabil pentru pacienții cu MH metacrone d - segmentectomii ( < 3 segmente hepatice), metastazectomii, wedge resection e - rezecția 3 segmente hepatice f - limfadenectomie loco-regională (asociată de obicei rezecțiilor hepatice majore), excizie recidive ganglionare, termoablație, ligatură de ram portal, inserție port-a-cath în artera hepatică, biopsie peritoneală (clasic / laparoscopic), biopsie hepatică (clasic / laparoscopic); tot aici au fost încadrate și tehnicile de radiologie intervențională (embolizarea de ram portal și chemoembolizarea de ram arterial hepatic) g - histerectomie, refacerea continuității digestive, enterectomie, apendicectomie, colecistectomie, cura chirurgicală a herniei inghinale, cura chirurgicală a eventrației h - valabil pentru pacienții neoperați după luarea în studiu i - s-a efectuat la pacienții cu MH rezecabile, după rezecția tumorii primare, în așteptarea secvenței hepatice j - s-a efectuat pe cale sistemică sau / și loco-regională, la toți pacienții care au suferit o rezecție hepatică k - s-a efectuat la pacienții cu MH cu rezecabilitate posibilă sau susceptibilă, în așteptarea secvenței chirurgicale l - tratament țintit cu anticorpi monoclonali (cetuximab, bevacizumab) m - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors n - reducerea cu cel puțin 3 a sumei diametrelor leziunilor țintă o - lipsa identificării leziunilor țintă p - recidivă sau continuare de evoluție r - evaluare numerică și dimensională s - pulmonar, peritoneal, retroperitoneal, ovarian, osos 3
41 Tabelul XVI. Tratamentul, evaluarea post-terapeutică pentru pacienții din Lotul III 5 pacienți (3MH sincrone + MH metacrone) Variabile Inițial la 3 luni TRATAMENT CHIRURGICAL 33 la 6 luni la 9 luni Tumoră primară rezecție cu viză curativă a 3 n.a. n.a. n.a. intervenție paliativă b n.a. n.a. n.a. rezecție în antecedente c n.a. n.a. n.a. Metastaze hepatice rezecție minoră d rezecție majoră e 4 margini de rezecție pozitive n.a. n.a. n.a. Intervenții adjuvante f 5 4 Intervenții asociate g Pacienți neoperați h TRATAMENT ONCOLOGIC chimioterapie neoadjuvantă i chimioterapie adjuvantă j 4 chimioterapie de inducție k 4 7 chimioterapie paliativă terapie moleculară l RĂSPUNSUL LA TRATAMENT RECIST m răspuns parțial n n.a. răspuns complet o n.a. boală stabilă n.a boală progresivă n.a Sediul progresiei tumorale tumora primară p n.a. hepatic r n.a. 3 4 extrahepatic s n.a. mixt n.a. Deces non-operator Prin comasarea rezultatelor din Loturile II și III rezultă o rată de conversie la rezecabilitate de 7/8 pacienți (5). Timpul de progresie absolută a bolii este
42 de 3 luni pentru pacienți, de 6 luni pentru 4 pacienți, de 9 luni pentru pacient. Rata de progresie absolută a bolii este de 5/8 pacienți (7,85) la 3 luni, de 4/8 pacienți (5) la 6 luni și de 8/8 pacienți (64,8) la 9 luni. S-a înregistrat deces în aceste loturi, pacienți au fost declarați nerezecabili datorită comorbidităților, iar alți pacienți prezintă boală stabilă și continuă tratamentul chimioterapic. (tabel XIX) Variabile Lot II Lot III Lot II + III Tabel XIX. Rata de conversie la rezecabilitate și rata de progresie absolută Perioada de evaluare Rata de conversie la rezecabilitate la 3 luni /3 la 6 luni 3/3 3,7 la 9 luni 3/3 3,7 la 3 luni /5 la 6 luni /5 la 9 luni 4/5 6,66 la 3 luni /8 la 6 luni 3/8,7 la 9 luni 7/8 5 Rata de progresie absolută /3 7,69 7/3 53,84 8/3 6,53 4/5 6,66 7/5 46,66 8/5 53,33 5/8 7,85 4/8 5 8/8 64,8 34
43 5. Discuții Colectivitatea statistică studiată este formată din 6 pacienți cu MHCCR. Încadrarea în loturi a pacienților a fost făcută pe baza unor explorări imagistice (examen CT / IRM). S-a apelat la o examinare anatomo-patologică în vederea unei confirmări/infirmări de continuare a evoluției sau recidiva tumorii primare. Conform criteriilor din Protocolol Științific de supraveghere a pacienților cu metastaze hepatice de origine colo-rectală, aplicat în Clinica I Chirurgie a IRO Iași, au rezultat 4 loturi de studiu în funcție de rezecabiliatea metastazelor hepatice (figura 3.7). Diferența procentuală importantă între pacienții cu rezecabilitate EVIDENTĂ comparativ cu cei cu metastaze NEREZECABILE (5,47 vs 48,) este în concordanță cu alte studii care au demonstrat că o rezecție hepatică poate fi propusă la 5-3 dintre bolnavii cu boală metastatică hepatică din CCR [,3]. Analiza și interpretarea rezultatelor obținute după prelucrarea statistică a valorilor markerilor tumorali (ACE și CA9-9), nu a arătat diferențe semnificative statistic între loturile studiate, deși vizual se pot constata valori medii cu tendință crescătoare după cum reiese din tabelul VI. Acest fapt se poate datora variației ridicate a markerilor tumorali în cadrul unor loturi reduse numeric. Markerul CA9-9 prezintă un comportament neașteptat. Astfel în lotul III prezintă valori mai mici decât în lotul II. Acest marker fiind un derivat al sistemului de grupe sanguine Lewis, 5-8 din populație (fenotip Lewis negativ) sunt incapabili să-l sintetizeze; 35
44 posibil ca unii pacienți din lotul III să prezinte un fenotip Lewis negativ explicând astfel acest comportament neașteptat. De altfel CA9-9 este mai puțin sensibil decât ACE și nu aduce informații suplimentare în monitorizarea cancerului colo-rectal după o rezecție cu viză curativă comparativ cu ACE, conform concluziilor unor studii [6,7,8]. S-a observat o corelație între valoarea ACE și stadiul bolii, fără a influența decizia terapeutică și în particular în indicația de tratament adjuvant. După o rezecție chirurgicală R a tumorii primitive și / sau a metastazelor hepatice, s-a constatat o normalizare a valorii ACE după 4 6 săptamâni. O persistență a valorii crescute a acestui marker evidențiază un reziduu tumoral local sau metastatic [3-34]. Sensibilitatea depistării unei recidive hepatice este cuprinsă între [9,3]. O creștere a ACE în raport cu o recidivă tumorală se poate constata și dacă tumora primitivă era nesecretantă inițial [3,35]. Descoperirile biologice, imunologice și genetice din ultimii ani au făcut posibilă evidențierea a numeroase molecule cu rol de marker tumoral în CCR. Într-o metaanaliză recentă, au fost analizate studiile publicate până în iulie 3 care aveau drept obiectiv evaluarea markerilor tumorali serici pentru CCR. Au fost identificați 9 tipuri diferite de markeri tumorali, unii dintre aceștia ajungând la o specificitate apropiată de [36]. În 3, The European Group on Tumour Markers (EGTM) a publicat primul ghid de utilizare clinică a markerilor tumorali din CCR, care a fost revizuit în 7 și 4 [37,38]. O evaluare amplă a studiilor despre markerii tumorali în CCR a fost făcută și 36
45 de The American Society of Clinical Oncology (ASCO), care a publicat în 6 un ghid de utilizare clinică a markerilor tumorali [39]. Descoperit în 965 de Phil Gold și Samuel O. Freedman, ACE rămâne cel mai utilizat marker tumoral în activitatea clinică de evaluare a cancerului colo-rectal, având următoarele recomandări: - supraveghere după rezecția curativă a tumorii primare - supraveghere pentru detectarea precoce a recidivelor locale sau la distanță - monitorizarea terapiei în boala avansată. Rolurile predictiv și prognostic ale ACE pot fi explicate prin unele efecte paracrine și autocrine la nivelul micromediului tumoral. Într-un studiu despre rolul predictiv al ACE în terapia cu bevacizumab (anti- VEGF), Gerald W. et al. au arătat că un nivel al ACE mai mic de 6,8 ng/ml (valoare medie calculată statistic) se corelează cu un răspuns favorabil la tratamentul cu bevacizumab (anti-vegf). Pornind de la acest fapt s-a sugerat că nivelurile crescute de ACE pot șunta mecanismele de acțiune ale moleculelor anti-vegf [4]. S-a demonstrat că o creștere a ACE de minim 5, prezintă o sensibilitate de 76 și o specificitate de 9 pentru predicția unei progresii a bolii, la pacienții cu CCR metastatic care urmează chimioterapie paliativă. De asemenea, s-a constatat că o scădere de cel puțin 3 exclude progresia bolii [4]. Intervalul de timp liber între rezecția tumorii primare și apariția metastazelor hepatice este un factor prognostic important care a fost analizat pe întreaga colectivitate statistică. Majoritatea pacienților au MH 37
46 sincrone (74 pacienți). Din cei 3 pacienți rămași cu MH metacrone la 4 pacienți apariția MH este de sub luni, aspecte evidențiate în tabelul IX. Dacă timpul de dublare a volumului metastazelor hepaticede origine colo-rectală, evidențiat pe baza CT, este între 5 și 95 zile, cu o medie de 7 zile, iar limita de detecție a MH prin CT este considerată de 5 mm, se poate afirma că la pacienții la care intervalul de timp este de sub luni, au existat MH milimetrice în momentul rezecției tumorii primare. De la aceste considerente s-a emis ideea de a efectua, sistematic la toți pacienții diagnosticați cu CCR, ecografie hepatică peroperatorie în momentul rezecției tumorii primare, chiar dacă nu s-au constatat leziuni secundare la explorările imagistice. Ecografia peroperatorie s-a dovedit a avea o sensibilitate de 98 și specificitate de 95 pentru MHCCR cu dimensiuni mai mici de mm [4]. Evaluarea răspunsului la tratament pentru toți pacienții s-a efectuat conform criteriilor RECIST. Pentru cei 7 pacienți la care s-a reușit conversia l-a rezecabilitate s-a constatat că doar în două cazuri pacienții au prezentat semne de răspuns parțial. În celelalte 5 cazuri pacienții au prezentat semne de boală stabilă, la una sau la două evaluări consecutive, de unde oportunitatea de a se efectua o rezecție hepatică majoră. Evaluată în multe studii, rata de conversie la rezecabilitate a MHCCR, prezintă valori de la 3, la 33, până la 4 [43-46]. Aceste diferențe observate între ratele de conversie pot decurge din aprecierea diferită a indicației de rezecție hepatică, cu impact direct asupra supraviețuirii pe termen lung. 38
47 Poate cea mai importantă etapă în strategia oncochirurgicală a pacienților cu MHCCR este evaluarea răspunsului la tratament (la momentul inițial și la intervale de timp bine stabilite) cu reconsiderarea posibilităților de rezecție hepatică. Cele mai răspândite criterii, pentru evaluarea răspunsului la tratament sunt criteriile RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) care evaluează doar dimensiunea și numărul leziunilor țintă, fără a lua în considerare modificările morfologice ale leziunilor țintă. Criteriile RECIST nu sunt adaptate mecanismelor de acțiune ale inhibitorilor angiogenetici (anti-vegf, bevacizumab), terapie moleculară folosită din 4 în protocoalele de tratament a pacienților cu CCR metastatic. Agenții antiangiogenici nu distrug celulele neoplazice și nu au un efect citocid direct, cum au chimioterapicele obișnuite, ci previn dezvoltarea microrețelei vasculare peritumorale și indirect dezvoltarea tumorală, având un efect citostatic, fără efect direct asupra volumului tumoral, iar un simplu examen CT / IRM ar putea subestima răspunsul la tratament. Printr-o scurtă meta-analiză, se poate afirma că sunt numeroase criterii de evaluare a răspunsului terapeutic pentru afecțiunile oncologice, unele dintre ele adaptate terapiei și tehnologiei actuale. Studiile în care aceste criterii și-au dovedit eficacitatea au fost realizate pentru o anumită afecțiune neoplazică, dar care ulterior a fost aplicată și pentru alte afecțiuni neoplazice. Majoritatea criteriilor de evaluare a răspunsului terapeutic au fost creeate pentru monitorizarea eficacității unui agent anti-cancer în studii de fază II și III. 39
48 Tabel XXII. Principalele criterii de evaluare a răspunsului terapeutic* Response criteria (target lesions) Complete Response (CR) WHO - decrease in cross-product Partial Response (PR) - 5 decrease in cross-product Progressive Disease (PD) - > 5 increase from maximum response Stable Disease (SD) - < 5 decrease to 5 increase in crossproduct RECIST - disappearance of all target lesions - any pathological lymph nodes reduction in short axis to < mm. EASL/EORTC 3 - decrease in amount of enhancing tissue mrecist 4 - disappearance of any intratumoral arterial enhancement PERCIST 5 - no metabolic activity - 3 decrease in the sum of longest diameters (baseline sum diameters). - 5 decrease in amount of enhancing tissue - 3 decrease of the baseline sum of the diameters of viable portions (enhancement on arterial phase) > 3 reduction in activity from baseline and decrease.8 SUL unit - > increase in the sum of diameters (the smallest sum on study) + absolute increase of at least 5 mm - the appearance of one or more new lesions - > 5 increase in amount of enhancing tissue and / or new enhancement - of the smallest sum of the diameters of viable portions since the start of treatment (nadir) >3 incrase in activity / new lesion - if doubt verify with another method (CT) - neither sufficient shrinkage to qualify for PR or sufficient increase to qualify for PD - < 5 decrease in amount of enhancing tissue - all other variations - neither response or progression - does not meet the criteria for CR, PR, or PD 4
Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice
Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice "Îmbunătăţirea proceselor şi activităţilor educaţionale în cadrul programelor de licenţă şi masterat în domeniul
More informationCANCERUL DE RECT RECIDIVAT
Articole originale Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 007, Vol., Nr. [ISSN 584 94] CANCERUL DE RECT RECIDIVAT C. Pleşca, C. Dragomir, Silvia Tighiliu Spitalul Judeţean de Urgenţă Botoşani Clinica a III-a Chirurgie,
More informationStructura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin
Structura și Organizarea Calculatoarelor Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Chapter 3 ADUNAREA ȘI SCĂDEREA NUMERELOR BINARE CU SEMN CONȚINUT Adunarea FXP în cod direct Sumator FXP în cod direct Scăderea
More informationGHID DE TERMENI MEDIA
GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile
More informationAspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii
www.pwc.com/ro Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii 1 Perioada de observaţie - Vânzarea de stocuri aduse în garanţie, în cursul normal al activității - Tratamentul leasingului
More informationReflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban
Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Sumar 1. Indicele de refracţie al unui mediu 2. Reflexia şi refracţia luminii. Legi. 3. Reflexia totală 4. Oglinda plană 5. Reflexia şi refracţia luminii în natură
More informationProcesarea Imaginilor
Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni
More informationIntroducere. Rezecţia prostatică transuretrală (TURP) reprezintă principala modalitate terapeutică
COMPLICAŢII PRECOCE DUPĂ TUR-P C Catarig 1, R Boja 2, V Oşan 2, L Schwartz 1, S Nedelcu 1, O Golea 1, A Chiujdea 1, O Mălău 1, I Muntoi 1, L Vass 2, B Uzun 1 1 Spitalul Clinic de Urgenţă, Tg. Mureş; 2
More informationModalitǎţi de clasificare a datelor cantitative
Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase
More informationMetrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 -
Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Barionet 50 este un lan controller produs de Barix, care poate fi folosit in combinatie cu Metrici LPR, pentru a deschide bariera atunci cand un numar de
More informationARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)
ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)
More informationSemnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC)
Semnale şi sisteme Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) http://shannon.etc.upt.ro/teaching/ssist/ 1 OBIECTIVELE CURSULUI Disciplina îşi propune să familiarizeze
More informationSubiecte Clasa a VI-a
(40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii
More informationAuditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate
Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate 3 noiembrie 2017 Clemente Kiss KPMG in Romania Agenda Ce este un audit la un IMM? Comparatie: audit/revizuire/compilare Diferente: audit/revizuire/compilare
More informationVersionare - GIT ALIN ZAMFIROIU
Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Controlul versiunilor - necesitate Caracterul colaborativ al proiectelor; Backup pentru codul scris Istoricul modificarilor Terminologie și concepte VCS Version Control
More informationCurriculum vitae. 36 ani România Nationalitate: română Mobil:
Curriculum vitae Adina Elena Ceobanu Sos. Pacurari, nr. 7, Iași 36 ani România Nationalitate: română Mobil: 0040744666467 Email: adice01@yahoo.com Educatie: Septembrie 2014- până în prezent: doctorat în
More informationTumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare
Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare P. G. Casali 1, L. Jost 2, P. Reichardt 3, M. Schlemmer 4 & J.-Y. Blay 5 Din partea Grupului de Lucru
More informationCAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET
CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET Str. Dem. I. Dobrescu, nr. 2-4, Sector 1, CAIET DE SARCINI Obiectul licitaţiei: Kick off,
More informationMecanismul de decontare a cererilor de plata
Mecanismul de decontare a cererilor de plata Autoritatea de Management pentru Programul Operaţional Sectorial Creşterea Competitivităţii Economice (POS CCE) Ministerul Fondurilor Europene - Iunie - iulie
More informationTEZĂ DE DOCTORAT - rezumat-
Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Bucureşti FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ TEZĂ DE DOCTORAT - rezumat- PROBLEME DE TACTICĂ ȘI TEHNICĂ CHIRURGICALĂ ÎN VEDEREA OBȚINERII MARGINILOR DE REZECȚIE
More informationPosibilități de prezervare a sfincterului anal în tratamentul chirurgical al cancerului rectal mediu și inferior situat. Rezumatul tezei de doctorat
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CAROL DAVILA BUCUREȘTI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ Posibilități de prezervare a sfincterului anal în tratamentul chirurgical al cancerului rectal mediu și inferior
More informationCHIMIOTERAPIA HIPERTERMICĂ INTRAPERITONEALĂ (CHIP) ASOCIATĂ CITOREDUCŢIEI TUMORALE ÎN TRATAMENTUL CARCINOMATOZEI PERITONEALE DE ETIOLOGIE COLORECTALĂ
ARTICOLE DE SINTEZĂ 127 CHIMIOTERAPIA HIPERTERMICĂ INTRAPERITONEALĂ (CHIP) ASOCIATĂ CITOREDUCŢIEI TUMORALE ÎN TRATAMENTUL CARCINOMATOZEI PERITONEALE DE ETIOLOGIE COLORECTALĂ I. Huțanu 1,2, I. Radu 1,2,
More informationPACHETE DE PROMOVARE
PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul
More informationPreţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]
Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:
More informationMS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila
MS POWER POINT s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila chirila@cs.upt.ro http://www.cs.upt.ro/~chirila Pornire PowerPoint Pentru accesarea programului PowerPoint se parcurg următorii paşi: Clic pe butonul de
More informationINFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE
INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, Dorina Brătfălean*, C.Bindea, D.Pamfil*, St.Popescu Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru Tehnologii
More informationGhid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows
Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4.5.4 şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Data: 28.11.14 Versiune: V1.1 Nume fişiser: Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4-5-4
More informationEvoluția pieței de capital din România. 09 iunie 2018
Evoluția pieței de capital din România 09 iunie 2018 Realizări recente Realizări recente IPO-uri realizate în 2017 și 2018 IPO în valoare de EUR 312.2 mn IPO pe Piața Principală, derulat în perioada 24
More informationMods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip
Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator
More informationMETODE ACTUALE DE TRATAMENT ÎN TUMORILE HEPATICE MALIGNE
METODE ACTUALE DE TRATAMENT ÎN TUMORILE HEPATICE MALIGNE E. Târcoveanu Clinica I Chirurgie I. Tănăsescu V. Buţureanu Spitalul Sf. Spiridon Iaşi Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr.T. Popa Iaşi ACTUALLY
More informationINFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE
INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, C.Bindea, Dorina Brătfălean*, St.Popescu, D.Pamfil Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru
More informationFACULTATEA DE INGINERIA PETROLULUI SI GAZELOR
RAPORT PRIVIND EVALUAREA CADRELOR DIDACTICE DE CĂTRE STUDENȚI AFERENT ACTIVITĂȚII DIN ANUL UNIVERSITAR 2016-2017 LA FACULTATEA DE INGINERIA PETROLULUI ŞI GAZELOR Date minimale 1. Prezentul raport a fost
More information2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N
Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe
More informationearning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom
earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare
More informationULCERUL GASTRODUODENAL PERFORAT: FACTORI PROGNOSTICI, REZULTATE
ULCERUL GASTRODUODENAL PERFORAT: FACTORI PROGNOSTICI, REZULTATE S. Luncă, N.S. Romedea, C. Moroşanu, I. Şerban, Şt. Mihalache Clinica de Urgenţe Chirurgicale, Spitalul Clinic de Urgenţe Iaşi Universitatea
More informationUSING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING PROCESESS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LXI (LXV), Fasc. 3, 2015 Secţia CONSTRUCŢII DE MAŞINI USING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING
More informationEPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005
EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 metodologia cercetării (validitate) = EPIDEMIOLOGIA CLINICĂ cercetare clinică ŞI BIOSTATISTICA articol, prezentare evaluarea critică
More informationMANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC. Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales
MANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales CUPRINS Procedura documentată Generalități Exemple de proceduri documentate Alegerea procesului pentru realizarea procedurii
More informationDECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului produselor pentru construcții UE 305/2011/UE
S.C. SWING TRADE S.R.L. Sediu social: Sovata, str. Principala, nr. 72, judetul Mures C.U.I. RO 9866443 Nr.Reg.Com.: J 26/690/1997 Capital social: 460,200 lei DECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului
More informationEFICACITATEA STALEVO ÎN TRATAMENTUL FLUCTUAŢIILOR MOTORII DIN BOALA PARKINSON
11 PROBLEME DE TERAPIE EFICACITATEA STALEVO ÎN TRATAMENTUL FLUCTUAŢIILOR MOTORII DIN BOALA PARKINSON Efficiency of Stalevo in treatment of motor fluctuations from Parkinson disease Dr. Armand Frăsineanu
More informationRAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BEVACIZUMABUM INDICAȚIA: NEOPLASM OVARIAN EPITELIAL AL TROMPELOR UTERINE ŞI NEOPLASMUL PERITONEAL PRIMAR
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BEVACIZUMABUM INDICAȚIA: NEOPLASM OVARIAN EPITELIAL AL TROMPELOR UTERINE ŞI NEOPLASMUL PERITONEAL PRIMAR Data depunerii dosarului 27798 Număr dosar 29.06.2017
More informationANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE)
ANTICOLLISION ALGORITHM FOR VV AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP VV (VEHICLE-TO-VEHICLE) 457 Florin MARIAŞIU*, T. EAC* *The Technical University
More informationExcel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A.
Excel Advanced Curriculum Școala Informală de IT Tel: +4.0744.679.530 Web: www.scoalainformala.ro / www.informalschool.com E-mail: info@scoalainformala.ro Cuprins 1. Funcții Excel pentru avansați 2. Alte
More informationD în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm
Preparatory Problems 1Se dau punctele coliniare A, B, C, D în această ordine aî AB 4 cm, AC cm, BD 15cm a) calculați lungimile segmentelor BC, CD, AD b) determinați distanța dintre mijloacele segmentelor
More informationINSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:
INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.
More informationLa fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: "9",
La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9", "125", 1573" - se va scrie fara ghilimele) Parola: -
More informationUpdating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs
Acta Technica Napocensis: Civil Engineering & Architecture Vol. 57, No. 1 (2014) Journal homepage: http://constructii.utcluj.ro/actacivileng Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete
More informationTransmiterea datelor prin reteaua electrica
PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan cel Mare din Suceava Facultatea de Inginerie Electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan
More informationPROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca
PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE 1. Scpul: Descrie structura si mdul de elabrare si prezentare a prcedurii privind dcumentele care trebuie intcmite si cursul acestra, atunci cind persana efectueaza un decnt.
More informationTRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN CANCERUL MAMAR
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN CANCERUL MAMAR CONDUCATOR DE DOCTORAT: PROF. UNIV. DR. DAN GABRIEL MOGOŞ STUDENT DOCTORAND:
More informationDispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive.
. egimul de curent continuu de funcţionare al sistemelor electronice În acest regim de funcţionare, valorile mărimilor electrice ale sistemului electronic sunt constante în timp. Aşadar, funcţionarea sistemului
More informationTextul si imaginile din acest document sunt licentiate. Codul sursa din acest document este licentiat. Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND
Textul si imaginile din acest document sunt licentiate Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND Codul sursa din acest document este licentiat Public-Domain Esti liber sa distribui acest document
More informationVIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE DRIVE SUBSYSTEM MONITORING OF A MOBIL ROBOT WITH GESTURE COMMANDS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIV (LVIII), Fasc. 3-4, 2008 Secţia AUTOMATICĂ şi CALCULATOARE VIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE GR. T. POPA IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE GR. T. POPA IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT EVALUAREA PARAMETRILOR HISTOPATOLOGICI ȘI CORELAȚIILE CU CELULELE SISTEMULUI IMUN LA NIVELUL FRONTULUI
More informationEMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri
25/04/2016 EMA/266665/2016 EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri La pacienții cu risc crescut, trebuie avută
More informationCONTRIBUŢII LA CUNOAŞTEREA ASPECTELOR ȊN CANCERUL GASTRIC
Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Catedra de Obstetrică Ginecologie
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT PROGNOSTICUL CANCERULUI DE COL
More informationTEZĂ DE DOCTORAT. anomalie cromozomială numerică fetală, screening prenatal, diagnostic prenatal, tehnică FISH.
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ CUVINTE CHEIE: anomalie cromozomială numerică fetală, screening prenatal, diagnostic prenatal, tehnică FISH. TEZĂ DE DOCTORAT
More informationISBN-13:
Regresii liniare 2.Liniarizarea expresiilor neliniare (Steven C. Chapra, Applied Numerical Methods with MATLAB for Engineers and Scientists, 3rd ed, ISBN-13:978-0-07-340110-2 ) Există cazuri în care aproximarea
More informationOlimpiad«Estonia, 2003
Problema s«pt«m nii 128 a) Dintr-o tabl«p«trat«(2n + 1) (2n + 1) se ndep«rteaz«p«tr«telul din centru. Pentru ce valori ale lui n se poate pava suprafata r«mas«cu dale L precum cele din figura de mai jos?
More informationVALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA
VALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA BOLNAVII CU HIGH GRADE PIN P Geavlete, T Jora, D Georgescu Clinica de Urologie, Spitalul Clinic de Urgenţă Sfântul Ioan Bucureşti Corespondenţă:
More informationManagementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare
Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare 2 Metode structurate (inclusiv metodele OO) O mulțime de pași și
More informationSTUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU
STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 00 ÎN JUDEŢUL SIBIU Dr. Doina MERLA, Doctor în medicină, licenţiată în asistenţă medicală
More informationInformaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A.
Informaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A. CREDIT IMOBILIAR în MDL (procurarea/construcţia/finisarea/moderniz
More informationFenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale.
REZUMAT Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. Lucrarea de faţă prezintă succint, dar argumentat, activitatea profesională desfăşurată
More informationRAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: PEMBROLIZUMABUM
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: PEMBROLIZUMABUM INDICAȚIE: MONOTERAPIE PENTRU TRATAMENTUL DE PRIMĂ LINIE AL CARCINOMULUI PULMONAR, ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC), METASTATIC, LA
More informationINFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M )
FLEXIMARK FCC din oțel inoxidabil este un sistem de marcare personalizată în relief pentru cabluri și componente, pentru medii dure, fiind rezistent la acizi și la coroziune. Informații Included in FLEXIMARK
More informationUpdate firmware aparat foto
Update firmware aparat foto Mulţumim că aţi ales un produs Nikon. Acest ghid descrie cum să efectuaţi acest update de firmware. Dacă nu aveţi încredere că puteţi realiza acest update cu succes, acesta
More informationSTARS! Students acting to reduce speed Final report
STARS! Students acting to reduce speed Final report Students: Chiba Daniel, Lionte Radu Students at The Police Academy Alexandru Ioan Cuza - Bucharest 25 th.07.2011 1 Index of contents 1. Introduction...3
More informationManagementul referinţelor cu
TUTORIALE DE CULTURA INFORMAŢIEI Citarea surselor de informare cu instrumente software Managementul referinţelor cu Bibliotecar Lenuţa Ursachi PE SCURT Este gratuit Poţi adăuga fişiere PDF Poţi organiza,
More informationMETODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU
UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREŞTI FACULTATEA ENERGETICA Catedra de Producerea şi Utilizarea Energiei Master: DEZVOLTAREA DURABILĂ A SISTEMELOR DE ENERGIE Titular curs: Prof. dr. ing Tiberiu APOSTOL Fond
More informationREVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC
REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC Anul II Nr. 7 aprilie 2013 ISSN 2285 6560 Referent ştiinţific Lector univ. dr. Claudiu Ionuţ Popîrlan Facultatea de Ştiinţe Exacte Universitatea din
More informationCHIRURGIA LAPAROSCOPICĂ VERSUS CHIRURGIA DESCHISĂ CU PROTOCOL FAST-TRACK IN CANCERUL DE COLON - STUDIU COMPARATIV
ARTICOLE ORIGINALE 255 CHIRURGIA LAPAROSCOPICĂ VERSUS CHIRURGIA DESCHISĂ CU PROTOCOL FAST-TRACK IN CANCERUL DE COLON - STUDIU COMPARATIV A. Olaru, V. Şurlin, I. Georgescu Clinica I Chirurgie, Spitalul
More informationNOTE PRIVIND MODELAREA MATEMETICĂ ÎN REGIM CVASI-DINAMIC A UNEI CLASE DE MICROTURBINE HIDRAULICE
NOTE PRIVIND MODELAREA MATEMETICĂ ÎN REGIM CVASI-DINAMIC A UNEI CLASE DE MICROTURBINE HIDRAULICE Eugen DOBÂNDĂ NOTES ON THE MATHEMATICAL MODELING IN QUASI-DYNAMIC REGIME OF A CLASSES OF MICROHYDROTURBINE
More informationFACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL
UNİVERSİTATEA DE MEDİCİNĂ ŞI FARMACİE DİN CRAİOVA ȘCOALA DOCTORALĂ FACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL - rezumat - CONDUCATOR DOCTORAT PROF. UNİV. DR. CİUREA TUDOREL
More informationIMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE Conducător
More informationAngioplastia coronariană percutană
Capitolul 20 Angioplastia coronariană percutană Iulian Călin, Dan Deleanu Boala coronariană, prin diferitele sale forme de manifestare, reprezintă afecţiunea cel mai frecvent întâlnită la nivel mondial
More informationActualităţi în Screening, Diagnostic, Chirurgie Oncologică a Sânului și Radioterapie High Tech
SOCIETATEA DE CHIRURGIE A SÂNULUI CANCERUL MAMAR 8-9 Noiembrie 2013 CROWNE PLAZA BUCUREȘTI SOCIETATEA DE CHIRURGIE A SÂNULUI Stimaţi colegi, Ne face plăcere să fim împreună la prima ediţie a Conferinţei
More informationFINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT
Ludmila PROFIR Alexandru Ioan Cuza University of Iași, Iași, Romania FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT K eywords Financial information Financial statement analysis Net
More informationRiscul întârzierii diagnosticului la pacienţii cu cancer colorectal asociat litiazei biliare
Chirurgie Riscul întârzierii diagnosticului la pacienţii cu cancer colorectal asociat litiazei biliare Ovidiu Fabian, Mircea Cazacu, Ioan Şimon, Emilia Pătruţ Clinica Chirurgie IV, UMF Iuliu Haţieganu
More informationRaport Financiar Preliminar
DIGI COMMUNICATIONS NV Preliminary Financial Report as at 31 December 2017 Raport Financiar Preliminar Pentru anul incheiat la 31 Decembrie 2017 RAPORT PRELIMINAR 2017 pag. 0 Sumar INTRODUCERE... 2 CONTUL
More informationTEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII PATOLOGICE, SINDROMUL INFLAMATOR SISTEMIC ȘI STATUSUL CLINIC ÎN BRONȘIECTAZII
TEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII PATOLOGICE, SINDROMUL INFLAMATOR SISTEMIC ȘI STATUSUL CLINIC ÎN BRONȘIECTAZII COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: PROF. DR. TRAIAN MIHĂESCU DOCTORAND: DR. ADINA MAGDALENA ȚURCANU IAȘI 2014
More informationCancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire
Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire R. Labianca 1, B. Nordlinger 2, G. D. Beretta 3, A. Brouquet 4 şi A. Cervantes 5 Din partea
More informationX. CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE. Sarcoamele de părţi moi. Lucian Miron CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
X. CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE Lucian Miron Sarcoamele de părţi moi Sarcoamele de părţi moi (SPM) sunt un grup de tumori având originea în celula mezenchimală, cu histologie, evoluţie clinică şi prognostic
More informationI NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE
CERCETARE Management în sănătate XIV/2/2010; pp 28-37 I NTRODUCERE În ultimele decade a crescut interesul pentru măsurarea consecinţelor tulburărilor mintale asupra activităţilor zilnice şi asupra rolurilor
More informationAGREGAREA FAMILIALĂ ÎN CANCERUL COLORECTAL: ASPECTE CLINICE ŞI MORFOPATOLOGICE
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT AGREGAREA FAMILIALĂ ÎN CANCERUL COLORECTAL: ASPECTE CLINICE ŞI MORFOPATOLOGICE Coordonator ştiinţific:
More informationRAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PALBOCICLIBUM
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PALBOCICLIBUM INDICAȚII TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR AVANSAT LOCAL SAU METASTATIC POZITIV PENTRU RECEPTORUL PENTRU HORMONI (HR) ȘI NEGATIV PENTRU RECEPTORUL
More informationReţele Neuronale Artificiale în MATLAB
Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Programul MATLAB dispune de o colecţie de funcţii şi interfeţe grafice, destinate lucrului cu Reţele Neuronale Artificiale, grupate sub numele de Neural Network Toolbox.
More informationSTUDIU COMPARATIV ASUPRA IMPACTULUI FACTORILOR DE RISC CHIRURGICALI LA PACIENŢII CU TROMBOEMBOLISM VENOS, MODEL DE ANALIZĂ AL RISCULUI DE DECES
ARTICOLE ORIGINALE 23 STUDIU COMPARATIV ASUPRA IMPACTULUI FACTORILOR DE RISC CHIRURGICALI LA PACIENŢII CU TROMBOEMBOLISM VENOS, MODEL DE ANALIZĂ AL RISCULUI DE DECES Iulia-Cristina Roca 1, Viviana Aursulesei
More informationPlanul lucrării FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT.. Website:
FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT Indicaţii privind elaborarea lucrării de disertaţie la masterele din departamentele de Educaţie fizică şi sport şi Kinetoterapie şi motricitate specială Redactarea
More informationStudiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I
Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Studiile clinice sunt studii de cercetare efectuate pe persoane voluntare, cu scopul de a raspunde unor întrebari stiintifice specifice. În
More informationStudiu original J.M.B. nr
Studiu original J.M.B. nr. 1-2017 Nivelul de cunoaştere al problematicii cancerului mamar. Studiu efectuat în anul 2016 în Centrul de Diagnostic şi Tratament Oncologic Braşov Level of knowledge of the
More informationDEZVOLTAREA NEUROPSIHICĂ ÎN FENILCETONURIE - STUDIU CLINIC
Cercetare clinică DEZVOLTAREA NEUROPSIHICĂ ÎN FENILCETONURIE - STUDIU CLINIC Monica Alina Berecki¹, Ileana Benga², Steluţa Palade², Romana Vulturar³ ¹Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj, Secţia
More informationUTILIZAREA CECULUI CA INSTRUMENT DE PLATA. Ela Breazu Corporate Transaction Banking
UTILIZAREA CECULUI CA INSTRUMENT DE PLATA Ela Breazu Corporate Transaction Banking 10 Decembrie 2013 Cuprins Cecul caracteristici Avantajele utilizarii cecului Cecul vs alte instrumente de plata Probleme
More informationMETODE FIZICE DE MĂSURĂ ŞI CONTROL NEDISTRUCTIV. Inspecţia vizuală este, de departe, cea mai utilizată MCN, fiind de obicei primul pas într-o
Cuprins: 1. Introducere 2. Inspecţia vizuală 6. Testarea ultrasonică 7. Radiografia 3. Metoda lichidului penetrant 4. Inspecţia cu particule magnetice 5. Testarea folosind curenţii Eddy 1 Inspecţia vizuală
More informationCristina ENULESCU * ABSTRACT
Cristina ENULESCU * REZUMAT un interval de doi ani un buletin statistic privind cele mai importante aspecte ale locuirii, în statele perioada 1995-2004, de la 22,68 milioane persoane la 21,67 milioane.
More informationFebruarie Stimate Profesionist din domeniul sănătăţii,
Februarie 2016 Mirena 20 micrograme/ 24 ore sistem cu cedare intrauterină și Jaydess 13,5 mg sistem cu cedare intrauterină: Riscul de perforaţie uterină asociat cu utilizarea contraceptivelor intrauterine
More informationStatistică descriptivă Calculul parametrilor. Călinici Tudor 2015
Statistică descriptivă Calculul parametrilor Călinici Tudor 2015 Obiective educaționale Definirea și calculul valorii prevalenței, sensibilității, specificității, valorii predictive pozitive, valorii predictive
More informationSTUDIUL SINDROMULUI METABOLIC ÎN POPULAŢIA UNEI COMUNITĂŢI RURALE DIN ROMÂNIA
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE "GRIGORE T. POPA" - IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT STUDIUL SINDROMULUI METABOLIC ÎN POPULAŢIA UNEI COMUNITĂŢI RURALE DIN ROMÂNIA Conducător
More informationPrelucrarea numerică a semnalelor
Prelucrarea numerică a semnalelor Assoc.Prof. Lăcrimioara GRAMA, Ph.D. http://sp.utcluj.ro/teaching_iiiea.html 27 februarie 2017 Lăcrimioara GRAMA (sp.utcluj.ro) Prelucrarea numerică a semnalelor 27 februarie
More information