NODULUL TIROIDIAN CONSIDERAŢII CLINICE ÎN CONTEXTUL PROFILULUI EPIDEMIOLOGIC ACTUAL

Transcription

1 NODULUL TIROIDIAN CONSIDERAŢII CLINICE ÎN CONTEXTUL PROFILULUI EPIDEMIOLOGIC ACTUAL MOTTO : Sunt un visãtor care de peste trei decenii călătoreşte în lumina lunii. Trezeşte-te, îmi spun obsesiv oamenii zilelor dar ei nu ştiu că în călătoriile mele nocturne eu văd primul primul lumina zorilor. CÃTÃLIN MIHAI BUZDUGÃ 1

2 CUPRINS LISTA ABREVIERILOR INTRODUCERE PARTEA I STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII CAPITOLUL I ELEMENTE DE ANATOMIE, HISTOLOGIE ŞI FIZIOLOGIE A GLANDEI TIROIDE I.1 Aspecte generale I.2 Anatomia glandei tiroide şi raporturile ei anatomice I.3 Vascularizaţia şi inervaţia glandei tiroide I.4 Histologia şi citologia glandei tiroide I.5 Sinteza hormonilor tiroidieni I.5.1 Transportul iodului I.5.2 Organificarea I.5.3 Cuplarea I.5.4 Transportul hormonilor tiroidieni I.5.5 Controlul sintezei hormonilor tiroidieni I.5.6 Metabolismul hormonilor tiroidieni CAPITOLUL II NODULII TIROIDIENI II.1 Elemente de definiţie II.2 Mecanismele şi factorii implicaţi în patogeneza nodulilor tiroidieni II.2.1 Iniţializarea tumoralã II.2.2 Progresia tumoralã II.2.3 Factorii implicaţi în nodulogenezã II.3 Elemente clinice şi diagnostice a patologiei tiroidiene nodulare II.3.1 Evaluarea clinică II.3.2 Evaluarea biochimicã şi hormonalã II.3.3 Ecografia II.3.4 Elastografia II.3.5 Radiografia II.3.6 Scintigrafia II.3.7 Tomografia computerizată şi rezonanţa magneticã nuclearã II.3.8 Examenul citologic -Punctia biopsie tiroidianã cu ac subţire (FNB) II.3.9 Examenul histopatologic II.3.10 Imunohistochimia II.3.11 Testele genetice II.4 Orientãri în terapia nodulilor tiroidieni II.4.1 Tratamentul chirurgical II.4.2 Tratamentul medicamentos II.4.3 Tratamentul cu I 129 II.4.4 Laser terapia 2

3 CAPITOLUL III CANCERUL TIROIDIAN III.1 Aspecte etiopatogenice III.1.1 Mutaţiile genice III.1.2 Radiaţiile ionizante III.1.3 Vârsta III.1.4 Istoric familial de cancer tiroidian III.1.5 Antecedente de patologie tiroidianã benignã III.1.6 Factorii legate de sex şi reproducere III.1.7 Consistenţa nodulului tiroidian III.1.8 Evoluţia în timp III.1.9 Factorii alimentari III.1.10 Carcinogenii chimici III.1.11 Indicii antropometrici III.1.12 Fumatul III.2 Variante histologice III.2.1 Carcinomul papilar tiroidian III.2.2 Carcinomul tiroidian folicular III.2.3 Tratamentul cancerelor tiroidiene diferenţiate III.2.4 Carcinomul medular tiroidian III.2.5 Cancerul anaplazic III.2.6 Limfomul malign tiroidian III.2.7 Cancerul tiroidian metastatic III.3 Clasificarea TNM a carcinomului tiroidian al epiteliului folicular. PARTEA II CONTRIBUŢII PROPRII CAPITOLUL IV PROFILUL ANATOMO-CLINIC ŞI EPIDEMIOLOGIC AL NODULILOR TIROIDIENI BENIGNI ÎN REGIUNEA DE NORD EST A ROMÂNIEI ÎN PERIOADA IV.1 Obiectivele şi motivaţia studiului 12 IV.2 Material şi metodã 12 IV.3 Rezultate 14 IV.3.1 Date generale 14 IV.3.2 Aspecte demografice 15 IV.3.3 Caracteristici ecografice 19 IV.3.4 Statusul hormonal 21 IV.3.5 Caracterul autoimun 25 IV.3.6 Aspectul scintigrafic 26 IV.4 Discuţii 27 IV.5 Concluzii 27 3

4 CAPITOLUL V PROFILUL ANATOMO-CLINIC ŞI EPIDEMIOLOGIC AL NODULILOR TIROIDIENI MALIGNI ÎN REGIUNEA DE NORD-EST A ROMÂNIEI ÎN PERIOADA V.1 Obiectivele şi motivaţia studiului 28 V.2 Material şi metodã 28 V.3 Rezultate 30 V.3.1 Aspecte generale 30 V.3.2 Aspecte demografice 32 V.3.3 Caracteristici ecografice 36 V.3.4 Caracteristici histologice 39 V.3.5 Statusul hormonal 44 V.3.6 Aspectul scintigrafic 45 V.3.7 Stadializarea TNM 48 V.4 Discuţii 52 V.5 Concluzii 52 CAPITOLUL VI ROLUL FACTORILOR DE MEDIU ÎN CANCERUL TIROIDIAN IODUL ŞI CANCERUL TIROIDIAN 54 VI.1 Obiectivele şi motivaţia studiului 54 VI.2 Material şi metoda 54 VI.3 Rezultate 55 VI.4 Discuţii 59 VI.5 Concluzii 59 CAPITOLUL VII ASPECTE CORELAŢIONALE ÎNTRE NODULII TIROIDIENI BENIGNI ŞI NODULII TIROIDIENI MALIGNI 60 VII.1 Obiectivele şi motivaţia studiului 60 VII.2 Material şi metodã 60 VII.3 Rezultate 61 VII.3.1 Relaţia între vârstã şi malignitate 61 VII.3.2 Relaţia între vârsta pacientului şi varianta histologicã de cancer tiroidian 63 VII.3.3 Relaţia între sexul pacientului şi varianta histologicã de cancer tiroidian 68 VII.3.4 Relaţia între funcţia tiroidianã şi malignitate 72 VII.3.5 Relaţia între caracterul scintigrafic şi malignitate 73 VII.3.6 Relaţia între numãrul nodulilor şi malignitate 76 VII.3.7 Relaţia între localizarea nodulilor şi malignitate. 77 VII.4 Discuţii 78 VII.5 Concluzii 78 CAPITOLUL VIII PUNCŢIA BIOPSIE TIROIDIANÃ CU AC SUBŢIRE - DATE GENERALE, PERFORMANŢE ŞI LIMITE. 80 VIII.1 Obiectivele şi motivaţia studiului 80 VIII.2 Material şi metodă 80 VIII.3 Rezultate 83 VIII.4 Discuţii 85 4

5 VIII.5 Concluzii 94 CAPITOLUL IX PUNCŢIA TIROIDIANÃ CU AC SUBŢIRE - ASPIRAŢIE VERSUS CAPILARITATE 94 IX.1 Obiectivele şi motivaţia studiului 86 IX.2 Material şi metodã 86 IX.3 Rezultate 88 IX.4 Discuţii 111 IX.5 Concluzii 103 CAPITOLUL X PERSPECTIVE PE CARE LE DESCHIDE TEZA 104 CAPITOLUL XI CONCLUZII GENERALE 106 BIBLIOGRAFIE 110 5

6 LISTA ABREVIERILOR CEA Antigenul carcioembrionar AFT Adenom Folicular Tiroidian AMES Age, Metastases, Extent and Size AN Adevărat Negativă AP Adevărat Pozitivă APUD Amine Precursor Uptake and Decarboxylation ATC Carcinomul anaplazic tiroidian BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System BRST Boalã Renalã în Stadiu Terminal CFT Carcinomul Folicular Tiroidian CDK Cyclin Dependent Kinaze CI Interval de incredere CMT Carcinomul Medular Tiroidian CPT Carcinomul Papilar Tiroidian CT Tomografia computerizată DIT Diiodotirozina EGF Epidermal Growth Factor FMTC Carcinomul medular tiroidian familial FN Fals Negativă FP Fals Pozitivă FNA Puncţia tiroidianã prin aspiraţie FNB Puncţia biopsie tiroidianã cu ac subţire FNNA Puncţia tiroidianã prin capilaritate FP Fals Pozitivă FT3 L-triiodotironina- fracţia liberã FT4 L-tiroxinã fracţia liberã FVPCA Carcinom tiroidian foliculo papilar GMNT Guşa Multinodulară Toxică H2O2 Hidrogen peroxid HRT Terapia de substituţie hormonală 123 I Iod I Iod I Iod 131 6

7 132 I Iod 132 IMC Indicele de masa corporală IRA Terapia cu iod radioactiv LT4 Levothyroxină LTD Lobul tiroidian drept LTS Lobul tiroidian stâng MEN Neoplazia endocrinã multiplã MIBG Metaiodobenzilguanidina MIT Monoiodotirozina NIS Simporterului Na-Iod NO Oxid nitric NOS Gena oxid-nitric sintetazei CO Contraceptive orale PET Tomografia cu emisie de pozitroni PTU Propiltiouracil rhtsh TSH recombinant RMN Rezonanţa magneticã nuclearã SHP-1 Tyrosin-protein phosphatase tip 6 SLC5A5 Gena simporterului Na-Iod Spectroscopia în rezonanţã MRS magneticã SPSS Statistical Package for Social Sciences T3 L-triiodotironinã T4 L-tiroxinã Tc Tehnetium Tg Tireoglobulina TGF Transforming Growth Factor TIRADS Thyroid Imaging Reporting and Data System TNF alpha Factorul de necroza tumoralã TPO Tireoperoxidazã TPO Peroxidază TSH Hormon tireostimulant TTF 1 Factor de transcripţie tiroidian US Echografie VEGF Factor vascular de crestere a endoteliului VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor WBS Scintigrafia corp întreg 7

8 INTRODUCERE Patologia glandei tiroide este una dintre cele mai frecvente maladii ale glandelor endocrine. În cadrul patologiei tiroidiene nodulii tiroidieni sunt frecvent întâlniţi în practica medicală, majoritatea acestora fiind benigni. Examenul clinic simplu evidenţiază noduli la 4-7 % din subiecţii examinaţi. Frecvenţa reală a nodulilor tiroidieni este semnificativ mai mare şi creşte cu vârsta, fapt evidenţiat de studii necroptice care aratã frecvenţe de 40-50%. Cancerul tiroidian reprezintă aproximativ 1% din totalul cazurilor de cancer în ţările dezvoltate şi reprezintă cel mai frecvent tip de malignitate din cadrul sistemului endocrine. Incidenţa cancerului tiroidian variază în lume de la 1,2%ooo la 5,0%ooo la femei şi de la 0,6%ooo la 1,6%ooo la bărbaţi valori crescute fiind decelate în Singapore, Israel, Canada, Suedia. Cea mai înaltă morbiditate pe glob a fost înregistrată în Islanda şi insulele Hawaii, 18,2%ooo la femei şi 6,3%ooo la bărbaţi. Deşi reprezintã cea mai frecventã afectiune malignã endocrinã, diagnosticul precoce este dificil datoritã faptului cã acesta se dezvoltă pe fondul patologiilor nodular tiroidiene care au o evoluţie lentă. În ultimul timp se observă o tendinţă de creştere a morbidităţii patologiei tiroidiene nodulare şi a cancerului glandei tiroide, aceasta având multiple cauze : creşterea contingentului de persoane în vârstă, ameliorarea diagnosticului precoce şi factorii de mediu. Teza de doctorat NODULUL TIROIDIAN - CONSIDERAŢII CLINICE ÎN CONTEXTUL PROFILULUI EPIDEMIOLOGIC ACTUAL abordeazã patologia tiroidianã nodularã din punct de vedere clinic dar în acelaşi timp constituie şi o analizã epidemiologicã a morbiditãţii date de aceastã patologie la nivelul regiunii de Nord Est a României, eşantioanele formate din pacienţii internaţi în Clinica de Endocrinologie din cadrul Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi fiind reprezentative întrucât la nivelul acestei clinici sunt arondate majoritatea judeţelor din regiunea menţionatã. Teza este structurată pe două părţi: o parte generală stadiul cunoaşterii ce reprezintă apoximativ 30% din conţinut şi o parte personală - contribuţii proprii care ocupă 70% din volumul lucrãrii. În prima parte, structurată pe trei capitole, am încercat să realizez o prezentare a datelor teoretice recente din literatura de specialitate privind subiectul abordat. Primul capitol a fost rezervat datelor succinte de embriologie şi anatomie ale glandei tiroide, precum şi datelor de histologie şi fiziologie. Capitolul doi a fost dedicat nodulilor tiroidieni, cea mai frecventã patologie endocrinã care suscitã un viu interes datoritã faptului că orice nodul tiroidian ridicã suspiciunea unui afecţiuni maligne. În acest capitol am tratat aspecte precum definiţia nodulilor tiroidieni, mecanismele şi factorii implicaţi în patogeneza nodulilor tiroidieni, metode de evaluare şi aspecte legate de terapia acestora. În capitol trei am tratat cea mai frecventã patologie malignã endocrinã,cancerul tiroidian. În acest capitol am tratat aspecte legate de etiopatogenia, histologia şi tratamentul cancerului tiroidian. Partea a doua, rezervată contribuţiilor proprii are cea mai mare pondere în structura lucrãrii. Capitolul patru reprezintă un studiu transversal ce a cuprins pacienţii diagnosticaţi cu patologie tiroidianã nodularã în Clinica de Endocrinologie din cadrul Spitalul Clinic Judeţean 8

9 de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi în perioada la care a fost realizat profilul anatomoclinic şi epidemiologic pentru perioada respectivã. Capitolul cinci constã într-un studiu transversal în care a fost realizat profilul anatomoclinic şi epidemiologic al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer tiroidian în perioada în cadrul Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi. În capitolul şase am analizat efectele programului de sãnãtate publicã de realizare a profilaxiei iodate prin introducerea iodãrii universale a sãrii. Profilaxia iodatã la scarã naţionalã a fost iniţiatã în ţara noastrã în 1957 asociindu-se profilaxia generalã (cu sare iodatã) cu o profilaxie individualã (tablete de iodurã de potasiu), la anumite categorii populaţionale cu risc crescut (preşcolari şi şcolari, sarcinã şi perioada de alãptare). În anul 2002 legislaţia României, prin Hotărârea Guvernului nr. 568 pusã în aplicare începând cu data de 31 decembrie 2002 pentru sarea destinată consumului uman şi cu data de 31 decembrie 2003 pentru sarea utilizată în industria alimentară şi pentru sarea utilizată pentru hrana animalelor prevede ca iodarea optimă a sării să fie de 20 ± 5mg iod/kg sare, respectiv 34 ± 8,5mg iodat de potasiu/kg sare sau 26± 6,5mg iodură de potasiu/kg. În cadrul acestui capitol am evaluat profiul cancerelor tiroidiene din punct de vedere al incidenţei şi varietãţii histologice la nivelul aceleiaşi regiuni înainte şi dupã programul de iodare universalã a sãrii. În capitolul şapte am identificat elementele clinice şi paraclinice importante în aprecierea riscului de malignitate a unui nodul tiroidian. Capitolele opt şi nouã au fost dedicate puncţiei tiroidiene, puncţia tiroidianã având un rol cheie în procesul de luare a celor mai bune decizii terapeutice în patologia tiroidianã nodularã. Capitolul opt a fost dedicat aprecierii sensibilitãţii şi specificitãţii puncţiei tiroidiene iar capitolul nouã a reprezentat un studiu realizat cu rolul de a evalua dacã existã diferenţe semnificative între cele două metode de efectuare a puncţiei tiroidiene (puncţia aspiraţie şi puncţia non-aspiraţie). Capitolele zece şi unsprezece au reprezentat concluziile generale şi perspectivele pe care le deschide teza. Datele obţinute au fost comparate cu cele din literatură şi prelucrate statistic.rezultatele sunt ilustrate prin grafice, tabele şi imagini microscopice şi sunt susţinute de datele din literatură de specialitate. O parte dintre ele au fost publicate în perioada de pregătire a tezei în reviste de specialitate sau au fost prezentate în cadrul unor simpozioane şi congrese. Subliniez că în medicina actuală stabilirea unui diagnostic şi a unei atitudinii terapeutice presupune o muncă de echipă. În acest context se poate spune că lucrarea de fata reprezintă rodul unei colaborări eficiente şi de bun augur între endocrinolog (Clinica Endocrinologicã a Spitalului Sf Spiridon condusă de Prof. Dr. Voichiţa Mogoş,), epidemiolog, chirurg (Clinicile I-a şi a III-a Chirurgie conduse de Prof. Dr. Eugen Tarcoveanu şi Prof. Dr. Cristian Dragomir ), Laboratorul de Medicinã Nucleară condus de Prof. Dr. Cipriana Ştefãnescu şi de Serviciul de Anatomie Patologică al Spitalului Sf Spiridon condus de Dr. Ferariu Dan. Lucrarea de faţă a fost concepută şi finalizată sub îndrumarea competentă a doamnei Prof. Dr. DOINA AZOICÃI şi a domnului Prof. Dr. EUSEBIE ZBRANCA cărora le exprim întreaga mea gratitudine pentru tot sprijinul acordat pe tot parcursul anilor de doctorat precum şi pentru încrederea acordată. Mulţumiri doamnei Dr. Delia Ciobanu, medic primar de anatomie patologică, doctor în medicină care m-a ajutat în realizarea studiului cu privire la valoarea puncţiei biopsie cu ac subţire di cadrul tezei de doctorat Sincere mulţumiri doamnei Prof Dr. Voichiţa Mogoş, domnului Dr. Ferariu Dan şi doamnei Prof. Dr. Cipriana Ştefãnescu, prin bunăvoinţa cărora am utilizat bazele de date ale clinicilor pe care le conduc. 9

10 Nu în cele din urmă alese mulţumiri şi toată gratitudinea Universităţii de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa din Iaşi care mi-a oferit condiţii optime pentru finalizarea tezei de doctorat. I.1 Aspecte generale CAPITOLUL II II NODULII TIROIDIENI II.1 Elemente de definiţie CAPITOLUL III CANCERUL TIROIDIAN III III.1 Aspecte etiopatogenice 10

11 PARTEA II CONTRIBUŢII PROPRII 11

12 CAPITOLUL IV IV PROFILUL ANATOMO-CLINIC ŞI EPIDEMIOLOGIC AL NODULILOR TIROIDIENI BENIGNI ÎN REGIUNEA DE NORD EST A ROMÂNIEI ÎN PERIOADA IV.1 Obiectivele şi motivaţia studiului Organ evident accesibil atât autocontrolului cât şi controlului medical de specialitate, tiroida continuă să fie sediul unui număr în creştere atât al patologiei tiroidiene benigne cât şi maligne (cancerele tirodiene). Aceastã patologie suscitã mult interes din punct de vedere al mijloacelor de identificare, întrucât descoperirea unei formaţiuni nodulare, indiferent de organul interesat ridică de fiecare dată suspiciunea existenţei unui cancer tiroidian. Studiul prezent şi a propus ca obiectiv caracterizarea nodulilor tiroidieni benigni din punct de vedere al distribuţiei în funcţie de vârstă şi sex, al localizării ecografice, al statusului hormonal si imun al glandei tiroide şi al aspectului scintigrafic. IV.2 Material şi metodã Studiul transversal a cuprins pacienţii diagnosticaţi cu patologie tiroidianã nodularã în Clinica de Endocrinologie din cadrul Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi în perioada Eşantionul format din 3105 pacienţi prezentând nodularizare tiroidiană este reprezentativ pentru regiunea de Nord Est a României întrucât la nivelul Clinicii de Endocrinologie din cadrul Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi sunt arondate majoritatea judeţelor din Moldova. Criteriul de selecţie a pacienţilor a fost reprezentat de prezenţa la examenul clinic/ecografic a cel puţin unei formaţiuni nodulare în loja anterioară a gâtului. Au fost excluse cazurile cu manifestări clinice sugestive de cancer tiroidian susţinute de diagnosticul histologic, ca urmare puncţiei biopsie cu ac subţire sau a tiroidectomiei. Culegerea datelor a fost realizatã din foile de observaţie ale Clinicii de Endocrinologie din cadrul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi şi din buletinele de explorare scintigraficã ale laboratorului de Medicinã Nuclearã din cadrul aceluiaşi spital. Au fost urmãriţi urmãtorii parametrii : -factorii demografici (nume şi prenume, data naşterii, vârstã, sex, data debutului afecţiunii, mediul de provenienţã urban /rural -localizarea formatiunilor nodulare (în lobul tiroidian drept sau stâng), caracterul uni sau multinodular. Acest lucru s-a realizat folosind un ecograf Concept LG cu transductor şi videoprinter dotat cu sonde liniare cu freccvenţa de 7,5 Mhz şi cu o adâncime de penetrare de

13 cm pentru examinare tiroidei în mod B şi Doppler. Examinarea a fost realizatã cu bolnavul asezat în decubit dorsal cu perna sub omoplati, pozitie care faciliteazã vizualizarea glandei tiroide. În aprecierea ecograficã au fost luate în calcul volumul tiroidian, prezenţa sau abesenţa formaţiunilor nodulare, localizarea acestora. -statusul hormonal (hipotiroidie, eutiroidie sau hipertiroidie) apreciat prin dozarea hormonilor tiroidieni (fracţie liberã a T4 ) şi a hormonului hipofizar tireostimulant (TSH) în serul sangvin prin recoltarea de sânge din vena cubitalã. Dozãrile au fost realizate în laboratorul de imunologie din cadrul Spitalului Sf Spiridon Iasi. -prezenţa procesului autoimun la nivelul glandei tiroide obiectivatã prin dozarea anticorpilor anti tireoglobulinã şi anti tireopreoxidazã cu ajutorul seturilor reactive. -caracterul funcţional (hiperfixator, hipofixator, afixator) a fost apreciat cu ajutorul unei gamma camere Philips dotatã cu un colimator de inaltã rezoluţie. Izotopul folosit a fost Tc 99m pertechnetat. Doza adminstratã a fost de 5 mci. Analiza statiticã a constat în gruparea şi sistematizarea datelor primare iar ulterior prelucrarea datelor medicale a fost realizatã folosind programul SPSS (Statistical Package for Social Sciences) respectiv Microsoft Office Excel pentru crearea bazei de date (program compatibil cu SPSS în ce priveşte importul datelor). Determinarea intervalelor de încredere pentru estimarea indicatorilor statistici cât şi testarea ipotezelor statitice s-a realizat pentru un interval de încredere de 95% cu prag de semnificaţie p=0.05. Datorită lipsei de informaţie prezentă prin trunchierea volumului datelor se defineşte eroarea standard, mărime ce ajută la definirea intervalul de variaţie sau plaja de variaţie posibilă a indicatorului statistic analizat (medie, dispersie, frecvenţă de apariţie). Intervalul de încredere este dependent de numărul de date dar şi de încrederea acceptată ca suficientă în studiu. Datele introduse reprezintă variabile de 2 tipuri: numerice (cantitative) respectiv atributive (categoriale). Introducerea datelor s-a făcut folosind algoritmi de codare specifici tipurilor de variabile existente, pentru facilitarea analizei statistice (+/- pentru forme bivalente; 1, 2, 3 pentru scară ordinală; sau valori numerice efective). În cadrul statisticii descriptive am calculat valorile indicatorilor de localizare (medie, mediană, modulul), am determinat după caz intervalul de variaţie cu încredere de 95% (pentru studiul proporţiilor) şi în cadrul analizei statistice am aplicat teste de comparare a mediilor testul t sau Student, testul chi 2 ( 2) pentru compararea proporţiilor. Astfel s-a permis evidenţierea unor asocieri, relaţii şi interdependenţe între variabile. Testul chi 2 este un test neparametric care comparã douã sau mai multe frecvenţe provenite din aceeaşi populatie. Uneori când o frecvenţã din formula de calcul este micã se aplicã Yates pentru corectia formulei, pentru a obtine o estimare mai mare a diferenţei. Daca p obţinut este mai mic decat cel tabelar la pragul de semnificaţie de 95 % evenimentele nu se exclud.pragul de semnificaţie unanim acceptat este de 95 %, adicã p<0,05. Cu cât valoarea lui p este mai micã decât aceastã valoare cu atât semnificaţia este mai puternicã. Tendinţa calculatã şi aplicatã ca prognostic este liniarã y-ax+b şi pune în evidenţã evoluţia temporarã a fenomenului analizat. Studiul proporţiilor s-a realizat şi făcând apel la tehnica de determinare a intervalului de încredere. Metoda Wilson de calcul a limitelor de variaţie este o corecţie a tehnicii clasice bazate pe determinarea erorii standard prin indicatorii estimaţi. Sunt dese situaţiile în care condiţiile de verificare pentru a estima standard intervalul de variaţie nu sunt satisfăcute. În formula Wilson se foloseşte eroarea standard nulă şi nu cea estimată, aceasta ajută la corectarea erorilor în situaţiile critice pentru valori mici ale lui n respectiv p. Pentru estimarea intervalului de încredere a proporţiilor am aplicat o tehnică numită în statistică Bootstrap. Aceasta se bazează pe combinaţiile posibile ale valorilor variabilelor 13

14 studiate. Este o tehnică robustă ce nu este influenţată de tipul de distribuţie a datelor. Astfel evaluările făcute sunt mai apropiate de valorile reale deci erorile sunt mai mici. Această tehnică este independentă de tipul distribuţiei deci nu existã condiţii pe care datele trebuie să le îndeplinească (de genul testelor parametrice). Pentru a compara variaţiile se verifică dacă valoarea frecvenţei calculată se află în domeniul de variaţie a altei frecvenţe calculatã pentru un interval de încredere de 95% cu prag de semnificaţie p=0.05. IV.3 Rezultate IV.3.1 Date generale În perioada , în Clinica de Endocrinologie Iasi au fost internaţi 5849 pacienţi. Dintre aceştia 3105 pacienţi au prezentat noduli tiroidieni benigni, 2744 pacienţi prezentind alte afecţiuni endocrine (Tabel I). Tabel I Frecvenţa nodulilor tirodieni benigni în patologia endocrinã Alte patologii Guşã nodularã Total cazuri % cazuri Interval confidenţă (95%) Patologia tiroidianã nodularã a reprezentat 53,08 % din totalul patologiei endocrine diagnosticate în perioada , nodulul tiroidian reprezentind cea mai frecventã afecţiune endocrinã (Figura 1). 53% 47% Alte patologii Guşi nodulare Figura 1 Frecvenţa nodulilor tirodieni benigni în patologia endocrinã 14

15 IV.3.2 Aspecte demografice IV Sexul Din punct de vedere al repartizarii în funcţie de sex 337 pacienţi au fost de sex masculin în timp ce 2768 pacienţi au fost de sex feminin (Tabel II) Tabel II Repartiţia de sexe a nodulilor tiroidieni benigni Bărbaţi Femei Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Pacienţii de sex feminin au arãtat o predispoziţie în a dezvolta noduli tiroidieni benigni, ponderea acestora în eşantionul studiat fiind de 89,1 % din cazuri (CI : ) în timp ce pacienţii de sex masculin au fost în proprotie de 10,9 % (CI : ,00). Figura 2 Repartiţia de sexe a nodulilor tiroidieni benigni IV Vârsta Din punct de vedere al repartizãrii de grupe de vârstã s-a constatat o creştere a frecvenţei odatã cu înaintarea în vârstã, un maxim fiind inregistrat în intervalul de vârstã de ani dupã care a fost constatatã o scãdere progresivã (Tabel III). 15

16 Tabel III Repartiţia nodulilor tiroidieni benigni pe grupe de vârstã Total Grupa de vârstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) % Total Pentru sexul feminin frecvenţa nodulilor tiroidieni a fost maximã pentru intervalul de vârstã ani, aproximativ 30 % (CI : ) din totalul pacienţilor de sex feminin din eşantion (Tabel IV). Tabel IV Repartiţia la sexul feminin în a nodulilor tiroidieni benigni pe grupe de vârstã Sex Feminin Grupa de vârstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) ,3-0,8 Total În afara intervalui de vârstã de ani la sexul feminin tendinţa a fost descrescãtoare, frecvenţa minimã având categoriile de vãrsta 1-10 ani (0,04 % CI : ) şi cel între ani (0,5 % CI :0,3-0,8) (Figura 3). 16

17 Figura 3 Repartiţia la sexul feminin a nodulilor tiroidieni benigni pe grupe de vârstã Pentru sexul masculin frecvenţa nodulilor tiroidieni a fost maximã pentru intervalul de vârstã ani, 31,5 % (CI : ) din totalul pacienţilor de sex masculin din eşantion (Tabel V). Tabel V Repartiţia la sexul masculin a nodulilor tiroidieni benigni pe grupe de vârstã Sex Masculin Grupa de vârstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Total În afara intervalui de vârstã de ani la sexul masculin tendinţa a fost descrescãtoare, frecvenţa minimã având categoriile de vãrsta 1-10 ani (0,9 % CI : ) şi cel între ani (1,8 % CI : ) (Figura 4). 17

18 Figura 4 Repartiţia la sexul masculin a nodulilor tiroidieni benigni pe grupe de vârstã Frecvenţele calculate şi intervalele de incredere arată o apropiere a proporţiilor pentru seturile formate după sex ceea ce denotã cã incidenţa maximã a nodulilor tirodieni este aceeaşi pentru ambele sexe (Figura 5). Figura 5 Repartiţia nodulilor tiroidieni benigni pe grupe de vârstă şi sex. 18

19 IV.3.3 Caracteristici ecografice La examenul ecografic 384 dintre pacienţi au prezentat guşã micronodularã (diametru nodul sub 1 cm) în timp ce 2721 dintre aceştia au prezentat guşã macronodularã (noduli mai mari de 1 cm) (Tabel VI). Tabel VI Repartiţia cazurilor diagnosticate în functie de tipul de dimensiunile nodulilor (micro/macronodulare) Macronodulare Micronodulare Total Cazuri % Interval confidenţă (95%) Guşile micronodulare au reprezentat doar 12.4 % (CI: )în timp ce marea majoritate a pacienţilor 87.6% (CI : ) au prezentat guşã macronodularã (Figura 6) Figura 6 Repartiţia cazurilor diagnosticate în functie de tipul de dimensiunile nodulilor (micro/macronodulare) În eşantionul studiat 1767 pacienţi au prezentat guşã uninodularã în timp ce 1338 pacienţi au prezentat guşã multinodularã (Tabel VII). Tabel VII Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în funcţie de numãrul nodulilor Polinodulare Uninodulare Total Cazuri % Interval confidenţă (95%)

20 Numãrul pacienţilor prezentind un singur nodul tiroidian la examenul ecografic a fost de 56.9 % (CI: ), mai mare faţã de cei care au prezentat mai mulţi noduli tiroidieni adicã 43.1% (CI: ) (Figura 7). Figura 7 Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în funcţie de numãrul nodulilor Raportat la lobul tiroidian stâng în lobul tiroidian drept s-a gasit o tendinţã crescutã la nodularizare. Din totalul pacienţilor cu guşã uninodularã 1040 pacienţi au prezentat nodularizare în lobul tiroidian drept (LTD) în timp ce 727 pacienţi au prezentat nodularizare în lobul tiroidian stâng (LTS) (Tabel VIII). Tabel VIII Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în funcţie de localizarea ecograficã LTD LTS Total Cazuri % Interval confidenţă (95%) Tendinţa la nodularizare în LTD a fost semnificativ mai mare ca în LTS 59 % (CI : faţã de 41.1% (CI : ) (Figura 8). 20

21 Figura 8 nodulillor Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în functie de localizarea IV.3.4 Statusul hormonal Din totalul pacieţilor cuprinşi în studiu, 2733 pacienţi au prezentat eutiroidie în timp ce 284 pacienţi au prezentat hipertiroidie şi 88 pacienţi au prezentat hipotiroidie (Tabel IX) Tabel IX Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în functie de statusul functional al glandei tiroide Noduli cu hipertiroidie Noduli cu eutiroidie Noduli cu hipotiroidie Total Cazuri % Interval confidenţă (95%) Cea mai mare parte a nodulilor decelaţi nu au fost insoţiţi de o modificare a funcţiei tiroidiene 88,51 % (CI: ) (Figura 9). 21

22 Figura 9 Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în functie de statusul funcţional al glandei tiroide Din totalul pacienţilor cu hipertiroidie internaţi în perioada studiatã (664 de pacienţi), 114 pacienţi au prezentat adenoame toxice, 105 pacienţi au prezentat guşã multinodularã toxicã, 14 pacienţi au prezentat noduli tiroidieni în contextul bolii Basedow, 16 au avut noduli tiroidieni în condiţiile unui proces autoimun la nivelul glandei tiroide (alta decât boala Basedow), 35 au prezentat noduli tirodieni şi hipertiroidie şi 380 au prezentat hipertiroidii difuze (Tabel X). Tabel X Frecvenţa guşilor nodulare însoţite de hipertiroidie comparativ cu hipertiroidiile difuze Adenom toxic GMNT Basedow cu nodularizare Tirotoxicoza autoimună cu nodularizare Guşă nodulară şi hipertiroidie Hipertiroidie difuză Total cazuri hipertiroidie Cazuri % Interval confidenţă (95%) Cea mai frecventã cauzã de hipertiroidie nodularã a fost datã de adenomul toxic şi guşa multinodularã toxicã (17,2 % CI: ) respectiv (15.8% CI : ). Cu toate 22

23 acestea guşile nodulare au reprezentat doar un procent minoritar din totalul cazurilor de hipertiroidie (Figura 10). Figura 10 Frecvenţa guşilor nodulare însoţite de hipertiroidie comparativ cu hipertiroidiile difuze Majoritatea cazurilor de hipertiroidie difuze au fost inregistrate în jurul vârstei de ani (31.3 % CI : ) (Tabel XI). Tabel XI Distribuţia hipertiroidiilor difuze pe grupe de vârstă. Hipertiroidii difuze Grupe vărstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Total

24 În cazul adenoamelor toxice majoritatea cazurilor au fost diagnosticate în intervalul de vârstã ani 31.6% (CI : ) (Tabel XII). Tabel XII Distribuţia adenoamelor toxice pe grupele de vârstă Adenoame toxice Grupe vărstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Total Pentru guşile multinodulare toxice cea mai mare parte dintre cazuri au fost inregistrate în categoria de vârstã ani, 32.4% (CI : )) (Tabel XIII) Tabel XIII Distribuţia guşilor multinodulare toxice pe grupele de vârstă Guşã multinodularã toxicã Grupe vărstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Total

25 Astfel vârful de incidenţã în cazul adenoamelor toxice este diferit de cel al hipertirodiilor difuze şi al guşilor multinodulare toxice (Figura 11). Figura 11 Distribuţia cazurilor de guşã nodularã hipertiroidizatã comparativ cu hipertiroidiile difuze pe grupe de vârstă. IV.3.5 Caracterul autoimun Autoimunitatea tiroidianã a fost asociatã cu boala nodularã tiroidianã la 579 de pacienti (Tabel XIV) Tabel XIV Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în perioada în functie de statusul imunitãţii tiroidiene Tiroidite autoimune cu nodularizare Guşã nodularã Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

26 Aceştia au reprezentat 18,65 % dintre cazuri CI :17,31-20,05) din totalul pacienţilor cu noduli tiroidieni benigni (Figura 12). Figura 12 Distribuţia cazurilor cu noduli tiroidieni benigni în functie de statusul imunitãţii tiroidiene IV.3.6 Aspectul scintigrafic Din punct de vedere scintigrafic 1882 dintre noduli au fost hiperfixatori, 1612 au fost hipofixatori, 717 au fost afixatori şi 269 au fost izofixatori (Tabel XV). Tabel XV Distribuţia nodulilor tiroidieni benigni în functie de aspectul scintigrafic Hiperfixatori Hipofixatori Afixatori Izofixator Total noduli Numar noduli % Interval confidenţă (95%)

27 Ponderea nodulilor hiperfixatori a fost de (42% CI : ), mai mare comparativ cu cea a nodulilor hipofixatori, (36% CI : ), afixatori (16% CI : 16%) şi izofixatori (6% CI : ) (Figura 13). Figura 13 Distribuţia nodulilor tiroidieni benigni în functie de aspectul scintigrafic IV.4 Concluzii 1. Boala nodulară tiroidiană reprezintă o problemă de interes major în practică medicală atât datorită frecvenţei mari a nodulilor tiroidieni cât şi riscului ca o parte din ei să fie maligni. 2. Nodulii tirodieni benigni reprezintã 53,08 % din totalul patologiei endocrine, nodulul tiroidian reprezentind cea mai freventã afecţiune endocrinã. 3. Frecvenţa nodulilor tiroidieni este mai mare la sexul feminin faţă de cel masculin, ponderea acestora în eşantionul studiat fiind de aproape 90 %. 4. Frecvenţa bolii nodulare tiroidiene atinge un maxim în intervalul de vârstã de ani pentru ambele sexe după care se înregistrează o scădere progresivã. 5. Cea mai mare parte a pacienţilor (87,6 %) au prezentat la examenul ecografic noduli tirodieni cu diametrul mai mare de 1 cm. 6. Majoritatea pacienţilor (56,9 %) prezintã guşã uninodularã, lobul tiroidian drept având o tendinţã crescutã la nodularizare. 7. Cea mai mare parte a nodulilor tiroidieni benigni (88,51 %) sunt însoţiţi de eutiroidie. 8. Vârful de frecvenţã al hipertiroidiilor nodulare este diferit de cel al hipertiroidiilor difuze, cu o decadă mai târziu în cazul adenoamelor toxice şi cu două decade mai târziu în cazul guşilor multinodulare toxice. 9. Autoimunitatea este implicată într-un procent important în nodularizarea ţesutului tiroidian. 27

28 CAPITOLUL V PROFILUL ANATOMO-CLINIC ŞI EPIDEMIOLOGIC AL NODULILOR TIROIDIENI MALIGNI ÎN REGIUNEA DE NORD-EST A ROMÂNIEI ÎN PERIOADA V V.1 Obiectivele şi motivaţia studiului Carcinomul tiroidian (C.T.) este un cancer rar insã cu toate acestea este cea mai frecventã formã de cancer a sistemului endocrin. Pentru zona studiată incidenţa cancerului tiroidian arată o creştere progresivă. Studiul prezent şi a propus ca obiective evaluarea diverselor elemente clinice şi paraclinice ale nodulilor tirodieni maligni. V.2 Material şi metodã Studiul transversal a cuprins pacienţii diagnosticaţi cu cancer tiroidian în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi în perioada Eşantionul a fost format din 425 pacienţi reprezentând aproape toate tipurile histopatologice de carcinom tiroidian. Acesta este reprezentativ pentru regiunea de Nord Est a României întrucât la nivelul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi este direcţionatã patologia endocrinã din majoritatea judeţelor din Moldova. Culegerea datelor a fost facutã din buletinele histopatologice ale Serviciului de Anatomie Patologică din cadrul Spitalului Clinic de Urgenţă Sf.Spiridon, din buletinele de explorare scintigraficã ale laboratorului de Medicinã Nuclearã şi din foile de observaţie ale Clinicii de Endocrinologie din cadrul aceluiaşi spital. Au fost urmãriţi urmãtorii parametrii : -factorii demografici (nume şi prenume, data naşterii, vârstã, sex, data debutului afecţiunii, mediul de provenienţã urban /rural -localizarea nodulului tiroidian malign a fost realizatã prin analiza buletinelor histopatologice ale Serviciului de Anatomie Patologică - precizarea caracterului uni sau multinodular al guşii s-a realizat folosind un ecograf Concept LG cu transductor şi videoprinter dotat cu sonde liniare cu frecvenţa de 7,5 Mhz şi cu o adâncime de penetrare de 5-7 cm pentru examinare tiroidei în mod B şi Doppler. Examinarea a fost 28

29 realizatã cu bolnavul asezat în decubit dorsal cu perna sub omoplati, pozitie care faciliteazã vizualizarea glandei tiroide. În aprecierea ecograficã au fost luate în calcul volumul tiroidian, prezenţa sau absenţa formatiunilor nodulare, localizarea acestora. -statusul hormonal (hipotiroidie, eutiroidie sau hipertiroidie) a fost apreciat prin dozarea hormonilor tiroidieni (fracţia liberã a T4) şi a hormonului hipofizar tireostimulant (TSH) în serul sangvin prin recoltarea de sânge din vena cubitalã. Dozarile au fost realizate în laboratorul de imunologie din cadrul Spitalului Sf Spiridon Iasi. -caracterul funcţional (hiperfixator, hipofixator, afixator, izofixator) a fost studiat la 75 de pacienţi cu cancere dezvoltate pe guşã uninodularã care au beneficiat de exploarare scintigraficã cu Tc 99m anterior intervenţiei chirurgicale. Explorarea a fost realizatã în cadrul Laboratorului de Medicinã Nuclearã din cadrul Spitalului Sf Spiridon Iasi. Scintigrafia a fost realizatã cu ajutorul unei gamma camere Philips dotatã cu un colimator de inaltã rezoluţie. Izotopul folosit a fost Tc 99m pertechnetat. Doza adminstratã a fost de 5 mci. - clasificarea în funcţie de varietatea histologicã de cancer şi stadializarea TNM a fost realizatã prin analiza datelor din buletinele histopatologice ale Serviciului de Anatomie Patologică din cadrul Spitalului Clinic de Urgenţă Sf.Spiridon Iaşi. Analiza statisticã a constat în gruparea şi sistematizarea datelor primare iar ulterior prelucrarea datelor medicale am realizat-o folosind programul SPSS (Statistical Package for Social Sciences) respectiv Microsoft Office Excel pentru crearea bazei de date (program compatibil cu SPSS în ce priveşte importul datelor). Determinarea intervalelor de încredere pentru estimarea indicatorilor statistici cât şi testarea ipotezelor statistice s-a realizat pentru un interval de încredere de 95% cu prag de semnificaţie p=0.05. Datorită lipsei de informaţie prezentă prin trunchierea volumului datelor se defineşte eroarea standard, mărime ce ajută la definirea intervalul de variaţie sau plaja de variaţie posibilă a indicatorului statistic analizat (medie, dispersie, frecvenţă de apariţie). Intervalul de încredere este dependent de numărul de date dar şi de încrederea acceptată ca suficientă în studiu. Studiul descriptiv statistic se raportează la tipul de variabilă utilizată. Astfel în situaţia lucrului cu variabile de tip categorial metodele de descriere a acestora constau în studiul frecvenţelor de apariţie a evenimentelor. Se calculează astfel frecvenţele absolute, frecvenţele relative frecvenţele cumulate dar şi intervalele de variaţie cu încredere de 95%. Aceste intervale ne dau informaţii reale asupra domeniului posibil al frecvenţei populaţiei calculate doar pe baza lotului de studiu (ceea ce reprezintă o aproximare). Putem avea astfel o imagine mai potrivită asupra estimărilor deduse din setul de date. Studiul proporţiilor s-a realizat şi făcând apel la tehnica de determinare a intervalului de încredere. Metoda Wilson de calcul a limitelor de variaţie este o corecţie a tehnicii clasice bazate pe determinarea erorii standard prin indicatorii estimaţi. Pentru estimarea intervalului de încredere a proporţiilor am aplicat metoda Bootstrap. 29

30 V.3 Rezultate V.3.1 Aspecte generale În perioada în Clinica de Endocrinologie a Spitalului Clinic de Urgenţă Sf.Spiridon au fost evaluaţi 5849 de pacienţi prezentind diverse patologii endocrine. Dintre aceştia 425 de pacienţi au fost diagnosticaţi cu cancere tirodiene (Tabel XVI). Tabel XVI Frecvenţa cancerelor tiroidiene în patologia endocrinã Cancere tiroidiene Noduli benigni Alte patologii Cazuri % Interval confidenţă (95%) Patologie endocrina Cancerele tiroidiene au reprezentat 7 % (CI: ) din totalul patologiei endocrine diagnosticate în perioada (Figura 14). 7% 40% 53% Cancere tiroidiene Noduli benigni Alte patologii Figura 14 Frecvenţa cancerelor tiroidiene în patologia endocrinã În aceeaşi perioadã au fost diagnosticaţi 3530 de pacienţi cu noduli tiroidieni (Tabel XVII). Tabel XVII Frecvenţa cancerelor tiroidiene în rândul guşilor nodulare Maligni Benigni Total Cazuri % Interval confidenţă (95%) Cancerele tirodiene au reprezentat 12 % din totalul pacienţilor diagnosticaţi cu noduli tiroidieni în aceastã perioadã (Figura 15). 30

31 Figura 15 Frecvenţa cancerelor tiroidiene în randul guşilor nodulare Pentru a compara evoluţia incidenţei pe parcursul celor 5 ani studiaţi am folosit estimarea cu interval de confidenţă. Am aplicat o metodă statistică relativ nou dezvoltată numită Bootstrap. Această tehnică este independentă de tipul distribuţiei deci nu avem condiţii pe care datele trebuie să le îndeplinească (de genul testelor parametrice). Intervalul de confidenţă este astfel aproximat cu erori mici. Din punct de vedere al incidenţei cele mai multe cancere tiroidiene au fost diagnosticate în anul 2008, 21,4 %, creşterea fiind semnificativă faţă de anul 2005 (Tabel XVIII). Tabel XVIII Frecvenţa cancerelor tiroidiene în perioada An Eroarea Interval confidenţă (95%) diagnostic Numãr cazuri % standard Total Se observă o creştere a incidenţei în intervalul după care în 2009 valoarea frecvenţei calculate scade (Figura 16). 31

32 Figura 16 Frecvenţa cancerelor tiroidiene în perioada V.3.2 Aspecte demografice V Sexul Din totalul celor 425 de pacienţi diagnosticaţi cu cancere tiroidiene 46 au fost de sex masculin şi 379 au fost de sex feminin (Tabel XIX). Tabel XIX Distribuţia cazurilor de cancer tiroidian în funcţie de sex Bărbaţi Femei Total Cancere % Interval confidenţă (95%) Repartiţia pe sexe a raportat o frecvenţă crescutã a cancerelor tiroidiene la populatia de sex feminin comparativ cu cea de sex masculin % (CI : ) faţã de % (CI: ) (Figura 17). 32

33 11% Barbati Femei 89% Figura 17 Distribuţia cazurilor de cancer tiroidian în functie de sex V Vârsta Vârsta medie a pacienţilor diagnosticaţi cu cancer tiroidian a fost de 53,41 ±14,3 ani (minim 17 ani, maxim 87 de ani). Din punct de vedere al repartizãrii de grupe de vârstã s-a constatat o creştere a frecvenţei odatã cu înaintarea în vârstã, inregistrindu-se un maxim în intervalul de vârstã de ani dupa care a fost constatatã o scadere progresivã (Tabel XX). Tabel XX Repartiţia cancerelor tirodiene pe grupe de vârstã Grupa de vârstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) ,00 0,00-0, ,41 0,65-3, ,47 2,88-6, ,35 11,34-18, ,18 13,89-21, ,18 28,87-37, ,06 11,97-18, ,88 10,92-17, ,47 0,13-1,70 Total Vârsta medie de diagnostic la pacienţii de sex feminin a fost de 52,85 ±14, 14 ani (minim 17 ani, maxim 87 ani ). Frecvenţa cancerului tiroidian a fost maximã pentru intervalul de vârstã ani, aproximativ 31,66 % (CI : 27,18%-36,51%) din totalul pacienţilor de sex feminin din eşantion (Tabel XXI). 33

34 Tabel XXI Repartiţia cancerelor tirodiene la sexul feminin pe grupe de vârstã Total Grupa de vârstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) ,00-1, ,85 0,90-3, ,49 2,82-7, ,83 12,50-19, ,05 16,33-24, ,66 27,18-36, ,19 10,15-16, ,14 9,22-15, ,79 0,27-2,30 Total În afara intervalui de vârstã de ani la sexul feminin tendinţa a fost descrescãtoare, frecvenţa minimã având categoriile de vãrsta ani (1,85 % CI : 0,90-3,76) şi cel între ani (0,79 % CI :0,27-2,30) (Figura 18). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 31,7% 15,8% 20,1% 13,2%12,1% 0,0% 1,9% 4,5% 0,8% Femei Grupa de vârstă (ani) Figura 18 Repartiţia cancerelor tirodiene la sexul feminin pe grupe de vârstã Pentru sexul masculin frecvenţa cancerelor tirodiene a fost maximã pentru intervalul de vârstã ani, 30,43 % (CI : 19,08-44,81) din totalul pacienţilor de sex masculin din eşantion (Tabel XXII). 34

35 Tabel XXII Repartiţia cancerelor tirodiene la sexul masculin pe grupe de vârstã Total Grupa de vârstă (ani) Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) ,0-7, ,0-7, ,35 1,20-14, ,52 2,24-17, ,87 4,73-23, ,43 19,08-44, ,09 15,60-40, ,57 10,65-33, ,17 0,38-11,34 Total În afara intervalui de vârstã de ani la sexul masculin tendinţa a fost descrescãtoare, frecvenţa minimã având categoriile de vãrstã ani (4,35 % CI : 1,20-14,53) şi cel între ani (2,17% CI : 0,38-11,34) (Figura 19). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0,0% 0,0% 4,4% 6,5% 10,9% 30,4% 26,1%19,6% 2,2% Bărbaţi Grupa de vârstă (ani) Figura 19 Repartiţia cancerelor tiroidiene la sexul masculin pe grupe de vârstã 35

36 Frecvenţele calculate şi intervalele de incredere arată o apropiere a proporţiilor pentru seturile formate după sex ceea ce denotã cã frecvenţa maximã a cancerelor tirodiene este aceeaşi pentru ambele sexe (Figura 20) Femei (%) Barbati (%) ani ani ani ani ani ani ani ani ani Figura 20 Repartiţia cazurilor de cancer tiroidian pe grupe de vârstã V.3.3 Caracteristici ecografice Din punct de vedere al aspectului ecografic cancerele tiroidiene au fost asociate cu guşile multinodulare în 47,29% din cazuri (CI : ) şi cu guşile uninodulare în 52, 71 % din cazuri (CI : )(Tabel XXIII, Figura 21). Tabel XXIII Tipurile de guşã malignã Multinodularã Uninodularã Total Cazuri % Interval confidenţă (95%)

37 Figura 21 Tipul de guşã pe care s-au dezvoltat carcinoamele tiroidiene Am evaluat daca se poate stabili o corelatie între tipul de guşã pe care se dezvoltã cancerul tiroidian (uninodularã sau multinodularã) şi varietatea histologicã de cancer tiroidian (Tabel XXIV). Tabel XXIV Tipul de guşã pe care s-au dezvoltat cancerele tiroidiene clasificarea în funcţie de variatatea histologicã Tip guşã Tip cancer Anaplazic Folicular Medular Papilar Total Multinodularã Cazuri % orizontal % vertical Uninodularã Cazuri % orizontal % vertical Total Cazuri % orizontal % vertical Nu am gasit diferenţă semnificativă statistic între tipul de guşã (uni sau multinodularã) şi varietatea histologica de cancer (chi= 4.487, p =0.213). Din punct de vedere al localizãrii majoritatea cancerelor tiroidiene, 52.5 % (CI : ) au fost localizate în lobul tiroidian drept (LTD), urmat din punct de vedere al frecvenţei de lobul tiroidian stâng (LTS) 32.71% (CI : ), bilateral (SD) 13.41% (CI : ) şi istm 1.41% (CI : ) (Tabel XXV, Figura 22). Tabel XXV Localizarea cancerelor tiroidiene LTD LTS SD Istm Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) 37

38 Figura 22 Localizarea cancerelor tiroidiene Din punct de vedere al dimensiunii nodului malign în 17, 6 % dintre cazuri (CI : ) a fost vorba de microcarcinoame (nodul sub 1 cm) şi în 82.4% (CI: ) a fost vorba de macrocarcinoame (noduli mai mari de 1cm ) (Tabel XXVI, Figura 23). Tabel XXVI Frecvenţa microcarcinoamelor în rândul carcinoamelor tiroidiene Microcarcinoame Macrocarcinoame Total Cazuri % Interval confidenţă (95%)

39 Figura 23 Frecvenţa microcarcinoamelor în rândul carcinoamelor tiroidiene Microcarcinoamele tiroidiene au avut din punct de vedere al incindenţei o evoluţie ascendentã pe parcursul perioadei de studiu (Figura 24) y = 7,4x - 7,2 R 2 = 0, Figura 24 Frecvenţa microcarcinoamelor V.3.4 Caracteristici histologice În perioada luatã în studiu au fost diagnosticate 355 de cazuri de carcinom papilar, 31 de cazuri de carcinom folicular, 26 de cazuri de carcinom medular şi 13 cazuri de carcinom anaplazic (Tabel XXVII). 39

40 Tabel XXVII Distribuţia malignitãţii în funcţie de tipul histologic Tip cancer Numãr cazuri % Eroare standard 95% Interval de confidenţã Minim Maxim Anaplazic Folicular Medular Papilar Total Din punct de vedere al distribuţiei ponderea a fost ocupatã de carcinomul papilar tiroidian (83,5 %) urmat de carcinomul folicular (8 %) şi cel medular (7 %). Cancerul tiroidian anaplazic a reprezentat 3 % din cazuri (Figura 25). Figura 25 Distribuţia malignitãţii în funcţie de tipul histologic Din punct de vedere al distribuţiei pe sexe se observã cã la ambele sexe varianta histologicã cea mai frecvent diagnosticatã a fost carcinomul papilar tiroidian (Tabel XXVIII). 40

41 Tabel XXVIII Distribuţia cazurilor de cancer tiroidian în functie de sex şi tipul histologic Tip_cancer Sex masculin Anaplazic Folicular Medular Papilar Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Sex feminin Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Cu toate acestea se observă diferenţe majore în cancerul de tip medular în care pentru sexul feminin avem un procent mic de 3.4% (CI : ) comparativ cu aproape 28% pentru persoanele de sex masculin (CI : ). Diferenţe semnificative existã şi în cancerul papilar unde sexul feminin este afectat în proporţie de 86,3 % (CI : ) comparativ cu sexul masculin care a fost afectat în proporţie de 60,9 % (CI: ) (Figura 26). Figura 26 Distribuţia cazurilor de cancer tiroidian în funcţie de sex şi tipul histologic 41

42 Din punct de vedere al repartizãrii în funcţie de vârstã majoritatea carcinoamelor tiroidiene diferenţiate (papilar şi folicular) au avut o frecvenţã maximã în jurul vârstei de de ani (33,8 % CI : , respectiv 35,5 % CI : ) în timp ce pentru cel medular şi anaplazic frecvenţa maximã a fost situat între de ani pentru cel medular (38,5 % CI: ) şi de ani pentru cel anaplazic (53,8 % CI: ) (Tabel XXIX). Tabel XXIX Repartiţia cazurilor de cancer tiroidian pe grupe de varstã şi tip histologic Cancer Papilar Numãr cazuri Grupe vărstă (ani) Total % Interval confidenţă (95%) Cancer Folicular Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Cancer Medular Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Cancer Anaplazic Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

43 Aspectele sunt evidente şi în grafic (Figura 27). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Grupe vărstă (ani) Papilar Folicular Medular Anaplazic Figura 27 Repartiţia cazurilor de cancer tiroidian pe grupe de vârstã şi tip histologic Subtipurile histologice de cancer papilar au fost reprezentate de varianta clasicã 236 de cazuri, varianta cu celule inalte (78 de cazuri), varianta folicularã 29 de cazuri şi cea sclerozantã (12 cazuri) (Tabel XXX). Tabel XXX Variante histologice de cancer papilar Variante de cancer papilar Celula înaltã Clasic Folicular Sclerozant Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

44 Ponderea cea mai mare a avut-o varianta clasicã 66,4 % dintre cazuri (CI : ) (Figura 28) Figura 28 Variante histologice de cancer papilar V.3.5 Statusul hormonal În cadrul carcinoamelor tiroidiene tireotoxicoza a fost decelatã în doar 18 cazuri (Tabel XXXI). Tabel XXXI Prevalenţa hipertiroidiei în carcinoamele tiroidiene Cancere tiroidiene cu hipertirodie Cancere tiroidiene Numãr cazuri % 4, Interval confidenţă (95%) 2,70-6,59 Aceasta a reprezentat 4.5 % din cazuri (CI: 2,70-6,59) (Figura 29). 44

45 18; 4% Cancere tiroidiene cu hipertirodie Cancere tiroidiene 425; 96% Figura 29 Prevalenţa hipertiroidiei în carcinoamele tiroidiene V.3.6 Aspectul scintigrafic Din punct de vedere scintigrafic din totalul carcinoamelor papilare evaluate scintigrafic (52 de cazuri), 27 de cazuri au fost hipofixatoare, 19 cazuri afixatoare, 3 cazuri hiperficxatoare şi 3 cazuri izofixatoare (Tabel XXXII). Tabel XXXII Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene papilare - radioizotop folosit Tc 99 Cancer papilar hiperfixator hipofixator izofixator afixator Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Ponderea cea mai mare a fost reprezentatã de caracterul hipofixator 51.92% (CI : ) şi cel afixator 36.54% (CI : ) (Figura 30). 45

46 Figura 30 Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene papilare - radioizotop folosit Tc 99 În cazul carcinoamelor foliculare evaluate scintigrafic (10 de cazuri), 7 de cazuri au fost hiperfixatoare, 2 cazuri au fost izofixatoare şi un caz a fost afixator (Tabel XXXIII). Tabel XXXIII Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene foliculare -radioizotop folosit Tc 99 Cancer folicular hiperfixator hipofixator izofixator afixator Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

47 Ponderea cea mai mare a fost reprezentatã de caracterul hiperfixator 70.00% (CI : ) şi cel izofixator 20 % (CI : ) (Figura 31). Figura 31 Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene foliculare-radioizotop folosit Tc 99 Scintigrafia tiroidianã a fost efectuatã în 8 cazuri de carcinoame medulare. Dintre acestea 6 au fost afixatoare şi 2 au fost hipofixatoare (Tabel XXXIV). Tabel XXXIV Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene medulare - radioizotop folosit Tc 99 Cancer medular hiperfixator hipofixator izofixator afixator Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) ). Carcinoamele medulare afixatoare au reprezentat 75 % din cazurile luate în studiu (Figura 47

48 Figura 32 Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene medulare -radioizotop folosit Tc 99 În cazul carcinoamelor anaplazice 100 % cazurile evaluate au fost afixatoare (Tabel XXXV) Tabel XXXV Profilul scintigrafic al carcinoamelor tiroidiene anaplazice - radioizotop folosit Tc 99 Cancer anaplazic hiperfixator hipofixator izofixator afixator Grand Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) % V.3.7 Stadializarea TNM Din punct de vedere al stadializãrii TNM cancerele papilare au fost gãsite în special în stadiul I 48,7 % din cazuri (CI : ), în stadiul II în 11.5% (CI : ), în stadiul III în 32.7% (CI : ) şi în stadiul IV în 7 % din cazuri (CI : ) (Tabel XXXVI, Figura 33). 48

49 Tabel XXXVI Stadializarea TNM a carcinoamelor papilare TNM papilar Stadiu I II III IV Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%) Figura 33 Stadializarea TNM a carcinoamelor papilare.spre deosebire de cancerele papilare, cancerele foliculare au fost gãsite în cea mai mare parte în stadiul stadiul III în 51.6% (CI : ), restul cazurilor fiind diagnosticate în stadiul I 35,5 % % din cazuri (CI : ), în stadiul II în 12.9% (CI : ) şi în stadiul IV în 7 % din cazuri (CI : ) (Tabel XXXVII, Figura 34). Tabel XXXVII Stadializarea TNM a carcinoamelor foliculare TNM Folicular Stadiu I II III IV Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

50 Figura 34 Stadializarea TNM a carcinoamelor foliculare Carcinoamele medulare au fost diagnosticate în cea mai mare parte în stadiul stadiul II în 38.5% (CI : ), restul cazurilor fiind diagnosticate în stadiul III 34.6%din cazuri (CI : ,77), în stadiul T1 în 19.2% (CI : ) şi în stadiul IV în 7,7 % din cazuri (CI : ) (Tabel XXXVIII, Figura 35). Tabel XXXVIII Stadializarea TNM a carcinoamelor medulare TNM medular Stadiu I II III IV Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

51 Figura 35 Stadializarea TNM a carcinoamelor medulare Cea mai mare parte a carcinoamelor anaplazice au fost diagnosticate în IV, 38.5% din cazuri (CI : ), restul cazurilor fiind diagnosticate în stadiul III 30.8 % din cazuri (CI : ) şi în stadiul I şi II în 15.4% (CI: ) (Tabel XXXIX, Figura 36). Tabel XXXIX Stadializarea TNM a carcinoamelor anaplazice TNM anaplazic Stadiu I II III IV Total Numãr cazuri % Interval confidenţă (95%)

52 Figura 36 Stadializarea ptnm acarcinoamelor anaplazice scuţii V.4 Concluzii 1. Studiul constată o creştere a frecvenţei îmbolnăvirilor prin cancer tiroidian în perioada Cancerele tiroidiene reprezintã 7 % din totalul patologiei endocrine investigate prin spitalizare. 3. Aproximativ 12 % din totalul nodulilor tiroidieni diagnosticaţi sunt maligni. 4. Frecvenţa cancerului tirodian creşte odatã cu vârsta fiind maximã pentru intervalul de vârstã ani. 5. Repartiţia pe sexe a raportat o frecvenţă crescutã a cancerelor tiroidiene la populatia de sex feminin comparativ cu cea de sex masculin, % faţã de %. 6. Majoritatea cancerelor tirodiene (52, 71 % ) au fost asociate cu guşile uninodulare. 7. Din punct de vedere al localizarii majoritatea cancerelor tiroidiene au fost localizate în lobul tiroidian drept, 52.5 % % dintre cancerelor tirodiene fost diagnosticate pe noduli mai mari de 1 cm. 9. Microcarcinoamele tiroidiene au avut din punct de vedere al incindenţei o evoluţie ascendentã pe parcursul perioadei de studiu. 10. Cea mai mare parte a patologiei tiroidiene maligne este reprezentatã de carcinoamele papilare (83,5 %). 11. Existã diferenţe majore din punct de vedere al repartiţiei pe sexe în funcţie de tipul histologic. Majoritatea cazurilor de carcinom papilar au fost inregistrate la sexul feminin în timp ce cancerele medulare au afectat cu predilecţie pacienţii de sex masculin. 12. Din punct de vedere al repartizãrii în funcţie de vârstã carcinoamele tiroidiene diferenţiate (papilar şi folicular) au avut un vârf al frecvenţei situat în jurul vârstei de 50-52

53 60 de ani în timp ce pentru cel medular şi anaplazic vârful de frecvenţã a fost situat între de ani pentru cel medular şi de ani pentru cel anaplazic. 13. În cazul carcinoamelor tiroidiene tireotoxicoza a fost decelatã intr-un procent scãzut de cazuri (4,24 %). 14. Din punct de vedere al profilului scintigrafic carcinoamele tirodiene papilare, medulare şi anaplazice au fost preponderent hipofixatoare şi afixatoare în timp ce majoritatea carcinoamelor tirodiene foliculare au fost hiperfixatoare. 15. Stadializarea TNM în momentul diagnosticului depinde de varietatea de cancer analizatã, cancerul papilar a fost gasit în special în stadiul I, cel folicular şi medular au fost diagnosticate în stadiul III în timp ce cel anaplazic a fost diagnosticat în stadiul IV. 53

54 CAPITOLUL VI ROLUL FACTORILOR DE MEDIU ÎN CANCERUL TIROIDIAN IODUL ŞI CANCERUL TIROIDIAN VI VI.1 Obiectivele şi motivaţia studiului În România incidenţa cancerului este intr-o continuã creştere conform raportului Comisiei Naţionale de Oncologie şi este posibil ca aceastã afecţiune sã devinã boala mileniului III. Profilaxia cu iod este asociatã cu o creştere a incidenţei cancerului tiroidian, în special a celui papilar (CPT) (1, 2). Studiile moleculare din ultimii ani au identificat o translocare BRAF T1799A, mutaţie care are loc în circa 45% din CPT şi în 25% din cancerele tiroidiene anaplazice derivate din CPT, mutatie care nu apare însă în alte tipuri de tumori tiroidiene cum ar fi carcinomul folicular tiroidian (CFT) sau nodulii tiroidieni benigni (3). Acest lucru provoacă o inversie valină-acid glutamic la nivelul codonului 600 ceea ce conduce la activarea kinazei BRAF şi activarea cãii Ras 3 Raf 3 MAPK kinaza 3 MAPK / ERK Scopul studiului a fost de a evalua consecinţele hotărârii de guvern care a introdus iodarea universală a sării alimentare (20 ± 5mg iod/kg sare, respectiv 34 ± 8,5mg iodat de potasiu / kg sare sau 26 ± 6,5mg iodură de potasiu / kg) din decembrie 2003 care a avut drept efect ameliorarea profilului iodat obiectivată prin creşterea valorilor ioduriei de la 67,5 μg/l în la 117 μg/l în perioada (4, 5). În acest sens a fost evaluatã evoluţia incidenţei şi histologiei cancerelor tiroidiene la subiecţi rezidenţi într-o fostã arie de endemie guşogenă uşoară (Moldova-Romania) înainte şi dupã introducea iodării universale a sãrii. VI.2 Material şi metodã Studiul retrospectiv a cuprins pacienţii diagnosticaţi cu cancer tiroidian în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi în perioada ianuarie decembrie Au fost comparate datele legate de frecvenţa sau aspectul histologic ale cancerului tiroidian ale rezidenţilor din regiunea Moldova-România din perioada ianuarie 2001-decembrie 2004 cu cele din ianuarie decembrie 2008 după introducerea de iodãrii universale a sării alimentare. Culegerea datelor a fost facutã din buletinele histopatologice ale Serviciului de Anatomie Patologică din cadrul Spitalului Clinic de Urgenţă Sf.Spiridon. A fost calculat intervalul de confidenţă (cu 95% încredere) a proporţiei din şi raportat la perioada Pentru a vedea daca existã sau nu diferenţã statisticã între cele doua perioade am comparat dependenţa frecvenţelor tipului de cancer pe cele 2 grupe de ani prin testul Chi pătrat cu ajustarea Yates. 54

55 VI.3 Rezultate Intre cele douã perioade studiate, în urma iodãrii univesale a sãrii, valorile iodului urinar au crescut de la 65,7 ug /dl la 117 ug /dl (4) (Figura 37) , Figura 37 Valorile iodului urinar înainte şi dupã introducerea iodãrii universale a sãrii Comparativ cu perioada , în perioada numărul total de cancere tiroidiene a crescut dramatic cu 178 % (de la 190 de cazuri în perioada la 339 cazuri în perioada ) (Figura 38) Figura 38 Evoluţia numãrului total de cancere între cele douã perioade studiate Nu putem implica drept cauzã a creşterii incidenţei cancerului tiroidian o atitudine mai radicalã a clinicianului în faţa patologiei tiroidiene nodulare întrucât numarul total de tirodectomii a scãzut de la 1734 în perioada la 1449 în perioada (Figura 39). 55

56 Figura 39 Evoluţia numãrului de tiroidectomii Numãrul de cancere papilare a crescut de la 125 cazuri (65,8 % ) la 276 cazuri (81,4%) (Figura 40). 100,0% 80,0% 60,0% 40,0% 20,0% 65,8% 81,4% 0,0% Figura 40 Evoluţia cancerelor papilare Numãrul de cancere foliculare a scăzut de la 52 de cazuri (27,4%) la 27 de cazuri (8,1%) (Figura 41).. 56

57 30,0% 27,4% 25,0% 20,0% 15,0% 8,1% 10,0% 5,0% 0,0% Figura 41 Evoluţia cancerelor foliculare Raportul dintre cazurile de cancer papilar şi folicular a crescut de la 2,40 / 1 ( ) la / 1 ( ) (Figura 42) , , Figura 42 Evoluţia raportului papilar / folicular între perioadele studiate Numãrul de carcinoame medulare tiroidiene a crescut de la 6 cazuri (3,1 %) la 24 de cazuri (7%) (Figura 43). 57

58 7,0% 7,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% 0,0% 3,1% Figura 43 Evoluţia cancerelor medulare Numãrul de carcinoame tiroidiene anaplazice tiroidian a a crescut de la 7 cazuri (3,7%) la 12 cazuri (8,1 %) (Figura 44). 10,0% 8,1% 8,0% 6,0% 3,7% 4,0% 2,0% 0,0% Figura 44 Evoluţia numãrului de cancere anaplazice între cele douã perioade studiate Pentru a observa dacã creşterea cancerului tiroidian între cele douã perioade este semnificativã am comparat dependenţa frecvenţelor tipului de cancer pe cele 2 grupe de ani prin testul chi 2 cu ajustarea Yates. Raportat la numărul total de cancere,din analiza statistică a reieşit cã între cele două perioade studiate numãrul de cazuri de cancer papilar a crescut de la 65,8 % la 71,4 % (p<0,05), cel folicular a scăzut de la 27,4% la 8,1 % (p<0,05) iar cel medular a crescut de la 3,1 % la 7 % (p<0,05). În privinţa cancerului anaplazic numărul acestora a variat de la 3,7% la 8,1 %, nesemnificativ din punct de vedere statistic (Tabel XL). 58

59 Tabel XL Evoluţia cancerului tiroidian dupã iodarea universala a sãrii Proporţie calculată Interval (95%) Papilar Folicular Medular Anaplazic iscuţii VI.4 Concluzii confidenţă Semnificaţie Există creştere p<0.05 Există scădere p<0.05 Există creştere p<0.05 Nu există variaţie semnificativã 1. În perioada , perioadã care a coincis cu introducerea iodãrii universale a sãrii s-a constatat o creştere a frecvenţei cancerului tiroidian, în special a celui papilar (de la 65,8 % la 81,4%) şi a celui medular (3,1 % la 7%) însoţite de o scãdere a cancerului tiroidian follicular (27,4% la 8,1%). 2. Nu au fost inregistrate modificãri semnificative din punct de vedere al modificãrii frecvenţei cancerului anaplazic. 3. Sunt necesare studii suplimentare care sã clarifice relaţia între cancerul tiroidian şi aportul de iod. 59

60 CAPITOLUL VII ASPECTE CORELAŢIONALE ÎNTRE NODULII TIROIDIENI BENIGNI ŞI NODULII TIROIDIENI MALIGNI VII VII.1 Obiectivele şi motivaţia studiului Patologia tiroidianã nodularã reprezintã o patologie foarte frecventã, aproximativ % din patologia endocrină, incidenţa nodulilor tiroidieni variind în raport cu vârsta, sexul, deficitul iodat, metoda de explorare aleasã. Spre deosebire de nodulii tiroidieni benigni, cancerele tiroidiene constituie o patologie rară care de asemeni variază în funcţie de vârstã, sex, deficitul iodat dar şi de aria geografică. În studiul efectuat cancerele tiroidiene au reprezentat 7,26 % din total nodulilor tiroidieni. Această discrepanţă între numărul mare al nodulilor tiroidieni benigni şi numărul mic al cancerelor tiroidiene evocă un potenţial risc ca un număr crescut de noduli tiroidieni benigni să fie trataţi într-o manieră agresivă aducând prejudicii bolnavilor dar şi implicând nişte costuri ridicate. Identificarea unor elemente clinice care să ateste caracterul benign sau malign al unei guşi nodulare constituie un element de interes pentru practician. Acest lucru este dat atât de frecvenţă foarte ridicată a acestei patologii cât şi de faptul că până în prezent nu există elemente care să excludă în totalitate caracterul malign al unei formaţiuni nodulare tiroidiene cu excepţia examenului histologic post intervenţie chirurgicală. În studiul de faţă ne-am propus să evaluăm elementele clinice pot furniza practicienilor indicii utile în identificarea nodulilor tiroidieni care prezintă un risc crescut de malignitate. VII.2 Material şi metodã Studiul retrospectiv s-a desfăşurat în perioada ianuarie decembrie 2009 şi a inclus 3105 pacienţi prezentând noduli tiroidieni benigni diagnosticaţi în Clinica de Endocrinologie din cadrul Spitalului Universitar Sf Spiridon Iaşi şi 425 cazuri de cancer tiroidian diagnosticate în aceeaşi perioadă. Au fost comparate elementele clinice cât şi cele paraclinice ale nodulilor tiroidieni benigni şi maligni în vederea identificării unor elemente cu o ratã ridicată de sensibilitate şi specificitate. Datele clinice şi paraclinice au fost extrase din buletinele histopatologice ale Serviciului de Anatomie Patologică din cadrul Spitalului Clinic de Urgenţă Sf.Spiridon Iaşi, din buletinele de explorare scintigraficã ale laboratorului de Medicinã Nuclearã şi din foile de observaţie ale Clinicii de Endocrinologie din cadrul aceluiaşi spital. A fost apreciatã relaţia între malignitate şi următorii parametrii : - vârsta - sex 60

61 - statusul tiroidian (hipotiroidie, hipertiroidie, eutiroidie) a fost apreciat prin dozarea hormonilor tiroidieni (fracţie liberã a T4 ) şi a hormonului hipofizar tireostimulant (TSH) în serul sangvin prin recoltarea de sânge din vena cubitalã. Dozãrile au fost realizate în laboratorul de imunologie din cadrul Spitalului Sf Spiridon Iasi. - caracterul scintigrafic al nodulilor tiroidieni a fost identificat cu ajutorul unei gamma camere Philips dotatã cu un colimator de inaltã rezoluţie. Izotopul folosit a fost Tc 99m pertechnetat. Doza adminstratã a fost de 5 mci. - evaluarea ecografică a urmărit numărul nodulilor tiroidieni,dimensiunile nodulilor tiroidieni (au fost consideraţi micronoduli, nodulii sub 1 cm şi macronoduli nodulii mai mari de 1 cm), localizarea nodulilor. În cazul nodulilor tiroidieni maligni localizarea acestora la nivel tiroidian a fost realizată prin consultarea buletinelor histopatologice ale Serviciului de Anatomie Patologică din cadrul Spitalului Clinic de Urgenţă Sf.Spiridon Iaşi. Datele au fost comparate prin două metode. Una dintre ele a reprezentat-o calculul procentajului divereselor elemente clinice atât benigne cât şi maligne, un procentaj mare fiind considerat un indiciu mai important pentru malignitate. A doua modalitate a constat în aplicarea testului statistic chi 2. Pragul de semnificaţie acceptat a fost de 95 %, adică p<0,05. VII.3 Rezultate VII.3.1 Relaţia între vârstã şi malignitate Din punct de vedere al frecvenţei în funcţie de vârstã s-a constatat că leziunile nodulare benigne au avut un vârf similar cu carcinoamele tiroidiene adică în jurul vârstei de de ani dupã care s-a înregistrat o scãdere progresivã (Figura 45). 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% Noduli benigni Cancere totale 10,00% 5,00% 0,00% Grupa de vârstă (ani) Figura 45 Frecvenţa în funcţie de grupele de vârstã pentru nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene Diferenţa din punct de vedere al frecvenţei pe grupe de vârstã a fost semnificativã statistic doar pentru intervalul de vârstã de ani când a fost constatatã o scãdere a frecvenţei cancerului tiroidian (p= 0,0139) şi pentru intervalul de vârstã de ani când s-a constatat o creştere a frecvenţei neoplaziilor maligne tirodiene (p< 0,0001) (Tabel XLI). 61

62 Tabel XLI Analizã comparativã a frecvenţei în funcţie de grupele de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene Grupe vărstă (ani) Total Noduli benigni % Interval confidenţă (95%) 0,05-0,33 Estimated population odds 0,13 1,7 5,7 13,6 22,6 30,3 17,3 8,0 0, ,3-2,22 4,94-6,75 12,39-14,80 21,17-24,11 28,71-31,94 16,03-18,69 7,11-9,02 0,41-0,99 0,0013 0,0174 0,0606 0,1569 0,2921 0,4348 0,2096 0,0872 0,0065 P value 0,98 0,8016 0,3681 0,7079 0,0139 0,246 0,2879 0,0001 0,9320 Difference % 0,130 0,30 1,20 0,80 5,40 2,90 2,20 5,90 0,10 Cancere Total % Interval confidenţă (95%) Estimated population odds 0 1,4 4,5 14,4 17,2 33,2 15,1 13,9 0, ,64-3,04 2,88-6,87 11,33-18,00 13,88-21,05 28,86-37,78 11,97-18,77 10,91-17,49 0,12-1,

63 VII.3.2 Relaţia între vârsta pacientului şi varianta histologicã de cancer tiroidian Pentru carcinoamele papilare vârful de frecvenţã a fost similar cu cel din leziunile nodulare benigne pentru intervalul de vârstă de ani, în afara acestui interval constatindu-se o scãdere progresivã (Figura 46). 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Grupa de vârstă (ani) Noduli benigni Cancere papilare Figura 46 Frecvenţa în funcţie de grupele de vârstã pentru nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene papilare Diferenţa din punct de vedere al incidenţei pe grupe de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene papilare a fost semnificativã statistic doar pentru intervalul de vârstã de ani, când a fost constatatã o scãdere a frecvenţei cancerului tiroidian papilar (p= 0,0482) şi pentru intervalul de vârstã de ani când s-a constatat o creştere a frecvenţei acestei varietãţi de cancer tiroidian (p= 0,0190) (Tabel XLII). Tabel XLII Analizã comparativã a incidenţei în funcţie de grupele de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele papilare Grupe vărstă (ani) Total Noduli benigni % 0,13 1,7 5,7 13,6 22,6 30,3 17,3 8,0 0,6 100 Interval confidenţă (95%) 0,05-0,33 Estimated population odds 1,3-2,22 4,94-6,75 12,39-14,80 21,17-24,11 28,71-31,94 16,03-18,69 7,11-9,02 0,41-0,99 0,0013 0,0174 0,0606 0,1569 0,2921 0,4348 0,2096 0,0872 0,0065 P value 0,8879 0,8420 0,7317 0,4547 0,1640 0,1956 0,0482 0,0190 0,71 Difference % 0,130 0,30 0,60 1,60 3,40 3,50 4,30 3,80 0,00 63

64 Tabel L Analizã comparativã a incidenţei în funcţie de grupele de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele papilare (continuare) Grupe vărstă (ani) Total Cancer Papilar % 0 1,4 5,1 15,2 19,2 33,8 13,0 11,8 0,6 100 Interval confidenţă (95%) 0,60-3,25 Estimated population odds 3,23-7,87 11,89-19,31 15,40-23,57 29,07-38,87 9,95-16,85 8,87-15,60 0,15-2, În cazul carcinoamelor tiroidiene foliculare s-a pãstrat aceeaşi tendinţã ca în cazul carcinoamelor tiroidiene papilare (Figura 47). 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Grupa de vârstă (ani) Noduli benigni Cancere foliculare Figura 47 Frecvenţa în funcţie de grupele de vârstã pentru nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene foliculare Diferenţa nu a fost insã semnificativã pentru nici una din grupele de vârstã analizate (Tabel XLIII). 64

65 Tabel XLIII Analizã comparativã a incidenţei în funcţie de grupele de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele foliculare Grupe vărstă (ani) Total Noduli benigni % 0,13 1,7 5,7 13,6 22,6 30,3 17,3 8,0 0,6 100 Interval confidenţă (95%) 0,05-0,33 Estimated population odds 1,3-2,22 4,94-6,75 12,39-14,80 21,17-24,11 28,71-31,94 16,03-18,69 7,11-9,02 0,41-0,99 0,0013 0,0174 0,0606 0,1569 0,2921 0,4348 0,2096 0,0872 0,0065 P value Difference % 0,0799 0,9561 0,8348 0,8806 0,2843 0,66 0,9450 0,5 0,45 0,470 1,50 2,50 0,70 9,70 0,185 2,10 4,90 0,60 Cancer Folicular % 0 3,2 3,2 12,9 12,9 35,5 19,4 12,9 0,0 100 Interval confidenţă (95%) 0,57-16,19 Estimated population odds 0,57-16,19 5,13-28,85 5,13-28,85 21,11-53,05 9,18-36,28 5,13-28, ,0-11,02 În cazul carcinoamelor tiroidiene medulare vârful de frecvenţã a fost în intervalul de vârstã de ani, cu o decadã mai târziu decât cel al nodulilor tiroidieni benigni (Figura 48). 65

66 45,00% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Grupa de vârstă (ani) Noduli benigni Cancere medulare Figura 48 Frecvenţa în funcţie de grupele de vârstã pentru nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene medulare Diferenţele au fost semnificative pentru intervalele de vârstã 0-10 ani (p=0,0105), ani (p=0,04) când a fost constatatã o scãdere a frecvenţei carcinomului medular tiroidian şi intervalul de vârstã de ani când s-a constat o creştere a frecvenţei acestui tip de cancer (Tabel XLIV). Tabel XLIV Analizã comparativã a incidenţei în funcţie de grupele de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele medulare Grupe vărstă (ani) Total Noduli benigni % P value 0,13 1,7 5,7 13,6 22,6 30,3 17,3 8,0 0,6 100 Interval confidenţă (95%) 0,05-0,33 Estimated population odds 1,3-2,22 4,94-6,75 12,39-14,80 21,17-24,11 28,71-31,94 16,03-18,69 7,11-9,02 0,41-0,99 0,0013 0,0174 0,0606 0,1569 0,2921 0,4348 0,2096 0,0872 0,0065 0,0105 0,92 0,4083 0,55 0,04 0,87 0,01 0,03 0,37 66

67 Difference % 0,130 1,70 5,7 5,90 18,80 3,40 21,20 14,10 0,60 Cancer Medular % 0,0 0,0 0,0 7,7 3,8 26,9 38,5 23,1 0,0 100 Interval confidenţă (95%) 0,0-12,87 Estimated population odds 0,0-12,87 2,13-24,14 0,68-18,89 13,70-46,08 22,42-57,46 11,03-42,05 0,0-12, Pentru carcinoamele tiroidiene anaplazice vârful de frecvenţã a fost în intervalul de vârstâ de ani, cu douã decade mai târziu decât cel al nodulilor tiroidieni benigni (Figura 49). 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% Noduli benigni Cancere anaplazice 10,00% 0,00% Grupa de vârstă (ani) Figura 49 Frecvenţa în funcţie de grupele de vârstã pentru nodulii tiroidieni benigni şi cancerele tirodiene anaplazice Diferenţa din punct de vedere al frecvenţei a fost semnificativã statistic doar pentru intervalul de vârstã 0-10 ani (p=0,0002) când a fost decelat o scãdere a frecvenţei cancerui tiroidian anaplazic şi pemtru intervalul de vârstã de ani când a fost constatatã o creştere a frecvenţei (Tabel XLV). 67

68 Tabel XLV Analizã comparativã a incidenţei în funcţie de grupele de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cancerele anaplazice Grupe vărstă (ani) Total Noduli benigni % 0,13 1,7 5,7 13,6 22,6 30,3 17,3 8,0 0,6 100 Interval confidenţă (95%) 0,05-0,33 Estimated population odds 1,3-2,22 4,94-6,75 12,39-14,80 21,17-24,11 28,71-31,94 16,03-18,69 7,11-9,02 0,41-0,99 0,0013 0,0174 0,0606 0,1569 0,2921 0,4348 0,2096 0,0872 0,0065 P value Difference % 0,0002 0,54 0,77 0,83 0,1 0,79 0,85 P<0,0001 0,127 0,130 1,70 5,70 5,90 22,60 7,20 1,90 45,80 0,60 Cancer Anaplazic % 0,0 0,0 0,0 7,7 0,0 23,1 15,4 53,8 0,0 100 Interval confidenţă (95%) 0,0-12,87 Estimated population odds 0,0-12,87 1,37-33,31 0,0-12,87 8,17-50,25 4,32-42,23 29,14-76, ,0-12,87 VII.3.3 Relaţia între sexul pacientului şi varianta histologicã de cancer tiroidian La pacienţii de sex masculin, din totalul celor 383 de cazuri diagnosticate cu patologie tiroidianã nodularã au fost identificate 337 de cazuri cu noduli tiroidieni benigni şi 46 de cazuri de cancere tirodiene (2 cancere anaplazice, 3 cancere foliculare, 13 cancere medulare şi 28 de cancere papilare) în timp ce la pacienţii de sex feminin, din totalul celor 3147 de cazuri diagnosticate cu patologie tiroidianã nodularã au fost diagnosticate 2768 de cazuri de noduli tiroidieni benigni şi 379 de cazuri de cancere tirodiene, din care 11 cancere anaplazice, 28 cancere foliculare, 13 cancere medulare şi 327 de cancere papilare (Tabel XLVI). 68

69 Tabel XLVI Distribuţia variantelor histologice de cancer tiroidian în funcţie de sex Cancer anaplazic Cancer folicular Cancer medular Cancer papilar Total cancere Noduli benigni Total cazuri Numãr cazuri Sex masculin % 0,52 0,78 3,39 7,31 12,01 87, Interval confidenţă (95%) 0,14-1,88 0,26-2,27 1,99-5,72 5,10-10,36 9,1-15,65 84,35-90,87 Estimated population odds 0,0052 0,0079 0,0351 0,0789 0,1365 7,3261 Numãr cazuri % 0,34 0,88 0,41 10,39 12,04 87, Sex feminin Interval confidenţă (95%) 0,19-0,62 0,61-1,28 0,24-0,70 9,37-11,50 10,9-13,2 86,77-89,04 Estimated population odds 0,0035 0,0090 0,0041 0,1160 0,1369 7,3034 Cancerele tiroidiene, la pacienţii prezentând patologie tiroidianã nodularã, au fost diagnosticate în proporţie de 12,01 % CI : (9,1-15,65) la pacienţii de sex masculin şi 12,04 % (CI : 10,95-13,23) la pacienţii de sex feminin (Figura 50). 69

70 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 12,01% 12,04% Sex masculin Sex feminin Sex masculin Sex feminin Figura 50 Prevalenţa cancerelor tiroidiene în patologia tiroidianã nodularã pe sexe Aceastã diferenţã nu a fost semnificativã din punct de vedere statistic (p=0,94) În ce priveşte cancerul papilar pacienţii de sex masculin au reprezentat 7,31 % (CI :5,10-10,36) din totalul patologiei nodulare în timp ce la sexul feminin acestea au reprezentat 10,39 % (CI :9,37-11,50) (Figura 51). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 7,31% Sex masculin 10,39% Sex feminin Sex masculin Sex feminin Figura 51 Prevalenţa cancerului papilar în patologia tiroidianã nodularã pe sexe Aceasta diferenţã a fost semnificativã din punct de vedere statistic (p=0,0415), pacienţii de sex feminin fiind mai predispuşi sa dezvolte varianta papilarã a cancerului tiroidian. La pacienţii de sex masculin numãrul cazurilor de cancer folicular au reprezentat 0,78 % (CI : 0,26-2,27) din totalul patologiei nodulare iar la sexul feminin acestea au reprezentat 0,88 % (CI : 0,61-1,28) (Figura 52). 70

71 10,00% 9,00% 8,00% 7,00% 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% 0,78% 0,89% Sex masculin Sex feminin Sex masculin Sex feminin Figura 52 Prevalenţa cancerului folicular în patologia tiroidianã nodularã pe sexe Aceasta diferenţã nu a fost semnificativã din punct de vedere statistic p=0,92. În cancerul medular pacienţii de sex masculin au reprezentat 3,39% (CI :1,99-5,72) din totalul patologiei nodulare în timp ce la sexul feminin acestea au reprezentat 0,41 % (CI : 0,27-0,70) (Figura 53). 10,00% 9,00% 8,00% 7,00% 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% 3,39% Sex masculin 0,41% Sex feminin Sex masculin Sex feminin Figura 53 Prevalenţa cancerului medular în patologia tiroidianã nodulara pe sexe Aceastã diferenţã a fost semnificativã din punct de vedere statistic p<0,00001, pacienţii de sex masculin fiind mai predispuşi cancer tiroidian medular decât pacienţii de sex feminin. În privinţa cancerului anaplazic, pacienţii de sex masculin au reprezentat 0,52% (CI : 0,14-1,88) din totalul patologiei nodulare în timp ce la sexul feminin acesta a reprezentat 0,34% (CI :0,19-0,62) (Figura 54). 71

72 10,00% 9,00% 8,00% 7,00% 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% 0,52% 0,35% Sex masculin Sex feminin Sex masculin Sex feminin Figura 54 Prevalenţa cancerului anaplazic în patologia tiroidianã nodulara pe sexe Aceasta diferenţã nu a fost semnificativã din punct de vedere statistic p=0,91. VII.3.4 Relaţia între funcţia tiroidianã şi malignitate Cancerul tiroidian a fost însoţit de hipertiroidie în 18 cazuri (4,2 % CI: 2,70-6,59) în timp ce în nodulii tiroidieni benigni hipertiroidia a fost diagnosticatã în 284 cazuri (9,15 % CI: 8,18-10,21) (Tabel XLVII). Tabel XLVII Distribuţia nodulilor tiroidieni în funcţie de statusul funcţional tiroidian Cancere tiroidiene Noduli tiroidieni benigni Hipertiroidie Numãr cazuri % ,15 Interval confidenţă (95%) 2,70-6,59 8,18-10,21 Estimated population odds 0,0442 0,1007 Total cazuri Am evaluat daca între tireotoxicoză şi cancerul tiroidian se poate stabili o corelaţie, frecvenţa nodulilor tiroidieni maligni însoţiţi de tireotoxicoză fiind scãzutã. Acest lucru a fost semnificativ din punct de vedere statistic p=0,006 (Figura 55). 72

73 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 4,24% Cancere tiroidiene 9,15% Noduli benigni Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 55 Prevalenţa hipertirodiei în cancerele tirodiene şi în nodulii tirodieni benigni VII.3.5 Relaţia între caracterul scintigrafic şi malignitate În cazul cancerelor tirodiene, din totalul celor 75 de cazuri evaluate scintigrafic 10 pacienţi au prezentat noduli tiroidieni hiperfixatori, 29 de pacienţi au prezentat noduli tiroidieni hipofixatori, 3 pacienţi au prezentat noduli izofixatori şi 31 de pacienţi au prezentat noduli afixatori. Din totalul celor 4489 de noduli benigni evaluaţi scintigrafic, caracterul hiperfixator, hipofixator, izofixator şi afixator a fost intalnit la 1882 noduli, 1612 noduli, 269 noduli respectiv 717 de noduli (Tabel XLVIII). Tabel XLVIII Distribuţia nodulilor tiroidieni în funcţie de aspectul scintigrafic Cancere Numãr noduli Hiperfixatori Hipofixatori Izofixator Afixatori Total noduli % Interval confidenţă (95%) Estimated population odds Benigni Numãr noduli % Interval confidenţă (95%) Estimated population odds

74 Am evaluat dacã caracterul scintigrafic poate fi ascociat cu malignitatea. Nodulii tiroidieni hiperfixatori au fost gãsiţi în 42 % (CI:40,57-43,46) din nodulii tiroidieni benigni şi în 13,3 % (CI :7,40-22,83) din cancerele tirodiene (Figura 56). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 42,00% Cancere tiroidiene Noduli benigni 30,00% 20,00% 13,30% 10,00% 0,00% Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 56 Prevalenţa nodulilor tiroidieni hiperfixatori în cancerele tiroidiene şi în nodulii tiroidieni benigni Acestã diferenţã a fost semnificativã din punct de vedere statistic, caracterul hiperfixator fiind frecvent asociat cu benignitatea (p<0,001). Nodulii tiroidieni hipofixatori au fost gãsiţi în 36 % (CI:34,58-37,39) din nodulii tiroidieni benigni şi în 38,7 % (CI :28,45-49,98) din cancerele tiroidiene (Figura 57). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 38,70% 36,00% Cancere tiroidiene Noduli benigni 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 57 Prevalenţa nodulilor tiroidieni hipofixatori în cancerele tiroidiene şi în nodulii tiroidieni benigni Acestã diferenţã a fost nesemnificativã din punct de vedere statistic (p=0,71), caracterul hipofixator nefiind element sugestiv pentru malignitate. 74

75 Nodulii tiroidieni afixatori au fost gãsiţi în 16 % (CI:14,96-17,10) din nodulii tiroidieni benigni şi în 41,3 % (CI :30,87-52,63) din cancerele tiroidiene (Figura 58). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 41,30% Cancere tiroidiene 16,00% Noduli benigni Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 58 Prevalenţa nodulilor tiroidieni afixatori în cancerele tiroidiene şi în nodulii tiroidieni benigni Acestã diferenţã a fost semnificativã din punct de vedere statistic (p<0,001), nodulii afixatori fiind frecvent de maligni. Nodulii tiroidieni izofixatori au reprezentat 6 % (CI:5,34-6,73 ) din nodulii tiroidieni benigni şi 6,7 % (CI : 2,88-14,67) din cancerele tiroidiene (Figura 59). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 6,70% 6,00% Cancere tiroidiene Noduli benigni Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 59 Prevalenţa nodulilor tiroidieni izofixatori în cancerele tiroidiene şi în nodulii tiroidieni benigni Acestã diferenţã a fost nesemnificativã din punct de vedere statistic (p=0,99), caracterul izofixator nefiind un criteriu util în departajarea leziunilor benigne de cele maligne. 75

76 VII.3.6 Relaţia între numãrul nodulilor şi malignitate Având în vedere cã majoritatea cancerelor tiroidiene au fost diagnosticate pe guşile uninodulare am evaluat dacã caracterul uninodular poate fi asociat malignităţii. Din totalul pacienţilor diagnosticaţi cu guşã uninodularã 1767 au prezentat leziuni benigne şi 224 au prezentat cancere tiroidiene (Tabel XLIX). Tabel XLIX Distribuţia nodulilor tiroidieni în funcţie de numãrul nodulilor Uninodulare Multinodulare Total Cazuri benigne % 56,91 43, Interval confidenţă (95%) Estimated population odds 1,3206 0,7572 Cancere tiroidiene % Interval confidenţă (95%) Estimated population odds 1,1144 0,8973 Guşile tiroidiene uninodulare au reprezentat 56,91 % (CI: ) din leziunile tiroidiene benigne şi 52,71 % (CI: ) din cancerele tiroidiene (Figura 60). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 52,71% Cancere tiroidiene 56,91% Noduli benigni Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 60 Distribuţia /uninodular) nodulilor tiroidieni în funcţie de tipul de guşã (multinodular Diferenţa nu a fost semnificativã statistic (p=0,11), caracterul uninodular nefiind asociat cu malignitatea. 76

77 VII.3.7 Relaţia între localizarea nodulilor şi malignitate Am evaluat daca existã legãturã între localizarea nodulului şi malignitate dat fiind faptul cã cea mai mare parte dintre nodulii tiroidieni, atât benigni cât şi maligni au fost diagnosticaţi în lobul tiroidian drept (LTD) (Tabel L). Pentru a evita confuziile cu privire la localizarea nodulului malign în cazul cancerelor tiroidiene am selectat doar cazurile dezvoltate pe guşã uninodularã. Tabel L Distribuţia nodulilor tiroidieni în funcţie de localizare LTD Total Cancere (guşã uninodularã) % Interval confidenţă (95%) Estimated population odds 1,6043 Noduli benigni % Interval confidenţă (95%) Estimated population odds 1,4305 Cancerele tiroidiene au fost diagnosticate în 61,60 % (CI: ) în lobul tiroidian drept iar noduli tiroidieni benigni localizaţi în lobul tiroidian au fost în proporţie de 58,8 % (CI : ) (Figura 61). 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 61,60% 58,88% Cancere tiroidiene Noduli benigni Cancere tiroidiene Noduli benigni Figura 61 Prevalenţa cancerelor tiroidiene şi a nodulilor tiroidieni benigni în lobul tiroidian drept Desi majoritatea nodulilor maligni au fost localizaţi în lobul tiroidian drept, localizarea în lobul tiroidian drept al leziunii este asociată cu malignitatea. (p=0,36). Discuţii 77

78 VII.4 Concluzii 1. Din punct de vedere al frecvenţei în funcţie de vârstã s-a constatat că leziunile nodulare benigne au un vârf similar cu carcinoamele tiroidiene adică în jurul vârstei de de ani (30,3 % CI : 28,71-31,94 pentru nodulii tiroidieni benigni şi 33,2 % CI: 28,86-37,78) dupã care inregistreazã o scãdere progresivã. 2. Diferenţa din punct de vedere al frecvenţei pe grupe de vârstã între nodulii tiroidieni benigni şi cei maligni a fost semnificativã statistic pentru intervalul de vârstã de ani când a fost constatatã creştere a frecvenţei nodulilor tiroidieni benigni (22,6 % CI : 21,17-24,11) faţă de cei maligni (17,2 % CI: 13,88-21,05) şi pentru intervalul de vârstã de ani când s-a constatat o creştere a frecvenţei cancerului tirodian (13,9 % CI: 10,91-17,49 ) comparativ cu nodulii benigni (8 % CI: 7,11-9,02). 3. Raportat la tipul histologic carcinoamele papilare şi foliculare au prezentat un vârf al frecvenţei în jurul vârstei de de ani (33,8 % CI : 29,07-38,87 pentru carcinoamele pailiare şi 30,3 CI : 28,71-31,94 pentru carcinoamele foliculare), similar cu cel al leziunilor nodulare benigne (30,3 % CI: 28,71-31,94), în afara acestui interval constatindu-se o scãdere progresivã. 4. Diferenţa din punct de vedere al frecvenţei pe grupe de vârstã în cazul carcinoamelor papilare a fost semnificativã statistic diferitã faţã de cel al leziunilor benigne pentru intervalul de vârstã de ani când a fost constatatã o scãdere a frecvenţei cancerului tiroidian papilar (13 % CI : 9,95-16,85 pentru carcinoamele tiroidiene papilare si 17,3 % CI: 16,03-18,69 pentru nodulii tiroidieni benigni ) şi pentru intervalul de vârstã de ani când s-a constatat o creştere a frecvenţei aceastei varietãţi histologice (11,8 % CI : 8,87-15,60 pentru carcinoamele tiroidiene papilare si 8 % CI : 7,11-9,02 pentru nodulii tiroidieni benigni ). 5. În cazul carcinoamelor tiroidiene medulare tiroidiene vârful de frecvenţã a fost în intervalul de vârstã de ani (17,3 % CI: 16,03-18,69), cu o decadã mai târziu decât cel al nodulilor tiroidieni benigni. 6. Diferenţa din punct de vedere al frecvenţei pe grupe de vârstã în cazul carcinoamelor medulare a fost semnificativã statistic diferitã faţã de cel al leziunilor benigne pentru intervalele de vârstã 0-10 ani (0 % pentru cancerul medular şi 0,15 % CI : 0,05-0,33 pentru nodulii tiroidieni benigni) şi ani (3,8 % CI : 0,68-18,89 pentru cancerul medular şi 22,6 % CI : 21,17-24,11 pentru nodulii tiroidieni benigni )când a fost constatatã a scădere a frecvenţei carcinomului medular tiroidian. În intervalul de vârstã de ani când s-a constatat o creştere semnificativă a frecvenţei acestui tip de cancer comparativ cu leziunile benigne 7. Pentru carcinoamele tiroidiene anaplazice frecvenţa maximã a fost în intervalul de vârstâ de ani (8 % CI : 7,11-9,02), cu douã decade mai târziu decât cel al nodulilor tiroidieni benigni. 8. Diferenţa din punct de vedere al frecvenţei pe grupe de vârstã în cazul carcinoamelor anaplazice a fost semnificativã statistic diferitã faţã de cel al leziunilor benigne pentru intervalul de vârstã 0-10 ani când nu au fost identificate cazuri de cancer tiroidian anaplazic (0 % pentru cancer tiroidian anaplazic şi 0,13 % pentru nodulii tiroidieni benigni CI : 0,05-0,33 ) şi pentru intervalul de vârstã de ani când a fost constatatã o creştere a frecvenţei acestui tip de cancer (53,8% CI : 29,14-76,79 pentru cancerele anaplazice şi 8 % CI : 7,11-9,02 pentru nodulii tiroidieni benigni). 78

79 9. La pacienţii de sex feminin s-a decelat o frecvenţã semnificativ crescutã a carcinoamelor tirodiene papilare (10,39 % CI :9,37-11,50) comparativ cu pacienţiide sex masculin 7,31 % (CI :5,10-10,36), p=0, La pacienţii de sex masculin s-a decelat o frecvenţã semnificativ crescutã a carcinoamelor tirodiene medulare (3,39% CI :1,99-5,72) comparativ cu pacienţii de sex feminin (0,41 % CI : 0,27-0,70). 11. În cazul nodulilor tirodieni tireotoxicoza a fost asociatã cu benignitatea (p=0,006) 12. Din punct de vedere al caracterului scintigrafic nodulii tirodieni hiperfixatori au fost asociaţi cu leziuni de tip benign (p<0,001) spre deosebire de cei afixatori care au fos asociaţi cu leziuni de tip malign (p<0,001). Nu au fost inregistrate diferenţe semificativ statistice din punct de vedere al malignităţii pentru nodulii hipofixatori (p=0,71) şi pentru cei izofixatori (p=0,99). 13. Nu au fost înregistrate diferenţe statistice din punct de vedere al malignitãţii între guşile uninodulare şi cele multinodulare (p=0,11). 14. Desi majoritatea nodulilor maligni au fost localizaţi în lobul tiroidian drept, localizarea în lobul tiroidian drept a leziunii nu a fost ascociată cu malignitatea (p=0,36). 79

80 CAPITOLUL VIII VIII PUNCŢIA BIOPSIE TIROIDIANÃ CU AC SUBŢIRE. DATE GENERALE, PERFORMANŢE ŞI LIMITE. VIII.1 Obiectivele şi motivaţia studiului Patologia tiroidiană nodulară reprezintă o problemă frecventă şi importantă. Prevalenţa nodulilor tiroidieni este cuprinsă între 5-50 %, diferind atât în funcţie de populaţia investigată cât şi de metoda utilizată pentru identificare : 2,5-7% clinic, 27-50% ecografic şi în jur de 50% necroptic. Prevalenţa creşte liniar cu vârstã (la copiii neexpuşi radiaţiilor este în jur de 1,5%, crescând cu aproximativ 0,1% pe an), cu expunerea la radiaţii şi cu deficitul iodat. În toate grupurile studiate, prevalenţa este mai mare la femei decât la bărbaţi (raport de 4/1). Evoluţia naturală a nodulului tiroidian este destul de puţin cunoscută - unii pot regresa spontan, alţii sunt doar prima manifestare a unei guşi multinodulare. Scopul investigaţiilor în cazul unui nodul tiroidian este identificarea naturii acestuia pentru ca pe de o parte cât mai puţine carcinoame să rămână nediagnosticate şi pe de altă parte numărul intervenţiilor chirurgicale în scop diagnostic să fie cât mai mic. Alături de ecografia tirodiană puncţia tiroidianã cu ac subţire (FNB) jucind un rol important în procesul de luare a celor mai bune decizii terapeutice. Studiul efectuat a urmărit evaluarea performanţei puncţiei tiroidene cu ac subţire. VIII.2 Material şi metodă Lotul de studiu a fost reprezentat de 309 de pacienţi (22 de bărbaţi şi 287 de femei)investigaţi în Clinica de Endocrinologie din cadrul Spitalului Sf Spiridon Iaşi în perioada , diagnosticaţi cu guşã nodulară, cărora le-a fost efectuată puncţie tiroidianã cu ac subţire. La pacienţii din lotul de studiu puncţia tiroidiană a fost completată cu examenul histologic la parafinã obţinut în urma exerezei chirurgicale a glandei tiroide. Prelevatul celular obţinut prin puncţie aspiraţie citologică cu ac fin (FNB) şi piesele operatorii au fost prelucrate şi diagnosticate în cadrul Serviciului de Anatomie Patologică al Spitalului Sf. Spiridon Iaşi. La 41 de pacienţi frotiurile au fost neinterpretabile. Puncţiile au fost realizate de către clinician cu ace de diametru redus, 26-gauge, adaptate la seringi de 10 ml. Etalarea frotiului a fost urmată de uscare la aer, fixare în etanol 95% (10 minute) şi colorare May Grunwald Giemsa (MGG). Lamele au fost citite de un cãtre un singur medic anatomopatolog. Reperarea nodulilor a fost realizată palpator şi ecografic. Tehnica punctiei biopsie cu ac subţire Aparatura necesarã : Pentru efectuarea puncţiei tiroidiene este nevoie de: 1. Seringi de plastic (de 10 cm3) 2. Ace pentru seringa de 22, 23 şi 25G, lungi de 3 4 cm 3. Lame de sticlă (pe care se întinde materialul aspirat) 80

81 4. Lamele de sticlă 5. Soluţii pentru colorat (MGG) Tehnica executãrii puncţiei Cu pacientul întins pe spate pe masa de examinare se execută următoarele manevre : 1. se localizează ecografic nodulul. 2. se curăţa pielea cu alcool etilic dupã care se usucă pielea cu un tampon 3. se introduce acul steril prin piele pacientul fiind instruit în prealabil ca în timpul intervenţiei să nu înghită sau să vorbească 4. se avansează perpendicular pe leziune (nodul) 5. odată ce acul ajunge în nodul acul este mişcat înainte şi înapoi în acelaşi plan (fără a schimba unghiul acului) de ori în aproximativ 10 secunde apoi se aspirã gradual 6. cu acul în nodul se vorbeşte pacientului pentru a-l menţine calm. De obicei când pistonul seringii ajunge la 2 3 cm3 se observă prezenţa materialului aspirat. Dacă leziunea este fermă atunci se aspirã până la marcajul de 10 cm3. Se eliberează pistonul seringii şi se încetează aspiraţia. se retrage acul 7. se cere pacientului să aplice o presiune fermă cu un tampon la locul puncţiei timp de 5-10 minute În condiţiile în care se practică puncţia non aspirativă procedura este identică ca la puncţia prin aspiraţie cu deosebirea că se foloseşte acul detaşat de seringă, materialul celular fiind împins în lumenul acului de forţa capilară. Prepararea frotiului se realizează prin aplicarea picăturilor de aspirat pe marginea lamei după care se realizeazã întinderea produsului cu ajutorul unei lame sau a unei lamele. Fixarea frotiurilor a fost realizatã prin uscare iar colorarea frotiurilor a fost realizatã prin metoda May Grunwald Giemsa (MGG) Coloraţia MGG foloseşte urmãtorii reactivi : -May Grunwald 500 ml - Fosfat tampon 500 ml - Giemsa 500 ml Soluţia Giemsa de lucru se obţine prin amestecul a 10 ml colorant Giemsa + 90 ml soluţie tampon de lucru. Prepararea soluţiei tampon de lucru se realizeazã intr-un vas de 1000 ml în care se adaugã 100 ml reactiv (soluţie tampon concentrată) şi apă de la robinet până la 1000 ml (se ţine la 4-6 grade C). Pentru realizarea coloraţiei se pun pe frotiu 10 picături soluţie May Grunwald, se lasă 5 minute dupã care se spalã cu apă de la robinet. Ulterior se adaugã 10 ml soluţie Giemsa, se lasã timp de 15 min dupã care se spalã cu apă de la robinet timp de 1-2 min. Se usucă lama cu hârtie de filtru apoi în aer timp de 5 min.în urma coloraţiei nucleii vor apare coloraţi albaştru violet iar citoplasma albastru palid inchis. Examenul citologic a incadrat frotiurile în urmãtoarele categorii : inadecvat, benign, suspect şi malign. În evaluarea sensibilitãţii şi specificitãţii metodei punctiile neinterpretabile au fost excluse iar cele suspecte au fost incadrate în categoria puncţiilor maligne. Metoda statistică Pentru apreciarea semnificaţiei investigaţiilor diagnostice s-a utilizat metoda de apreciere a sensibilităţii şi specificităţii testului diagnostic, a valorii predictive pozitive şi negative, a ratei de probabilitate. Rezultatele obţinute la puncţie au fost comparate cu o altă explorare cu semnificaţie diagnostică superioară, standardul de aur în cadrul studiului fiind reprezentat de examenul anatomopatologic postoperator realizat în cadrul Serviciului de Anatomie patologică din cadrul Spitalului Sf.Spiridon Iaşi. Prin compararea diagnosticului obţinut în urma puncţiei 81

82 (FNB) cu diagnosticul anatomopatologic (standardul de aur) am creat tabelul de adevăr prezentat mai jos : - adevărat pozitive (AP) : FNB malign sau suspect iar examenul morfopatologic evidenţiază leziune malignă - adevărat negative (AN) = FNB benign iar examenul morfopatologic evidenţiază leziune benignã - fals pozitive (FP) = FNB malign sau suspect iar examenul morfopatologic evidenţiază leziune benignã - fals negative (FN) = FNB benign iar examenul morfopatologic evidenţiază leziune malignă (Tabel LI) Tabel LI Model de decizie Rezultat anatomopatologic Pozitiv Negativ Total Pozitiv a (adev pozitiv AP) b (fals pozitiv FP) a+b Rezultat puncţie Negativ c (fals negativ FN) d (adevarat negativ AN) c+d Total a+c b+d a+b+c+d Valorile a,b,c,d reprezintă numărul de cazuri deci frecvenţa absolută. Se observă că pe diagonale ambele celule din tabel conţin valori adevărate sau ambele valori false. Sensibilitatea testului este raportul dintre determinările adevărat pozitive şi numărul total a Se de bolnavi existenţi în studiu. Formula de calcul este : a c. Aceasta este o estimare punctuală a indicatorului de sensibilitate (se mai numeşte şi rata de pozitivi adevăraţi, True Positive Rate - TPR). Rata de fals negativ (False Negative Rate) se calculează cu formula: FNR=c/(a+c). Aceasta exprimă probabilitatea de a nu avea decizie pozitivă în condiţia existenţei afecţiunii. Se respectă condiţia TPR+FNR=1. Acestea au fost deduse făcând analiza pe prima coloana a tabelui. Specificitatea testului tinde către probabilitatea de a avea testul negativ atunci când d Sp maladia este absentă. Formula de calcul este: b d. Rata de fals pozitiv (False Positive Rate) este FPR=b/(b+d). Astfel suma Sp+FPR este egală cu 1. Acestea au fost deduse făcând analiza pe coloana a 2-a a tabelui. Prin analiza pe rânduri am obţinut valorile predictive.probabilitatea ca un individ care prezintă ce prezintă test pozitiv să fie afectat de maladie este valoarea diagnostică sau valoarea a VPP predictivă pozitivă (VPP) şi se poate calcula aproximativ cu formula: a b. Valoarea predictivă negativă (VPN) reprezintă probabilitatea ca un individ care are testul d VPN negativ să nu prezinte afecţiunea, estimarea punctuală fiind: c d (Tabel LII). Tabel LII Formule de calcul aplicate Rata de pozitivi adevăraţi (Sensibilitate) Se a/(a+c) 82

83 Rata de negativi adevãraţi (Specificitate) Sp d/(b+d) Rata de falşi negativi RFN c/(a+c) Rata de falşi pozitivi RFP b/(b+d) Valoare predictiva pozitivã VPP a/(a+b) Valoare predictiva negativã VPN d/(d+c) Prevalenţă P (a+c)/(a+b+c+d) Performanţa totalã (acurateţea) Formule (a+d)/(a+b+c+d) (Se+Sp)/2 Se+Sp-1 Performanţa totală sau acurateţea prezintă diferite formule de calcul (prima fiind cel mai des intalnită). Se şi Sp sunt principalii indicatori în evaluarea unui test de diagnostic. Pentru a compara diferitele rezultate ale testelor se poate aplica metoda intervalelor de încredere (cu 0.95 probabilitate). Pentru cele două teste au fost deduse astfel două intervale de variaţie a sensibilităţii. Dacă unul dintre intervale conţine valoarea punctuală a celuilalt test, atunci diferenţa punctuală măsurată este datorată hazardului şi acceptăm ipoteza nulă, aşadar sensibilităţile sunt egale. În caz contrar, dacă unul dintre intervale nu conţine valoarea punctuală a celuilalt test sau dacă intervalele sunt disjuncte, atunci există diferenţă statistic semnificativă şi am considerat indicatorii ca fiind diferiţi. Verificarea egalităţii specificităţilor a fost realizatã în acelaşi mod. VIII.3 Rezultate Vârsta medie a pacienţilor din lotul de studiu a fost de 49,68 de ani. Din punct de vedere al distribuţiei pe ani cel mai mare numãr de pacienţi evaluaţi prin FNB a fost inregistrat în anul 2008 (Tabel LIII). Tabel LIII Repartiţia pacienţilor exploraţi prin puncţie tiroidianã pe ani An Numãr pacienţi În lotul de 268 pacienţi în studiu din punct de vedere citologic 41 de leziuni au fost maligne şi 227 au fost benigne Examenul la parafină a confirmat malignitatea în 35 de cazuri iar benignitatea în 233 de cazuri. (Tabel LIV). 83

84 Tabel LIV Rezultatele examenului citologic (puncţie) comparativ cu exmenul histologic (parafinã) Rezultat anatomopatologic Rezultat puncţie Pozitiv Negativ Total Pozitiv 26 (AP) 15 (FP) 41 Negativ 9 (FN) 218 (AN) 227 Total Validarea metodei (FNB) am realizat-o prin aprecierea sensibilităţii, a specificităţii, a valorii predictive pozitive şi a valorii predictive negative prin introducera în formule a valorilor adevărat pozitivă (AP), adevărat negativă (AN), fals positivă (FP) şi fals negativă (FN). Din calcule a rezultat : AP Sensibilitatea = = 0,7429 AP FN AN Specificitatea = = 0,9356 CI (0,8965-0,9606) AN FP FN Rata de fals negativ = =0,2571 AP FN FP Rata de fals pozitiv = =0,0644 FP AN AP Valoarea predictivă pozitivă (VPP) = = 0,6341 AP FP AN Valoarea predictivă negativă (VPN) = = = 0,9603 AN FN AP FN Prevalenţa = = AP AN FP FN AP AN Performanţa totalã (acurateţea) = = 0,9104 AP AN FP FN Valorile se raportează la 100.Discuţii VIII.4 Concluzii 1. Atitudinea modernă în diagnosticul leziunilor tiroidiene se bazează pe datele obţinute prin FNB, metodă care reprezintă un protocol de rutină în patologia nodulară tiroidiană. 2. Avantajele FNB sunt reprezentate de caracterul minim invaziv al metodei fiind uşor de efectuat în ambulator, nu necesită anestezie, este o tehnică simplă, uşor acceptată de pacienţi, ce prezintă avantajul acurateţei şi al rapidităţii diagnosticului. 84

85 3. Rezultatele studiului plasează valoarea indicilor de sensibilitate şi specificitate a FNB la limita superioară a valorilor acceptate în literatură (74,2% şi 93,5%), aspecte ce permit încadrarea FNB în metodele standard de screening în leziunile nodulare tiroidiene. Sensibilitatea şi specificitatea metodei obţinută în urma studiului evidenţiază utilitatea acesteia, permiţând evitarea unor intervenţii chirurgicale inutile. 4. Împreună cu evaluarea clinico-biochimică FNAB reprezintă evaluarea de primã intenţie în diagnosticul nodulilor tiroidieni. 85

86 IX CAPITOLUL IX PUNCŢIA TIROIDIANÃ CU AC SUBŢIRE ASPIRAŢIE VERSUS CAPILARITATE IX.1 Obiectivele şi motivaţia studiului Nodulii tiroidieni reprezintă o patologie frecventă a glandei tiroide. Puncţia aspiraţie tiroidiană (FNA) reprezintă o tehnică utilizată ca prim pas de evaluare a nodulilor tiroidieni (6) O alternativă la această tehnică a fost introdusă de Brifford şi colaboratorii în anul Este vorba de puncţia non aspirativã (FNNA) care utilizează fenomenul de capilaritate pentru prelevarea materialului celular în lumenul acului. Această tehnică a fost iniţial utilizată pentru prelevarea de material celular din alte organe precum ficatul sau glanda mamară. În această tehnică se foloseşte un ac subţire de 25 Gauge (diametrul exterior 0,50 mm, lungime 25 mm) celulele fiind desprinse de marginea ascuţită a acului, specimenul fiind împins în lumenul frotiului de forţa capilară (7). Ulterior acul este scos din leziune iar celulele sunt etalate pe lamã. FNNA a fost utilizatã în evaluarea leziunilor tiroidiene prima dată de către Santos în 1988 (Error! Bookmark not defined.). Studiile efectuate ulterior au dat rezultate contradictorii cu privire la eficienţa celor două metode (8, 9). Existã autori care atestă superioritatea puncţiei non aspiraţie comparativ cu cele ale puncţie prin aspiraţie. Printre argumente se enumeră traumatismul celular şi tisular redus şi cantitatea redusă de sânge pe frotiuri. De asemeni puncţia non aspiraţie este mai puţin dureroasă asigurând o complianta mai bună a pacientului (10,11,12).Alţi autori atestă superioritatea FNA sau echivalenţa celor două metode oferind drept argumente cantitatea redusă de material celular obţinută prin FNNA comparativ cu FNA (Error! Bookmark not defined.,12). Scopul acestui studiu a fost să evalueze dacă există diferenţe semnificative între cele două metode de efectuare a puncţiei tiroidiene. IX.2 Material şi metodã Lotul de studiu a cuprins un număr de 309 pacienţi cu leziuni nodulare tiroidiene internaţi în Clinica de Endocrinologie din cadrul Spitalului Sf. Spiridon Iaşi în perioada la care puncţia a fost efectuată prin una dintre cele două metode. Lamele au fost citite de un singur medic anatomopatolog. Colorarea frotiurilor a fost realiztã prin metoda May Grunwald Giemsa (MGG). Pentru a permite o clasificare calităţii frotiurilor în funcţie de tipul de puncţie efectuat am utilizat scorul Mair (13) care evaluează calitatea frotiurilor din punct de vedere al : - impregnării sangvine - cantităţii de material celular - gradului de degenerescenţã celulară - gradului de traumatism celular 86

87 - prezervării arhitecturii Fiecãrui parametru evaluat în cadrul acestui scor i-a fost acordatã o valoare cuprinsã între 0 şi 2 (Tabel LV) Tabel LV Scor (dupa Mair et al) pentru evaluarea calitãţii frotiurilor Criteriu Descriere calitativă Punctaj Impregnare sangvinã Cantitatea de material celular Masivã - imposibil de interpretat Moderatã - diagnostic posibil 1 Minimã - idealã pentru interpretare Minimã sau absentã - diagnostic imposibil Suficientã - diagnostic posibil 1 Abundentã - diagnostic facil 2 Gradul de degenerescenţã celularã Masiv - diagnostic imposibil 0 Moderat -diagnostic posibil 1 Minim - ideal pentru interpretare Gradul de traumatism celular Masiv - diagnostic imposibil 0 Moderat - diagnostic posibil Prezervarea arhitecturii Minim -ieal pentru interpretare Minimã sau absentã diagnostic imposibil Moderatã - diagnostic posibil 1 Excelentã -ideal pentru interpretare Au fost excluşi din lotul de studiu pacienţii la care puncţia tiroidiană nu a fost completată cu examenul histologic la parafinã obţinut în urma exerezei chirurgicale a glandei tiroide. Prelevatul celular obţinut prin puncţie citologică cu ac fin (FN) şi piesele operatorii au fost prelucrate şi diagnosticate în cadrul Serviciului de Anatomie Patologică al Spitalului Sf. Spiridon. Frotiurile au fost evaluate şi clasificate în funcţie de scorul Mair, iar fiecărui frotiu i-a fost acordat un scor. Scorurile (0-2), (3-5), (6-8) au fost considerate C=inadecvate pentru diagnosticul citologic, B=adecvate pentru diagnosticul citologic şi respectiv A= excelente pentru diagnosticul citologic. Scorurile obţinute au fost apoi comparate pentru cele două tehnici de efectuare a puncţiei, aspiraţie şi capilaritate. Un scor total cuprins între 0-8 i-a fost atribuit fiecărui frotiu obţinut prin una dintre cele două metode. 87

88 Datele obţinute au fost comparate cu cele din literatură şi prelucrate statistic şi utilizând funcţiile statistice din EXCEL şi SPSS. Datorită faptului că variabilele nu au avut o distribuţie normală pentru compararea celor două metode au fost utilizate testul neparametric chi 2. Testul chi 2 este un test neparametric care comparã douã sau mai multe frecvenţe provenite din aceeasi populaţie. Pragul de semnificaţie acceptat a fost de 95 %, adicã p<0,05. Cu cât valoarea lui p este mai micã decat aceasta valoare cu atât semnificaţia a fost consideratã mai puternicã. Pentru evaluarea comparativă a celor două metode am mai calculat sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivã pozitivă şi negativă pentru fiecare dintre cele două metode. În acest sens puncţiile neinterpretabile au fost excluse iar cele suspecte au fost incadrate în categoria puncţiilor maligne. Diagnosticul citologic obţinut la fiecare puncţie a fost comparat cu o altă explorare cu semnificaţie diagnostică superioară, standardul de aur în cadrul studiului fiind reprezentat de examenul histopatologic postoperator realizat în cadrul Serviciului de Anatomie patologică din cadrul Spitalului Sf.Spiridon Iaşi. IX.3 Rezultate Un număr de 309 pacienţi au fost evaluaţi prin puncţia biopsie cu ac subţire (287 femei şi 22 de bărbaţi). La 34 de pacienţi puncţia a fost efectuatã prin aspiraţie iar la 275 de pacienţi puncţia a fost efectuatã prin capilaritate. Din punct de vedere al impregnării sanguine frotiurile au fost clasificate în 3 grade : cu impregnarea sangvinã masivă, cu impregnarea sangvinã moderată şi cu impregnarea sangvinã minimă. Scorul mediu obţinut prin cele doua metode de efectuare a puncţiei pentru fiecare criteriu luat în calcul a fost urmãtorul (Tabel LVI). Tabel LVI Scorul mediu obtinut în functie de criterii pentu fiecare dintre cele douã metode de efectuare a puncţiei Variabila Aspiration (FNA) Capilaritate (FNNA) Impregnare sangvinã 1,35 ± 0,54 1,19 ± 0,54 Cantitatea de material celular 1,11 ± 0,76 1,05 ± 0,72 Gradul de degenerescenţã celularã 1,05 ± 0,73 0,92 ± 0,63 Gradul de traumatism celular 1,05 ± 0,73 0,92 ± 0,63 Prezervarea arhitecturii 1,02 ± 0,71 0,92 ± 0,64 Scor total 4,58 ± 2,4 4,09 ± 2,09 Impregnarea sangvinã masivă a apărut la examenul citologic ca un fond hemoragic masiv ce acoperă masele celulare tiroidiene împiedicând examenul microscopic (Figura 62). 88

89 Figura 62 Masã eritrocitarã abundentã cu plajã neetalatã de tireocite, caz 11374, x 4, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Impregnarea sangvină moderată a constat într-o masă eritrocitarã moderat prezentã alcătuită în special din eritrocite integre alături de elemente celulare tiroidiene integru etalate (Figura 63). Figura 63 Masã eritrocitarã moderatã, caz 3039, x 4, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Impregnarea sangvinã minimã a fost diagnosticatã la frotiurile cu izolate elemente eritrocitare integre (Figura 64). 89

90 Figura 64 Masã eritrocitarã minimã, coloid lax, macrofage şi rare tireocite, caz 3190, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) În puncţiile realizate prin capilaritate numărul frotiurilor cu o impregnare masivă, imposibil de interpretat au fost în proporţie de 6,90 % (CI : 4,46-10,53), cele cu o impregnare moderată la care diagnosticul a fost posibil au fost în proporţie de 66,54 % (CI : 60,77-71,86) iar cele cu o impregnare minimă, ideală pentru interpretare au fost în proporţie de 26,54 % (CI : 21,67-32,06). Pentru puncţiile realizate prin aspiraţie numărul frotiurilor cu o impregnare masivă, imposibil de interpretat au fost în proporţie de 2,94 % (CI : 0,52-14,91), cele cu o impregnare moderată la care diagnosticul a fost posibil au fost în proporţie de 58,23 % % (CI : 42,22-73,63) iar cele cu o impregnare minimă, ideală pentru interpretare au fost în proporţie de 38,23 % (CI : 23,90-54,95) (Tabel LVII) Tabel LVII Impregnare sangvinã date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Capilaritate Interval de confidenţã Aspiratie Estimated population odds Nr % Interval de confidenţã Estimated population odds Impregnare sangvinã Nr % Masivã - imposibil de interpretat 19 6, ,94 0,52-14,91 0,0303 Moderatã - diagnostic posibil ,54 60,77-71,86 1, ,23 42,22-73,63 1,4286 Minimã - idealã pentru interpretare 73 26,54 21,67-32,06 0, ,23 23,90-54,95 0,619 Total Calitatea frotiurilor din punct de vedere al impregnării sangvine nu a fost însă semnificativ diferită din punct de vedere statitstic între cele două metode (p=0,28) (Figura 65). 90

91 ,54 Capilaritate 38,23 Aspiratie Figura 65 Impregnare sangvinã minimã, idealã pentru diagnostic date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Din punct de vedere al cantităţii de material celular, frotiurile au fost împărţite în 3 categorii : cantitatea de material celular minimã, cantitatea de material celular suficientă, cantitatea de material celular abundentă. Cantitatea de material celular minimă a constat în izolate elemente celulare tiroidiene, sub 30 de celule sau nuclei liberi (Figura 66). Figura 66 Tireocite izolate cu marcate degradãri citoplasmatice, caz 6562, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Cantitatea de material celular suficientă a fost diagnosticată în condiţiile în care frotiul conţinea până la 6 grupuri de elemente celulare tiroidiene, fiecare grup conţinând câte 10 tireocite (Figura 67). 91

92 Figura 67 Plajã de tireocite dispusã în strat unic, caz 11315, x 10, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Cantitatea de material celular abundentã a fost diagnosticatiã în condiţiile vizualizãrii a peste 6 grupuri de elemente celulare tiroidiene, fiecare grup conţinând câte 10 tireocite (Figura 68). Figura 68 Detaliu, caz 2758, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Pentru puncţiile realizate prin capilaritate frotiurile au avut o celularitate minimă, ceea a făcut diagnosticul citologic imposibil de realizat în 23,27 % din cazuri (CI : 18,66-28,61), o celularitate suficientă în 47,63 % din cazuri (CI : 41,80-53,33) şi o celularitate masivă, ideală pentru diagnostic în 29,02 % dintre cazuri (CI : 24,04-34,71). 92

93 Pentru puncţiile realizate prin aspiraţie frotiurile au avut o celularitate minimă în 23,52 % din cazuri (CI : 12,43-39,99), o celularitate suficientă în 41,17 % din cazuri (CI : 26,36-57,77) şi o celularitate masivă, ideală pentru diagnostic în 35,29 % dintre cazuri (CI : 21,48-52,08) (Tabel LVIII). Tabel LVIII Cantitatea de material celular - date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Capilaritate Estimated population odds Nr % Aspiratie Estimated population odds Cantitatea de material celular Nr % Interval de confidenţã Interval de confidenţã Minimã sau absentã diagnostic imposibil 64 23,27 18,66-28,61 0, ,52 12,43-39,99 0,3077 Suficientã diagnostic posibil ,63 41,80-53,53 0, ,17 26,36-57,77 0,7 Abundentã diagnostic facil 80 29,09 24,04-34,71 0, ,29 21,48-52,08 0,5455 Total Calitatea frotiurilor din punct de vedere al cantităţii de material celular nu a fost însă semnificativ diferită din punct de vedere statisttic între cele două metode (p=0,71) (Figura 69) ,09 Capilaritate 35,29 Aspiratie Figura 69 Cantitatea de material celular abundentã, idealã pentru diagnostic - date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Din punct de vedere al gradului de degenerescenţã celulară au fost identificate 3 categorii : cu un grad de degenerescenţã celulară masiv, moderat şi minim. Gradul de degenerescenţã celulară masivă a fost diagnosticat pe frotiurile cu o marcantă degenerare celulară, elementele celulare tiroidiene fiind în special reprezentate de nuclei liberi şi de tireocite (Figura 70). 93

94 Figura 70 Degenerare celularã marcantã, caz 4873, x 4, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Gradul de degenerescenţã celulară moderată a fost diagnosticat în condiţiile prezenţei unui număr mai mic de 6 grupuri celulare a câte 10 tireocite prezentând o citoplasma integrã (Figura 71). Figura 71 Detaliu, caz 18786, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Gradul de degenerescenţã celulară minim a fost diagnosticat în condiţiile prezenţei unui număr mai mare de 6 grupuri celulare a câte 10 tireocite prezentând o citoplasma intergrã (Figura 72). 94

95 Figura 72 Plaja cu tireocite integre, caz 8454, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Gradul de degenerescenţã celulară în cazul puncţiilor efectuate prin capilaritate a fost masiv, antrenând imposibilitatea diagnosticului în 24,36 % din cazuri (CI : 19,66-29,76), moderat în 58,9 % din cazuri (CI : 53,01-64,56) şi minim, ideal pentru diagnostic în 16,72 % din cazuri (CI : 12,78-21,59). În cazul puncţiilor efectuate prin aspiraţie gradul de degenerescenţã celulară a fost masiv, în 23,52 % din cazuri (CI : 12,43-39,99), moderat în 47,05 % din cazuri (CI : 31,45-63,26) şi minim în 29,41 % din cazuri (CI : 16,83-46,16) (Tabel LIX). Tabel LIX Gradul de degenerescenţã celularã -date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Gradul de degenerescenţã Capilaritate Interval de confidenţã Estimated population odds Nr % Aspiratie Interval de confidenţã Estimated population odds celularã Nr % Masiv diagnostic imposibil 67 24,36 19,66-29,76 0, ,52 12,43-39,99 0,3077 Moderatdiagnostic posibil ,90 53,01-64,56 1, ,05 31,45-63,26 0,8889 Minim 46 16,72 12,78-21,59 0, ,41 16,83-46,16 0,4167 Total

96 Calitatea frotiurilor din punct de vedere al degenerescentei celulare nu a fost însã semnificativ diferitã din punct de vedere statitstic între cele douã metode (p=0,17) (Figura 73) Grad de degenerescenta celulara minim 30 29, ,72 0 Capilaritate Aspiratie Figura 73 Degenerescenţã celularã minimã, idealã pentru diagnostic - date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Din punct de vedere al traumatismului celular, traumatismul celular masiv a constat întrun marcant grad de degenerare celular al elementelor celulare, majoritatea cu nuclei liberi în liza şi citoplasma distrusă (Figura 74). Figura 74 Etalare agresivã cu trauma celularã marcantã, caz 8454, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Traumatismul celular moderat a constat într-un grad moderat de degenerare al elementelor celulare, majoritatea cu nuclei liberi în liza şi citoplasma distrusă, numărul de grupuri celulare intergre fiind cuprins între 1-6 (Figura 75). 96

97 Figura 75 Plajã cu oncocite etalate în strat unic, caz 7057, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Traumatismul celular minim a constat intr-un marcat grad de degenerare celularã al elementelor celulare, majoritatea cu nuclei liberi în liza şi citoplasma distrusã, numãrul de grupuri celulare integre fiind cuprins de peste 1-6 (Figura 76). Figura 76 Plaje cu tireocite integre cu dispoziţie tridimensionalã, caz 4419, x 4, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Gradul de traumatism celular în cazul puncţiilor efectuate prin capilaritate a fost masiv, antrenând imposibilitatea diagnosticului în 24,36 % din cazuri (CI : 19,66-29,76), moderat în 58,9 % din cazuri (CI : 53,01-64,56) şi minin, ideal pentru diagnostic în 16,72 % din cazuri (CI : 12,78-21,59). 97

98 În cazul puncţiilor efectuate prin aspiraţie traumatismul celular a fost masiv, în 23,52 % din cazuri (CI : 12,43-39,99), moderat în 47,05 % din cazuri (CI : 31,45-63,26) şi minin în 29,41 % din cazuri (CI : 16,83-46,16) (Tabel LX). Tabel LX Gradul de traumatism celular - date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Gradul de traumatism Capilaritate Interval de confidenţã Estimated populatio n odds Nr % Aspiratie Interval de confidenţã Estimated populatio n odds celular Nr % Masiv diagnostic imposibil 67 24,36 19,66-29,76 0, ,52 12,43-39,99 0,3077 Moderat diagnostic posibil ,90 53,01-64,56 1, ,05 31,45-63,26 0,8889 Minim 46 16,72 12,78-21,59 0, ,41 16,83-46,16 0,4167 Total Calitatea frotiurilor din punct de vedere al traumatismului celular nu a fost însã semnificativ diferitã din punct de vedere statitstic între cele doua metode (p=0,17) (Figura 69) ,72 Capilaritate 29,41 Aspiratie Figura 77 Traumatism celular minim - date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Din punct de vedere al prezervãrii arhitecturii frotiurile au fost împărţite în 3 categorii : cu o prezervare minimă, moderată, excelentã. Frotiurile cu o prezervare minimã a arhitecturii au fost diagnosticate în condiţiile unor elemente celulare dispuse izolat, rare tireocite intergre dispuse sub formă de agregare celulare mari, neetalate (Figura 78). 98

99 Figura 78 Etalare defectuoasa cu tireocite în mare parte degradate, caz 10419, x 10, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Frotiurile cu o prezervare moderatã a arhitecturii au constat în tireocite dispuse în strat unic cu aspect de fagure de miere sau microfolicular (Figura 79). Figura 79 Aspect de fagure de miere, caz 6323, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Frotiurile cu o prezervare excelentã a arhitecturii au fost diagnosticate în condiţiile prezenţei unor elemente celulare integre cu limite celulare corect prezervate şi citoplamsa intactã (Figura 80). 99

100 Figura 80 Detaliu, caz 8454, x 20, MGG (cu permisiunea Dr. Delia Ciobanu) Arhitectura celulară în cazul puncţiilor efectuate prin capilaritate a avut un grad de prezervare minimã, non diagnosticã, în 24,36 % din cazuri (CI 19,66-29,76), moderatã în 58,54 din cazuri (52,64-64,21) şi excelentă în 15, 63 % din cazuri (CI 11,82-20,39). În cazul puncţiei prin aspiraţie arhitectura celulară a avut un grad de prezervare minimã, non diagnosticã, în 23,52 % din cazuri (CI 12,43-39,99), moderatã în 50 % din cazuri (34,09-66,93) şi excelentă în 26,47 % din cazuri (CI 14,80-43,11) (Tabel LXI). Tabel LXI Prezervarea arhitecturii celulare - date comparative între cele douã metode de efectuare a puncţiei Prezervarea arhitecturii celulare Nr % Capilaritate Interval de confidenţã Estimated population odds Nr % Aspiratie Interval de confidenţã Estimated population odds Minimã sau absentã -non diagnostic 67 24,36 19,66-29,76 0, ,52 12,43-39,99 0,3077 Moderata ,54 52,64-64,21 1, ,00 34,09-65,93 1 Excelenta 47 15,63 11,82-20,39 0, ,47 14,60-43,11 0,36 Total Calitatea frotiurilor din punct de vedere al prezervării arhitecturii nu a fost însă semnificativ diferită din punct de vedere statistic între cele două metode (p=0,39) (Figura 81). 100