EFECTELE FARMATOXICOLOGICE ALE TRATAMENTULUI INFECTATILOR CU HIV

Transcription

1 UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINA SI FARMACIE REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT EFECTELE FARMATOXICOLOGICE ALE TRATAMENTULUI INFECTATILOR CU HIV Conducător ştiinńific Prof. Dr. Doc. Barbu Cuparencu Membru al Academiei de StiinŃe Medicale Doctorand Corina Itu 2007

2 2 CUPRINS INTRODUCERE... 3 PARTEA I. EFECTELE ADVERSE ALE MEDICATIEI ANTIRETROVIRALE. ACTUALITATI... 7 CAPITOLUL1. ACTUALITATI PRIVIND EFECTELE FARMATOXICOLOGICE ALE INHIBITORILOR NUCLEOZIDICI DE REVERSTRANSCRIPTAZA- TOXICITATEA MITOCONDRIALA CAPITOLUL 2. ACTUALITATI PRIVIND EFECTELE FARMATOXICOLOGICE ALE INHIBITORILOR DE PROTEAZA- DISLIPIDEMIA CAPITOLUL 3. ACTUALITATI PRIVIND EFECTELE FARMATOXICOLOGICE ALE ANTIRETROVIRALELOR SI RISCUL CARDIOVASCULAR PARTEA II. CONTRIBUTII LA STUDIUL EFECTELOR ADVERSE ALE MEDICATIEI ANTIRETROVIRALE...43 INTRODUCERE, MATERIAL SI METODA STUDIUL 1. CONTRIBUTII LA STUDIUL HIPERLACTATEMIEI, CA INDICATOR AL TOXICITATII MITOCONDRIALE LA INHIBITORI NUCLEOZIDICI DE REVERSTRANSCRIPTAZA STUDIUL 2. CONTRIBUTII LA STUDIUL DISLIPIDEMIEI, CA INDICATOR AL TULBURARILOR METABOLICE LA INHIBITORI DE PROTEAZA A. HIPERCOLESTEROLEMIA B. HIPERTRIGLICERIDEMIA STUDIUL 3. CONTRIBUTII LA EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR PRIN SCORUL FRAMINGHAM LA PACIENTII INFECTATI CU HIV CONCLUZII GENERALE BIBLIOGRAFIE ABREVIERI

3 3 INTRODUCERE InfecŃia cu virusul imunodeficienńei umane, HIV, retrovirusul care produce sindromul de imunodeficienńă dobândită, SIDA, este una dintre cauzele principale de mortalitate în lume. Azi trăiesc în lume 39,5 milioane cu infecńie HIV/SIDA, s-au înregistrat 4,3 milioane cazuri noi în 2006, şi au decedat 2,9 milioane în In România trăiesc şi sunt în evidenńa activă persoane, din care adulńi 7.065, iar din aceştia sunt în tratament antiretroviral şi/sau nonantiretroviral. Caracteristicile virusului şi abilitatea lui de eludare a sistemului imunologic, cu formarea de sanctuare celulare şi tisulare, nu permite în momentul actual vindecarea, ci numai un tratament deocamdată continuu. InfecŃia cu HIV s-a transformat dintr-o infecńie ameninńătoare de viańă întro infecńie cronică, controlabilă prin tratament antiretroviral. Tripla combinańie de medicamente antiretrovirale (carv) care acńionează intracelular, reprezintă standardul de aur în tratamentul actual al infecńiei cu HIV. Recent s-a introdus tratamentul cu inhibitori de intrare entry inhibitors, a HIV în celula Ńintă, cu acńiune extracelulară, care merge în paralel cu medicańia intracelulară ARV şi care a însemnat un pas important în îmbunătăńirea tratamentului oferit pacienńilor infectańi cu HIV. Minimalizarea efectelor toxicităńii medicańiei şi a efectelor adverse pe termen lung este un obiectiv vizat în ultimii ani, deoarece inińial nu s-au prevăzut efectele pe termen lung ale medicańiei antiretrovirale (ARV) aprobate sub presiunea evoluńiei accelerate a infecńiei HIV. Concluziile studiilor inińiale ale efectelor adverse au incriminat medicańia ARV, ulterior s-a dovedit că în aparińia acestora intervin mai mulńi factori, etiologia fiind multifactorială şi incomplet elucidată. In dorinńa de a spori şansele pacienńilor de a avea o calitate mai bună a vieńii şi a diminua morbiditatea secundară terapiei antiretrovirale administrată deocamdată în mod continuu, m-am decis să identific la adulńii din Centrul Regional Cluj eventualii factori predictivi ai reacńiilor adverse la medicańia ARV. Clasele de medicamente ARV după Ńinta lor de acńiune, în cadrul procesului de replicare virală sunt reprezentate de inhibitorii de reverstranscriptază şi de inhibitorii de protează. Inhibitorii de reverstranscriptază se diferenńiază după structura lor chimică în inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (INRT), sau analogi nucleozidici şi în inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază (INNRT). ComplicaŃia asociată tratamentului cu INRT este toxicitatea mitocondrială. Expresia ei clinică este diversă: de la forme clinice asimptomatice, la tablou clinic de miopatie, steatoză hepatică, pancreatită, neuropatie periferică, lipoatrofie, până la forma rară, dar extrem de severă de acidoză lactică. Diagnosticul biochimic al toxicităńii mitocondriale este reprezentat de creşterea lactatului plasmatic. Inhibitorii de protează (IP) fac parte din schemele terapeutice în combinańie cu INRT sau, mai rar cu INNRT. Efectele pe termen lung sunt

4 4 tulburările metabolice, în special asupra metabolismului lipidic, dar şi cel glucidic. Se mai asociază şi modificări somatice cum ar fi lipodistrofia. De asemenea, modificările profilului lipidic pot avea efecte pe termen lung asupra riscului cardiovascular. Pentru evaluarea riscului cardiovascular se folosesc diferite scoruri, algoritmi, preluate de la utilizarea lor la populańia generală: scorul Framingham sau Procam, algoritmul Score. Prin urmare în această lucrare de doctorat cercetarea personală a vizat: 1. hiperlactatemia ca marker al toxicităńii mitocondriale induse de INRT 2. hipercolesterolemia şi hipertrigliceridemia secundare tratamentului cu IP 3. evaluarea riscul cardiovascular prin scorul Framingham. PARTEA II. CONTRIBUTII LA STUDIUL EFECTELOR ADVERSE ALE MEDICATIEI ANTIRETROVIRALE MATERIAL SI METODE STATISTICE In Centrul Regional Cluj au fost înregistrańi între un număr de 147 adulńi (peste 18 ani) din care 84 sunt în viańă, 19 sunt pierduńi din evidenńă (nu au venit la control în ultimii 2 ani) şi 44 au decedat. Din cei 84 de adulńi, sunt în evidenńa activă 78 de pacienńi, adică au venit la control de cel puńin de două ori pe an. Intre pacienńii adulńi (78) din evidenńa Centrului regional de monitorizare a infecńiei HIV/SIDA Cluj au fost monitorizańi şi selectańi prospectiv pentru determinarea toxicităńii medicamentoase astfel: 49 pentru studiul hiperlactatemiei, 66 pacienńi pentru studiul hipercolesterolemiei, 64 pentru studiul hipertrigliceridemiei şi 67 pentru evaluarea riscului cardiovascular al medicańiei antiretrovirale. Proiectul de studiu în cadrul doctoratului a urmat etapele clasice vizate în cercetare: planificarea, alegerea eşantionului, evaluarea clinică şi întocmirea bazei de date, analiza statistică a datelor, prezentarea rezultatelor şi concluziile datelor obńinute. Lotul a cuprins: pacienńi fără tratament antiretroviral, pacienńi cu tratament antiretroviral, pacienńi care nu au dezvoltat reacńii adverse la tratament, pacienńi care au prezentat reacńii adverse. ReacŃiile adverse la tratament au fost cuantificate prin: hiperlactatemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie. Metode statistice.

5 5 Statistica descriptivă a folosit programul Microsoft Excel; s-au urmărit indicatori de tendinńă centrală şi de dispersie : media, deviańia standard, mediana, valoarea modală, cuartilele, intervalul dintre cuartile.. CorelaŃia: Pentru variabilele de tip continuu s-a stabilit nivelul corelańiei prin calcularea coeficientului de corelańie Pearson utilizand programul statistic SPSS. Pragul de semnificańie prezent când p<0,05. Analiza univariabilă: pentru demonstrarea relańiei între diferite variabile (ex. timpul scurs până la aparińia efectului advers) s-a folosit regresia liniară simplă, metoda Kaplan-Meier. Pragul de semnificańie acceptat a fost p<0,05. Analiza multivariabilă: pentru stabilirea scorului prognostic s-a utilizat analiza multivariabilă, modelul de regresie logistică Cox. STUDIUL 1. CONTRIBUTII LA STUDIUL HIPERLACTATEMIEI, INDICATOR DE TOXICITATE MITOCONDRIALA LA INHIBITORII NUCLEOZIDICI DE REVERSTRANSCRIPTAZA OBIECTIVE Mi-am propus să analizez posibilele corelańii între creşterea lactatului plasmatic şi alńi parametrii pe care îi urmărim în timpul monitorizării pacienńilor infectańi cu HIV la 3-4 luni. In plus, metoda determinării lactatului nu este aplicabilă în toată Ńara şi am dorit să stabilesc factorii predictivi pentru dezvoltarea hiperlactatemiei şi să calculez un scor prognostic. MATERIAL ŞI METODĂ S-a efectuat un studiu prospectiv al adulńilor din Centrul Regional de Monitorizare şi Evaluare a infecńiei HIV/SIDA Cluj timp de 55 luni, între Din cei 67 bolnavi în evidenńă la , 59 au fost cu tratament ARV. Din cei 59, la 49 am evaluat valoarea lactatului. La data recoltării au fost urmărińi şi alńi parametrii: vârsta, numărul celulelor CD4+, colesterol total, transaminaza glutamic piruvică (TGP), hemoglobina (Hb), indicele de masă corporală (IMC). Am mai înregistrat valoarea CD4+ inińial, CD4+ actual (final), durata tratamentului, schemele de tratament antiretroviral (ARV). Totodată s-a urmărit evoluńia clinică. Pentru încadrarea clinicoimunologică am folosit clasificarea pentru adolescent şi adult, CDC Din studiul longitudinal al unui pacient s-a luat prima valoare crescută a lactatului şi tratamentul sub care s-a înregistrat creşterea lactatului. S-a considerat interval liber de toxicitate perioada cu valoare normală a lactatului. S-au notat şi expunerile la tratamentele ARV anterioare. S-a considerat hiperlactatemie

6 6 valoarea peste 20mg%. Creşterea uşoară a fost definită ca o creştere de 1,1-2 ori peste valoarea normală, cea moderată de 2,1-3 ori peste valoarea normală şi cea severă de 3,1-4 ori peste valoarea normală. Hiperlactatemia simptomatica s-a definit ca hiperlactatemie plus unul din următoarele simptome: astenie, slăbiciune musculară, dureri în membrele inferioare, pierdere din greutate, greańă, vărsături, dureri abdominale, dispnee, tahicardie. Obiectiv: polineuropatie, pancitopenie, miopatie, hepatopatie, afectare pancreatică. Pentru lotul martor s-a ales ultima valoare a lactatului, cea mai recentă. Am creat o bază de date în Acces, exportată în Microsoft Excel. Analiza statistică s-a efectuat prin programul SPSS. Puterea corelańiei dintre elementele studiate a fost stabilită pe baza calculării coeficientului r (Pearson). Pentru stabilirea factorilor predictivi ai hiperlactatemiei am completat baza de date cu valorile inińiale pentru: vârstă, hemoglobină, colesterol, CD4+ inińial, CD4+ la nadir, indexul de masă corporală. S-a folosit analiza univariabilă (metoda Kaplan Meier), iar pentru stabilirea scorului prognostic s-a utilizat analiza multivariabilă (regresia Cox). S-a stabilit ca interval mediu de urmărire 24 luni şi s-a calculat intervalul liber de toxicitate. REZULTATE Studiul a fost efectuat timp de 55 de luni. Din cei 67 de pacienńi în evidenńă, 59 erau cu tratament ARV. Din aceşti 59 am evaluat valoarea lactatului la 49 pacienńi. Creşterile valorilor lactatului corespund la 27 bolnavi. Majoritatea bolnavilor, 25 (92%) au valori uşor crescute ale lactatului. Vârsta este cuprinsă între 19 şi 64 ani, cu o media de vârstă la cei 49 testańi de 41,14 ani (DS 9,41).DistribuŃia pe sexe arată uşoară predominenńa a sexului bărbătesc: 25 din 49 cazuri, adică 51%. Transmiterea infecńiei cu HIV s-a efectuat pe cale sexuală în 46 cazuri (93,8%). După anul confirmării cele mai multe au fost diagnosticate între anul 2000 şi Sunt însă şi cazuri mai vechi, din 1990 şi Se remarcă un grad de imunodeficienńă severă în 31 de cazuri, adică 63,2% şi 35 de cazuri în stadiu de SIDA, adică 71,4%. Din punct de vedere clinic 5 pacienńi au prezentat hiperlactatemie simptomatică sub forma neuropatiei periferice, în 3 cazuri şi ca simptomatologie digestivă în 2 cazuri. Nu am avut acidoză lactică. DistribuŃia valorilor CD4+ inińiale între 3 şi 637,00 cu o medie de 188,14 (DS 162,42) ceea ce indică stadiul de SIDA. La momentul instalării hiperlactatemiei numărul de celule CD4+ era deja crescut, la o medie de 268,89 celule/mmc (DS125,81) cu variańie între 26 şi 682,00. Valorile lactatul seric sunt cuprinse între 6,70 şi 68,50 mg%, cu o medie de 21,26mg%, mai mare decât valoarea normală de 20. Valorile colesterolului total sunt cuprinse între 117 şi 400mg%, cu o medie de 202, 55mg%, puńin peste valorile normale de 200. DiferenŃa este nesemnificativă. Valorile CD4+ actual/final ne evidenńiază o refacere imunologică bună, cu o medie de 353,10 celule/mmc (DS 204,52) ceea ce înseamnă şi o aderenńă la tratament foarte bună. Pentru TGP am înregistrat o medie de 16,36mg% (DS 30,70), iar pentru hemoglobină o medie de 12,6mg% (DS 1,40). Media pentru indexul de masă corporală a fost de 22,57 (DS 3,13), cu limite între 15 şi 29,30.

7 7 Tabelele de corelańie indică o corelańie pozitivă cu vârsta, concentrańia colesterolului, enzimele hepatice şi o corelańie negativă cu valoarea CD4+ inińială. Referitor la durata tratamentului, p = 0,06, destul de apropiat de valoarea de prag, dar fără semnificańie statistică. Pentru a putea stabili intervalul liber de toxicitate am folosit ecuańia Kaplan Meier pentru un interval de 24 luni. Am făcut analiza univariabilă, luând pe rând parametrii studiańi. Se constată că, în general, 52% din pacienńi nu dezvoltă toxicitate în 21 luni. Nivelul lactatului plasmatic nu este infuenńat de sex ( p=0.72), indicele masei corporale ( p=0.79), colesterol total ( p=0,8), tipul ARV (p=0,08). In schimb, sunt importante: vârsta (p=0,01), anemia (p=0,02), şi nivelul CD4+ inińial (p=0,02). Analiza multivariabilă a selectat ca variabile vârsta şi hemoglobina (Hb). Prin calcul a rezultat un scor prognostic de 0,5. Acest scor se calculează după formula: Hb X (-0,180) + (vârstax 0,073) în care Hb este în g% şi vârsta în ani. 1=100% pacienńi Figura nr. II Interval liber de toxicitate raportat la scorul analizei multivariabile p<0.01 DISCUłII Timpul (0-24 luni) De fapt am evaluat 49 din cei 59 de pacienńi sub tratament ARV, ceea ce reprezintă 83% a cazurilor. Valorile lactatului sunt crescute uşor în majoritatea cazurilor (84%). In România nu s-a efectuat până acum dozarea sistematică a lactatului, nefiind cuprinsă în protocolul de monitorizare a bolnavilor cu ARV. Hiperlactatemia moderată s-a întâlnit în 9 testări, însońită de simptomatologie digestivă şi pancitopenie. Utilizarea ecuańiei Kaplan-Meier a fost extrem de utilă pentru determinarea intervalului liber de toxicitate şi pentru stabilirea factorilor predictivi pentru hiperlactatemie.

8 8 In lotul nostru 52% din pacienńi nu dezvoltă toxicitate mitocondrială timp de 21 de luni. In schimb, vârsta este foarte importantă. Persoanele peste 40 de ani dezvoltă toxicitate în 64% a cazurilor la 21 de luni, p<0.01. Aceasta înseamnă că pentru persoanele peste 40 de ani trebuie să avem discernământ la felul INRT introdus. Analiza univariabilă ne arată că există o diferenńă statistic semnificativă, cu p<0.02 la hemoglobina serică sub 11mg%; aceştia au deja la 15 luni hiperlactatemie în proporńie de 76% din cazuri. Această asociere nu a fost constatată în studiile pe care le-am parcurs. Rezultatul analizei multivariabile este scorul prognostic obńinut de 0,5. Aceasta înseamnă că cei care au un scor mai mic decât 0,5 au un prognostic bun, nu dezvoltă toxicitate în 75% a cazurilor timp de 24 luni; cei cu scor mai mare de 0,5 au prognostic nefavorabil, 60% dezvoltă toxicitate în primele 18 luni de tratament. CONCLUZII 1. Tratamentul antiretroviral este deocamdată continuu, infecńia cu HIV fiind considerată o,,boală cronică controlabilă. 2. Trebuie avută asffel în vedere toxicitatea pe termen lung, secundară utilizării ARV. 3. Este necesară adoptarea unei atitudini preventive în ceea ce priveşte hiperlactatemia şi implicit acidoza lactică. 4. Cunoaşterea factorilor predictivi pentru hiperlactatemie creează posibilitatea evitării/diminuării acńiunii acestora. 5. Analiza univariabilă a evidenńiat următorii factori de risc pentru dezvoltarea hiperlactatemiei: vârsta peste 40 de ani, valoarea hemoglobinei sub 11mg, număr de CD4+ inińial sub 100 celule/mmc, utilizarea de cotrimoxazol. 6. In analiza multivariabilă factorii de risc nefavorabil au rămas: vârsta peste 40 de ani şi hemoglobina sub 11mg%. 7. Am realizat formula de calculare a unui scor prognostic. 8. Scorul prognostic: Hb X (-0,180) + (vârstax 0,073). 9. Scor prognostic favorabil trebuie să fie sub 0, Scor prognostic nefavorabil când este peste 0, Calcularea scorului prognostic este de mare importanńă, determinând alegerea unui anumit INRT. 12. INRT ales trebuie să fie cât mai puńin toxic, ca de ex. lamivudina sau abacavirul. STUDIUL 2. CONTRIBUTII LA STUDIUL DISLIPIDEMIEI, INDICATOR AL TULBURARILOR METABOLICE LA INHIBITORI DE PROTEAZA

9 9 A. HIPERCOLESTEROLEMIA OBIECTIVE Am urmărit depistarea factorilor de risc pentru hipercolesterolemie şi calcularea scorului prognostic. MATERIAL ŞI METODA Am studiat 66 de pacienńi adulńi din Centrul regional Cluj de evaluare şi monitorizare a infecńiei HIV/SIDA cu şi fără tratament antiretroviral internańi între Am urmărit parametrii inińiali: vârsta, sexul, numărul CD4+/mmc, valoarea hemoglobinei, indicele de masă corporală, colesterolul total, durata şi schemele de ARV, antecedentele personale şi antecedentele eredocolaterale. Totodată s-a urmărit evoluńia clinică. Am înregistrat tratamentul antiretroviral. Din studiul longitudinal al unui pacient s-a introdus prima valoare crescută a colesterolului şi tratamentul sub care s-a înregistrat creşterea lui. S-a considerat interval liber de toxicitate perioada cu valoare normală a colesterolului. Pentru lotul martor s-a ales ultima valoare a colesterolului. Am creat o bază de date în Acces, exportată în Microsoft Excel. S-a folosit analiza univariabilă (metoda Kaplan Meier), iar pentru stabilirea scorului prognostic s-a utilizat analiza multivariabilă (regresia Cox). S-a stabilit ca interval mediu de urmărire 24 luni şi s-a calculat intervalul liber de toxicitate. REZULTATE Am luat în studiu 66 adulńi înregistrańi în CR Cluj cu sau fără tratament ARV între şi Din cei 66 pacienńi, 40 au prezentat valori crescute ale colesterolului şi 26 valori normale. DistribuŃia pacienńilor pe sexe: 39 sunt de sex masculin, ceea ce reprezintă 59% din cazuri. Transmiterea bolii a fost în principal sexuală, heterosexuală, în 63 de cazuri, ceea ce reprezintă 95%. Vârsta a fost cuprinsă între 18 şi 68 ani; media de vârstă de 39,75 ani (DS 10,15). In total în stadiu de SIDA sunt 43 de cazuri (65%). Am efectuat calculul intervalului liber de toxicitate pe o perioadă de 24 luni. Până la 18 luni jumătate dintre pacienńi prezintă hipercolesterolemie. RepartiŃia pacienńilor pe sexe ne arată predominenńa sexului masculin. In ceea ce priveşte concentrańia colesterolului nu există diferenńe statistic semnificative între sexe, deşi se ştie că femeile sunt mai protejate până la o anumită vârstă. Media de vârstă a lotului este de 39,75 ani. Persoanele peste 45 de ani dezvoltă hipercolesterolemie în procent de 87% la 18 luni de la începerea tratamentului. In schimb, 43% din cei sub 45 ani nu prezintă toxicitate la 18 luni. DiferenŃa legată de pragul de 45 ani este statistic semnificativă, p=0.01. Instalarea hipercolesterolemiei nu este corelată cu anemia sau cu numărul de CD4+ inińial (p=0.31 respectiv 0.17).

10 10 Există o diferenńă statistic semnificativă (p=0.05) în funcńie de indicele masei corporale (IMC). 75% din cei cu IMC sub 20 dezvoltă hipercolesterolemie în 18 luni, pe când numai 42% din cei cu IMC peste 20 prezintă hipercolesterolemie la 18 luni. In lotul nostru, nu sunt semnificative antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară sau antecedentele personale de obezitate (p=0.87 respectiv 0.71). Dacă ne referim la tratament nu există o diferenńă statistic semnificativă între grupurile de tratament incluzând INNRT sau inhibitor de protează. Analiza multivariabilă introduce toate variabilele independente pentru determinarea contribuńiei fiecareia ca factor de risc pentru hipercolesterolemie. S-au selectat ca variabile: vârsta, CD4+ inińial şi indicele de masă corporală (IMC). Prin calcul se obńine o formulă valabilă ca scor prognostic = 1,5. Scor prognostic=(vârsta X 0.036)-(IMCi X0.134)-( CD4+i X 0.02). IMCi= indicele de masa corporală inińial CD4+i= valoarea CD4 la data diagnosticului Intervalul liber de toxicitate este redat în figura nr. II.29 în funcńie de scorul prognostic. Figura nr. II.29. Interval liber de toxicitate raportat la scorul prognostic 1=100% pacienńi 79% 39% 21% Timpul (0-24 luni) Dacă rezultatul este sub 1,5, atunci prognosticul este nefavorabil; adică la 18 luni numai 21% au colesterol normal. Dacă scorul este între 1,5-2,5 atunci prognosticul este ceva mai bun, adică 39% din pacienńi au valoare normală la 18 luni. Dacă scorul este peste 2,5 atunci vedem că 79% dintre pacienńi au colesterol normal la 18 luni. DISCUłII Din cei 66 pacienńi luańi în studiu 61% (40 pacienńi) au prezentat valori crescute ale colesterolului total. Studiul francez APROCO găseşte procente între 55-60% la cele două grupuri pe sexei- feminin/masculin. Dacă ne referim la instalarea hipercolesterolemiei la lotul nostru observăm că la 18 luni de la începerea tratamentului jumătate din pacienńi au valoarea colesterolului peste normal. La inińierea ARV valoarea medie a colesterolului a

11 11 fost de 185mg% şi a crescut la 216,34 după tratament. Valoarea maximă înregistrată a fost de 400mg%. Vârsta este un factor de risc important dar, nemodificabil. Media de vârstă în lotul nostru este de 40 de ani; analiza univariabilă arată că la 18 luni de ARV pacienńii peste 45 de ani dezvoltă hipercolesterolemie în procent de 87%. Un important factor de risc este şi starea de nutrińie; indicele de masă corporală modificat în sensul scăderii sub 20, va duce în proporńie de 75% la hipercolesterolemie la 18 luni de tratament. Media IMC inińial de 21,51, iar după tratament acesta creşte la o medie de 22,51. Referitor la tratamentul antiretroviral nu se observă diferenńe statistic semnificative între regimurile terapeutice incluzând un INNRT sau un IP. Analiza multistratificată pe regimuri de tratament ne mai arată evoluńia celor fără tratament ARV. Cei fără tratament ARV vor prezenta creşterea colesterolului la 21 de luni în proporńie de 56%; aceasta demonstrează că infecńia HIV însăşi este un factor de risc pentru hipercolesterolemie. Rezultatele analizei multivariabile evidenńiază importanńa vârstei, indicelui de masă corporală şi valorii inińiale a numărului de celule CD4+. Scorul prognostic obńinut arată în general un prognostic favorabil cu cât vârsta este mai mică, indicele de masă corporală mai mare şi numărul de CD4+ mai mare. Mai exact, prognosticul cel mai bun este când se obńine scorul peste 2,5 aşa cum se observă şi pe graficul din paragraful rezultate. CONCLUZII 1. Hipercolesterolemia este prezentă în lotul nostru în 61% a cazurilor % a cazurilor sunt reprezentate de sexul masculin. 3. Trasmiterea este în principal pe cale sexuală, 95% de fapt eterosexuală. 4. Majoritatea pacienńilor sunt din judeńul Cluj. 5. Media de vârstă este de 39,75 de ani. 6. Grupa de vârstă cea mai afectată este între ani. 7. Mai mult de jumătate din cazuri sunt depistate în ultimii 5 ani: 60,6%. 8. Stadiul de SIDA reprezintă 65% din cazuri. 9. Se constată creşterea colesterolului de la o medie de 185mg%, la 216,34mg% după tratament. 10. Jumătate din pacienńi prezintă hipercolesterolemie la 18 luni de tratament. 11. Analiza univariabilă nu arată diferenńe statistic semnificative pentru: antecedente heredocolaterale de boală cardiacă, antecedente personale de obezitate, sex, hemoglobină, diferite regimuri terapeutice 12. Analiza univariabilă arată diferenńe statistic semnificative pentru vârsta peste 45 de ani, indicele de masă corporală sub 20 şi CD4 inińial sub 100celule/mmc. 13. Rezultatul analizei multivariabile s-a concretizat în realizarea unui scor prognostic care cuprinde: vârsta, IMC şi CD4 inińial. 14. Scorul prognostic= (vârsta 0.036)-(IMCi X0.134)-(CD4i X 0.02). 15. Scorul peste 2,5 este de prognostic bun.

12 Scorul între 2,5 şi 1,5 este de prognostic mai puńin bun. 17. Scorul sub 1,5 este de prognostic nefavorabil. 18. Practic, depistarea precoce a infecńiei, care presupune un IMC peste 20 şi CD4+ peste 100 celule/mmc ar benefică deoarece implică dezvoltarea unei toxicităńi mai reduse. 19. ObŃinerea scorului sub 1,5 va determina introducerea antiretroviralelor cu modificare minimă a profilului lipidic: nevirapina (Viramune ), saquinavir (Invirase ), atazanavir (Reyataz ). B. HIPERTRIGLICERIDEMIA OBIECTIVE Depistarea factorilor predictivi pentru creşterea trigliceridelor pe un lot de adulńi afectati de infecńie cu HIV din Centrul Regional Cluj de monitorizare a infecńiei HIV/SIDA. MATERIAL ŞI METODĂ Am luat în studiu adulńii infectańi cu HIV din Centrul Regional Cluj în perioada Din 72 adulńi din evidenńa activă am selectat 64 cu/fără tratament ARV. Tratamentul ARV a fost reprezentat de regimuri incluzând 3 INRT, 2INRT+IP, 2 INRT+INNRT. Am urmărit parametrii la luarea în evidenńă: vârsta, numărul CD4+/mmc, valoarea hemoglobinei, indicele de masă corporală (IMC), colesterol total. S-au urmărit durata şi schemele de ARV. S-au mai înregistrat sexul, modul de transmitere, mediul de provenienńă, repartińia pe judeńele arondate, antecedentele personale de obezitate şi antecedentele heredocolaterale de boală cardiovasculară. Totodată s-a urmărit evoluńia clinică. Punctul terminal a fost prima valoare crescută a trigliceridelor (din studiul longitudinal al unui pacient). S-a notat şi tratamentul sub care s-a înregistrat creşterea lor. S-a considerat interval liber de toxicitate perioada în care nu s-au înregistrat valori crescute ale trigliceridelor. Am considerat valoarea trigliceridelor crescută când a depăşit valoarea de 165mg%. Pentru lotul martor s-a ales ultima valoare a trigliceridelor (considerând cel mai lung timp de expunere la ARV). Am creat o bază de date în Acces, exportată în Microsoft Excel. S-a folosit analiza univariabilă (metoda Kaplan Meier). Pentru identificarea factorilor prognostici s-a utilizat analiza multivariabilă (regresia Cox). S- a considerat semnificativ statistic când p<0,05. S-a stabilit ca interval mediu de urmărire 24 luni şi s-a calculat intervalul liber de toxicitate. REZULTATE

13 13 Lotul este compus din 64 pacienńi. RepartiŃia după sex ne arată că 36 sunt bărbańi (56%). Vârsta medie este de 40,92 ani (DS 9,72). Se observă că distribuńia pe grupuri de vârstă este neuniformă. Cazuri mai multe sunt între de ani. Calea de transmitere este în 97% calea sexuală. Majoritatea sunt din mediul urban, 52 de pacienti. Cele mai multe cazuri sunt confirmate în 2001 şi Clasificarea clinicoimunologică arată că 32 pacienńi sunt in stadiu de SIDA. Până la sfârşitul studiului din cei 64 de pacienńi, 31 (48,4%) au prezentat creşteri ale valorii trigliceridelor peste 165 mg%. Analiza univariabilă nu arată diferenńe statistic semnificative legat de sex (p=0,19), concentańia de colesterol (p=0,75), vârstă (p=0,06), hemoglobina (p=0,50), IMC (p=0,82). In ceea ce priveşte numărul de CD4+ se constată că 83% din bolnavii care au inińial CD4+ mai mare de 100 celule/mmc nu vor dezvolta toxicitate la 21 luni. Bolnavii cu CD4 mai mic de 100 celule/mmc vor prezenta hipertrigliceridemie la 15 luni în 48% din cazuri. DiferenŃa este statistic semnificativă cu p=0,02. Figura nr. II.42. Interval liber de toxicitate raportat la nr. CD4+ inińial 1=100% pacienńi 83% 58% p=0.02 Timpul (0-24 luni) Antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară s-au dovedit importante, cu p=0,01. Tratamentul a fost prezent la un număr de 57 de bolnavi. 7 pacienńi nu au avut tratament antiretroviral (ARV). Tratamentul cu 3 inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază a fost prezent la 5 bolnavi. Referitor la tratament nu există o diferenńă statistic semnificativă între regimurile conńinând inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază şi cei care conńin inhibitori de protează (p=0,84). Analiza multivariabilă selectează ca factori de risc antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară şi vârsta, cu p=0,0022 respectiv 0,0166. DISCUłII Am studiat relańia cu vârsta. Cei sub 40 de ani sunt favorizańi în sensul că dezvoltă hipertrigliceridemie mai târziu şi în procent mai mic; 20% dintre ei prezintă hipertrigliceridemie la 21 de luni. DiferenŃa fańă de cei peste 40 de ani nu este însă statistic semnificativă, p= 0,06.

14 14 Se pare că starea imunologică ar putea influenńa evoluńia către hipertrigliceridemie. Jumătate (48%) din cei cu status imunologic deficitar, cu CD4 sub 100celule/mmc, prezintă creşterea trigliceridelor într-un interval de 15 luni. DiferenŃa este statistic semnificativă, cu p=0,02. Antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară sunt importante, p=0,01. Acesta este însă sunt factori de risc neinfluenńabili. Au fost multe controverse în literatura de specialitate legat de implicarea unei anumite medicańii, aparńinând diferitelor clase de ARV. In lotul nostru tratamentul antiretroviral include în jumătate din cazuri (53,12%) INNRT; în 28,12% am folosit IP şi numai în 7,8% s-au utilizat 3 INRT. PacienŃii fără tratament ARV, au reprezentat 10,94%. Analiza univariabilă stratificată după tipul tratamentului nu arată diferenńe statistic semnificative între regimurile conńinând INNRT sau IP (p=0,84). Analiza multivariabilă selectează ca semnificative numai antecedentele heredocolaterale şi vârsta peste 40 de ani ( p=0,0022 respectiv 0,0166). Rezultatele acestei analize sunt dezamăgitoare, în sensul că atât antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară cât şi vârsta se încadrează în categoria de factori neinfluenńabili. Aceasta înseamnă că trebuie folosite alternative terapeutice. CONCLUZII 1. Lotul alcătuit din 64 de pacienńi nu prezintă diferenńe referitor la sexul masculin sau feminin. 2. Media de vârsta este de 40,92 de ani, iar cei mai mulńi sunt cuprinşi în grupa de vârstă de ani. 3. Transmiterea este în 97% sexuală % provin din mediul urban. 5. Cele mai multe cazuri sunt confirmate după anul ,5% dintre pacienńi sunt depistańi în stadiu de SIDA. 7. Media numărului de CD4+ este de 276,98, mai aproape de 200, valoare sub care se consideră stadiul de SIDA ,4% au hipertrigliceridemie. 9. Analiza univariabilă evidenńiază ca factori predictivi CD4+ inińial sub 100 celule/mmc şi antecedentele heredocolaterale. 10. Analiza multivariabilă selectează ca factori de risc importanńi antecedentele heredocolaterale de boală cardiovasculară şi vârsta. 11. Tratamentul ARV la această categorie de pacienńi trebuie să fie efectuat cu acele ARV care influenńează mai puńin profilul lipidic pe termen lung. Dintre inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptază este cunoscută nevirapina (NVP), iar dintre inhibitorii de protează saquinavirul (Invirase ), şi atazanavirul (Reyataz ). STUDIUL 3.

15 15 CONTRIBUTII LA EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR PRIN SCORUL FRAMINGHAM LA PACIENTII INFECTATI CU HIV OBIECTIVE Evaluarea riscului cardiovascular la adulńii cu infecńie HIV din centrul regional Cluj, utilizând scorul Framingham. Obiectivul secundar a fost identificarea factorilor predictivi de boală cardiovasculară la pacienńii din centrul regional Cluj cu scopul de a aplica măsuri preventive sau terapeutice. MATERIAL ŞI METODA Studiu transversal a 67 adulńi cu/ fără carv internańi în Spitalul Clinic de Boli InfecŃioase Cluj-Napoca între Datele necesare pentru calcularea scorului de risc sunt: Sex: M/F; Diabet zaharat: da/nu; Fumător:da/nu; Hipertrofia ventriculului stâng: da/nu; Vârsta: în ani; Tensiunea arterială sistolică: mmhg; Colesterol total: normal sub 200 mg%; HDL-colesterol: normal peste 35 mg%. Am obńinut scorul de risc absolut prin calcul cu ajutorul programului de calculator. Clasificarea scorului de risc absolut conform normelor internańionale este în 3 categorii: scor de risc cardiovascular crescut când este se obńine valoarea peste 20%; risc moderat când este între 10-20% şi risc scăzut când este sub 10%. S-au mai urmărit şi alńi parametrii: modul de transmitere al infecńiei, distribuńia pe judeńele arondate, statusul clinicoimunologic clasificarea CDC 1993, durata infecńiei HIV, durata ARV, tipul carv, antecedente personale de obezitate, antecedente eredocolaterale de boală cardiovasculară, IMC actual, numărul CD4+/mmc actual. Am creat o bază de date în Acces, exportată în Microsoft Excel, prin care s-a calculat statistica descriptivă. Pentru evidenńierea diferenńelor statistic semnificative am utilizat datele binare şi testul Fisher; am considerat semnificativ când p<0,05. REZULTATE In continuare o să analizez rezultatele în ordinea parametrilor ceruńi pentru calcularea scorului Framingham pentru lotul de 67 pacienńi. 37 (55,2%) sunt de sex masculin şi 40 (44,8%) de sex feminin. Niciunul nu prezintă diabet zaharat. 41 (59,7%) sunt fumători. 6 (0,8%) prezintă hipertrofie ventriculară stângă. Vârsta este cuprinsă între ani, cu o medie de vârstă de 40,9 ani 6 (0,8%) aveau hipertensiune arterială 33 (49,2%) aveau colesterolul total crescut.

16 16 26 (38,8%) aveau HDL-colesterolul scăzut sub 35mg%. Am vrut să stabilim concentrańiile medii ale colesterolului total şi ale HDLcolesterolului în funcńie de absenńa/prezenńa tratamentului şi a tipului de ARV. De aceea i-am împărńit în 4 grupuri, şi anume: Grupul 1: pacienńi fără tratament; Grupul 2: pacienńi cu tratament cu 3 INRT; Grupul 3: pacienńi cu ARV cuprinzând un INNRT Grupul 4: pacienńi cu ARV cuprinzând IP. Se constată valori medii ale colesterolului de 177mg% la cei fără tratament ARV şi valori medii peste normal la cei cu tratament ARV. Cea mai mare valoare o au cei cu ARV incluzând un IP şi anume, 227mg%. Pentru HDL-colesterol se constată că valorile variază după grupul la care ne referim: cei fără tratament au valoare mai scăzută comparativ cu cei cu ARV, dar totuşi peste 35mg%. Cea mai bună valoare o prezintă cei cu ARV incluzând un INNRT. Clasificarea clinicoimunologică la data diagnosticului ne arată că 35 din pacienńi (52,2%) sunt în stadiul de SIDA. Transmiterea s-a făcut cu predominanńă pe cale sexuală, în 64 de cazuri (95,5%). Referitor la antecedentele pacienńilor, antecedente personale sau eredocolaterale se constată că 23 au antecedente eredocolaterale de boală cardiovasculară şi 13 au antecedente de obezitate. RepartiŃia după indicele de masă corporală ne arată că majoritatea se situează în stare de nutrińie normală, şi 18 pacienńi prezintă obezitate (27%). Numai 4 ( 6%) pacienńi prezintă caşexie. După CDC 1993 avem următoarea distribuńie pe grade de imunodepresie: 16 (24%) pacienńi fără imunodepresie, 38 (57%) cu imunitate moderat alterată şi 13 (19%) se menńin în stadiu de imunodepresie severă. Durata medie a infecńiei a fost de 42,70 de luni, iar a tratamentului antiretroviral de 36,72 luni. Din tot grupul de 67 pacienńi, 12 sunt fără tratament antiretroviral şi 55 cu tratament ARV. Dintre cei cu tratament ARV mai mult de jumătate, 29, sunt cu INNRT. Numai 4 sunt cu 3 INRT şi 22 au tratament combinat care include pe lângă 2 INRT şi IP. Din tot lotul de 55 pacienńi, 7 au avut tratament hipolipemiant, cu fibrańi (Lipanthyl ). Prin calculator s-a obńinut scorul de risc cardiovascular (RCV) absolut pentru fiecare pacient şi s-a făcut media aritmetică, care a fost de 10,26%. Riscul relativ de a fost de 2,57, iar excesul de risc de 6,7%. Valoarea scorului de RCV absolut obńinută se încadrează în grupul de RCV mediu. RepartiŃia pacienńilor în cele 3 grupuri de risc: 64% au risc scăzut, 18% mediu şi 18% risc crescut. Există diferenńă statistic semnificativă (p=0,04) între fumători şi nefumători. Cei fără tratment ARV au scor de RCV mai scăzut, şi anume de 8,16%, fańă de 10,34% întâlnit la cei sub tratament ARV. Figura nr. II.64. DiferenŃa între grupul netratat şi cel cu tratament ARV

17 17 SCOR FRAMINGHAM LA CEI FARA ARV SI CEI CU ARV fara ARV 8.16 cu ARV Dacă calculăm scorul în funcńie de grupurile de tratament riscul cel mai mic îl au cei tratańi cu 3INRT, urmańi de cei care au un INNRT si pe ultimul loc sunt cei care au în tratament şi un IP: 3%, 11% şi 11,8%. Am identificat factorii de risc din fiecare grup clasificat după gradul scorului: scăzut, mediu şi crescut. Se identifică ca factori de RCV: fumatul, vârsta peste 40 ani şi hipercolesterolemia. DISCUłII Persoanele infectate cu HIV prezintă mai mulńi factori de risc cardiovascular decât populańia generală. La infectańii cu HIV însăşi infecńia cu HIV determină o scădere a HDLcolesterolului; se mai constată o creşterea LDL-colesterolului, insulinorezistenńă şi / sau diabet zaharat şi, ca factori de risc secundari, obezitatea abdominală şi hipertrigliceridemia. La acestea se mai adaugă terapia antiretrovirală care poate creşte RCV de 1,3 pâna la 4 ori. Scorul de risc absolut obńinut în întreg lotul nostru la pacienńi cu ARV de 36 de luni a fost de 10,26%. El se încadrează în scor de risc mediu. Mai mult de jumătate din bolnavi (64%) au un RCV scăzut şi 18% prezintă risc mediu şi alńi 18% un risc crescut. Am identificat ca factori de risc tradińionali: fumatul, vârsta peste 40 de ani şi hipercolesterolemia. Nu am avut nici un caz de diabet zaharat, iar hipartensiunea arterială s-a înregistrat în 6 cazuri. Riscul cardiovascular la fumători a fost de 10,34 raportat la nefumătorii din lot de 10,18, diferenńă statistic semnificativă (p=0,04). Dintre factorii de risc secundari am identificat tratamentul antiretroviral, iar în cadrul tratamentului cel care includea un IP. DiferenŃe mari se înregistrează între pacienńii fără tratament ARV şi cei cu ARV; scorul de RCV la cei fără ARV este numai de 8,16% deci scăzut, fańă de cei cu ARV la care este 10,34% şi se încadrează în risc absolut mediu. In cadrul stratificării după tratament ARV, cel mai bun rezultat se obńine la cei cu 3 INRT care au RCV de 3%, deci scăzut. Cei cu INNRT în asociere cu 2INRT au prezentat risc de 11%, un risc mediu; cei cu regimuri incluzând inhibitori de protează au avut RCV de 11,8%, scor de risc mediu. CONCLUZII

18 18 1. Media de vârstă în studiul nostru a fost de 40,9 ani, deci un lot tânăr. 2. Valorile medii ale colesterolului total au fost de 210,5mg%, ceea ce înseamnă uşor crescute fańă de valoarea normală de 202mg%. 3. Valorile medii ale HDL-colesterolului au fost de 44,8mg%, ceea ce este crescut fańă de valoarea limită de 35mg%; în infecńia avansată, aşa cum am depistat pe 52,2% dintre ei, valoarea HDL-colesterolului este scăzută. 4. Este important de semnalat că nu am avut diabetici, hipertensivi au fost puńini, la fel cu hipertrofie ventriculară stângă, ceea ce a scăzut scorul de risc cardiovascular absolut. 5. Sunt diferenńe mari între scoruruile obńinute la fumători/nefumători, cu ARV/fără ARV, cu IP/fără IP. 6. Scorul de risc absolut pe care l-am obńinut pe întreg lotul studiat se încadrează în categoria de risc mediu. 7. RCV scăzut se înregistrează la 64% a pacienńilor. 8. Factorii de risc cardiovascular identificańi au fost: fumatul, vârsta peste 40 de ani, hipercolesterolemia, tratamentul antiretroviral şi tratamentul cu inhibitori de protează. 9. Necesitatea renunńării la fumat, controlul nivelului de colesterol, evaluare permanentă a medicańiei antiretrovirale, mai ales a inhibitorilor de protează sunt condińiile care trebuie realizate în vederea diminuării riscului cardiovascular. CONCLUZII GENERALE Media de vârstă a fost de 40 de ani. Sexul masculin a fost reprezentat de 55,3% a cazurilor, deci nu au fost diferenńe între sexe. Transmiterea sexuală a fost prezentă în 96,1% a cazurilor, fiind în majoritate eterosexuală. Clasificarea CDC indică faptul că 57,9% a pacienńilor sunt în stadiul de SIDA, ceea ce înseamnă că depistarea este pasivă şi ajung tardiv la medic, când deja prezintă simptomatologie clinică. Hiperlactatemia se constată în 48% a cazurilor, în medie la 15 luni de la începerea tratamentului antiretroviral. Cunoaşterea factorilor predictivi ai hiperlactatemiei creeaza posibilitatea evitării/diminuării acńiunii acestora. Factorii de prognostic nefavorabili au fost în analiza univariabilă: vârsta peste 40 de ani, hemoglobina scăzută sub 11mg% indiferent de sex, numărul inińial de CD4+ şi tratamentul cu cotrimoxazol. Analiza multivariabilă selectează ca factori prognostici numai hemoglobina sub 11mg% şi vârsta peste 40 de ani. S-a calculat scorul prognostic după formula: Hb X (-0,180) + (vârsta X 0,073). Scorul prognostic este nefavorabil când rezultatul obńinut este peste 0,5. Aceast lucru indică necesitatea utilizării unor inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază cât mai puńin toxici, de ex. lamivudina, abacavirul. Hipercolesterolemia a fost depistată în 51% a cazurilor, în medie instalată la 18 luni. Analiza univariabilă arată următorii factori de prognostic nefavorabili: vârsta peste 45 de ani, indicele de masa corporală sub 20 şi numărul de celule

19 19 CD4+ inińial sub 100/mmc. Calcularea scorului prognostic în urma analizei multivariabile are următoarea formulă: (vârsta X 0,036)-(IMC X 0,134)-(CD4i X 0,02). ObŃinerea unui scor peste 2,5 indică un prognostic favorabil, între 2,5-1,5 un prognostic mai puńin bun, iar sub 1,5 indică un prognostic nefavorabil. Prognosticul poate fi îmbunătăńit dacă depistarea infecńiei se face precoce; aceasta ar înseamna un indice de masă corporală peste 20 şi un număr de CD4+ mai mare de 100/mmc. ObŃinerea unui scor sub 1,5 determină tratament încă de la inińiere cu antiretrovirale fără risc de modificare a profilului lipidic: viramune, saquinavir, atazanavir. Hipertrigliceridemia s-a constatat la 24 de luni în proportie de 48,4%. Analiza univariabilă evienńiază ca factori de prognostic nefavorabil: vârsta peste 40 de ani, antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară şi numărul celulelor CD4+ sub 100/mmc. Analiza multivariabilă identifică drept factori de risc vârsta peste 40 de ani şi antecedentele eredocolaterale de boală cardiovasculară. Pentru reducerea toxicităńii ar fi necesară depistarea precoce a infecńiei, acordarea unei mai mari importanńe antecedentelor eredocolaterale de boală cardiovasculară; din păcate, amândoi factorii, vârsta şi antecedentele sunt factori neinfluenńabili. Totuşi, la aceşti pacienńi trebuie indicată medicańia antiretrovirală cu potenńial toxic minim pe metabolismul lipidic. Evaluarea riscului cardiovascular a evidenńiat un scor mediu de risc absolut cardiovascular: 10,26%. Majoritatea pacienńilor (64%) prezintă însă un risc cardiovascular scăzut sub 10%. Factorii de risc cardiovasculari identificańi au fost: fumatul, vârsta peste 40 de ani, hipercolesterolemia, tratamentul antiretroviral şi mai ales tratamentul cu inhibitori de protează. CondiŃiile necesare în vederea reducerii riscului cardiovascular sunt: renunńarea la fumat, controlul concentrańiei de colesterol, evaluarea permanentă a antiretroviralelor, cu deosebire a inhibitorilor de protează. BIBLIOGRAFIE SELECTIVA 1. Compartimentul pentru Monitorizarea şi Evaluarea infecńiei HIV/SIDA în România, IBI,,Prof. Dr. Matei Balş, 2. Apetrei C., Descamps D., Brun-Vézinet. RezistenŃa virusului imunodeficienńei umane la antiretrovirale. Ed. Humanitas, Bucureşti, De Clercq E. What can be expected from non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in the treatment of human immunodeficiency virus type 1 infections?rev Med Virol 1996; 6: Nolan D, Mallal S. Complications associated with NRTI therapy: update on clinical features and possible pathogenic mechanisms. Antivir Ther 2004; 9: White A. Mitochondrial toxicity and HIV therapy. Sex Transm Infect 2001; 77: Mauss S, Stechel J, Willers R, Schmutz G, Berger F, Richter WO. Differetiating hyperlipidaemia associated with antiretroviral therapy. AIDS 2003; 17:

20 Currier JS, Taylor A, Boyd F, Dezii CM, Kawabata H, Burtcel B, Maa JF, Hodder S. Coronary heart disease in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33: Riddler SA, Smit E, Cole SR, Li R, Chmiel JS, Dobs A, Palella F, Visscher B, Evans R, Kingsley LA. Impact on HIV infection and HAART on serum lipids in men. JAMA 2003; 289: a. Wilson PWF, D Agostino RB, Levy D. Prediction of coronary heart disease using risk factors categories. Circulation 1998, 97: Thoni GJ, Fedou C, Brun JF, Fabre J, Renard E, Reynes J, Varray A, Mercier J. Reduction of fat accumulation and lipid disorders by individualized light aerobic training in HIV-infected patients with lipodystrophy and/or dyslipidemia. Diabetes Metab 2002; 28: Driscoll SD, Meininger GE, Ljungquist K, Hadigan C, Torriani M, Klibanski A, Frontera WR, Grinspoon S. Differencial effects of metformin and exercise on muscle adiposity and metabolic incidence in HIV-infected patients. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Iosif I. Lipo I -Managementul reacńiilor adverse ale terapiei antiretrovirale cu impact asupra metabolismului lipidic. Simpozion GSK, martie 2006, Sinaia Comes CA, Popescu Spineni S. Metodologia cercetării ştiinńifice. Ed. Cermaprint, Bucureşti, Boubaker K at al, 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000, Abstr Walker UA. Clinical manifestations of mitochondrial toxicity. J HIV Ther 2001; 6: Drogoul VM, Marimoutou C, Vion DF, Frixon MV, et al. NRTI regimen: 18 months follow up of 330 patients. 10 th European AIDS Conference/EACS, nov 17-20, 2005, Dublin, Ireland, abstr. PE 7.9/ Sax PE, Kumar P. Tolerability and safety of HIV protease inhibitors in adults. Complicated, but Worth the Work, 2004, 2, Kim JK, Dawn A, Seeman T, Karlamangla A, Crimmins E. Recent Changes in Cardiovascular Risk Factors among Women and Men. Journal of Women's Health. Jul 2006, Vol. 15, No. 6 : Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events Based on the 10-Year Follow-Up of the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study.Circulation. 2002;105: Heart Score User s Guide. Score. European Society of Cardiology, 23 aug Knobel H, Jerico C, Sorli L, Montero M et al. Coronary heart disease estimated risk by different scores in HIV-infected patients. 10 th European AIDS Conference/EACS, Nov 17-20, 2005, Dublin, Ireland, PE9.5/ van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, van Leth F, Katlama C, Horban A, Glesby M, Behrens G, Clotet B, Stellato RK, Molhuizen HO, Reiss P; Atlantic Study Team. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile. AIDS 2001; 15:

21 21 ABREVIERI (selectiv) ARV antiretroviral carv antiretrovirale în combinańie CD4+ limfocite T CD4+ CDC Centers for Disease Control and Prevention CXCR4 receptor pentru alfa chemokine HAART (highly active antiretroviral therapy), terapie antiretrovirală puternică Hb hemoglobina HIV human immunodeficiency virus IMC indice de masă corporală INRT inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază INNRT inhibitor nonnucleozidic de reverstranscriptază IntRT inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază IP, ip, inhibitor de protează mmc milimetru cub nn inhibitor nonnucleozidic de reverstranscriptază RCV risc cardiovascular TG trigliceride TGP transaminaza glutamic piruvică