UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT INFECȚIA HIV/SIDA LA COPII CU TUBERCULOZĂ DIN JUDEȚUL DOLJ ȘI JUDEȚELE LIMITROFE REZUMAT CONDUCĂTOR DE DOCTORAT: PROF.UNIV.DR.CÎRLIG VALENTIN STUDENT DOCTORAND DR.ROMANESCU (VASILE) RAMONA CONSTANTINA CRAIOVA 2014

2 CUPRINS INTRODUCERE...3 EPIDEMIOLOGIA INFECȚIEI HIV/SIDA...3 PROCESUL EPIDEMIOLOGIC AL INFECȚIEI HIV/SIDA.. 3 TERAPIA ANTIRETROVIRALĂ 4 PROFILAXIA INFECȚIEI HIV/SIDA.4 EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEI 5 PROCESUL EPIDEMIOLOGIC AL TUBERCULOZEI...5 TERAPIA ANTITUBERCULOASĂ LA COPIL.6 PROFILAXIA TUBERCULOZEI LA COPIL.6 ASPECTE PARTICULARE ALE COINFECŢIEI HIV/TB LA COPIL..6 SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI..7 MATERIALE ȘI METODĂ...7 REZULTATE ȘI DISCUȚII...8 I.Caracteristici epidemiologice generale ale lotului de copii cu infecție HIV I.1.Distribuția lotului în funcție de sex...8 I.2. Distribuția lotului în funcție de mediul de proveniență..8 I.3 Distribuția lotului pe sexe în funcție de asocierea infecției tuberculoase...8 I.4. Distribuția lotului în funcție de mediul de rezidență și asocierea infecției tuberculoase.8 I.5.Repartiția pe sexe în funcție de momentul infecției TB 8 II.Analiza comparativă a cazurilor cu asociere HIV-TB și a celor doar cu infecție HIV II.1. Distribuția cazurilor în funcție de sex..8 II.2. Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență.8 II.3. Considerații privind vârsta cazurilor...9 II.4.Distribuția cazurilor în funcție de calea de transmitere..9 II.5.Analiza comparativă a cazurilor în funcție de stadiul clinic.10 II.6.Distribuția cazurilor în funcție de prezența altor infecții associate..11 Concluzii 12 Bibliografie 13 2

3 INTRODUCERE De-a lungul timpului, omenirea a fost devastată de numeroase epidemii. Printre acestea infecţia cu virusul HIV şi infecţia cu Mycoplasma tuberculosis au pus probleme serioase la punerea în aplicare a strategiilor de prevenţie la nivel global. În ciuda tuturor eforturilor depuse de Organizația Mondială a Sanătății, a guvernelor și a altor organizații non-guvernamentale, coinfecția HIV-TB rămâne una din problemele majore ale sănătății publice, atât prin mortalitatea crescută cât și prin costurile enorme pentru prevenirea, diagnosticul și tratamentul ei. Faptul că între cele două boli există o relaţie complexă care alimentează în mod sinergic ambele epidemii, duce la creşterea atăt a morbidităţii cât şi a mortalităţii atribuită fiecărei infecţii în parte. Unul din opt cazuri de tuberculoză apar la persoanele infectate HIV, un sfert din totalul deceselor prin tuberculoză se inregistrează la persoanele infectate HIV, iar o cincime din decesele datorate infecţiei HIV se înregistrează la persoanele cu tuberculoză. EPIDEMIOLOGIA INFECȚIEI HIV/SIDA Conform datelor publicate de UNAIDS și OMS, de la începutul epidemiei HIV/SIDA și până în prezent, peste 25 de milioane de oameni au decedat din cauza ei. În anul 2013, la nivel global, existau aproximativ 35 de milioane de persoane infectate HIV, din care în jur de 16 milioane erau femei şi 3,2 milioane erau copii cu vârste de până la 15 ani (4). Cele mai mari epidemii din Africa sub-sahariană s-au stabilizat sau prezintă semne de declin, în timp ce în mai multe țări din Europa de Est (Federația Rusă, Ucraina) și Asia Centrală, incidența cu HIV manifestă o creștere cu peste 25 %. Consumul de droguri injectabile este calea principală de transmitere a infecției HIV în această regiune, iar rolul central în transmiterea infecției revine partenerilor sexuali ai utilizatorilor de astfel de droguri. În ceea ce priveşte cazurile de infecţii nou apărute la copii,în 2013 au fost depistaţi aproximativ de copii cu 58% mai puţin decât în anul 2002 considerat anul cu cele mai multe cazuri noi de infecţie. Acest lucru demonstrează eficienţa strategiilor de profilaxie şi control ale acestei infecţii la această categorie de populaţie dar până la eliminarea ei la copii mai este cale lungă. Decesele prin SIDA ajung în 2013 la 1,5 milioane de oameni iar numărul persoanelor care primesc terapie antiretrovirală se ridică la aproximativ 13 milioane de oameni, doar unul din patru copii primesc medicaţie antiretrovirală şi 38% din adultii care sunt infectaţi HIV au acces la tratamentul antiretroviral. De la inceputul infecţiei în România, anul 1985 şi până în 2014, au fost raportate un număr de de persoane infectate cu virusul imunodeficienţei umane din care copii cu vârste cuprinse între 0 şi 14 ani. In 2013, numărul de persoane ce trăiesc cu acestă infecţie in România, este de , din care cele mai multe cazuri, se întălnesc la grupa de vârstă de ani, iar 202 cazuri la copii mai mici de 14 ani. PROCESUL EPIDEMIOLOGIC AL INFECȚIEI HIV/SIDA Sursa de infectie este reprezentată de persoane infectate cu virusul HIV, indiferent de stadiul sau expresia clinică a infecţiei, fiind acceptată persistenţa infecţiei pentru toată viaţa. Căi si modalități de transmitere Transmiterea sexuală se face prin intermediul mucoasei genitale, anale sau bucale. Mucoasa rectală datorită epiteliului unistratificat este cea mai susceptibilă la infecţie. Acest tip de transmitere rămâne predominant la nivel global, în 70-85% din cazuri fiind implicată Femeile sunt mai predispuse la această infecţie decât barbaţii, 0,1-0,2% în cazul unui singur 3

4 contact sexual cu un barbat infectat HIV faţă de 0,05-0,1 în cazul unui contact heterosexual cu o femeie infectată HIV. Transmiterea se poate face fie prin contact heterosexual, fie prin contact homosexual, partenerul pasiv fiind cel mai expus la infecţie (man having sex with man. Transmiterea parenterală se face prin contact direct între sângele infectat şi organismul receptor. Acest tip de transmitere include mai multe categorii de persoane care sunt mai frecvent afectate de aceasta. Printre ele se numără hemofilicii, politransfuzaţii, primitorii de organe, la care trasmiterea se realizează prin sânge, produse din sânge sau ţesuturi; consumatorii de droguri cu administrare intravenoasă prin ace şi seringi reutilizate şi personalul medico-sanitar prin înţepături cu acul, plăgi deschise sau mucoase expuse la contactul cu sângele. Transmiterea verticală a HIV, de la mamă la făt care se poate face: antepartum (în ultimele săptămâni ale sarcinii cu evoluţie si prognostic copilului mai severe), intrapartum (cea mai frecventă, în timpul travaliului şi a expulziei, când mucoasa conjunctivală a copilului intră în contact cu sângele sau cu secreţiile genitale ale mamei infectate, fie prin ingestia acestora), postpartum (prin alăptarea la sân). Receptivitatea la infecţie este universală şi general dar unele grupe de populaţie au un risc mai crescut de infectare prin anumite practici de viaţă şi comportamente umane. Cu toate acestea femeile sunt expuse unui risc de infectare mai mare decât bărbaţii. TERAPIA ANTIRETROVIRALĂ Tratamentul antiretroviral are ca scop patru obiective majore: obiective clinice ce vizează diminuarea şi chiar disparţia semnelor clince de boală; obiective virusologice prin care se urmăreşte reducerea cât mai mare a cantităţii virale; obiective imunologice ce presupun creșterea numărului de limfocite CD4 cât mai aproape de valorile normale și obiective epidemiologice ce au ca scop reducerea transmiterii infecţiei HIV altor persoane. Toate ghidurile recomandă inițierea tratamentului în următoarele cazuri: prezența simptomelor clinice ale maladiilor secundare care atestă prezența imunodeficienţei, scăderea numărului limfocitelor CD4+, prezența replicării active a virusului HIV, determinată prin nivelul ARN-HIV. Tratamentul copiilor mici, infectaţi cu HIV este o provocare din cauza progresiei rapide a bolii, a încărcăturii virale ridicate și a puţinelor opţiuni de droguri existente pentru această vârstă. PROFILAXIA INFECȚIEI HIV/SIDA Organizaţia Mondială a Sănătăţii impune patru obiective majore: reducerea infecţiilor noi la tineri cu 50%, eliminarea cazurilor noi de infecţie HIV la copii cu 90%, reducerea numărului de decese datorate infecţiei HIV cu 25% și reducerea deceselor cauzate de tuberculoză cu 50%. Începând cu anul 2010, UNAIDS, a cerut includerea tratamentului antiretroviral ca un pilon esențial în strategia globală de control asupra răspandirii infecţiei HIV și a propus administrarea acesteia: la toate persoanele infectate cu HIV care au numărul de celule CD4 sub 500 / mm3, la cuplurile serodiscordante, la persoanele cu coinfecţie HIV-TB, la femeile gravide şi la copii sub vârsta de 5 ani, indiferent de numărul de celule CD4+. În plus față de terapia antiretrovirală, sunt recomandate: testarea pentru infecţia HIV cât şi pentru celelalte boli cu transmitere sexual, folosirea prezervativelor atât cele de tip masculin cât şi cele de tip feminin (oferă o protecţie de peste 85%), circumcizia masculină (reduce riscul de transmitere de la femeie la bărbat, prin contact sexual, cu aproximativ 60%), programe de acces gratuit pentru ace, seringi, prezervative la persoanele care folosesc droguri cu administrare injectabilă. 4

5 EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEI Tuberculoza rămâne una din din problemele importante ale sănătăţii publice la nivel global prin evoluţia sa cronică şi răspândirea largă în populaţie. Infecţia se poate prelungi toată viaţa fără ca boala să se declanşeze. O treime din populaţie este afectată de infecţie, latent cu Mycobacterium tuberculosis. Aproximativ 10% din aceste persoane vor fi afecate de tuberculoză, jumătate din ei în primii 2 ani de la primoinfecţie. În urma tuberculozei mor mai mulţi copii şi adulti decât în urma oricărei alte boli infecţioase. În lume la fiecare 10 secunde moare un om de tuberculoză. La fiecare 4 secunde se îmbolnăveşte un om de tuberculoză. Fiecare bolnav de tuberculoză netratată poate infecta anual între 10 si 15 persoane. 80% de bolnavii cu tuberculoză au vârsta cuprinsă între 15 si 45 ani. În anul 2013 aproximativ 9 milioane de persoane au fost afectate de tuberculoză, mai mult de jumătate (56%) s-au înregistrat în Asia de Sud-Est și în Pacificul de Vest. În regiunea europeană au existat de noi cazuri de tuberculoză şi de decese cauzate de această boală în anul În anul 2013, în România, incidenţa globală a tuberculozei a fost de 78,58 la de locuitori, numărul de pacienţi cu tuberculoză a fost de cazuri iar mortalitatea a fost de 5,3 la locuitori. PROCESUL EPIDEMIOLOGIC ÎN TUBERCULOZĂ Sursa de infecţie este reprezentată de bolnavii de tuberculoză pulmonară, în special formele cavitare, intens bacilifere şi încă netratate, bolnavii cronici,bolnavii refractari la tratament, bolnavii paucibacilari şi bolnavii cu forme fistulizate de tuberculoză pulmonară. Sursa animală de infecţie în acestă boală este reprezentată în special de bovine care pot transmite infecţia la om prin lapte, urină sau fecale. Căi sau modalităţi de transmitere: Calea aerogenă prin inhalarea particulelor bacilifere capabile să patrundă în căile aeriene periferice. O persoană bolnavă de tuberculoză elimină în spaţiul înconjurător prin tuse, strănut, cântat chiar şi vorbit picături bacilifere care, după eliminarea apei din ele şi uscarea lor, se transformă în praf bacilifer. Acesta işi poate păstra virulenţa în mediul înconjurător timp de câteva săptămâni şi poate duce la infectarea mai multor persoane din jurul bolnavului. Calea digestivă specifică pentru transmiterea Mycobacterium bovis. Calea cutanată descrisă la persoanele care manipulează produse patologice ce provin de la bolnavii de tuberculoză: anatomopatologi, laboranţi, necropsieri. Receptivitatea populaţiei Dintre subiecţii infectaţi doar 10-20% se vor îmbolnăvii de tuberculoză. La aceştia mecanismele de apărare antiinfecţioase sunt compromise datorită a numeroşi factori care ţin de vârstă, boli asociate, factori economico-sociali, etc; DIAGNOSTICUL TUBERCULOZEI LA COPIL Criterii de diagnostic în tuberculoza copilului De probabilitate (oricare 3 din următoarele): contact cu o sursă confirmată sau suspectată de TB; simptome şi semne de TB persistente ca: tuse, febră, scădere în greutate, astenie, modificări 5

6 respiratorii, raluri la examenul pulmonar, limfadenopatii; test tuberculinic pozitiv (> 10 mm); modificări radiologice ca limfadenopatii sau infiltrate; examen histopatologic sugestiv pentru TB. De certitudine: Culturi pozitive pentru Mt din aspiratul gastric sau alte produse. TERAPIA ANTITUBERCULOASĂ LA COPIL Tratamentul atât pentru adult cât şi pentru copil are următoarele scopuri: vindecarea cazului, reducerea riscului de recidive, prevenirea deceselor, prevenirea instalării chimiorezistenţei Mt, prevenirea complicaţiilor. Schema terapeutică cuprinde două faze: faza iniţială care durează două luni în care se administrează zilnic cele 4 medicamente antituberculoase: izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă şi etambutol și faza de continuare, ce durează 4 luni şi în care se administrează izoniazidă şi rifampicină în trei doze pe săptămână. PROFILAXIA TUBERCULOZEI LA COPIL Obiectivele principale al activităţilor profilactice sunt limitarea răspândirii infecţiei şi a bolii, precum și scăderea cât mai mult posibil a numărului de decese. Acest lucru se realizează prin depistarea tuberculozei în faza incipientă, prin profilaxie medicamentoasă şi specifică. Profilaxia medicamentoasă protejează pe de o parte persoanele neinfectate care sunt expuse unor surse de infecţie contagioase (profilaxie primară), pe de altă parte reduce riscul progresiei infecţiei către boală (profilaxie secundară. Se adresează în special copiilor sub de 5 ani. Vaccinarea BCG Vaccinarea BCG este o metodă de imunizare activă dar nu împiedică infectarea cu Mycobacterium tuberculosis şi nici nu întrerupe lanţul epidemiologic al bolii (125,126). Este însă foarte utilă pentru prevenţia cazurilor grave de boală care se pot întâlni la copii mici (tuberculoza miliară şi meningita tuberculoasă), şi este obligatorie în zonele cu endemicitate crescută a tuberculozei. Teste noi disponibile pentru diagnosticul infecției tuberculoase latente Având în vedere că testarea la tuberculină (IDR) se practică din anul 1930, mai recent s-au descoperit alte teste pentru diagnosticarea infecției tuberculoase latente, numite teste de eliberare a gamma interferonului ( Interferon Gamma Release Assays IGRAs), care sunt mai sensibile și mai specifice decât IDR la tuberculină dar mai scumpe și testate în principal pe adulți. Sunt aprobate două teste: QuantiFERON-TB Gold-in-Tube test ( QFT-GIT) și T-SPOT TB test. ASPECTE PARTICULARE ALE COINFECŢIEI HIV/TB Potrivit datelor provenite de la Organizaţia Mondială a Sănătăţii se estimează că aproximativ 1,1 milioane de persoane (13%) din cele 9 milioane de oameni care au fost depistate cu tuberculoză în anul 2013, au fost HIV pozitive. O treime din persoanele infectate HIV, sunt infectate cu tuberculoză latentă. Tuberculoza este cea mai mare frecventă cauză de deces la persoanele afectate de SIDA, reprezentând aproximativ 25% din decese, precum și cea mai frecventă infecție oportunistă asociată HIV precum și un factor important în accelerarea evoluţiei infecţiei HIV spre SIDA. La rândul ei, epidemia HIV este factorul cheie din spatele reapariţiei incidenţei crescute a tuberculozei la nivel global. Este un factor de risc pentru dezvoltarea tuberculozei prin reactivarea infecţiei latente şi prin accelerarea progresiei infecţiei tuberculoase către boală. Persoanele HIV 6

7 positive prezintă un risc de de ori mai mare de a dezvolta tuberculoză faţă de persoanele neinfectate. Prevaleţa infecţiei HIV în rândul copiilor cu tuberculoză, variază de la 10 la 60%. Tratamentul tuberculozei la copilul infectat HIV, trebuie început cât mai devreme posibil, chiar de la stabilirea diagnosticului de tuberculoză, reprezentând o prioritatea în managementul tratamentului coinfecţiei HIV-TB la copil. Terapia antiretrovirală trebuie şi ea iniţiată cât mai repede posibil ţinându-se cont de criteriile clinice şi imunologice ale copilului. Activităţile de prevenire şi control pentru ambele infecţii să se desfăşoare în colaborare urmând trei paşi importanţi: intensificarea măsurilor de depistare a tuturor cazurilor de infecţie HIV și TB, terapia preventivă cu izoniazidă si controlul infecţiei tuberculoase. SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI Pornind de la toate aspectele prezentate în partea generală, lucrarea de față își propune să expună experinșa personal în domeniul evaluării frecvenței coinfecției HIV/TB la populația pediatrică din județul Dolj și județele limitrofe. Astfel am avut în vedere următoarele obiective: Analiza variațiilor frecvenței infecției HIV la copii Analiza i tuberculozei la copii Analiza coinfecției HIV/TB la populația pediatrică Identificarea profilului epidemiologic și a riscurilor asociate coinfecției HIV/TB MATERIALE ȘI METODĂ Studiul efectuat a fost un studiu retrospectiv, observațional. Numărul total al cazurilor de infecție HIV/SIDA aflate în evidența Centrului Regional de Supraveghere și Monitorizare a Infecției HIV/SIDA Craiova a fost 827 de cazuri dar prin stabilirea criteriilor de includere în studiu, care sunt conforme cu definiția de caz a infecției HIV/SIDA la copil ( CDC Atlanta 1993) am delimitat un eșantion de 539 de cazuri, cu vârsta la diagnosticare cuprinsă între 0-15 ani, desfășurat în perioada Datele utilizate au fost obținute, retrospective, din fișele de monitorizare ale pacienților, ale Centrul Regional de Supraveghere și Monitorizare a Infecției HIV/SIDA Craiova din cadrul Spitalului Clinic de Boli Infecțioase și Pneumoftizilogie,,Victor Babeș,, Craiova. S-au constituit subgrupuri populaționale pentru variabilele de interes urmărite: Sex (masculin/feminin) Mediu de proveniență(urban/rural) Județul de proveniență Grupe de vârstă Pentru exprimarea coinfecției HIV-TB la copii, au fost folosite: frecvența absolută, incidența, incidența cumulativă. Prelucrarea datelor a fost efectuată cu ajutorul aplicațiilor de calcul statistic, prin testele de stabilire a corelației între două variabile numerice chi-square și Fisher exact test cât și cu ajutorul testelor de regresie liniară simplă și multiplă. REZULTATE ȘI DISCUȚII 7

8 I.Caracteristici epidemiologice generale ale lotului de copii cu infec ție HIV I.1.Distribuția lotului în funcție de sex Din totalul celor 539 de cazuri, se observă a ușoară predominență a cazurilor la copiii de sex masculin (289 de cazuri, reprezentând 53,53%) comparativ cu copii de sex feminin (250 de cazuri, reprezentând 250 de cazuri). Sex ratio (M/F) este de 1,15. I.2. Distribuția lotului în funcție de mediul de proveniență Din cele 250 de cazuri de infecție HIV la persoanele de sex feminin, 68 de cazuri, reprezentând 27,20%, au prezentat cel puțin un episod de infecție tuberculoasă pe parcursul efectuării studiului, comparativ cu 77 de cazuri, reprezentând 26,74%, depistate în rândul copiilor de sex masculine. I.3 Distribuția lotului pe sexe în funcție de asocierea infecției tuberculoase Din cele 250 de cazuri de infecție HIV la persoanele de sex feminin, 68 de cazuri, reprezentând 27,20%, au prezentat cel puțin un episod de infecție tuberculoasă pe parcursul efectuării studiului, comparativ cu 77 de cazuri, reprezentând 26,74%, depistate în rândul copiilor de sex masculine. I.4. Distribuția lotului în funcție de mediul de rezidență și asocierea infecției tuberculoase Se observă o predominență a cazurilor de coinfecție HIV/TB în mediul rural cu 85 ce cazuri, reprezentând 31,02% comparative cu 60 de cazuri în mediul urban, reprezentând 22,73%. I.5.Repartiția pe sexe în funcție de momentul infecției TB Sexul feminin a fost reprezentat de 43 de cazuri, reprezentând 63,24%, iar cel masculin fiind reprezentat de un numă de 49 de cazuri, reprezentând 63,64%, un procent similar cu cel al cazurilor de sex feminine. II.Analiza comparativă a cazurilor cu asociere HIV -TB și a celor doar cu infecție HIV II.1. Distribuția cazurilor în funcție de sex Incidența coinfecției HIV-TB este similară atât la cazurile de sex masculin (17,01%) cât și la cele de sex feminin (17,13%) în lotul celor cu coinfecție HIV-TB, raportul sex ratio fiind de 1,13. II.2. Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență Din cele 92 de cazuri de copii infectați HIV care au asociat și infecție tuberculoasă până la vârsta de 15 ani, un număr de 54 de cazuri aveau mediul de proveniență în mediul rural, frecvența cazurilor fiind de 58,7%. Spre deosebire de acestea numărul cazurilor provenind din mediul urban a fost cu aproape 7% mai mic, frecvența cazurilor cu mediul de proveniență urban fiind astfel de 41,3%. Identificarea unei frecvențe mai mari a cazurilor provenind din mediul rural, a impus urmărirea acesteia în funcție de momentul nașterii. Pornind de la cunoașterea fenomenului specific României se discută de două contexte diferite: cel anterior anului 1990, în care transmiterea infecției a fost cvasipredominant parenteral și cel de după 1990 caracterizat de predominanța transmiterii vertical, s-a putut constat că la cohorta născută înaintea anului 1990, peste 60% din cazuri (61,6%) au provenit din mediul rural. La copii cu confecție HIV-TB, născuți după anul 1990, ruralizarea accentuată a provenienței cazurilor s-a diminuat. Distribuția cazurilor în cele două 8

9 medii de proveniență echilibrându-se, ponderea copiilor din mediul rural scăzând la 47,4% fiind mai mică decât frecvența cazurilor provenite din mediul urban. S-a stabilit un risc de 1,33 ori mai mare al coinfecției tuberculoase la copii provenind din mediul rural comparativ cu cei ce proveneau din mediul urban (RR 1,33, IC95% 1, ; p= 0,02) Analiza distribuției cazurilor pe județele care aparțin regiunii Oltenia: Dolj, Olt, Gorj și Mehedinți, surprinde o pondere mai mare a cazurilor ce au provenit din județele Dolj și Olt Județul Dolj a cumulat 55% din cazurile de coinfecție HIV-TB (50 de cazuri din totalul de 92) Din județul Olt au provenit 17 de cazuri reprezentând 40% din totalul lotului HIV TB. Cele două județe au cumulat împreună majoritatea cazurile identificate în cele 4 județe ale regiunii incluse în studiu. Astfel 95% din cazurile de infecție HIV asociată tuberculozei și tot atâtea din cele doar cu infecție HIV au provenit din aceste județe. Este remarcabil faptul că pentru 3 din cele 4 județe ponderea cazurilor cu mediul rural a fost mai mare comparativ cu mediul urban la lotul celor cu coinfecție HIV-TB. II.3. Considerații privind vârsta cazurilor Vârsta cazurilor a fost de aproape 9 ani. Deși s-a observat o mică diferență a vârstei medii între cele două loturi, aceasta fiind mai mare la cazurile cu tuberculoză (8,84 ani IC95% 8,040-9,634) comparativ cu cea înregistrată la cazurilor din lotul celor doar cu infecție HIV (8,22 ani; IC95% 7,849-8,594 ) aceasta nu a fost semnificativă statistic. (p=0,18). La sexul masculin, vârsta nu a diferit semnificativ la analiza comparativă a valorilor medii la lotul cazurilor cu coinfecție HIV-TB (8,98 ani) și cel al celor doar cu infecție HIV (8,42 ani). În cazul fetelor, diferența a fost la fel de mică la cele două loturi, înregistrând aproape 9 ani la cazurile de sex feminin din cadrul lotului celor cu coinfecție HIV-TB și de 8,42 de ani la cazurile de sex feminin din lotul celor doar cu infecție HIV, fiind de asemenea lipsită de semnificație statistică (p=0,034). În județul Mehedinți, vârsta medie de depistare a cazurilor din cadrul lotului cu coinfecție HIV-TB este dublă față de vârsta medie de depistare a cazurilor la lotul fără infecție tuberculoasă. Cea mai mică diferență se observă în județul Olt. Cele mai numeroase cazuri de coinfecție HIV-TB au aparținut grupei de vârstă cuprinsă între 10 și 15 ani, în această grupă de vârstă fiind identificate 43 de cazuri reprezentând aproape jumătate din numărul total de cazuri cu coinfecție HIV-TB. II.4.Distribuția cazurilor în funcție de calea de transmitere În ceea ce privește modalitatea de transmitere a infecție HIV, în cele două loturi, se observă cu ușurință, că cea mai frecventă cale de transmitere a infecției HIV, a fost calea parenterală. 87 de cazuri ( 94,6%) din totalul de 92 de cazuri din lotul de copii cu coinfecție HIV-TB au fost infectate pe acestă cale și 427 de cazuri (95,5%) din lotul de copii fără coinfecție prezintă aceași modalitate de transmitere. Distribuția cazurilor în funcție de modalitatea de transmitere a infecției HIV, în mediul urban păstrează aceleași caracteristici. Cea mai frecventă cale de transmitere a infecției HIV în cele două loturi de copii, cel cu coinfecție HIV-TB și cel doar cu infecție HIV este transmiterea parenterală, existând chiar o egalitate în procente în cele două loturi, 94,7% din totalul cazurilor. Aceeași distribuție a cazurilor se păstrează și în mediul rural unde 264 de copii din ambele loturi au prezentat calea de trasmitere parenterală (51 de copii din lotul celor cu coinfecție HIV-TB și 213 copii din lotul celor fără coinfecție, din totalul de 275 de copii. 9

10 II.5.Analiza comparativă a cazurilor în funcție de stadiul clinic Cele mai multe cazuri, 403 au fost diagnosticate în stadiul B de boală, 127 cazuri au fost diagnosticate în stadiul C de boală și doar 9 în stadiul A de boală. II.6.Distribuția cazurilor în funcție de prezența altor infecții associate II.6.1. Evaluarea serologică a prezenței anticorpilor anti Toxoplasma ghondi Majoritatea cazurilor au beneficiat de evaluare serologică ai anticorpilor anti-toxoplasma ghondi, un număr de 88 de cazuri din totalul de 92 din lotul celor coinfectate HIV TB (95,65%) fiind testate iar la lotul cazurilor fără coinfecție, rata testării a fost mai scăzută, un număr total de 363 de cazuri fiind testate din totalul de 447. Riscul prezenței anticorpilor anti-toxoplasma ghondi a fost cu aproape 50% mai mare la lotul HIV-TB comparativ cu lotul HIV, valoarea riscului relativ fiind de aproape 1,5. (RR 1,46; IC95% 1,03 2,13; p=0,048). Cazurile din mediul rural au prezentat o pozitivare a anticorpilor anti Toxoplasma ghondi la aproape jumătate din cazuri (44,4%) la lotul HIV-TB spre deosebire de lotul HIV unde incidența prezenței anticorpilor anti Toxoplasma ghondi la evaluarea serologica a fost de 29%. Mediul urban a prezentat o situație diferită de cea observată la cazurile din mediul rural. Pentru copii provenind din mediul urban incidența prezenței anticorpilor anti Toxoplasma ghondi a fost similară la ambele loturi. Incidența anticorpilor anti Toxoplasma Ghondi a fost mai mare la lotul cazurilor cu coinfecție HIV și tuberculoză (lotul HIV-TB) la nivelul tuturor județelor. II.6.2.Evaluarea serologică a prezenței anticorpilor anti CMV Incidența prezenței anticorpilor anti-citomegalovirus a fost mai mare la lotul HIV față de lotul HIV-TB (23,9%. comparativ cu 18,5%.) nefiind surprinsă însă semnificația statistică a acestei diferențe. Mediul rural a prezentat o incidență a prezenței anticorpilor anti-citomegalovirus la lotul cazurilor cu coinfecție HIV-TB (11,11) cu peste 50% mai mică comparativ cu lotul HIV (18,55%), avănd și semnificație statistică (p=0,0015). Pe baza analizei diferențelor seroprevalențelor în mediul rural și mediul rural la lotul cazurilor care prezentau coinfecție, s-a putut calcula un risc al prezenție anticorpilor anit-citomegalovirus de peste 2 ori mai mare la copii din mediul rural cu coinfecție HIV-TB comparativ cu copii din mediul urban (RR=2,22; IC 95%1,0733 to 5,5024 ; p=0,046). Unul din cinci copii cu infecție HIV este coinfectat cu virusul citomegalic spre deosebire de cei cu coinfecție HIV-TB la care coinfecția citmegalovirală este prezentă la doar unul din 10 copii de sex feminin. II.6.3.Evaluarea serologică a prezenței anticorpilor împotriva virusuri hepatice B și C Un număr de 27 de cazuri din lotul celor cu coinfecție au prezentat serologie pozitivă pentru virusul hepatitic B, prevalența infecție virale cu VHB fiind de 29,35%. nefiind identificate diferențe comparative cu lotul HIV la care serologia pozitivă pentru VHB a fost identificată la aceași rată (29,08%). La nivelul ambelor loturi de copii, nu au fost identificate decât 2 cazuri de infecție cu VHC, acestea fiind distribuite în mod egal, câte un caz în fiecare dintre cele două loturi. 10

11 II.6.4.Analiza mortalității la cazurile coinfectate HIV-TB comparativ cu cele infectate HIV La nivelul lotului coinfectat HIV-TB la sfârșitul studiului decedaseră un număr de 38 de cazuri din totalul de 92 de cazuri care au constituit lotul de studiu. Mortalitatea la acest lot fiind de 41,3%.În rândul cazurilor infectate doar HIV, numărul cazurilor decedate s-a ridicat la 128, permițând conturarea unei valori a mortalități la lotul HIV (28,6%) cu aproximativ 50% mai mică față de lotul HIV-TB. În mod particular, a atras atenția, situația deceselor la cazurile din mediul rural, mortalitatea la lotul HIV-TB a fost de 48,1% comparative cu mortalitatea la cazurile din lotul fără coinfecție unde a fost de 33%. În mediul urban, mortalitatea la lotul HIV-TB a fost de 31,6% iar lotul HIV a exprimat o mortalitatea de 24,3%. Riscul de deces la persoanele de sex masculin, care provin din lotul copiilor cu coinfecție HIV-TB, este mai mare de 1,5 ori comparativ cu riscul la deces la persoanele de sex masculine care aparțin lotului de copii doar cu infecție HIV. Acest fapt fiind demonstrat și cu semnificație statistică (RR=1,5, IC95%=1,0788 to 2,1891, p=0,01) Cele mai multe decese s-au înregistrat la grupa de vârstă 5-9 ani, 42,4% din copii de 5-9 ani din lotul cu coinfecție HIV-TB și 34,4% din copii între 5-9 ani din lotul celor doar cu infecție HIV. Însă mortalitatea cea mai mare se înregistrează la grupa de vârstă ani din rândul copiilor cu coinfecție HIV-TB, 44,2%. Analiza mortalității la cazurile cu transmitere parenterală a arătat o rată a mortalității de 40,2% la lotul HIV-TB și de 28,3% la lotul HIV. Deși nu au existat decât 19 cazuri în care a fost implicată transmiterea verticală, în ambele loturi de copii studiate, din aceștia aproape jumătate au decedat (9 cazuri din 19). Mortalitatea în lotul copiilor cu coinfecție HIV-TB, a fost de 60%, mai mare decât mortalitatea în cazul copiilor doar cu infecție HIV, unde aceasta a fost de 42,9%, Analiza mortalității în funcție de stadiul clinic al infecției HIV/SIDA, arată, așa cum a fost demonstrat, că mortalitatea este proporțională cu stadiul clinic al infecției, 26% în stadiul A de boală și 45,8 în stadiul C de boală. Asocierea infecției cu Toxoplasma ghondi, nu a avut nici un efect negativ asupra mortalității asociate ambelor loturi de copii din studio. În schimb asocierea infecție CMV cu coinfecția HIV-TB, a dus la creșterea mortalității în aceste cazuri, 47,1%. Și infecția cu virusul hepatitic B, asociat cu coinfecția HIV-TB, a influențat prognosticul acestei coinfecții, mortalitatea în cadrul lotului cu coinfecție HIV-TB și cu serologie pozitivă pentru virusul hepatitic B a fost de 51,9% comparativ cu 38,1% la copii cu serologie negativă pentru acest virus. CONCLUZII 1. Incidența infecției tuberculoase în rândul cazurilor infectate HIV a fost de17,07%. Frecvența tuberculozei este cunoscută în general ca fiind mai mare în mediul rural, pauperitatea, nivelul de trai și cel educațional conducând la menținerea unei frecvențe mai mari a tuberculozei în comunitățile rurale. Acest fapt afectează și frecvența tuberculozei la copiii din aceste zone, sugerând că în mediul rural a a existat o expunere mai importantă la tuberculoză a copiilor infectați HIV, stabilindu-se un risc de 1,33 ori mai mare al confecției tuberculoase la copii provenind din mediul rural comparativ cu cei ce proveneau din mediul urban. 11

12 2. A fost remarcată o valoare medie a vârstei la depistare a cazurilor, mai mare la cazurile din lotul celor cu coinfecție HIV-TB, comparatv cu a celor doar cu infecție HIV în toate județele. Grupa de vârstă ani a fost cu aproape 10% mai bine reprezentată la lotul HIV- TB comparativ cu cel infectat doar cu HIV, aceasta datându-se frecvenței mari a tuberculosei la adolescenți, dar și uneo paerioade la risc mai mari pentru aciziția infecției tuberculaose la copii de vâarstă mai mare. 3. În ceea ce privește modalitatea de transmitere a infecție HIV, în cele două loturi,, cea mai frecventă a fost calea parenterală. Acest lucru este explicat prin faptul că o parte din acești copii fac parte din cohorta anilor 1990, când transmiterea pe acestă cale era predominantă. 4. Încluderea tuberculozei ca și criteriu în stadilizarea SIDA elaborată de CDC a condus la o frecvența de aproape 4 ori mai mare a stadiului C de boală la cazurile coinfectate HIV TB chiar și la stadializarea inițială comparativ cu cazurile doar infectate HIV. 5. Riscul prezenței anticorpilor anti-toxoplasma ghondi a fost cu aproape 50% mai mare la Lotul HIV TB comparativ cu Lotul HIV, valoarea riscului relativ fiind de aproape 1,5, fiind remarcată o frecvență și un risc mai mare la cazurile din mediul rural (45%) expunerea la surse fiind de altfel mai frecventă în acest mediu comparativ cu cel urban, la care însă incidența prezenței anticorpilor anti Toxoplasma ghondi a fost similară la ambele loturi. 6. Incidența prezenței anticorpilor anti-citomegalovirus a fost mai mare la lotul HIV față de lotul HIV- TB, Riscul identificării prezenței anticorpilor împotriva citomegalovirusului a fost cu aproape 40% mai mic la cazurile coinfectate HIV-TB comparativ cu cele doar infectate HIV, riscul fiind mai mic pentru cazurile coinfectate HIV TB, mai ales în mediul rural. S-a putu constata o evoluție diferită, toxopalmoza fiind mai frecventă în mediul rural iar infecția cu citomegalovirus mai rară. 7. Impactul tuberculozei asupra supraviețuirii a fost important, fiind identificat un exces de mortalitate la cazurile coinfectate HIV-TB, riscul de deces la lotul HIV-TB a fost de 1,5 ori mai mare comparativ cu lotul HIV. A atra atenția dovada efectului asocierii puternice între mortalitate și mediul de proveniență, care crește în mod substanțial riscul de deces dincolo de asocierea infecției tuberculoase la infecția HIV. În acest sens s-a putut constata că atât la lotul celor coinfectați HIV-TB cât și la cei fără coinfecție, riscul de deces a fost mai mare pentru copii din mediul rural comparativ cu cei din mediul urban. 8. La analiza mortalității în funcție de sex, s-a remarcat că mortalitatea în rândul persoanelor de sex masculin cu coinfecție HIV-TB, a fost 46,9%, aproape jumătate din persoanele de sex masculine din acest lot, decedând în timpul studiului, riscul fiind mai mare la băieți comparativ cu fetele. 9. Transmiterea verticală s-a asociat cu o mortaotate semifcativ mai maire comparatic uc tranmiterea parenterală. 10. Asocierea infecției cu Toxoplasma ghondi, nu a avut un efect negativ asupra mortalității asociate la ambele loturi de copii din studiu, în schimb, asocierea infecțiilor HIV-TB și cu infecția cu cytomegalovirus, și virusl hepatitei B a dus la dublarea Bibliografie selectivă 1. Baker J. et al.; CD4+ count and risk of non-aids diseases following initial treatment for HIV infection; AIDS; (2008); 22(7): Benea O., Streinu-Cercel A.; Ghid terapeutic în infecția HIV/SIDA la adolescenți și adulți; (2006); București; 212 p. 3. Bocșan Ioan; Epidemiologie Practică Pentru Medicii de Familie; editura Medicală Iuliu Hațieganu; (1999); pag: CDC; Guidelines for prevention and treatment of opportnistic infections among HIV-exposed and HIVinfected Children: recommendations from CDC; the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of america, the Pediatric Infectious Diseasea Society, and the american Academy of pediatrics; MMWR; (2009); 58:

13 5. Collins KR., Quinones-Mateu ME., Toossi Z., Arts EJ.; Impact of tuberculosis on HIV-1 replication, diversity, and disease progression; AIDS Rev; (2002); 4: Corbett EL., Watt CJ., Walker N., Maher D., Williams BG., et al.; The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic; Arch Intern Med; (2003); 163: Cristea C.; Evoluţia tuberculozei în România în anii ; Ministerul Sanătăţii, Institutul Naţional de Sănătate Publică şi Centrul Naţional de Statistică şi Informatică în Sănătate Publică din România; (2013). 8. Cupșa A.; Boli Infecțioase Transmisibile; Editura Medicală Universitară; (2007); pag: Didilescu Cristian,Nicolaescu Olimpia; Tuberculoza pulmonară - ghid de diagnostic şi tratament; Comisia de Pneumoftiziologie; (2000). 10. Dinescu., Dinescu S.N., Bică E.C., Bobârnac A., Dumitra G. and Vasile R. Trend of paediatric tuberculosis infection in Dolj County in a regional context, CHSJ; 40(s4):57-61; (2014). 11. ECDC; Managemenet of contacts of MDR-TB and XDR-TB patients; Stockholm; (2012). 12. Gelmacher C., Zumla A., Hoelscher M.; Interaction beteween HIV and Mycobacterium tuberculosis: HIV-1- induced CD4 T-cell depletion and the development of active tuberculosis; Curr Opin HIV AIDS; (2012); 14: Harries A., Maher D., Graham S.; TB/HIV; a clinical manual; 2 nd edition; Geneva:World Health Organization; (2004); Hoffman RM et al.; Effects of highly active antiretroviral therapy duration and regimen on risk for motherto-child transmission of HIV in Johannesburg, South Africa; Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, advance online edition; (2010). 15. Implementarea strategiei DOTS de control al TB in Romania; Indrumar de supraveghere epidemiologica a TB şi de monitorizare a aplicării Programului National de control al TB, Romania; (2005). 16. Institutul Național de Cercetare-Dezvoltare în Sănătate;Coordonator științific Prof.Dr Ioan Paul Stoicescu; Ghidul pentru diagnosticul şi tratamentul tuberculozei la copil; Public H Press; Bucureşti, (2006). 17. Long Sarah, Pichering Larry, Prober Charles; Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases; Third Edition; (2008); ; MacPherson P. et al.; Risk factors for mortality in smer-negative tuberculosis suspects: a cohort study in Harare, Zimbabwe; International Journal of Tuberculosis and lung Diseases; (2011); 15: Mandel Gerald L., Bennet John E., Dolin Raphael; (2010); Principles and Practice of Infectiouse Disease; seventh edition; (2010); ; 20. Mihaela Raduţă; Actualităţi în Tuberculoza copilului; Editura Medicală Universitară IULIU HAŢIEGANU Cluj-Napoca; (2003); Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova; Ghid Naţional de tratament şi îngrijiri în infecţia HIV şi SIDA; (2010); Chişinău; 454 p. 22. Ministerul Sănătății Publice, Autoritatea de Sanătate Publică, Comisia de Pneumologie;Ghid Metodologic de Implementare a Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al tuberculozei ;Institutul Național de Pneumologie,,Marius Nasta; București; (2007) 23. Ministerul Sănătății Publice, Comisia de Luptă Anti-SIDA, Institutul Național de Boli Infecțioase,,Prof.Dr.Matei Balș,; Ghidul TARV la Copil ; (2013); BUCUREȘTI 24. Mozes E., Nica M., Biolan T., Neacşu A.; Coinfectia HIV-TB: considerații generale; Revista Română de Boli Infecțioase; (2008). 25. Nolte F.S.,Metchock B.; Mycobacterium; Manual of clinical Microbiology; ediţia a VI-a; ASM Press; (1996); Pawlowski A., Jansson M., Sköld M., Martin E. Rottenberg G., et al; Tuberculosis and HIV Co-Infection; PLOS Medicine; Published: February; 16; (2012). 27. Sterne J. et al.; Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies; Lancet; (2009); 373(9672): Thomas P., BornschlegelK., et al.; Tuberculosis in human immunodeficiency virus-infected and human immunodeficiency virus-exposed children in New York City; Pediatr Infect Dis J; (2000); 14: Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, sub redacția prof.univ.dr. Aurel Ivan, ed Polirom; (2002); pag ;

14 30. UNAIDS; Country Progress Report on AIDS Reporting period January 2013 December 2013; (2014); București; România. 31. UNAIDS; The Gap Report; (2014); Geneva. 32. Vasile R. Dumitrescu F. Dinescu V. et all. The frequencies of HIV-TB coinfection in children. CHSJ; 33. Venturini E., Turkova A., Chiappini E., Galli L.,et al.; Tuberculosis and HIV co-infection in children; BMC Infect Dis.; (2014); 14(Suppl1):S5; Published online Jan 8, (2014); 40(s14):39-41; 34. WHO, IUATLD; Guidance for national tuberculosis and HIV programmes on the management of tuberculosis in HIV-infected children: recommendation for a public health approach; Paris,France; (2010). 35. WHO,Regional Office for Europe; HIV/AIDS surveillance in Europe 2012; (2013); Copenhaga. 36. WHO; Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations; (2014); Geneva. 37. WHO; Departament of HIV/AIDS; Antiretroviral Drugs For Treating Pregnant Women and Preventing HIV Infection in Infants: Guidelines on care, treatment and support for women living with HIV/AIDS and their children in resource-constrained settings; (2004); Geneva 38. WHO; Extensively drug-resistant tuberculosis: recommandations for preventionand control; Weekly Epidemiol. Record. (2006); 81: WHO; Global Tuberculosis Control Report 2014; (2014);Geneva 40. WHO; Guidance on couples HIV testing and counselling including antiretroviral therapy for treatment and prevention in serodiscordant couples; (2012); Geneva. 41. World Health Organization; Regional Office For Europe; Tuberculosis in the WHO European Region; Copenhagen,24 March (2014). 14