SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcription

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir. 1. HEITI LYFS Toctino 10 mg mjúk hylki Toctino 30 mg mjúk hylki 2. INNIHALDSLÝSING Í hverju mjúku hylki eru 10 mg af alítretínóíni. Í hverju mjúku hylki eru 30 mg af alítretínóíni. Hjálparefni með þekkta verkun: Sojabaunaolía. Hvert 10 mg hylki inniheldur 176,50 mg af sojabaunaolíu. Sojabaunaolía. Hvert 30 mg hylki inniheldur 282,40 mg af sojabaunaolíu. Sorbitól. Hvert 10 mg hylki inniheldur 20,08 mg af sorbitóli. Sorbitól. Hvert 30 mg hylki inniheldur 25,66 mg af sorbitóli. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Mjúkt hylki. 10 mg: Brún sporöskjulaga hylki, u.þ.b. 11 mm löng og 7 mm breið, merkt með A1. 30 mg: Rauðbrún sporöskjulaga hylki, u.þ.b. 13 mm löng og 8 mm breið, merkt með A3. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Toctino er ætlað til notkunar hjá fullorðnum með alvarlegt, langvinnt handexem sem svarar ekki meðferð með sterkum, staðbundnum barksterum. Sjúklingar með exem sem lýsir sér aðallega sem siggmyndun eru líklegri til að bregðast við meðferð en sjúklingar sem eru aðallega með blöðruexem (sjá kafla 5.1). 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Toctino skal aðeins ávísað af húðsjúkdómalæknum eða læknum með reynslu af notkun altækra (systemic) retínóíða sem hafa fullan skilning á þeim áhættuþáttum sem tengjast meðferð með altækum retínóíðum og eftirlitskröfum þar að lútandi. Ávísun Toctino fyrir konur á barneignaraldri skal takmarkast við 30 daga meðferð. Áframhald á meðferð krefst nýrrar ávísunar. Æskilegt er að þungunarprófun og ávísun og afgreiðsla Toctino fari fram samdægurs. Ráðlagður skammtur af Toctino er 10 mg eða 30 mg einu sinni á dag. 1

2 Ráðlagður upphafsskammtur fyrir Toctino er 30 mg einu sinni á dag. Athugandi er að minnka skammt í 10 mg á dag hjá sjúklingum með óásættanlegar aukaverkanir við 30 mg skammti. Í rannsóknum á 10 mg og 30 mg dagsskömmtum leiddu báðar skammtastærðir til bata á sjúkdómnum. 30 mg skammturinn leiddi til hraðari svörunar og hærra svörunarhlutfalls. 10 mg dagsskammturinn tengdist færri aukaverkunum (sjá kafla 5.1). Meðferðarlengd Meðferð með Toctino getur staðið yfir í 12 til 24 vikur eftir svörun. Mælt er með að meðferð sé hætt hjá sjúklingum þegar hendur eru einkennalausar eða næstum einkennalausar innan 24 vikna (sjá kafla 5.1). Einnig skal íhuga að hætta meðferð hjá sjúklingum sem hafa sjúkdóminn enn á háu stigi eftir samfellda 12 vikna upphafsmeðferð. Endurmeðferð Verði bakslag kunna sjúklingar að hafa gagn af frekari meðferð með Toctino (sjá kafla 5.1). Lyfjagjöf Hylkin skal taka inn með aðalmáltíð einu sinni á dag helst á sama tíma dag hvern (sjá kafla 5.2). Ekki skal ávísa Toctino ef hægt er að hafa viðunandi stjórn á exemi sjúklingsins með hefðbundnum aðferðum, þ. á m. með húðvernd, með því að forðast ónæmisvaka og ertingar og með sterkum staðbundnum barksterum. Börn Toctino er ekki ætlað börnum yngri en 18 ára. Skert nýrnastarfsemi Ekki á að nota Toctino hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða lokastigsnýrnasjúkdóm (sjá kafla 4.3). Notkun Toctino er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með meðalskerta nýrnastarfsemi vegna þess að fullnægjandi upplýsingar eru ekki fyrir hendi (sjá kafla 5.2). Ekki þarf að breyta skömmtum eða tíðni skammta hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Skert lifrarstarfsemi Ekki á að nota Toctino hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Aldraðir Ekki þarf að breyta skömmtum eða tíðni skammta hjá sjúklingum eldri en 65 ára (sjá kafla 5.2). 4.3 Frábendingar Meðganga er algjör frábending gegn notkun Toctino (sjá kafla 4.6). Konur á barneignaraldri eiga ekki að nota Toctino nema öllum skilyrðum forvarnaráætlunar til að koma í veg fyrir þungun sé fullnægt (sjá kafla 4.4). Toctino inniheldur sojaolíu og sorbitól. Sjúklingar með ofnæmi fyrir jarðhnetum eða soja eða með arfgengt frúktósaóþol skulu ekki taka lyfið. Konur með barn á brjósti eiga ekki að nota Toctino. 2

3 Notkun Toctino er einnig frábending hjá sjúklingum Með lifrarbilun Með alvarlega skerta nýrnastarfsemi Með ómeðhöndlaða kólesterólhækkun Með ómeðhöndlaða þríglýseríðhækkun Með ómeðhöndlaðan skjaldvakabrest Með A-vítamíneitrun (hypervitaminosis A) Með ofnæmi fyrir alítretínóíni eða öðrum retínóíðum eða einhverjum hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, sér í lagi þegar um er að ræða ofnæmi við jarðhnetum eða soja Sem fá samhliða meðferð með tetracýklíni (sjá kafla 4.5). 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Vansköpunaráhrif Toctino er öflugur vansköpunarvaldur hjá mönnum, sem veldur hárri tíðni alvarlegra og lífshættulegra fæðingargalla. Toctino má alls ekki nota hjá: - Þunguðum konum - Konum á barneignaraldri, nema ef farið hefur verið að öllum skilyrðum forvarnaráætlunarinnar til að koma í veg fyrir þungun Forvarnaráætlun til að koma í veg fyrir þungun Þetta lyf er VANSKÖPUNARVALDUR Notkun alítretínóíns er frábending hjá konum á barneignaraldri, nema ef farið hefur verið að öllum eftirfarandi skilyrðum forvarnaráætlunarinnar til að koma í veg fyrir þungun: Toctino er ætlað til notkunar hjá fullorðnum með alvarlegt, langvinnt handexem sem svarar ekki meðferð með sterkum, staðbundnum barksterum (sjá kafla 4.1 Ábendingar ). Meta þarf möguleikann á þungun hjá öllum kvenkyns sjúklingum. Hún skilur hættuna á vansköpun. Hún skilur þörfina á nákvæmri mánaðarlegri eftirfylgni. Hún skilur og viðurkennir nauðsyn þess að nota örugga getnaðarvörn, án hléa, í 1 mánuð áður en meðferð hefst, allan tímann sem meðferðin stendur yfir og í 1 mánuð eftir lok meðferðar. Nota skal a.m.k. eina mjög örugga getnaðarvörn (þ.e. sem er óháð meðferðarheldni notandans) eða tvenns konar samverkandi tegundir getnaðarvarna sem eru háðar meðferðarheldni notandans. Meta þarf einstaklingsbundnar aðstæður í hverju tilfelli fyrir sig þegar getnaðarvarnaraðferð er valin. Konan þarf að taka þátt í umræðunni til að tryggja skilning hennar og meðferðarfylgni við þá aðferð sem valin er. Þó svo að konan hafi ekki blæðingar verður hún að fara eftir öllum ráðleggingum varðandi örugga getnaðarvörn. Hún hefur verið upplýst um og hún skilur mögulegar afleiðingar þungunar og þörfina á því að leita strax ráða ef hætta er á þungun eða ef hún gæti verið þunguð. Hún skilur þörfina á og samþykkir að gangast undir reglubundin þungunarpróf áður en meðferð er hafin, helst mánaðarlega meðan á meðferð stendur og 1 mánuði eftir að meðferð er hætt. Hún hefur staðfest að hún skilur hættuna og þær nauðsynlegu varúðarráðstafanir sem þarf að gera vegna notkunar á alítretínóíni. Þessi skilyrði eiga einnig við um konur sem ekki eru kynferðislega virkar, nema sá sem ávísar lyfinu meti það svo að það séu yfirgnæfandi líkur á því að engin hætta sé á þungun. 3

4 Sá sem ávísar lyfinu verður að tryggja eftirfarandi: Sjúklingurinn fylgir skilyrðum forvarnaráætlunarinnar til að koma í veg fyrir þungun eins og fram kemur hér að ofan og staðfestir viðunandi skilning. Sjúklingurinn hefur staðfest áðurnefnd skilyrði. Sjúklingurinn skilur að hún þarf að nota eina mjög örugga getnaðarvörn samfellt og á réttan hátt (þ.e. sem er óháð meðferðarheldni notandans) eða tvenns konar samverkandi tegundir getnaðarvarna sem eru háðar meðferðarheldni notandans, í a.m.k. 1 mánuð fyrir upphaf meðferðar og halda áfram að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 1 mánuð eftir að meðferð er hætt. Neikvæðar niðurstöður úr þungunarprófum hafa fengist fyrir upphaf meðferðar, meðan á meðferð stendur og 1 mánuði eftir lok meðferðar. Skrá þarf dagsetningar og niðurstöður þungunarprófa. Ef kona verður þunguð meðan á meðferð með alítretínóíni stendur, verður að hætta meðferð og vísa henni til læknis sem er sérfræðingur í eða með reynslu af vanskapanafræðum, til mats og ráðgjafar. Ef þungun verður eftir að meðferð er lokið er enn hætta á verulegri og alvarlegri vansköpun hjá fóstrinu. Hættan er viðvarandi þar til lyfið hefur horfið að fullu, sem er innan eins mánaðar eftir lok meðferðar. Getnaðarvörn Kvenkyns sjúklingar þurfa að fá ítarlegar upplýsingar um hvernig koma eigi í veg fyrir þungun ásamt ráðgjöf um getnaðarvarnir ef þær nota ekki örugga getnaðarvörn. Ef læknirinn sem ávísar lyfinu er ekki í aðstöðu til að veita slíkar upplýsingar skal hann vísa sjúklingnum til viðeigandi heilbrigðisstarfsmanns. Lágmarkskrafan er sú að kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri þurfa að nota a.m.k. eina mjög örugga getnaðarvörn (þ.e. sem er óháð meðferðarheldni notandans) eða tvenns konar samverkandi tegundir getnaðarvarna sem eru háðar meðferðarheldni notandans. Nota skal getnaðarvörnina í a.m.k. 1 mánuð fyrir upphaf meðferðar, meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 1 mánuð eftir að meðferð með alítretínóíni er hætt, jafnvel hjá sjúklingum sem ekki hafa tíðablæðingar. Meta þarf einstaklingsbundnar aðstæður í hverju tilfelli fyrir sig þegar getnaðarvarnaraðferð er valin. Konan þarf að vera með í umræðunni til að tryggja skilning hennar og meðferðarfylgni við þá aðferð sem valin er. Þungunarpróf Mælt er með því að þungunarpróf með 25 m. a.e./ml lágmarksnæmi séu framkvæmd undir eftirliti læknis samkvæmt staðbundnum venjum, eins og fram kemur hér á eftir. Áður en meðferð er hafin Að minnsta kosti einum mánuði eftir að sjúklingurinn hefur byrjað að nota getnaðarvörn og skömmu áður (helst nokkrum dögum) en hún fær fyrsta skammtinn af ávísaða lyfinu, skal konan gangast undir þungunarpróf undir eftirliti læknis. Prófið á að staðfesta að konan sé ekki þunguð þegar hún hefur meðferð með alítretínóíni. Eftirfylgniheimsóknir Skipuleggja skal eftirfylgniheimsóknir með reglulegu millibili, helst mánaðarlega. Ákvarða skal þörfina á mánaðarlegum endurteknum þungunarprófum undir eftirliti læknis samkvæmt staðbundnum venjum, einnig skal hafa í huga kynferðislega virkni sjúklingsins, nýlega tíðablæðingasögu (óeðlilegar blæðingar, blæðingar sem fallið hafa niður eða engar blæðingar) og getnaðarvarnaraðferð. Ef þörf er á skal framkvæma þungunarprófin á þeim degi sem læknisheimsóknin þar sem lyfinu er ávísað á sér stað eða innan þriggja daga fyrir heimsókn til læknisins sem ávísar lyfinu. 4

5 Lok meðferðar Einum mánuði eftir að meðferð er hætt skulu konur gangast undir lokaþungunarpróf. Takmarkanir varðandi ávísun og afgreiðslu lyfsins Æskilegt er að gildistími ávísunar alítretínóíni fyrir konur á barneignaraldri takmarkist við 30 daga til að tryggja sem best reglulega eftirfylgni, þ.m.t. þungunarpróf og eftirlit. Æskilegt er að þungunarpróf, ávísun lyfs og afgreiðsla alítretínóíni fari fram á sama degi. Með þessari mánaðarlegu eftirfylgni er hægt að tryggja regluleg þungunarpróf og eftirlit og að konan sé ekki þunguð áður en næsta meðferðarlota hefst. Karlkyns sjúklingar Fyrirliggjandi gögn benda til þess að útsetning mæðra fyrir lyfinu frá sæði sjúklinga sem fá Toctino sé ekki nægileg til að tengjast vansköpunaráhrifum Toctino. Á grundvelli forklínískra niðurstaðna kann frjósemi karla að minnka við meðferð með Toctino (sjá kafla 5.3). Minna skal karlkyns sjúklinga á að þeir mega ekki deila lyfinu með neinum, sérstaklega ekki konum. Viðbótarráðstafanir Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að láta aldrei aðra fá þetta lyf og að skila til lyfjafræðings ónotuðum hylkjum eftir að meðferð lýkur. Sjúklingar skulu ekki gefa blóð meðan á meðferð stendur og í 1 mánuð eftir að meðferð með alítretínóíni lýkur vegna hugsanlegrar hættu fyrir fóstur þungaðs blóðþega. Fræðsluefni Til að aðstoða þá sem ávísa lyfinu, lyfjafræðinga og sjúklinga við að forðast að útsetja fóstur fyrir alítretínóíni mun markaðsleyfishafi útvega fræðsluefni til að skerpa á varnaðarorðum varðandi vansköpunarvaldandi áhrif alítretínóíns, útvega ráðleggingar varðandi getnaðarvarnir áður en meðferð er hafin og útvega leiðbeiningar varðandi nauðsyn þungunarprófa. Læknirinn skal veita öllum sjúklingum, bæði körlum og konum, allar upplýsingar um vansköpunarhættu og strangar aðgerðir til að koma í veg fyrir þungun eins og fram kemur í forvarnaráætluninni til að koma í veg fyrir þungun. Geðræn vandamál Tilkynnt hefur verið um þunglyndi, versnandi þunglyndi, kvíða, árásarhneigð, skapbreytingar, geðrofseinkenni og örsjaldan hefur verið greint frá sjálfsvígshugsunum, sjálfsvígstilraunum og sjálfsvígi hjá sjúklingum sem fengu alítretínóín (sjá kafla 4.8). Gæta þarf sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með sögu um þunglyndi og fylgjast skal með öllum sjúklingum m.t.t. einkenna um þunglyndi og vísa þeim til viðeigandi meðferðar ef þörf krefur. Hins vegar er ekki víst að nægilegt sé að stöðva notkun alítretínóíns til að draga úr einkennum og því getur verið þörf á frekara mati geðlæknis eða sálfræðings. Árvekni fjölskyldu eða vina getur komið að gagni við að greina versnandi geðheilsu. Útfjólublátt ljós Áhrif af útfjólubláu ljósi aukast við meðferð með retínóíði og því skulu sjúklingar forðast sólarljós og notkun ljósalampa án eftirlits. Þegar nauðsynlegt er skal nota sólarvörn með háan varnarstuðul eða a.m.k. SPF 15. Húð og undirhúð Sjúklingum sem fá þurra húð eða varir skal ráðlagt að nota rakasmyrsl eða -krem og varasalva. 5

6 Stoðkerfi og stoðvefur Meðferð með öðrum altækum retínóíðum hefur verið tengd beinabreytingum, þ.m.t. ótímabærri lokun vaxtarlína, beinagildnun og kölkun sina og liða. Einnig hefur verið tilkynnt um vöðvaþrautir, liðverki og hækkuð gildi kreatínínfosfókínasa í sermi hjá sjúklingum á meðferð með alítretínóíni. Augu Meðferð með alítretínóíni hefur verið tengd augnþurrki. Yfirleitt hverfa einkennin þegar meðferð er hætt. Augnþurrk er hægt að meðhöndla með augnsmyrslum eða gervitárum. Óþol fyrir augnlinsum getur komið fram og því getur reynst nauðsynlegt að sjúklingur noti gleraugu meðan á meðferð stendur. Meðferð með altækum retínóíðum hefur verið tengd ógegnsæi glæru og glærubólgu.greint hefur verið frá minnkaðri nætursjón hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með alítretínóíni. Yfirleitt hverfa þessi einkenni þegar meðferð er hætt. Sjúklingum með sjóntruflanir skal vísa til augnlæknis. Nauðsynlegt getur verið að hætta meðferð með alítretínóíni. Góðkynja háþrýstingur innan höfuðkúpu Meðferð með altækum retínóíðum, þ.m.t. alítretínóíni, hefur verið tengd tilfellum góðkynja háþrýstings innan höfuðkúpu og var í sumum tilfellum um að ræða samtímis notkun á tetracýklínlyfjum (sjá kafla 4.3 og kafla 4.5). Á meðal einkenna góðkynja háþrýstings innan höfuðkúpu er höfuðverkur, ógleði og uppköst, sjóntruflanir og doppubjúgur. Sjúklingar sem sýna merki um góðkynja háþrýsting innan höfuðkúpu skulu hætta strax notkun á alítretínóíni. Fituefnaskipti Alítretínóín hefur verið tengt auknu kólesteróli og þríglýseríði í plasma. Eftirlit skal hafa með kólesteróli og þríglýseríði í sermi (föstugildum). Hætta skal notkun alítretínóíns ef ekki er hægt að halda þríglýseríðhækkun undir viðunandi mörkum Brisbólga Hætta skal notkun á alítretínóíni af einkenni brisbólgu koma fram (sjá kafla 4.8). Þríglýseríðgildi hærri en 800 mg/dl (9 mmól/l) eru stundum tengd bráðri brisbólgu, sem getur verið banvæn. Starfsemi skjaldkirtils Breytingar á starfsemi skjaldkirtils hafa komið fram í prófunum á sjúklingum sem fengu alítretínóín, oftast í formi afturkræfrar minnkunar á magni stýrihormóns skjaldkirtils (TSH) og skjaldkirtilshormónsins T4 (óbundið thyroxín). Lifur og gall Meðferð með öðrum altækum retínóíðum hefur verið tengd skammvinnri og afturkræfri aukningu lifrartransamínasa. Verði viðvarandi aukning transamínasa með klínískt gildi skal íhuga að minnka skammtinn eða hætta meðferð. Meltingarfæri Altækir retínóíðar þ. á m. alítretínóín, hafa verið tengdir bólgusjúkdómum í ristli (þ. á m. staðbundinni dausgarnarbólgu) hjá sjúklingum án sögu um garnatruflanir. Komi fram bráður niðurgangur skal íhuga sjúkdómsgreiningu á bólgusjúkdómi í ristli og notkun á alítretínóíni hætt samstundis. Ofnæmisviðbrögð Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá bráðaofnæmi í tengslum við altæka retínóíða í sumum tilfellum eftir fyrri notkun útvortis retínóíða. Sjaldan er tilkynnt um ofnæmisviðbrögð í húð. 6

7 Greint hefur verið frá alvarlegum tilvikum ofnæmisæðabólgu, oft með purpura (marblettum og rauðum flekkum) í útlimum og fylgikvillum utan húðar. Stöðva þarf meðferð ef alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fram og fylgjast náið með sjúklingi. Sjúklingar í áhættuhópi Hjá sjúklingum með sykursýki, offitu, í áhættu varðandi hjarta- og æðasjúkdóma eða með raskanir á fituefnaskiptum sem fá meðferð með alítretínóíni getur þurft að fylgjast enn nánar með gildi lípíða sermi og/eða blóðsykri. Sorbitól Toctino hylki innihalda sorbitól. Sjúklingar með sjaldgæft frúktósaóþol, sem er mjög sjalgæft, skulu ekki taka lyfið inn 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Lyfjahvarfamilliverkanir Alítretínóín umbrotnar fyrir tilstilli cýtókróms P450 ( CYP)2C9, CYP2C8, CYP3A4 og verður fyrir myndbrögðum (isomerization). Samhliða lyfjagjöf sem getur haft áhrif á lyfjahvörf alítretínóíns Samhliðagjöf CYP3A4-hemla, s.s. ketoconazols eykur plasmaþéttni alítretínóíns og því þarf að íhuga að minnka skammtinn í 10 mg. Áhrif annarra CYP3A4-hemla hafa ekki verið rannsökuð Íhuga á að minnka skammtinn í 10 mg þegar alítretínóín er gefið ásamt öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol, miconazol, oxandrolon) eða öflugum CYP2C8 hemlum (t.d. gemfibrozil). Símvastatín hafði ekki áhrif á lyfjahvörf alítretínóíns. Engar lyfjahvarfamilliverkanir komu fram þegar alítretínóín var gefið samhliða ciclosporini. Áhrif alítretínóíns á lyfjahvörf lyfja, sem gefin eru samhliða Alítretínóín getur aukið útsetningu fyrir CYP2C8 hvarfefnum því er samhliðagjöf amidarons (CYP2C8 hvarfefni með langan helmingunartíma og þröngt læknanlegt bil) ekki ráðlögð. Gæta skal varúðar við gjöf alítretínóíns samhliða öðrum lyfjum sem eru CYP2C8 hvarfefni (t.d. paclitaxel, rosiglitazon, repaglinið) Greint hefur verið frá <25% minnkun á plasmaþéttni símvastatíns og símvastatínssýru við samhliða gjöf alítretínóíns. Áhrif annarra svipaðra lyfja hafa ekki verið rannsökuð. Alítretínóín hafði ekki áhrif á lyfjahvörf simvastatíns og ciclosporíns. Lyfhrifamilliverkanir Sjúklingar eiga ekki taka A-vítamín eða önnur retínóíð samtímis vegna hættu á A-vítamíneitrun. Tilkynnt hefur verið um góðkynja háþrýstings innan höfuðkúpu (falskt heilaæxli (pseudotumor cerebri)) við samhliðanotkun retínóíða og tetracýklína. Því skal forðast samhliðameðferð með tetracýklínum (sjá kafla 4.3 og kafla 4.4). 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Toctino má alls ekki nota á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Ef þungun verður þrátt fyrir ráðstafanir til að koma í veg fyrir þungun, meðan á meðferð með Toctino stendur eða næsta mánuð eftir að meðferð lýkur er mikil hætta á mjög alvarlegri vansköpun fósturs. 7

8 Alítretínóín er retínóíð og því öflugur vansköpunarvaldur. Fósturskemmdir sem tengjast retínóíðum eru meðal annars afbrigðileiki í miðtaugakerfi (vatnshöfuð, vansköpun/afbrigðileiki í litla heila, höfuðsmæð), andlitsvanskapanir, klofinn gómur, vansköpun á ytra eyra (vöntun á ytra eyra, lítil eða engin eyrnagöng í ytra eyra), afbrigðileg augu (óeðlilega lítil augu), hjarta- og æðagalli, ( conotruncal vansköpun, s.s. Fallots-ferna, umhverfing aðalæða, skiptargallar (septal defect)), missmíð á hóstarkirtli og missmíð á kalkkirtlum. Einnig er aukin hætta á fósturláti (sjá kafla 4.3 og 4.4). Brjóstagjöf Alítretínóín er mjög fitusækið og því er mjög líklegt að það berist í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegrar hættu fyrir barnið eiga konur með barn á brjósti ekki að nota alítretínóín. Frjósemi Lítið magn alítretínóíns (yfir innrænu gildi) hefur fundist í sæði nokkurra heilbrigðra sjálfboðaliða sem fengu 40 mg af alítretínóíni og ekki er gert ráð fyrir uppsöfnun lyfsins í sæði. Ef þetta magn bærist í leggöng myndi það hafa hverfandi áhrif á plasmaþéttni hjá kvenkyns maka sjúklings eða fóstri og virðist því ekki stafa af því hætta fyrir fóstur ef konan er þunguð. Á grundvelli forklínískra niðurstaðna getur frjósemi karla minnkað við meðferð með Toctino (sjá kafla 5.3). 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Greint hefur verið frá minnkaðri nætursjón hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með alítretínóíni og öðrum retínóíðum. Sjúklingum skal greint frá þessu hugsanlega vandamáli og brýnt fyrir þeim að gæta varúðar við akstur og notkun véla. 4.8 Aukaverkanir Öryggi og verkun Toctino hjá sjúklingum með alvarlegt þrálátt handexem sem svarar ekki meðferð með öflugum staðbundnum barksterum hefur verið metið í tveimur slembiröðuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu (sjá kafla 5.1). Algengustu aukaverkanir sem komið hafa fram í alítretínóín meðferð eru höfuðverkur (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), roðaþot (30 mg: 5,5%; 10 mg:1,7%), ógleði (30 mg: 5,1%; 10 mg:2,4%), roði (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6% ) og rannsóknartengdar breytingar sem fólust í auknu magni þríglýseríða (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0% ), auknu kólesteróli (30 mg: 27,8%; 10 mg 16,7%), minnkuðu magni stýrihormóns skjaldkirtils (TSH, 30 mg: 8,4%, 10 mg: 6,0%) og minnkuðu magni óbundins T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Þessar afturkræfu aukaverkanir eru skammtaháðar og því kann að vera unnt að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Blóð og eitlar Ónæmiskerfi Innkirtlar Mjög algengar ( 1/10) Algengar ( 1/100 < 1/10) Blóðleysi, aukin geta til járnbindingar, fækkun einkirninga, aukning á blóðflögum Minnkun TSH, minnkun óbundins T4 Sjaldgæfar ( 1/1000 < 1/100) Mjög sjaldgæfar ( 1/ < 1/1000) Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) Tíðni ekki þekkt Bráðaofnæm is-viðbrögð, ofnæmi 8

9 Geðræn vandamál Taugakerfi Augu Eyru og völundarhús Æðar Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Lifur og gall Húð og undirhúð Stoðkerfi og stoðvefur Höfuðverkur Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Rannsóknaniðurstöður Mjög algengar ( 1/10) Þríglýseríð hækkun, minnkun háþéttnifitu prótína, kólesterólh ækkun. Algengar ( 1/100 < 1/10) Sundl Tárubólga, augnþurrkur, erting í auga Suð fyrir eyrum Roði, háþrýstingur Ógleði, munnþurrkur, uppköst Aukinn transamínasi 1) Þurr húð, varaþurrkur, varabólga, exem 1), húðbólga 1), húðroði, hárlos Liðverkir 1), vöðvaþrautir 1 Þreyta Aukning kreatínínfosfókínasa Sjaldgæfar ( 1/1000 < 1/100) Þokusýn, drer Blóðnasir Meltingartruflan ir Kláði, útbrot, skinnflagningur, húðþurrksexem (asteatotic eczema) úthnýfill, (beinagildnun), hryggikt Mjög sjaldgæfar ( 1/ < 1/1000) Þunglyndi, versnandi þunglyndi, árásarhneigð, kvíði, skapbreytingar Góðkynja háþrýstingur innan höfuðkúpu Æðabólga Naglakvillar, ljósnæmisviðb rögð Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) Sjálfsvíg sjálfsvígstilraun, sjálfsvígshugsanir geðrof, óeðlileg hegðun Tíðni ekki þekkt Skert nætursjón Bólgusjúkdó mur í þörmum Útlægur bjúgur 1) Heildartíðni aukaverkana var ekki meiri en í samsvarandi lyfleysuhópi. Eftirfarandi aukaverkanir hafa ekki komið fram í klínískum rannsóknum með alítretínóíni en hafa komið fram í tengslum við önnur retínóíð: sykursýki, litblinda og óþol fyrir augnlinsum (sjá kafla 4.4). 9

10 Breytingar í steinefnamyndun í beinum og kölkun utan beina hafa tengst meðferð með altæku retínóíði. Í klínískum rannsóknum með alítretínóíni hafa oft komið fram hrörnunarbreytingar í hrygg og kölkun í liðböndum hjá sjúklingum með þrálátt handexem fyrir meðferð (grunnlína), með lítilsháttar aukningu hjá örfáum sjúklingum meðan á meðferð stóð. Þessar niðurstöður eru í samræmi við aldurstengdar hrörnunarbreytingar. Mat á beinþéttni (DXA) benti ekki til skammtaháðra áhrifa á steinefnamyndun í beindum. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Alítretínóín er afleitt af A-vítamíni. Alítretínóín hefur verið gefið í krabbameinstengdum klínískum rannsóknum í meira en 10-földum venjulegum meðferðarskömmtum við þrálátu handexemi. Aukaverkanir voru í samræmi við eiturverkun retínóíðs en á meðal þeirra voru slæmur höfuðverkur, niðurgangur, andlitsroði og þríglýseríðhækkun. Þessi áhrif voru afturkræf. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Önnur húðlyf, Lyf við húðbólgu önnur en barksterar ATC flokkur: D11AH 04 Verkunarháttur Lyfjafræðileg verkun retínóíða kann að skýrast af áhrifum þeirra á frumufjölgun, frumusérhæfingu, stýrðan frumudauða (apoptosis), æðamyndun, hyrnismyndun, útseytingu húðfeiti og ónæmisstýringu. Ólíkt öðrum retínóíðum, sem eru sértækir örvar fyrir annaðhvort RAR- eða RXR-viðtaka, binst alítretínóín viðtökum úr báðum flokkum. Verkunarháttur alítretínóíns á þrálátt handexem er óþekktur. Komið hefur í ljós að alítretínóín hefur ónæmisstýrandi og bólgueyðandi áhrif sem máli skipta fyrir húðbólgu. Alítretínóín bælir framleiðslu flakkboða sem koma að nýliðun eitilfruma við bólgustaði í húð dregur úr þenslu fruma með T-eitilfrumum og mótefnavaka og hindrar áhrif á frumusérhæfingu. CXCR3-bindlum (ligand) og CCL20-flakkboðum (chemokines), sem tjást í exemhúðskemmdum, er fækkað af alítretínóíni í frumuboðaörvuðum (cytokine-activated) hyrnisfrumum og innþekjufrumum húðar. Auk þess bælir alítretínóín aukningu frumuboðavirkjaðra hvítra blóðkorna og sýnifrumna (antigen presenting cells). Komið hefur í ljós að hjá mönnum hefur alítretínóín aðeins lítilsháttar áhrif á útseytingu húðfeiti. Virkni Öryggi og virkni Toctino hjá sjúklingum með alvarlegt þrálátt handexem sem svarar ekki meðferð með öflugum útvortis barksterum hefur verið metið í tveimur slembiröðuðum, tvíblindum, lyfleysustýrðum 3. fasa rannsóknum. Aðalendapunktur þessara rannsókna var hlutfall sjúklinga sem urðu lausir eða næstum því lausir við handexemið í lok meðferðar samkvæmt PGA-viðmiðum (Physicians Global Assessment) (sjá töflu 1). Meðferðartíminn var 12 til 24 vikur. 10

11 BAP00089 rannsóknin (BACH)Alítretínóín var gerð í Evrópu og Kanada með sjúklingum með alvarlegt þrálátt handexem sem sýndu engin eða tímabundin viðbrögð (bati í upphafi og versnun sjúkdóms þrátt fyrir áframhaldandi meðferð) við sterkum útvortis barksterum eða höfðu óþol fyrir sterkum útvortis barksterum. Allar svipgerðir þráláts handexems voru rannsakaðar u.þ.b. 30% voru eingöngu með siggmein en meiri hluti sjúklinganna var með fjölda svipgerða. Nánast allir sjúklingarnir sýndu merki húðbólgu í formi húðroða og/eða blöðrumyndunar. Meðferð með alítretínóíni leiddi til talsvert hærra hlutfalls sjúklinga með einkennalausar eða nánast einkennalausar hendur samanborið við lyfleysu. Viðbrögðin voru skammtaháð (sjá töflu 1). Á meðal aukaendapunkta voru hlutfall sjúklinga sem svöruðu að hluta til (náðu a.m.k. því að hafa vægan sjúkdóm) tími fram að svörun (hendur einkennalausar eða næstum einkennalausar), fækkun stiga í aðlöguðum mælikvarða fyrir heildarvefjaskemmdir (modified total lesion symptom score (mtlss)), mat sjúklings (patient global assessment (PaGA)) á alvarleika sjúkdóms og minnkað umfang sjúkdóm (sjá töflu 1). Önnur rannsóknin BAP (HANDEL) var gerð í Bandaríkjunum með 596 sjúklingum með alvarlegt þrálátt handexem sem sýndu engin eða tímabundin viðbrögð (bati í upphafi og versnun sjúkdóms þrátt fyrir áframhaldandi meðferð) við sterkum útvortis barksterum eða höfðu óþol fyrir sterkum útvortis barksterum. Einstaklingar voru taldir ekki svara meðferð ef þeir voru með alvarlegt þrálátt handexem 2 vikum eftir 16 vikna meðferð með mjög öflugum sterkum útvortis sterum. Þetta náði yfir allar arfgerðir þráláts handexems. Aukaendapunktur fól í sér áætlaðan miðgildistíma fram að svörun (tími frá byrjun slembaðrar rannsóknar fram að fyrsta PGA mati fyrir einkennalausar hendur eða næstum einkennalausar), fækkun stiga í aðlöguðum mælikvarða heildarvefjaskemmda, mat sjúklings (PaGA) alvarleika sjúkdóms og minnkun á umfangi sjúkdóms við lok meðferðar (sjá töflu 1). Tafla 1 Niðurstöður: Aðal- og lykilendapunktar BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL) Aðal endapunktur 10 mg 30 mg Lyfleysa 30 mg Lyfleysa Þýði samkvæmt meðferðaráætlun N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298 (ITT) PGA við lok meðferðar n(%) Heildarsvörun 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%) Án einkenna 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%) Næstum án einkenna 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%) Samanborið við lyfleysu a P = 0,004 P <0,001 NA P <0,001 NA Aukaendapunktar PaGA í lok meðferðar n (%) Án/næstum án 101 (24,2%) 163 (39,9%) 31 (15,1%) 117 (39,3%) 41 (13,8%) einkenna Samanborið við lyfleysu a P = 0,013 P <0,001 NA P <0,001 NA Prósentubreyting frá upphafi mtlss við lok meðferðar Meðalgildi (sd) -50,79(36,13) -60,80(38,58) -37,30(37,65) -53,99(40,16) -29,86(37,83) Miðgildi -56,25-75,0-38,68-67,70-24,40 Min Max , , ,6 Samanborið við lyfleysuo b P <0,001 P <0,001 NA P <0,001 NA Prósentubreyting frá upphafi á umfangi sjúkdóms við lok meðferðar Meðalgildi (sd) -40,01 (49,57) -54,15 (46,89) -31,93 (45,56) -46,56 (53,75) -24,20 (48,21) 11

12 Miðgildi -50,0-75,0-33,33-62,50-18,20 Min Max , Samanborið við lyfleysu b P = 0,016 P <0,001 NA P <0,001 NA Miðgildistími að svörun við lok meðferðar Meðalgildi (dagar) 115,0 85, ,0 117,0 Samanborið við lyfleysu c P = 0,01 P <0,001 NA P <0,001 NA Tíðni hlutasvörunar (einkennalausir eða næstum einkennalausir eða vægur sjúkdómur) N (%) 207 (49.5%) 254 ( (36.1 a: Úr pöruðu samfelldu leiðréttu chi-kvaðrat prófi miðað við lyfleysu byggt á hlutfalli svarenda. %)%) b: Úr Kruskal Wallis prófi (non-parametric) miðað við lyfleysu byggt á meðalbreytingu frá upphafi. c: Úr Log Rank prófi miðað við lyfleysu byggt á miðgildistíma fram að svörun. NA NA Meðferðarlengd Langsniðsgreining á tengslum skammta og svörunar í fasa 3 rannsóknum (BAP00089, BAP og BAP00091 hópur A) sýndi að um leið og sjúklingur var einkennalaus eða næstum einkennalaus voru engin tengsl á milli meðferðarlengdar og líkum á bakslagi. Því er ráðlagt að meðferð sé hætt hjá sjúklingum sem eru orðnir einkennalausir eða næstum einkennalausir innan 24 vikna (sjá kafla 4.2). Í klínískum lykilrannsóknum varð sjúkdómurinn ekki alvarlegri 24 vikum eftir að meðferð hafði verið hætt hjá 67% sjúklinga sem svöruðu meðferð með alítretínóíni og því ekki kjörnir til endurmeðferðar á því tímabili. Endurmeðferð Í rannsókn á endurmeðferð (BAP00091 hópur A) var verkun og öryggi annarrar meðferðar hjá sjúklingum sem höfðu áður svarað meðferð í rannsókn AP00089 en fengu bakslag, kannað. Sjúklingum var slembiraðað og fengu sama skammt og í upphaflegri meðferð (10 eða 30 mg) eða lyfleysu í hlutfallinu 2:1 ( N=70 alítretínóín, N=47 lyfleysa). Niðurstöður benda til þess að sjúklingar sem hafa svarað meðferð með alítretínóíni geti haft ávinning af endurmeðferð. 5.2 Lyfjahvörf Frásog Alítretínóín er efni með lítinn leysanleika, litla gegnstreymiseiginleika og lítið og breytilegt aðgengi. Frásog alítretínóíns frá meltingarvegi í fastandi ástandi er ekki stöðugt. Altæk útsetning er veruleg (>2-föld) þegar lyfið er tekið með fituríkri máltíð. In vitro upplýsingar m.t.t. meltingarfæra benda til þess að það magn alítretínóíns sem aðgengilegt er fyrir frásog er breytilegt miðað við inntöku á fitu (við gjöf samhliða máltíð með u.þ.b. 25% fitu er það magn sem aðgengilegt er til frásogs minna en við samhliða gjöf fæðu sem inniheldur ~40% eða ~60% fitu). Því á að taka alítretínóín samhliða aðalmáltíð einu sinni á dag helst á sama tíma dag hvern til þess að hámarksútsetning fáist. Eftir gjöf alítretínóíns 30 mg einu sinni á dag með máltíð með u.þ.b. 40% fitu var miðgildi T max 4 klst. og meðalgildi C max 177 ng/ml og meðalgildi AUC (0-) 405 ng*klst./ml. 12

13 Hámarksplasmaþéttni C max og útsetning (AUC) alítretínóíns eykst þegar stakur skammtur er aukinn á bilinu 5 til 150 mg. AUC gildi alítretínóíns eykst í réttu hlutfalli við skömmtun 10 mg til 30 mg einu sinni á dag. Aukning C max getur verið minni en í réttu hlutfalli við skammta þegar skammtar eru auknir. Dreifing Alítretínóín er 99,1% bundið plasmapróteinum. Áætlað dreifingarrúmmál alítretínóíns er meira en utanfrumurúmmál (>14 l) en minna en allt vökvarúmmál líkamans. Umbrot Alítretínóín umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C9, CYP2C8 og CYP3A4 ísóensýma og myndar 4-oxoalítretínóín. Bæði efnasamböndin hverfast (isomerisation) í tretínóín (eða ísótretínóín) og A- vítamínsýru (all-trans retinoic acid) og 4-oxo umbrotsefni þeirra. Eftir inntöku alítretínóíns, 4-oxoalítretínóíns er aðalumbrotsefni í blóðrás sem er virkt með AUC sem svarar fyrir >70% af AUC fyrir óbreytt lyf. Ísomerar alítretínóíns (tretínóín, ísótretínóín) og 4-oxó-alítretínóín (4-oxó-tretínóín, 4-oxóísótretínóín) eru minni háttar og standa fyrir < 12% af útsetningu óbreytts lyfs. 4-oxo-alítretínóín binst frekar við glúkúronsýru og útskilst í þvagi. Ekkert samræmi er í tímaháðum breytingum (hvorki örvun né uppsöfnun) á lyfjahvörfum alítretínóíns eða umbrotsefnum þess. Brotthvarf Alítretínóín er innlægt retínóíð. Þéttni alítretínóíns verður aftur að innrænni þéttni innan tveggja til þriggja daga eftir lok meðferðar. Útskilnaður geislamerkts skammts af alítretínóíni var algjör og u.þ.b. 94% af skammtinum greindist innan 14 daga. Brotthvarf geislamerkts efnis var aðallega með þvagi sem umbrotsefni (63% þar sem < 1% var óbreytt lyf) og að litlu leyti (u.þ.b. 30% þar sem 1% var óbreytt lyf) með hægðum. Algengasta efnasambandið er úrskilið er glúkúróníð 4-oxo-alítretínóíns, sem nemur 6,5% skammtsins í þvagi. Meðalhelmingunartími brotthvarfs er 9 klst. fyrir alítretínóín og 10 klst. fyrir 4-oxo-alítretínóín. Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum Lyfjahvörf alítretínóíns og þekktra umbrotsefna þess hjá sérstökum sjúklingahópum. (offita, kyn, aldur og skert nýrnastarfsemi) voru metin í rannsókn hjá 32 einstaklingum með meðalalvarlegt/alvarlegt þrálátt handexem sem fá alítretínóín í 12 til 24 vikur. Greiningin sýndi eftirfarandi: Offita Aukin líkamsþyngd eða líkamsþyngdarstuðull veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu fyrir alítretínóíni eða 4-oxo-alítretínóíni. Kyn Klínískt marktækur er ekki fyrir hendi á AUC og C max. fyrir alítretínóín og 4-oxo-alítretínóín sem tengist kyni. Aldraðir Þótt upplýsingar um lyfjahvörf hjá öldruðum séu takmarkaðar (n=6 hjá eldri en 60 ára og n=3 hjá eldri en 65 ára) virðast ekki vera tengsl milli hækkandi aldurs og AUC og C max fyrir alítretínóín og 4 oxoalítretínóín. Langsniðslíkan á tenglum skammta og svörunar úr rannsóknum á verkun sýndi að aldraðir (n=126) svara fyrr og greinilegar meðferð og minni líkur eru á bakslagi en meiri líkur eru á hækkuðum þríglýseríðum eftir 12 til 16vikna meðferð. 13

14 Skert nýrnastarfsemi Þótt upplýsingar um lyfjahvörf hjá þeim sem eru með meðalskerta nýrnastarfsemi séu ekki fyrirliggjandi hefur vægt skert nýrnastarfsemi ekki áhrif á lyfjahvörf alítretínóíns þar sem meðalgildi AUC er 342 (á bilinu: ) og 312 ( ) ng*klst./ml þegar áætluð úthreinsun er ml/mín. (n=8) eða > 90 ml/mín. (n=23) miðað við 30 mg skammt af alítretínóíni. C max og AUC (0-tau) fyrir 4-oxo-alítretínóín getur verið lítið eitt hærra hjá þeim sem eru með vægt skerta nýrnastarfsemi þótt áhrifin séu lítil (< 20%). Upplýsingar liggja ekki fyrir hjá þeim sem eru með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) eða lokastigsnýrnasjúkdóm. Skert lifrarstarfsemi Rannsókn á lyfjahvörfum hjá 8 einstaklingum með skorpulifur og Child-Pugh flokk A (væg, n=6) eða B (meðalskert, n=2) og hjá 8 heilbrigðum einstaklingum þar sem kyn, aldur, hæð og þyngd var samsvarandi sýndi að enginn klínískur munur er á sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og heilbrigðum einstaklingum hvað varðar C max (meðalgildi staðalfrávik [SD]: ng/ml miðað við ng/ml) eða AUC (meðalgildi SD: ng/ml miðað við ng/ml) fyrir alítretínóín. C max (meðalgildi SD: ng/ml miðað við ng/ml) og AUC (meðalgildi SD: ng/ml miðað við ng/ml) fyrir 4 oxo-alítretínóín, er lægra hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Upplýsingar liggja ekki fyrir hjá þeim sem hafa alvarlega skerta lifrarstarfssemi og takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá þeim sem hafa væga skerðingu á lifrarstarfssemi.lyfjahvörf alítretínóíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum yngri en 18 ára (sjá kafla 4.3). 5.3 Forklínískar upplýsingar Bráð eiturverkun Eins og með önnur retínóíð var bráð eiturverkun alítretínóíns lítil hjá músum og rottum. LD 50 eftir gjöf í kviðhol var >4.000 mg/kg eftir 24 klst. og mg/kg eftir 10 daga. LD 50 eftir inntöku hjá rottum var u.þ.b mg/kg. Langvinn eiturverkun Alítretínóín var prófað í langtímarannsóknum sem stóðu yfir í allt að 9 mánuði á hundum og 6 mánuði á rottum. Vísbendingar um eiturverkun voru skammtatengdar og komu fram við svipaða útsetningu og við meðferðarútsetningu fyrir menn á grundvelli AUC. Áhrifin voru dæmigerð fyrir retínóíð (í samræmi við A-vítamíneitrun) og gekk yfirleitt til baka af af sjálfu sér. Fósturskaði Líkt og með önnur retínóíð hefur verið sýnt fram á að alítretínóín hefur vansköpunarvaldandi áhrif á fóstur in vitro og in vivo. Vegna hugsanlega vansköpunarvaldandi áhrifa alítretínóíns verða konur á barneignaraldri að fylgja ströngum reglum til að koma í veg fyrir fósturskaða meðan á meðferð með alítretínóíni stendur og í 1 mánuð eftir að henni lýkur (sjá kafla 4.3, kafla 4.4 og kafla 4.6). Frjósemi Rannsóknir á alítretínóíni hafa verið gerðar á frjósemi og þroska fósturvísa snemma á meðgöngu hjá rottum. Engin áhrif komu fram á frjósemi hjá kven- og karldýrum við stærsta skammt sem prófaður var sem nær svipaðri plasmaþéttni og kemur fram hjá mönnum. Eins og með önnur retínóíð komu fram afturkræf áhrif á karlkyns æxlunarfæri í rannsóknum á dýrum sem truflun á sæðismyndun og tengdra skemmda á eistum. Öryggisbilið fyrir hunda í tengslum við þéttni sem hefur engar eitrunarverkanir á karlkyns æxlunarfæri var 1-6 fyrir 30 mg skammt fyrir menn. 14

15 Stökkbreytandi áhrif In vitro og in vivo rannsóknir á alítretínóíni hafi ekki sýnt fram á stökkbreytandi áhrif. Krabbameinsvaldandi áhrif Alítretínóín var prófað í 2 ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum og músum. Skammtatengd eiturverkun sem var retínóíðsértæk kom fram við stærri skammta, en engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Ljóseiturverkanir Alítretínóín reyndist hafa ljóseiturverkanir in vitro og in vivo. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Innihald hylkis: Sojabaunaolía, hreinsuð Að hluta til hert sojabaunaolía Þríglýseríð, meðallöng (medium-chain) Bývax, gult All-rac--tókóferól Hylkisskel 10 mg hylki: Gelatín Glýseról Sorbitól, í vökvaformi (ókristallað) Hreinsað vatn Rautt járnoxíð (E 172) Svart járnoxíð (E172) 30 mg hylki: Gelatín Glýseról Sorbitól, í vökvaformi (ókristallað) Hreinsað vatn Rautt járnoxíð (E 172) Gult járnoxíð (E172) 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið við lægri hita en 30 C. Geymið í upprunalegum umbúðum. Geymið þynnuna í ytri umbúðunum til varnar gegn ljósi. 15

16 6.5 Gerð íláts og innihald PVC/PE/PVDC/ál- eða COC (cycloolefin copolymer)/álþynnur. Pakkning með 30 mjúkum hylkjum. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Stiefel Laboratories Legacy (Ireland) Limited Finisklin Business Park Sligo Írland 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/09/077/ DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis 27. ágúst Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 5. desember DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 18. október