Hvaða einkenni fylgja MBL skorti?

Transcription

1 Hvaða einkenni fylgja MBL skorti? Birta Dögg Ingudóttir Andrésdóttir 5. árs læknanemi -

2 Inngangur Mannose- binding lectin (MBL) er sameind búin til í lifrinni og er ein af þremur leiðum sem líkaminn notar til að virkja magnakerfið (e. complement system) til að verjast utanfrumusýklum. MBL er staðsett í sermi og þekkir sykursameindir á yfirborði margra sýkla (þ.e. baktería, veira, frumdýra og sveppa) getur þannig aðgreint sýkla frá frumum mannslíkamans. MBL virkjar magnakerfið með því að bindast MBL serine próteasa, MASPs (MBL- associated serine proteases), sem virkar sem klippir (e. convertase) og klýfur C3 í C3a og C3b. Í framhaldinu getur i) C3b brot bundist yfirborði baktería og sett af stað magnakeðjuverkun (e. complement cascade) þar sem árásarhimnuprótein (e. membrane attack complex) eru mynduð sem valda sundrun á sýklum, ii) C3b getur bundist magnakerfaviðtökum (e. complement receptors) á átfrumum og valdið áthúðun (e. opsonization) og agnaáti á sýki (e. phagocytosis) og mótefnafléttum og iii) C3a og C5 geta virkjað bólgumiðla (mynd 1 og viðhengi 1). Mynd 1: MBL er því hluti af kerfinu sem sér um ósérhæfðar varnir líkamans (e. innate immunity) og er þar með fyrsta vörn líkamans við hinum ýmsu sýklum. Einnig hefur verið sýnt fram á að sameindin binst frumum sem hafa gengist undir stýrðan frumudauða (e. apoptosis) og frumum sem hafa orðið fyrir drepi (e. necrotic cells) og hvetur agnaát á þeim.

3 Mannose binding lectin skortur MBL sameindin er tjáð á MBL2 geni á litningi 10 (10q11.2- q21). Þetta er fjölbreytt gen (e. genetic polymorphism) og margar stökkbreytingar til bæði á táknröðum (e. exons) og stýrisvæðum (e. promoter). MBL skortur er því talinn tengjast þessu geni þar sem það hefur bæði áhrif á magn MBL sameindarinnar í líkamanum og virkni hennar. Erfitt hefur hins vegar verið að tengja ákveðna arfgerð (e. genotype) við ákveðið MBL gildi í sermi og er MBL í heilbrigðum einstaklingum breytilegt eða allt frá 0 ng/ml upp í >8000 ng/ml. Þá hefur verið sýnt fram á fleiri þættir, s.s. að aldur sjúklings, hormónar og ónæmisfræðileg virkjun í líkamanum hafi áhrif á magn sameindarinnar í sermi. Skilgreining á viðmiðunargildi MBL skorts er því óljós og notast rannsóknir við mjög breytileg gildi eða allt frá <50ng/ml upp í 1000 ng/ml. Þá nota sumar rannsóknir ekki MBL gildi í sermi til viðmiðunar heldur MBL arfgerðirnar til að tengja MBL skort við ákveðna sjúkdóma og því getur verið erfitt að bera saman mismunandi rannsóknarniðurstöður. Einkenni mannose binding lectin skorts Algengi MBL skorts í þjóðfélaginu er talið vera allt upp í 30% en flestir með skortinn eru heilsuhraustir og hafa engin einkenni. Rannsóknir hafa þó bæði sýnt fram á jákvæð og neikvæð áhrif skortsins á ýmsa sjúkdóma en niðurstöður eru oft misvísandi. Þegar klínísk einkenni MBL skorts eru metin er þó gott að hafa hugfast hlutverk MBL, þ.e. áthúðun og virkjun á magnakerfinu. Út frá því er hægt að áætla að lág gildi MBL hefði neikvæð áhrif í kringumstæðum þar sem áreiðanleiki ósérhæfða ónæmiskerfisins er nauðsynlegur, t.d. til að verjast ákveðnum sýkingum. Á hinn bóginn gætu lág gildi MBL haft jákvæð áhrif á sjúkdóma þar sem vefjaskaði verður vegna virkjunar á magnakerfinu.

4 Sýkingar Rannsóknir sýna að börn með MBL skort fá gjarnan tíðari sýkingar í efri öndunarvegi og eiga í hættu að fá alvarlegri pneumókokka- og meningokokkasýkingar. Í barni með tíðar öndunarfærasýkingar er því vert að athuga hvort um skort sé að ræða og ef svo er bólusetja fyrir pneumókokkum og meningókokkum. Þetta gildir einnig um fullorðna sem eru með endurteknar sýkingar og MBL skort. Þegar skoðuð eru áhrif MBL skorts á alvarlegri sýkingar, blóðsýkingar eða mögulega innlögn á gjörgæslu ber rannsóknum hins vegar ekki saman um áhrif skortsins. Samkvæmt yfirlitsgrein frá 2010 er MBL skortur í nýburum sjálfstæður áhættuþáttur fyrir því að nýburi sem leggst inn á gjörgæsludeild fái blóðsýkingu sem er staðfest með ræktunum. Nýburar eru með óþroskað ónæmiskerfi og reiða sig því mikið á mótefni móður og ósérhæfða ónæmiskerfið og því gæti skortur á MBL valdið því að þau fá tíðari blóðsýkingar. Í sömu grein var ekki hægt að sýna fram á tengsl milli ákveðinnar MBL2 arfgerðar og áhættu á sýkingum í nýburum. Ónæmisbældir einstaklingar og sýkingar Sett hefur verið fram tilgáta um að MBL skortur hafi meiri áhrif hjá ónæmisbældum einstaklingum eins og HIV sýktum eða hjá þeim sem eru að fá ónæmisbælandi lyfjameðferðir eftir líffæraflutninga. Rannsóknir sem styðja þessa tilgátu eru hins vegar umdeildar. Í rannsóknum hjá fullorðnum virðast ónæmisbældir (þ.e. einstaklingar á ónæmisbælandi lyfjum, í beinmergskiptum eða HIV sýktir) með MBL skort vera í aukinni hættu að fá alvarlegar sýkingar. Í börnum ber rannsóknum hins vegar ekki saman um hvort börn með MBL skort á ónæmisbælandi lyfjameðferð séu meiri áhættu að fá alvarlegar sýkingar. Miðað við stöðu þekkingar í dag er því ekki hægt að áætla hversu mikil áhrif þetta hefur. Árið 2013 var gerð rannsókn með stærsta þýði krabbameinsbarna til þessa þar sem skoðuð voru áhrif MBL skorts á sýkingar. Þar kom í ljós að MBL skortur hafði áhrif á næmni barnanna á að fá hita með daufkyrningafæð (e. febrile neutropenia episodes) og á hversu alvarlegt ástandið var. Rannsóknum á þessu

5 fyrirbæri hafði þó ekki borið saman um þessi tengsl og tengsl þess við sýkingar en misleitur hópur þýðis varðandi sjúkdóma og meðferðir gæti spilað þar stóran þátt. Sjálfsónæmissjúkdómar Rannsóknir um hvort og hvernig MBL skortur hafi áhrif á sjálfsónæmissjúkdóma er umdeilanlegar og mismunandi eftir tegund sjálfsónæmissjúkdóma.. Í börnum hefur verið sýnt fram á hærri tíðni Kawasaki sjúkdóms hjá börnum með MBL skort en þegar liðbólgur barna af óþekktri orsök (e. juvenile idiopathic arthritis) voru skoðaðar fundust ekki tengsl við MBL skort. Þá hafa sumar undirbúningsrannsóknir (e. preliminary studies) hjá fullorðnum bent til þess að MBL skortur hafi jákvæð áhrif t.d. á gigtsótt (e. rheumatic fever) á meðan aðrar rannsóknir sýna fram á alvarlegri útkomu sjálfsofnæmissjúkdóma eins og bólgusjúkdóma í görn (e. inflammatory bowel disease, IBD). Sýnt hefur verið fram á að MBL skortur hafi áhrif á rauða úlfa (e. lupus erythematous, SLE) þannig að skorturinn auki tíðni og alvarleika sjúkdómsins og hærri tíðni er á aukaverkunum á formi sýkinga. Niðurstöður sumra rannsókna benda til að MBL- mótefni (e. anti- MBL antibodies) í SLE sé ástæða fyrir lágu gildi MBL í sermi SLE sjúklinga en hlutverk MBL í sjúkdómsmynd SLE er þó enn óþekkt. Illkynja sjúkdómar Þegar illkynja sjúkdómar eru skoðaðir hafa rannsóknir meðal annars sýnt fram á að MBL skortur geti verið áhættuþáttur fyrir að börn þrói með sér krabbamein á borð við ALL eða æxli (solid tumor). Endanlegar niðurstöður þressara rannsókna liggja þó ekki fyrir. Blóðþurrðar sjúkdómar Í sjúkdómum þar sem vefjaskaði verður, til dæmis vegna blóðþurrðar, getur virkjun á MBL kerfinu verið skaðleg fyrir vefinn og því gætu lág MBL gildi verið hagstæð fyrir einstakling með slíkan sjúkdóm. Rannsóknir hafa staðfest gagnsemi lágs MBL- gildis hjá sjúklingum sem fá hjarta-, nýrna- eða

6 heilablóðþurrð eða þar sem vefjaskemmd verður þegar blóðflæði kemst aftur á þessa staði (e. reperfusion injury). Niðurstaða Í dag er ekki samhljóma álit um klínískt mikilvægi MBL skorts. Niðurstaðan er hins vegar sú að MBL kerfið gegnir hlutverki í áthúðun og virkjun magnakerfisins og er því mikilvægur hluti af ósérhæfðum vörnum líkamans. Með það í huga má áætla að kerfið hjálpi við að verjast gegn sýklum og krabbameinsmyndun með því að sundra og gleypa sýkla eða frumur á leið í frumudauða. Skortur gæti því haft neikvæð áhrif á þessa sjúkdóma. Hins vegar getur MBL kerfið valdið vefjaskemmd með því að ráðast á vefi líkamans sem hafa t.d. orðið fyrir blóðþurrð og getur skortur í þeim sjúkdómstilfellum því verið hagstæður. Að lokum er þetta ein leið sem líkaminn notar til að virkja magnakerfið í ónæmissvari og því getur þetta haft fjölbreytt áhrif á ýmsa sjálfsónæmissjúkdóma. Eins og fram hefur komið hafa fjölmargar rannsóknir verið gerðar á áhrifum MBL skorts á ýmsa sjúkdóma og hafa niðurstöður verið misvísandi. Þar vegur óljós skilgreining MBL skorts þungt. Mikilvægt er að skilgreina ákveðið viðmiðunargildi til þess að hægt sé að bera saman rannsóknarniðurstöður og komast til botns um klínískt mikilvægi MBL skorts.

7 Heimildir 1. Heitzeneder S 1, Seidel M, Förster- Waldl E, Heitger A. Mannan- binding lectin deficiency - Good news, bad news, doesn't matter? Clin Immunol Apr;143(1): doi: /j.clim Epub 2011 Nov Mannose- binding lectin and infection risk in newborns: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Nov;95(6):F doi: /adc Epub 2010 May Dommett R 1, Chisholm J, Turner M, Bajaj- Elliott M, Klein NJ. Mannose- binding lectin genotype influences frequency and duration of infectious complications in children with malignancy. J Pediatr Hematol Oncol Jan;35(1): doi: /MPH.0b013e e5.

8 Viðhengi 1