REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcription

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7635/2015/01 Anexa /2015/01-02 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LISONORM 10 mg/5 mg comprimate LISONORM 20 mg/5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg (sub formă de dihidrat) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat). Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg (sub formă dihidrat) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albǎ pânǎ la aproape albǎ, cu diametrul de aproximativ 8 mm, cu linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu A+L pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, marcate cu CF2 pe una dintre feţe, iar cealaltǎ faţǎ nu este marcatǎ. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi. Lisonorm este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă de lisinopril şi amlodipină, în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Doza zilnică maximă este de un comprimat. În general, medicamentele care conţin combinaţii de doze fixe nu sunt potrivite pentru iniţierea tratamentului. 1

2 Lisonorm este indicat doar pentru pacienţii a căror doză optimă de întreţinere de lisinopril şi amlodipină a fost stabilită treptat la 10 mg şi, respectiv, 5 mg pentru Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate și la 20 mg şi, respectiv, 5 mg pentru Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate. Dacă este necesară modificarea dozei, poate fi luată în considerare stabilirea treptată a dozei pentru fiecare componentă în parte. Disfuncție renală Pentru determinarea dozelor optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină. În timpul tratamentului cu Lisonorm trebuie monitorizate funcţia renală şi valorile concentraţiilor plasmatice de potasiu şi sodiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, utilizarea Lisonorm trebuie întreruptă şi înlocuită cu utilizarea componentelor individuale, în doze ajustate corespunzător. Amlodipina nu este dializabilă. Disfuncție hepatică Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru determinarea dozelor optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină. Nu au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice ale amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care trebuie crescută treptat, lent. Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Lisonorm la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu prudenţă. În cadrul studiilor clinice, nu au fost observate modificări legate de vârstă ale profilurilor de eficacitate sau siguranţă ale amlodipinei sau lisinoprilului. Pentru determinarea dozelor optime de întreţinere la pacienţii vârstnici, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină. Mod de administrare Administrare oralǎ. Deoarece alimentele nu afectează absorbţia, Lisonorm poate fi administrat indiferent de orarul meselor, adică înainte, în timpul sau după masă. 4.3 Contraindicaţii Legate de lisinopril: - Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA); - Antecedente de angioedem legat de o terapie anterioară cu inhibitori ECA; - Angioedem ereditar sau idiopatic; - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6); - Administrarea concomitentă a Lisonorm cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau disfuncție renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ), (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Legate de amlodipină: - Hipersensibilitate la amlodipină sau la oricare alt derivat al dihidropiridinei; - Hipotensiune arterială severă; 2

3 - Şoc (incluzând şoc cardiogen); - Obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă); - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut. Legate de Lisonorm: Toate contraindicaţiile privind componentele individuale, detaliate mai sus, sunt valabile şi pentru combinaţia fixă Lisonorm. - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toate atenţionările privind componentele individuale, detaliate mai jos, sunt valabile şi pentru combinaţia fixă Lisonorm. Legate de lisinopril Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, posibilitatea de apariție a hipotensiunii arteriale este mai mare dacă pacientul are depleţie volemică, indusă, de exemplu, de tratament diuretic, regim alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau prezintă hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă asociată sau nu cu insuficienţa renală a fost observată hipotensiune arterială simptomatică. Probabilitatea de apariţie a acesteia este mai mare la acei pacienţi cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, reflectată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau deteriorare a funcţiei renale. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate. O abordare terapeutică similară trebuie aplicată şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boală vasculară cerebrală, la care o scădere marcată a tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. În cazul în care apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie administrată soluţie salină izotonă perfuzabilă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, de obicei, pot fi administrate fără dificultate după ce tensiunea arterială a crescut ca urmare a expansiunii volemice. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau mică, în timpul tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat şi nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, pot fi necesare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lisinopril. Hipotensiunea arterială în caz de infarct miocardic acut Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de deteriorare hemodinamică severă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu tensiune arterială sistolică egală cu sau mai mică de 100 mmhg sau pacienţii aflaţi în şoc cardiogen. Doza trebuie redusă pe parcursul primelor 3 zile după un infarct miocardic dacă tensiunea arterială sistolică este egală cu sau mai mică de 120 mmhg. Dozele de întreţinere trebuie reduse la 5 mg sau, temporar, la 2,5 mg dacă tensiunea arterială sistolică este egală cu sau mai mică de 100 mmhg. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90 mmhg pentru mai mult de o oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt. Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a valvei mitrale şi obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală 3

4 În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din practica medicală de rutină. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială consecutivă iniţierii tratamentului cu inhibitori ai ECA poate cauza o deteriorare suplimentară a funcţiei renale. În acest caz a fost raportată insuficienţă renală acută, în general, reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză arterială renală pe rinichi unic funcţional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale uremiei şi creatininemiei, în general, reversibile după întreruperea tratamentului. Probabilitatea ca această situaţie să apară este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă și hipertensiunea renovasculară, există risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi cu o creştere treptată atentă a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care să determine instalarea situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată atent în timpul primei săptămâni de tratament cu lisinopril. Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără boală vasculară renală preexistentă, au prezentat creşteri ale uremiei şi creatininemiei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Probabilitatea ca acestea să apară este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril. În caz de infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală confirmată, definită prin valori ale creatininemiei peste 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste 500 mg pe 24 ore. Dacă, pe parcursul tratamentului cu lisinopril, apare disfuncţie renală (creatininemia depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează comparativ cu valoarea anterioară iniţierii tratamentului), medicul trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu lisinopril. Hipersensibilitate, angioedem La pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu lisinopril, a fost raportată rareori apariţia angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment al tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituite tratament şi supraveghere medicală corespunzătoare, pentru a se asigura remiterea completă a simptomelor înaintea externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care edemul este limitat la nivelul limbii, fără disfuncţie respiratorie, este posibil ca pacienţii să necesite monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient. Foarte rar, au fost raportate decese cauzate de angioedem, cazurile implicând edem laringian sau edem al limbii. Este posibil ca pacienţii la care edemul implică limba, glota sau laringele să prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, în special cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la acest nivel. În astfel de cazuri trebuie administrat imediat un tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală strictă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a inhibitorilor activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mtor) (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacienții tratați concomitent cu inhibitori ai mtor (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau al limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5). Reacţii anafilactoide la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă 4

5 La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La acești pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrane pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ECA au prezentat reacţii anafilactoide potenţial letale în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu adsorbţie pe dextran sulfat. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înaintea fiecărei afereze. Desensibilizare Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut după readministrarea accidentală a medicamentului. Insuficienţă hepatică Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom ce debutează cu icter colestatic şi avansează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este elucidat. La pacienţii trataţi cu lisinopril, care dezvoltă icter sau valori marcat crescute ale enzimelor hepatice tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt, iar pacienţii trebuie supravegheaţi medical corespunzător. Neutropenie/agranulocitoză La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA. Lisinoprilul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă asocierea acestor factori de risc, în special în caz de insuficienţă renală pre-existentă. La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii grave care, în câteva cazuri, au fost rezistente la tratament antibiotic intensiv. Dacă lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de neutrofile, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Rasă Inhibitorii ECA determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusurilor cu reninemie redusă la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre. Tuse La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei. 5

6 Intervenţii chirurgicale/anestezie La pacienţii la care urmează să se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei cu medicamente care cauzează hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră că este indusă prin acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând lisinopril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Pacienţii care prezintă risc de apariţie a hiperkaliemiei sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin potasiu sau substituenți de sare care conţin potasiu, sau pacienţii trataţi cu alte medicamente care sunt asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol). Dacă se consideră necesară utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină trebuie monitorizat cu atenţie controlul glicemiei pe parcursul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Litiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă de litiu şi lisinopril (vezi pct. 4.5). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA nu este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână însărcinate trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se stabileşte prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament alternativ, dacă este necesar (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Legate de amlodipină Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării amplodipinei în criza hipertensivă. Insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu prudenţă. În cadrul unui studiu de lungă durată, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III-IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea. Disfuncție hepatică Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din cadrul intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi necesare creşterea lentă, treptată a dozei şi monitorizarea atentă. Vârstnici La pacienţii vârstnici creşterea dozei trebuie făcută cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Disfuncție renală La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. 6

7 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni legate de lisinopril Medicamente antihipertensive Atunci când lisinoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu trinitrat de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare) pot apare scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Diuretice Atunci când la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril este adăugat un diuretic, efectul antihipertensiv este, de obicei, aditiv. Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic a fost instituit recent, pot prezenta ocazional o reducere marcată a tensiunii arteriale atunci când se adaugă lisinopril. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului înaintea iniţierii tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2). Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau substituenţi de sare care conţin potasiu Deși, în cadrul studiilor clinice potasemia a rămas, de regulă, în limitele valorilor normale, la unii pacienţi a apărut hiperpotasemie. Factorii de risc pentru apariţia hiperpotasemiei sunt: insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conțin potasiu. Utilizarea de suplimente care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau substituenţi de sare care conțin potasiu, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a potasemiei. Dacă lisinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic care elimină potasiul, hipopotasemia indusă de diuretic poate fi ameliorată. Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate determina creşterea riscului de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea deja crescută a litiului indusă de către inhibitorii ECA. Nu se recomandă utilizarea lisinoprilului concomitent cu litiul, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic 3 g pe zi Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic administrat în doze antiinflamatorii, inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu AINS poate determina un risc crescut de agravare a funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie renală redusă preexistentă. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi apoi periodic. Aur La pacienţii la care se administrează inhibitori ai ECA au fost raportate mai frecvent reacţii nitritoide (simptome de vasodilataţie, incluzând: bufeuri, greţuri, ameţeli şi hipotensiune arterială, care pot fi foarte severe) după administrarea de aur sub formă injectabilă (de exemplu aurotiomalat de sodiu). 7

8 Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina accentuarea efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Activatori tisulari ai plasminogenului Tratamentul concomitent cu activatori tisulari ai plasminogenului poate crește riscul de apariție a angioedemului. Inhibitori ai activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mtor) (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacienții la care se administrează inhibitori ECA, tratați concomitent cu inhibitori ai mtor pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacienții la care se administrează inhibitori ECA, trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în dozele recomandate în bolile cardiovasculare), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi. Interacţiuni legate de amlodipină Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină, ducând la un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizarea clinică şi, astfel, poate fi necesară ajustarea dozei. Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează claritromicină cu amlodipină. Se recomandă ținerea îndeaproape sub observație a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină. Inductori ai CYP3A4 Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate din plante medicinale care conţin sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu prudenţă în cazul asocierii cu inductori CYP3A4. Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Dantrolen (soluţie perfuzabilă) 8

9 La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrațiilor tacrolimusului în sânge atunci când acesta este administrat concomitent cu amplodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor tacrolimusului în sânge și ajustarea dozelor de tacrolimus atunci când este adecvat. Ciclosporină Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte populații cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei (medie 0-40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea nivelelor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal la care se administrează amplodipină și trebuie redusă doza de ciclosporină, conform necesităților. Simvastatină Administrarea concomitentă de doze repetate de 10 mg amlodipină cu doze de 80 mg simvastatină a dus la o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina administrată singură. La pacienţii aflaţi în tratament cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină, la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacocinetice ale atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea Lisonorm nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în trimestrele al doilea şi al treilea. Nu există experienţă din studii clinice controlate corespunzător cu privire la utilizarea lisinoprilului şi amlodipinei la femeile gravide. Cu toate acestea, utilizarea ambelor substanţe active în timpul sarcinii fie nu este recomandată, fie este contraindicată (pentru detalii specifice fiecărei substanţe, vezi mai jos). Când este stabilită prezenţa sarcinii, tratamentul cu Lisonorm trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament alternativ (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Lisonorm nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu Lisonorm este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. 9

10 Legate de lisinopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele al doilea şi al treilea (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este stabilită prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament alternativ. Este cunoscut că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în trimestrele al doilea şi al treilea induce fetotoxicitate la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie), (vezi pct. 5.3). Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Legate de amlodipină Nu a fost stabilită siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om. În cadrul studiilor efectuate la animale, toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar când nu există alternativă terapeutică mai sigură şi când boala însăși reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea lisinoprilului şi amlodipinei în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Lisonorm în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente alternative, care au un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui nou-născut sau prematur. Fertilitatea Nu există experienţă din studii clinice controlate adecvat privind efectul lisinoprilului şi amlodipinei asupra fertilităţii. Legate de amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. În cadrul unui studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Legate de lisinopril Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot să apară ameţeli sau fatigabilitate. Legate de amlodipină Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La pacienţii care prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greţuri capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la începutul tratamentului. 10

11 Conform celor de mai sus, Lisonorm poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (în special în perioada de iniţiere a tratamentului). 4.8 Reacţii adverse În cadrul unui studiu clinic controlat (n=195), frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse nu a fost mai mare la subiecţii trataţi concomitent cu ambele substanţe active, comparativ cu subiecţii trataţi cu aceleaşi substanţe, administrate în monoterapie. Reacţiile adverse au corespuns cu cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau lisinopril. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare, tranzitorii şi rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cele mai reacţii adverse în cazul combinaţiei în doză fixă au fost: cefalee (8%), tuse (5%) şi ameţeli (3%). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte ( 1/10); ( 1/100 şi <1/10); mai puţin ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Următoarele reacţii adverse la medicament (RAM) au fost raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi amlodipină în monoterapie: Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Frecvenţă RAM la lisinopril RAM la amlodipină Rare Foarte rare Scădere a hemoglobinemiei, scădere a hematocritului Mielodepresie, agranulocitoză (vezi pct. 4.4), leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, anemie, limfadenopatie Trombocitopenie, leucopenie Foarte rare Boală autoimună Reacţii alergice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Rare Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Foarte rare Hipoglicemie Hiperglicemie Rare Modificări ale dispoziţiei, tulburări de somn, halucinaţii Confuzie mentală Insomnie, modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie Confuzie Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Simptome depresive Ameţeli, cefalee Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul tratamentului) Vertij, parestezie, disgeuzie Sincopă, tremor, disgeuzie, hipoestezie, parestezie Rare Tulburări olfactive Foarte rare Hipertonie, 11

12 Cu frecvenţă necunoscută Sincopă neuropatie periferică Tulburare extrapiramidală Turburări oculare Frecvente Tulburări de vedere (incluzând diplopie) Tulburări acustice şi Tinitus vestibulare Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Infarct miocardic, probabil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), tahicardie, palpitaţii Tulburări de ritm (incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilaţie atrială) Tulburări vasculare Foarte rare Frecvente Efecte ortostatice (incluzând hipotensiune arterială) Infarct miocardic Hiperemie facială tranzitorie Accident vascular cerebral, probabil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), fenomen Raynaud Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare Frecvente Tuse Rinită Vasculită Dispnee Tuse, rinită Tulburări gastrointestinale Foarte rare Frecvente Bronhospasm, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică, sinuzită Diaree, vărsături Dureri abdominale, grețuri, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal (incluzând diaree şi constipaţie) Dureri abdominale, greţuri, indigestie Vărsături, xerostomie Rare Xerostomie Tulburări hepatobiliare Foarte rare Foarte rare Pancreatită, angioedem intestinal Hepatită fie hepatocelulară, fie colestatică, icter și insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4) Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală Hepatită, icter, creştere a valorilor enzimelor hepatice** 12

13 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie, exantem, purpură, decolorare a pielii, hiperhidroză, prurit, urticarie Rare Psoriazis, urticarie, alopecie, Hipersensibilitate/ edem angioneurotic: edem angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Frecvente Frecvente Rare Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, pemfigus, transpiraţii, pseudolimfom cutanat* Disfuncţie renală Insuficienţă renală acută, uremie Eritem polimorf, angioedem, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate Edem maleolar, crampe musculare Artralgie, mialgie, dorsalgie Tulburări de micţiune, nicturie, frecvenţă crescută a micțiunilor Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare Rare Foarte Frecvente Oligurie/anurie Impotenţă Ginecomastie Impotenţă, ginecomastie Edem Fatigabilitate, astenie Investigaţii diagnostice Fatigabilitate, astenie Creştere a uremiei, creştere a creatininemiei, hiperkaliemie, creştere a valorilor enzimelor hepatice Dureri toracice, dureri, senzaţie de rău Creştere ponderală, scădere ponderală Rare Creștere a bilirubinemiei, hiponatremie * A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe din următoarele: febră, vasculită, mialgie, artralgie/artită, test pozitiv pentru anticorpi antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor (VSH) crescută, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. ** în principal corelate cu colestază. 13

14 Datele provenite din studii clinice privind siguranţa sugerează că, în general, lisinoprilul este bine tolerat de pacienţii copii şi adolescenţi hipertensivi, şi că profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil celui observat la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti RO Tel: Fax: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Lisonorm la om. Legat de supradozajul cu lisinopril Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie salină izotonă perfuzabilă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal, cu membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia a fost recentă, se vor lua măsuri pentru a elimina lisinoprilul (de exemplu: inducere a emezei, lavaj gastric, administrare de absorbante şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pentru bradicardia rezistentă la tratament este indicat tratamentul cu pacemaker. Semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Legat de supradozajul cu amlodipină Experienţa privind supradozajul la om este limitată. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, mergând până la şoc şi deces. Tratament Hipotensiunea arterială semnificativă clinic, cauzată de supradozajul cu amlodipină, necesită măsuri active de susţinere cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiacă şi respiratorie, ridicarea extremităţilor, monitorizarea volemiei şi a diurezei. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele de blocare a canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. Administrarea de cărbune activat în intervalul de până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină la voluntarii sănătoşi, a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. Supradozajul cu Lisonorm poate duce la vasodilatație periferică excesivă însoţită de hipotensiune arterială marcată, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Se recomandă tratament simptomatic 14

15 (aşezarea pacientului în decubit dorsal, monitorizarea şi acolo unde este necesară, susţinerea funcţiei cardiace şi respiratorii, tensiunii arteriale, echilibrului hidro-electrolitic şi creatininemiei). În caz de hipotensiune arterială gravă, membrele inferioare trebuie ridicate şi, atunci când administrarea intravenoasă de lichide nu determină un răspuns suficient, este posibil să fie necesară instituirea unui tratament de susţinere suplimentar, cu administrarea de substanţe vasoconstrictoare periferice, cu excepţia cazurilor în care acestea sunt contraindicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II soluție perfuzabilă. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. Deoarece amlodipina este absorbită lent, lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. Lisinoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă. În timpul dializei trebuie evitată utilizarea de membrane poliacrilonitrilice cu flux mare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, lisinopril şi amlodipină, codul ATC: C09BB03 Lisonorm este o combinaţie în doză fixă care conţine ca substanţe active lisinopril şi amlodipină. Lisinopril Mecanism de acțiune Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil-dipeptidază. Acesta inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ECA) care catalizează conversia angiotensinei I la o peptidă vasoconstrictoare, angiotensina II. Angiotensina II stimulează, de asemenea, secreţia de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei de angiotensină II, cu reducerea acţiunii vasopresoare şi o secreţie diminuată de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă atrage după sine o creştere a potasemiei. Efecte farmacodinamice În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi inhibarea principală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în cazul pacienţilor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a angiotensinei este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de elucidat dacă valorile crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un rol în efectul terapeutic al lisinoprilului. Eficacitate și siguranță clinică Efectul lisinopril asupra mortalităţii şi morbidităţii în caz de insuficienţă cardiacă a fost studiat prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). Într-un studiu realizat la 3164 pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a pacienţilor supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere cu 12% a riscului în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat, reprezentat de mortalitatea şi spitalizarea generale (p=0,002) şi o reducere cu 8% pentru mortalitatea generală şi spitalizarea din cauze cardiovasculare (p=0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale riscului de mortalitate generală (8%; p=0,128) şi mortalitate cardiovasculară (10%; p=0,073). Într-o analiză ulterioară, s-a evidenţiat că numărul de spitalizări din cauza insuficienţei cardiace s-a redus cu 24% (p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu cei trataţi cu doze mici. Beneficiile simptomatice au fost similare atât la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, cât şi la cei trataţi cu doze mici de lisinopril. Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile rezultate din inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, cum sunt hipotensiunea arterială sau 15

16 alterarea funcţiei renale, au fost controlabile şi, rareori, au condus la întreruperea tratamentului. Tusea a fost mai puţin frecventă la pacienţii la care s-au administrat doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. În cadrul studiului GISSI-3, care a utilizat un model factorial 2 x 2 pentru a compara efectele utilizării lisinoprilului şi a trinitratului de gliceril în monoterapie sau în terapie asociată timp de 6 săptămâni, faţă de grupele de control la pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul în cel mult 24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic semnificativă a riscului de mortalitate de 11% faţă de grupurile de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de trinitratul de gliceril nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a determinat o reducere semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control (2p=0,02). La subgrupurile de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în ceea ce priveşte obiectivul combinat, reprezentat de mortalitate şi de funcţia cardiacă. Criteriul final de evaluare combinat pentru toţi pacienţii, ca şi pentru sub-grupurile cu risc crescut, a arătat, la 6 luni, beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un efect de prevenire al lisinoprilului. După cum este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator, incidenţa crescută de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar nu a fost asociată cu o creştere proporţională a mortalităţii. Într-un studiu în dublu-orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor de calciu la 335 pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10 mg până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmhg şi rata de excreţie a albuminei prin urină cu 40%. Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un blocant al canalelor de calciu, care generează o reducere similară a tensiunii arteriale, pacienţii trataţi cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excreţie a albuminei prin urină, dovedind că acţiunea inhibitorie asupra enzimei de conversie a angiotensinei a lisinoprilului reduce microalbuminuria, printr-un mecanism direct asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale. Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect semnificativ asupra valorilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c). Agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină (SRA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a 16