Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor Anul 6 Nr

Transcription

1 Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor Anul 6 Nr ISSN

2

3 Anul 6 Nr ISSN Cuvânt înainte 4 Știri Gedeon Richter 5 Noutăți din lumea medicală 6 Mecanismul complementar al acțiunii și raționament pentru combinația fixă de perindopril și indapamidă în tratamentul hipertensiunii actualizare asupra utilității clinice 14 Utilitatea terapeutică a inhibitorilor de fosfodiesterază tip 1 în bolile neurologice 20 Ibandronatul în tratamentul osteoporozei postmenopauzale 30 Calendarul evenimentelor medicale Dragi colegi, După un an care sperăm că a reușit să vă aducă bucurii și împliniri, vă aducem în această ultima ediție de iarnă, câteva informații care credem că vă vor trezi interesul. Am acordat un spațiu amplu osteoporozei, care se dovedește a avea un mare impact asupra populației din România și vom aduce în atenția dumneavoastră una dintre cele mai eficiente metode terapeutice disponibile. Deoarece bolile neurologice devin mai frecvente, iar păstrarea în parametri optimi a sănătății mentale este dorința fiecăruia dintre noi, vă vom prezenta o soluție terapeutică de actualitate. Gedeon Richter România S.A Târgu Mureș str. Cuza Vodă, nr Tel.: Fax: marketing@gedeon-richter.ro Colectivul de redacție Dr. Marius Cotruș Dr. Finta Hajnal Farm. Dr. Kelemen László Dr. Anca Negreanu Dr. Nyulas Kinga Dr. Sárkány Zoltán Farm. Zayzon A. Zsuzsanna Editat de FarmaMedia Înaintarea în vârstă, factorii genetici dar și stresul cotidian fac posibilă apariția hipertensiunii arteriale, care afectează un procent important al populației. Un control bun al acesteia, asociat cu corectarea factorilor de risc cardiovascular, ne ajută să evităm eventualele consecințe negative. Dar, deoarece de cele mai multe ori recomandările includ mai mult de două medicamente antihipertensive și aderența pacienților la tratament devine extrem de importantă, este ușor de înțeles nevoia unor tratamente combinate într-un singur comprimat. Cu speranța că veți găsi interesante și utile informațiile din această ediție, vă dorim ca anul care vine să vă aducă sănătate, bucurii și împliniri. Cu cele mai bune gânduri, Gedeon Richter România S.A. Richterapia se distribuie gratuit și se adresează medicilor și farmaciștilor. Editorul își rezervă dreptul de a determina categoriile de cititori care primesc revista gratuit. Nicio parte a revistei nu poate fi reprodusă sau transmisă în nicio formă fără acordul scris al firmei Gedeon Richter România S.A. Dr. Marius Cotruș Marketing Manager Gedeon Richter România cuvânt înainte 3

4 Știri Gedeon Richter Lansare de succes pentru Belara Belara este noul contraceptiv oral combinat al companiei Gedeon Richter cu acetat de clormadinonă, un progestativ anti-androgenic derivat din progesteronul natural. Belara este un contraceptiv modern, ce conține 2 mg de acetat de clormadinonă și 0,03 mg de etinilestradiol. Belara oferă femeilor o combinaţie perfectă între eficacitate contraceptivă înaltă, beneficii clare pentru ten şi păr, stabilitate a ciclurilor menstruale, reducere favorabilă a duratei şi intensităţii sângerărilor menstruale, lipsa modificărilor ponderale, beneficii pentru femei cu dismenoree pre-existentă, complianţă satisfăcătoare, impact favorabil asupră stării emoţionale şi calităţii vieţii, precum şi lipsa efectelor nedorite asupra libidoului. Produsul a fost lansat în România la începutul lunii octombrie în cadrul unui eveniment inedit organizat la București. Evenimentul a făcut parte dintr-o serie de manifestări intitulat Beneficiile contraceptive ale Acetatului de Clormadinonă, progestativul unic cu activitate antiandrogenică pronunțată demonstrată clinic, serie alcătuită din 11 evenimente organizate în diferite orașe, la care au luat cuvântul în total 16 specialiști de prestigiu în fața unui auditoriu format din peste 300 de medici. Colaborare între Gedeon Richter și Acrux BUDAPESTA şi MELBOURNE Gedeon Richter Plc și Acrux Ltd. au anunțat semnarea unui acord de licență, conform căruia Richter va comercializa, pe piețele din afara Statelor Unite, produsul companiei Acrux sub formă de spray transdermic, conținând ca substanţă activă estradiol. Acest acord este un alt pas spre extinderea liniei ginecologice și o inițiativă strategică primordială pentru compania noastră a spus domnul Erik Bogsch, CEO Gedeon Richter Plc. Suntem foarte încântați să anunțăm acest parteneriat strategic între Acrux și Gedeon Richter, care va permite comercializarea pe piețele din afara Statelor Unite a produsului nostru unic, sprayul transdermic cu conţinut de estradiol, a declarat Ross Dobinson, președintele companiei Acrux. Știri Sursă: comunicatul de presă emis de Gedeon Richter Plc Gedeon Richter 4

5 Noutăți din lumea medicală Bacteriile intestinale ar putea ajuta în tratamentul cancerului Este cunoscut faptul că bacteriile comensale pot influența procesul inflamator și că unele forme de inflamație pot contribui la creșterea tumorilor, dar nu a fost clar dacă bacteriile comensale au o influență directă asupra dezvoltării cancerului. Un studiu recent, efectuat în Franța, sugerează că efectul ciclofosfamidei asupra celulelor tumorale este mai pronunțat datorită bacteriilor comensale, pentru că acestea stimulează transformarea celulelor imune imature din splină și din nodulii limfatici în celule T orientate împotriva celulelor canceroase. Un alt studiu a demonstrat că bacteriile intestinale pot influența eficiența tratamentului antitumoral, datorită faptului că au un efect modulator asupra producției de specii reactive de oxigen a celulelor inflamatorii. Dislexia ar putea fi cauzată de conexiuni cerebrale defectuoase Bazele neurologice ale dislexiei par a fi cu un pas mai aproape de clarificare problema pare să rezide în comunicarea precară între diferitele regiuni din rețelele lingvistice ale creierului. O echipă de cercetători de la University College din Londra, Marea Britanie a examinat conexiunile dintre 13 regiuni cerebrale implicate în procesarea limbajului. Echipa a investigat atât funcționalitatea legăturilor dintre diferitele regiuni, cât și structura concretă a nervilor care leagă regiunile respective. La pacienții dislexici, examinările au arătat conexiuni defectuoase între girusul temporal superior regiunea care conține cortexul auditiv și girusul frontal inferior o regiune implicată în procesarea limbajului și producerea vorbirii. Mai mult decât atât, cu cât funcționarea conexiunii era mai defectuoasă, cu atât participanții au avut performanțe mai slabe la citire și la alte probe fonologice. Autorii consideră că rezultatele studiului susțin teoria conform căreia dislexia este un sindrom de deconectare. Anticiparea durerii poate fi mai neplăcută decât durerea în sine Teoriile clasice privind luarea deciziilor susțin că oamenii anticipează recompensele și amână pedepsele, pentru că dăm mai puțină importanță evenimentelor îndepărtate. Totuși, această teorie pare să nu fie valabilă când vine vorba de durere. Într-un studiu realizat pe 33 de voluntari, când aceștia au avut posibilitatea să aleagă între un număr mai mare de șocuri electrice primite mai devreme și un număr mai mic șocuri primite mai târziu, 70% dintre participanți au ales să primească numărul mai mare de șocuri mai devreme. Rezultatele studiului sugerează că teama anticipării este atât de puternică încât poate inversa tiparul obișnuit al trecerii timpului. Conducătorii studiului consideră că o mare parte din neplăcerile din timpul vieții provin din anticipare și memorie și nu din experiența propriu-zisă. Sursa: NewScientist.com din lumea medicală noutăţi 5

6 Mecanismul complementar al acțiunii și raționament pentru combinația fixă de perindopril și indapamidă în tratamentul hipertensiunii actualizare asupra utilității clinice medical 6 Introducere Hipertensiunea arterială, un factor de risc major în apariția și dezvoltarea bolilor cerebro-vasculare, cardiovasculare și renale, este răspândit pretutindeni. Conform estimărilor, aproximativ un sfert din populația generală este hipertensivă, o proporție ce crește odată cu înaintarea în vârstă. 1 3 În Spania, 44% din populația de vârstă mijlocie și 68% din pacienții cu vârsta de peste 60 de ani suferă de hipertensiune. 1 În Statele Unite aproximativ 65 de milioane de oameni sunt hipertensivi. 2,3 Conform calculelor, hipertensiunea este responsabilă pentru 1 din fiecare 14 decese de orice cauză și 1 din fiecare 2,5 decese de cauză cardiovasculară. 4 Chiar și creșterile mici peste valorile optime ale tensiunii sistolice și diastolice cresc probabilitatea evenimentelor cardiovasculare. 5 Astfel, la de subiecți sănătoși, a fost raportat recent un risc mai ridicat de insuficiență cardiacă la cei cu tensiunea sistolică de mmhg, comparativ cu cei cu tensiune normală (<120 mmhg), cu o tendință lineară de risc de insuficiență cardiacă de-a lungul valorilor normale de tensiune sistolică. 6 Rezultate similare au fost raportate și în cazul pacienților cu boală cardiacă ischemică. 7 O analiză post hoc a studiului INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study), efectuat pe pacienți cu hipertensiune și boală coronariană, arată o scădere abruptă a riscului cardiovascular în paralel cu numărul controalelor la care tensiunea era controlată, independent de caracteristicile de bază și de tensiunea medie în cursul tratamentului. 7 În analiza sistematică clasică efectuată de Collins et al 8 a fost raportată a scădere a riscului de AVC de 42% (p <0,0001) și o scădere a riscului de boală coronariană la 14% în acei hipertensivi, care atingeau țintele de tensiune, comparativ cu cei tratați, dar necontrolați în mod adecvat. În consecință, este esențială nu doar reducerea valorilor tensiunii, dar și atingerea țintelor valorilor tensionale pentru a îmbunătăți prognozele cardiovasculare. 5 Articol original Barrios V, Escobar C. Complementary mechanisms of action and rationale for the fixed combination of perindopril and indapamide in treating hypertension update on clinical utility. Integr Blood Press Control. 2010;3: Deși în ultimele decenii ratele de control ale tensiunii s-au îmbunătățit progresiv (de ex. în Spania rata de control a tensiunii a crescut de la <20% în 1990 la o valoare curentă de 40%), 9 ele sunt departe de a fi ideale, iar acest lucru este valabil pretutindeni (Italia în jur de 31%, Marea Britanie 36%, Germania 40% și Franța 46%). 2 Totuși, conform rezultatelor EUROSAPIRE III se pare că această îmbunătățire s-a oprit sau cel puțin a încetinit. 10 Studiile EUROSAPIRE au analizat ratele factorilor de risc cardiovascular modificabili la pacienții cu boală cardiacă coronariană. EUROSA- PIRE I, II și III au fost concepute ca și studii încrucișate, incluzând aceleași zone geografice și spitale selectate din Cehia, Finlanda, Franța, Germania, Ungaria, Italia, Olanda și Slovenia. Aceste studii arată că deși proporția celor cu colesterol total ridicat a scăzut semnificativ, de la 94,5% în EUROSAPIRE I la 76,7% în II și 46,2% în III (p <0,0001), proporția pacienților cu tensiunea ridicată ( 140/90 mmhg la pacienții fără diabet sau 130/80 mmhg la pacienții cu diabet) a rămas neschimbată (58,1% în EUROSAPIRE I, 58,3% în II și 60,9% în III; p = 0,49). 10 Aceste date sugerează că, deși în populația hipertensivă generală ratele de control ale tensiunii sunt în creștere, acesta nu este valabil pentru pacienții hipertensivi cu risc mai înalt, cum ar fi cei cu boală coronariană. De fapt, odată cu creșterea riscului cardiovascular, o proporție mai mică de pacienți ating țintele de tensiune. 10,11 Acest aspect este foarte relevant, de vreme ce în zilele noastre majoritatea pacienților aflați în grija specialiștilor sau a medicilor de familie aparțin grupului cu risc înalt sau foarte înalt. 12,13 De asemenea, odată cu creșterea răspândirii diabetului, obezității și vieții sedentare, cel mai probabil va crește și numărul pacienților hipertensivi cu risc înalt. 14 Deși este cunoscut că majoritatea pacienților hipertensivi vor avea nevoie de mai mult decât un singur medicament anti-hipertensiv pentru a atinge țintele de tensiune (în special cei cu risc mai înalt), 15,16 mai multe studii au raportat că tratamentul combinat este, de fapt, subutilizat Ghidurile europene privind tratamentul hipertensiunii arteriale din 2007 indică necesitatea tratamentului combinat în cazurile în care monoterapia nu reușește să atingă țintele de tensiune. Acestea arată de asemenea că o combinație de 2 medicamente în doze mici ca și tratament standard poate fi prescrisă în cazurile în care riscul cardiovascular total este înalt sau foarte înalt, sau când valorile tensionale inițiale sunt în zona gradului 2 sau 3. 5 Dovezile conform cărora la

7 marea majoritate a hipertensivilor controlul eficient al tensiunii poate fi realizat doar prin combinația a cel puțin 2 agenți anti-hipertensivi continuă să apară, după cum arată o ultimă actualizare a ghidurilor europene. Mai mult, combinarea a 2 medicamente anti-hipertensive poate oferi avantaje și la inițierea tratamentului, în special în cazul pacienților cu risc cardiovascular înalt, unde controlul rapid al tensiunii poate fi necesar. 17 Din fericire, deși utilizarea tratamentului combinat este încă redusă și departe de nivelul optim, prescrierea acestuia a crescut în ultimul deceniu. 18,19 Utilizarea combinată a 2 agenți anti-hipertensivi în doze fixe, într-o singură tabletă, ar trebui preferată, fiindcă scăderea numărului de tablete ce trebuie luate zilnic a fost asociată cu îmbunătățirea complianței, și, în consecință, rate mai bune de control ale tensiunii la follow-up. 20 După cum raportează și recomandările curente, există mai multe combinații fixe de 2 medicamente, potrivite pentru utilizare clinică. Totuși, dovezi clinice de reducere a evenimentelor au fost obținute în special pentru asocierea unui diuretic sau a unui blocant al canalelor de calciu cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sau unui diuretic cu un blocant al receptorilor angiotensinei. În mod important, utilizarea combinației blocant al receptorilor angiotensinei/blocant al canalelor de calciu pare a fi justificată și de asemenea eficientă. 17 În concluzie, aceste combinații ar trebui recomandate pentru utilizarea prioritară. Această lucrare are ca scop actualizarea datelor publicate referitoare la eficiența și siguranța combinației fixe de perindopril și indapamidă. Sistemul renină-angiotensină și afectarea organelor țintă Deși sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) este important pentru homeostazia sistemului cardiovascular, controlul tensiunii și a balanței hidroelectrolitice, activarea sa excesivă poate duce la apariția și înrăutățirea bolilor cardiovasculare. 21 Angiotensina II este asociată cu toate etapele bolii cardiovasculare, începând cu cele inițiale (hipertensiune), până la cele din mijloc (hipertrofie ventriculară stângă și microalbuminurie) și la stadiile avansate (infarct miocardic, stroke, insuficiență cardiacă și boală renală). Hipertrofia ventriculară stângă este una dintre cele mai relevante afectări de organ subclinice la pacienții cu hipertensiune. 5 Deși mulți factori au fost implicați în apariția și dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi în hipertensiune, este foarte probabil ca activitatea SRAA și postsarcina crescută să fie cele mai importante. 22 Prezența acesteia crește riscul unui eveniment cardiovascular major de 2 până la 5 ori. 23 Totuși, regresia sau cel puțin reducerea hipertrofiei ventriculare stângi este asociată cu o prognoză mai bună. 5 Deși cel mai important aspect în tratamentul populației hipertensive cu hipertrofie ventriculară stângă este reducerea tensiunii, mai multe studii clinice au raportat că inhibitorii SRAA pot fi recomandați ca și tratament de primă intenție în aceste situații. 5,24,25 Este bine cunoscut faptul că boala renală și hipertensiunea sunt strâns legate. Hipertensiunea este una dintre cele mai frecvente cauze ale bolii renale inițiale și a progresiei sale către insuficiență renală terminală și, invers, boala renală cronică contribuie la dezvoltarea hipertensiunii. 26 Microalbuminuria este o manifestare precoce a implicării renale la pacienții cu hipertensiune, mai ales în populația diabetică. Prezența microalbuminuriei în acest context a fost legată de o creștere a mortalității, iar reducerea ei de o prognoză mai bună. 5 Mai multe studii clinice au arătat că inhibiția SRAA este o strategie terapeutică foarte eficientă la pacienții hipertensivi cu o deteriorare a funcției renale. 27,28 Inhibiția SRAA ajută la scăderea presiunii intraglomerulare, la scăderea ratei de excreție a albuminei datorită dilatării arteriolelor eferente și la reducerea inflamației și proliferării locale în glomerul. Aceasta se traduce printr-o remodelare trofică vasculară redusă și rezultă în efecte diferite, aditiv benefice asupra funcției și structurii renale. 26 Disfuncția endotelială este un predictor al evenimentelor cardiovasculare la pacienții hipertensivi. 29,30 Disfuncția endotelială și apoptoza celulelor endoteliale vasculare apare atât în cazul unor leziuni aterosclerotice precoce, cât și în timpul progresiei bolii cardiovasculare. 31 Această deteriorare endotelială afectează funcționarea endoteliului și biodisponibilitatea oxidului nitric, favorizând vasoconstricția, inflamația, tromboza și activarea trombocitelor ce provoacă în final dezvoltarea bolii aterosclerotice. 32 Prin contrast, inhibitorii ECA îmbunătățesc vasodilatația endoteliu-dependentă la pacienții hipertensivi, protejându-i de boala cardiacă ischemică. 33 Farmacologie și raționament pentru combinația perindopril și indapamidă Perindopril este un precursor ce se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal după administrare orală. Biodisponibilitatea perindoprilului este de 61 85%. Biotransformarea din perindopril în perindoprilat, metabolitul activ, este de aproximativ 20%. De remarcat este că ingestia de alimente poate reduce biotransformarea hepatică în perindoprilat. Vârful concentrației plasmatice și a activității farmacologice a perindoprilatului se observă la 3 4 ore și respectiv 4 6 ore după administrare orală. Rata legării de proteine a perindoprilatului este scăzută (<30%). Perindoprilatul liber este eliminat prin urină. Deși timpul de înjumătățire prin eliminarea fracțiunii libere de perindoprilat este între 3 și 5 ore, timpul de înjumătățire terminal al disocierii de ECA plasmatică și tisulară este de aproximativ de ore. Concentrația steady-state de perindoprilat este atinsă după 4 zile de administrare cronică Indapamida este un diuretic oral cu proprietăți natriuretice, care acționează în segmentul proximal al tubului distal. În mod interesant, efectul principal al indapamidei este asupra excreției de sodiu și clor, și mai puțin asupra excreției prin urină a potasiului sau acidului uric. Totuși, o creștere măsurabilă a volumului urinar se observă doar la doze mai mari medical 7

8 medical 8 de 2,5 mg/zi. În ciuda acestor efecte renale, a fost sugerat că reducerea reactivității vasculare la amine vasopresoare are un rol mai important în efectul său anti-hipertensiv. 34,37,38 Indapamida dispune de o liposolubilitate înaltă și drept consecință, absorbția sa din tractul gastro-intestinal este rapidă (30 60 de minute după administrare orală) și completă. Indapamida se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 79% și are un volum aparent de distribuție relativ scăzut, de 60 L. Timpul de înjumătățire plasmatic este bifazic, între 14 și 25 de ore. Concentrația steady-state de indapamidă este atinsă la 3 4 zile după administrarea cronică. Indapamida este metabolizată în mare de ficat, în special de către izoenzimele CYP2C9 și CYP3A4 și de către enzimele hidrolitice citosolice. Metoda principală de eliminare este cea prin urină și între 20 23% prin fecale. Spre deosebire de hidroclorotiazidă, indapamida nu are un efect negativ asupra profilului lipidic sau asupra toleranței de glucoză la pacienții hipertensivi cu diabet. 34,37,38 Combinația dintre perindopril, un inhibitor ECA și indapamidă, un diuretic clorosulfamoil, este recomandată ca și una dintre combinațiile anti-hipertensive de uz prioritar de către ghidurile europene pentru hipertensiunea arterială. 17 Datorită mecanismului lor de acțiune sinergic, doza în care se administrează această combinație este de până la 2 ori mai scăzută decât dozele obișnuite utilizate în monoterapie, demonstrând un efect anti-hipertensiv mai ridicat cu efecte secundare mai puține. Pe de o parte, în timp ce indapamida elimină din celulele sodiu și calciu, reducând răspunsul vascular la angiotensina II, pe de altă parte perindoprilul blochează activarea SRAA și a sistemului nervos simpatic induse de indapamidă. Totodată, eliminarea de potasiu cauzată de indapamidă este amortizată de către perindopril, datorită efectului său de reținere a potasiului. Trebuie remarcat că, administrarea de perindopril și indapamidă nu schimbă proprietățile lor farmacocinetice comparativ cu utilizarea lor în monoterapie, ceea ce facilitează asocierea lor. 34,39 Eficacitatea și siguranța combinației perindopril/indapamidă Hipertensiune Mai multe studii clinice randomizate și studii observaționale au analizat beneficiile combinației fixe de perindopril/indapamidă în tratamentul populației hipertensive. Într-un studiu efectuat pe pacienți hipertensivi stabili cu tensiune sistolică >130 mmhg sau diastolică >85 mmhg, chiar și cu două medicamente anti-hipertensive, excluzând inhibitorii ECA, blocanții receptorilor de angiotensină II sau un diuretic, pacienții au fost randomizați pentru a primi perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg sau cilazapril 2,5 mg o dată pe zi pe o perioadă de 12 săptămâni, după o etapă pregătitoare de 2 săptămâni de placebo. 40 Deși tensiunea sistolică a fost redusă semnificativ în ambele grupuri, cea diastolică a fost redusă semnificativ doar de combinația perindopril/indapamidă. De remarcat că, rata de răspuns, definită ca tensiunea sistolică 140 mmhg sau diastolică 90 mmhg la ultima vizită sau o scădere de >20 mmhg în tensiunea sistolică și/ sau o scădere de >10 mmhg în tensiunea diastolică, a fost semnificativ mai ridicată în cazul combinației (100%) decât în cazul tratamentului cu cilazapril (70%) (p = 0,0086). În mod interesant, nu au existat diferențe în numărul de evenimente adverse între cele 2 grupuri. În studiul STRATHE s-a comparat eficacitatea și tolerabilitatea a trei strategii diferite în tratamentul hipertensiunii (combinații cu doză redusă, monoterapie secvențială și tratament cu intensificare). 41,42 Pacienții hipertensivi au fost randomizați pentru un tratament de 9 luni. În grupul combinații cu doze reduse (n = 180), s-a administrat inițial perindopril (2 mg) și indapamidă (0,625 mg), cu posibilitatea creșterii dozei în 2 pași până la 4 mg, respectiv 1,25 mg. În grupul monoterapie secvențială (n = 176), tratamentul a fost inițiat cu atenolol (50 mg), înlocuit dacă era cazul cu losartan (50 mg), iar ulterior cu amlodipină (5 mg). În grupul tratament cu intensificare (n = 177), valsartan a fost administrat la început în doze de 40 mg, apoi în doze de 80 mg, fiind administrat în final împreună cu hidroclorotiazidă 12,5 mg dacă era necesar. Rezultatele principale ale acestui studiu au arătat că proporția pacienților care au atins țintele de tensiune arterială a fost semnificativ mai mare în grupul combinații cu doze reduse (62%) comparativ cu grupul monoterapie secvențială (49%, p = 0,02) și grupul tratament cu intensificare (47%, p = 0,005). Mai mult decât atât, procentajul pacienților cu tensiune normalizată a fost mult mai mare în grupul combinații cu doze reduse (56%) decât cu monoterapie secvențială (42%, p = 0,002) sau în grupul tratament cu intensificare (42%, p = 0,004). În mod interesant, aceste valori tensionale mai favorabile nu au fost obținute cu prețul deteriorării tolerabilității. Studiul Optimax II a fost efectuat pentru a evalua dacă pre-existența sindromului metabolic definit de criteriile NCEP-ATP III are vreun impact asupra controlului tensiunii la pacienții hipertensivi care primesc un tratament cu o combinație fixă de perindopril/indapamidă. 43 Un număr total de pacienți hipertensivi au fost incluși în acest studiu prospectiv, cu un follow-up de 6 luni. Aproximativ 30% dintre pacienți au prezentat sindrom metabolic. Pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri: netratați anterior, care au primit tratamentul combinat ca și tratament inițial; tratați anterior, dar cu rezultate nesatisfăcătoare și/sau intoleranță față de tratament, la care tratamentul anterior a fost schimbat pe perindopril/indapamidă; și tratați anterior, cu o toleranbilitate adecvată la tratament, dar tensiune necontrolată, care au primit tratamentul din studiu pe lângă cel anterior. Ratele de normalizare au fost de 70,3%, 68,4% respectiv 64,1% (p<0,0001). În mod interesant, pre-existența sindromului metabolic nu a prezentat nicio influență semnificativă asupra acestor cifre.

9 9

10 Într-o analiză post hoc a studiului ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), au fost examinate efectele scămedical 10 S-a efectuat o meta-analiză pentru a evalua eficacitatea și profilurile de siguranță (prin revizuirea studiilor randomizate, controlate) ale combinației fixe, având doză redusă de perindopril 2 mg și indapamidă 0,625 mg, utilizată ca și tratament anti-hipertensiv standard (de primă linie) la pacienți cu hipertensiune ușoară și moderată. 44 În această revizuire sistematică au fost analizate 11 studii (5936 indivizi). În cele 5 studii care au comparat perindopril/indapamidă cu placebo, combinația a redus semnificativ atât valorile tensiunii sistolice, cât și cele ale tensiunii diastolice. În celelalte 6 studii combinația perindopril/indapamidă a fost comparată cu alte tratamente anti-hipertensive (perindopril 4 mg/zi în monoterapie, losartan 50 mg/zi, irbesartan 150 mg/zi, enalapril 40 mg/zi), observându-se scăderi semnificativ mai mari ale valorilor tensionale în cazul combinației perindopril/indapamidă. Evenimentele adverse și sevrajul nu au prezentat diferențe semnificative între grupul perindopril/indapamidă și în grupul de control. Deși rezultatele studiilor randomizate controlate sunt foarte importante, acestea sunt selective și pot rămâne diferențe semnificative între acestea și lumea reală a praxisului general. Astfel, transpunerea acestor rezultate în practica clinică nu este întotdeauna de recomandat. 45,46 În acest context, studiile observaționale pot fi de folos în a determina impactul complianței, tolerabilității și a controlului tensiunii în activitatea clinică zilnică. 47,48 Într-un studiu descriptiv, multicentric efectuat în centre de îngrijire primară din Spania, medicii de familie au fost întrebați despre propria experiență în folosirea combinației fixe de perindopril 2 mg și indapamidă 0,625 mg la pacienții hipertensivi, timp de minim 6 săptămâni. 47 S-a descoperit că, la 3198 pacienți, rata de control a tensiunii a crescut de la 1,1% inițial până la 38,7% cu această combinație (Figura 1). Mai mult, marea majoritate a medicilor a evaluat eficacitatea și tolerabilitatea combinației perindopril/indapamidă ca fiind bună sau foarte bună (88,8%, respectiv 96,2%). De asemenea, cei mai mulți pacienți (92%) erau mulțumiți sau foarte mulțumiți de tratamentul primit. Un alt studiu cu un design similar, dar incluzând specialiști, a fost efectuat pe un număr total de 5126 pacienți cu hipertensiune și diabet. 48 Inițial, 1,7% din pacienții medicilor de familie și 1,3% din pacienții medicilor specialiști aveau tensiunea controlată, iar cu tratamentul combinat ratele de control ale tensiunii au crescut la 30,7%, respectiv 29,8% (p<0,001 vs inițial și fără diferențe semnificative între grupuri) (Figura 1). Aproximativ 85% din medici au considerat eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului combinat ca și bună sau foarte bună și 93% dintre pacienți au fost mulțumiți sau foarte mulțumiți de tratamentul combinat. Afectarea organelor țintă Combinația fixă de perindopril/indapamidă a fost demonstrată ca fiind o terapie eficientă în tratarea pacienților cu hipertensiune și afectare subclinică de organe țintă În studiul PICXEL, 49 s-a comparat eficacitatea unei strategii bazate pe combinația din linia întâi de perindopril/indapamidă versus monoterapie cu enalapril în reducerea hipertrofiei ventriculare stângi pe ECG la pacienții hipertensivi. După un an de tratament tensiunea sistolică și diastolică au scăzut semnificativ mai mult în grupul perindopril/indapamidă decât cu enalapril (p <0,0001 și respectiv p = 0,003). Mai mult, indicele de masă ventriculară stângă a scăzut cu 13,6 ± 23,9 g/m 2 folosind perindopril/indapamidă (p <0,0001 vs inițial) și 3,9 ± 23,9 g/m 2 folosind enalapril (p <0,005 vs inițial și p <0,0001 între grupuri) (Figura 2). Ambele tratamente au fost bine tolerate. Într-un studiu auxiliar al PIXCEL, combinația fixă perindopril/indapamidă a redus tensiunea sistolică pe 24 h și pe cea din timpul zilei și viteza undei de puls semnificativ mai mult decât tratamentul cu enalapril (p <0,01). Nu au fost notate diferențe semnificative între grupuri privind tensiunea diastolică sau în timpul măsurătorilor de noapte. Raporturile trough/peak erau mai înalte cu perindopril/indapamidă decât cu enalapril. De asemena, mai mulți pacienți aveau nevoie de creșterea dozei de enalapril (87%) decât de perindopril/indapamidă (71%). 50 Au fost evaluate și efectele combinației perindopril/indapamidă asupra bolii renale. 51 Pentru acest scop, combinația perindopril/indapamidă a fost comparată cu monoterapia cu enalapril privind rata de excreție de albumină (RAE) la pacienții cu diabet tip 2, albuminurie și hipertensiune, întrun studiu randomizat de 12 luni. După o etapă pregătitoare cu placebo de 4 săptămâni, pacienții cu albuminurie >20 și <500 μg/min au fost randomizați într-o combinație de 2 mg perindopril/0,625 mg indapamidă sau 10 mg de enalapril zilnic. După o perioadă de 12 săptămâni dozele au fost ajustate conform tensiunii până la o cantitate maximă de 8 mg perindopril/2,5 mg indapamidă sau 40 mg enalapril. Tratamentul combinat a prezentat o scădere mai mare a tensiunii sistolice și diastolice decât enalaprilul ( 3.0, p = 0,012 și 1,5, p = 0,019 respectiv) și o scădere mai mare a REA ( 42% vs 27%, p = 0,02) (Figura 3). Scăderea mai mare a REA a rămas semnificativă după ajustarea la tensiunea medie. Evenimentele adverse erau similare în cele 2 grupuri. Fig. 1. Modificarea ratei de control a tensiunii arteriale (%) pe parcursul studiilor PRETEND și PRETENDIABETES utilizând combinația fixă de perindopril 2 mg plus indapamidă 0,625 mg. Date preluate din 47,48

11 0 0 Fig. 2. Efectul combinației de perindopril/indapamidă (2 mg/0,625 mg până la 8 mg/2,5 mg) și enalapril (10 mg până la 40 mg zilnic) asupra indexului de masă ventriculară stângă (g/m 2 ). Date preluate din studiul PICXEL. 49 Fig. 3. Efectul combinației de perindopril/indapamidă (2 mg/0,625 mg până la 8 mg/2,5 mg) și enalapril (10 mg până la 40 mg zilnic) asupra excreției urinare de albumină (% modificării valorilor inițiale). Date preluate din studiul PREMIER. 51 derii tensiunii și a controlului intensiv al glicemiei asupra incidenței și progresiei retinopatiei la pacienții cu diabet tip Principalele rezultate ale acestui studiu au arătat că deși scăderea tensiunii sau controlul intensiv al glucemie nu au redus în mod semnificativ incidența și progresia retinopatiei, au fost observate trenduri consecvente către un beneficiu, cu scăderi semnificative în unele leziuni observate cu ambele intervenții. Aceste efecte ale celor 2 tratamente au fost independente și adiționale. Evenimente cardiovasculare Mai multe studii importante au analizat în special eficacitatea combinației perindopril/indapamidă privind evenimentele cardio-vasculare Studiul PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) a fost conceput pentru a determina efectele unui regim de scădere a tensiunii la pacienții hipertensivi și non-hipertensivi cu o istorie de AVC sau atac ischemic tranzitoriu Un total de 6105 subiecți din 172 centre din Asia, Australasia și Europa au fost randomizați în tratament activ constând dintr-un regim flexibil bazat pe perindopril (4 mg zilnic), cu adăugarea, la discreția medicului, de indapamidă (n = 3051) sau placebo (n = 3054). Obiectivul primar al studiului era AVC total (fatal sau non-fatal). După o perioadă de follow-up de 4 ani, perindopril/indapamidă a redus tensiunea cu 9/4 mmhg. Cei tratați cu perindopril/indapamidă au prezentat o scădere cu 28% a riscului relativ pentru obiectivul principal (95% CI 17 38, p <0,0001), și o scădere a riscului de 26% pentru toate evenimentele cardio-vasculare majore. Au existat scăderi similare în riscul de AVC în subgrupul de hipertensivi și non-hipertensivi (toate p <0,01). Combinația perindopril/indapamidă a scăzut tensiunea cu 12/5 mmhg și riscul de AVC cu 43%, în timp ce perindopril în monoterapie a scăzut tensiunea cu 5/3 mmhg, fără o scădere perceptibilă în riscul de AVC. În studiul ADVANCE au fost evaluate efectele administrării de rutină a combinației perindopril/indapamidă asupra evenimentelor vasculare serioase la pacienții cu diabet, indiferent de nivelul de tensiune inițial sau utilizarea altor medicamente anti-hipertensive. După o etapă pregătitoare activă de 6 săptămâni, pacienți cu diabet tip 2 au fost randomizați pe combinația perindopril/indapamidă sau placebo, pe lângă terapia curentă. Obiectivul principal era unul combinat, de evenimente macro-vasculare și micro-vasculare, definite ca și deces datorat bolii cardiovasculare, AVC non-fatal sau infarct miocardic non-fatal și retinopatie sau nefropatie diabetică nouă sau în evoluție. După un follow-up mediu de 4,3 ani, cei atribuiți la perindopril/indapamidă au prezentat o scădere medie de 5,6 mmhg a tensiunii sistolice și cu 2,2 mmhg a tensiunii diastolice. Riscul relativ al unui eveniment major macro-vascular sau micro-vascular a fost redus cu 9% (p = 0,04). Riscul relativ de deces datorat bolii cardiovasculare a fost redus cu 18% (p = 0,03), iar cel de deces orice cauză cu 14% (p = 0,03) (Tabelul I). Combinația fixă de perindopril/indapamidă a fost bine tolerată. Autorii au ajuns la concluzia că rezultatele studiului ADVANCE sugerează că, pe o perioadă de 5 ani, 1 deces de orice cauză ar fi evitat la 79 de pacienți ce primesc tratamentul activ. O analiză combinată recentă folosind date individuale din studiile ADVANCE, EUROPA și PROGRESS a fost efectuată pentru a determina consecvența efectelor tratamentului cu un regim bazat pe perindopril la pacienții cu boală vasculară sau cu risc înalt de boală vasculară. 62 A fost analizată mortalitatea de toate cauzele și rezultatele cardiovasculare majore în timpul unui follow-up de aproximativ 4 ani la pacienți atribuiți aleatoriu la un regim de tratament bazat pe perindopril sau placebo. Regimurile bazate pe perindopril au fost asociate cu o scădere semnificativă a mortalității de toate cauzele (HR 0,89; p = 0,006), mortalității cardiovasculare (HR 0,85; p = 0,004), infarct miocardic non-fatal (HR 0,80; p <0.001), AVC (HR 0,82; p = 0,002) și insuficiență cardiacă (HR 0,80; p = 0,015). Rezultatele studiului HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) au fost foarte importante pentru a clarifica cum ar trebui să tratăm populația hipertensivă de peste 80 de ani. 63 În acest studiu, pacienți din Europa, China, Australasia și Tunisia, cu vârsta 80 de ani și tensiune sistolică susținut 160 mmhg au fost randomizați pentru a primi indapamidă (eliberare continuă, 1,5 mg) sau placebo. A fost adăugat, în caz de necesitate, perindopril (2 sau 4 mg), sau placebo pentru a atinge ținta de tensiune medical 11

12 Tabelul I. Rezultatele principale ale studiului ADVANCE 57 Variabilă Relative risk reduction Hazard ratio (95% CI) p Major macrovascular or microvascular event 9% 0,91 (0,83 1,00) 0,041 Death from cardiovascular disease 18% 0,82 (0,68 0,98) 0,027 Death from any cause 14% 0,86 (0,75 0,98) 0,025 de 150/80 mmhg. Obiectivul principal era AVC fatal sau non-fatal. După 2 ani de tratament, tensiunea medie era cu 15,0/6,1 mmhg mai mică în grupul cu tratament activ decât în grupul placebo. Tratamentul activ a fost asociat cu o scădere de 30% a ratei de AVC fatal sau non-fatal (p = 0,06), o scădere de 39% a ratei de deces cauzat de AVC (p = 0,05), o scădere de 21% a ratei de mortalitate de toate cauzele (p = 0,02), o scădere de 23% a ratei mortalității de cauză cardio-vasculară (p = 0,06) și o scădere de 64% a ratei de insuficiență cardiacă (p <0,001) (Tabelul II). Siguranță și tolerabilitate Combinația fixă de perindopril și indapamidă este un medicament sigur și bine tolerat, cu o incidență scăzută de efecte adverse. În general, efectele adverse legate de medicament sunt slabe și tranzitorii cu o rată de întrerupere foarte mică (aproximativ 2%). Cele mai frecvente reacții adverse raportate la combinația fixă perindopril (2 4 mg) și indapamidă (0,625 1,25 mg) sunt tusea (4,4%), durerile de cap (3,1%), astenia (1,6%), amețeli (1,4%) și simptome asemănătoare gripei (1,2%). Datorită mecanismelor de acțiune complementare, hiponatremia și hipokaliemia sunt rare în cazul tratamentului cu perindopril/indapamidă. Această combinație antihipertensivă nu are efecte adverse asupra profilului de lipide sau a toleranței de glucoză, nici măcar la pacienții hipertensivi cu risc. 34 Combinația perindopril și indapamidă este contraindicată la pacienții cu o hipersensibilitate anterioară la oricare dintre componentele active, perindopril sau indapamidă, la subiecți cu stenoză de arteră renală bilaterală (sau unilaterală la subiecții cu un singur rinichi), la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance creatininic sub 30 ml/ min) și de asemenea în timpul sarcinii sau alăptării. 34 Ar trebui menționat că aceste contraindicații sunt aceleași pentru toate blocantele de SRAA. Concluzie și loc în terapie Majoritatea pacienților cu hipertensiune necesită deseori mai mult decât un singur medicament pentru a atinge țintele de tensiune. Ultima actualizare a ghidurilor Europene privind managementul hipertensiunii arteriale recomandă utilizarea combinațiilor fixe la pacienții care necesită mai multe medicamente anti-hipertensive pentru a atinge țintele de tensiune. Combinația unui inhibitor ECA cu un diuretic este recomandat în acest context. Mai multe studii clinice au demonstrat efectele benefice ale perindoprilului pe întreg spectrul de continuum cardiovascular. Studiile clinice au demonstrat că perindopril/indapamidă este o combinație anti-hipertensivă eficientă și bine tolerată. După cum era de așteptat, asigură o eficacitate anti-hipertensivă mai mare decât oricare din componentele administrate în monoterapie. S-a demonstrat că această combinație reduce indicele de masă ventriculară stânga și rata de excreție a albuminei, probabil în plus față de efectului său antihipertensiv. Dar, totodată, studii clinice randomizate relevante precum ADVANCE, PROGRESS sau HYVET au arătat că tratamentul cu perindopril/indapamidă reduce rezultatele cardiovasculare în diferite contexte, precum în cazul populației diabetice, cu istoric de boală cerebrovasculară sau vârstnicii. Studiul ACCOMPLISH a demonstrat că nu toate combinațiile fixe antihipertensive au același impact asupra obiectivelor cardiovasculare. În acest studiu, combinația benazepril-amlodipină a fost superior celei cu benazepril-hidroclorotizaidă în reducerea evenimentelor cardio-vasculare la populația hipertensivă cu o proporție ridicată de pacienți suferind de diabet sau obezitate. 64 Ar trebui luat în considerare și că, în aceste situații, tiazidicele pot înrăutăți profilul glicemic și cel lipidic și acestea pot influența rezultatele. Dar indapamida nu are aceste efecte detrimentale asupra profilurilor glicemic și lipidic. Deși atât indapamida, cât și tiazidicele sunt diuretice, mecanismul lor de acțiune diferă, ca și beneficiile lor clinice asupra protecției vasculare. Mai mult, dovezile pentru beneficiile perindoprilului reflectate în rezultatele studiilor sunt mult mai puternice decât în cazul benazeprilului. Deci rezultatele studiului ACCOM- PLISH nu ar trebui aplicat direct asupra combinației fixe de perindopril-indapamidă. Tabelul II. Rezultatele principale ale studiului HYVET 63 Variabilă Relative risk reduction 95% CI p medical AVC fatal sau non-fatal 30% ,06 Deces după AVC 39% ,05 Deces de orice cauză 21% ,02 Deces de cauză cardiovasculară 23% ,06 Rata insuficienței cardiace 64% <0,001 12

13 În concluzie, după cum recomandă și ghidurile ESH/ESC din 2007, combinația fixă de perindopril/indapamidă în doze mici poate fi potrivită în tratamentul pacienților hipertensivi cu risc înalt sau foarte înalt, ca și tratament inițial. Bibliografie 1. Banegas JR, Rodríguez-Artalejo F, de la Cruz Troca JJ, et al. Blood Pressure in Spain: distribution, awareness, control and benefits of a reduction in average pressure. Hypertension. 1998;32: Wang YR, Alexander GC, Stafford RS. Outpatient hypertension treatment, treatment intensification, and control in Western Europe and the United States. Arch Intern Med. 2007;167: Ong KL, Cheung BM, Man YB, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults Hypertension. 2007;49: Banegas JR, Rodriguez-Artalejo F, Graciani A, et al. Mortality attributable to cardiovascular risk factors in Spain. Eur J Clin Nutr. 2003;57 Suppl 1:S18 S Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al Guidelines for the management of arterial hypertension: The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25: Britton KA, Gaziano JM, Djoussé L. Normal systolic blood pressure and risk of heart failure in US male physicians. Eur J Heart Fail. 2009;11: Mancia G, Messerli F, Bakris G, et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SRTrandolapril Study. Hypertension. 2007;50: Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;335: Barrios V, Banegas JR, Ruilope LM, et al. Evolution of blood pressure control in Spain. J Hypertens. 2007;25: Kotseva K, Wood D, De Backer G, et al. EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet. 2009;373: Barrios V, Escobar C, Calderon A, et al. Blood pressure and lipid goal attainment in the hypertensive population in the primary care setting in Spain. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9: Bar rios V, Escobar C, Calderon A, et al. CONTROLRISK Investigators Cardiovascular risk profile and risk stratification of the hypertensive population attended by general practitioners and specialists in Spain. The CONTROLRISK study. J Hum Hypertens. 2007;21: Marquez-Contreras E, Coca A, de la Figuera M, et al. Cardiovascular risk profile of uncontrolled hypertensive patients. The Control-Project study. Med Clin (Barc). 2007;128: Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: Executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28: Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2002;62: Motwani JG. Combining renin-angiotensin-aldosterone system blockade with diuretic therapy for treatment of hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002;3: Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens Oct 15. [Epub ahead of print]. 18. Amar J, Vaur L, Perret M, et al. PRATIK study investigators. Hypertension in high-risk patients: beware of the underuse of effective combination therapy (results of the PRATIK study). J Hypertens. 2002;20: Coca A. Blood pressure control among treated hypertensive patients by Primary Care in Spain. The 2003 Controlpres study. Hipertension. 2005;22: Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120: Volpe M. Angiotensin II: an amplifier of cardiovascular risk. Curr Hypertens Rep. 2004;6: Schmieder RE. The role of non-haemodynamic factors of the genesis of LVH. Nephrol Dial Transplant. 2005;20: Levy D, Garrison RJ, Savage DD, et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med. 1990;322: Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003;115: Escobar C, Barrios V, Calderón A, et al. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy regression induced by an angiotensin receptor blocker-based regimen in hypertensive patients with the metabolic syndrome: data from the SARA Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10: Barrios V, Escobar C, Echarri R, et al. New therapeutic progress in the cardio-renal protection of the hypertensive patient with a focus on olmesartan. Hot Topics in Hypertension. 2009;8: Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al; for the Hearth Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Group. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342: Wachtell K, Olsen MH, Dahlof B, et al. Microalbuminuria in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyper tension (LIFE) study. J Hypertension. 2002;20: Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation. 2000;101: Tardiff JC. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerotic plaque: a key role in the cardiovascular protection of patients with coronary artery disease. Eur Heart J Supple. 2009;11 Suppl E:E9 E Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23: Behrendt D, Ganz P. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications. Am J Cardiol. 2002;90:40L 48L. 33. Buus NH, Jorgensen CG, Mulvany MJ, et al. Large and small artery endothelial function in patients with essential hypertension effect of ACE inhibition and beta-blockade. Blood Press. 2007;16: COVERSYL PLUS Data sheet. In Information for health professionals. Last update 2006 March 03. Accessed January Song JC, White CM. Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin Pharmacokinet. 2002;41: Brugts JJ, Ferrari R, Simoons ML. Angiotensin-converting enzymeinhibition by perindopril in the treatment of cardiovascular disease.expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7: Robinson DM, Wellington K. Indapamide sustained release: a reviewof its use in the treatment of hypertension. Drugs. 2006;66: Schiavi P, Jochemsen R, Guez D. Pharmacokinetics of sustained andimmediate release formulations of indapamide after single and repeatedoral administration in healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol.2000;14: Matheson AJ, Cheer SM, Goa KL. Perindopril/indapamide 2/0.625 mg/day:a review of its place in the management of hypertension.drugs.2001;61: Sung SH, Wu TC, Lin SJ, Chen JW. Efficacy of a very-low-dose combinationof perindopril and indapamide preterax compared with cilazapril monotherapyin patients with inadequate blood pressure control a randomized,double-blind, add-on study. J Chin Med Assoc. 2008;71: Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, et al. Comparison of differenttherapeuticstrategies in hypertension: a low-dose combinationof perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or astepped-care approach. J Hypertens. 2004;22: Waeber B, Mourad JJ. Application in the STRATHE trial of a scoresystemto compare the efficacy and the tolerability of differenttherapeuticstrategies in the management of hypertension. Vasc HealthRisk Manag. 2008;4: Mourad JJ, Lameira D, Guillausseau PJ. Blood pressure normalizationby f ixed perindopril/ indapamide combination in hypertensivepatients with or without associate metabolic syndrome: results of theoptimax 2 study. Vasc Health Risk Manag. 2008;4: Kang S, Wu YF, An N, Ren M. A systematic review and meta-analysisof the efficacy and safety of a fixed, low-dose perindopril-indapamidecombination as f irst-line treatment of hypertension. Clin Ther.2004;26: Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials,observationalstudies, and the hierarchy of research designs. N EnglJ Med. 2000;342: Steg PG, Lopez-Sendon J, Lopez de Sa E, et al. External validity of clinicaltrials in acute myocardialinfarction. Arch Intern Med. 2007;167: Barrios V, Escobar C, Divison JA, Medialdea F. Clinical experiencewith a low-dose fixed combination of perindopril plus indapamidein aprimary-care setting: the PRETEND study. Therapy. 2007;4: Barrios V, Escobar C, Divison JA, Medialdea F. Low-dose fixedcombinationof perindopril plus indapamide in the diabetic hypertensivepopulation. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6: Dahlöf B, Gosse P, Guéret P, et al. Perindopril/indapamide combinationmore effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens. 2005;23: Asmar R, Garcia-Puig J, Gosse P, et al. Ambulatory blood pressurein hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: efficacy offirst-line combination perindopril/indapamide therapy. Vasc Health RiskManag. 2007;3: Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuriaregression:premier. Hypertension. 2003;41: Beulens JW, Patel A, Vingerling JR, et al. Effects of blood pressurelowering and intensive glucose control on the incidence and progressionof retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomisedcontrolled trial. Diabetologia. 2009;52: Campbell DJ. A review of Perindopril in the reduction of cardiovascularevents.vasc Health Risk Manag. 2006;2: PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of aperindopril-based blood-pressurelowering regimen among 6,105individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet.2001;358: PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based bloodpressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients withcerebrovascular disease. Eur Heart J. 2003:24: Hisatomi A, Craig A, Teruo O, et al; for the PROGRESS Collaborative Group. Perindoprilbased blood pressure lowering reduces major vascular events in Asian and Western participants with cerebrovascular disease: the PROGRESS trial. J Hypertens. 2010;28: Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370: Chalmers J, Joshi R, Kengne AP, et al; ADVANCE Collaborative Group. Efficacy and safety of fixed combination of perindopril and indapamide in type 2 diabetes: results from AD- VANCE in context of available evidence. J Hypertens. 2008;26 Suppl 3:S23 S Waeber B, de la Sierra A, Ruilope LM. The ADVANCE trial: clarifyingthe role of perindopril/ indapamide fixed-dose combination in thereductionof cardiovascular and renal events in patients with diabetesmellitus. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9: Zoungas S, de Galan BE, Ninomiya T, et al. Combined effectsof routine blood pressure lowering and intensive glucose controlon macrovascular and microvascular outcomes in patients withtype 2 diabetes: New results from the ADVANCE trial. Diabetes Care.2009;32: Du X, Ninomiya T, de Galan B, et al; ADVANCE CollaborativeGroup. Risks of cardiovascular events and effects of routine bloodpressure lowering among patients with type 2 diabetes and atrialfibrillation: results of the ADVANCE study. Eur Heart J. 2009;30: Brugts JJ, Ninomiya T, Boersma E, et al. The consistency of thetreatmenteffect of an ACEinhibitor based treatment regimen in patientswith vascular disease or high risk of vascular disease: a combinedanalysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESStrials. Eur Heart J. 2009;30: Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group.Treatmentof hypertension in patients 80 years of age or older. N EnglJ Med. 2008;358: Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipineor hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N EnglJ Med. 2008;359: medical 13

14 Utilitatea terapeutică a inhibitorilor de fosfodiesterază tip 1 în bolile neurologice medical 14 În ultimele decenii, mai multe grupuri de cercetători au urmărit în mod activ dezvoltarea unor agenţi farmacologici care pot îmbunătăţi plasticitatea neuronală la subiecţii normali sau care pot restabili această funcţie în diferite boli neurologice. Printre aceşti agenţi, inhibitorii fosfodiesterazei de tip 1 (PDE1) au fost testaţi pe modele animale şi pe oameni, dovedind utilizări terapeutice promiţătoare. 1,2,3 Plasticitatea neuronală este capacitatea creierului de-a lungul vieții de a reorganiza căile neuronale. Această proprietate este esenţială în timpul dezvoltării, când rafinarea conexiunilor duce la crearea de circuite precise în creier, dar și în recuperarea de după leziuni şi în procesele de învăţare şi memorare. Astfel, pierderea acestei trăsături neuronale cruciale poate duce la modificări în dezvoltarea normală a creierului şi la probleme cognitive. 4 De fapt, plasticitatea neuronală este perturbată în tulburările de dezvoltare ale creierului cum ar fi cele din spectrul sindromului de alcoolism fetal 5, sindromul Down 6,7 şi sindromul Angelman 8, precum şi în tulburări neurodegenerative cum ar fi boala Alzheimer 9,10 şi Articol original Medina AE. Therapeutic Utility of Phosphodiesterase Type I Inhibitors in Neurological Conditions. Front Neurosci. 2011;5:21. boala Parkinson. 11,12 Astfel, întrucât inhibitorii PDE1 sunt candidaţi buni la rolul de amplificatori ai plasticității, există potenţial pentru utilizarea lor ca abordare terapeutică în aceste boli. În plus, s-a dovedit că inhibitorii PDE1 au şi potenţialul de a desfăşura un rol neuroprotector 13, ceea ce ar putea fi interesant în special în tratarea bolilor neurodegenerative. Fosfodiesterazele sunt enzime care catalizează hidroliza legăturilor de fosfat ciclic 3' din adenozin şi/sau guanozin 3', 5'monofosfat ciclic. 14 Aceste enzime au fost grupate în câteva familii în funcţie de specificitatea lor de reglare şi de substrat. Unele PDE, cum ar fi cea de tipul 4, sunt specifice pentru AMPc, în timp ce altele, cum ar fi PDE5, sunt specifice pentru GMPc. 14 Familia PDE1 este activată de Ca ++ /calmodulină şi este capabilă să acţioneze atât asupra AMPc cât şi asupra GMPc. Calmodulina este activată de calciu şi se poate fixa pe adenil ciclază activând-o şi ducând la conversia AMP în AMPc. 15,16 Totuşi, odată ajunsă în citoplasmă, calmodulina poate să activeze PDE1, producând conversia AMPc în AMP şi GMPc în GMP. 17 PDE1 prezintă câteva izoforme; PDE1A1 este prezentă în plămâni şi inimă, în timp ce PDE1A2 şi PDE1B1 sunt prezente în creier. 18 În timp ce PDE1A2 este exprimată foarte bine în

15 Fig. 2. Inhibarea fosfodiesterazei tip 1 poate duce la fosforilarea receptorilor AMPA și la încorporarea ei în sinapsă. AC, adenil ciclază; GC, guanilat ciclază. Fig. 1. Inhibarea fosfodiesterazei tip 1 (PDE1) duce la creșterea AMPc și GMPc și în cele din urmă la expresia genelor legate de plasticitate. AC, adenil ciclază; GC, guanilat ciclază; CREB, proteina receptoare pentru legarea AMPc; SRF, factor de răspuns seric. scoarţa cerebrală şi în hipocamp, PDE1B1 este exprimată în special în regiuni dopaminergice cum ar fi corpul striat şi nucleul accumbens. 14,18 PDE1C este exprimată foarte bine în inimă, totuşi poate fi găsită și în SNC, cum ar fi în neuroepiteliul olfactiv şi, în cantităţi mici, în substanța neagră și în talamus. 19,20 În cele ce urmează vom prezenta o scurtă privire de ansamblu asupra mecanismelor de acţiune ale inhibitorilor PDE1 şi vom discuta potenţialul utilizării terapeutice a acestor medicamente în bolile neurologice, concentrându-ne pe îmbunătăţirea plasticităţii neuronale. Cum poate inhibarea PDE să îmbunătăţească plasticitatea neuronală? Transmisia glutamatergică duce la creşterea nivelurilor intracelulare ale Ca ++ şi AMPc/GMPc, provocând reacţii în cascadă care vor duce în cele din urmă la fosforilarea şi activarea factorilor transcripţionali ai proteinei receptoare pentru legarea AMPc (CREB) şi a factorului de răspuns seric (SRF; Figura 1). Activarea CREB şi/sau SRF poate duce la expresia genelor legate de plasticitate, care pot la rândul lor să promoveze schimbările morfologice necesare pentru ca să poată avea loc plasticitatea neuronală, 2,21,22,23,24,25 cum ar fi alterarea complexelor proteice ale citoscheletului 26 şi remodelarea spinilor dendritici. 27 CREB este una dintre cele mai importante molecule în procesele plasticităţii neuronale şi este crucială pentru unele paradigme cum ar fi potenţarea pe termen lung LTP, 28,29 citirea şi memoria, 21,23,30 plasticitatea dominanţei oculare 31 şi plasticitatea ariei somatosenzoriale. 32 Studii recente au demonstrat că SRF este de asemenea implicat în plasticitatea neuronală şi este legat de LTP 33, LTD 24 şi de formarea memoriei spaţiale. 34 Un alt mod prin care inhibarea PDE poate îmbunătăţi plasticitatea neuronală este prin potenţarea transmisiei glutamatergice (Figura 2). Creşterea nivelurilor de AMPa/GMPc cauzată de inhibarea PDE1 poate duce la fosforilarea receptorilor AMPA, promovând încorporarea lor în sinapsă 35 şi ducând la facilitarea transmisiei glutamatergice. Receptorii AMPA pot intra şi ieşi din membrana sinaptică, afectând transmisia glutamatergică făcând receptorii NMDA funcţionali. 36 În timpul potenţialului de repaus al membranei, receptorul NMDA este blocat de Mg ,38 Totuşi, activarea receptorilor AMPA poate să depolarizeze membrana post-sinaptică, îndepărtând blocada Mg ++ şi făcând receptorul NMDA funcţional. 37,38 Astfel, activarea receptorului NMDA poate fi facilitată sau redusă, prin introducerea, respectiv îndepărtarea receptorilor AMPA în/din membrana post-sinaptică. 36,39 Rolul neuroprotector al inhibitorilor PDE1 Cascada prezentată în Figura 1 este de asemenea legată de neuroprotecţie. De exemplu, activarea CREB poate duce la manifestarea multor molecule neuroprotectoare şi antiapoptotice. Este bine-cunoscut faptul că privarea de factori neurotrofici poate să inducă apoptoza şi, invers, că manifestarea acestor molecule poate contracara efectul factorimedical 15

16 medical 16 lor pro-apoptotici. 40 În această privinţă, fosforilarea CREB poate duce la manifestarea multor factori neurotrofici protectori cum ar fi BDNF, FGF şi TGF. 41 În plus, faţă de rolul său în reglarea manifestărilor factorilor neurotrofici, activarea CREB poate juca un rol și în neuroprotecţie prin mecanisme mai directe şi mai eficiente. O modalitate este prin exprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl În plus, s-a demonstrat recent că fosforilarea CREB poate duce la manifestarea co-activatorului 1-alfa al receptorului gama activat al proliferării peroxizomice a (PGC-1α), care acţionează ca un neutralizator al speciilor reactive la oxigen. 43 CREB poate să ducă de asemenea la neuroprotecţie prin medierea manifestării receptorilor nucleari orfani NR4A. 44 De altfel, animalele care nu au gena NR4A prezintă leziuni oxidative mai accentuate şi creşterea apoptozei după o afecţiune a hipocampusului. Vinpocetina, un inhibitor clasic al PDE1 Alcaloidul vinpocetină (vinpocetină etil apovincaminat) este un inhibitor clasic al activităţii PDE1. 45,46 S-a demonstrat că tratamentul cu vinpocetină facilitează LTP 47,48, creşterea dinamică structurală a spinilor dendritici 49, îmbunătăţeşte recuperarea memoriei 50 şi creşte performanţa oamenilor la testele cognitive. 51 Pe un model de tulburări din spectrul sindromului de alcoolism fetal, vinpocetina a fost capabilă să restaureze plasticitatea neuronală în cortexul vizual 52, precum şi organizarea funcţională a acestei zone. 53 Mai mult, s-a dovedit că tratamentul cu vinpocetină inversează efectele expunerii timpurii la alcool, a performanţei de învăţare în labirintul cu apă. 54 La şobolanii trataţi cu streptozocină administrată intracerebroventricular, o paradigmă care imită unele probleme cognitive similare bolii Alzheimer, tratamentul cu vinpocetină a fost capabil să restabilească performanţa în labirintul de apă Morris şi testul evitării pasive. 55 În plus faţă de potenţialul său ca stimulator de plasticitate, s-a demonstrat recent că vinpocetina are un efect antiinflamator puternic. 56 Vinpocetina inhibă IKK, prevenind degradarea IkB şi translocarea ulterioară a NF-κB în nucleu. Surprinzător, acest mecanism este independent de acţiunea vinpocetinei asupra PDE1. Această nouă acţiune a vinpocetinei, combinată cu potenţialul său de a mări plasticitatea neuronală sugerează că acest medicament poate avea efecte benefice în boli cum ar fi Alzheimer şi Parkinson în care sunt prezente inflamaţia şi plasticitatea neuronală redusă. 57 Eficacitatea utilizării vinpocetinei în studiile clinice a fost controversată. Recent, s-au comparat mai multe studii care au evaluat utilizarea vinpocetinei în cazuri de demenţă. 58 După excluderea studiilor care au avut defecte majore (cum ar fi lipsa grupurilor de control sau randomizarea), Szatmari şi Whitehouse s-au concentrat pe trei lucrări. 51,59,60 În aceste studii, unui număr de 583 de pacienţi li s-a administrat vinpocentină (n = 377) sau placebo (n = 206). Dozele de vinpocetină au fost între 15 şi 60 mg/kg. Tratamentul cu vinpocetină (în doze de 30 şi 60 mg/kg) a demonstrat efecte benefice marcate de modificări semnificative ale scorurilor utilizate pentru evaluarea îmbunătăţirii clinice cum ar fi Syndrom-Kurztest şi scala impresiei clinice globale. 58 Au fost raportate câteva efecte adverse. În ciuda faptului că pacienţii trataţi cu vinpocetină au prezentat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în rezultatele măsurate, autorii au pus la îndoială temeinicia acestor studii datorită lipsei de detalii a procesului de randomizare şi a faptului că studiile au fost efectuate înainte de a fi implementate criteriile curente pentru demenţă. 58 O altă meta-analiză a fost realizată pentru a revizui efectele tratamentului cu vinpocetină asupra infarctul ischemic

17 17

18 medical Tabelul I. Proprietăți nespecifice ale unor inhibitori de PDE1 Vinpocetină Amantadină Deprenyl Cafeină Zaprinast Nimodipină Blocant al canalelor de Na ++ ; inhibitor IKK (antiinflamator) Antagonist slab al NMDA, crește eliberarea de dopamină Inhibitor MAO Antagonist al receptorului pentru adenozină Inhibitor PDE5 Blocant al canalelor de Ca ++ tip L acut. 61 Totuşi, eficacitatea vinpocetinei a fost neconcludentă datorită faptului că majoritatea studiilor analizate nu a folosit abordări de tip dublu-orb şi randomizare. Singurele două studii care au folosit modele mai adecvate nu au demonstrat diferenţe semnificative între grupuri şi s-au bazat pe eşantioane mici. 61 Utilizarea vinpocetinei pe modele animale sugerează că vinpocetina are un rol de jucat în restaurarea plasticităţii neuronale (învăţare şi memorie în special) în diferite boli. Totuşi, rezultatele din studiile clinice sunt controversate încă şi este nevoie de mai multe studii. Se poate considera că un motiv pentru această discrepanţă este marea diferenţă dintre dozajul folosit în studiile ştiinţifice de bază şi cele folosite în studiile clinice. Cele mai multe studii efectuate pe modele animale au folosit doze între 10 şi 20 mg/kg. 50,52,54,55,62 Aceste doze transpuse la oameni ajung la aproximativ mg, ceea ce ar însemna o creştere de până la 20 de ori față de dozele curente folosite în studii clinice. 58,61 Alţi inhibitori ai PDE1 Una dintre cele mai mari probleme pentru a evalua eficacitatea inhibitorilor PDE1 este lipsa specificităţii medicamentelor utilizate în prezent. De fapt, multe dintre aceste medicamente au fost utilizate datorită altor proprietăţi farmacologice (Tabelul I). Interesant este faptul că, în ciuda acestor diferenţe farmacologice, multe dintre aceste medicamente au dovedit efecte benefice asupra învăţării şi memoriei, un proces care necesită plasticitate neuronală. Este posibil ca aceste rezultate benefice să fie de asemenea influenţate de inhibarea PDE1 şi de creşterea nivelurilor de AMPc/GMPc. In boala Parkinson, există o alterare a nivelului AMPc/GMPc şi s-a dovedit că activitatea PDE1B este crescută în modelul 6-hidroxidopamină semi-parkinson. 63 De fapt, aplicarea de Zaprinarst (un inhibitor al PDE5 şi PDE1) a redus severitatea diskineziilor induse de levodopa în acest model. 64 În mod interesant, unele medicamente anti-parkinsoniene clasice, cum ar fi deprenyl (selegilina) şi amantadina 65 inhibă preferenţial PDE1A2 (prezentă în cortex şi hipocampus) cu acţiune slabă sau absentă asupra PDE1B1 (prezentă în corpul striat şi în nucleul accumbens. 66,67 Acumularea proteinei amiloidice beta în boala Alzheimer poate să ducă la o reducere a fosforilării CREB, 68 care poate fi legată de deficitele cognitive întâlnite în această boală. Recent, s-a demonstrat că nivelurile crescute de AMPc prin inhibarea PDE4 68 sau nivelurile de GMPc prin inhibarea PDE5 69 au restabilit plasticitatea în modele de boală Alzheimer. Surprinzător, în cel de-al doilea studiu, inhibitorul PDE1 IC354 nu a prezentat nici un efect. Din nefericire, se cunoaşte puţin despre capacitatea lui IC354 de a creşte nivelurile atât ale cgmp şi ale camp (aşa cum fac alţi inhibitori ai PDE1) şi care este efectul acestui compus asupra unităţilor de PDE1 prezente în creier. Cafeina, la concentraţii de 0,04 şi 0,1 mm, duce la inhibarea a 50% şi respectiv 90% din receptorii de adenozină. Totuşi, la concentraţii mai mari, poate de asemenea să inhibe PDE1 (20% şi 80% inhibare la 0,1 şi respectiv 1 mm). 70 S-au demonstrat rezultate promiţătoare ale cafeinei în îmbunătăţirea învăţării şi a memoriei pe modele animale în diferite boli cum ar fi stresul, demenţa declanşată de diabet, boala Alzheiner, boala Parkinson şi privarea de somn. 71 Totuşi, datorită dozelor folosite în aceste studii este posibil ca efectele cafeinei să se datoreze doar efectelor receptorilor de adenozină; totuşi nu a fost negată o influenţă a inhibării PDE. 71 Un studiu clinic recent a demonstrat că administrarea de cafeina perinatală, utilizată pentru îmbunătăţirea funcţiei respiratorii, a fost capabilă să îmbunătăţească rata de supravieţuire şi să îmbunătăţească deficitele cognitive datorate nașterii premature. 72,73 În mod remarcabil, efectele cafeinei asupra funcţiei respiratorii au putut să explice doar jumătate din efectele tratamentului cu cafeină. 72,73 Este interesant că în acest studiu a fost folosită o doză de 20 mg/kg (urmată de o doză zilnică de întreţinere de 5 mg/kg). Această doză iniţială mare, combinată cu timpul de înjumătăţire mare al cafeinei la nou-născuţii prematuri (peste 100 h) 74 poate fi suficientă pentru a atinge nivelurile necesare pentru inhibarea PDE1. Nimodipina este un alt exemplu de inhibitor nespecific al PDE1. 75 Acest medicament este în general cunoscut ca un blocant al canalelor de calciu voltajdependente de tip L şi s-a demonstrat că facilitează LTP şi că îmbunătăţeşti învăţarea. 76,77 Totuşi, numeroase studii au stabilit că aceste canale de tip L sunt implicate în plasticitatea neuronală. 78,79,80 Astfel, nu este clar dacă inhibarea PDE1 contribuie sau nu la efectele nimodipinei asupra plasticităţii neuronale. În concluzie, eficienţa terapeutică a inhibitorilor PDE1 în bolile neurologice este încă puţin cunoscută. În timp ce mecanismul de acţiune al inhibitorilor PDE1 sugerează cu tărie un potenţial terapeutic, dezvoltarea unor medicamente mai specifice ar fi crucială pentru a stabili dacă această clasă de medicamente ar putea fi relevantă pentru utilizarea clinică. Dezvoltarea acestor medicamente poate juca un rol terapeutic important în cazurile de retard mintal (cum ar fi FASD şi paralizia cerebrală) şi în tulburările degenerative cum ar fi bolile Alzheimer şi Parkinson. 18

19 Bibliografie 1. Dyke HJ, Montana JG. The therapeutic potential of PDE4 inhibitors. Expert Opin. Investig. Drugs 1999;8: Josselyn SA, and Nguyen PV. CREB, synapses and memory disorders: past progress and future challenges. Curr. Drug. Targets CNS Neurol. Disord. 2005;4: Rose GM, Hopper A, De Vivo M, Tehim A. Phosphodiesterase inhibitors for cognitive enhancement. Curr. Pharm. Des. 2005;11: Nithianantharajah J, Hannan AJ. Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 2006;7: Medina AE, Krahe T E. Neocortical plasticity deficits in fetal alcohol spectrum disorders: lessons from barrel and visual cortex. J. Neurosci. Res. 2008;86: Siarey RJ, Stoll J, Rapoport SI, Galdzicki Z. Altered longterm potentiation in the young and old Ts65Dn mouse, a model for Down syndrome. Neuropharmacology. 1997;36: Siarey RJ, Villar AJ, Epstein CJ, Galdzicki Z. Abnormal synaptic plasticity in the Ts1Cje segmental trisomy 16 mouse model of Down syndrome. Neuropharmacology. 2005;49: Yashiro K, Riday TT, Condon KH, Roberts AC, Bernardo DR, Prakash R, Weinberg RJ, Ehlers MD, Philpot BD. Ube3a is required for experience-dependent maturation of the neocortex. Nat. Neurosci. 2009;12: Nalbantoglu J, Tirado-Santiago G, Lahsaini A, Poirier J, Goncalves O, Verge G, Momoli F, Welner SA, Masicotte G, Julien JP, Shapiro ML. Impaired learning and LTP in mice expressing the carboxy terminus of the Alzheimer amyloid precursor protein. Nature. 1997;387: Marcello E, Epis R, Di Luca M. Amyloid flirting with synaptic failure: towards a comprehensive view of Alzheimer s disease pathogenesis. Eur. J. Pharmacol. 2008;585: Morgante F, Espay AJ, Gunraj C, Lang AE, Chen R. Motor cortex plasticity in Parkinson s disease and levodopa-induced dyskinesias. Brain. 2006;129: Bagetta V, Ghiglieri V, Sgobio C, Calabresi P, Picconi B. Synaptic dysfunction in Parkinson s disease. Biochem. Soc. Trans. 2010;38: Chen RW, Williams AJ, Liao Z, Yao C, Tortella FC, Dave JR. Broad spectrum neuroprotection profile of phosphodiesterase inhibitors as related to modulation of cell-cycle elements and caspase-3 activation. Neurosci. Lett. 2007, 418: Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implications of multiple isoforms. Physiol. Rev. 1995;75: Brostom CO, Huang YC, Breckenridge B, Wolff DJ. Identification of a calcium-binding protein as a calcium-dependent regulatory of brain adenylate cyclase. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975;73: Ferguson GD, Storm DR. Why calcium-stimulated adenylyl cyclases? Physiology.(2004;19: Goraya TE, Cooper DM. Ca 2+ -calmodulin-dependent phosphodiesterase (PDE1): current perspectives. Cell. Signal. 2005;17: Kakkar R, Raju RVS, Sharma RK. Calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1). Cell. Mol. Life Sci. 1999;55: Menniti FS, Faraci WS, Schmidt CJ. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2006;5: Lakics V, Karran EH, Boess FG. Quantitative comparison of phosphodiesterase mrna distribution in human brain and peripheral tissues. Neuropharmacology. 2010;59: Frank DA, Greenberg ME. CREB: a mediator of long-term memory from mollusks to mammals. Cell. 1994;79: Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. The MAPK cascade is required for mammalian associative learning. Nat. Neurosci. 1998;1: Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB and memory. Annu. Rev. Neurosci. 1998;21: Etkin A, Alarcon JM, Weisberg SP, Touzani K, Huang YY, Nordheim A, Kandel ER. A role in learning for SRF: deletion in the adult forebrain disrupts LTD and the formation of an immediate memory of a novel context. Neuron. 2006;50: Pintchovski SA, Peebles CL, Kim HJ, Verdin E, Finkbeiner S. The serum response factor and a putative novel transcription factor regulate expression of the immediateearly gene Arc/ Arg3.1 in neurons. J. Neurosci. 2009;29: Lavaur J, Bernard F, Trifilieff P, Pascoli V, Kappes V, Pages C, Vanhoutte P, Caboche J. A TAT-DEFElk-1 peptide regulates the cytonuclear trafficking of Elk-1 and controls cytoskeleton dynamics. J. Neurosci. 2008;27: Suzuki S, Zhou H, Neumaier JF, Pham TA. Opposing functions of CREB and MKK1 synergistically regulate the geometry of dendritic spines in visual cortex. J. Comp. Neurol. 2007;503: Barco A, Alaarcon JM, Kandel E. Expression of constitutively active CREB protein facilitates the late phase of long-term potentiation by enhancing synaptic capture. Cell. 2002;35: Bourtchouladze R, Lidge R, Catapano R, Stanley J, Gossweiler S, Romashko D, Scott R, Tully T. A mouse model of Rubinstein Taybi syndrome: defective long-term memory is ameliorated by inhibitors of phosphodiesterase 4. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003;100: Lamprecht R. CREB: a message to remember. Cell. Mol. Life Sci. 2005;55: Mower AF, Liao DS, Nestler EJ, Neve RL, Ramoa AS. camp/ca 2+ response element-binding protein function is essential for ocular dominance plasticity. J. Neurosci. 2002;22: Glazewski S, Barth AL, Wallace H, McKenna M, Silva A, Fox K. Impaired experience-dependent plasticity in barrel cortex of mice lacking the alpha and delta isoforms of CREB. Cereb. Cortex. 1999;9: Ramanan N, Shen Y, Sarsfield S, Lemberger T, Schutz G, Linden DJ, Ginty DD. SRF mediates activity-induced gene expression and synaptic plasticity but not neuronal viability. Nat. Neurosci. 2005;8: Tyan SW, Tsai MC, Lin CL, Ma YL, Lee EH. Serumand glucocorticoid-inducible kinase 1 enhances zif268 expression through the mediation of SRF and CREB1 associated with spatial memory formation. J. Neurochem. 2008;105: Serulle Y, Zhang S, Ninan I, Puzzo D, McCarthy M, Khatri L, Arancio O, Ziff EB. A GluR1- cgkii interaction regulates AMPA receptor trafficking. Neuron.(2007;56: Malinow R, Malenka RC. AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annu. Rev. Neurosci. 2002;25: Mayer ML, Westbrook GL, Guthrie PB. Voltagedependent block by Mg 2+ of NMDA responses in spinal cord neurones. Nature. 1984;309: Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A. Magnesium gates glutamateactivated channels in mouse central neurons. Nature. 1984;307: Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron. 2004;44: Raff MC, Barres BE, Burne JF, Coles HS, Ishizaki Y, Jacobson MD. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system. Science. 1993;262: Lonze BE, Ginty DD. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system. Neuron. 2002;35: Kitagawa K. CREB and camp response element-mediated gene expression in the ischemic brain. FEBS Lett. 2007;274: St-Pierre J, Drori S, Uldry M, Silvaggi JM, Rhee J, Jager S, Handschin C, Zheng K, Lin J, Yang W, Simon DK, Bachoo R, Spiegelman BM. Suppression of reactive oxygen species and neurodegeneration by the PGC-1 transcriptional coactivators. Cell. 2006;127: Volakakis N, Kadkhodaei B, Joodmardi E, Wallis K, Panman L, Silvaggi J, Spiegelman BM, Perlmann T. NR4A orphan nuclear receptors as mediators of CREB-dependent neuroprotection. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010;107: Vereczkey L. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1985;10: Nicholson CD. Pharmacology of nootropics and metabolically active compounds in relation to their use in dementia. Psychopharmacology. (Berl.) 1990;101: Molnar P, Gaal L. Effect of different subtypes of cognition enhancers on long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vivo. Eur. J. Pharmacol. 1992;215: Molnar P, Gaal L, Horvath C. The impairment of long-term potentiation in rats with medial septal lesion and its restoration by cognition enhancers. Neurobiology. 1994;2: Lendvai B, Zelles T, Rozsa B, Vizi ES. A vinca alkaloid enhances morphological dynamics of dendritic spines of neocortical layer 2/3 pyramidal cells. Brain Res. Bull. 2003;59: DeNoble VJ. Vinpocetine enhances retrieval of a step-through passive avoidance response in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 1987;26: Hindmarch I, Fuchs HH, Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate organic psychosyndromes. Int. Clin. Psychopharmacol. 1991; 6: Medina AE, Krahe TE, Ramoa AS. Restoration of neuronal plasticity by a phosphodiesterase type 1 inhibitor in a model of fetal alcohol exposure. J. Neurosci. 2006;26: Krahe TE, Wang W, Medina AE. Phosphodiesterase inhibition increases CREB phosphorylation and restores orientation selectivity in a model of fetal alcohol spectrum disorders. PLoS ONE. 2009;4, e6643. doi: /journal.pone Filgueiras CC, Krahe TE, Medina AE. Phosphodiesterase type 1 inhibition improves learning in rats exposed to alcohol during the third trimester equivalent of human gestation. Neurosci. Lett. 2010;473: Deshmukh R, Sharma V, Mehan S, Sharma N, Bedi KL. Amelioration of intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive dysfunction and oxidative stress by vinpocetine a PDE1 inhibitor. Eur. J. Pharmacol. 2009;620: Jeon KI, Xu X, Aizawa T, Lim JH, Jono H, Kwon DS, Abe JI, Berk B, Li JD, Yan C. Vinpocetine inhibits NF-kBdependent inflammation via an IKKdependent but PDE-independent mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010;107: Medina AE. Vinpocetine as a potent antiinflammatory agent. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010;107: Szatmari SZ, Whitehouse PJ. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2003;1:CD Fenzl E, Apecechea M, Schaltenbrand R, Friedel R. Long-term study concerning tolerance and efficacy of vinpocetine in elderly patients suffering from a mild to moderate organic psychosyndrome, in Senile Dementias: Early Detection, eds A. Bes, J. Cahn, R. Cahn, S. Hoyer, J. P. Marc-Vergnes, and H. M. Wisniewski (London: John Libby Eurotext), 1986; Blaha L, Erzigkeit H, Adamczyk A, Freytag S, Schaltenbrand R. Clinical evidence of the effectiveness of vinpocetine in the treatment of organic psychosyndrome. Hum. Psychopharmacol. 1989;4: Bereczki D, Fekete I. Vinpocetine for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev. 2009;23:CD Krahe TE, Wang W, Medina AE. Vinpocetine increase phosphorylation of CREB and restores orientation selectivity in a ferret model of fetal alcohol spectrum disorder. Int. J. Dev. Neurosci. 2008;26: Sancesario G, Giorgi M, D Angelo V, Modica A, Martorana A, Morello M, Bengtson CP, Bernardi G. Down-regulation of nitrergic transmission in the rat striatum after chronic nigrostriatal deafferentation. Eur. J. Neurosci. 2004;20: Giorgi M, D Angelo V, Esposito Z, Nuccetelli V, Sorge R, Martorana A, Stefani A, Berardi G, Sancesario G. Lowered camp and cgmp signalling in the brain during levedopa-induced dyskinesias in hemiparkinsonian rats: new aspects in the pathogenic mechanisms. Eur. J. Neurosci. 2008;28: Chen JJ, Swope DM. Pharmacotherapy for Parkinson s disease. Pharmacotherapy. 2007;27:161s-173s. 66. Kakkar R, Raju RVS, Rajput A, Sharma RK. Inhibition of bovine brain calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes by deprenyl. Life Sci. 1996;59: Kakkar R, Raju RVS, Rajput A, Sharma RK. Amantadine: an antiparkinsonian agent inhibits bovine 60 kda calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme. Brain Res. 1997;749: Vitolo OV, Sant Angelo A, Costanzo V, Battaglia F, Arancio O, Shelanski M. Amyloid betapeptide inhibition of the PKA/CREB pathway and long-term potentiation: reversibilty by drugs that enhance camp signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002;99: Puzzo D, Staniszewski A, Xiandeng S, Privitera L, Leznik E, Liu S, Zhang H, Feng Y, Palmeri A, Landry DW, Arancio O. Phosphodiesterase 5 inhibition improves synaptic function, memory, and amyloid-load in an Alzheimer s disease mouse model. J. Neurosci. 2009;29: Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol. Rev. 1999;51: Cunha RA, Agostinho PM. Chronic caffeine consumption prevents memory disturbance in different animal models of memory decline. J. Alzheimers Dis. 2010;20:S95-S Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin W. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N. Engl. J. Med. 2007;357: Stevenson DK. On the caffeination of prematurity. N. Engl. J. Med. 2007;357: Parsons WD, Neims AH. Prolonged half-life of caffeine in healthy term newborn infants. J. Pediatr. 1981;98: Schachtelle C, Wagner B, Marme D. Stereoselective inhibition of calmodulin-dependent camp phosphodiesterase from bovine heart by (+)- and ( )-nimodipine. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987;335: Martin LJ, Fournier NM, Galic MA, Emond MH. Chronic administration of the L-type calcium channel blocker nimodipine can facilitate the acquisition of sequence learning in a radial-arm maze. Behav. Pharmacol. 2004;15: Person A, Raman IM. Deactivation of L-type Ca current by inhibition controls LTP at excitatory synapses in the cerebellar nuclei. Neuron. 2010;66: Perrier JF, Alaburda A, Hounsgaard J. Spinal plasticity mediated by postsynaptic L-type Ca 2+ channels. Brain Res. Brain Res. Rev. 2002;40: Striessnig J, Koschak A, Sinnegger-Brauns MJ, Hetzenauer A, Nguyen NK, Busquet P, Pelster G, Singewald N. Role of voltagegated L-type Ca 2+ channel isoforms for brain function. Biochem. Soc. Trans. 2006;34: Ziburkus J, Dilger EK, Lo FS, Guido W. LTD and LTP at the developing retinogeniculate synapse. J. Neurophysiol. 2009;102: medical 19

20 Ibandronatul în tratamentul osteoporozei postmenopauzale medical 20 Introducere Osteoporoza postmenopauzală se poate dezvolta la femei după menopauza naturală sau indusă chirurgical. Osteoporoza este caracterizată de masă osoasă scăzută și deteriorare microarhitecturală, ce conduc la compromiterea rezistenței osoase și la o creștere a riscului de fractură. Osteoporoza este diagnosticată clinic ca și un istoric de fractură de fragilitate și poate fi diagnosticată de asemenea datorită unui un raport scăzut al gradului de mineralizare din os (DMO densitate minerală osoasă), în urma unui examen radiologic de absorbțiometrie duală (DXA). Măsurătorile DXA cu privire la DMO sunt influențate atât de masa osoasă, cât și de gradul de mineralizare a matricei osoase. DXA nu măsoară în mod specific microarhitectura osoasă și nu distinge între os trabecular și cortical. Recent, s-a demonstrat că factorii de risc clinici sunt asociați semnificativ cu riscul fracturilor de șold sau a altor fracturi osteoporotice, independent de măsurătorile DMO. Combinația dintre factorii de risc clinici și DMO oferă o specificitate și sensibilitate mai ridicată decât oricare luat individual în privința evaluării riscului de fracturi. Aceste rezultate asigură baza folosirii integrate a factorilor de risc clinici validați, la bărbați și femei, pentru a îmbunătăți estimarea riscului de fractură. 1 Tehnicile de imagistică non-invazivă dezvoltate recent, precum tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică, pot fi folosite pentru a evalua micro- și macrostructura din punct de vedere cantitativ și astfel oferă un raport mai detaliat cu privire la starea osului. 2,3 Totuși, din cauza costului și a disponibilității, aceste tehnici avansate nu sunt folosite în practica clinică de rutină. Deși se recomandă examenul DXA în cazul femeilor peste 65 de ani, sau a femeilor postmenopauzale cu vârsta sub 65 ani cu factori de risc asociați, osteoporoza rămâne de multe ori nediagnosticată până ce pacienta suferă o fractură de fragilitate. Osteoporoza este un factor de risc pentru fracturi, cum și hipertensiunea este unul pentru accident vascular cerebral. Cele mai frecvente fracturi sunt cele ale vertebrelor, femurului proximal și antebrațului distal. Fracturile vertebrelor sau a femurului pot rezulta în dureri cronice, dizabilitate și deces. În primul an după o fractură de șold, 80% din pacienți sunt incapabili de a desfășura cel puțin o activitate independentă din viața de zi cu zi și rata de deces Articol original Reginster JY et al. Ibandronate in the Management of Postmenopausal Osteoporosis. Clinical Medicine: Therapeutics. 2009;1: asociată este de 20%. 4 Fracturile vertebrale cauzează de asemenea complicații semnificative, incluzând dureri de spate, pierdere din înălțime, cifoză și deces. Aceste manifestări fizice ale osteoporozei pot rezulta în simptome psihologice, cele mai importante fiind depresia și pierderea respectului de sine. Osteoporoza postmenopauzală este, deci, o boală cronică silențioasă, cu consecințe serioase în cazul în care nu este diagnosticată și tratată eficient. Impactul socio-economic al acestei boli va continua să crească odată cu creșterea globală a populației în vârstă. Este estimat că 1 femeie din 3 de peste 50 de ani va suferi fracturi osteoporotice și până în 2050 incidența mondială a fracturilor de șold printre femei va avea o creștere estimativă de 240%. 5,6 În Statele Unite, costurile asociate fracturilor osteoporotice au fost estimate la $17 miliarde în 2005, crescând cu până la 50% până în Costurile directe asociate cu fracturile osteoporotice în Europa au fost estimate la 31.7 miliarde în 2000 și se estimează o creștere la 76.7 miliarde în Costurile de mai sus includ îngrijirea fracturilor acute (spitalizare, intervenții chirurgicale, proteze articulare, etc.), îngrijirea fracturilor cronice (recuperare) și opțiuni terapeutice pentru tratamentul osteoporozei postmenopauzale, ce include calciu și vitamina D, ranelat de stronțiu, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, calcitonină, teriparatid și bifosfonați. 9 Bifosfonații care conțin azot, disponibili pentru administrare orală și intravenoasă, sunt printre medicamentele recomandate în prezent. Ibandronat (Bonviva ), un bifosfonat cu conținut de azot, este disponibil în Statele Unite și UE din 2005 sub formă de administrare orală lunară și din 2006 sub formă de injecții intravenoase trimestriale. 10,11 Mecanism de acțiune, metabolism și profil farmacocinetic Structura moleculară a tuturor bifosfonaților include o bază P C P (Fosfor Carbon Fosfor); afinitatea minerală osoasă și puterea antiresorbtivă este derivată din radicalul chimic din pozițiile R1 și R2 (R = reziduuri la C). Ibandronat (3-[N-metil-N-pentil] amino-1-hidroxipropan-1, 1-acid difosfonic, sare monosodică, monohidrat; greutate moleculară 359,24) dispune de unul dintre cele mai potente aranjamente structurale cu un grup hidroxil în poziția R1, care

21 crește afinitatea osoasă și un grup de azot terțiar în poziția R2, care îi crește în mod semnificativ potența comparativ cu bifosfonații fără conținut de azot (de ex. etidronat, clodronat). 12 Toți bifosfonații care conțin azot funcționează prin inhibarea sintezei de farnesil-difosfat. Ordinea privind capacitatea de inhibare in vitro este: alendronat, ibandronat, risedronat și zoledronat. 13 Ordinea privind capacitatea de inhibare in vivo a ratei de reabsorbție osoasă este: alendronat, risedronat, ibandronat și zoledronat Profilul farmacokinetic al ibandronatului a fost descris detaliat de Barret et al. 17 În consecință, cele prezentate aici reprezintă doar aspectele principale. În concordanță cu alți bifosfonați orali, ibandronatul oral (pka 2,0, 6,3 și 10,5) este slab absorbit din tractul gastrointestinal (GI). Biodisponibilitatea orală este estimată la 0,63%. Cel mai probabil absorbția slabă a bifosfonaților orali se datorează încărcării lor negative la ph-ul fiziologic. Transportul paracelular este considerat a fi cea mai probabilă rută de absorbție, de vreme ce transportul transcelular prin țesutul epitelial este redus din cauza polarității. Farmacocinetica de după administrarea orală arată variații inter- și intra-individuale (variația ariei de sub curbă [AUC]: >70%; coeficient de variație: ~46%). Totuși, ibandronatul oral este absorbit repede, concentrațiile plasmatice de vârf medii (C max ) fiind atinse în aproximativ 1 oră. Similar cu administrarea altor bifosfonați, pentru a maximaliza biodisponibilitatea, ibandronat ar trebui luat după un repaus alimentar de cel puțin 6 ore și cu 60 de minute înainte de prima masă sau băutură (în afară de apă) a zilei. Concentrația plasmatică a ibandronatului este redusă semnificativ dacă este luat imediat după mâncare (90%: raportul AUOC- :11%; IC 90% = 9%, 32%). 17 După absorbție și expunerea sistemică inițială, 40 50% din ibandronat este distribuit și legat de os, restul fiind excretat neschimbat prin urină. Volumul de distribuție (VD) pentru ibandronat administrat intravenos este de L la subiecții sănătoși și 103 L în cazul femeilor postmenopauzale cu osteopenie. Acest VD ridicat reflectă distribuția ibandronatului înspre os. La șobolani ce primeau injecții subcutanate zilnice de ibandronat în doze variabile între 0,003 și 0,3 mg/kg/zi timp de 9 zile, concentrația de ibandronat a crescut în funcție de dozaj în mandibulă, femur și vertebre lombare, cu o concentrație similară la nivelul osului la fiecare nivel de dozaj, variind de la valori sub limita cuantificării (doză mică) până la aproximativ 10 ng ibandronat/mg greutate uscată de os (doză înaltă). Asimilarea de bifosfonați a fost relativ similară în femur și vertebre lombare, în timp ce statistic vorbind, valorile absolute ale asimilării erau mai scăzute în maxilar, sugerând că nu există o asimilare preferențială a bifosfonaților la nivelul mandibulei. 18 Ibandronat nu este metabolizat. Nu au fost produși metaboliți în urma incubării in vitro cu microzomi de ficat de șobolan, câine sau om, sau în urma administrării de ibandronat oral sau intravenos oamenilor sau animalelor. 17 Chiar și la concentrații mai mari de 1000 de ori decât cele utilizate clinic, se observă o lipsă de afinitate dintre ibandronat și izoformele majore ale citocromului P450. Stabilitatea metabolică și excreția urinară a substanței neschimbate sunt caracteristice tuturor bifosfonaților. În 24 de ore, ibandronatul oral neabsorbit este excretat prin materii fecale și ~50 60% din ibandronatul intravenos este eliminat neschimbat prin urină. Ibandronatul oral absorbit este de asemenea eliminat neschimbat prin urină. Totuși, timpul de înjumătățire al ibandronatului este multifazic, după eliminarea inițială din primele 24 de ore timpul de înjumătățire (t1/2) este de ore, datorită eliminării din os și eliminării subsecvente din rinichi. Clearance-ul renal calculat (CLR) pentru ibandronat este de ml/min (în femeile postmenopauzale sănătoase), ceea ce constituie 50 60% din clearance-ul total, restul fiind distribuit către oase. În următorii ani, ibandronatul este eliberat din os și excretat renal. Astfel, CLR al ibandronatului și al celorlalți bifosfonați depinde de funcția renală, rezultând într-un CLR mai scăzut la pacienții cu insuficiență renală. Se cunoaște că pacienții care primesc medicamente multiple, precum cei cu osteoporoză postmenopauzală, sunt expuși unui posibil risc de interacțiuni medicamentoase. Totuși, ibandronat nu inhibă sau nu modifică metabolismul citocromului P450 (CYP), conform celor discutate mai sus. Prin urmare, studiile farmacocinetice au arătat că ibandronat nu interacționează cu tamoxifen, melfalan sau prednisolon. S-a observat o creștere minoră (20%) a AUC a ibandronatului în combinație cu ranitidină, deși aceasta a fost atribuită unei creșteri a ph-ului gastric și nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Eficacitatea administrării intermitente a ibandronatului în formă intravenoasă sau subcutanată a fost demonstrată pe diferite modele de animale (șobolan, câine, cobai și maimuță). La aceste animale, ibandronatul administrat subcutanat sau intravenos cu intervale extinse între doze reduce remodelarea osoasă, crește densitatea minerală osoasă și menține calitatea oaselor în funcție de doza administrată. De asemenea, studiile pe șobolani și câini ce compară tratamente administrate continuu și intermitent indică eficacitate similară în cazul aplicării aceleiași doze cumulative pe perioada studiului. Aceste studii cu ibandronat ilustrează conceptul conform căreia răspunsul este determinat de doza totală cumulată de bifosfonat, indiferent dacă doza este administrată zilnic sau mai puțin frecvent într-o anumită perioadă de timp. Factori importanți în determinarea eficienței și a magnitudinii răspunsului sunt dozele date, durata intervalului dintre doze și rata turnover-ului osos. 19 Farmacodinamica bifosfonaților, la oameni, este măsurată prin evaluarea DMO și a markerilor de remodelare osoasă. Într-un studiu realizat pe femei postmenopauzale osteopenimedical 21

22 medical 22 ce (n = 180), ibandronatul oral administrat zilnic în doză de 0,25 5 mg a dus la creșterea DMO a coloanei vertebrale și a femurului proximal și a redus markerii de remodelare osoasă (osteocalcină și c-telopeptida urinară a colagenului de tip 1 [CTX]) versus placebo. 20 Doza zilnică de 2,5 mg a fost considerată a fi cea mai eficientă. Ibandronatul oral lunar ( mg), administrat femeilor postmenopauzale cu osteoporoză (n = 144), a dus la reducerea substanțială a CTX seric și urinar de la linia de bază în ziua 91 (30 de zile de la ultima doză; p <0.001 pentru dozele de 100 mg și 150 mg versus placebo). 21 Datele au arătat o asociere foarte semnificativă între parametrii farmacokinetici ai ibandronatului și răspunsul clinic referitor la masa osoasă și remodelarea osoasă. 22 Modificarea față de bază a CTX seric și urinar din aria de sub curba variației (ziua 1 91) a indicat o relație doză-răspuns. Un studiu cu doze variabile de ibandronat de 0,35 2 mg, administrate o dată la 3 luni prin injecție intravenoasă (n = 126) a raportat creșteri a DMO a coloanei vertebrale și a femurului proximal și reducerea markerilor de remodelare osoasă (osteocalcină și CTX) într-o manieră dependentă de doză versus placebo. 23 Un studiu efectuat pe femei postmenopauzale sănătoase (n = 73) care au primit ibandronat intravenos (1 mg sau 2 mg) sau erau fără tratament a evaluat nivelul de CTX din ser și osteocalcină la 19 momente consecutive în timp. 24 S-a raportat debutul rapid al efectelor tratamentului, limita inferioară a CTX seric fiind atinsă la 7 zile după administrarea medicamentului. La 2 săptămâni după administrarea medicamentului, nivelul CTX seric a început să crească, ajungând la 16% și 20% chiar înainte de a doua administrare a medicamentului (ziua 84). Osteocalcina a scăzut mai lent, ajungând la limita inferioară după 5 luni. Luând în considerare aceste date pe lângă cele raportate în alte studii ce vor fi discutate mai târziu, se pare că menținerea turnover-ului osos la un nivel scăzut, corespunzător perioadei premenopauzale, este mai importantă pentru eficiența anti-fractură decât fluctuațiile raportate în timpul tratamentului. Cu scopul de a identifica regimuri de dozaj practice pentru studii clinice viitoare, s-a efectuat un proiect extensiv de modelare și simulare cu ibandronat. Un model kinetic-farmacodinamic (K-PD) simplificat, dezvoltat dintr-un model farmacocinetic-farmacodinamic cu 4 compartimente, a fost proiectat pentru a prezice cu acuratețe răspunsul farmacodinamic și excreția de CTX urinar, în urma administrării diferitelor doze de ibandronat. Modelul includea o toleranță pentru efectele terapiei suplimentare cu calciu și permitea ajustarea simultană a datelor privind ibandronatul oral și cel intravenos. Nivelul rezidual (la 1 lună după dozaj) de scădere în medie a CTX urinar după administrarea mai multor doze diferite de ibandronat oral o dată pe lună timp de 12 luni a fost analizat folosind modelul K-PD. Simulările din cele 100 de studii virtuale, fiecare incluzând 250 de pacienți virtuali, au demonstrat o reducere substanțială în nivelelor reziduale medii de CTX urinar cu 100 mg și 150 mg ibandronat oral pe lună, la 3, 6, 9 și 12 luni. Eficiența și siguranța acestor două doze lunare de ibandronat au fost apoi evaluate în cadrul studiilor clinice. Studii clinice Regimurile folosite în practica clinică de tratament a osteoporozei postmenopauzale sunt ibandronatul oral administrat lunar (150 mg) sau injecțiile intravenoase de ibandronat (3 mg) administrate trimestrial. 10,11 Deși ibandronatul oral cu administrare zilnică (2,5 mg) a obținut de asemenea răspunsuri favorabile de la autoritățile reglatoare, acest regim nu este disponibil pentru prescriere. Ibandronatul oral și intravenos a fost studiat extensiv pentru prevenirea și tratarea osteoporozei postmenopauzale. Cele mai importante studii de eficacitate sunt detaliate în cele ce urmează. Ibandronatul oral Ibandronatul oral zilnic (2,5 mg) a fost investigat cu scopul de a preveni pierderea de masă osoasă în femeile postmenopauzale fără osteoporoză. Valorile DMO la nivelul vertebrelor lombare și al șoldului au fost semnificativ crescute (3,1%, respectiv 1,8%; p <0,0001 versus placebo) după 24 de luni. 27 La femeile postmenopauzale din ambulatoriu, cu vârsta între 45 și 60 de ani și scor T de bază < 1.0 și > 2.5 la vertebrele lombare și scor T de bază > 2.5 la șold, trohanter și col femural și fără fracturi anterioare vertebrale sau traumatism minor de cauză osteoporotică anterior, ibandronatul oral lunar (150 mg) a indus creșteri mai mari ale DMO la nivelul vertebrelor lombare după un an, în comparație cu subiecții ce primeau placebo (3,7% vs. 0,4%; p <0,0001). După 3 luni, nivelul seric median al markerului CTX a fost redus cu >55% în grupul ibandronat, comparat cu 4% în grupul placebo. La 1 an, 88,2% din participanții tratați cu ibandronat au atins o creștere a DMO a vertebrelor lombare de >0%, comparativ cu 38,6% la subiecții ce primeau placebo. 28 Regimul de tratament a fost bine tolerat atât în grupul pe ibandronat, cât și în cel placebo, sugerând că terapia lunară cu ibandronat este o opțiune potrivită pentru a preveni pierderea de masă osoasă în femeile postmenopauzale cu masă osoasă scăzută. Eficacitatea anti-fractură a ibandronatului oral zilnic (2,5 mg) și oral intermitent (20 mg o dată la două zile, cu un total de 12 doze la 3 luni) a fost evaluată la femei postmenopauzale osteoporotice în cadrul studiului ibandronate Osteoporosis trial in North America and Europe (BONE). 29 Cele două regimuri de ibandronat au fost asociate cu reduceri semnificative ale riscului de fractură vertebrală versus placebo (62%, p = 0,0001, respectiv 50%, p = 0,0006). BONE a fost primul studiu care a demonstrat un efect antifractură a bifosfonaților administrați intermitent. O scădere semnificativă a fracturilor non-vertebrale nu a fost observată în populația totală (scor T mediu total la nivelul șoldului 1,7). Totuși, analiza subgrupelor care au inclus femei cu un risc mai înalt de fracturi a arătat scăderi semnificative în riscul fracturilor non-vertebrale (scor T col femural < 3,0: 69%, p = 0,012; scor T vertebre lombare < 2,5 și un istoric de fracturi clinice în ultimii 5 ani: 62%, p = 0,025). 29,30 Analiza retrospectivă a studiului BONE a demonstrat că, pe lângă eficiența în reducerea semnificativă a riscului de

23 fracturi vertebrale noi de orice severitate, ibandronatul oral zilnic are un efect pronunțat asupra fracturilor vertebrale mai severe, cele mai relevante clinic: s-a observat o scădere semnificativă și susținută de 59% al riscului relativ al fracturilor vertebrale noi moderate sau severe în anul 1 (p = 0,0164), 2 (p = 0,0004) și 3 (p <0,0001). 31 După demonstrarea eficienței anti-fractură a ibandronatului administrat zilnic, focusul s-a mutat asupra extinderii intervalului fără tratament, pentru a dezvolta un regim mai convenabil. Conform celor identificate prin modele și simulare, discutate anterior, s-a examinat administrarea unor doze de mg (doze unice în zile consecutive), precum și a unor doze lunare de 100 mg și 150 mg de ibandronat, în cadrul studiului Monthly Oral ibandronate In LadiEs (MOBILE). 32,33 Doza de 150 mg a produs cea mai mare creștere a DMO versus ibandronat zilnic (2,5 mg) la 2 ani (DMO vertebre lombare: 6,6% respectiv 5,0%, p <0,001). Toate regimurile au redus nivelul seric de CTX la valori premenopauzale în 3 luni și au menținut nivelurile scăzute de-a lungul studiului de 2 ani. O prelungire pe termen lung (long-term extension, LTE), pe o perioadă de 3 ani, a studiului MOBILE este în desfășurare. Analiza interimară la 1 an (3 ani de tratament) a demonstrat că pacienții care primeau în continuare ibandronat lunar (100 mg sau 150 mg), au înregistrat o creștere DMO la nivelul vertebrelor lombare și a șoldului în cadrul MOBILE LTE. 34 Nivelurile reduse de CTX din ser raportate în timpul studiului MO- BILE au fost menținute și în LTE. În afara studiilor mai sus menționate, focalizate exclusiv pe ibandronat, eficiența ibandronatului oral lunar a fost comparată cu alendronat administrat săptămânal, cu privire la DMO dobândită la nivelul vertebrelor lombare și a șoldului (obiectiv primar; studiul MOTION). 35 Pe baza criteriilor prespecificate, non-inferioritatea ambelor regimuri a fost raportată la 1 an pentru modificările DMO (vertebre lombare: 5,1% respectiv 5,8%; șold: 2,9% respectiv 3,0%). Creșterile DMO la nivelul trohanterului și a colului femural au fost de asemenea similare pentru ambele regimuri. Deși scăderea markerilor osoși a fost mai rapidă cu ibandronat, schimbările în CTX seric și propeptidul amino-terminal al procolagenului de tip 1 (P1 NP) au fost similare în cele două brațe de tratament. 36 Valorile AUC (%*zile) pentru CTX seric erau ,7 pentru ibandronat și ,2 pentru alendronat, iar în cazul P1 NP, ,9 pentru ibandronat și ,2 pentru alendronat. Ibandronatul intravenos Un studiu randomizat privind eficacitatea anti-fractură a injecțiilor intravenoase cu ibandronat în doze de 1 mg și 0,5 mg o dată la 3 luni, a fost condus pe o perioadă similară cu BONE. 37 Deși s-a observat un trend aproape semnificativ de reducere a incidenței fracturilor cu ibandronat comparativ cu placebo, magnitudinea scăderii numărului de fracturi nu a atins o semnificație statistică. Totuși, ibandronat a produs creșteri dependente de doză în DMO a vertebrelor lombare și o scădere a markerilor biochimici ai țesutului osos comparativ cu placebo. A fost de asemenea demonstrat că un regim de 2 mg de ibandronat intravenos asigură creșteri ale DMO semnificativ mai mari și o suprimare semnificativ mai ridicată a markerilor de resorbție osoasă decât doza de 1 mg folosită în studiul de prevenire a fracturilor, 23,38,39 fără diferențe semnificative în numărul total al reacțiilor adverse în grupul ibandronat comparativ cu grupul placebo. Ca urmare, s-a ajuns la concluzia că este nevoie de doze mai mari de ibandronat intermitent sau de un interval fără tratament mai redus pentru a obține protecția împotriva fracturilor. Pentru a evalua această ipoteză, studiul Dosing IntraVenous Administration (DIVA) a analizat eficiența injecțiilor intravenoase cu 2 mg de ibandronat o dată la 2 luni și 3 mg trimestrial, comparat cu ibandronat oral zilnic (2,5 mg). 40,41 Proiectul DIVA a fost similar celui MOBILE, cu excepția rutei diferite de administrare a ibandronatului. La 2 ani, ambele regimuri intravenoase au produs îmbunătățiri a DMO vertebrală, care erau superioare ibandronatului oral (2,5 mg; p <0,001). De asemenea, creșterile DMO din zona șoldurilor au fost mai mari în brațul cu forma intravenoasă decât cu cea orală. Nivelurile serice ale CTX au fost reduse marcat în ambele brațuri. Ca și în cazul studiului MOBILE pentru ibandronatul oral, un LTE de 3 ani pentru DIVA este în desfășurare. 42 În LTE, pacienții au primit ibandronat sub formă de injecții intravenoase de 2 mg o dată la 2 luni și 3 mg doar trimestrial. Astfel, pacienții care primeau anterior ibandronat oral au fost redistribuiți la un regim intravenos. În populația studiată, s-au observat creșteri ulterioare a DMO la nivelul vertebrelor lombare și a șoldului (date interimare la 1 an, 3 ani de tratament). De asemenea, evaluând doar pacienții rămași pe același tratament intravenos timp de 3 ani, s-au demonstrat creșteri semnificative a DMO la nivelul vertebrelor lombare și a șoldului versus inițial (p <0,0001). Scăderea nivelului de CTX seric observată în timpul celor 2 ani de DIVA a fost menținută în primul an de LTE. Siguranța Ca și în cazul altor tratamente, beneficiile trebuie analizate în paralel cu posibilele efecte secundare ce ar putea fi resimțite de către pacient. Acest aspect este valabil mai ales în cazul terapiilor de lungă durată, pentru o boală cronică, precum osteoporoza. Ibandronatul oral și intravenos a fost studiat în diferite doze și cu intervale fără tratament variabile. Aceste regimuri au fost colectiv revizuite pentru a obține un profil global de siguranță și tolerabilitate. Ibandronatul oral (0,25 5 mg zilnic și mg lunar) și intravenos (2 mg o dată la 2 luni și 0,25 3 mg trimestrial) a demonstrat o tolerabilitate globală similară cu placebo, cu un număr comparabil de reacții adverse raportate. 20,21,23,29 Deși nu a fost comparat în mod direct cu placebo, profilul de tolerabilitate globală pentru regimurile autorizate de ibandronat oral lunar (150 medical 23

24 Tabelul I. Rezumatul efectelor adverse la 2 ani cu ibandronatul oral lunar în doză de 150 mg și ibandronatul intravenos trimestrial în doză de 3 mg, comparat cu ibandronatul oral zilnic în doză de 2,5 mg (%; populații de siguranță). 24,32 MOBILE DIVA 2,5 mg zilnic (n = 395) 150 mg lunar (n = 396) 2,5 mg zilnic (n = 465) 3 mg trimestrial (n = 469) Orice efect advers 76,5 80,1 87,7 85,3 Orice efect advers legat de tratament 32,4 36,9 36,8 42,0 Tratamentul a fost oprit 7,6 6,8 6,0 6,5 Orice efect advers sever 9,6 11,4 14,4 13,2 Orice efect advers sever legat de tratament 0,5 0,3 0,9 0,4 Tratamentul a fost oprit 0,3 0,3 0,4 0 medical mg) și intravenos trimestrial (3 mg) este similar cu profilul ibandronatului oral zilnic (2,5 mg; Tabelul I). 32,33,40,41 În practica clinică, bifosfonații administrați oral au fost asociați anterior cu intoleranță gastrointestinală. În studiul BONE, incidența globală a reacțiilor adverse gastrointestinale a fost similară la ibandronat (zilnic sau intermitent) și placebo. 43 Situația a fost identică în cazul reacțiilor adverse gastrointestinale raportate de pacienți cu istoric de tulburări gastrointestinale sau pacienți ce primeau concomitent medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Important este că incidența efectelor adverse gastrointestinale în populația globală din studiul MOBILE și la pacienții tratați cu AINS, a fost similară în cazul ibandronatului oral, zilnic sau lunar. 33 La unii pacienți, administrarea intravenoasă a bifosfonaților care conțin azot este asociată cu manifestări asemănătoare gripei în perioada imediată după administrare; deși mai puțin frecvent, simptome similare au fost observate și în cazul bifosfonaților cu administrare orală. Deci, după cum era de așteptat, pacienții ce primeau ibandronat oral lunar sau intravenos trimestrial în cadrul studiilor clinice au raportat o incidență ușor mai ridicată de manifestări asemănătoare gripei (incluzând termenii raportați de investigatori boală asemănătoare influenzei și reacție de fază acută ) comparativ cu regimul oral zilnic. 33,41 Totuși, aceste simptome sunt de obicei de severitate scăzută sau moderată, apar în 3 zile de la prima doză și se rezolvă fără tratament în termen de 7 zile. Manifestări renale sunt de asemenea frecvent asociate cu administrarea prin perfuzie intravenoasă a bifosfonaților și aceste probleme au rezultat în extinderea perioadei de administrare a perfuziei în cazul unor bifosfonați. În mod interesant, o bază de date de siguranță generală incluzând 3,295 pacienți ce primeau injecții intravenoase de ibandronat 2 12 mg anual nu a găsit cazuri de insuficiență renală acută sau efecte adverse asupra indicatorilor de toxicitate și funcție renală. 48 CLR mediu în rândul pacienților ce primeau ibandronat intravenos a rămas stabil comparativ cu nivelul inițial și era similar celui observat la pacienții cu ibandronat oral sau placebo. Modificări semnificative ale creatinei serice s-au produs doar la un număr scăzut de pacienți, fără un răspuns evident corelat cu doza. Deși s-a raportat în studii farmacokinetice că CLR al ibandronatului la pacienții suferind de boli renale este mai scăzut decât la subiecții normali, 17 nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu deteriorare renală ușoară sau moderată, unde CLR este 30 ml/ min. 10,11 Ibandronat nu este recomandat pacienților cu CLR <30 ml/min datorită experienței clinice limitate. De asemenea, nu este necesară ajustarea dozei de ibandronat pentru pacienții vârstnici sau cei cu deteriorare hepatică. 10,11 Pacienții vârstnici ( 70 de ani) ce primesc ibandronat oral zilnic sau intermitent nu prezintă un risc mai ridicat de efecte adverse decât pacienții vârstnici ce primesc placebo. Pacienții vârstnici nu prezintă un risc mai ridicat al efectelor adverse gastrointestinale decât pacienții mai tineri sau cei care primesc placebo. 49 Un posibil efect secundar asociat bifosfonaților este osteonecroza de mandibulă (ONJ). Incidența ONJ în populația generală nu este cunoscută; această condiție rară poate apărea și în rândul pacienților ce nu primesc bifosfonați. Raporturile de caz au discutat dezvoltarea de ONJ la pacienții cu mielom multiplu sau cancer mamar metastatic ce primeau bifosfonați ca și în scop paliativ pentru metastaze osoase. Acești pacienți primesc de asemenea agenți chimioterapeutici, ce pot deteriora sistemul imunitar și afectează angiogeneza. Incidența sau răspândirea ONJ în rândul pacienților ce primesc bifosfonați pentru osteoporoză pare a fi foarte rară (1/ pacienți-ani). Nu a fost cert demonstrată o relație cauzală între ONJ și terapia cu bifosfonați, inclusiv ibandronat. Majoritatea cazurilor de ONJ sunt întâlnite după extracție de molar. De asemenea, riscul de bază de a dezvolta ONJ poate fi crescut la pacienții osteoporotici datorită unor comorbidități. 50 Datorită incidenței raportate de rabdomioliză, definită ca și asocierea durerii musculare cu creșterea creatinkinazăei (CK) > 10 ori față de limita normală superioară, asociată cu terapia cu statine conform recomandărilor de monitorizare a CK, 51 s-a efectuat un studiu explorator pentru a caracteriza profilul CK la femei postmenopauzale tratate cu ibandronat [Date documentate, nepublicate anterior]. Acest studiu includea voluntari sănătoși (n = 260) și a evaluat nivelul de CK în timpul unui tratament de 12 săptămâni cu ibandronat lunar (150 mg), risedronat săptămânal (35 mg; grup de control) și placebo lunar. Rezultatele monitorizării CK au fost consecvente referitor la medicamente active și placebo pe durata studiului și nu s-a obținut o modificare semnificativă a CK totală serică. Aceste rezultate 24

25 25

26 medical 26 arată că ibandronat 150 mg oral lunar este puțin probabil să declanșeze o creștere neașteptată a nivelului total de CK seric la femei postmenopauzale. 9 Eficacitate Scopul tratamentului osteoporotic este prevenirea tuturor tipurilor de fracturi, atât a celor vertebrale, cât și a celor nevertebrale. În timp ce fractura vertebrală este cel mai frecvent tip de fractură osteoporotică, fracturile nevertebrale precum cele ale șoldului pot fi cele mai debilitante și costisitoare. Deci evaluare eficienței globale al unui tratament anti-osteoporoză necesită o evaluare extensivă al eficienței anti-fractură la toate nivelele scheletului. Similar, nu au fost efectuate studii de comparare a eficacității antifractură a bifosfonaților comercializați în prezent, datorită eșantionului de dimensiune mare necesar acestor studii pentru a detecta fiabil diferențele privind riscul de fractură, și a costului ridicat asociat. 52 Deci o evaluare validă al eficienței unui bifosfonat nou poate fi bazată pe o analiză observațională a bazei de date, ce poate oferi un eșantion de mărime suficientă și permite comparația dozelor comercializate în practica clinică curentă, permițând evaluarea agenților într-o populație cu o gamă mai largă de caracteristici decât cea tipic permisă în studii clinice randomizate. Studiile observaționale bine proiectate utilizând baze de date ocupă un loc important în medicina bazată pe dovezi, și pot fi folosite pentru a compara efectele bifosfonaților pe obiective clinice precum riscul de fractură. Două meta-analize pentru evaluare eficacității anti-fractură ale diferitelor doze de ibandronat au fost efectuate recent utilizând metodologii ușor diferite. Prima meta-analiză, efectuată de un grup din Canada și susținut de o echipă mai largă de experți în domeniul osteoporozei (Steering Committee for IbandronatE and Non-vertebral fracture Endpoints: SCIENCE), a folosit date individuale referitoare la pacienți din MOBILE 32,33 și DIVA 40,41 studii cu design similar, pentru a evalua efectul diferitelor doze de ibandronat asupra fracturilor nevertebrale. 53 Dozele variabile folosite în cele două studii au fost grupate pe baza expunerii anuale cumulative (ACE = doză frecvență doze/an factor absorbție, ex.: 150 mg = 10,8 mg). Această analiză a demonstrat o scădere de 38% a riscului relativ de fracturi nevertebrale comparând dozele combinate (incluzând ibandronat 150 mg oral lunar, ibandronat 3 mg intravenos trimestrial și ibandronat 2 mg intravenos o dată la 2 luni [nelicențiat]) echivalente cu un ACE de 10,8 mg, cu un ACE de 5,5 mg (ibandronat zilnic 2.5 mg). S-a remarcat un efect doză-răspuns pentru ACE crescut (7,2 12 mg) în comparație cu ACE 5,5 mg. A doua meta-analiză a folosit date individuale ale pacienților din patru studii clinice esențiale de faza III (studiu referitor la dozaj intravenos și riscul de fractură, 29 BONE, 29 MOBI- LE 32,33 și DIVA), 30,32 toate fiind discutate individual anterior. 54 BONE și studiul despre dozajul intravenos și fractură erau studii referitoare la riscul de fractură pe o perioadă de 3 ani, controlate placebo; MOBILE și DIVA erau studii cu comparator activ asupra DMO, timp de 2 ani, ce colectau date privitoare la fracturi ca și măsură de siguranță. Similar cu analiza canadiană, dozele anuale au fost grupate conform ACE, adică mari ( 10,8 mg incluzând doza de 150 mg oral lunar, 3 mg intravenos trimestrial și 2 mg intravenos o dată la 2 luni), medii (5,5 7,2 mg) și reduse ( 4,0 mg). Dar, în loc de a compara cu grupul cu doză redusă de ibandronat, această analiză a comparat reducerile riscului de fractură cu placebo, folosind un grup placebo combinat din BONE și studiul cu dozaj intravenos și cu risc de fractură. S-a observat o scădere semnificativă a riscului de fracturi clinice (vertebrale și nevertebrale) și nevertebrale în cazul dozelor de ibandronat cu un ACE de 10,8 mg comparativ cu placebo. O reducere semnificativă de risc asociată cu ibandronat s-a demonstrat și pentru o subgrupă cu șase fracturi majore nevertebrale (claviculă, humerus, încheietură, pelvis, șold, picior). Pornind de la analiza profilului de eficacitate a ibandronatului sumarizat aici, dovezile susțin în mod clar utilizarea ibandronatului oral lunar (150 mg) și a injecțiilor intravenoase de ibandronat trimestrial (3 mg) pentru tratamentul osteoporozei postmenopauzale. O meta-analiză a unificat datele din cele patru studii clinice de faza III a ibandronatului pentru a evalua relația dintre doza de ibandronat, modificările densității minerale osoase și rata fracturilor clinice și nevertebrale. Date individuale ale pacienților din populația de tratat din studiile BONE, prevenirea fracturilor IV, MOBILE și DIVA au fost incluse în analiză. Relația dintre doza de ibandronat și densitatea minerală osoasă la nivelul vertebrelor lombare și a șoldului a fost evaluată calitativ. Relația dintre densitatea minerală osoasă la nivelul vertebrelor lombare, rata fracturilor clinice și relația dintre densitatea minerală osoasă la nivelul șoldului și rata fracturilor nevertebrale au fost evaluate atât calitativ, cât și folosind modele matematice. Un număr total de 8710 pacienți au fost incluși în această analiză. A fost observată o creștere în densitatea minerală osoasă atât la nivelul vertebrelor lombare, cât și a osului coxal, odată cu creșterea dozei de ibandronat. S-a observat o scădere a incidenței tuturor fracturilor clinice odată cu creșterea densității minerale osoase la nivelul vertebrelor lombare. O relație lineară inversă semnificativă statistic s-a observat între procentajul modificării densității minerale osoase la nivelul vertebrelor și rata fracturilor clinice (p = 0,005). O relație curbiliniară nesemnificativă a fost observată între modificarea procentajului în densitatea osoasă la nivelul șoldului și rata fracturilor nevertebrale. Autorii au ajuns la concluzia că expunerea ridicată la ibandronat este asociată cu creșteri ridicate în densitatea minerală la nivelul vertebrelor lombare și scăderi în rata fracturilor clinice, și că poate exista o relație non-lineară între creșterile din densitatea minerală osoasă la nivelul șoldului și rata fracturilor nevertebrale. 55

27 Deși eficiența ibandronatului a fost demonstrată în cadrul studiilor clinice, pe lângă preferința pacienților și aderență, eficacitatea din viața reală aștepta confirmarea. Studiul bazat pe confruntarea bazei de date privind fracturile, evaluation of Ibandronate Efficacy (VIBE) a comparat ratele de fractură între pacienții tratați cu ibandronat lunar și bifosfonat oral săptămânal (BP). Acest studiu de proporții includea femei cu vârsta 45 de ani, cu ibandronat oral lunar sau alendronat sau risendronat oral săptămânal prescris recent, și fără tumori maligne sau boală Piaget a oaselor. Analiza primară includea pacienți care au urmat tratamentul în primele 90 de zile după inițiere. Au fost comparate riscurile de fracturi de șold, nevertebrale, vertebrale și orice fracturi clinice folosind modelul Cox de risc proporțional și ajustat conform posibililor factori de confuzie. O analiză secundară, pentru intenția de tratament, includea toți pacienții ce au primit cel puțin o prescripție de BP. Analize de sensibilitate bazate pe analiza primară au comparat pacienții ce au primit ibandronat cu cei care au primit săptămânal alendronat sau risedronat separat, și a explorat efectul excluderii pacienților cu posibili factori de confuzie din analiză. Alte analize de sensibilitate aveau criterii variabile privind aderența în timpul primelor 90 de zile după data de început. Populația pentru analiza primară cuprindea 7345 pacienți cu ibandronat lunar și 56,837 pacienți cu BP săptămânal. Ratele de fractură după perioada observațională de 12 luni erau <2% și riscul de fractură nu era semnificativ diferit între pacienții ce primeau ibandronat lunar sau BP săptămânal privind fracturile de șold, nevertebrale sau orice fracturi clinice (risc relativ ajustat: șold = 1,06, p = 0,84; nevertebral = 0,88, p = 0,255; orice fractură clinică = 0,82, p = 0,052). Pacienții cu ibandronat aveau un risc semnificativ mai scăzut de fracturi vertebrale decât cei cu BP săptămânal (risc relativ ajustat 0.36, interval de încredere 95% 0,18 0,75, p = 0,006). În analiza secundară pentru intenția de tratament, riscul relativ de fractură nu era semnificativ diferit între grupurile de tratament pentru orice tip de fractură. Rezultatele analizei de sensibilitate au fost în general consecvente cu analiza primară. Acest studiu de grup retrospectiv a descoperit că pacienții tratați cu ibandronat oral lunar sau BP săptămânal (alendronat și risedronat) aveau risc scăzut, similar, de fracturi de șold, fracturi nevertebrale și orice fractură clinică. Pacienții cu ibandronat prezentau un risc semnificativ mai scăzut de fracturi vertebrale decât pacienții cu BP săptămânal; implicațiile clinice ale acestor rezultate necesită explorare și validare adițională. 56 Preferințele pacienților Studii clinice randomizate, controlate sunt folosite de cele mai multe ori pentru determinarea eficienței și siguranței unui nou medicament sau regim. Cu toate acestea, ei nu descriu cum este perceput un regim de către pacienți, și, prin urmare, acceptabilitatea și utilizarea unui medicament în practica clinică. Aderența pacienților la terapie în cazul bolilor cronice este slabă; acesta este adevărat și pentru bifosfonații orali folosiți pentru tratarea osteoporozei postmenopauzale. 57 Un studiu efectuat pe 211,319 femei ce primeau prescripție pentru bifosfonat cu administrare zilnică sau săptămânală (alendronat sau risedronat) a constatat că, după un declin stabil în perioada de studiu de 12 luni, doar 39% din pacienții cu regim zilnic și 57% din pacienții cu regim săptămânal continuau tratamentul la sfârșitul studiului. 58 Consecințele aderenței slabe pot fi severe. Un studiu al unei baze de date cu 35,537 femei ce primeau prescripții de bifosfonați a raportat că pacienții conformi, adică cei care aveau medicația disponibilă pentru 80% din studiu, aveau o rată de fractură cu 21% mai mică decât pacienții considerați neconformi (p <0,001). 59 Riscul ajustat era de asemenea semnificativ mai scăzut la pacienții conformi versus cei neconformi dacă se luau în considerare separat fracturile nevertebrale și de șold (20% și 37% respectiv; p <0,001 pentru ambele categorii). O cercetare exhaustivă a bazei de date naționale belgiene de securitate socială efectuată pe femei postmenopauzale, care n-au utilizat bifosfonați și care au primit prima prescripție de alendronat, a evaluat impactul persistenței asupra riscului de fractură de șold, folosind modelul Cox de risc proporțional. La 12 luni, rata de persistență era de 39,45%. Pentru fiecare scădere a indicelui de administrare a medicației cu 1%, riscul fracturii de șold a crescut cu 0,4% (OR: 0,996; CI 95%: 0,994 0,998; p <0,001). Scăderea riscului relativ pentru fracturile de șold era de 60% (HR: 0,404; CI 95%: 0,357 0,457; p <0,0001) la pacienții persistenți comparativ cu cei nepersistenți. 60 Impactul scăderii frecvenței de dozaj a bifosfonatului asupra aderenței la terapie a fost documentat în mai multe studii. Datele au arătat că, deși dozajul săptămânal îmbunătățește aderența comparativ cu administrarea zilnică, nivelurile sunt încă sub-optimale. 61 Au fost efectuate și studii de evaluare a aderenței la regimul de ibandronat oral lunar. Un studiu deschis și un studiu de analiză baze de date incluzând două baze de date (i3 Innovus și HealthCore) a comparat ibandronatul lunar cu bifosfonații administrați săptămânal, alendronat și risedronat, și ambele studii au raportat rate de persistență îmbunătățite în cazul regimului lunar. 62,63 În Regatul Unit, într-un studiu deschis (n = 1,103), o îmbunătățire relativă de 47% în persistență a fost raportată pentru grupul pe ibandronat lunar versus cel pe alendronat săptămânal (p <0,0001). 62 Conform practicilor clinice standard în Anglia, pacienții din grupul ibandronat au fost înscriși într-un program de sprijin pentru pacienți. Studiul ce analiza baze de date includea un număr total de 3,512 și 13,967 femei cu recomandare de ibandronat lunar sau bifosfonat săptămânal, din baza de date i3 Innovus și 1,006 și respectiv 10,658 de pacienți din baza de date HealthCore. 63 După ajustări în funcție de vârstă, co-plată și co-morbidități, utilizatorii lunari erau cu 25% și 38% mai puțin de natură să întremedical 27

28 medical 28 rupă terapia versus utilizatorii săptămânali în analizele i3 Innovus și respectiv HealthCore. S-au efectuat și alte studii de baze de date privind persistența, comparând regimuri lunare și săptămânale cu bifosfonați. 64,65 Totuși, este probabil ca diferențele în metodologie, precum lipsa ajustării pentru variabile de confuzie și neadaptarea decalajului de rezervă pentru fereastra de dozare a regimului individual au condus la rezultate diferite față de cele sumarizate mai sus. 61 Pentru a caracteriza suplimentar aderența îmbunătățită raportată cu regimul de bifosfonat lunar versus săptămânal, un studiu deschis (PRIOR) a inclus pacienți (n = 543) care au întrerupt regimul săptămânal de alendronat sau risedronat datorită unei intoleranțe gastrointestinale percepute sau reale. 66 La înscrierea în studiu, pacienții puteau alege între a primi ibandronat oral lunar sau intravenos trimestrial. În mod interesant, 27% din pacienți au ales ibandronat oral și 73% au ales regimul intravenos. Ratele de aderență erau similare în cazul celor două regimuri (70% în grupul oral și 83% în cel intravenos). Pacienții din studiu au raportat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor gastrointestinale comparativ cu statusul inițial, în timpul tratamentului cu oricare din formele de ibandronat (p <0,0001 pentru ambele). Un alt studiu de aderență, BOHEMIA, a evaluat impactul oferirii de biofeedback, folosind markeri de remodelare osoasă, asupra aderenței în rândul pacienților ce primeau ibandronat lunar (n = 781). 67 S-a raportat o aderență ridicată în cele două grupuri de studiu, cei care primeau biofeedback și cei care nu primeau (95% CI: 98,8 99,8% și respectiv 95,5 97,5%). După o comparație a celor două grupuri, a fost notată o diferență semnificativă statistic în favoarea biofeedbackului (p <0,001). Pe lângă eficacitatea tratamentului și posibilele efecte secundare, preferințele pacienților vor afecta probabil aderența terapeutică pe termen lung. În două studii deschise, încrucișate, randomizate, timp de 6 luni (ibandronate ALendronate Trial in Osteoporosis: BALTO I și II) incluzând un număr total de 692 pacienți, >70% din pacienți au exprimat preferința față de regimul cu ibandronat oral lunar versus regimul de alendronat săptămânal (p <0,0001) și ~75% susțineau că regimul cu ibandronat lunar a fost mai convenabil decât regimul cu alendronat săptămânal (p <0,0001). 68,69 Cele mai frecvente motive pentru preferința față de regimul lunar erau ușurința mai mare de a urma tratamentul pe termen lung și o mai bună potrivire cu stilul de viață. Locul în terapie De la mijlocul anilor '80, tratarea osteoporozei s-a schimbat dramatic, de la tratamente cu o lipsă de eficiență antifractură (de ex. săruri de fluor și etidronat) sau asociate cu morbiditate semnificativă (de ex. estrogeni), până la molecule noi ce combină scăderea ratei de fractură la diferite nivele scheletice și rate pozitive de risc-beneficiu. Medicii au acum oportunitatea de a oferi pacienților o gamă largă de tratamente potrivite. Totuși, cele mai multe tratamente dezvoltate între 1990 și 2000 erau asociate cu aderență slabă. De vreme ce aderența la terapie este un determinant major al rezultatelor finale ale tratamentului medicamentos, nivelurile de beneficii observate în situații de viață reală erau destul de diferite de cele raportate în cadrul studiilor controlate randomizate. Ulterior, noi entități chimice au fost dezvoltate cu obiectivul final de a se adapta nevoilor pacienților. 70 În sfera tratamentului osteoporozei și a bifosfonaților, cele mai prescrise medicamente antiosteoporotice din lume, studii extinse au identificat reacțiile adverse și disconfortul asociat cu aportul regulat de medicamente ca fiind cele mai mari dezavantaje ce rezultă în aderență redusă. Ibandronat a fost primul bifosfonat pentru care eficacitatea anti-fractură a fost cert demonstrată la intervale de dozaj mai mari de o săptămână. Formulele lunare orale și injecțiile intravenoase trimestriale rezultă în eficacitate anti-fractură similară celei obținute cu bifosfonați cu administrare orală, zilnică sau săptămânală (alendronat și risedronat). În timp ce studiul pivot al ibandronatului (BONE) se concentra pe pacienți cu risc înalt de fracturi vertebrale, analizele ulterioare, inclusiv meta-analizele și baze de date din viața reală, au confirmat că dozele comercializate în prezent (150 mg lunar oral și 3 mg trimestrial în injecții intravenoase) au un efect pozitiv asupra fracturilor nevertebrale, în aceeași măsură ca și cele observate anterior la nivel vertebral. Aderența la tratament a fost îmbunătățită semnificativ (până la 51%) cu administrarea orală lunară a bifosfonaților comparativ cu cea săptămânală sau zilnică, 46,47 deci oferind o soluție pentru una din cele mai importante provocări în tratarea osteoporozei cu bifosfonați. Concluzii Ibandronatul intermitent cu intervale libere mai mari de o săptămână poate fi administrat oral sau ca și injecție intravenoasă, și astfel oferă o soluție nouă pentru tratarea osteoporozei postmenopauzale. Terapia orală intermitentă este convenabilă și oferă pacienților independență față de supraveghere strânsă, ceea ce este în beneficiul lor, al medicilor și al serviciilor de sănătate. Unii pacienți, totuși, ar putea necesita sau prefera terapia intravenoasă, posibil din cauza imobilizării la pat sau a altor cauze ce împiedică urmarea instrucțiunilor stricte de dozaj. În aceste cazuri, o injecție poate fi preferabilă unei perfuzii mai lungi, de vreme ce predispune mai puțin la complicații. Astfel, disponibilitatea regimurilor intermitente de ibandronat oral și intravenos oferă medicilor opțiunea de a putea ajusta terapia conform nevoilor individuale ale pacientului. Aceste scheme simple de administrare intermitentă a ibandronatului vor combina în mod optim eficacitatea, tolerabilitatea și confortul pentru pacient. Disponibilitatea lor ar trebui să ajute în optimizarea tratamentului osteoporozei în secolul 21.

29 Bibliografie 1. Kanis JA, Oden A, Johnell O, et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int. 2007;18: Kalpakcioglu BB, Morshed S, Engelke K, Genant HK. Advanced imaging of bone macrostructure and microstructure in bone fragility and fracture repair. J Bone Joint Surg Am. 2008;90 Suppl 1: Boutroy S, Bouxsein ML, Munoz F, Delmas P. Non invasive measurement of trabecular architecture by 3D-pQCT discriminates osteopenic women with and without fractures. J Bone Miner Res. 2005;S Cooper C. The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life. Am J Med. 1997;103:12S 7S; discussion 7S 9S. 5. Melton LJ 3rd, Chrischilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res. 1992;7: Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. World-wide projections for hip fracture. Osteoporos Int. 1997;7: Burge R, Dawson-Hughes B, Solomon DH, Wong JB, King A, Tosteson A. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, J Bone Miner Res. 2007;22: Kanis JA, Johnell O. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe. Osteoporos Int. 2005;16: Reginster JY, Neuprez A, Bruyere O. Ibandronate in profile: drug characteristics and clinical efficacy. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4: Bonviva. 150 mg film-coated tablets. Summary of Product Characteristics Bonviva. 3 mg/3 ml solution for injection in pre-filled syronge. Summary of Product Characteristics Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, et al. BM , a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res. 1991;6: Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogencontaining bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296: Geddes AD, D Souza SM, Ebetino FH, Ibbotson KJ. Bisphosphonates: structure-activity relationships and therapeutic implications, in bone and mineral research. In: JNM H, Kanis JA, eds. Bisphosphonates: structureactivity relationships and therapeutic implications, in bone and mineral research. Amsterdam Elsevier. 1994: Ebetino FH, Dansereau SM. Bisphosphonates antiresorptive structureactivity relationship, in bisphosphonate on bones. In: O.L.M. B, Fleisch H, Canfield RE, Russell RGG, eds. Bisphosphonates antiresorptive structureactivity relationship, in bisphosphonate on bones. Amsterdam Elsevier Publishing Co; Luckman SP, Coxon FP, Ebetino FH, Russell RG, Rogers MJ. Heterocyclecontaining bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure-activity relationships in J774 macrophages. J Bone Miner Res. 1998;13: Barrett J, Worth E, Bauss F, Epstein S. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update. J Clin Pharmacol. 2004;44: Bauss F, Pfister T, Papapoulos S. Ibandronate uptake in the jaw is similar to long bones and vertebrae in the rat. J Bone Miner Metab. 2008;26: Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int. 2004;15: Ravn P, Clemmesen B, Riis BJ, Christiansen C. The effect on bone mass and bone markers of different doses of ibandronate: a new bisphosphonate for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled dose-finding study. Bone. 1996;19: Reginster JY, Wilson KM, Dumont E, Bonvoisin B, Barrett J. Monthly oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women: results from the monthly oral pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: Ravn P, Neugebauer G, Christiansen C. Association between pharmacokinetics of oral ibandronate and clinical response in bone mass and bone turnover in women with postmenopausal osteoporosis. Bone. 2002;30: Thiebaud D, Burckhardt P, Kriegbaum H, et al. Three monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 1997;103: Christiansen C, Tanko LB, Warming L, et al. Dose dependent effects on bone resorption and formation of intermittently administered intravenous ibandronate. Osteoporos Int. 2003;14: Pillai G, Gieschke R, Goggin T, Jacqmin P, Schimmer RC, Steimer JL. A semimechanistic and mechanistic population PK-PD model for biomarker response to ibandronate, a new bisphosphonate for the treatment of osteoporosis. Br J Clin Pharmacol. 2004;58: Reginster JY, Gieschke R. Clinical utility of a pharmacostatistical model for ibandronate in postmenopausal osteoporosis. Curr Drug Metab. 2006;7: McClung MR, Wasnich RD, Recker R, et al. Oral daily ibandronate prevents bone loss in early postmenopausal women without osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004;19: McClung MR, Bolognese MA, Sedarati F, Recker RR, Miller PD. Efficacy and safety of monthly oral ibandronate in the prevention of postmenopausal bone loss. Bone. 2009;44: Chesnut IC, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004;19: Stakkestad JA, Emkey R, Neate C, Chesnut CH. Oral ibandronate reduces non-vertebral fracture risk in postmenopausal osteoporosis:results from a sub-analysis of a pivotal study. Bone. 2008;S Felsenberg D, Miller P, Armbrecht G, Wilson K, Schimmer RC, Papapoulos SE. Oral ibandronate significantly reduces the risk of vertebral fractures of greater severity after 1, 2, and 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2005;37: Miller PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res. 2005;20: Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of oncemonthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis. 2006;65: Stakkestad JA, Lakatos P, Lorenc R, Sedarati F, Neate C, Reginster JY. Monthly oral ibandronate is effective and well tolerated after 3 years: the MOBILE long-term extension. Clin Rheumatol. 2008;27: Miller PD, Epstein S, Sedarati F, Reginster JY. Once-monthly oral ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal osteoporosis: results from the head-tohead MOTION study. Curr Med Res Opin. 2008; 24: Collette J, Reginster JY, Zerbini C. Reduction in bone remodelling markers with monthly oral ibandronate (150 mg) and weekly alendronate (70 mg): results from the MOTION study. Osteoporos Int. 2009;S Recker R, Stakkestad JA, Chesnut CH 3rd, et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections are associated with suboptimal antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone. 2004;34: Stakkestad JA, Benevolenskaya LI, Stepan JJ, et al. Intravenous ibandronate injections given every three months: a new treatment option to prevent bone loss in postmenopausal women. Ann Rheum Dis. 2003;62: Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone. 2004; 34: Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum. 2006;54: Eisman JA, Civitelli R, Adami S, et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol. 2008;35: Lewiecki EM, Pfeilschifter J, Grant R. Continuing improvements in the efficacy of quarterly intravenous ibandronate injection: DIVA study longterm extension. Bone. 2007;S Epstein S, Delmas PD, Emkey R, Wilson KM, Hiltbrunner V, Schimmer RC. Oral ibandronate in the management of postmenopausal osteoporosis: review of upper gastrointestinal safety. Maturitas. 2006;54: Brown JP, Burckhardt P, Reid IR. Zoledronic acid, at a total annual dose of 4 mg, increases bone density at all sites and stability reduces bone turnover for one year when administered as a single or a 3-monthly intravenous injection in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2001;S Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003;98: Kraj M, Poglod R, Maj S, Pawlikowski J, Sokolowska U, Szczepanik J. Comparative evaluation of safety and efficacy of pamidronate and zoledronic acid in multiple myeloma patients (single center experience). Acta Pol Pharm. 2002;59: Berenson JR. Zoledronic acid in cancer patients with bone metastases: results of Phase I and II trials. Semin Oncol. 2001;28: Miller PD, Ward P, Pfister T, Leigh C, Body JJ. Renal tolerability of intermittent intravenous ibandronate treatment for patients with postmenopausal osteoporosis: a review. Clin Exp Rheumatol. 2008;26: Ettinger MP, Felsenberg D, Harris ST, et al. Safety and tolerability of oral daily and intermittent ibandronate are not influenced by age. J Rheumatol. 2005;32: Rizzoli R, Burlet N, Cahall D, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate treatment for osteoporosis. Bone. 2008;42: Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. ACC/AHA/ NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40: Delmas PD, Calvo G, Boers M, et al. The use of placebo-controlled and non-inferiority trials for the evaluation of new drugs in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2002;13: Cranney A, Wells GA, Yetisir E, et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures: a pooled analysis of individual patient data. Osteoporos Int. 2009;20: Harris ST, Blumentals WA, Miller PD. Ibandronate and the risk of nonvertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. Curr Med Res Opin. 2008;24: Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD, Sambrook PN. Ibandronate dose response is associated with increases in bone mineral density and reductions in clinical fractures: results of a metaanalysis. Bone. 2009;44: Harris ST, Reginster JY, Harley C, et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandronate or weekly bisphosphonates: The evaluation of IBandronate Efficacy (VIBE) database fracture study. Bone. 2009;44(5): Lekkerkerker F, Kanis JA, Alsayed N, et al. Adherence to treatment of osteoporosis: a need for study. Osteoporos Int. 2007;18: Emkey RD, Ettinger M. Improving compliance and persistence with bisphosphonate therapy for osteoporosis. Am J Med. 2006;119:S Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc. 2006; 81: Rabenda V, Mertens R, Fabri V, et al. Adherence to bisphosphonates therapy and hip fracture risk in osteoporotic women. Osteoporos Int. 2008; 19: Reginster JY, Rabenda V, Neuprez A. Adherence, patient preference and dosing frequency: understanding the relationship. Bone. 2006;38:S Cooper A, Drake J, Brankin E. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study. Int J Clin Pract. 2006;60: Silverman S, Cramer J, Sunyecz J. Women are more persistent with monthly bisphosphonate therapy compared to weekly bisphosphonates: 12 month results from two retrospective databases. J Bone Miner Res. 2007;S Weiss TW, Henderson SC, McHorney CA, Cramer JA. Persistence across weekly and monthly bisphosphonates: analysis of US retail pharmacy prescription refills. Curr Med Res Opin. 2007;23: Gold DT, Safi W, Trinh H. Patient preference and adherence: comparative US studies between two bisphosphonates, weekly risedronate and monthly ibandronate. Curr Med Res Opin. 2006;22: Lewiecki EM, Babbitt AM, Piziak VK, Ozturk ZE, Bone HG. Adherence to and gastrointestinal tolerability of monthly oral or quarterly intravenous ibandronate therapy in women with previous intolerance to oral bisphosphonates: a 12-month, open-label, prospective evaluation. Clin Ther. 2008;30: Garcia-Hernandez PA, Carranza-Lira S, de la Peña-Rodriguez P. The impact of bonemarker feedback on adherence to once monthly ibandronate treatment for post-menopausal osteoporosis (PMO) in Mexican and Chilean patients (BOHEMIA Study). J Bone Miner Res. 2007;S Emkey R, Koltun W, Beusterien K, et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin. 2005;21: Hadji P, Minne H, Pfeifer M, et al. Treatment preference for monthly oral ibandronate and weekly oral alendronate in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized, crossover study (BALTO II). Joint Bone Spine. 2008;75: Reginster JY, Rabenda V. Patient preference in the management of postmenopausal osteoporosis with bisphosphonates. Clin Interv Aging. 2006;1: medical 29

30 Conferință/Atelier de lucru Artropatiile management complementar reumatolog - medic de familie 23 ianuarie Organizator: Asociația Română pentru Educație Medicală Locație: Cluj-Napoca Congresul Societății Române de Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie 2 5 aprilie Organizator: Societatea Română de Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie Locație: Iași evenimente medicale Cursul de Endocrinologie Oncologică 3 7 februarie Organizator: Societatea Română de Endocrinologie Locație: București Congresul Național Bolile Cronice Netransmisibile Ediția a III-a februarie Organizator: Sănătatea Press Group Locație: București Conferința Națională de Alzheimer februarie 1 martie Organizator: Societatea Română de Alzheimer Locație: București Conferința Națională de Medicina Familiei martie Organizator: SNMF și Asociația medicilor de Familie București Locație: București Conferința Osteoporoza La granița dintre specialități martie Organizator: Societatea Română de Medicină Internă Locație: București Congresul Național de Medicină Internă 2 5 aprilie Organizator: Societatea Română de Medicină Internă Locație: Călimănești-Căciulata Conferința Patologia respiratorie în practica medicală curentă Ediția a V-a aprilie Organizator: Spitalul de Pneumoftiziologie Tudor Vladimirescu din Târgu-Jiu Locație: Târgu-Jiu Conferința Națională Abordarea multidisciplinară în cancer. Noi modalități de tratament în 2014 Prima Ediție 9 10 mai Organizator: Asociația Națională a Oncologilor Privați din România Locație: Sibiu Congresul Național de Durere Ediția a II-a 8 10 mai Organizator: Asociația de Algeziologie din România, Universitatea de Medicină și Farmacie Gr. T. Popa" Iași, Houston NPA Locație: Iași Congresul Mondial de Ecocardiografie și Alte Metode Imagistice mai Organizator: Societatea Română de Cardiologie, Societatea Internațională de Ultrasunete Cardiovasculare Locație: Sibiu Congresul Național de Neurologie mai Organizator: Societatea Română de Neurologie Locație: București calendar 30

31

32