Suferinţe şi riscuri cardiovasculare la persoanele infectate cu HIV orizontal în copilăria mică în perioada

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICINĂ Suferinţe şi riscuri cardiovasculare la persoanele infectate cu HIV orizontal în copilăria mică în perioada Rezumatul tezei de doctorat pentru obţinerea titlului de doctor în ştiinţe medicale Conducător ştiinţific Prof. univ. dr. Cupşa Augustin Doctorand Dr. Dumitrescu Florentina Craiova 2011

2 As the AIDS epidemic spreads, it is clear that cardiovascular problems associated with this infection are going to become more prominent William H. Frishman, 2004 Mulţumesc domnului profesor univ.dr. Augustin Cupșa pentru atenta și competenta îndrumare acordată, atât pe parcursul anilor de specializare, cât și de-a lungul unei importante perioade de pregătire profesională postuniversitară, finalizată prin realizarea acestei lucrări. Domniei sale îi datorez formaţia mea actuală și doresc să-i mulţumesc pentru profesionalismul și spiritul pedagogic cu care m-a călăuzit în nobila și incitanta specialitate a bolilor infecţioase și a fenomenului HIV/SIDA. Deosebite mulţumiri doamnei doctor Dina Maria Cupșa, doamnei psiholog Liliana Marinescu, doamnei doctor Dana Marinescu, care m-au sprijinit în cercetări și mi-au acordat consiliere profesională de înaltă calitate. Apreciez susţinerea și ajutorul acordat de colegii mei: dr.amalia Romanescu, dr. Andreea Stoian, dr. Lucian Giubelan, cărora le mulţumesc pe această cale, ca și întregului colectiv al Centrului Regional Craiova de Monitorizare și Evaluare a Infecţiei HIV/SIDA pentru buna colaborare. Mulţumesc, de asemenea, «motorului» întregii mele activităţi și existenţe, familiei mele, celor care mă obligă moralmente să merg mai departe și să îmi asum responsabilitatea profesiei mele.

3 Cuprinsul rezumatului Cuprinsul tezei... 1 Importanţa problemei şi motivele alegerii temei... 3 Obiectivele studiului... 4 Material şi metodă... 5 Rezultate principale... 6 I.Prezentarea generală a loturilor de pacienţi infectaţi cu HIV II. SUBSTUDIUL I- Prevalenţa şi spectrul suferinţelor cardiovasculare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 din Centrul Regional Craiova III. SUBSTUDIUL II-Factorii de risc cardiovascular la tinerii infectaţi orizontal cu HIV-1 în copilărie IV. SUBSTUDIUL III-Markeri de risc cardiovascular la tinerii infectaţi orizontal cu HIV-1 în copilărie Concluziile tezei Activităţi postdoctorale şi direcţii de conduită practică specifică Bibliografie selectivă Lista cu figuri şi grafice incluse în partea practică Lista cu tabele incluse în partea practică Activităţi personale de formare, cercetare şi publicistică în domeniul HIV/SIDA... 42

4 CUPRINSUL TEZEI PARTEA GENERALĂ-FUNDAMENTAREA TEORETICĂ I. Fundamentele medicinii HIV/SIDA 1 I.1. Etiologie 1 I.2.Patogenie 2 I.3. Epidemiologia infecţiei cu HIV 3 I.4. Diagnosticul infecţiei cu HIV 5 I.5. Aspecte clinice generale în infecţia HIV/SIDA 6 II. Suferinţa cardiovasculară la pacienţii cu infecţie HIV/SIDA 11 II.1. Elemente fiziopatologice asociate cu suferinţa cardiovasculară în infecţia cu HIV 11 II.2. Epidemiologia suferinţelor cardiovasculare la PIH 14 II.3. Spectrul suferinţelor cardiovasculare la PIH 15 II.3.1.Afecţiunile coronariene 15 II.3.2.Cardiomiopatia dilatativă 20 II.3.3.Hipertensiunea arterială pulmonară 23 II.3.4. Revărsatele pericardice 26 II.3.5. Endocarditele 27 II.3.6. Aritmiile cardiace 28 II.3.7. Hipertensiunea arterială şi tulburările de coagulare 28 II.3.8.Vasculitele 28 II.3.9.Alte manifestări cardiace 29 III. Riscuri şi suferinţe cardiovasculare asociate cu tratamentul antiretroviral 29 III.1. Lipodistrofia HIV-asociată 29 III.2.Rezistenţa la insulină 32 III.3.Dislipidemia 34 IV.Estimarea riscului cardiovascular la PIH-scouri de predicţie 35 IV.1.Scorul Framingham 35 IV.2. Algoritmul Procam 36 V. Riscul cumulat de suferinţă cardiovasculară la PIH 37 PARTEA SPECIALĂ-CERCETĂRI PERSONALE I. Importanţa problemei şi motivele alegerii temei 39 II. Obiectivele studiului 41 III. Material şi metodă-consideraţii generale 41 IV. Rezultate şi discuţii 44 Prezentarea generală a loturilor de pacienţi infectaţi cu HIV-1 44 SUBSTUDIUL I- Prevalenţa şi spectrul suferinţelor cardiovasculare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 din Centrul Regional Craiova 51 Prevalenţa suferinţelor cardiovasculare 53 Spectrul suferinţelor cardiovasculare 56 Studiul efectelor asocierii SCV asupra durate de viaţă a PIH 67 Discuţii 69 Concluzii preliminare 72 1

5 SUBSTUDIUL II-Factorii de risc cardiovascular la tinerii infectaţi orizontal cu HIV-1 în copilărie 73 Date generale 75 Factori de risc cardiovascular tradiţionali 77 Factori de risc cardiovascular adiţionali 85 Tratamentul antiretroviral-activare imună-coinfecţii-inflamaţie cronică 87 Estimarea riscului cardiovascular la PIH adulte scor Framingham 102 Discuţii 103 Concluzii preliminare 107 SUBSTUDIUL III-Markeri de risc cardiovascular la tinerii infectaţi orizontal cu HIV-1 în copilărie 108 Date generale 110 Corelaţii hs-crp-factori de risc cardiovascular tradiţionali-tarv-activare imună-inflamaţie cronică 113 Corelaţii IMT-factori de risc cardiovascular tradiţionali -TARV-activare imună-inflamaţie cronică 118 Discuţii 126 Concluzii preliminare 128 V. Studii de caz 129 VI. Concluzii generale 142 VII. Activităţi postdoctorale şi direcţii de conduită practică specifică 144 BIBLIOGRAFIE 148 ANEXE Anexa nr.1. Proteinele HIV (gene codificante, funcţii) 161 Anexa nr.2. Date stastistice pandemia HIV Anexa nr.3. Statistica HIV/SIDA pe Glob Anexa nr.4. Date statistice infecţia cu HIV în România la Anexa nr.5. Date statistice infecţia cu HIV în România la Px cu TARV 165 Anexa nr.6. Medicaţia antiretrovirală Anexa nr.7. Scor Framingham de estimare a riscului cardio-vascular 167 Anexa nr. 8. Factorii de risc cardiovascular la PIH 168 Anexa nr. 9. Fişa de lucru risc cardio-vascular la PIH 169 Anexa nr. 10. Scorul de depresie-inventarul de depresie Beck 170 Anexa nr. 11. Scor de stres-după P.Fraisse, tradus de M.Ciumăgean 174 Anexa nr.12 Scor anxietate adaptat după The Hospital Anxiety and Depression Scale Snaith 177 Anexa nr. 13. Valori normale ale parametrilor biologici 180 Anexa nr. 14. Lista cu figuri şi grafice incluse în partea practică 181 Anexa nr. 15. Lista cu tabele incluse în partea practică 183 Anexa nr. 16. Activităţi de formare, cercetare şi publicistică în domeniul HIV/SIDA 185 ABSTRACT 188 2

6 Importanţa problemei şi motivele alegerii temei După trei decenii de la raportarea primelor cazuri (MMWR, 5 iunie, 1981), infecţia HIV/SIDA continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică majoră, fiind una din bolile infecţioase emergente ale secolului XX cu prelungire şi în mileniul III. Introducerea tratamentelor antiretrovirale în regim HAART a marcat fundamental evoluţia epidemiologică, clinică şi prognostică a infecţiei HIV, fiind urmată de scăderea mortalităţii prin infecţii oportuniste şi neoplazii, creşterea duratei de supravieţuire a persoanelor infectate cu HIV (PIH) în condiţii calitative tot mai bune. Utilizarea pe termen lung a TARV a adus însă în prim plan efectele adverse şi toxice ale antiretroviralelor, precum şi apariţia-la supravieţuitori-a unor suferinţe cronice, între care suferinţele cardio- şi neuro-vasculare, cu evoluţie spre spre insuficienţe de organ, accidente ischemice şi hemoragice cu creşterea ratei mortalităţii specifice peste valorile înregistrate la populaţia generală de vârstă similară. Pe de alta parte, creşterea continuă în ultimele decenii a morbi-mortalităţii prin diabet zaharat, boli metabolice şi cardiovasculare în populaţia adultă şi vârstnică generală, atât la nivel mondial cât şi în România, o regăsim şi la PIH care ating astăzi vârste mai avansate sau suferă aceste de aceste patologii mai prematur ( îmbătrânirea precoce din infecţia cu HIV). În peisajul HIV/SIDA mondial, România ocupă o poziţie unică prin modul şi vârsta de infectare cu HIV în perioada , supravieţuitorii din această categorie constituind astăzi cea mai mare parte a bazinului naţional de infecţie. Pe de altă parte România are cel mai mare procent de pacienţi (Px) cu TARV din Europa de Sud-Est, cu toate efectele pozitive, dar şi cureacţiile adverse şi efectele toxice pe termen lung ale medicaţiei antivirale. La 30 decembrie 2010, CNLAS a raportat PIH în evidenţă activă (i.e. PIH care se prezintă cel puţin de două ori pe an la control clinico-biologic într-un centru organizat) şi PIH cu tratament antiretroviral (81,6%). Ne aflăm astfel, în prezent în faţa unei populaţii tinere de PIH, infectată orizontal parenteral în primii ani de viaţă, între anii , supravieţuitori de lungă durată, la care încep să apară efectele adverse pe termen lung ale TARV (introdusă în România în 1996) şi accentuarea riscului de morbi-mortalitate cardiovasculară. Făcând parte de peste un deceniu din echipe angajate în managementul copiilor şi tinerilor cu infecţie cu HIV, am observat direct acumularea progresivă în timp a unor factori de risc cardiovascular (e.g. medicamentoşi, comportamentali) cel mai adesea în absenţa unei încărcări epidemiologice familiale dovedite cu această patologie. În Secţia de Zi HIV/SIDA din Centrului Regional de Monitorizare şi Evaluare a infecţiei HIV/SIDA Craiova, am luat contact aproape zilnic cu copii infectaţi cu HIV, care au ajuns acum adolescenţi şi adulţi tineri şi am consemnat apariţia în timp a diferitelor suferinţe HIV-asociate, dintre acestea tulburările metabolice şi morfologice mi-au atras atenţia în mod special, prin prisma impactului lor asupra riscului cardiovascular. În acest context, am considerat utilă o investigare mai aprofundată a manifestărilor şi riscului de suferinţei cardiovasculare a Px, la această categorie specială de populaţie 3

7 care reunea două trăsături fundamentale: prezenţa infecţiei cu HIV ajunsă la maturitate şi situarea sa într-o etapă de dezvoltare biologică corespunzătoare adolescenţei în trecere spre cea de adult tânăr. Faptul în cadrul Spitalului Clinic de Boli Infecţioase şi Pneumoftiziologie Victor Babeş Craiova, cazurile de infecţie HIV/SIDA sunt abordate într-o manieră comprehensivă, interdisciplinară, mi-a permis o mai bună apropiere şi înlegere a fenomenului riscului CV la tineri imunodeprimaţi şi inerent mi-a stârnit interesul pentru prognosticul pe termen mediu şi lung prin această prismă a lotului de Px. Dacă la PIH adulte sunt mai multe date referitoare la suferinţele şi riscul de boală cardiovasculară (BCV), la adolescenţii şi tinerii HIV+ aceste date sunt puţine şi controversate. Mi s-a părut important din punct de vedere al practicii medicale de a evalua posibilităţile de apreciere cât mai realistă a statusului şi riscului cardiovascular al Px tineri infectaţi cu HIV, la care infecţia însăşi şi TARV sunt factori independenţi de creştere a riscului de morbi-mortalitate cardiovasculară. Dacă la PIH adulte există algoritmi pentru prevenţia şi managementul BCV, iar scorul Framingham poate aprecia pe 10 ani riscul cardiovascular, cu o credibilitate apropiată de populaţia generală, la adolescenţi şi tineri există doar extrapolări care includ aproximări şi incertitudini pe termen lung. Identificarea unui profil de risc cardiovascular la această categorie de Px foarte tineri ar putea evita costurile mari determinate de depistarea tardivă a unor BCV constituite sau, mai grav, direct în faza unor complicaţii majore care implică intervenţii terapeutice complexe şi costisitoare, cu spitalizări prelungite şi o rată de mortalitate ridicată. Identificarea în timp util a unui risc cardiovascular la tinerii infectaţi cu HIV poate permite atitudinea profilactică şi de terapie timpurie a condiţiilor de risc abordabile, contribuind alături de controlul medicamentos susţinut a replicării virale la creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii. Obiectivele studiului În demersul ştiinţific, mi-am propus următoarele obiective: 1. Evaluarea prevalenţei şi spectrului suferinţelor cardiovasculare la Px tineri cu infecţie HIV/SIDA aflaţi în evidenţa Centrului Regional Craiova (CRC). 2. Identificarea factorilor de risc cardiovascular la tinerii infectaţi parenteral cu HIV-1 în perioada de sugar şi copil mic; corelaţia dintre factorii de risc cardiovascular, statusul imuno-virusologic, tratamentul antiretroviral şi comorbidităţile asociate PIH. 3. Compararea factorilor de risc cardiovascular identificaţi la tineri cu cei ai adultului HIV+. 4. Identificarea profilului de risc cardiovascular la tinerii infectaţi orizontal cu HIV Definirea locului, metodologiei şi ponderii evaluării cardiologice în cadrul abordării comprehensive a tinerilor cu infecţie HIV/SIDA, în vederea prevenirii evenimentelor cardiovasculare la această categorie de PIH. 4

8 Material şi metodă consideraţii generale Proiectul de studiu a urmat etapele clasice vizate în cercetare: planificarea, alegerea lotului, întocmirea bazei de date, analiza statistică a datelor, prezentarea rezultatelor obţinute şi a concluziilor cu definirea unor direcţii şi strategii de intervenţie şi cercetare postdoctorale. Lotul studiat a cuprins PIH aflaţi în evidenţa CRC, înfiinţat în anul 1994 ca Centru regional pentru îngrijirea copilului infectat cu HIV şi a familiei sale. Documentarea infecţiei cu HIV - pentru adult şi copil>18 luni: 2 teste ELISAanticorpi anti-hiv prezenţi + test de confirmare western blot-hiv-1; pentru copil<18 luni-încărcătură virală PCR-ARN-HIV. Loturile de studiu au fost constituite din PIH infectate parenteral în perioada , aflate atunci la vârsta de sugar şi copil mic. Au fost excluse din lot PIH fără date demografice şi copiii expuşi perinatal la infecţia cu HIV, ce s-au dovedit ulterior a fi seroreverteri. Substudiul I Substudiul I a avut un caracter mixt: retrospectiv pentru perioada şi prospectiv pentru perioada şi a urmărit prevalenţa şi spectrul BCV la PIH din CRC. Substudiul II Substudiul II - prospectiv, randomizat 2:1, s-a desfăşurat în perioada , şi s-a focalizat pe identificarea factorilor de risc şi vulnerabilităţilor cardiovasculare la tinerii infectaţi orizontal cu HIV-1, comparativ cu adulţii HIV+ cu alte modalităţi de infectare. Substudiul III Substudiul III a avut un caracter prospectiv, randomizat 3:1, desfăşurat în perioada , a inclus PIH infectate parenteral cu HIV-1, aflate în TARV, la care au fost evaluaţi markeri surogat ai aterosclerozei subclinice şi s-a încercat identificarea unui profil de risc cardiovascular la tinerii infectaţi parenteral cu HIV-1 în copilăria mică. Prelucrarea statistico-matematică Baza de date a fost realizată având ca suport informaţiile medicale din fişele de evidenţă ale Px. Pentru o mai bună urmărire a datelor, am întocmit o fişă de monitorizare cardiologică a PIH (Anexa nr.9). Pentru prelucrarea datelor s-au folosit pachetele software EPI2000, SPSS, modulul Data Analysis al programului MICROSOFT EXCEL, XLSTAT pentru MS Excel. Înregistrarea cu ajutorul programului EXCEL a datelor despre Px a produs baza de date iniţială, din care s-au extras aspectele semnificative ale acestui studiu. Pentru analiza statistică am utilizat date binare, categoriale şi de tip continuu. Datele binare, cu răspuns da/nu au fost utilizate pentru o serie de factori de risc: fumat, antecedente personale, antecedente herodocolaterale (AHC), exerciţii fizice susţinute, tratament antiretroviral, coinfecţii..datele categoriale pentru: sex, mediu de provenienţă. Datele de tip continuu pentru: vârstă, greutate, date de laborator. 5

9 Statistica descriptivă a folosit programul Microsoft Excel; s-au urmărit indicatori de tendinţă centrală şi de dispersie: media, deviaţia standard (DS), mediana, valoarea modală, cuartilele, intervalul dintre cuartile (IQR). Analiza univariată a folosit testele Chi², Fisher, Cramer, Student, testul Mann- Whithey-Wilcoxon (pentru verificarea diferenţei de distribuţie pentru două loturi ale căror valori nu au o distribuţie normală, gaussiană), one-proportion Z test (Testul Z pentru o proporţie verifică dacă există o diferenţă între o proporţie de referinţă şi proportia calculată pe subiecţii testaţi). Pentru identificarea corelaţiilor liniare dintre diferiţi parametri, am folosit coeficientul de corelaţie Pearson ( pragul de semnificaţie prezent când p<0.05). Rezultatele obţinute au fost sintetizate în tabele, configurate în grafice şi figuri. Graficele au fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel XP. Rezultate principale I. Prezentarea generală a loturilor de pacienţi infectaţi cu HIV-1 Lotul cumulat din care au fost extrase subloturile pentru studiul de faţă a cuprins 819 PIH aflate în evidenţa CRC. I.1. Repartiţia pe sexe şi mediul de provenienţă- s-a înregistrat un număr de cazuri mai mare la sexul masculin: 433 masc/386 fem. (Fig.nr.I.1), dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic (z=1.6427, p= ). Fig.nr.I.1. Repartiţia lotului cumulat după sexe şi mediul de provenienţă Nr.pacienţi Rural Urban 0 Femei Bărbaţi 6

10 Raportat la mediul de provenienţă a PIH din lotul studiat, se constată un număr mai mare de cazuri provenind din mediul rural faţă de cel urban: 430 Px (52.5%)-rural vs 389 Px (47.5%)-urban (Fig.nr.I.1); nu au fost diferenţe semnificativ statistic privind repartiţia lotului în funcţie de sex şi mediul de provenienţă (p Chi² =0.743). I.2. După zona de provenienţă, majoritatea pacienţilor din lotul studiat provine din judeţele Dolj şi Olt: 389 (47.49%) PIH Dolj, 349 (42.61%) PIH-Olt, din judeţele Gorj şi Mehedinţi fiind un număr redus de PIH (Fig.nr.I.2). Fig.nr.I.2. Repartiţia lotului cumulat după judeţul de provenienţă Nr.pacienţi DJ GJ MH OT I.3. În funcţie de calea de infectare, cele mai multe cazuri au fost cu transmitere parenterală: 596 PIH (72.77%), 195 PIH (23.80%) cu transmitere sexuală, 14 PIH infectate vertical (1.71%), iar în 14 cazuri (1.71%) nu s-a putut identifica modalitatea probabilă de infectare cu HIV (Fig. nr.i.3). Fig. nr.i.3. Repartiţia lotului cumulat după calea probabilă de infectare N r.pacienţi Necunoscut Parenteral Sexual Vertical 7

11 I.4. Vârsta medie a PIH din lotul studiat la data diagnosticului infecţiei cu HIV a fost de 15 ani; dacă ne referim la grupul majoritar, infectat pe cale parenterală, vârsta medie la momentul diagnosticului a fost de 9.81 ani (Fig.nr.I.4). Fig.nr. I.4. Vârsta medie a PIH la data diagnosticului în funcţie de calea probabilă de transmitere a infecţiei cu HIV - lot cumulat V ârsta m edie la diagnosticare (ani) Necunoscut Parenteral Sexual Vertical La data diagnosticului infecţiei cu HIV, cea mai mare parte a lotului era formată din copii, cu vârsta <14 ani, cu repartiţie relativ omogenă pe sexe (Fig.nr.I.5). Fig. nr.i.5. Repartiţia lotului cumulat după grupe de vârstă şi sexe la data diagnosticului Distributia lotului pe sexe si grupe de varsta Femei Bărbaţi luni 1-4 ani ani ani ani ani ani ani ani ani ani ani

12 Repartiţia anuală a cazurilor - cazuri noi şi cumulate - este prezentată în fig.nr.i.6. Cel mai mare număr de cazuri nou diagnosticate s-a înregistrat în anul PIH, în perioada înregistrându-se cazuri noi/an. Situaţia reflectă modificările epidemiologice locale în infecţia cu HIV, cu controlul infecţiei pediatrice orizontale, apariţia cazurilor cu alte modalităţi de infecţie şi depistarea cazurilor de infecţie pediatrică cu evoluţie lentă şi a supravieţuitorilor pe termen lung Fig.nr.I.6. Repartiţia anuală a cazurilor PIH Anual Total Nr.pacienţi Anul I.5. Statusul Px cu infecţie HIV/SIDA la nivelul lotului general- La 30 iunie 2010, din lotul studiat se aflau în viaţă 553 PIH (67.52%); în perioada studiului au fost pierdute din evidenţă 53 PIH (6.47%) şi s-au înregistrat 213 decese (26.01%) (Fig.nr.I.7) Fig.nr.I.7. Statusul PIH din lotul cumulat la 30 iunie 2010 Decese % NC % În viaţă % 9

13 Dintre PIH aflate în viaţă la sfârşitul studiului, 356 Px (64.37%) fac parte din grupa de vârstă ani, reprezentând copiii infectaţi pe cale parenterală ajunşi acum la vârsta de adult tânăr (Fig.nr. I.8). Fig.nr.I.8. Repartiţia pe grupe de vârstă actuală a PIH la 30 iunie 2010 lot cumulat N r.pacienţi luni 1-4 ani 5-9 ani ani ani ani ani ani ani ani ani > 60 ani I.6. Conform clasificării clinice CDC, la 30 iunie 2010, cca 50% din PIH din lotul studiat erau clasificaţi în stadiul clinic de SIDA (Fig.nr. I.9). Fig.nr.I.9. Stadializarea clinică iniţială şi la sfârşitul studiului lot cumulat STADIU INIŢIAL STADIU FINAL Nr.pacienţi A B C Stadiul 10

14 Dacă luăm în considerare şi criteriile imunologice, conform ultimei clasificări clinicoimunologice pe parcursul studiului, 626 PIH (76.43%) erau în stadiul de SIDA clinic şi/sau imunologic (Fig.nr.I.10); este de menţionat faptul că 44 PIH nu au putut fi încadrate într-un stadiu imunologic (clasificaţi doar clinic, decedaţi/pierduţi din evidenţă fără să fi avut o determinare a numărului ly CD4+). Fig. nr. I.10. Clasificarea clinico-imunologică a lotului cumulat STADIUL INIŢIAL STADIUL ACTUAL Nr.pacienţi A A1 A2 A3 B B1 B2 B3 C C1 C2 C3 I.7. Statusul imunitar: valoarea medie a numărului de ly CD4+ a lotului la începutul studiului a fost de ±248.73cel/mm³, cu o mediană de 211 (min.1; max.1551) cel/mm³ (759 Px). La ultima evaluare a numărului ly CD4+, media lotului a fost de ±339.50cel/mm³, cu o mediană de 336 (min.1; max.1938) cel/mm³, (775 Px) (Fig. nr.i.11). Fig. nr.i.11. Mediana nr.ly CD4+ bazal şi ultima determinare a nr.ly CD4+ - lot cumulat CD4 bazal Ultimul CD Valoarea Minim Cuartila 1 Mediana Cuartila 3 Maxim 11

15 I.8. Încărcătura virală HIV-la evaluarea iniţială a fost de 5.28±5.66 log 10 copii/ml, cu o mediană de 4,42 (min.1,30; max.6,55) log 10 copii/ml, determinările fiind efectuate la 567 Px. Pentru ultima evaluare a VL pe parcursul studiului, valoarea medie a fost de 4.69±5.32 log 10 copii/ml, cu o mediană de 2.69 (min.1.30; max.6.48) log 10 copii/ml (Fig.nr.I.12), determinări efectuate la 641 PIH. La ultima evaluare virusologică, 203 PIH (24.78%) au avut viremie nedetectabilă. Fig. nr. I.12. Mediana viremiei HIV bazale şi a ultimei determinări a viremiei HIV lot cumulat Primul VL Ultimul VL Logaritm - valoare Minim Cuartila 1 Mediana Cuartila 3 Maxim I.9. Tratamentul antiretroviral a fost introdus la nivelul CRC în anul 1996, în perioada utilizându-se monoterapia, între biterapia, iar începând cu anul 1999 au fost introduşi în schemele de tratament inhibitorii de protează, deschizând perioada HAART. În timp, din cele 819 PIH, au beneficiat de medicaţie specifică 724 (88.40%) PIH, în celelalte cazuri, fie s-a înregistrat decesul la scurt timp după diagnostic, fie Px au fost pierduţi din evidenţă sau nu au îndeplinit criteriile de iniţiere a TARV. Numărul mediu de scheme ARV utilizate a fost de 2.67±1.49, cu o mediană de 2 (min.1; max.7) scheme. Durata medie a TARV a fost de 7.05±2.87 ani. Este de menţionat faptul că majoritatea PIH aflate în evidenţa CR Craiova au fost experimentate în timp la EFV (92.82%) şi 3 TC (88.67%). II. SUBSTUDIUL I - Prevalenţa şi spectrul suferinţelor cardiovasculare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 din Centrul Regional Craiova II.1.Prevalenţa SCV- suferinţele cardio-vasculare au fost identificate la 61 Px (10.23%) din cei 596 Px infectati parenteral cu HIV-1 în copilărie-sublot P şi la 32 PIH (16.16%) din cei 198 Px infectaţi probabil pe cale sexuală-sublot S, cu diferenţe 12

16 semnificativ statistice privind prevalenţa SCV în funcţie de calea probabilă de infectare cu HIV-1 (p Chi²= ). II.2.Distribuţia pe sexe a PIH cu SCV: 46 fem/47 masc, cu prevalenţe similare- 5.2% fem.vs 5.03% masc. din totalul cazurilor cu transmitere parenterală, respectiv 7.58% fem.vs 8.59% masc. din totalul PIH pe cale probabil sexuală (tabel nr.ii.2.). II.3.Vârsta medie la momentul diagnosticării SCV a fost de 20.18±17.52 ani. Dacă ne raportăm la calea probabilă de infectare cu HIV, vârsta medie la momentul diagnosticării SCV la femei a fost de 8.74±4.65 ani pentru Px infectate parenteral, respectiv 38.13±12.31 ani pentru Px infectate sexual; medii de vârstă similare au fost consemnate şi la bărbaţi. II.4. Spectrul SCV II.4.1. Categorii de SCV Am grupat SCV în 7 categorii: 1.Tulburări de ritm şi conducere: tahicardie sinusală (TS), bradicardie sinusală (BS), extrasistole atriale (EXA), extrasistole ventriculare (EXV), fibrilaţie atrială (FIA), flutter atrial (FLA), bloc de ramură dreaptă (BRD). 2.Suferinţe inflamatorii: miocardite, pericardite 3.Cardiomiopatie dilatativă (CMD)-entitate distinctă, cu etiologie multifactorială 4.Boală coronariană (BC), accidente vasculare cerebrale (AVC), hipertensiune arterială (HTA) 5.Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP) 6.Insuficienţă cardiacă (IC)- diagnostic funcţional- aparută în evoluţia diferitelor suferinţe cardiace sau ca şi fenomene de suferinţă acută a cordului 7.Alte SCV: insuficienţă mitrală (IMi), prolaps de valvă mitrală (PVM) şi am notat prezenţa acestora la PIH din cele 2 subloturi (tabel nr.ii.4.1) Tabel nr. II.4.1. Categorii de SCV în raport cu calea de infectare cu HIV-1 Nr. Px sublot P % din PIH parenteral Nr. Px sublot S % din PIH sexual Total p Fisher Test Categoria de SCV 1. Tulburări de ritm şi conducere S 2. Afecţiuni inflamatorii NS 3. CMD S 3.70E-08- HS 4. BC, AVC, HTA HTAP NS 6. IC NS 7. Alte SCV NS Total Px cu SCV

17 Categorial, la cei 93 Px cu SCV, spectrul a fost dominat de tulburările de ritm şi conducere-42 Px (45.16%), CMD-18 Px (19.35%), HTA-17 Px (18.27%). Din lotul total, ecocardiografia a putut fi efectuată la un număr de 272 PIH (33.21%). Urmărind diferenţiat prevalenţa SCV identificate pe categorii de pacienţi în funcţie de modul şi momentul infectării cu HIV (v. tabelul nr.ii.7.1), am constatat diferenţe semnificativ statistice între cele două subloturi privind prevalenţa diferitelor SCV: CMD şi aritmiile au fost mai frecvent întâlnite la sublotul P (p Fisher test= , respectiv p= ), în timp ce bolile datorate aterosclerozei -BC, AVC, HTA au fost întâlnite aproape exclusiv la sublotul S (p Fisher test=3.70e-08), fapt explicabil având în vedere vârstele Px din cele două subloturi şi durata evoluţiei infecţiei cu HIV la sublotul P. II.4.2. Suferinţele CV individualizate (v. fig. nr.ii.4.2) la nivelul lotului au fost reprezentate în primul rând de TS (19 cazuri, %), HTA (15 cazuri, 16.13%), BS (14 cazuri, 15.05%), CMD (13 cazuri,13.98%); alte SCV (7 cazuri, 7.52%). Am consemnat câte 3 cazuri (3.22%) cu IC, miocardită, EXA, 2 cazuri (2.15%) de HTAP şi câte un caz (1.07) de EXV, BRD. Este de menţionat faptul că un număr de 12 PIH (12.90%) au prezentat asocieri de SCV, concomitente sau succesive (v. fig. nr.ii.7.2): CMD+IC- 3 PIH (3.22%), BC+AVC+HTA-2 PIH (2.15%), cîte un Px (1.05%) cu asocierile: IC+miocardită+pericardită; miocardită+pericardită; FIA+IC; FLA+IC; CMD+TS; CMD+BC;BC+BS. Fig. Nr.II.4.2. Asocieri de SCV la PIH Nr.pacienţi TS 19 Miocardita,Pericardita 1 Miocardita 3 IC,Miocardita,Pericardita 1 IC 3 HTP 2 HTA 15 FLA,IC 1 FIA,IC 1 SCV EXV EXA 1 3 CMD,TS 1 CMD,IC 3 CMD 13 BS 14 BRD 1 BC,CMD 1 BC,BS 1 BC, AVC, HTA 2 Altele 7 14

18 II.5. Am analizat pentru fiecare categorie de SCV, caracteristicile Px din cele două subloturi. Cardiomiopatia dilatativă a fost mai frecvent întânită la Px din sublotul P (p Fisher test= ), la PIH cu o vechime medie a TARV de 3.85 ani (tabel nr.ii.5.1). Este de remarcat faptul că majoritatea cazurilor de CMD au fost diagnosticate după introducerea TARV la nivelul CRC, 13 cazuri (72.22%) fiind diagnosticate în perioada Cele mai frecvente suferinţe asociate cu CMD au fost infecţiile respiratorii severe: 8 cazuri (44.44%) şi encefalopatia HIV- 7 cazuri (38.88%). La sfârşitul studiului, se aflau în viaţă 12 PIH (66.67%) cu CMD; 2 tineri din lotul P cu CMD erau la finalul studiului cu suferinţă cardiacă cronică- insuficienţă cardiacă cls.iii NYHA. Tabel nr.ii.5.1. Caracteristicile PIH cu CMD Parametru Sublot P Sublot S Total p Fisher/M-W Nr. Px S Vârsta medie la dg.inf.cu HIV (ani) S Vârsta medie la dg.scv (ani) S CD4 mediu la dg.scv (cel/mm³) NS VL medie la dg.scv (c/ml) NS Cls.VL VL nedetectabil 1 1 Vl<10 4 c/ml 2 1 Vl>10 4 c/ml 11 Fără VL 2 Std.clinico-imunologic B1 1 B2 1 B3 4 1 C S NS C3 8 1 Nr. Px cu TARV anterior SCV S Durata medie TARV anterior SCV Expuşi la IP NS Nr.decese 4 0 II.6. Studiul efectelor asocierii SCV asupra durate de viaţă a PIH Durata medie de supravieţuire a PIH cu SCV a fost de ±0.621 ani, iar a PIH fără SCV de ±0.253 ani; în cadrul Px cu SCV, Px din sublotul P au avut o durată 15

19 medie de supravieţuire de 15.15±0.704 ani, iar cei din sublotul S ±0.673 ani (tabel.nr.ii.6.1.) Din cele 17 decese înregistrate, în 9 cazuri ( %) decesul s-a datorat SCV, în 8 cazuri decesul fiind datorat altor infecţii sau boli oportuniste: 3 cazuri tuberculoză cu determinări multiple, 3 cazuri neoplazii, 2 cazuri meningite fungice. Tabel nr. II.6.1. Durata medie de supravieţuire a PIH cu SCV Durata Lot total Total Decedaţi În viaţă medie de suprav. (ani) D.S. (ani) Limita inf. (ani) Limita sup. (ani) Făra SCV Cu SCV PIH cu SCV Total Decedaţi În viaţă Durata medie de suprav. (ani) D.S. (ani) Limita inf. (ani) Limita sup.(ani) Sublot P Sublot S Valoarea lui p, obţinută prin compararea curbelor de supravieţuire la pacienţii HIV+ care asociază SCV şi cei HIV+ fără SCV (fig.nr.ii.6.1) - prin trei teste statistice diferitetabel nr.ii.6.2- nu indică o diferenţă semnificativă a supravieţuirii între cele două categorii. Fig. nr.ii.6.1. Rata de supravieţuire a PIH cu SCV vs PIH fără SCV Supravietuire Cu SCV Fara SCV 16

20 Acelaşi lucru se constată şi la compararea curbelor de supravieţuire între subloturile P şi S (fig.nr.ii.6.2), valoarea lui p arătând că nu există o diferenţă semnificativă a supravieţuirii Px cu SCV din cele două subloturi (tabel nr. II.6.2). Fig. nr.ii.6.2. Rata de supravieţuire a PIH cu SCV din sublotul P vs sublot S Supravietuire s p Acest lucru se datorează probabil, pe de o parte, numărului mai redus de pacienţi care au fost investigaţi sistematic şi complet pentru SCV, iar pe de altă parte, faptului că introducerea HAART, diagnosticarea precoce a SCVşi a bolilor oportuniste asociate, susţinerea funcţiei cardiace, au condus la creşeterea duratei de supravieţuire la această categorie de pacienţi. Tabel nr. II.6.2. Compararea statistică a supravieţuirii PIH cu SCV vs.pih fără SCV, respectiv sublot P vs.sublot S Test statistic cu/fără SCV Valoare test Valoare prag p Log-rank Wilcoxon Tarone-Ware Test statistic sublot P, S Valoare test Valoare prag p Log-rank Wilcoxon Tarone-Ware Deşi rata supravieţuirii PIH cu SCV este similară cu a PIH fără SCV, în cazul Px cu SCV, rata deceselor prin suferinţa cardiacă este semnificativă. 17

21 Discuţii Din lotul cumulativ studiat, cca 2/3 din cazuri sunt cu transmitere parenterală a infecţiei cu HIV, situaţie similară cu cea naţională (CNLAS 2010). Distribuţia pe sexe este aproximativ egală, iar piramida vârstelor se suprapune cu cea a PIH aflate în evidenţă la nivel naţional. Conform clasificării CDC, la ultima încadrare din studiu, peste 75% din pacienţi erau în stadiul de SIDA clinic şi/sau imunologic, fapt explicabil atât prin parcurgerea a cca două decenii de la momentul infectant la vârsta de nou-născut şi sugar, cât şi prin creşterea duratei de supravieţuire a pacienţilor cu prezentare tardivă sau cu imunodepresie marcată la data diagnosticului, datorită TARV. Suferinţa cardio-vasculară la PIH din lotul studiat au avut o prevalenţă relativ scăzută, acest lucru fiind explicabil, cel puţin parţial, prin faptul că unele cazuri cu SCV cu simptomatologie minimă au fost probabil nediagnosticate, mai ales în perioada , evaluarea cardiologică efectuându-se inconstant, fiind uşor accesibilă PIH după 2002 prin includerea medicului cardiolog în echipa multidisciplinară a CRC. Mai precizez faptul că au fost întâlnite la copii modificări EKG inconstante de suprasolicitare ventriculară dreaptă, care nu s-au menţinut în timp şi nu au fost consemnate ca patologie cardiovasculară. Dintre SCV întâlnite la PIH din lotul studiat, o prevalenţa crescută a avut-o CMD, diagnosticată în cea mai mare parte din cazuri la copii şi tineri; cele mai frecvente suferinţe asociate cu CMD au fost infecţiile respiratorii, ce au condus şi la decompensare cardiacă. Asocierea mai frecventă a infecţiilor severe cu decompensarea cardiacă la pacienţii cu CMD s-ar putea explica prin: prezenţa imunodepresiei induse de boala de fond (care favorizează atât apariţia cardiomiopatiei HIV cât şi a formelor severe de infecţie); decompensarea funcţiei miocardice pe fondul suprasolicitării, prin decompensarea funcţională a altor organe, mai ales respiratorie. O altă asociere întâlnită a fost cea între CMD şi encefalopatia HIV, date ce concordă cu cele din literatura de specialitate, care arată frecvenţa mare a encefalopatiei HIV la copii, între 20 şi 50 % (Blanche 1997, Dore 2003). Raportat la datele din literatură referitoare la PIH din ţara noastră, prevalenţa CMD a fost mai mică: - Un studiu efectuat de Tudor A.M. în perioada , pe un lot de 101 copii cu infecţie HIV/SIDA, cu vârsta medie de 13.32±2.23 ani, identifică prezenţa CMD la 53 Px (Tudor 2010) - Într-un alt studiu efectuat de Popescu L. şi colaboratorii pe un lot de 60 PIH adulte, cu vârsta medie de ani, CMD a fost prezentă la 10 Px (16.66%). Aceeaşi autori, au confirmat într-un studiu anatomo-patologic pe un lot de 85 PIH decedaţi, prezenţa CMD la 17 cazuri (20%) (Popescu 2007) În cazul aritmiilor, consider că o mare parte au apărut în contextul utilizării unor medicamente cu potenţial toxic pentru cord: cotrimoxazol, macrolide, amfotericină B. Referitor la TS, cca 50% din cazuri au fost în contextul unor boli febrile (probabil în unele cazuri şi cu afectare miocardică). 18

22 HTA a fost înregistrată în peste 2/3 din cazuri la adulţi, cu cale de transmitere sexuală a infecţiei cu HIV, cca 50% dintre aceştia cunoscuţi cu HTA anterior diagnosticării infecţiei cu HIV. Este de menţionat faptul că la tineri este vorba de HTA de graniţă, dar se ridică problema apariţiei unor evenimente cardiovasculare la vârste tinere la această categorie de Px. Date din literatură menţionează o prevalenţă a HTA de 20-50% înaintea introducerii HAART. După introducerea TRAV, prevalenţa se pare că a crescut: un studiu al lui Sattler şi colab. raportează HTA la 74% la PIH cu sindrom metabolic indus de HAART (Sattler 2001). Valori crescute ale TA au fost înregistrate numai în 4 cazuri (6.66%) în studiul efectuat de Popescu L. şi colab. pe un lot de 60 PIH adulte (Popescu 2007). Cazurile diagnosticate cu miocardită acută la lotul studiat au fost asociate cu infecţia cu M.tuberculosis şi alte infecţii respiratorii, probabil virale. În literatură sunt raportate incidenţe crescute a miocarditei în studii autopsice: 55%-Roldan şi colab. 1987; 51%- Lewis în 1989, studiind autopsiile a 115 PIH decedate; 50%-Pezzano şi colab (Roldan 1987, Lewis 1989, Pezzano 2001). În România, în studiul efectuat de Popescu L. şi colab., miocardita a fost cea mai frecventă leziune cardiacă întâlnită la Px autopsiaţi: 24 cazuri (28.2%) (Popescu 2007). Cele două cazuri diagnosticate cu HTAP au avut o evoluţie nefavorabilă, cu decesul Px. În literatura de specialitate, prevalenţa HTAP este raportată la cca. 0,45% din cazuri (Sitbon 2008), cu o incidenţă de de 1/1000 PIH/an. Comparativ cu alte forme de HTAP, cea asociată infecţiei cu HIV are un prognostic nefavorabil şi PIH cu HTAP ar trebui urmăriţi în cadrul unor centre specializate. Durata medie de supravieţuire a PIH cu SCV a fost similară cu cea a PIH fără SCV, fapt explicabil atât prin numărul scăzut de Px evaluţi complet din punct de vedere cardiologic, cât şi prin efectele benefice ale TARV, ale terapiei de susţinere cardiacă, ale profilaxiei şi tratamentului infecţiilor oportuniste asociate SCV. Concluzii preliminare 1.Suferinţele cardiovasculare au fost întâlnite la un număr relativ redus de PIH aflate în evidenţa CRC, probabil fiind subestimate în perioada pre-haart; perioada copilăriei, cu un număr limitat de factori de risc exogeni trebuie de asemenea avută în vedere. 2.Spectrul SCV a fost dominat de tulburări de ritm, cardiomiopatia dilatativă, hipertensiunea arterială. 3.Cea mai frecventă entitate identificată la Px infectaţi parenteral în copilăria mică a fost CMD, consemnată la Px cu imunodepresie medie şi severă, cu eşec virusologic, asociată adesea cu afecţiuni respiratorii. 4. La Px infectaţi sexual au predominat tulburările de ritm şi bolile datorate aterosclerozei. 5.Deşi rata de supravieţuire a PIH cu SCV a fost similară cu cea înregistrată la PIH fără SCV, în cazul PIH cu SCV, decesul datorat direct afectării cardiace a fost semnificativ. 6.Prezenţa HTA la tineri cu infecţie HIV/SIDA ridică problema apariţiei riscului cardiovascular şi a bolilor coronariene la vârste tinere la PIH. 19

23 III. Substudiul II-Factorii de risc cardiovascular la tinerii infectaţi orizontal cu HIV-1 în copilărie Substudiul II a fost prospectiv, randomizat 2:1, desfăşurat în perioada , având ca şi criterii de includere: - Lot P: Px infectaţi parenteral cu HIV, aflaţi în TARV, fără afecţiuni acute la momentul evaluării - Lot S: Px infectaţi sexual cu HIV, aflaţi în TARV, fără afecţiuni acute la momentul evaluării - Lot M: tineri fără infecţie cu HIV, cu vârste similare cu cei din lotul P, cu evaluarea parametrilor metabolici şi markerilor inflamatori (investigaţii de rutină efectuate într-un serviciu ambulator din Craiova) III.1. Date generale Numărul Px incluşi în cele 3 loturi: 114 PIH-lot P, 40 PIH- lot S, 42 tineri HIV negativi-lot M. III.1.1. Repartiţia pe sexe a fost aproximativ egală, atât în cadrul loturilor P şi S, cât şi în cadrul lotului total; în cadrul lotului M au fost mai multe cazuri la femei 25 femei vs. 17 bărbaţi, dar fără semnificaţie statistică (p Chi²=0.3044) III.1.2.Raportat la mediul de provenienţă, 94 Px (47.96%) au fost din mediu rural şi 102 Px (52.04%) din mediul urban; repartiţia este similară pentru loturile P şi S. În cazul lotului M au fost mai mulţi Px din mediul urban -31 Px (73.81%) urban vs.11 Px (26.19%) rural (p Chi²=0.006), lotul M având astfel o structură diferită ca şi provenienţă a tinerilor, fapt explicabil probabil prin acccesibilitatea mai facilă pentru investigaţii biologice în ambulator a pacienţilor din mediul urban III.1.3.Vârsta medie a fost de 19.08±1.09 ani- lot P, 37.23±9.86 ani - lot S, 20.79±1.26 ani pentru lotul M, cu diferenţă semnificativ statistică a vârstelor medii între loturile P şi S (p<0.0001), fapt evident ţinând cont de momentul infectării cu HIV şi durata monitorizării la cei infectaţi parenteral în primii ani de viaţă, ajunşi actual la vârsta de adulţi tineri III.1.4. Stadializarea clinico-imunologică- la momentul includerii în studiu, cei mai mulţi Px erau în stadiul de SIDA clinic şi/sau imunologic: 93 Px (81.57%)-lot P, 28 Px (70%)-lot S (Fig. nr.iii.1.4.). Dacă la tineri această încadrare este rezultatul evoluţiei infecţiei de cca. două decenii, având în vedere faptul că momentul probabil al infectării a fost în perioada , la PIH pe cale sexuală această încadrare este în parte rezultatul prezentării tardive a Px, când au fost diagnosticaţi cu o serie de evenimente clince definitorii de SIDA sau au avut un grad avansat de imunodepresie (CD4<200 cel/mm³). III.2. Factori de risc cardiovascular tradiţionali III.2.1. Fumatul Proporţia pacienţilor fumători a fost aproximativ egală în loturile P şi S: 42 tineri (36.84%) vs 15 adulţi (37.5%) -p Chi²=0,94 III.2.2. Hipertensiunea arterială Cazurile cu HTA au fost semnificativ mai frecvente în lotul S comparativ cu lotul P (20% vs.3.51%- p Chi²=0.0008). Toţi cei 8 Px (20%) cu HTA din lotul S sunt în evidenţă cu tratament de specialitate cardiologic; în cazul tinerilor din lotul P-2 Px 20

24 (1.75%), este vorba de HTA de graniţă, Px fiindu-le recomandată dieta desodată şi monitorizarea atentă a valorilor TA, fără indicaţie de tratament antihipertensiv. III.2.3. Diabetul zaharat a fost întâlnit la 5 PIH (12.5%) din lotul S; dintre aceştia, 2 PIH erau cunoscute cu DZ anterior diagnosticării infecţiei cu HIV. La Px din lotul P, au fost întâlnite valori crescute ale glicemiei la 5 Px (4.39%), aceştia primind indicaţie doar de regim hipoglucidic. În lotul M nu au fost cazuri de DZ sau hiperglicemie III.2.4. Dislipidemia III Colesterol total- în lotul P şi M, valorile medii ale CT au fost <200 mg/dl, iar în lotul S media CT a fost de ±46.32 mg/dl. III HDLc-valorile medii HDLc au fost<50 mg/dl în lotul P şi > 55 mg /dl în loturile S şi M. Comparând valorile medii ale HDLc, în lotul P valoarea înregistrată ±15.60 mg/dl, a fost semnificativ statistic mai mică faţă media lotului M, respectiv S, cu impact negativ asupra endoteliului vascular. III LDLc-valorile medii ale LDLc au fost aproximativ egale în loturile P şi M ± mg/dl, respectiv ± mg/dl (fig.nr.iii ). III Trigliceridele-valorile medii ale TG au fost <100 mg% în lotul M şi >150 mg% în loturile P şi S. Comparând valorile medii ale TG în cele 3 loturi, se constată diferenţe semnificativ statistice între loturile P şi M, respectiv între S şi M (Tabel nr.iii.2.4.4). Tabel nr.iii Comparaţii ale mediilor TG-loturi P, S, M TG (mg%) Lot P Lot S Lot M Medie Deviaţie standard C.V. (%) 61.21% 55.97% 17.22% Comparaţii P-M S-M P-S p test M-W < < Semnificaţie HS HS NS III Dislipidemia mixtă nu a fost întâlnită în lotul M; în lotul P a fost întâlnită la 21 Px (18.42%), în lotul S la 15 PIH (37.5%); nivelul crescut al CT+TG diferă între loturile P şi S (p Chi²=0.014). Rezultatul testului Cramer de asociere arată o asociere slabă între cei doi factori (tabel nr.iii.2.4.5). Tabel nr. III Dislipidemia mixtă în loturile P şi S CT+ TG NU Nr. DA Nr. Total Nr. CT+TG NU % DA % Total % Chi² Lot P Lot P p Chi² Lot S Lot S Cramer S 21

25 LD III.2.5. Istoricul familial de boli cardiovasculare a fost documentat medical pentru 20 Px din loturile P şi S (fig.nr.iii.2.5); lot P - 8 Px (7.02%): 1 Px - tatăl decedat cu IM, 1 Px - tatăl decedat cu AVC, 6 Px cu părinţii cunoscuţi cu boli cardiovasculare. În lotul S, 5 PIH (12.5%) aveau antecedente heredocolaterale de BCV. II.3. Factori de risc cardiovascular adiţionali III.3.1. Obezitatea Obezitatea (IMC>30 kg/m²) a fost identificată la 4 Px: 2 Px (1,75%) din lotul P, 2 Px (5%) din lotul S, cu o pondere procentuală mai mare în lotul S, dar fără semnificaţie statistică (p Chi²=0.266). III.3.2. Sedentarismul Efort fizic regulat (30 minute x 5-7/săptămână) au declarat că desfăşoară 22 Px (19.3%) din lotul P şi 7 PIH (17.5%) din lotul S, restul Px putând fi consideraţi sedentari; nu sunt diferenţe semnificative statistic referitor la acest factor de risc între cele două loturi. III.3.3. Stresul În lotul P, 67 Px (58.77%) au avut un scor echivalent cu stres uşor, 18 Px (15.79%) - stres mediu; procente similare au fost întâlnite şi în lotul S (p Chi²= NS). III.4. Tratamentul antiretroviral-activare imună-coinfecţii-inflamaţie cronică Durata medie a TARV a fost semnificativ diferită în cele 2 loturi: Px din lotul P au avut o durată medie a TARV de 8.02±3.18 ani, cei din lotul S de 4.63±3.12 ani (test M- W < HS). În lotul P, 50 Px (43.86%) au o durată a TARV de 5-10 ani, 38 Px (33.33%) >10 ani, în timp ce în lotul S 25 Px (62.5%) au o durată a TARV de 1-5 ani.(chi²=22.922, p Chi²=1.05x HS) Lipodistrofia a fost întâlnită la cca 70% din Px în ambele loturi (tabel nr. III.4.1): LA a fost constatată la 47 Px (41.23%) din lotul P, LH la 12 Px (30%) din PIH lotului S, LM la cca 20% din Px din fiecare lot (p Chi²=0.0088, care arată o distribuţie semnificativ diferită în cele două loturi). Rezultatul testului Cramer de asociere, 0.274, arată o asociere slabă între calea de transmitere a infecţiei cu HIV şi tipul de lipodistrofie. Tabel nr.iii.4.1. Prevalenţa lipodistrofiei la loturile P şi S LD Nr. LA Nr. LH Nr. LM Nr. l Tota Nr. LD- % LA % LH % LM % Total % Chi ² Lot P p Chi ² Lot S Cramer Total La evaluarea efectului diferitelor clase/molecule ARV asupra parametrilor metabolismului lipidic, am constatat că Px cu IP în schemele de tratament, au avut valori mai mari ale CT, comparativ cu cei ce nu au fost experimentaţi la această clasă ARV; diferenţele nu au fost semnificativ statistice între loturile P şi S (p Student >0.05). Observaţiile au fost valabile pentru Px trataţi cu anumiţi IP: RTV, LPV/r, precum şi pentru cei ce au avut D4T în schema ARV. 22

26 Nivelul LDLc a fost mai mare la Px trataţi cu IP şi d4t, dar fără semnificaţie statistică în cadrul celor două loturi (p Student>0.05); valori mai scăzute ale HDLc s-au înregistrat la Px experimentaţi la IP şi d4t, dar fără semnificaţie statistică. Diferenţe semnificative statistic între cele două loturi s-au înregistrat în cazul corelaţiilor TARV-nivel TG, Px din lotul P expuşi la IP (RTV, LPV/r) şi d4t având valori mai mari ale TG (tabel nr.iii.4.2). Există diferenţă semnificativă de distribuţie în ceea ce priveşte prezenţa concomitentă a nivelurilor crescute de CT şi TG numai la Px din lotul P care au primit tratament cu IP (p Chi²= 0.024). Tabel nr.iii.4.2. Corelaţii TARV-valori TG-loturi P şi S TG (mg/dl) p IP Nr Medie Dev.std C.V.(%) Student LOT P Fara IP % LOT P Cu IP % S LOT S Fara IP % LOT S Cu IP % NS RTV Nr Medie Dev.std C.V.(%) p Student LOT P Fara RTV % LOT P Cu RTV % S LOT S Fara RTV % LOT S Cu RTV % NS D4t Nr Medie Dev.std C.V.(%) p Student LOT P Fara D4t % LOT P Cu D4t % S LOT S Fara D4t % LOT S Cu D4t % NS LPV/R Nr Medie Dev.std C.V.(%) p Student LOT P Fara LPV/R % LOT P Cu LPV/R % S LOT S Fara LPV/R % LOT S Cu LPV/R % NS 23

27 Raportat la coinfecţii, am notat prevalenţa coinfecţiilor cel mai frecvent întâlnite la Px aflaţi în evidenţa C.R.Craiova: infecţiile cu virusurile hepatitice, citomegalovirus (CMV) şi T.gondii. În cazul coinfecţiei cu virusul hepatitic B (HVB), cca 33% din Px lotului P erau cu coinfecţie HIV-HVB; deşi datele se apropie de o distribuţie diferită în mod semnificativ-p Chi²=0.058, nu putem afirma că există o diferenţă de distribuţie pe loturi în funcţie de coinfecţia cu HVB. Coinfecţia cu virusul hepatitic C (HVC) nu a fost întâlnită în lotul P, iar în lotul S- 1 PIH (p Chi²=0.09), neexitând o diferenţă de distribuţie pe loturi în funcţie de asocierea cu HCV. În cazul coinfecţiei cu CMV, p echivalent testului Chi² =0.023, arată o distribuţie semnificativ diferită pe loturi în funcţie de asocierea cu CMV. Dintre markerii de inflamaţie, VSH la 1h, respectiv la 2 h, a fost semnificativ mai mare în loturile P şi S comparativ cu lotul M, fapt explicabil, cel puţin parţial, prin inflamaţia cronică din cursul infecţiei cu HIV. Menţionăm că la momentul evaluării, Px nu aveau infecţii sau alte boli acute concomitente care să explice valorile crescute ale VSH. III.5. Estimarea riscului cardiovascular la PIH adulte scor Framingham Scorul Framingham pentru aprecierea riscului cardiovascular la 10 ani a putut fi aplicat pentru 32 PIH din lotul S; 2 PIH erau cunoscute cu boala cardiovasculară şi 6 PIH aveau vârsta< 30 ani. Majoritatea PIH pentru care s-a estimat riscul la 10 ani, aveau un risc<10% de BCV-25 PIH (78,12%) ; un risc cv mediu (10-20%) aveau 3 PIH (9,37%) şi un risc>20% prezentau 4 PIH (12,5%). Riscul mediu la 10 ani de boală coronariană pentru PIH adulte din lotul S a fost de 6,31±9,83%, iar pentru boli cardiovasculare 7,25±10,07%. Discuţii La lotul de tineri studiat au fost identificaţi factori de risc cu o prevalenţă similară cu cea din literatură, dar raporatate la adulţii HIV+, în cazul asocierii IP-dislipidemie, dar şi o prevalenţă mai scăzută a altor factori de risc- HTA, istoric familial cardiovascular -, absenţa DZ tip II, fapt explicabil prin prisma vârstei pacienţilor şi limitelor studiului (durată scurtă, lipsa datelor medicale privind evaluarea cardiologică a familiilor Px HIV+). Fumatul a fost identificat la un procent mai redus la tinerii din lotul studiat comparativ cu prevalenţa identificată în alte studii (Smith 2009), dar trebuie să avem în vedere faptul că cele mai multe studii şi baze de date se referă la PIH adulte; în plus, este posibil ca prevalenţa să fie subestimată, evaluarea fiind făcută pe baza declarării statutului de fumători de către tineri. Procentul fumătorilor din lotul tinerilor HIV+ a fost similar cu cel întâlnit la adulţii din lotul S, fiind importante strategiile de prevenţie, evitând astfel ca numărul fumătorilor din lotul tinerilor să crească în timp. Identificarea primelor cazuri de HTA la Px infectaţi parenteral cu HIV în perioada de sugar şi copil mic, chiar dacă este vorba de HTA de graniţă, aduce în discuţie posibilitatea apariţiei evenimentelor cardiovasculare la vârstă tânără şi impune în plus o monitorizare atentă cardiologică a acestora. Dintre factorii de risc cardiovascular adiţionali, stresul şi sedentarismul sunt factori influenţabili, managementul lor corect putând reduce riscul cardiovascular. În cazul tinerilor infectaţi parenteral cu HIV în primii ani de viaţă, au fost consemnate întrun procent redus tulburări psihice; aflarea diagnosticului la o vârsta timpurie, consilierile psihologice repetate, au condus la acceptarea statutului de bolnav cronic în timp, fără 24