REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Particularităţi de diagnostic şi tratament la pacienţii cu bronhopneumopatie obstructivă cronică post-tuberculoză pulmonară CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC: PROFESOR DR. Traian MIHĂESCU Doctorand: APOSTU Marius Mihail IAŞI 2013

2 2

3 NOTĂ : Teza cuprinde: 202 pagini (fără referințe bibliografice), din care 56 Partea Generală și 146 Partea Personală; 254 tabele, din care 72 aferente studiului I și 182 aferente studiului II; 43 figuri, din care 32 aferente studiului I și 11 aferente studiului II; 169 indicaţii bibliografice; anexe cu lista lucrărilor ştiinţifice publicate/acceptate spre publicare referitoare la domeniul tematic al tezei de doctorat; Curriculum vitae. Pentru redactarea rezumatului, au fost selectate un număr limitat de figuri şi tabele care păstrează numerotarea lor din teză. Bibliografia inclusă în rezumat este selectivă.

4 4

5 CUPRINS PARTEA GENERALĂ I. Introducere 5 II. Definiții 6 A. Bronhoneumopatia obstructivă cronică(bpoc) 6 B. Tuberculoza (TB) 7 III. Epidemiologia comparată a BPOC și TB 7 A. Date epidemiologice privind BPOC 7 B. Date epidemiologice privind TB 9 IV. Factori de risc rolul fumatului în patogeneza BPOC și TB 12 A. Factori de risc pentru BPOC 12 B. Fumatul-factor de risc în BPOC 15 C. Fumatul-factor de risc în TB 15 V. Istoricul natural 16 VI. Patogeneza BPOC-mediatori comuni în BPOC și TB 18 A. Prezentare generală 18 B. Inflamația 19 C. Stresul oxidativ 24 D. Dezechilibrul proteaze-antiproteaze 25 E. Mediatori comuni în BPOC și TB 26 VII. Fiziopatogenia BPOC și obstrucției bronșice post TB pulmonară 26 A. Introducere 26 B. Hipersecrețea de mucus și disfuncția ciliară 26 C. Obstrucția căilor aeriene și hiperinflația 27 D. Anomaliile schimburlor gazoase 28 E. Hipertensiunea pulmonară 28 F. Semne sistemice 29 G. Exacerbările 32 H. Obstrucția bronșică post TB 32 VIII. Tabloul clinic 34 A. Istoricul medical 34 B. Examenul fizic 37 C. Comorbidități 39 D. Exacerbări 39 E. Complicațiile BPOC 39 5

6 IX. Investigații paraclinice în BPOC 40 X. A. Teste de efectuat la toți pacienții 41 B. Teste de efectuat la pacienți selectați 42 XI. Evaluarea complexă a BPOC 45 XII. Managementul BPOC stabil 48 A. Identificarea și reducerea expunerii la factori de risc 49 B. Tratamentul nefarmacologic al BPOC 51 C. Tratamentul farmacologic al BPOC 51 XIII. Managementul exacebărilor BPOC 54 A. Definiție 54 B. Tratament 54 PARTEA PERSONALĂ STUDIUL I : TULBURĂRI VENTILATORII PRECOCE LA BOLNAVII CU TB PULMONARĂ I. Motivație 57 II. Metode de studiu 58 III. Rezultate 63 A. Caracteristici demografice șii socio-economice ale pacientului cu TB pulmonară 63 B. Statusul de fumător 66 C. Istoricul medical 68 D. Categoria de caz TB 69 E. Radiografia toracică 75 F. Evaluarea funcției respiratorii 76 G. Chestionarul de suspiciune 85 H. Aspecte corelaționale 88 IV. Profilul pacientului cu TB pulmonară și BPOC 100 A. Analiza profilului pacientului cu TB pulmonară și BPOC diagnosticată prin spirometrie 100 B. Analiza profilului pacientului cu TB pulmonară și risc crescut pentru BPOC evaluat prin chestionarul de suspiciune 102 C. Analiza profilului pacientului cu TB pulmonară și risc crescut pentru BPOC evaluat prin testul de bronhodilatație 103 D. Analiza profilului pacientului cu TB pulmonară și BPOC evaluat prin bodypletismografie 105 V. Discuții 107 VI. Concluzii 116 6

7 STUDIUL II : CARACTERISTICI ALE OBSTRUCŢIEI BRONŞICE POST TUBERCULOZĂ PULMONARĂ I. Motivație 119 II. Metode de studiu 120 III. Rezultate 121 A. Caracteristici demografice și socio-economice 122 B. Factori de risc 126 C. Antecedente patologice 130 D. Caracteristici clinice 133 E. Radiografia toracică 138 F. Investigarea funcțională pulmonară 141 G. BODE index 149 H. Anxietate/depresie 153 I. Pulsoximetria 155 J. Investigații de laborator 156 K. Aspecte corelaționale 161 IV. Discuții 187 V. Concluzii 198 CONCLUZII FINALE 201 BIBLIOGRAFIE 203 Anexe 1. Lucrări științifice referitoare la domeniul tematic al tezei 2. Curriculum vitae 7

8 8

9 PARTEA GENERALĂ I. INTRODUCERE Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) şi tuberculoza pulmonară (TB) sunt două dintre cele mai frecvente boli pulmonare cu intercondiţionalităţi complexe, insuficient cunoscute şi relativ rar abordate de literatura de specialitate. Ele repezintă probleme majore de sănătate publică la nivel mondial, antrenând o povară imensă asupra sănătăţii populaţiei şi a resurselor pentru sănătate. Cele două afecţiuni sunt larg răspândite şi în România, acoperind o mare parte din practica şi preocupările pnemologilor de la noi din ţară. TB reprezintă un factor de risc pentru BPOC. În GOLD report 2013 se consemnează că un istoric de TB se poate asocia cu obstrucţia bronşică la adulţii peste 40 de ani [1]. Dezvoltarea obstrucţiei bronşice şi a semnelor respiratorii poate fi precedată de unul sau mai multe episoade de TB şi, se pare că, severitatea sindromului obstructiv depinde de severitatea infecţiei şi extinderea radiologică a leziunilor tuberculoase. Există aşadar o interacţiune cu potenţial negativ între BPOC şi TB care afectează o mare parte a populaţiei, mai ales păturile sărace, la nivelul întregii lumi. Împreună cu fumatul şi infecţia cu HIV determină asocieri epidemice mai ales în ţările sărace. Aceste interacţiuni necesită de urgenţă atenţionarea şi implicarea coordonatorilor de sănătate publică în luarea măsurilor de combatere a acestor afecţiuni [2]. II. DEFINIŢII Conform GOLD, BPOC este o boală frecventă, prevenibilă şi tratabilă, caracterizată prin limitarea persistentă a fluxului de aer care, de obicei, este progresivă şi se asociază cu un răspuns inflamator cronic amplificat în căile aeriene şi plămân ca răspuns la particule şi gaze nocive. Exacerbările şi comorbidităţile contribuie la severitatea globală a bolii la fiecare pacient [1]. TB este o boală contagioasă cauzată de bacilul Mycobacterium tuberculosis. Boala afectează preponderent plămânul (TB pulmonară), dar orice alt organ poate fi afectat (TB extrapulmonară). Boala se răspândeşte pe cale aeriană de la omul bolnav de TB pulmonară care elimină bacilii prin tuse [3].TB boală se defineşte prin prezenţa de manifestări clinice şi/sau radiologice determinate de răspunsul organismului-gazdă faţă de multiplicarea bacilului tuberculos într-un anumit organ. III.EPIDEMIOLOGIA COMPARATĂ A BPOC ŞI TB La nivel mondial se apreciază că există peste 600 de milioane de pacienţi cu BPOC. Prevalenţa globală a BPOC la adulţii de peste 40 de ani, conform criteriilor spirometrice a fost estimată la 9 10 % [4,5]. BPOC este o cauză majoră de deces la nivel mondial. În 1990 era a şasea cauză şi va deveni, la nivelul anului 2020 a treia cauză de mortalitate la nivel mondial. Mai mult de 2 miliarde de oameni, reprezentând o treime din populaţia lumii este infectată cu bacilul TB, având ceea ce se numeşte TB latentă. Incidenţa globală a TB a fost estimată pentru 2010 la 128 de cazuri la de locuitori. Cea mai mare incidenţă a fost consemnată în 2002 de 141 de cazuri la de locuitori[6]. În România incidenţa TB a fost în anul 2002 de 142,2 la de locuitori. În anul 2011 incidenţă bolii a ajuns la 82,8%000. 9

10 În 2010 la nivel global s-a estimat un număr de 1,1 milioane de decese (0,9-1,2 milioane) la pacienţi cu TB şi HIV negativ, la care se adaugă 0,35 milioane (0,32-0,38 milioane) decese la cei cu HIV pozitiv [3]. IV. FACTORI DE RISC Factorii de risc pentru BPOC sunt împărţiţi în două categorii: factori dependenţi de gazdă, care cuprind factorii genetici, sexul, hiperreactivitatea căilor aeriene şi modul de creştere şi dezvoltare a plămânilor şi factori de mediu, reprezentaţi de fumat, poluarea de exterior şi interior,vârsta, infecţiile respiratorii,tb pulmonară, statusul socio-economic, nutriţia şi comorbidităţile[7,8]. Fumatul este de departe cel mai cunoscut factor de risc pentru BPOC. Fumătorii au o prevalenţă mai mare a simptomelor respiratorii şi a anomaliiilor de funcţie respiratorie, o rată anuală de declin a FEV1 mai mare şi o rată de mortalitate prin BPOC mai mare decât nefumătorii[1]. Aproximativ 50% din fumători dezvoltă obstrucţie bronşică, iar 10-20% fac BPOC semnificativă clinic[9]. Se pare că acest procent este subestimat, mulţi cercetători sugerînd că toţi fumătorii vor dezvolta BPOC[10]. Metaanalize şi review-uri recente susţin asocierea dintre fumat şi TB. S-a constatat că fumătorii sunt de 2 ori mai predispuşi la a se infecta şi îmbolnăvi de TB ( RR-risc ratio- 1,5 pentru infecţia TB latentă şi RR 2 pentru TB activă). Riscul de deces prin TB este de asemenea, dublu la fumători(rr 2 pentru mortalitatea prin TB) [2,11,12]. V. ISTORICUL NATURAL BPOC are un istoric natural variabil, cu un spectru larg de tablouri clinice. Declinul accelerat al funcţiei respiratorii este caracteristica esenţială în dezvoltarea BPOC. VI. PATOGENEZA BPOC MEDIATORI COMUNI ÎN BPOC ŞI TB BPOC este o boală lent progresivă caracterizată de limitarea fluxului de aer, care este în general ireversibilă. Principalul factor de risc este fumatul, patogeneza bolii fiind strâns legată de efectele fumatului. Inhalarea fumului de ţigară produce un răspuns inflamator în plămânul tuturor fumătorilor. Totuşi, la acei fumători care fac BPOC apare un răspuns inflamator anormal sau amplificat, care determină apariţia modificărilor patologice în plămân caracteristice bolii [13]. Alături de inflamaţie, alte două procese joacă roluri importante în patogenia BPOC: dezechilibrul proteinaze-antiproteinaze şi stresul oxidativ[8]. Limitarea progresivă a fluxului prin căile aeriene în BPOC este determinat de două procese patologice majore: remodelarea şi îngustarea căilor aeriene mici şi distrugerea parenchimului pulmonar cu distrugerea consecutivă a septurilor alveolare şi producerea emfizemului. Acestea conduc la diminuarea reculului elastic pulmonar, creştera rezistenţei la flux şi închiderea căilor aeriene mici la volume pulmonare mai mari în timpul expiraţiei şi la apariţia fenomenului de air-trapping. Apare astfel hiperinflaţia pulmonară caracteristică, conducând la apariţia senzaţiei de dispnee şi la limitarea capacităţii de efort. Simptomul major al BPOC este dispneea de efort. Ambele procese patologice majore, remodelarea şi îngustarea căilor aeriene, cât şi emfizemul sunt determinate de inflamaţia pulmonară cronică. Există un pattern specific al inflamaţiei căilor aeriene şi parenchimului pulmonar din BPOC, cu creşterea numărului de macrofage, limfocite T, cu predominenţa CD8+ (citotoxice) şi, în formele mai severe de boală, a limfocitelor B, şi creşterea numărului de neutrofile în lumenul căilor aeriene. Răspunsul inflamator din BPOC implică atât răspunsul imun înăscut cât şi cel dobândit (adaptativ). Multipli mediatori inflamatori sunt crescuţi în BPOC, derivaţi din celulele inflamatorii şi structurale ale căilor aeriene şi parenchimului pulmonar. Un aspect inflamator similar se găseşte la fumători fără obstrucţie bronşică. În BPOC această inflamaţie 10

11 este amplificată, iar în timpul exacerbărilor apare o amplificare suplimentară, determinată,de obicei, de infecţii virale şi bacteriene. Mediatori comuni în patogeneza BPOC și TB În dezvoltarea şi progresia BPOC, dar şi a TB apar modificări distructive ale parenchimului pulmonar. O posibilă cale patogenică comună a acestor boli ar consta în distrugerea matricei extracelulare pulmonare (ECM extra-cellular matrix), compusă din colagen şi elastină, care este esenţială pentru integritatea structurală a plămânului [4,14]. MMP sunt enzime capabile să degradeze ECM. În condiţiile în care activitatea MMP este alterată se pot produce remodelări şi modificări ale arhitecturii pulmonare. Un antigen din componenţa peretelui mycobacterium tuberculosis, lioparabinomannan (LAM), stimulează eliberarea de MMP-9,şi creşterea expresiei genetice pentru MMP-1 şi MMP-9. Aceasta are ca rezultat distrugerea colagenului din ECM şi stimularea altor leziuni pulmonare prin intermediul altor imunomodulatori ca interleukina 8 şi alte citokine. Acest proces poate duce la apariţia cavităţilor pulmonare, caracteristice TB [4]. Multe studii au demonstrat asocierea dintre MMP şi dezvoltarea leziunilor pulmonare în BPOC legat de fumat. Finlay et al. a gasit o expresie a MMP din macrofagele alveolare din lichidul de lavaj bronho-alveolar mult crescută faţă de grupul de control, în special a MMP-9 [4,15]. Alte studii au demonstrat că există niveluri crescute de MMP-8 şi MMP-9 în sputa indusă şi lichidul de lavaj bronho-alveolar la pacienţi cu BPOC [4,16]. De asemenea, s-a descris o creştere a nivelului MMP-1 în parenchimul pulmonar la pacienţii cu BPOC, cu originea în pneumocitele de tip 2 [4]. Higashimoto găseşte un nivel crescut de TIMP-1 la pacienţii cu BPOC, diferit de cazul pacienţilor cu TB, unde s-a descris un nivel redus [4,17]. Datele din literatură converg spre concluzia că o expresie crescută a MMP se asociază cu remodelarea matricei extracelulare pulmonare şi cu modificări structurale ale plămânului, atât în TB cât şi în BPOC. VII. FIZIOPATOGENIA BPOC ŞI A OBSTRUCŢIEI BRONŞICE POST TB Diferitele mecanisme patogenice produc modificări patologice la pacientul cu BPOC. Modificările patologice sunt complexe şi apar în patru compartimente diferite ale plămânului: căile aeriene centrale, mari, căile aeriene periferice, mici, parenchimul pulmonar şi vascularizaţia pulmonară. Modificările patologice dau naştere anomaliilor clinice şi fiziopatologice din BPOC, reprezentate de: hipersecreţia de mucus şi disfuncţia ciliară; limitarea fluxului de aer şi hiperinflaţia; anomalii ale schimburilor gazoase;hipertensiune pulmonară şi efecte sistemice [7,8]. Obstrucţia bronşică post TB Disfuncţia obstructivă poate complica TB pulmonară, mai ales în cazurile extensive, cu evoluţie îndelungată. Patofiziologia dezvoltării obstrucţiei bronşice post TB este multifactorială. Afectarea endobronşică poate determina obstrucţie bronşică localizată sau generalizată, fibroză şi creşterea rezistenţei căilor aeriene. Pot apare compresii bronşice extrinseci secundare limfadenopatiei TB. Distrugerile parenchimului pulmonar pot afecta complianţa pulmonară, având ca rezultat creşterea tendinţei la colaps a căilor aeriene periferice şi, consecutiv la air traping. Modificările parenchimului şi ale căilor aeriene determină hipoventilaţie în zone care pot fi adecvat perfuzate. De asemenea, infecţia micobacteriană poate induce modificări vasculare care determină scăderea perfuziei în zone adecvat ventilate. Rezultatul acestor modificări este alterarea funcţiei pulmonare şi dezvoltarea obstrucţiei bronşice şi apariţia anomaliilor schimburilor gazoase[4]. 11

12 VIII. TABLOU CLINIC BPOC are un istoric insidios, care se întinde pe parcursul a mai mulţi ani, cu o îndelungată fază iniţială, adesea nediagnosticată. Prezenţa bolii poate fi suspectată după o evaluare clinică directă şi confirmată simplu, prin spirometrie[8]. Clinic, diagnosticul de BPOC trebuie considerat la orice pacient cu dispnee, tuse cronică, producere de spută şi/sau istoric de expunere la factori de risc pentru boală[1]. Comorbidităţile apar frecvent la pacientul cu BPOC, incluzând bolile cardiovasculare, disfuncţia musculaturii scheletice, sindromul metabolic, osteoporoza, depresia, cancerul pulmonar. Pentru că ele pot apărea la pacienţi cu obstrucţie de căi aeriene uşoară, moderată sau severă şi pentru că influenţează mortalitatea şi spitalizările, comorbidităţile trebuie căutate activ şi tratate adecvat atunci când sunt descoperite[1]. Exacerbările, care se caracterizează prin creşterea tusei, sputei, dispneei şi oboselii, sunt tot mai frecvente, pe măsură ce boala se agravează. Ele se remit în câteva săptămâni, dar recuperarea totală poate dura câteva luni. Poate fi dificil de distins o exacerbare de alte cauze acute de dispnee, tuse şi expectoraţie cum ar fi pneumonia, insufucienţa cardiacă congestivă, embolia pulmonară şi pneumotoraxul, fără evaluare radiologică şi de laborator[18,19]. IX. INVESTIGAŢII PARACLINICE ÎN BPOC Spirometria se face la toţi suspecţii de BPOC. Este necesară pentru diagnostic, evaluarea severităţii şi monitorizarea evoluţiei bolii[8]. Pentru a stabil diagnosticul de BPOC raportul FEV1/FVC post-bronhodilatator trebuie să fie <0.7 şi FEV1< 80% din prezis. [1,20,21]. Toţi pacienţii suspecţi de BPOC trebuie să facă o radiografie toracică la momentul diagnosticului. Aceasta poate fi normală, sau să evidenţieze semne de emfizem. Ajută la excluderea altor cauze ale simptomelor respiratorii şi la identificarea complicaţiilor legate de BPOC : formarea de bule, hipertensiune arterială pulmonară. Nu există o legătură directă între extinderea anomaliilor radiologice şi gradul de disfuncţie a căilor respiratorii[9]. Toţi pacienţii trebuie să aibă o hemoleucogramă completă; aceasta poate arăta o policitemie secundară şi poate exclude anemia drept cauză a dispneei[9]. Pulsoximetria ar trebui făcută la toţi pacienţii cu boală stabilă cu FEV1 < 35% din prezis sau cu semne clinice sugestive de insuficienţă respiratorie sau insuficiență cardiacă dreaptă. Dacă saturaţia periferică este sub 92% ar trebui măsurate gazele sanguine arteriale[1]. Ecocardiografia este utilizată pentru evaluarea ventriculului drept şi pentru detecţia hipertensiunii pulmonare. Examenul bacteriologic al sputei cu coloraţia Gram şi efecuarea de culturi este rar necesară [18]. X. EVALUAREA COMPLEXĂ A BPOC Scopul evaluării BPOC este de a determina severitatea bolii, impactul ei asupra statusului de sănătate a pacientului şi a riscul de apariţie a evenimentelor viitoare (exacerbările, spitalizările sau decesul), pentru a ghida terapia. Pentru a îndeplini aceste scopuri evaluarea trebuie să considere următoarele aspecte:simptomele actuale,severitatea anomaliilor spirometrice, riscul de exacerbări și prezența comorbdităților[1] Pacienţii se vor încadra în una din următoarele grupe: Grupa A risc scăzut, puţin simptomatic : GOLD 1 sau 2, şi/sau 0-1 exacerbare/an şi mmrc 0-1 sau CAT < 10 Gupa B risc scăzut, înalt simptomatic : GOLD 1 sau 2, şi/sau 0-1 exacerbare/an şi mmrc 2 sau CAT 10 Grupa C risc înalt, puţin simptomatic: GOLD 3 sau 4, şi/sau 2 exacerbari/an şi 12

13 mmrc 0-1 sau CAT < 10 Grupa D risc înalt, înalt simptomatic : GOLD 3 sau 4, şi/sau 2 exacerbari/an şi mmrc 2 sau CAT 10 XI. MANAGEMENTUL BPOC STABIL Managementul eficient al BPOC are două scopuri principale: reducerea impactului bolii asupra activităţii zilnice prin uşurarea simptomelor, îmbunătăţirea toleranţei la efort şi a statusului de sănătate și reducerea riscului de evenimente viitoare prin prevenirea progresiei bolii, prevenirea şi tratarea exacerbărilor şi reducerea mortalităţii[1,22]. De asemenea, comorbidităţile, frecvente la aceşti pacienţi, trebuie identificate şi tratate. Programele de îngrijire integrate, care să se adreseze tuturor aspectelor bolii sunt esenţiale pentru o bună îngrijire a pacientului [22,23,24]. Ele includ educaţia pacientului, consiliere în privinţa dietei şi exerciții fizice. Exerciţiile fizice regulate îmbunătăţesc statusul funcţional al pacienţilor şi reduc riscul de spitalizare şi mortalitate în BPOC[1,22,25]. Identificarea şi reducerea expunerii la factorii de risc sunt importante în prevenirea şi tratamentul BPOC. Conform GOLD 2013 tratamentul BPOC stabil se face pe baza evaluării individuale a pacientului din punct de vedere simptomatic şi a riscului viitor de exacerbări. Recomandările de tratament nefarmacologic sunt următoarele: Pentru pacienţii din grupul A: stoparea fumatului, încurajarea activităţilor fizice, vaccinare antigripală şi antipneumococică; Pentru pacienţii din grupele B,C şi D: stoparea fumatului, încurajarea activităţilor fizice, vaccinare antigripală şi antipneumococică;se adaugă reabilitarea pulmonară Deşi nu pot modifica declinul funcţiei pulmonare pe termen lung, medicamentele folosit în BPOC au rolul de a reduce simptomatologia, frecvenţa şi severitatea exacerbărilor, precum şi de a îmbunătăţi toleranţa la efort şi statusul general de sănătate[1,8,26]. Tratamentul farmacologic iniţial al BPOC se face pe baza evaluării individuale a pacienţilor privind simptomele şi riscul de exacerbare[1]. Se recomandă: Pentru pacienţii din grupul A : ACDSA/BADSA; ACDLA/BADLA/ACDSA+DADSA; teofilina Pentru pacienţii din grupul B : ACDLA/BADLA; ACDLA+BADLA ; ACDSA şi/sau BADSA Pentru pacienţii din grupul C : CSI+ACDLA/ BADLA; ACDLA+BADLA/ ACDLA+IPD4; ACDSA și/sau teofilina Pentru pacienţii din grupul D : CSI+ACDLA și/sau BADLA; CSI+ACDLA+BADLA, sau CSI+BADLA+IPD4, sau ACDLA+BADLA, sau ACDLA+IPD4; CARBOCYSTEINA/ ACDSA și/sau BADSA ANTICOLINERGICE CU DURATĂ SCURTĂ DE ACŢIUNE BETA-2-AGONIŞTI CU DURATĂ SCURTĂ DE ACŢIUNE ANTICOLINERGICE CU DURALTĂ LUNGĂ DE ACŢIUNE BETA-2-AGONIŞTI CU DURATĂ LUNGĂ DE ACŢIUNE CORTICOSTEROID INHALATOR INHIBITOR DE FOSFODIESTERAZA-4 ACDSA BADSA ACDLA BADLA CSI IPD4 XII. MANAGEMENTUL EXACERBĂRILOR BPOC Managementul exacerbărilor constă în: evaluarea severităţii simptomelor, analiza gazelor sanguine, radiografia toracică; administrare de oxigen suplimentar, ajustarea medicației bronhodilatatoare; adăugarea de corticoizi sitemic; admnistrare de antibiotice; ventilație mecanică; tratament antcoagulant, la nevoie, tratamentul comorbidităţilor[1]. 13

14 14

15 PARTEA PERSONALĂ STUDIUL I: TULBURĂRI VENTILATORII PRECOCE LA BOLNAVII CU TB PULMONARĂ I. MOTIVAŢIE TB este o problemă de sănătate publică la nivel mondial, având cea mai mare rată de morbiditate şi mortalitate dintre infecţiile cronice. Revizuirea literaturii relevă că există puţine studii despre pacienţi cu sechele ale TB. Nu se cunoaşte numărul acestor pacienţi, costurile pe care le implică pentru sistemele de sănătate, iar numărul specialiştilor în acest domeniu este limitat[27]. TB pulmonară afectează căile aeriene, producând edem al mucoasei, hipertrofia şi hiperplazia glandelor mucoase, creşterea secreţiei de mucus şi hipertrofia musculaturii netede. Este astfel afectat calibrul căilor aeriene, creşte rezistenţa şi scade fluxul prin căile aeriene. Leziunile cicatriciale fibroase pot, de asemenea conduce la reducerea capacităţii pulmonare totale. TB pleurală poate conduce la pleurită. Astfel, s-a arătat că diagnosticul tardiv de TB este asociat cu leziuni pulmonare severe şi afectarea negativă a calităţii vieţii[27]. Majoritatea studiilor care se adresează consecinţelor funcţionale ale TB analizează modificările tardive ale funcţiei pulmonare, pacienţii fiind examinaţi cel mai devreme după încheierea terapiei antituberculoase. Unii autori susţin că disfuncţiile ventilatorii obstructive sunt cele mai frecvente la pacienţii cu TB în antecedente şi intensitatea modificărilor este proporţională cu extinderea leziunilor. Alte studii raportează disfuncţii mixte. Fără îndoială disfuncţiile ventilatorii restrictive predomină la pacienţii cu leziuni sechelare post-pleurezie bacilară [27]. Empiric am observat existenţa simptomatologiei de tip obstructiv (dispnee, wheezing,raluri bronşice) la pacienţi cu TB în cursul tratamentului antituberculos, simptomatologie de multe ori ignorată, fiind atribuită afecţiunii de bază (TB) şi sperându-se că, odată cu vindecarea (microbiologică a) TB se vor remite şi manifestările obstructive. Un alt motiv al neinvestigării fenomenelor bronho-obstructive la pacienţii cu TB este de ordin epidemiologic, accesul în laboratoarele de explorări funcţionale a unui pacient potenţial contagios fiind de evitat. Cercetările pe care le-am realizat au urmărit o mai bună cunoaştere a interrelaţiilor dintre BPOC şi TB. Am căutat să identific modalităţilor de depistare precoce a modificărilor funcţiei pulmonare şi metodele de tratament care să reducă la minim pierderile de funcţie pulmonară şi să asigure pacienţilor o calitate a vieţii cît mai apropiată de normal. Obiectivul principal al studiului este de a identifica modificările funcţiei pulmonare care apar precoce la pacienţii cu TB pulmonară. Obiectivul secundar este de a stabili caracteristicile obstrucţiei bronşice asociate TB pulmonare. II. METODE DE STUDIU S-au inclus în studiu pacienţi cu TB pulmonar luaţi în evidenţă la Spitalul de Pneumoftiziologie Bacău între ianuarie 2011 şi martie Criterii de includere : diagnostic de TB, conform Programului Naţional de Combatere a Tuberculozei (PNCT); acceptul de a participa. Conform PNCT cazul de TB este bolnavul cu TB confirmată bacteriologic sau histopatologic, sau bolnavul care nu are confirmare, dar la care medicul pneumolog are suficiente date clinice şi paraclinice pentru a decide începerea tratamentului antituberculos[28]. 15

16 Criterii de excludere: refuzul de a participa; diagnostic de astm bronșic/bpoc documentat spirometric în antecedente, incapacitatea de a efectua o probă funcţională aceptabilă din punct de vedere tehnic, TB MDR S-au evaluat pacienţii cu TB privind apariţia BPOC printr-un chestionar de suspiciune şi prin examen clinic; în momentul în care examenul bacteriologic al sputei pentru decelarea mycobacterium tuberculosis a devenit negativ (la conversia sputei) s-a investigat funcţia pulmonară. Au fost colectate date privind sexul, vârsta, reşedinţa, nivelul de educaţie şi ocupaţia. A fost investigat fumatul şi dependenţa la nicotină prin clasificarea pacienţilor în fumători, foşti fumători şi nefumători. La fumători şi foşti fumători s-a cuantificat consumul de tutun in număr de pachete-an(pa). Numărul de PA = (numărul de ţigări fumate/zi numărul de ani de fumat)/2[9]. Gradul de dependenţă la nicotină a fost determinat la fumătorii activi prin aplicarea testului Fagerstrom. A fost consemnat categoria de caz de TB, conform PNCT (caz nou, readmis, cronic). Caz nou de TB : pacient care nu a mai fost tratat pentru TB sau care a primit medicamente antituberculoase pentru mai puţin de o lună; Caz readmis de TB: pacient cu TB în antecedente, tratat, declarat vindecat şi care s-a reîmbolnăvit, sau pacient cu eşec terapeutic al unui tratament anterior sau cu abandon al unui tratament anterior; Caz cronic de TB: pacient care începe un nou retratament după ce a fost evaluat ca eşec al unui retratament anterior; Caz de TB MDR: caz de TB cu bacili rezistenţi la medicamentele antituberculoase principale de linia întâi, respectiv hidrazada şi rifampicina[28]. Au fost consemnate date privind antecedentele personale patologice şi cele heredocolaterale (de boli respiratorii) ale pacienţilor. Toţi pacienţii au completat un chestionar de suspiciune privind prezenţa BPOC. A fost utilizat Chestionarul IPAG (International Primary Care Airways Guidelines), care conţine 8 întrebări simple şi a fost conceput şi validat ca o metodă de screening la fumători de peste 40 de ani pentru identificarea celor cu risc de BPOC. Un scor 17 semnifică un risc crescut ca BPOC să fie prezent [9,29,30]. Evaluarea funcţiei pulmonare s-a făcut înainte de externare, la o lună de tratament pentru pacienţii BK negativ la examen microscopic şi la conversia sputei (după 2-3 luni de tratament) pentru pacienţii cu BK pozitiv la momentul iniţierii tratamentului antituberculos. Funcţia pulmonară a fost măsurată prin spirometrie și body-pletismografie şi test bronhodilatator. Spirometrul utilizat a fost de tip Jaeger MasterScope. Body-pletismograful utilizat a fost de tip Jaeger MasterScreen Body. Au fost acceptate testele care întrunesc criteriile de acceptabilitate şi reproductibilitate. Criterii de acceptablitate folosite au fost: start corect al expirului, exprimat printr-un volum extrapolat (back extrapolated volume) mai mic de 5% din forced vital capacity (FVC) sau 150 ml, oricare dintre ele este mai mare; curba flux-volum fără artefacte determinate de tuse în cursul primei secunde a expirului, expir cu glota închisă, terminarea prematură a expirului, efort de expir submaximal, obstruarea piesei bucale cu limba, sau piederi de aer; efort expirator satisfăcător: durata expirului de minim 6 secunde, platou al curbei volum-timp de cel puțin 1sec, sau pacientul nu poate sau nu ar trebui să continue expirul[21]. Criterii de reproductibilitate: obținerea a 3 trasee care să îndeplinească criteriile de acceptabilitate; diferența dintre două cele mai mari valori ale FVC și forced expiratory volume in 1 second (FEV1) nu trebuie să depășească 150 ml [21]. Testul de bronhodilataţie a constat în înregistrarea spirometriei la nivel bazal şi repetarea ei la 20 min după administrarea de 400 micrograme de salbutamol inhalator[9]. 16

17 Disfuncțiile ventilatorii au fost definite astfel: Disfuncția ventilatorie obstructivă (DVO): scăderea FEV1 sub 80% din valorile prezise, FVC normală sau sub 80% din valorile prezise în stadii avansate de boală și reducerea raportului FEV1/FVC post-bronhodilatator sub 0,7. Disfuncția ventilatorie restrictivă (DVR) : reducerea FVC sub 80% din valorile prezise, FEV1 este redus proporțional cu FVC (sub 80% din valorile prezise) și raportul FEV1/FVC este normal (mai mare sau egal cu 0,7). Disfuncția ventilatorie mixtă (DVM) : reducerea FEV1 și a FVC sub 80% din valorile prezise și scăderea raportului FEV1/FVC sub 0,7 [4,20,21]. Severitatea disfuncțiilor ventilatorii s-a făcut în funcție de valorile FEV1 în: disfuncții ventilatorii ușoare (FEV1 mai mare de 80% din prezis); moderate (FEV % din prezis); severe (FEV % din prezis) și foarte severe(fev1 mai mic de 30 % din prezis[1]. Radiografiile toracice au fost realizate la momentul externării (după 1 3 luni de tratament). S-a evaluat extinderea leziunilor conform studiului lui Ramos [27] prin divizarea câmpurilor pulmonare în şase zone şi clasificarea leziunilor în trei grade: gradul I afectarea minimă, a unei singure zone, fără cavităţi; gradul II afectarea a două sau trei zone, sau a unei zone cu cavităţi) şi gradul III ( mai mult de 3 zone, cu sau fără cavităţi). Analiza statistică În cadrul acestei cercetări s-a folosit pentru prelucrarea statistică a datelor programul SPSS 17, dedicat cercetării medicale. În cadrul studiului s-au aplicat teste specifice diverselor tipuri de date analizate, dintre care putem aminti teste de compararea valorilor medii a unui parametru corespunzător mai multor loturi de date dintre care testul ANOVA, Scheffé, Spjotvol/Stoline, teste specifice de corelaţie pentru variabile cantitative cât şi pentru variabile calitative dintre care putem menţiona Pearson, Chi pătrat (χ 2 ), Mantel-Haenszel, Fisher, Spearman, Kendall tau, Gamma. III. REZULTATE Au fost incluşi în studiu 84 de pacienţi, care au fost internaţi în Spitalul de Pneumoftiziologie Bacău, luaţi în evidenţă cu TB pulmonară, conform criteriilor PNCT şi care au început tratamentul antituberculos corespunzător. Vârsta medie în lotul de studiu a fost de 44.9 ani,cu valori minime de 17 ani şi maxime de 81ani. Sexul masculin a fost preponderent, bărbaţii reprezentând 86.9% din lotul studiat(73 de cazuri), sexul feminin fiind reprezentat doar de 13.1% din cazuri(11 paciente). Valorile vârstei pacienţilor de sex masculin nu diferă semnificativ de valorile vârstei pacienţilor de sex feminin (F=0.96, p= , 95%CI) deşi vârsta minimă a cazurilor cu TB pulmonară a fost înregistrată în rândul pacienţilor de sex masculin (17 ani) în timp ce cazurile de sex feminin au reprezentat o minimă de 23 ani După mediul de provenienţă 52 de pacienţi (61,9%) au fost din mediul rural şi 32 de pacienţi (38.1%) din mediul urban. Nivelul de educaţie al pacienţilor cu TB pulmonară este scăzut, 45,23% fiind absolvenți de 10 clase sau mai puțin şi doar 5.95% din cazuri au studii superioare În ceea ce privește ocupaţia pacienţilor 38.1% nu aveau ocupaţie, 29.76% erau pensionari, 11.9% persoane cu ajutor social și doar o pondere mică a fost reprezentată de salariaţi (11.9%) şi elevi sau studenţi (8.33%). Investigarea statusului de fumător relevă că, dintre pacienţii incluşi în studiu 20(23,81%) erau nefumători, 19(22,62%) foşti fumători şi 45(53,57%) fumători. În cazul fumătorilor şi al foştilor fumători numărul de PA fumate a variat între ½ şi 50. Analiza intervalelor quartilice demonstrează faptul că 50% din cazuri au fumat peste 30 PA, iar 25% din cazuri au fumat mai puţin de 20 PA Valoarea medie a numărului de PA de ţigări 17

18 fumate a fost de 27.6±13.42DS, valoare ce nu diferă semnificativ între fumători şi fost fumători (F= , p= , 95%CI. Gradul de dependenţă de nicotină determinat prin testul Fagerstrom a evidenţiat faptul că 13.3% dintre fumători prezentau dependenţă uşoară, aceştia reprezentând 7.14% din bolnavii de TB pulmonară, 53.3% prezentau dependenţă medie (28.57% din totalul pacienţilor cu TB pulmonară luaţi în studiu) şi un procent mai mic de 33% din pacienţii fumători au prezentat dependenţă severă (17.86% din total lot În cadrul antecedentelor personale patologice au fost identificaţi 13 pacienţi cu antecedente de boli respiratorii, 8 cu antecedente cardio-vasculare, 31 cu afecţiuni digestive sau hepatice şi 7 pacienţi cu 2 sau mai multe afecţiuni în antecedente(boli asociate). Antecedentele heredocolaterale au fost întâlnite în lotul de studiu în 8.33% din cazuri (7 cazuri), acestea constând în BPOC 1.19% (1 caz) şi TB pulmonară 7.14% (6 cazuri). Radiografia pulmonară a evidenţiat 22 de pacienţi (26,19%) cu leziuni de gradul I, 37 (44,05%) cu leziuni de gradul II şi 25(29,76%) cu leziuni extinse gradul III. În ceea ce priveşte categoria de caz de TB, lotul de studiu a cuprins 54(64.29%) cazuri noi de TB pulmonară, 13(15.47%) cazuri cu recidivă şi 17(20.24%) bolnavi cronici de TB pulmonară. Există o asociere semnificativă între scorul lezional radiografic şi categoria de caz de TB (χ2=11.62, r=0.541, p= , 95%CI Evaluarea funcţiei ventilatorii a găsit la 35 de pacienţi (41,67%) parametri funcţionali normali, iar 49 de pacienţi (58,33%) au prezentat disfuncţii ventilatorii. După tipurile de disfuncţie ventilatorie, s-au identificat 6 pacienţi (7,14%) cu disfuncţie ventilatorie obstructivă,15 cazuri (17,86%) de disfuncţie ventilatorie mixtă şi 28 de pacienţi (33,33%) cu disfuncţie ventilatorie restrictivă(fig I.10. Forme de disfuncţie ventilatorie în TB). După gradul de severitate a disfuncţiei ventilatorii, am identificat 4 cazuri cu disfuncţie ventilatorie uşoară, 17 cazuri cu disfuncţie ventilatorie medie, 20 cazuri cu disfuncţie ventilatorie severă şi 8 cazuri de disfuncţie ventilatorie foarte severă. Considerând cazurile cu disfuncţie ventilatorie mixtă şi obstructivă ca fiind un singur grup, de pacienţi cu fenomene obstructive asociate tuberculozei pulmonare şi evaluând severitatea acestora, am identificat 1 pacient cu disfuncţie uşoară, 9 cu disfuncţie medie, 8 cu disfuncţie severă şi 3 cu disfuncţie foarte severă. Testul bronhodilatator a fost considerat pozitiv când s-au înregistrat creşteri mai mari de 200 ml ale FEV1, exprimat în cifre absolute şi de 12%, procentual. În caz contrar, testul a fost considerat negativ. 7 pacienţi(8,33%) au avut un test pozitiv, iar 77(91,67%) negativ. Testul de bronhodilataţie nu a prezentat rezultate diferite în cazul pacienţilor cu obstrucţie bronșică comparativ cu pacienţii fără obstrucţie bronșică (χ2=0.051, p=0.819, 95%CI) Vârsta pacienţilor cu TB şi disfuncţie ventilatorie de tip obstructiv/mixt este mai mare decât a celor cu parametri spirometrici normali. Analiza corelaţională vârstă-dvo/dvm a evidenţiat prezenţa unei asocieri semnificative a DVO/DVM cu vârsta peste 40 ani (χ2- Yates=4.70, r=0.419, p=0.036, 95%CI). Obstrucţia bronşică, obiectivată prin prezenţa unei disfuncţii ventilatorii de tip obstructiv sau mixt, a fost întâlnită mai frecvent la pacienţii de sex masculin. Rezultatele demonstrează o asociere semnificativă între sexul masculin şi prezența DVO/DVM (χ2=8.14, r= , p=0.027, 95%CI). Nu s-au identificat asocieri semnificative între mediul de provenienţă, educație sau ocupație şi prezența DVO/DVM la pacienții cu TB. 18

19 Fig.I.10. Forme de disfuncţie ventilatorie în TB Cel mai frecvent DVO şi/sau DVM a fost întâlnită la fumători (15.48%) şi în proporţie mai mică la nefumători (3.57%) şi foşti fumători (5.95%). Există o asociere semnificativă între statusul de fumător şi prezența DVO/DVM (χ2= =11.251, r= 0.758, p=0.032, 95%CI Doza cumulată de tutun,exprimată în PA este semnificativ mai mare la pacienţii cu DVO/DVM (F=5.96, p=0.0159). S-a analizat corelaţia dintre gradul de dependenţă de fumat, determinat prin testul Fagerstrom şi prezenţa DVO/DVM. Scorul Fagerstrom prezintă o asociere moderată cu prezenţa DVO/DVM (χ2=11.406, r=0.301, p=0.038, 95%CI) %). Frecvenţa obstrucţiei bronşice este în creştere de la cazurile noi (5,95%) spre cronici (10,71%). S-a evidenţiat o corelaţie semnificativă între bolnavii cronici şi prezenţa DVO/DVM (χ 2 =11.25, r= 0.475, p=0.0008, 95%CI. Severitatea obstrucției bronșice se corelează semnificativ statistic cu categoria de caz (χ2= , r=-0.347, p= , 95%CI). Extnderea modificărilor radiografice exprime prin scorul lezional prezintă o asociere semnificativă cu DVO/DVM evaluată prin spirometrie (χ2= =8.128, r= 0.658, p= , 95%CI) ). Analiza rezultatelor privind scorul chestionarului de suspiciune a evidenţiat faptul că 25% dintre pacienţi au prezentat un scor mai mare de 19, iar 50% dintre aceştia au avut un scor mai mic decât

20 Conform interpretării chestionarului de suspiciune în lotul de studiu 42.86% dintre pacienţi au prezentat un risc crescut pentru BPOC în timp ce 57.14% nu prezentau risc Rezultatele obţinute arată o pondere mare a concordanţei celor două metode de evaluare, 38.89% cazuri confirmate prin spirometrie cu disfuncţie ventilatorie obstructivă/mixtă, prin evaluarea scorului de suspiciune prezintă un risc crescut de BPOC (scor 17) şi 85.42% cazuri fără risc de BPOC prin evaluarea chestionarului de suspiciune au funcţie ventilatorie normală(tabelul I.35. Corelarea rezultatelor scorului de suspiciune BPOC vs. evaluarea prin spirometrie). Tabelul I.35. Corelarea rezultatelor scorului de suspiciune BPOC vs. evaluarea prin spirometrie Evaluarea prezenţei DVO/DVM Spirometrie DVO/DVM prezentă DVO/DVM absentă Risc crescut de bronhopneumopatie obstructivă cronică Scor de risc pentru BPOC % 61.11% Scorul chestionarului de suspiciune Fără risc de Bronhopneumopatie obstructivă cronică Scor de risc pentru BPOC < % 85.42% Total Analiza corelaţională privind rezultatul scorului de suspiciune a BPOC comparativ cu evaluarea prin spirometrie a evidenţiat prezenţa unei asocieri semnificative (χ 2 =6.48, r=0.576, p= , 95%CI). Analiza tabelului de contingenţă evidenţiază şansa mare de prezenţă a DVM/DVO în cazul unui rezultat pozitiv a chestionarului de suspiciune (risc crescut, scor 17), acesta fiind de 3.73 (OR=3.73). Prospectiv, analiza a permis prin calculul raportului de risc (risc relativ) evaluarea riscului de prezenţă a DVO/DVM în cazul rezultatului pozitiv la chestionarul de suspiciune acesta fiind de 2.67 ori mai mare (RR=2.67)( Tabelul I.37. Estimarea parametrilor de risc de BPOC privind scorul de suspiciune vs. evaluarea prin spirometrie). Tabelul I.37. Estimarea parametrilor de risc de BPOC privind scorul de suspiciune vs. evaluarea prin spirometrie Valoare 95% Interval de confidenţă estimată Minim Maxim PARAMETRII de şansă Raport de şansă (OR) PARAMETRII: de risc Raport de risc (RR) IV. DISCUŢII Obiectivul principal al cercetării a fost identificarea disfuncţiilor ventilatorii la bolnavii cu TB pulmonară. Premisa de la care am plecat a fost că boala are importante consecinţe funcţionale, de multe ori nerecunoscute, conducând la îmbolnăvirea cronică a plămânului. Hnizdo afirmă că TB în stadiile iniţiale şi cea parţial tratată conduce la obstrucţie de căi aeriene[31]. Conform studiului lui Pasipanodya et al., pacienţii cu TB care au necesitat tratament sunt de 5 ori mai expuşi riscului de a avea anomalii funcţionale pulmonare, faţă de subiecţii cu TB latentă (OR, 5.37; 95% CI, 2.98 to 9.68). Orice tip de disfuncţie ventilatorie poate apărea ca o consecinţă a TB pulmonare[32]. TB poate afecta funcţia pulmonară prin modificări pleurale, prin stenoze bronşice sau cicatrici parenchimatoase. Leziunile extinse 20

21 conduc la modificări de tip restrictiv şi la reducerea factorului de transfer pentru monoxidul de carbon, dar au fost identificate şi modificări obstructive[33]. Un alt posibil mecanism de afectare a funcţiei respiratorii la bolnavii de TB, similar expunerii la fumul de ţigară, este reprezentat de creşterea activităţii MMP, care determină leziuni pulmonare[14,33]. Procentul de pacienţi cu disfuncţii ventilatorii este diferit în diverse studii. Ramos et al. raportează un procent de 88% din pacienţi cu sechele după TB pulmonară [27]. Într-un studiu efectuat înainte de utilizarea terapiei de scurtă durată, 60% din pacienţii cu TB spitalizaţi aveau FEV1 sub 80% din prezis. 50% din pacienţi aveau o reducere severă a FEV1 (sub 50% din valoarea prezisă). Un studiu din Africa de Sud pe pacienţi spitalizaţi a găsit la 53% dintre aceştia anomalii funcţionale pulmonare. Un studiu candian a găsit că 36% din pacienţii cu TB pulmonară au funcţie pulmonară anormală[32]. Un alt studiu pe mineri cu istoric de TB a găsit un procent în creştere de pacienţi afectaţi, funcţie de nr de episoade de TB, de 18%, 27%, and 35%, după 1,2 sau 3 episoade de TB[31]. Cercetarea pe care am efectuat-o se particularizează prin evaluarea funcţiei pulmonare la bolnavii cu TB rapid, încă din cursul tratametului antituberculos. În acest stadiu 58,33% din pacienţi au prezentat anomalii ale funcţiei ventilatorii. Tipul, ponderea şi severitatea disfuncţiilor ventilatorii, consecutive TB sunt alte subiecte dezbătute în literatura de specialitate. Unele studii au raportat DVR uşoară ca fiind cea mai des întâlnită la pacienţii cu leziuni cavitare, pe când cei fără cavităţi au funcţie normală. Alte studii găsesc o prevalenţă înaltă a modificărilor obstructive(68%). Un studiu asupra unei populaţii din Brazilia cu boală pulmonară obstructivă severă arată că 15,7% prezintă leziuni sechelare de TB. Alt studiu arată că disfuncţiile ventilatorii mixte sunt cele mai frecvente în cazul TB recurente. Ramos et al. găseşte o prevalenţă de 34% pentru tulburări ventilatorii mixte, la fel ca un alt studiu care evaluează pacienţii cu antecedente de TB MDR[ 27] În lotul examinat de noi 7,14% dintre pacienţi aveau DVO, 17,86% DVM şi 33,33% DVR. După gradul de severitate a disfuncţiei ventilatorii, am identificat 4(4,76%) cazuri cu disfuncţie ventilatorie uşoară, 17(20,24%) cazuri cu disfuncţie ventilatorie medie, 20(23,81) cazuri cu disfuncţie ventilatorie severă şi 8(9,52%) cazuri de disfuncţie ventilatorie foarte severă. Am considerat cazurile cu disfuncţie ventilatorie obstructivă şi mixtă ca formând un singur grup, al pacienţilor cu fenomene obstructive asociate TB pulmonare. Am identificat 21 de astfel de pacienţi (25% din cazuri), dintre care 1 cu disfuncţie ventilatorie uşoară, 9 cu disfuncţie medie, 8 cu disfuncţie ventilatorie severă şi 3 cazuri de disfuncţie ventilatorie foarte severă. Se remarcă frecvenţa mare a disfuncţiei de tip obstructiv/mixt şi în cadrul acesteia peste 50% din pacienţi au amputări severe ale funcţiei pulmonare. Evaluarea funcţiei pulmonare s-a realizat prin spirometrie, pletismografie şi test bronhodilatator. Prezenţa şi severitatea disfuncţiei ventilatorii de tip obstructiv sau mixt s-a validat pe baza parametrilor funcţionali respiratori post-bronhodilatator. Pletismografia a completat tabloul funcţional prin determinarea volumelor pulmonare. Analiza comparativă a indicilor respiratori la pacienţii cu TB cu şi fără disfuncţie de tip obstructiv/mixt a relevat că FVC, FEV1 sunt mai mici la pacienţii cu defecte ventilatorii, FEV1/FVC este semnificativ statistic mai redus, volumele pulmonare (ITGV,RV,TLC) sunt mai mari la cei cu DVO/DVM, dar nesemnificativ statistic, iar alţi parametrii nu prezintă diferenţe între cele două grupe de pacienţi( MEF75, MEF50, MEF25, PEF). Prevalenţa BPOC creşte cu vârsta. În cursul vieţii există un declin fiziologic al funcţiei pulmonare care începe la de ani [34]. La pacienţii susceptibili de a dezvolta BPOC acest declin debutează precoce şi are un ritm accelerat. Un studiu multicentric din America Latină a găsit o asociere puternică între istoricul medical de TB şi obstrucţia bronşică la pacienţi de peste 40 de ani[33]. De asemenea, în 21

22 GOLD report 2013 se consemnează că un istoric de TB se poate asocia cu obstrucţia bronşică la adulţii peste 40 de ani[1]. Noi am găsit că vârsta peste 40 de ani se asociază semnificativ cu DVO/DVM la pacienţii cu TB. Riscul pentru DVO/DVM a pacienţilor cu TB pulmonară este de 2.44 ori mai mare pentru vârste de peste 40 ani (OR=2.44). TB este raportată ca fiind mai frecventă la bărbaţi decât la femei. Diferenţele provin atât din accesibilitatea mai greoaie pentru femei la serviciile de sănătate, cât şi din deosebirile de expunere la infecţii şi susceptibilitate dintre cele două sexe[35]. Morbiditatea şi mortalitatea prin BPOC a fost mai mare la bărbaţi decît la femei, dar studiile din ţările dezvoltate arată o prevalenţă aproape egală la femei şi bărbaţi, care reflectă răspândirea obiceiului fumatului între cele două sexe[1]. Ramos et al găseşte o incidenţă a sechelelor de TB mai mare la femei decât la bărbaţi (60%), explicată prin particularităţile aşezământului, numărului mare de excluşi şi a numărului mic de pacienţi studiaţi[ 27]. În lotul studiat sexul masculin a fost preponderent (86,9% bărbaţi şi 13,1% femei). Corespunzător, 85,7% din cazurile cu DVO/DVM au fost pacienţi de sex masculin. Totuşi, rezultatele demonstrează o asociere semnificativă între sexul masculin şi BPOC evaluată prin spirometrie (χ 2 =8.14, r= , p=0.027, 95%CI), iar prospectiv existenţa unui risc pentru BPOC a pacienţilor cu TB pulmonară de 2.08 ori mai mare pentru pacienţii de sex masculin (RR=2.08). Statusul socio-economic deficitar caracterizează atât TB, cât şi BPOC. 95% din cazurile de TB şi 99% din decesele prin TB apar în ţările în curs de dezvoltare, mai ales în Africa subsahariană şi Asia de sud-est. La rândul ei, BPOC afectează prepoderent păturile sărace ale populaţiei, mai expuse la poluare de interior şi exterior, deficit nutriţional, infecţii respiratorii[1,7]. Statusul socio-economic a fost evaluat indirect prin analiza mediului de provenienţă,nivelului de educaţie şi a ocupaţiei. Pacienţii incluşi în studiu au provenit majoritar(61,9%) din mediul rural, cu un nivel educaţional bazal (sub 6% pacienţi cu studii superioare). De asemenea, 79,76% din pacienţi reprezentau păturile sarace( fără ocupaţie, beneficiari de ajutor social, pensionari). Din punct de vedere funcţional, nu s-a demonstrat vreo asociere semnificativă între mediul de provenienţă, nivelul de educaţie, sau ocupaţie şi existenţa de disfuncţii ventilatorii la pacienţii cu TB. Riscul de a dezvolta BPOC sau TB este rezultatul interacţiunii dintre factorii de mediu(expunerea la fumat sau noxe respiratorii, respectiv contact cu surse de infecţie) şi genetici (caracteristici individuale ale mecanismelor de apărare contra infecţiilor sau agresiunilor externe). O modalitate de reflectare a acestor aspecte pentru pacienţii incluşi în studiul prezent a fost culegerea datelor despre antecedentele patologice, personale şi heredocolaterale. Datele obţinute nu sunt surprinzătoare. Antecedentele heredo-colaterale au fost dominate de TB pulmonară. De asemenea, prezenţa antecedentelor patologice respiratorii este un factor predictiv pentru dezvoltarea disfuncţiei ventilatorii de tip mixt la pacienții cu TB pulmonară. Fumatul este principalul factor de risc pentru BPOC. Prevalenţa bolii este de 2,8 ori mai mare la fumători faţă de nefumători, iar mortalitatea, dependentă de cantitatea de ţigări fumate, este de 20 de ori mai mare la fumătorii de peste 25 ţigarete/zi, faţă de nefumători [7]. Studiile au semnalat asocierea dintre fumat şi TB şi au apreciat că riscul de TB creşte proporţional cu numărul de ţigări fumate. Fumătorii de peste 20 ţigarete/zi sunt de 2 până la 4 ori mai susceptibili de a se îmbolnăvi de TB faţă de nefumători [33]. 22

23 Fumatul produce alterări ale funcţiei pulmonare şi este de aşteptat să crească riscul de a dezvolta disfuncţii ventilatorii la fumătorii cu TB. Totuşi, Pasipanodya, et al. nu a găsit un risc crescut la pacienţii cu TB şi fumători, 64% din cei cu FVC sub 50% fiind nefumători [32]. În studiul nostru, din 21 de pacienți identificaţi cu alterări funcţionale de tip obstructiv, 13 pacienţi (61,9%) erau fumători şi 5 (23,8%) erau foşti fumători, ceea ce reprezintă o o asociere semnificativă între statusul de fumător şi prezenţa DVO/DVM(χ 2 =11.251, r= 0.758, p=0.032, 95%CI). De asemenea, intensitatea fumatului, exprimată în PA a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu DVO/DVM (F=5.96, p=0.0159). Am constatat o corelaţie pozitivă între severitatea disfuncţiei ventilatorii şi intensitatea fumatului, exprimată în PA, respectiv gradul de dependenţă nicotinică determinat prin testul Faggerstrom. Ramos arată că pacienţii cu leziuni radiologice întinse (gr. III) au cele mai severe disfuncţii ventilatorii, iar modificările radiologice minime se asociază cu o funcţie pulmonară normală sau aproape normală, date confirmate şi de alte studii. Se descriu în literatură intervale între 6 luni şi 16 ani între radiografie şi spirometrie [ 27]. Noi am efectuat radiografia concomitent cu evaluarea funcţiei pulmonare, în momentul în care, pacientul, aflat în cursul tratamentului antituberculos a devenit negativ la examenul microscopic al sputei. Am găsit că extinderea leziunilor pulmonare evidenţiate radiografic este proporţională cu gradul de disfuncţie ventilatorie. Scorul lezional prezintă o asociere semnificativă cu DVO/DVM evaluată prin spirometrie (χ 2 =8.128, r= 0.658, p= , 95%CI). În studiul efectuat de Hnizdo se arată că funcţia pulmonară se degradează proporţional cu numărul de episoade de TB. Pierderea de funcţie pulmonară este maximă în primele 6 luni de la diagnostic şi se stabilizează după luni. Scăderea FEV1 după un episod de TB a fost de 326 ml după 6 luni, 247 ml după un an şi 153 ml la finalul perioadei de monitorizare; după 2 episoade scăderea FEV1 afost de 499 ml după 6 luni, 419 ml după 1 an şi 326 ml la peste 12 luni;după 3 sau mai multe episoade de TB pierderea de FEV1 a fost de 583 ml după 6 luni, 503 ml după un an şi 410 ml la sfârşitul perioadei de monitorizare. S-au înregistrat pierderi corespunzătoare şi ale FVC. Procentual, scăderea FEV1 a fost mai mare decât a FVC, urmând un pattern obstructiv, observaţie în acord şi cu alte studii[27]. Rezultatele noastre sunt concordante cu aceste date, evidenţiind o corelaţie semnificativă între bolnavii cronici (cu episoade multiple de îmbolnăvire) şi prezenţa DVO/DVM (χ 2 =11.25, r= 0.475, p=0.0008, 95%CI). Diagnosticul de BPOC, deşi aparent facil (asocierea tuse, expectoraţie la pacienţi de peste 40 ani cu expunere la factori de risc, cu obstrucţie bronşică obiectivată prin spirometrie) este deseori tardiv, când amputarea funcţiei pulmonare este importantă. Bednarek et al. a efectuat un studiu pe 1960 de pacienţi de peste 40 de ani şi a identificat 9,3%(183) cu BPOC. Dintre aceştia doar 18,6% fuseseră anterior diagnosticaţi. Autorul arată că un număr mare de pacienţi nou descoperiţi erau simptomatici şi necesitau tratament[29, 36]. Pena raportează o prevalenţă a BPOC de 9,1%, pe un studiu care a cuprins 4035 de subiecţi între 40 şi 69 de ani. De remarcat că 78,2% din cazuri au fost nou descoperite şi aproximativ jumătate dintre cei cu forme severe de boală nu primeau tratament[29,37]. Subdiagnosticul şi în consecinţă subtratamentul BPOC este marcat şi în grupul pacienţilor cu TB. În lotul studiat de noi 25% dintre pacienţi aveau DVO sau DVM. Necesitatea diagnosticului precoce al BPOC este un subiect de dezbatere actual. Nu sunt bine cunoscute efectele tratamentului farmacologic la pacienţii cu BPOC asimptomatici. De asmenea, spirometria ca instrument motivaţional în programele de stopare a fumatului ar avea o eficienţă redusă[29]. Considerăm totuşi că este important de identificat cât mai rapid pacienţii cu disfuncţii ventilatorii, mai ales că aceştia devin simptomatici tardiv, când FEV1scade sub 50% din 23

24 valorile prezise. Identificarea precoce este cu atât mai importantă la pacienţi cu multipli factori de risc, cum sunt bolnavii de TB, deseori fumători, pauperi, facilitând intervenţiile rapide de tip stopare a fumatului, reabilitare pulmonară, monitorizare a funcţiei respiratorii. Particular pentru pacienţii cu TB pulmonară şi bronşice obstructive este, mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului antituberculos, posibilitatea de contagiozitate. De aceea, de multe ori, accesul la metoda clasică de diagnostic, spirometria este prohibit sau amînat. În consecinţă, ar fi important pentru clinician să aibă la dispoziţie un mijloc simplu de identificare a pacienţilor cu risc de a dezvolta BPOC. Utilizarea unor metode simple de screening pentru detectarea precoce a BPOC, aşa cum este chestionarul IPAG s-a demonstrat a fi util şi fiabil în medicina primară[29]. Chestionarul IPAG s-a bazat pe 52 de întrebări, dintre care au fost selecţionate 8 cu cea mai mare predictibilitate. Autorii au raportat o sensibilitate de 80,4% şi o specificitate de 72%, fiind adecvat pentru detectarea rapidă şi cu acurateţe a BPOC[30]. Un astfel de instrument ar putea fi util şi pentru suspecţii de BPOC, din rândul pacienţilor de TB. Sichletidis et al. arată că pacienţii fumători cu un scor mai mic de 17 probabil nu mai necesită efectuarea spirometriei, dat fiind valoarea predictivă negativă de 97% a chestionarului IPAG la această categorie de pacienţi [29]. Rezultatele cercetării noastre sunt concordante cu această concluzie, 85.42% din pacienţii cu scor mai mic de 17 având funcţie ventilatorie normală. De asemenea, raportul de şansă (OR) de 3,73, respectiv raportul de risc (RR) de 2,67 sugerează că chestionarul IPAG poate fi util ca instrument de screening în detecţia pacienţilor de tuberculoză cu risc de a dezvolta BPOC. Desigur, studii ample şi aprofundate sunt necesare pentru validarea unui astfel de chestionar. În concluzie, utilizarea unor instrumente de tip chestionar de suspiciune poate ajuta la identificarea precoce a pacienţilor cu risc crescut de dezvoltare a disfuncţiilor ventilatorii de tip obstructiv, important la grupe de bolnavi potenţial contagioşi la care accesul în laboratoarele de explorări funcţionale poate fi dificil. Caracteristicile distinctive ale cercetării efectuate, în opinia noastră, sunt: Identificarea precoce a modificărilor de funcţie pulmonară la pacienţii cu TB, încă din cursul terapiei antituberculoase; Căutarea unor instrumente de tip chestionar de suspiciune, care să identifice rapid pacienţii cu risc de a dezvolta alterări de funcţie pulmoană. Aceştia pot fi evaluţi spirometric de îndată ce se obţine conversia sputelor, evitând atât o contaminare nedorită a aparaturii din laboratoarele de explorări funcţionale, cât şi, mai ales, diagnosticul tardiv al disfuncţiilor ventilatorii. Studiul prezent are o serie de limitări, fiind unul descriptiv, efectuat pe pacienţi internaţi într-o singură unitate spitalicească şi care a cuprins, din cauza restricţiilor financiare şi de timp, un număr limitat de pacienţi. O altă limitare este dată de imposibilitatea de a discrimina între efectul fumatului şi a infecţiei tuberculoase asupra deprecierii funcţiei pulmonare. De asemenea, mulţi pacienţi provin din categorii socio-profesionale defavorizate, din mediul rural, pensionari sau beneficiari de ajutor social, cu locuinţe supraaglomerate, unde ar fi putut fi expuşi la alţi factori de risc de degradare a funcţiei pulmonare, cum ar fi expunerea la fumul rezultat din arderea biomasei, utilizate pentru încălzit sau gătit. Nici efectul unei asemenea expuneri nu a putut fi cuantificat. Excluderea din studiu a pacienţilor cu MDR TB, din motive epidemiologice, deşi numărul acestora este mic, ar fi putut influenţa rezultatele finale. 24

25 Istoricul natural al afectării funcţiei pulmonare după TB nu este cunoscut şi este posibil ca funcţia pulmonară să se normalizeze sau alterarea sa să se accentueze, constatările afectării funcţionale surprinse de studiul nostru neputând fi extrapolate la întreaga evoluţie a bolii. Desigur, studii ample,longitudinale, multicentrice sunt necesare pentru investigarea şi cunoaşterea aprofundată a consecinţelor funcţionale ale TB. V. CONCLUZII TB pulmonară are importante consecinţe funcţionale, prezente chiar din stadiile precoce ale bolii. În prezentul studiu 58,33% din pacienţi au prezentat anomalii ale funcţiei ventilatorii. Toate tipurile de disfuncţie ventilatorie au fost găsite la pacienţii cu TB. 7,14% dintre aceştia aveau disfuncţie ventilatorie obstructivă, 17,86% disfuncţie ventilatorie mixtă şi 33,33% disfuncţie ventilatorie restrictivă. DVO/DVM a fost prezentă la 25% din cazuri, dintre care peste 50% cu amputări severe ale funcţiei pulmonare Vârsta peste 40 de ani se asociază semnificativ cu BPOC la pacienţii cu TB. Riscul pentru BPOC a pacienţilor cu TB pulmonară este de 2.44 ori mai mare pentru vârste de peste 40 ani (OR=2.44). S-a demonstrat prezenţa unui risc pentru BPOC a pacienţilor cu TB pulmonară de 2.08 ori mai mare pentru pacienţii de sex masculin (RR=2.08). Mediul de provenienţă, nivelul de educaţie sau ocupaţia nu influenţează riscul de apariţie a disfuncţiilor ventilatorii la pacienţii cu TB. Există o asociere semnificativă între statusul de fumător şi BPOC Numărul episoadelor de TB are consecinţe funcţionale. S-a evidenţiat o corelaţie semnificativă între bolnavii cronici (cu episoade multiple de îmbolnăvire) şi prezenţa BPOC (χ 2 =11.25, r= 0.475, p=0.0008, 95%CI). Extinderea leziunilor pulmonare evidenţiate radiografic este proporţională cu gradul de disfuncţie ventilatorie. Scorul lezional prezintă o asociere semnificativă cu BPOC evaluată prin spirometrie (χ 2 =8.128, r= 0.658, p= , 95%CI). Profilul pacientului cu TB pulmonară arată că vârsta peste 40 ani, sexul masculin, dependenţa de tutun şi prezenţa AHC sunt factori semnificativi de predicţie pentru prezenţa BPOC. Utilizarea unor instrumente de tip chestionar de suspiciune poate ajuta la identificarea precoce a pacienţilor cu risc crescut de dezvoltare a disfuncţiilor ventilatorii de tip obstructiv, important la grupe de bolnavi potenţial contagioşi la care accesul în laboratoarele de explorări funcţionale poate fi dificil. Identificarea precoce a pacienţilor cu sechele funcţionale post TB poate ajuta la o atitudine activă faţă de aceştia, supraveghere şi tratament prompt, includere în programe de stopare a fumatului şi reabilitare pulmonară. 25

26 26

27 STUDIUL II CARACTERISTICI ALE OBSTRUCŢIEI BRONŞICE POST TUBERCULOZĂ PULMONARĂ I. MOTIVAŢIE TB este o problemă de sănătate publică la nivel mondial, având cea mai mare rată de morbiditate şi mortalitate dintre infecţiile cronice. Revizuirea literaturii relevă că există puţine studii despre pacienţi cu sechele ale TB. Nu se cunoaşte numărul acestor pacienţi, costurile pe care le implică pentru sistemele de sănătate, iar numărul specialiştilor în acest domeniu este limitat[27]. TB pulmonară este recunoscută drept un factor de risc pentru BPOC [1,2,33,38,39]. Impactul TB pulmonare asupra prevalenţei BPOC este adesea neglijat,deşi se pare că TB determină o creştere apreciabilă, de 3,7-5% a prevalenţei BPOC. Patologia obstructivă post- TB este frecventă, afectând peste 50% din pacienţii cu antecedente bacilare [38,40], constatare concordantă şi cu cercetările nostre(vezi partea personală I). Recunoaşterea disfuncţiei ventilatorii obstructive post-tb este importantă, permiţând managementul său adecvat, pe de o parte, şi evitarea, pe de altă parte, a confuziilor cu reactivările de TB şi administrarea unui tratament inutil [38]. Foarte puţine date există în literatură care să compare caracteristicile obstrucţiei bronşice secundare TB cu cele ale BPOC, clasic legată de fumat. Studii mai vechi, pornind de la descrierea emfizemului şi asocierea sa cu TB de către Laennec în secolul XIX, până în perioada menţionează existenţă post-tuberculous obstructive airways disease [2]. Deşi această entitate este recunoscută de clinicienii din ţările în curs de dezvoltare, ea continuă să fie puţin studiată[2,41,42]. TB pulmonară determină adesea modificări anatomice permanente, cu răsunet funcţional, dar care, de regulă nu sunt investigate, sau cel puţin monitorizate după cura medicamentoasă a TB. Examinarea radiologică la finalul tratamentului nu se face întotdeauna, iar răsunetul funcţional este şi mai puţin investigat şi,în consecinţă, incomplet cunoscut [32]. Aceasta este situaţia şi în România, ţară cu valori înalte atât ale endemiei de TB cât şi a prevalenţei BPOC şi a constituit punctul de plecare a studiului prezent. Cercetările pe care le-am realizat au urmărit o mai bună cunoaştere a interrelaţiilor dintre BPOC şi TB, cu o atenţie deosebită acordată BPOC ca o complicaţie a TB. Obiectivul studiului constă în analizarea caracteristicilor clinice şi paraclinice a pacienţilor cu BPOC posttb. Datele au fost colectate de la pacienţi cu BPOC internaţi în Spitalul de Pneumoftiziologie Bacău. II. METODE DE STUDIU S-au inclus în studiu pacienţi de sex masculin, cu BPOC cu antecedente bacilare; s-a constituit un grup martor de pacienţi cu BPOC fără antecedente bacilare; în fiecare grup există un subgrup de pacienţi la care s-a determinat testosteronul şi CRP. Criterii de includere: pacienţi cu BPOC, diagnosticul fiind stabilit conform criteriilor GOLD şi cu antecedente bacilare documentate; pacienţi cu BPOC, conform criteriilor GOLD, fără antecedente bacilare, au constituit grupul martor. 27

28 Criterii de excludere: refuzul de a participa astm bronşic şi/sau BPOC anterior diagnosticului de TB incapacitatea de a efectua un test respirator acceptabil tehnic Au fost colectate date privind sexul, vârsta, reşedinţa, nivelul de educaţie şi ocupaţia. A fost investigat fumatul şi dependenţa la nicotină prin clasificarea pacienţilor în fumători, foşti fumători şi nefumători. La fumători şi foşti fumători s-a cuantificat consumul de tutun in număr de PA. Gradul de dependenţă la nicotină a fost determinat la fumătorii activi prin aplicarea testului Fagerstrom. Au fost consemnate date privind antecedentele personale patologice şi cele heredocolaterale (de boli respiratorii) ale pacienţilor. S-a investigat prezenţa/absenţa antecedentelor bacilare şi în cazul prezenţei lor numărul episoadelor de TB, precum şi intervalul de timp între diagnosticul de TB şi cel de BPOC. Au mai fost notate frecvenţa exacerbărilor şi comorbidităţile. Schema de investigare a pacienţilor a cuprins inventarierea simptomelor, cuantificarea dispneei utilizând mmrc, măsurarea taliei, greutăţii şi calcularea IMC. Funcţia pulmonară a fost măsurată prin spirometrie și body-pletismografie şi test bronhodilatator. Spirometrul utilizat a fost de tip Jaeger MasterScope. Body-pletismograful utilizat a fost de tip Jaeger MasterScreen Body. Au fost acceptate testele care întrunesc criteriile de aceptabilitate şi reproductibilitate Radiografiile toracice au urmărit identificarea semnelor de hiperinflaţie pulmonară, hipertensiune arterială pulmonară, precum şi extinderea leziunilor sechelare la pacienţii cu antecedente bacilare. Semnele de hiperinflaţie analizate au fost: diafragm jos sau aplatizat, creşterea spaţiului aerian retrosternal, un unghi costo-frenic obtuz, situarea marginii inferioarea spaţiului retrosternal la 3 cm de la faţa anterioară a diafragmului. Prezenţa HTAP a fost evaluată prin măsurarea lăţimii arterei pulmonare drepte descendente chiar sub hil, unde marginile arterei sunt delimitate de aerul din plămâni lateral şi de bronhia primitivă dreaptă medial. Limita superioară normală a lăţimii acestei artere a fost considerată de 16 mm la bărbaţi şi de 15 mm la femei[7]. S-a evaluat extinderea leziunilor post-tuberculoase prin divizarea câmpurilor pulmonare în şase zone şi clasificarea leziunilor în trei grade: gradul I afectarea minimă, a unei singure zone, fără cavităţi; gradul II afectarea a două sau trei zone, sau a unei zone cu cavităţi) şi gradul III ( mai mult de 3 zone, cu sau fără cavităţi)[27]. S-a efectuat testul de mers de 6 minute şi a fost calculat indexul BODE. Indexul BODE ( BMI- body mass index (IMC), Obstrucţie, Dispnee şi Exerciţiu ) este un sistem gradat de predicţie a riscului de deces din orice cauză şi de cauză respiratorie la pacienţi cu BPOC. Un index BODE de 0-2, 3-4, 5-6 şi 7-10 se asociază puternic cu o rată a mortalităţii la 52 de luni de aproximativ 10, 30, 50, respectiv 80%[9]. S-au mai determinat saturaţia în oxigen şi frecvenţa cardiacă prin pulsoximetrie, hemoleucograma, CRP şi nivelul testosteronului seric. Dozarea CRP s-a efectuat printr-o metodă semicantitativă, iar dozarea testosteronului s-a efectuat printr-o metodă imunochimică cu detectie prin electrochemiluminiscenta. Toţi pacienţii au completat un chestionar de evaluare a prezenţei anxietăţii şi/sau depresiei (Hospital anxiety and depression scale). Scorul chestionarului se bazează pe o scală cu 4 puncte (de la 0 la 3). Un scor de 0-7 este normal, între 8-10 este zona borderline şi sugerează anxietate/depresie de la moderată la severă[9]. 28

29 III. REZULTATE Studiul a inclus 67 pacienţi cu BPOC. S-a realizat analiza comparativă a pacienţilor cu BPOC post TB cu cei cu BPOC fără antecedente bacilare(fig g.ii. 1 Distribuţia cazurilor în loturile studiate). Fig.II. 1 Distribuţia cazurilor în loturile studiate Vârsta medie în lotull de studiu a fost de 60,18ani ± 11,78 DS, regăsindu-se valori minime de 38 ani şi maxime de 79 ani. Vârsta pacienţilor cu BPOC cu antecedente bacilare (56.43ani±12DS) a fost semnificativ mai mică comparativ cu vârsta pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (63.04ani±8.33DS) (F=13.59, p=0.0005, 95%CI) Frecvența cazurilor de BPOC cu antecedente bacilare a fost ușor mai mare la cei proveniți din mediul rural (71.43%), fațăă de cei din mediul urban (64%),dar nesemnificativă statistic (χ 2 =0.526, p=0.533, 95%CI). Analiza privind nivelul de educaţie al pacienţilor cu BPOC a costatat că doar14,29% din cei cu antecedente bacilare și 16% din cei fărăă antecedente bacilare sunt absolvenți de liceu sau au studii superioare. Statistic sunt diferenţe semnificative (χχ 2 =9.057, p=0.028, 95%CI) între frecvenţa cazurilor în funcţie de nivelul studiilor şi prezenţa /absenţa antecedentelor bacilare, însă nu există o corelaţie semnificativă între acestee două aspecte ( r=- este scăzut, preponderenți fiind 0.279, p=0.123) În ambele loturi de pacienți nivelul ocupațional pensionarii, beneficiarii de ajutor social și cei fără ocupație. Distribuţia cazurilor în funcţie de ocupaţiaa pacienţilor şi prezenţa/absenţa antecedentelor bacilare nu prezintă diferenţe semnificative (χ 2 =0.814, p=0.846, 95%CI) (r=0.048, p=0.856). Statusul de fumător prezintă o frecvenţă semnificativ mai mare (χ 2 =7.107, p=0.021, 95%CI) în rândul pacienţilor cu antecedente bacilare (40.48% vs. 20%). Numărul episoadelor de TB în antecedente a fost de 1, în 28 de cazuri (66,67%), 2 în 8 cazuri (19,05%) și 3 sau mai multe în 6 cazuri(14,28%). Valoarea minimă a intervalului de timp dintre ultimul episod de TB şi BPOC a fost de 1 an iar valoarea maximă a fost de 14 ani. Media intervalului înregistrat a fost de 3.95ani± ±3.53DS (Fig.II.5. Indicatorii statistici a intervalului TB-BPOC). Nu există o asociere semnificativă între prezenţa comorbidităţilor şi BPOC cu antecedente bacilare (χ 2 =0.726, p=0.394, 95%CI). În cadrul simptomatologiei diferă constricţia/durerilee toracice, care au fost mai frecvente în lotul I (BPOC cu antecedentee bacilare) 80.95%, față de 60 și hemoptizia întâlnită la 45.24% din pacienţii lotului I, față de 28%în lotull II. În aceste douăă cazuri asocierea simptomelor cu BPOC cu antecedente bacilare a fost semnificativă (χ 2 =6.501, p= =0.026 constricţie/dureri toracice; χ 2 =5.96, p= hemoptizie). 29

30 Analiza numărului de exacerbări ale BPOC în funcţie de prezenţa/absenţa antecedentelor bacilare a demonstrat faptul că nu există o diferenţă semnificativă între aceste două grupe de pacienţi (F=0.005, p=0.9388, 95%CI). Summary: INTERVAL TB - BPOC [ ANI] No. of obs Kolmogorov-Smirnov d=.22529, p<.05 ; Lilliefors p<.01 Expected Normal X <= Category Boundary 7 Expected Normal Value Normal P-Plot: INTERVAL TB - BPOC [ani] Value Summary Statistics:INTERVAL TB - BPOC( ANI) Valid N=42 Mean= Confidence -95%= Confidence +95%= Median= 2.5 Minimum= 1 Maximum= 14 Lower Quartile= 1 Upper Quartile= 6 Std.Dev.= Standard Error= INTERVAL TB - BPOC( ANI) Fig.II.5. Indicatorii statistici a intervalului TB-BPOC IMC a pacienților cu BPOC cu antecedente bacilare a fost semnifcativ mai mic decât la cei fără TB în antecedente(fig. II.6. Valorile medii ale IMC vs. BPOC cu/fără antecedente bacilare) Categ. Box & Whisker Plot: IMC (G/T 2 ) IMC (G/T 2 ): F(1,65) = 8.066, p = ; KW-H(1,67) = , p = IMC (G/T2) BPOC cu antecedente bacilare BPOC fara antecedente bacilare Mean Mean±SE Mean±SD Fig. II.6. Valorile medii ale IMC vs. BPOC cu/fără antecedente bacilare 30

31 Analiza radiografiilor toracice a constatat frecvenţa semnificativ mai mare (χ 2 =11.88, p=0.016, 95%CI) a cazurilor ce prezintă semne de hiperinflaţie în rândul pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (76%). Nu existăă o asocieree semnificativă între semnelee radiografice de HTAP şi BPOC cu/fără antecedente e bacilare ( χ 2 =1.51, p= =0.2177, 95%CI) ). S-au analizat comparativ principalii indici spirometrici la cele două grupe de pacienți. Valorile FVC (4,01 l față de 3,55 l), FEV1(3,21 l față de 2,76 l) și FEV 1 /FVC (57,25% față de52,,32%) sunt semnificativ mai mari în cazul BPOC cu antecedente bacilare. Tipul și severitatea disfuncțiilor ventilatorii înregistrate la cele două grupe de pacienți sunt reprezentate în fig.ii.7. Fig.II.7. Forme de disfuncţie ventilatorie S-au analizat comparativ principalii indici pletismografici la cele două grupe de pacienți. Valorile ITGV(L) înregistrate în cazul pacienţilor cu BPOC cu antecedente bacilare nu diferă semnificativ de valorile corespunzătoare pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (F=0.479, p=0.4911) ). Valorile RV au fost semnificativ mai mari în cazul absenţei antecedentelor bacilare. Valorile TLC au fost uşor mai ridicate în cazul pacienţilor cu BPOC cu antecedente bacilare (6,51 l față de 6,28 l), dar nesemnificative statistic. Cauzele cele mai frecvente ale opririlor/pauzelor în timpul testului de mers de 6 minute au fost dispneea (28.57%) la pacienții cu antecedente bacilare și tusea (8%) la cei fără antecedente bacilare. Există o asociere moderată între cauzele opririi/pauzei în timpul testului şi prezenţa/absenţaa antecedentelor bacilare (p= 0,0399). 31

32 Analiza statistică a valorilor indexului BODE nu a evidenţiat diferenţe semnificative între cele două grupe de pacienți Rezultatele analizei scorului de anxietate (14.29% vs. 4%) au evidenţiat o asociere semnificativă a anxietăţii severe cu BPOC cu antecedente bacilare (F=8.49, p= ). Valoarea medie a scorului de depresie a fost mai mare la pacienții cu BPOC și antecedente bacilare (8,45 față de 7,28), dar nesemnificativă statistic. Frecvenţa cazurilor cu anemie este uşor crescută în cazul pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (20% față de 14,29%), nesemnificativă statistic (χ 2 =0.372, p=0.541, 95%CI). Frecvenţa cazurilor cu poliglobulie este uşor crescută în cadrul pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (16% față de 11,9%), fără semnificație statistică. Valorile testosteronului au semnificativ mai mari(16,25 nmol/l față de 13,2 nmol/l) în cazul BPOC cu antecedente bacilare (F=14.629, p=0.003). Valori crescute ale CRP au fost mai frecvent întâlnite în cazul BPOC fără antecedente bacilare (44%%), comparativ cu numărul cazurilor cu CRP peste 5mg/l şi cu antecedente bacilare (35.71%). Valorile CRP nu s-au asociat semnificativ (χ 2 =0.45, p=0.5008, 95%CI) cu BPOC cu/fără antecedente bacilare. FACTORI DE PROGNOSTIC AI SEVERITĂŢII BPOC Severitatea BPOC poate fi influenţată de unul sau mai mulţi factori, numiţi "predictori" sau "covariabile", care pot fi categorice sau continue. Pentru aceste situaţii mai complicate avem nevoie de un tip special de regresie, care ne permite sa evaluăm efectul fiecărui predictor asupra severităţii BPOC. Pentru analiza factorilor ce pot influenţa severitatea BPOC, a fost necesară aplicarea modelului regresional multiplu de estimare proporţională, ce permite analiza efectului mai multor factori de risc (predictori) asupra severităţii BPOC. Severitatea BPOC este modelată matematic sub forma unei ecuaţii ca o colecție de variabile predictor. Coeficienţii ecuaţiei reprezintă contribuţia corespunzătoare fiecărui predictor şi poate fi interpretat într-o manieră similară regresiei logistice multiple. Probabilitatea de prezenţă a BPOC sever estimat în studiul actual (sub forma OR - exp(β) va reprezenta factorul multiplicativ constant indiferent de valorile celorlalte variabile independente. În cazul în care în studiu se iau mai multe variabile independente se utilizează transformarea LOGIT a probabilităţii ca prezenta severităţii BPOC să fie condiţionată de variabilele independente luate în studiu. Astfel, raportul de risc al severităţii BPOC este descris de o funcţie polinomială a căror coeficienţi (β) reprezintă raportul şanselor corespunzător fiecărui factor descris în ipoteza de lucru. Interpretarea acestora este următoarea: în cazul variabilelor continue: creşterea cu o unitate a unui parametru în condiţiile în care ceilalţi rămân constanţi determină o creştere de β ori a riscului de apariţie a BPOC sever. Conform analizei univariate o serie de parametrii au influenţat semnificativ severitatea BPOC. Analiza acestora în cadrul unei analize multivariate a permis evaluarea severităţii BPOC în funcţie de variaţia acestora (variabile independente). Variabilele măsurate prespecificate, inclusiv variabilele cu valoare prognostică, despre care s-a dovedit anterior (analiza univariată) că se asociază cu severitatea BPOC, au fost incluse în analiza multivariată. Conform analizei univariate o serie de parametrii (vârsta, mediul de provenienţă, nivelul de educaţie, ocupaţie, scorul Fagerstrom, antecedente heredo-colaterale, numărul de episoade de TB, intervalul TB BPOC, comorbidităţi, frecvenţa exacerbărilor, IMC, distanţa la testul de mers, indexul BODE, scorul de anxietate, scorul de depresie, nivelul CRP) au influenţat semnificativ severitatea BPOC. Aceştia au fost introduşi în analiza multivariată ca 32

33 factori de pronostic (variabile independente). Implicarea acestora în cadrul unei analize multivariate a permis evaluarea profilului pacientului cu BPOC (severitate II, III, IV) în funcţie de variaţia acestora (variabile independente) (tabelul II.173.) Tabel.II.173. Evaluarea factorilor de prognostic pentru severitatea BPOC Analiză univariată Coeficient de corelaţie R (Spearman Rank R) (analiză neparametrică) p-value 95%CI F (analiză paramentrică) Vârsta Mediul de provenienţă Nivelul de educaţie Ocupaţie Scorul Fagerstrom Antecedente heredo-colaterale Numărul de episoade de TB Intervalul TB BPOC Comorbidităţi Frecvenţa exacerbărilor IMC Distanţa la testul de mers Indexul BODE Scorul de anxietate Scorul de depresie Nivelul CRP În cadrul analizei multivariate a fost necesară verificarea coliniarităţii variabilelor independente care pot fi considerate factori de pronostic în severitatea BPOC. Astfel, s-au introdus în analiză doar variabilele între care nu există coliniaritate (corelaţie). Au fost excluse din studiu mediul de provenienţă şi ocupaţia, acestea prezentând coliniaritate cu nivelul de educaţie al pacienţilor şi de asemenea a fost evidenţiată o corelaţie între numărul de episoade de TB şi intervalul TB BPOC, selectându-se pentru analiza multivariată doar numărul de episoade de TB (tabelul II.174.) Tabelul.II.174. Rezultatele analizei multivariate (variabilă dependentă - severitate BPOC) 95% CI for Sig. Exp(B) Beta SE Wald p Lower Upper Intercept Scorul Fagerstrom Vârstă Nivelul de - educaţie Odds Ratio Exp(β )

34 Index BODE Scor depresie Scor anxietate CRP Distanta (test mers) IMC Nr. exacerbari (ultimii 3 ani) Comorbiditat i Nr episoade AHC Rezultatele studiului au demonstrat faptul că factorii de pronostic semnificativi în severitatea BPOC sunt scorul Fagerstrom, indexul BODE, distanţa la testul de mers (valori mici pentru stadiul IV), CRP (valori mici pentru stadiul IV), vârsta (vârsta mică BPOC stadiul IV) şi IMC (valori mici pentru stadiul IV) (fig.ii.10.) Pareto Chart of β-values for Coefficients; df=43 Variable: Severitate BPOC Sigma-restricted parameterization scor F 3.81 Index BODE 3.73 Distanta CRP Vârsta IMC Nivelul de educatie Nr episoade Scor anxietate Comorbiditati Nr. exacerbari AHC Scor depresie p=.05 β-value (for Coefficient;Absolute Value) Fig.II.10. Rezultatele analizei multivariate (variabilă dependentă - severitate BPOC) 34

35 IV. DISCUȚII BPOC se suspectează la orice pacient de peste 35 de ani cu simptomatologie sugestivă (tuse, producţie de spută, dispnee de efort) [9]. Prevalenţa bolii creşte cu vârsta. Datorită creşteri speranţei de viaţă în ţările dezvoltate, a proporţiei vârstnicilor, creşte şi prevalenţa BPOC[34]. Asocierea îmbătrânirii cu dezvoltarea BPOC reprezintă mai degrabă o cumulare a insultelor produse de fumat şi expunere ambientală care interacţionează cu o gazdă susceptibilă[10]. Pe de altă parte TB afectează preponderent populaţia tânără, activă economic. 75 % dintre pacienţi au între 15 şi 54 de ani [35]. Vârsta medie a pacienţilor cu BPOC cu antecedente bacilare a fost de ani, semnificativ mai mică comparativ cu vârsta pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (63.04 ani), indicând, probabil, că asocierea TB celorlalţi factori de risc potenţează un debut mai precoce şi o evoluţie rapidă a bolii. O caracteristică a grupurilor de pacienţi studiaţi, cu sau fără antecedente bacilare, constă în faptul că cei cu BPOC foarte sever au media de vârstă cea mai mică (52,4 ani), posibil explicată de selecţia pacienţilor dintre pacienţii internaţi. Decalajul de vârstă s-a păstrat relativ constant între cele două loturi (cu şi fără antecedente bacilare) în stadiile II-IV ale bolii. Influenţa negativă a statusului economic asupra stării de sănătate se poate explica prin expunerea mai mare la fumat, expunerea ocupaţională la poluanţi[42], condiţii de locuit precare (poluare de interior), nutriţie deficitară, incidenţă mai mare a infecţiilor respiratorii[43]. Estimarea sa se poate face prin analiza nivelului de educaţie,a veniturilor şi ocupaţiei [42, 44]. Nivelul veniturilor şi educaţia se asociază cu funcţia pulmonară independent de fumat. Diferenţa dintre cei mai săraci şi cei mai bogaţi ar avea un echivalent de reducere a FEV1 determinată de 10 ani, la pacienţi nefumători[42]. Statusul socio-economic influenţează şi numărul de spitalizări, pacienţii din păturile cele mai sărace având un risc de spitalizare de trei ori mai mare decât cei cu nivel ridicat al veniturilor[42]. Noi am evaluat nivelul economic al pacienţilor incluşi în studiu prin colectarea datelor privind mediul de provenienţă, considerând că populaţia din mediul rural este cea mai săracă, prin nivelul de educaţie şi prin ocupaţie, ca o expresie indirectă a veniturilor. Loturile de pacienţi cuprinse în studiu, atât cei cu, cât şi fără antecedente bacilare, aparţin majoritar păturii sărace a populaţiei,doar 4% din pacienţii fără antecedente bacilare şi 4,76% din cei cu anteceente bacilare fiind salariaţi. De asemenea, se remarcă nivelul educaţional scăzut, doar 14,29% din pacienţii cu TB în antecedente şi 16% din cei fără antecedente fiind absolvenţi de liceu, sau cu studii postliceale. Deşi frecvenţa pacienților care provin din mediul rural este uşor mai mare (71.43%) în cazul BPOC cu antecedente bacilare, aceasta nu diferă semnificativ de frecvenţa cazurilor din mediul rural cu BPOC fără antecedente bacilare (64%). Acest aspect demonstrează că nu există o asociere semnificativă între prezenta antecedentelor bacilare şi mediul de provenienţă al pacienţilor (χ 2 =0.526, p=0.533, 95%CI). Putem spune că cele două grupe de pacienţi sunt relativ omogene din punct de vedere a caracteristicilor demografice. De asemenea, nu am constatat diferenţe privind asocierea severităţii BPOC cu mediul de provenienţă, nivelul de educaţie sau ocupaţia pacienţilor din cele două grupuri. 35

36 Rolul fumatului în apariţia BPOC este recunoscut[1] şi, chiar dacă legătura dintre fumat şi TB este mai greu de demonstrat, dat fiind asocierea cu alţi factori de risc, cum ar fi sărăcia, nutriţia deficitară, alcoolismul, studii recente[5,33,34] arată că există conexiuni între TB şi fumat, de vreme ce frecvenţa bolii şi mortalitatea prin TB sunt semnificativ mai mari la fumători. Datele din studiul nostru arată că frecvenţa fumatului este semnificativ mai mare (χ 2 =7.107, p=0.021, 95%CI) în rândul pacienţilor cu antecedente bacilare (40.48% vs. 20%). De asemenea, gradul de dependenţă la nicotină determinat prin testul Fagerstrom se asociază semnificativ cu prezenta antecedentelor bacilare la pacienţii cu BPOC (χ 2 =12.07, p=0.035, 95%CI). Nu s-au evidenţiat corelaţii între severitatea BPOC şi statusul de fumător, doza de tutun, exprimată în PA, sau gradul de dependenţă la nicotină, la nici unul din cele două loturi. Expunerea la fumat şi expunerea profesională la pulberi şi vapori toxici sunt cunoscute ca putând produce ele însele BPOC. Aceste tipuri de expunere par a acţiona sinergic şi cresc riscul de BPOC [1]. Expunerea ocupaţională determină creşterea incidenţei BPOC, indiferent de fumat. Fracţia atribuită expunerii ocupaţionale este estimată la 15% din cazurile apărute la fumători şi 31% din cazurile de BPOC la nefumtori[45,46]. Expunerea ocupaţională influenţează tabloul clinic şi severitatea bolii[45]. Investigarea expunerii ocupaţionale s-a făcut în cercetarea noastră prin decelarea altor factori de risc, în afara fumatului. S-au identificat ca meserii cu expunere la factori de risc ocupaţionali mineritul, metalurgia, vopsitoria,exploatările de gaz metan, tâmplăria, serviciile de salubritate. S-a constatat că există o asociere slabă între prezenta altor factori de risc şi BPOC cu antecedente bacilare (χ 2 =5.58, p=0.044, 95%CI), frecventa cazurilor în lotul I fiind de 14.29% iar în lotul II de 8%. Nu există o asociere semnificativă între severitatea BPOC şi prezenţa altor factori de risc (χ 2 =1.05, p=0.588, 95%CI), la nici unul din cele două loturi de pacienţi. Investigarea clinică completă a pacientului cu BPOC necesită şi colectarea datelor de istoric medical personal, precum şi a antecedentelor heredo-colaterale[8]. Aceste date creionează un tablou mai general al structurii biologice a pacientului pe de o parte, pe de altă parte furnizează informaţii privind creşterea şi dezvoltarea plămânilor, expunerea la fumat, poluare de interior şi exterior, infecţii respiratorii, TB pulmonară, condiţiile de locuit, nutriţie[7,8]. Datele colectate constată unele diferenţe în cele două loturi. Astfel, trecutul patologic al pacienţilor cu TB în antecedente este mai încărcat, 45,24% dintre aceştia având şi alte afecţiuni de-a lungul vieţii, faţă de 24%, în cazul pacienţilor fără antecedente bacilare, reprezentând o asociere semnificativă statistic între prezenţa APP şi BPOC cu antecedente bacilare(χ 2 =8.022, p=0.028, 95%CI). Şi AHC au fost semnificativ statistic mai frecvente (χ 2 =9.506, p=0.0219, 95%CI) în cazul pacienţilor cu BPOC cu antecedente bacilare (19.05%) comparativ cu frecvenţa întâlnită în lotul II de studiu (8%). De asemenea, severitatea BPOC este influenţată de prezenţa AHC.30% din pacienţii cu BPOC foarte sever au AHC patologice, faţă de10,53% fără AHC înregistrate. Dezvoltarea obstrucţiei bronşice cronice şi a simptomelor respiratorii poate fi precedată de unul sau mai multe episoade de TB, mai ales după infecţii tuberculoase extinse şi severe. Şi noi am găsit o corelaţie semnificativă între gradul de severitate al BPOC şi numărul de episoade de TB (r=0.42, p=0.027), aspect demonstrat şi de frecvenţa crescută a cazurilor cu peste 3 episoade de TB şi BPOC stadiul IV (33.3%). Interesant, studiul a demonstrat faptul că în cazul BPOC stadiul II intervalul TB- BPOC (4.71±3.5DS) este semnificativ mai mare (F=10.52, p=0.0175, 95%CI) comparativ cu 36

37 BPOC stadiul IV (3.29±2.4DS). În grupul pacienților cu BPOC foarte sever se selectează, probabil, indivizii cu cea mai mare susceptibilitate și/sau cu cea mai mare expunere la factori de risc. Se subliniază astfel că tratamentul TB trebuie făcut corect şi complet, pentru a evita alterările funcţionale permanente şi că este necesar ca pacienţii să fie investigaţi şi monitorizaţi funcţional, după terminarea tratamentului antituberculos, pentru a surprinde cît mai precoce modificările ventilatorii. BPOC se caracterizează prin asocierea frecventă cu manifestări sistemice, care determină agravarea simptomelor, reducerea calităţii vieţii, creşterea mortalităţii şi a costurilor îngrijirilor de sănătate. Cele mai frecvente comorbidităţi sunt reprezentate de bolile cardiovasculare, malnutriţia, disfuncţia musculaturii scheletice, osteoporoza, anemia, refluxul gastro-esofagian şi anxietatea şi depresia [47]. Afectarea cardiacă a reprezentat principala comorbiditate identificată şi de noi, atât la pacienţii cu, cât şi la cei fără antecedente bacilare. Nu există o asociere semnificativă între prezenţa comorbidităţilor şi BPOC cu antecedente bacilare (χ 2 =0.726, p=0.394, 95%CI). Analiza frecvenţei comorbidităţilor demonstrează faptul că doar în cazul altor comorbidităţi(ulcer gastric şi duodenal,reflux gastro-esofagian,diabet zaharat non-insulinodependent,obezitate) frecvenţa cazurilor diferă semnificativ în lotul II-fără antecedente bacilare(32%) comparativ cu lotul I-cu antecedente bacilare(14,29%). Exacerbarea BPOC este definită ca un eveniment în cursul natural al bolii caracterizat prin agravarea simptomatologiei(dispnee, tuse, priducţie de spută), peste variabilitatea zilnică, cu debut brusc şi care necesită modificarea regimului terapeutic obişnuit. Exacerbările antrenează pierderi de funcţie pulmonară, alterarea statusului general de sănătate şi creşterea exponenţială a cheltuielilor pentru sănătate[48]. Analiza numărului de exacerbări ale BPOC în funcţie de prezenţa/absenţa antecedentelor bacilare a demonstrat faptul că nu există o diferenţă semnificativă între aceste două grupe de pacienţi (F=0.005, p=0.9388, 95%CI). Indicatorii statistici remarcă valori maxime mai mari în cazul lotului I (nr. maxim exacerbări=18) comparativ cu lotul II (nr. maxim exacerbări=15). În cazul BPOC stadiul IV numărul exacerbărilor a fost semnificativ mai mare comparativ cu cel înregistrat în cazul BPOC stadiul II şi III (F=5.24, p=0.0114). A ceastă concluzie este concordantă cu datele din literaratură, care arată că numărul exacerbărilor creşte pe măsură ce boala progresează [48]. Simptomatologia întâlnită la cele două loturi este asemănăroare. S-au constatat totuși, unele diferențe. În primul rând, durerile toracice au fost regăsite cu o frecvență mai mare la pacienții cu BPOC cu antecedente bacilare (80,95%, față de 60% la pacienții fără antecedente bacilare. Diferența este semnificativă statistic(p=0,026). În al doilea rând, hemoptizia a fost găsită semnificativ mai des (45,24%) la cei cu TB în antecedente, față de doar 28% la cei fără TB în antecedente. Această constatare este concordantă cu observația lui Lee și Chang[49]. La fel ca ei, nici noi nu am găsit diferențe în privința altor simptome (tuse,dispnee). Previzibil, semnele de hiperinflaţie sunt mai puţin evidente la pacienţii cu antecedente bacilare, care determină de multe ori modificări fibroase ale parenchimului pulmonar. Nu s-au constatat diferenţe semnificative ale aspectului radiologic sau corelaţii ale severităţii BPOC cu modificările radiologice la cele două grupuri de pacienţi, cu excepţia leziunilor cicatriciale prezente la pacienţii cu antecedente bacilare. Parametrii funcţionali înregistraţi la cele două grupe de pacienţi nu prezintă deosebiri esenţiale. Valorile mai mari ale FEV1,FVC,PEF de la pacienţii cu antecedente bacilare se datorează diferenţelor de vârstă dintre cele două loturi. Măsurarea volumelor pulmonare a constatat un grad mai mare de hiperinflaţie la pacienţii fără TB în antecedente, obiectivat prin valorile ITGV,RV şi TLC. Explicaţia ar consta în asocierea leziunilor sechelere fibrotice, la cei care au avut TB. 37

38 Nu există diferenţe semnificative între tipul şi severitatea disfuncţiei respiratorii în funcţie de prezenta/absenţa antecedentelor bacilare (χ 2 =0.918, p=0.921, 95%CI). Statusul nutriţional poate fi evaluat prin calcularea IMC[50]. Una din consecinţele BPOC este pierderea progresivă de masă musculară şi slăbiciunea muşchilor periferici. O expresie a acestei disfuncţii este scăderea în greutate[8,50]. Scăderea în greutate pare a fi cauzată, cel puţin parţial, de alterările metabolice. Citokinele circulante derivate din inflamaţia pulmonară pot avea un rol. TNF-alpha, de exemplu, poate contribui la pierderea de masă corporală nelipidică (lean body mass) şi duce la disfuncţia musculaturii scheletice[18]. Scăderea în greutate, ca şi scăderea indexului BODE, din componenţa căruia face parte şi IMC, este un factor de prognostic negativ pentru supravieţuire, independent de gradul de disfuncţie pulmonară[50,51]. IMC a fost găsit semnificativ mai mic la cei cu antecedente bacilare (22,34), faţă de cei fără antecedente (26,60), reflectând un status nutriţional precar, rezultat al unui cumul de factori defavorabili. În cercetarea noastră, IMC la pacienţii cu BPOC stadiul IV a fost mai mare decât în stadiul III. O posibilă explicaţie a acestei constatări este "obesity paradox". În mod normal, obezitatea se însoţeşte de complicaţii metabolice, care antrenează o creştere a mortalităţii. Totuşi, în cazul BPOC obezitatea,sau cel puțin un IMC mai mare, apare a avea un rol benefic, protector, cei supraponderali având o supravieţuire mai bună[52]. Definiţia actuală a BPOC subliniază importanţa manifestărilor sistemice ale bolii[1,53]. Severitatea bolii, exprimată prin scăderea FEV1, a fost considerată un important factor de prognostic, valoarea FEV1 corelându-se bine cu mortalitatea[53]. Totuşi, evaluarea severităţii şi a prognosticului bolii se poate face mai complex printr-un sistem de stadializare, care să includă şi componente sistemice[1,51,53]. Indexul BODE are în componenţă elemente de măsurare a stării nutriţie-imc, sau a capacităţii de efort-testul de mers de 6 minute, care reflectă răsunetul sistemic al bolii. Testul de mers de 6 minute este un bun predictor al riscului de deces pentru pacienţii care au şi alte boli cronice, cum ar fi hipertensiunea pulmonară şi insuficienţa cardiacă congestivă. De asemenea, testul este un bun instrument de evaluare a rezultatelor programelor de reabilitare pulmonară[51]. La testul de mers 6 minute pacienţii cu BPOC nu se manifestă diferit în funcţie de prezenţa/absenţa antecedentelor bacilare. Totuși, am constatat că există deosebiri între cauzele opririlor sau pauzelor în timpul testului. Astfel, dispneea apare mai frecvent drept cauză a opririlor la pacienții cu antecedente bacilare, iar la cei fără antecedente, tusea este mai des întâlnită. Există o asociere moderată între cauzele opririi/pauzei în timpul testului şi prezenţa/absenţa antecedentelor bacilare. IMC mai mic de 21 se asociază cu un risc crescut de deces[51]. IMC este semnificativ mai mic la pacienții cu BPOC și antecedente bacilare. Indexul BODE este un predictor al riscului de deces de orice cauză şi de cauză respiratorie mai bun decât FEV1 izolat[51],a riscului de spitalizare şi poate fi utilizat în monitorizarea evoluţiei bolii[53]. Indexul BODE s-a demonstrat a fi un bun predictor al exacerbărilor BPOC. Indexul este mai mare la pacienţii cu exacerbare acută, iar frecvenţa exacerbărilor se corelează semnificativ cu valoara sa[54]. Analiza calitativă și cantitativă a indexului BODE nu a identificat deosebiri semnificative între cele două loturi de pacienți. Se poate spune că prognosticul celor două grupe de pacienți, privind riscul de exacerbare, de spitalizare sau deces este asemănător. Pacienţii cu BPOC au o rată înaltă a comorbidităţilor psihiatrice, simptome de depresie întâlnindu-se la 22-42% din pacienţi şi anxietate semnificativă la 34-50% din pacienţi[55]. 38

39 Alte studii raportează o pravalenţă a anxietăţii între 10 şi 42%, anxietatea fiind prezentă la 10-19% din cazuri [56] Am găsit manifestări de anxietate la 60% din pacienţii cu BPOC fără antecedente bacilare şi la 66,6% din cei cu antecedente bacilare. Riscul de depresie este mai mare la pacienţii cu boală severă, cea mai mare frecvenţă a depresiei fiind găsită la pacienţii oxigenodependenţi, de 62% [56] În cercetarea noastră pacienţii ce au urmat tratament cu oxigenoterapie au avut BPOC stadiul III şi IV prezentând un scor de depresie semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii ce nu au urmat tratament cu oxigenoterapie (F=6.009, p= , 95%CI). Mecanismele de apariţie a depresiei la pacienţii cu BPOC sunt multifactoriale. Sunt implicaţi factori genetici, fumatul, declinul statusului de sănătate(depresia reactivă), îmbătrânirea, hipoxemia cerebrală, dar şi inflamaţia sistemică, IL-6 părând a juca un rol important [46]. Evaluarea sănătăţii mentale este deseori ignorată [56]. De exemplu, un studiu pe veterani cu BPOC arată că doar 43% din cei cu depresie şi 29% din pacienţii cu anxietate erau diagnosticaţi. Acest fapt este alarmant, depresia şi anxietatea alterând calitatea vieţii [55]. Frecvent depresia şi anxietatea sunt netratate sau incomplet tratate, ceea ce are consecinţe asupra complianţei la tratament, prelungeşte durata de spitalizare, creşte numărul de spitalizări şi chiar creşte riscul de deces [56]. În acest context, ar trebui analizată necestatea evaluării de rutină a statusului mental al pacienților cu BPOC. Valorile Hb nu diferă semnificativ în funcţie de prezenţa antecedentelor bacilare în BPOC (F=0.03, p=0.8615). Anemia se defineşte prin scăderea concentraţiei hemoglobinei sub 13 g % la bărbaţi şi sub 12 g% la femei, adecvată pentru persoanele în vârstă[57]. Noi am considerat că anemia este prezentă când valorile Hb erau mai mici de 12 g%. Cauzele anemiei la pacienţii cu BPOC sunt multifactoriale şi includ deficite nutriţionale,ulcer de stres şi producerea de carboxihemoglobină, ca efect al fumului de ţigară. Foarte importantă în BPOC, drept cauză a anemiei este inflamaţia sistemică cronică[57]. Prevalenţa anemiei la pacienţii cu BPOC este variabilă, în funcţie de severitatea bolii, prezenţa comorbidităţior, statusul socio-economic. Astfel, unele studii raportează o frecvenţă a anemiei de 7,5% [57,58], Cote găsește o frecvenţă de 13%[59],şi ajunge la 21-23% în alte cercetări [57]. Noi am identificat prezenţa anemiei la 14,29% din pacienţii cu antecedente bacilare şi la 20% din cei fără antecedente, dar diferenţele nu sunt semnificative statistic. De asemenea, nu am găsit o corelaţie semnificativă între prezenţa anemiei şi severitatea BPOC (χ 2 =3.45, p=0.177). BPOC este recunoscută ca o cauză importantă de policitemie, care poate contribui la apariţia hipertensiunii pulmonare, reducerea fluxului cerebral, hiperuricemie şi gută şi creşterea riscului de tromboembolie. Policitemia reduce calitatea vieţii şi contribuie la creşterea mortalităţii. Prezenţa sa impune luarea în considerare a necesităţii oxigenoterapiei[60]. Frecvenţa cazurilor cu poliglobulie este uşor crescută în cadrul pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (16%) comparativ cu cea întâlnită la pacienţii cu BPOC cu antecedente bacilare (11.9%).Cote raportează o incidenţă a policitemiei de 6%, mai mică decît valorile obţinute de noi. El consideră că faptul că 1/3 din pacienţi din studiul său primeau oxigen suplimentar face ca nivelul poliglobuliei să fie atât de jos[59]. Bolile cronice şi/sau severe, precum şi unele medicamente pot determina apariţia hipogonadismului. Unii pacienţi cu BPOC pot dezvolta simptome compatibile cu hipogonadismul. Se pare că aceşti pacienţi prezintă atrofia celulelor Leydig secundare inhibiţiei hipoxice a secreţiei de gonadotropină pituitară[61]. 39

40 Frecvenţa hipogonadismului, exprimată prin valori scăzute ale testosteronului seric, este raportată de Laghi ca fiind de 38% [61]. În alte studii aceasta variază între 22% şi 69% [62]. La pacienţii studiaţi am găsit valori sub limita normală la 40% din cei cu BPOC cu antecedente bacilare şi la 11,9% din cei cu antecedente. Pe întreg lotul studiat, valorile testosteronului sunt semnificativ mai mari în cazul BPOC cu antecedente bacilare. Consider că această diferenţă se datorează vârstei medii mai ridicate din lotul pacienţilor fără TB în antecedente. Este demonstrat că îmbătrânirea se asociază cu scăderea secreţiei de testosteron[61]. Nu am găsit o corelaţie semnificativă între valorile testosteronului şi severitatea BPOC(F=1.49, p=0.23). Această constatare este concordantă cu rezultatele raportate de Laghi, care semnalează lipsa asocierii între nivelul testosteronului liber şi severitatea BPOC [62]. CRP este un marker al inflamaţiei sistemice din BPOC. Prevalenţa creşterii CRP în BPOC a fost estimată în the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) la 41% la pacienţii cu BPOC moderat şi 52% la cei cu BPOC sever[63]. Broekhuizen raportează că 47% din pacienţii cu BPOC au niveluri crescute ale CRP[63]. În cercetarea noastră am identificat valori crescute ale CRP la 35,71% din cei cu BPOC şi antecedente bacilare şi creşte la 44% la cei cu BPOC fără antecedente bacilare. Creşterea CRP pare a fi proporţională cu scăderea FEV1, dar există şi studii care nu asociază nivelul CRP cu declinul funcţiei pulmonare[47]. Noi am identificat cele mai mari valori ale CRP la cei cu BPOC stadiul III,în stadiul IV găsind valori mai mici. O explicaţie alternativă pentru această situaţie ar fi că pacienţii în acest stadiu primesc tratament cu corticoizi inhalator şi sistemic,ceea ce poate determina scăderea nivelului CRP[64]. V. CONCLUZII Pacienţii cu antecedente de TB pulmonară reprezintă un grup cu risc crescut de a dezvolta BPOC, cu debut precoce şi evoluţie rapidă; Vârsta pacienţilor cu BPOC cu antecedente bacilare (56.43ani±12DS) a fost semnificativ mai mică comparativ cu vârsta pacienţilor cu BPOC fără antecedente bacilare (63.04ani±8.33DS) Nu există o asociere semnificativă între prezenta antecedentelor bacilare şi mediul de provenienţă, nivelul studiilor, sau ocupaţia pacienţilor. Statusul de fumător prezintă o frecvenţă semnificativ mai mare în rândul pacienţilor cu antecedente bacilare (40.48% vs. 20%). Există o asociere semnificativă între gradul de dependenţă determinat prin testul Fagerstrom şi prezenta antecedentelor bacilare la pacienţii cu BPOC, demonstrată prin prezenţa cazurilor cu dependenţă severă în proporţie de 52.9% în acest lot comparativ cu 20% cazuri cu dependenţă severă întâlnite în lotul fără antecedente bacilare. Frecvenţa şi intensitatea fumatului este semnificativ mai mare la pacienţii cu antecedente bacilare. Asocierea celor doi factori de risc (fumatul şi TB) are un efect negativ asupra statusului de sănătate. Pe baza datelor colectate nu putem discrimina efectele acestor factori de risc; Numărul episoadelor de TB în antecedente a fost de 1 pentru 28 de pacienţi, 2 pentru 8 pacienţi şi de 3 sau mai mult pentru 6 pacienţi. Valoarea minimă a intervalului de timp dintre ultimul episod de TB şi diagnosticul de BPOC a fost de 1 an iar valoarea maximă a fost de 14 ani. Media intervalului înregistrat a fost de 3.95ani±3.53DS. Cunoscând gradul redus de percepţie a simptomelor în cadrul acestui grup de pacienţi, ar trebui analizată oportunitatea introducerii unui screening spirometric la pacienţii cu antecedente bacilare; 40

41 Comorbidităţile sunt mai frecvente în lotul pacienţilor cu antecedente bacilare, dar diferenţa nu este semnificativă statistic Nu există o diferenţă semnificativă între grupele de pacienţi în privinţa numărului de exacerbări. Numărul maxim de exacerbări înregistrat a fost de 6/an în lotul cu antecedente bacilare şi de 5/an în lotul martor. Clinic, pacienţii cu obstrucţie bronşică post-tuberculoză pulmonară se caracterizeză prin un IMC mic şi prezenţa frecventă a hemoptiziei şi durerilor toracice Nu există diferenţe semnificative între tipul şi severitatea disfuncţiei respiratorii în loturile studiate Valorile RV sunt semnificativ mai mari în grupul de pacienţi BPOC fără antecedente bacilare comparativ cu grupul de pacienţi cu antecedente bacilare Modificările radiografice de hiperinflaţie pulmonară sunt semnificativ mai frecvente în grupul pacienţilor cu BPOC fără antecedente pulmonare Indexul BODE nu prezintă diferențe semnificative la cele două loturi de pacienți,exceptând cauzele opririlor în timpul testului de efort, unde dispneea este mai frecventă la pacienții cu BPOC cu anecdente bacilare și tusea este mai fecventă la pacienții cu BPOC fără antecedente bacilare. Frecvenţa mare a cazurilor cu anxietate severă la acest grup sugerează importanţa cercetării existenţei manifestărilor psihice şi tratarea lor adecvată. Anemia pare mai frecventă la pacienți cu antecedente bacilare, dar diferențele nu sunt semnificative statistic. Nivelul Hb, respectiv prezența anemiei nu se corelează cu severitatea BPOC, la nici unul din cele două lotuir de pacienți. Policitemia este mai frecventă la grupul pacienților cu BPOC fără antecedente bacilare(16% față de 11,9%), dar nesemnificativă statistic. Nivelul testosteronului seric a fost semnificativ mai mic la pacienții cu BPOC fără antecedente bacilare, reflectând probabil, diferențele de vârstă medie a celor două grupuri. Nu am identificat o corelație între severitatea bolii și valorile testosteronului. CRP are niveluri crescute mai frecvent la cei fără antecedente bacilare, fără a avea semnificație statistică. Cele mai mari valori ale CRP le-am găsit la pacienții cu BPOC stadiul III. 41

42 42

43 CONCLUZII FINALE Teza și-a propus studierea unui aspect particular al BPOC, obstrucția bronșică secundară TB pulmonare. Deși atât BPOC, cât și TB sunt afecțiuni cu prevalență înaltă, răsunetul funcțional al TB rămâne insuficient studiat și insuficient cunoscut. Sindroamele post-tuberculoase au fost descrise de literatura de specialitate cu decenii în urmă, dar treptat au căzut în desuetudine. Acest fapt s-a datorat apariției medicației antituberculoase eficiente și speranței că endemia de TB va fi repede adusă sub control. De altfel, în țările dezvoltate incidența TB a ajuns sub 50%000 de locuitori și, ca urmare și consecințele acesteia au fost neglijabile. Din nefericire, epidemia de HIV, migrația accentuată a populației, fenomenul de globalizare, ca și marea capacitate adaptativă a Mycobacterium tuberculosis au deteminat o reemergență a TB, și deci a consecințelor funcționale ale acesteia, atât în zonele defavorizate economic, cât și în țările dezvoltate. De asemenea, BPOC este o problemă majoră de sănătate publică, a cărui impact socio-economic a determinat aducerea sa în prim-planul atât a cercetărilor științifice, cât și a decidenților de sănătate. Prin urmare, tema aleasă rămâne una de mare actualitate. A doua caracteristică care individualizează lucrarea este reprezentată de modul de abordare a temei studiate. Astfel, pentru o caracterizare cât mai completă a obstrucției bronșice secundare TB pulmonare, au fost efectuate două studii, care să identifice relația TB pulmonară-obstrucție bronșică în două momente evolutive diferite. Primul studiu a analizat răsunetul funcțional al TB încă din cursul tratamenului antiinfecțios, constatând că modificările funcționale au o amploare neașteptat de amplă și precoce. Al doilea studiu efectuat a analizat comparativ trăsăturile BPOC la pacienți cu și fără antecedente bacilare, pentru a identifica acele caracteristici subtile, dar existente care deosebesc aceste forme de boală. TB pulmonară se asociază cu disfuncții ventilatorii de tip obstructiv, restrictiv și mixt încă din cursul tratamentului antimicrobian. În lotul studiat am identificat disfuncții ventilatorii la mai mult de jumătate dintre pacienți (58,33%). Un sfert dintre pacienții incluși în studiu au avut defecte ventilatorii de tip obstructiv/mixt, iar din aceștia peste 50% au prezentat disfuncții severe și foarte severe. Prezența disfuncțiilor ventilatorii de tip obstructiv/mixt s-a asociat semnificativ cu extinderea radiologică a leziunilor tuberculoase ((χ2=8.128, r= 0.658, p= , 95%CI). De asemenea, există o corelație pozitivă, statistic semnificativă cu episoadele multiple de îmbolnăvire de TB ((χ2=11.25, r= 0.475, p=0.0008, 95%CI). Am identificat o serie de factori de predicție a prezenței disfuncției ventilatorii de tip obstructiv sau mixt la pacientul cu TB pulmonară. Aceștia sunt reprezentați de vârsta peste 40 de ani (OR = 2,44), sexul masculin (RR = 2,08), statusul de fumător și prezența antecedentelor heredocolaterale de TB. 43

44 În cadrul primului studiu, având în vedere dificultățile epidemiologice ale investigării funcționale ale unui pacient potențial contagios, am încercat și consider că am reușit să identific un instrument simplu, de tip chestionar de suspiciune, cu ajutorul căruia se pot identifica pacienții cu risc de a dezvolta BPOC. Aceștia pot fi astfel monitorizați, li se poate preciza diagnosticul după îndepărtarea pericolului infecțios și pot fi supuși intervențiilor active precoce, imediat ce evoluția afecțiunii lor o impune. Al doilea studiu a identificat câteva trăsături caracteristice ale BPOC la pacienții cu antecedente bacilare. Astfel, boala pare a debuta mai repede, vârsta medie a pacienților cu BPOC post-tb fiind de 56,43 ani, semnificativ mai mică decât a pacienților cu BPOC fără antecedente bacilare (63,04 ani). Fumatul este mai frecvent la acest grup de pacienți (40,48%, comparativ cu 20% la grupul fără antecedente bacilare), iar dependența severă la nicotină a fost semnificativ mai des întâlnită (52,9%, față de 20%). Din punct de vedere clinic, pacienții cu BPOC post-tb au un IMC mai mic,iar durerile toracice și hemoptiziile sunt mai frecvente decât în cazul BPOC fără antecedente bacilare. Manifestările de anxietate severă sunt caracteristice acestui grup de pacienți. Anemia a fost mai frecventă la pacienții cu antecedente bacilare, spre deosebire de poliglobulie și niveluri scăzute ale testosteronului, mai dese la cei fără TB în antecedente. Caracteristicile socio-demografice (mediul de proveniență, ocupația, nivelul de educație) nu par a crește riscul de apariție a BPOC la pacienții cu TB; nici studiul al doilea nu a constatat vre-o corelație între aceste caracteristici și prezența BPOC cu/fără antecedente bacilare. Conştientizarea existenţei şi magnitudinii consecinţelor funcţionale ale TB în rândul personalului medical poate ajuta la tratamentul corect al TB şi depistarea rapidă a cazurilor cu afectare funcţională, care pot astfel să beneficieze de un management adecvat al afecţiunii lor. Departe de a fi exhaustive, investigațiile efectuate au adus la lumină o serie de date noi, sau doar ignorate care pot atrage atenția specialiștilor și poate a decidenților de sănătate asupra unor entități frecvente, unde intervenții minimale pot avea rezultate profunde asupra sănătății publice (tratamentul corect al TB, monitorizarea funcțională a pacienților cu disfuncții ventilatorii,etc.) 44

45 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. The Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: 2. Van Zyl Smit RN, Pai M, Yew WW, et al. Global lung health: the colliding epidemics of tuberculosis, tobacco smoking, HIV and COPD. Eur Respir J 2010; 35: Global tuberculosis control: WHO report Chakrabarti B, Calverly PMA, Davies PDO. Tuberculosis and its incidence, special nature and relationship with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2006; 28: Tuberculosis:global facts who.int/tb 7. K. Larsson. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, European Respiratory Society Monograph, Vol. 46, American Thoracic Society / European Respiratory Society Task Force. Standards for the Diagnosis and Management of Patients with COPD [Internet]. Version 1.2. New York: American Thoracic Society; 2004 [updated 2005 September 8]. Available from: 9. Currie GP. ABC of COPD, Blackwell Publishing, Barnes PJ,Drazen JM,Rennard SI, Thomson NC. Asthma and COPD, Academic Press, Slama K, Chiang CY, Enarson DA, et al. Tobacco and tuberculosis: a qualitative systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: Bates MN, Khalakdina A, Pai M, et al. Risk of tuberculosis from exposure to tobacco smoke: a systematic review and metaanalysis. Arch Intern Med 2007; 167: National Clinical Guideline Centre. (2010) Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. London: National Clinical Guideline Centre. Available from: Elkington PT, Friedland JS. Matrix metalloproteinases in destructive pulmonary pathology. Thorax 2006; 61: Finlay GA, O Driscoll LR, Russell KJ, et al. Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: Vernooy JH, Lindeman JH, Jacobs JA, et al. Increased activity of matrix metalloproteinase-8 and matrix metalloproteinase-9 in induced sputum from patients with COPD. Chest 2004; 126: Higashimoto Y, Yamagata Y, Iwata T, et al. Increased serum concentrations of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in COPD patients. Eur Respir J 2005; 25: Mason RJ, Nadel JA, et al, Murray & Nadel's textbook of respiratory medicine. 5th ed., Saunders, Spencer S, Jones PW. Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax 2003; 58: Pellegrino R, Viegi G, Brusaco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:

46 21. Miller MR, Hankinson J, Brusaco V, et al. Standardisation of spirometrie. Eur Respir J 2005;26: Alifano M, Cuvelier A, Delage A, et al. Treatment of COPD: from pharmalogical to instrumental therapies. Eur Respir Rev 2010; 19:115, Seemungal TAR, Wedzicha JA. Integrated care : a new model for COPD management? Eur Respir J 2006; 28: Vestbo J, Anderson JA, Calverley PMA, et al. Adherence to inhaled therapy, mortality and hospital admision in COPD. Thorax 2009;64: Garcia-Aymerich J, Serra I, Gomez FP, et al. Physical activity and clinical and functional status in COPD. CHEST 2009; 136: Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320: Ramos LM, Sulmonett N, Ferreira CS, et al. Functional profile of patients with tuberculosis sequelae in a university hospital. J Bras pneumol 2006; 32(1): Ministerul Sănătăţii, Institutul de Pneumologie Marius Nasta. Norme metodologice de implementare a Programului Naţional de Control al Tuberculozei, Bucureşti Sichletidis L, Spyratos D, Papaioannou M, et al. A combination of the IPAG questionnaire and PiKo-6 flow meter is a valuable screening tool for COPD in the primary care setting. Prim Care Respir J 2011; 20(2): Price D, Tinkelman DG, Halbert RJ,et al. Symptom-based questionaire for identifying COPD in smokers. Respiration 2006;73: Hnizdo E, Singh T, Churchyard G. Chronic pulmonary function impairment caused by initial and recurrent pulmonary tuberculosis following treatment. Thorax 2000; 55: Pasipanodya JG, Thaddeus LM, Vecino M etc. Pulmonary Impairment After Tuberculosis. Chest 2007;131: Menezes AMB, Hallal PC, Perez-Padilla R etc. Tuberculosis and airflow obstruction: evidence from the PLATINO study in Latin America. Eur Respir J 2007; 30: Raherison C, Girodet P-O. Epidemiology of COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 114, Bednarek M, Maciejewski J, Wozniak M et al. Prevalence, severity and underdiagnosis of COPD in the primary care setting. Thorax 2008;63: Baig IM, Saeed W,Khalil KF. Post-Tuberculous Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JCPSP 2010, 20 (8): Pena VS, Miravitlles M, Gabriel R, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000; 118: Lee SW, Kim S, Kim D-S, et al. The risc of obstructive lung disease by previous pulmonary tubeculosis in a country with intermediate burden of tuberculosis. J Korean Med Sci 2011; 26: Dheda K, Booth H, Huggett JF, et al. Lung remodeling in pulmonary tuberculosis. J Infect Dis 2005; 192: Jung KH, Kim SJ, Shin C, Kim JH. The considerable, often neglected, impact of pulmonary tuberculosis on the prevalence of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Plit ML, Anderson R, Van Rensburg CE, et al. Influence of antimicrobial chemotherapy on spirometric parameters and proinflammatory indices in severe pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 1998; 12:

47 42. Prescott E, Lange P,Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J 1999; 13: Negro DRW. A prominent feature contributing to the phenotypical approach to COPD. Respiration 2011;82: Yin P, Zhang M, Li Y, et al. Prevalence of COPD and its association with socioeconomic status in China: Findings from China Chronic Disease Risk Factor Surveillance BMC Public Health, 2011,11:586. Available from Rodriguez E, Ferrer J, Marti S, et al. Impact of occuational exposure on severity of COPD. Chest 2008; 134: Balmes J, Becklake M, Blanc P, et al. American Thoracic Society statement: occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestation and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009; 33: Anzueto A. Impact of exacerbations on COPD. Eur Respir Rev 2010; 19: 116, Lee JH, Chang JH. Lung function in patients with chronic airflow obstruction due to tuberculous destroyed lung. Respir Med, 2003, 97: Ischaki E, Papaheodorou G, Gaki E, et al. Body mass and fat-free mass indices in COPD. Relation with variables expressing disease severity. Chest, 2007; 132: Blum A, Simsolo C, Sirchan R, Haiek S. Obesity paradox in chronic ostructive pulmonary disease. IMAJ 2011; 13: Oga T, Tsukino M, Takashi H, et al. Predictive properties of diffrent multidimensional staging systems in patients wih chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011: Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: Lee SJ, Lee SH, Kim YE, et al. Clinical features according to the frequency of acute exacerbation in COPD. Tuberc Respir Dis 2012;72: Kunik ME, Azzam PN,Souchek J, et al. A practical screening tool for anxiety and depression in patients with chronic breathing disorders. Psychosomatics 2007; 48: Maurer J, Rebbapragada V, Borson Soo, et al. Anxiety and depression in COPD: current understanding, unanswered question, and research needs. Chest 2008;134;43S- 56S. 57. Yohanes AM, Ershler WB. Anemia in COPD: a systematic review of the prevalence, quality of life, and mortality. Respir Care 2011;56(5): Krishnan G, Grant BJ, Muti PC, et al. Association between anemia and quality of life in a population sample of individuals with chronicobstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med 2006;6: Cote C, Zilberberg MD, Mody SH, Dordelly LJ, Celli B. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur Respir J 2007; 29(5): Kent BD, Mitchel PD, McNicholas WT. Hipoxemia in patients with COPD: cause, effects and disease progression. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011: Kamischke A, Kemper DE, Castel MA, et al. Testosterone levels in men with chronic obstructive pulmonarydisease with or without glucocorticoid therapy. Eur Respir J 1998; 11:

48 62. Laghi F, Antonescu-Turcu A, Collins E, et al. Hipogonadism in men with chronic obstructive pulmonary disease. Prevalence and quality of life. Am J Respir Crit Care Med 2005,171, Broekhuizen R, Wouters EFM, Creutzberg EC, Chols AMWJ. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006;61: De Torres JP, Pinto-Plata V, Casanova C, et al. C-reactive protein levels and survival in patients with moderae to very severe COPD. Chest 2008; 133:

49 ANEXE ANEXA 1: Lucrări științifice referitoare la domeniul tematic al tezei LISTA LUCRĂRILOR ȘTIINȚIFICE publicate/acceptate spre publicare referitoare la domeniul tematic al tezei de doctorat: 1. UTILITY OF IPAG QUESTIONAIRE IN EARLY DETECTION OF BRONCHIAL OBSTRUCTION IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS. Medicine in Evolution, Timişoara,Volume XIX, No. 2, 2013, MODIFICĂRI FUNCȚIONALE PULMONARE ASOCIATE TUBERCULOZEI PULMONARE Articolul a fost trimis redacţiei revistei Pneumologia în vederea publicării şi a fost înregistrat cu nr. 1499/ Articolul va fi publicat la rubrica Lucrări originale în următorul număr al revistei (vol. 62, nr. 3, 2013). 49

50 Pneumologia Revista Societăţii Române de Pneumologie 90, Sos. Viilor, Bucureşti, sector 5, , Romania Tel/fax ADEVERINŢĂ Articolul MODIFICĂRI FUNCȚIONALE PULMONARE ASOCIATE TUBERCULOZEI PULMONARE, autori: Marius Apostu (Spitalul de Pneumoftiziologie Bacău), Traian Mihăescu (UMF Iaşi) a fost trimis redacţiei revistei Pneumologia în vederea publicării şi a fost înregistrat cu nr. 1499/ Articolul va fi publicat la rubrica Lucrări originale în următorul număr al revistei (vol. 62, nr. 3, 2013). Se eliberează prezenta adeverinţă pentru a le folosi autorilor la UMF Dr. Irina Strâmbu Redactor Şef Pneumologia