STUDIU COMPLEX DE EVALUARE ŞI TRATAMENT

Transcription

1 TULBURĂRILE AFECTIVE ŞI COGNITIVE ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ STUDIU COMPLEX DE EVALUARE ŞI TRATAMENT REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, Prof. Univ. Dr. Cristian Dinu Popescu DOCTORAND, Dr. Lăcrămioara Pavăl IAŞI

2

3 CUPRINS Cuprins...i STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII Capitolul I- Scleroza multiplă- date generale...1 I.1. Definiție.1 I.2. Epidemiologie 1 I.3. Fiziopatologie...1 I.4. Manifestări clinice.2 I.5. Scala EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale).3 I.6. Diagnosticul sclerozei multiple. 3 I.7. Forme clinice de boală... 4 I.7.1. Forma recurent-remisivă..4 I.7.2. Forma primar-progresivă.4 I.7.3. Forma secundar progresivă..4 I.7.4. Forma progresivă cu recurențe 5 I.8. Tratamentul sclerozei multiple...5 I.8.1. Tratamentul puseelor...5 I.8.2. Terapia modificatoare a evoluției bolii 5 Capitolul II - Complexitatea tulburărilor psihice în scleroza multiplă...7 II.1. Depresia 7 II.2. Anxietatea 7 II.3. Tulburarea maniacală...7 II.4. Tulburările cognitive 8 II.5. Tulburarea bipolară..9 II.6. Tulburările psihotice și schizofrenia..11 II.7. Tulburările de personalitate 11 II.8. Efectele psihiatrice ale tratamentului imunomodulator.13 II.9. Impactul tulburărilor psihice asupra sclerozei multiple.14 Capitolul III. Depresia în scleroza multiplă.16 1

4 III.1. Date epidemiologice...16 III.2. Fiziopatologie...16 III.3. Manifestări clinice...17 III.4. Suicidul în scleroza multiplă 18 III.5. Criteriile DSM V pentru episodul depresiv major...18 III.6. Tratament. 19 III.6.1 Tratamentul farmacologic...19 III.6.2. Tratamentul non-farmacologic...20 Capitolul IV. Anxietatea în scleroza multiplă.21 IV.1. Date generale și epidemiologice.21 IV.2. Etiologia anxietății..21 IV.3. Manifestări clinice..22 IV.4. Tipuri de tulburări de anxietate în scleroza multiplă..22 IV.5. Tulburarea de anxietate generalizată...22 IV.5.1. Simptome specifice...23 IV.5.2. Criteriile DSM V pentru tulburarea de anxietate generalizată...23 IV.5.3. Fiziopatologie...24 IV.5.4. Tratament..24 IV.6. Tulburarea de panică...26 IV.6.1. Criteriile DSM V pentru tulburarea de panică...26 IV.6.2. Fiziopatologie...26 IV.6.3. Tratament..27 IV.7. Tulburarea obsesiv-compulsivă...29 IV.7.1. Criteriile DSM V pentru tulburarea obsesiv-compulsivă...29 IV.7.2. Fiziopatologie...30 IV.7.3. Tratament..30 Capitolul V. Tulburările cognitive în scleroza multiplă.34 V.1. Date generale și epidemiologice 34 V.2. Etiologie.34 2

5 V.3. Criteriile DSM V de diagnostic pentru demenţă 35 V.4. Evaluarea neuropsihologică...36 V.5. Tratament 37 V.5.1. Terapia modificatoare de boală...37 V.5.2. Tratamentul farmacologic specific demenței..38 CONTRIBUȚII PERSONALE Capitolul VI - Motivația și obiectivele studiului personal..43 VI.1. Introducere...43 VI. 2. Scopul lucrării.44 VI. 3. Obiectivele lucrării..44 Capitolul VII - Material și metode 45 VII.1. Material..45 VII.2. Metode de lucru..45 VII.2.1. Testele psihologice..45 VII Scala Hamilton pentru depresie 45 VII Scala MADRS pentru depresie 47 VII Scala Hamilton pentru anxietate 48 VII Scala MMSE pentru demență...49 VII.2.2. Medicația psihiatrică utilizată în studiu...50 VII Antidepresive...50 VII Anxiolitice 50 VII.3. Criterii de selecție ale pacienților...50 VII.4. Structura și caracteristicile lotului de studiu..51 VII.5. Metode statistice 52 VII.6. Respectarea normelor de bioetică şi deontologie a cercetării 52 Capitolul VIII - Rezultate...53 VIII.1. Caracteristici epidemiologice.53 VIII.2. Distribuţia pe grupe de vârstă..53 VIII.3. Distribuţia în funcție de mediul de viață.54 3

6 VIII.4. Distribuţia în funcţie de statusul socio-familial..56 VIII.5. Patologii asociate.57 VIII.6. Nivelul pregătirii intelectuale..59 VIII.7. Integrarea profesională 60 VIII.8. Tratamentul imunomodulator..62 VIII.9. Formele clinice ale sclerozei multiple 62 VIII.10. Scala EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale).63 VIII.11. Durata evoluției sclerozei multiple 64 VIII.12. Evaluarea depresiei prin scala HAM-D...64 VIII.13. Evaluarea depresiei prin scala MADRS...66 VIII.14. Evaluarea anxietății prin scala HAM-A...68 VIII.15. Evaluarea tulburărilor cognitive prin scala MMSE...69 VIII.16. Durata tratamentului antidepresiv..70 VIII.17. Evaluarea în funcție de medicația antidepresivă utilizată..70 VIII.18. Pusee în perioada tratamentului antidepresiv 73 VIII.19. Influenţa terapiei imunomodulatoare asupra depresiei..74 VIII.20. Corelaţii între prezența afecţiunii psihice şi gradul de dizabilitate al pacienţilor.75 VIII.21. Corelarea tratamentului imunomodulator cu mediul de viață...78 VIII.22. Corelarea gradului de dizabilitate cu integrarea profesională..79 VIII.23. Distribuția pacienților în funcție de anumite simptome psihice (insomnia, simptome psihotice, ideație suicidară, atacuri de panică, psihosomatizare)...81 VIII.24. Influența tratamentului antidepresiv asupra evoluției sclerozei multiple (pusee, EDSS)..85 VIII.25. Corelația terapiei antidepresive cu datele demografice.88 VIII.26. Corelația terapiei antidepresive cu tratamentul imunomodulator.94 VIII.27. Corelația terapiei imunomodulatoare cu gradul de dizabilitate...95 VIII.28. Distribuția subiecților în funcție de asocierea medicamentelor anxiolitice...96 VIII.29. Corelarea asocierii de anxiolitice cu mediul de viață 97 4

7 VIII.30. Corelarea asocierii de anxiolitice cu vârsta..98 VIII.31. Corelarea asocierii de anxiolitice cu tratamentul imunomodulator..99 VIII.32. Corelarea duratei terapiei antidepresive și obținerea remisiei.100 VIII.33. Demența în scleroza multiplă caz particular.102 Capitolul IX - Discuții.106 Capitolul X - Concluzii Capitolul XI - Perspective deschise de cercetarea doctorală..122 Bibliografie 123 Anexă. Lista lucrărilor publicate 143 Teza de doctorat este ilustrată prin 55 de tabele şi 47 de figuri. Rezumatul redă selectiv iconografia si bibliografia din text, respectând numerotarea şi cuprinsul tezei in extenso. Referințele bibliografice prezente sunt identice cu cele existente în cadrul tezei de doctorat. 5

8 Introducere Scleroza multiplă este o afecțiune neurologică multifațetată, cu atât de multe manifestări la nivelul întregului organism, încât a fost numită boala cu o mie de fețe. Partea dramatică a bolii este afectarea tinerilor, adulților de vârstă activă, împiedicându-i să-și mai desfășoare activitățile profesionale, afectându-le viața familială, aducând astfel multe întrebări și temeri. Pe acest fond de vulnerabilitate, amplificat de modificările structurale cerebrale, în scleroza multiplă se pot instala de la început dezechilibre emoționale, alimentate de cele neuro-bio-chimice. Acestea se manifestă prin depresie, anxietate, atacuri de panică, tulburări ale somnului, iar, în unele cazuri apar tulburări delirante sau psihotice din spectrul schizofreniei. La aproape jumătate din pacienții cu scleroză multiplă, apar, în stadii timpurii ale bolii, disfuncții cognitive. Toate aceste probleme din sfera psihică necesită atenție și îngrijire medicală corespunzătoare. Scleroza multiplă poate deveni o afecțiune invalidantă iar suprapunerea tulburărilor afective sau cognitive accentuează faptul că acest cumul de simptome și afecțiuni cu origine cerebrală comună scad în mod cert calitatea vieții și capacitatea de autoconducție și autoîngrijire. De aceea tulburările psihice din scleroza multiplă sunt o problemă de sănătate publică și este necesar să constituie o preocupare continuă a specialiștilor implicați în îngrijirea sănătății acestor pacienți. Complicațiile afecțiunilor psihice sunt grave și pot pune în pericol viața sau integritatea bolnavilor. Acestea sunt abuzul de substanțe psihoactive, stadiile severe ale demenței, tentativele de suicid și suicidul în sine. Costurile de îngrijire directe și indirecte ale afecțiunilor psihice din scleroza multiplă, asociate cu costurile de terapie a bolii de bază se ridică la cifre care solicită cu sume importante bugetele alocate sănătății din țările cu incidență crescută a acestei tulburări neurologice. Lucrarea aceasta vine să aducă o clarificare asupra câtorva aspecte controversate din asocierea cauzală a sclerozei multiple cu afecțiunile psihice. Așa cum am arătat în partea generală a acestei lucrări, datele OMS arată că depresia va deveni în anii care urmează cauza principală de morbiditate și invaliditate la nivel mondial, depășind ca incidență și frecvența bolilor cardio-vasculare. Scleroza multiplă, fiind afecțiunea neurologică care afectează primordial adultul tânăr, este și ea o cauză de potențială invaliditate. Suprapunerea acestor patologii la această categorie de vârstă scoate adesea aceste persoane din câmpul muncii și aduce cu sine o perspectivă nefavorabilă asupra vieții ca ansamblu. Depresia, anxietatea și tulburările cognitive în scleroza multiplă au preocupat, în ultimii ani, mai multe ramuri ale medicinei în încercarea de a stabili date coerente și concrete cu care specialiștii direct implicați în îngrijire să poată lucra pentru remisia simptomelor și reducerea impactului negativ asupra calității vieții. Neurologia, psihologia, psihiatria, oftalmologia, neuroimagistica cerebrală și alte ramuri ale medicinei tradiționale au dezvoltat teste, tehnici și metode de cuantificare și au studiat multiple terapii medicamentoase cu tendință curativă sau de modificare a evoluției bolii. Testarea neuropsihologică a depresiei, anxietății și disfuncțiilor cognitive se aplică în aproape toată patologia medicală, deoarece orice boală cronică sau invalidantă se poate asocia sau poate determina în cursul afecțiunii una sau mai multe tulburări în sfera afectivă sau a cogniției. Așadar, ele pot fi recunoscute și cuantificate în maladii de la cele mai cunoscute precum hipertesiunea arterială, diabetul, poliartrita reumatoidă, afecțiuni ale aparatului locomotor și care implică dureri cronice, boli degenerative și întreaga patologie oncologică, până la bolile rare sau orfane. Cu atât este mai ușor de înțeles apariția patologiei psihiatrice în bolile neurologice, având ca suport organic același sistem: creierul și sistemul nervos central și periferic. Accidentul vascular cerebral, boala Parkinson, epilepsia asociază prevalențe crescute ale 6

9 depresiei, anxietății și tulburărilor funcțiilor cognitive. Scleroza multiplă nu este o excepție, ci se încadrează pe aceeași linie de date epidemiologice cu cifre mult mai mari decât în populația generală a tulburărilor psihice. Testarea neuropsihologică a acestor tulburări oferă o imagine mai clară și cuantificabilă a tulburărilor afective și cognitive în scleroza multiplă, iar tratamentele medicamentoase vin în scopul ameliorării simptomelor, obținerea și menținerea remisiei pe un interval cât mai mare de timp, scopul final fiind cel curativ. În avanpremiera acestei lucrări de doctorat și cu scopul de a porni de la date specifice și de actualitate, am realizat un studiu pilot în care am evidențiat frecvența ridicată a depresiei, anxietății și disfuncțiilor cognitive în scleroza multiplă și necesitatea unor terapii adecvate și adaptate acestor patologii. Studiul a fost efectuat pe durata a 12 luni și a inclus un număr de 65 de pacienți și s-a desfășurat la Clinica de Neurologie a Spitalului de Recuparare, Iași. Datele și concluziile studiului le-am prezentat sub forma unei lucrări științifice intitulate Diversitatea tulburărilor afective şi cognitive în scleroza multiplă, în cadrul celei de a V-a Conferinţe naţionale de scleroză multiplă cu participare internaţională, Iaşi, noiembrie Obiectivele lucrării - evaluarea distribuției cazuistice în funcție de sex, vârstă, mediu de proveniență în vederea descoperirii de anumite particularități legate de acești parametri în cazul depresiei, anxietăţii şi demenţei în scleroza multiplă - determinarea severității depresiei, anxietății și a tulburărilor cognitive prin teste neuropsihologice specifice - relaţia dintre depresie, anxietate şi demenţă şi scleroza multiplă - evaluarea unor simptome specifice sindromului depresiv (ideaţie suicidară, atacuri de panică, psihosomatizare, insomnie) - relaţia dintre terapia cu medicație specifică antidepresivă, anxiolitică și antidemențială şi evoluţia sclerozei multiple - studierea și realizarea unor corelații între tratamentul antidepresiv şi anxiolitic şi terapia sclerozei multiple - compararea şi stablirea unor corelaţii între terapia antidepresivă şi anxiolitică şi datele demografice și clinice - evaluarea particularităţilor evoluţiei tratamentului psihiatric specific Material şi metode Lotul de studiu a fost alcătuit din 17 pacienţi cu scleroză multiplă, internaţi în Clinica de Neurologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi şi cabinetul de psihiatrie din Policlinica adiacentă spitalului, în perioada mai iulie Parametrii incluși în dosarele pacienților din lotul de studiu au fost următorii: - Caracteristici epidemiologice: vârstă, sex, mediu de proveniență, mediu de viață - Nivelul pregătirii intelectuale și integrarea în câmpul muncii - Patologii asociate: hipertensiune arterială, alte afecțiuni cardiace și vasculare, patologie gastro-intestinală, afecțiuni degenerative osteo-articulare, metabolice, algice, epilepsie - Tratamentul imunomodulator - Valorile EDSS - Formele clinice ale sclerozei multiple - Durata evoluției sclerozei multiple - În cadrul studiului meu am utilizat: - două scale de evaluare a depresiei: Scala Hamilton pentru depresie 7

10 (HAM-D) și Scala de depresie Montgomery-Asberg (MADRS) - o scală pentru evaluarea anxietății: Scala Hamilton pentru anxietate (HAM-A) - și una pentru evaluarea disfuncțiilor cognitive: Mini-Mental State Examination (MMSE) - Preparatele farmaceutice pe care le-am folosit în studiu sunt: - antidepresive: tianeptina, duloxetina, escitalopram, trazodona, mirtazapina, agomelatina - anxiolitice: lorazepam, alprazolam, bromazepam, nitrazepam, clonazepam - antidemențiale: donepezil, memantina S-au determinat forma clinică a sclerozei multiple, gradul de dizabilitate al pacienților, tipul tratamentului imunomodulator, durata evoluției sclerozei multiple, numărul de pusee. S-a evaluat severitatea tulburărilor psihice prin aplicarea testelor neuropsihologice pentru depresie, anxietate și disfuncții cognitive. S-a administrat medicația antidepresivă, anxiolitică și antidemențială. Testele de evaluare neuropsihologică confirmă depresia în scleroza multiplă, asociată cu tulburări din spectrul anxietății, și afectarea cognitivă în scleroza multiplă. Testele neuropsihologice utilizate sunt folosite în majoritatea studiilor care cercetează tulburările afective și cognitive. Tratamentul administrat a permis urmărirea specifică a tulburărilor psihice în terapie în raport cu scleroza multiplă. Pentru realizarea acestui studiu am utilizat Scala Hamilton pentru depresie, Scala MADRS pentru depresie, Scala Hamilton pentru anxietate, Scala MMSE pentru demență, medicație psihiatrică antidepresivă, anxiolitică și antidemențială. Rezultate şi discuţii În ceea ce privește datele epidemiologice despre scleroza multiplă, lotul de studiu respectă caracteristicile demografice cunoscute. Astfel, în lotul studiat sunt mai multe femei decât bărbați, cu un raport femei:bărbați de 4:1, fiind cunoscut că boala este de 2-3 ori mai frecventă la femei decât la bărbați (Băjenaru et al, 2011). De asemeni, din punct de vedere al parametrului vârstă, pe cazuistica studiată, vârsta de debut a bolii, între de ani, corespunde unui procent de 47,1%, adică aproape jumătate din subiecți, concordant cu datele din literatura de specialitate. Femeile din lotul studiat sunt ușor mai tinere decât bărbații tocmai deoarece scleroza multiplă este mai frecventă la femei (Băjenaru et al, 2011). S tructura lotului pe grupe de vârstă ani 29,4% ani 11,8% 31-4 ani 35,3% Fig Structura lotului pe grupe de vârstă 8

11 Mai mult de 60% dintre pacienții cu scleroză multiplă și depresie prezintă patologii asociate. În lotul de studiu se observă că afecțiunile cardio-vasculare și patologia algică sunt cele mai frecvent întâlnite. Afecțiunile metabolice, osteo-articulare, gastro-intestinale și epilepsie se asociază și ele pacienților cu scleroză multiplă și depresie, dar în procente mult mai mici. Afecțiunile cardio-vasculare sunt corelate semnificativ statistic cu vârsta (p = 0.037), acestea fiind prezente doar la pacienții de peste 40 de ani, aspect concordant cu datele din literatura de specialitate privind vârsta de debut a bolilor cardio-vasculare și asocierea acestora cu afecțiuni psihice precum depresia și anxietatea. Dat fiind că toți pacienții din studiu au fost diagnosticați cu sindrom depresiv, această asociere confirmă prezența depresiei în cadrul bolilor cronice. Fig Corelația între vârstă și patologia asociată Din punct de vedere al nivelului pregătirii intelectuale, cei mai mulți subiecți, mai mult de o treime, au absolvit școala profesională. Persoanele cu studii superioare și liceu sunt mai puține, dar în proporții relativ egale, iar subiecții cu un nivel de pregătire redus (1-8 clase) sunt cei mai puțini. Cei mai mulți pacienți din lotul de studiu sunt pensionați medical sau beneficiază de indemnizație de handicap, ei reprezentând peste 70% din total. Cei mai puțini sunt salariații și studenții. Aceste date arată că scleroza multiplă și depresia afectează negativ capacitatea bolnavilor de a face față solicitărilor la locul de muncă sau celor intelectuale pentru a-și completa nivelul de studii. Fig Structura lotului în funcție de integrarea profesională 9

12 Procentul pacienților care primesc tratament imunomodulator este ușor mai crescut față de cel al pacienților care nu beneficiază de terapie modificatoare a evoluției sclerozei multiple, aceștia fiind mai mult de 50%. Cei mai mulți pacienți din lotul de studiu prezintă forma clinică recurent-remisivă de scleroză multiplă, fapt concordant cu datele din literatura de specialitate care confirmă că această formă clinică de boală este cea mai frecventă. Fig Structura lotului în funcție de forma clinică a sclerozei multiple Mai mult de 70% din subiecții din studiu prezintă o evoluție a bolii cu o durată între 1 și 10 ani, restul pacienților având o evoluție a bolii de peste 10 sau chiar 15 ani. Aceste procente pot fi explicate prin creșterea în ultimii ani a adresabilității pacienților la serviciile medicale de specialitate, stabilirea unor criterii mai clare și mai ușor de utilizat pentru diagnostic (criteriile McDonald) și de evoluția metodelor de investigare imagistică cerebrală (IRM), inclusiv creșterea accesibilității la aceste metode de investigare. Fig Structura lotului în funcție de numărul de ani de evoluție a sclerozei multiple Conform evaluării prin scala Hamilton pentru depresie (HAM-D), gravitatea depresiei a fost identificată ca fiind severă la toți subiecții din lotul de studiu. Scorul obținut de aceste persoane a fost mai mare de 26 puncte. Vârsta pare să influențeze semnificativ statistic punctajul pe scala HAM-D, astfel încât valorile mai apropiate de limita cu depresia moderată se regăsesc în cadrul vârstelor tinere, 10

13 iar punctajele mari sunt asociate persoanelor de peste 30 de ani. O posibilă explicație a acestor date poate fi faptul că persoanele tinere găsesc resurse interioare și metode de adaptare față de diagnostic și boala neurologică, reducând astfel severitatea simptomelor depresive. Fig Corelația între vârstă și scorul HAM-D Anxietatea moderată și severă este întâlnită la aproape 50% dintre subiecții din studiu. Totalul persoanelor cu orice formă de anxietate este de aproximativ 70%. Aceste date sunt concordante cu cele din literatura de specialitate care au raportat date similare despre prevalența anxietății la persoanele cu scleroză multiplă (Chwastiak, Ehde, 2007, Korostil, Feinstein, 2007). Fig Structura lotului în funcție de scorul HAM-A Aproape 60% dintre pacienți prezintă tulburări cognitive de tip ușor și mediu, cu un scor MMSE cuprins între 19 și 29 de puncte, iar 90% dintre aceștia au disfuncție cognitivă ușoară. Aceste date sunt concordante cu cele din literatura privind epidemiologia afectării cognitive în scleroza multiplă care arată cifre de 45% - 60% pentru bolnavii de scleroză multiplă cu probleme cognitive (Guimarães, José Sá, 2012). Un procent asemănător de pacienți au menținut tratamentul pe perioade scurte, de 1-2 luni, dar și pentru intervale de timp de peste 2 ani. Aceste date arată că există o pondere 11

14 relativ egală între persoanele care decid să urmeze tratamentul până la obținerea remisiei și cele care renunță la medicația antidepresivă la scurt timp după ameliorarea simptomelor. Fig Structura lotului în funcție de durata tratamentului antidepresiv La inițierea terapiei anidepresive, Duloxetina și Tianeptina au fost cele mai utilizate medicamente, la un procent de peste 70 din pacienți. După acestea urmează Trazodona, iar apoi Mirtazapina, Escitalopramul și Agomelatina, acestea din urmă având procente egale. Pe durata studiului s-a remarcat o dinamică a administrării tratamentului antidepresiv, în sensul modificării schemelor terapeutice la o parte din pacienți. Duloxetina rămâne pe primul loc ca alegere terapeutică, dar cu o creștere a persoanelor la care a fost utilizată. Tianeptina este cea de-a doua alegere ca terapie a depresiei în scleroza multiplă, fiind utilizată la același număr de pacienți ca și la începutul studiului. Escitalopramul trece înaintea trazodonei ca frecvență de utilizare și devine al treilea medicament ales în terapie. În cazul mirtazapinei procentul folosirii sale rămâne același. Agomelatina nu se mai regăsește ca opțiune terapeutică la finalul studiului. Noutatea la finalul studiului o reprezintă necesitatea asocierilor medicamentoase la trei pacienți pentru obținerea remisiei. Aceste date ale studiului prezintă diferențe față de literatura de specialitate. Fig Dinamica tratamentului antidepresiv în timpul studiului 12

15 Escitalopramul SSRI- sunt cea mai utilizată clasă de antidepresive pentru terapia depresiei în scleroza multiplă (Pérez et al, 2015, Bayas et al, 2016); siguranța și eficacitatea în depresia majoră; in studiul meu este pe locul al treilea ca utilizare Duloxetina studiata in principal pentru efectul antalgic in scleroza multipla (Brown, Slee, 2013, Bayas et al, 2016) prima alegere terapeutică: profil multireceptorial, efectelor pozitive pe simptomele depresiei și cele ale sclerozei multiple și care, deseori se suprapun peste cele depresive, precum fatigabilitatea și acuzele algice. Frecvența de utilizare în studiu a crescut de la început până la final tocmai datorită eficienței sale în obținerea remisiei și siguranței în administrare. Tianeptina a doua alegere în terapie; ponderea administrării a rămas constantă până la sfârșitul studiului; se folosește cu succes în terapie din anii 1960 (Racagni, 2008). Totuși, datele din literatura privind folosirea tianeptinei în depresia din scleroza multiplă sunt sărace (Spedding, Gressens, 2008). Trazodona, mirtazapina și agomelatina - Primul studiu opțiuni terapeutice eficiente in studiu; datele din literatură oferă foarte puține informații Asocierile de antidepresive ameliorare/remisie primul studiu; din literatura de specialitate lipsesc informațiile Din punct de vedere al puseelor în timpul tratamentului antidepresiv, procentul pacienților fără pusee a fost mai mare de 80%. Tratamentul antidepresiv nu se corelează cu un număr crescut de pusee, ba chiar pare a avea un rol protector, deoarece doar 11,8% din pacienți au prezentat pusee. Procentul pacienților cu depresie care primesc terapie imunomodulatoare bazată pe Interferon este majoritar, de 70%. Riscul de depresie la persoanele care primesc glatiramer acetat este redus. Aceste date sunt concordante cu cele din literatură, care arată riscul mai mare de afecțiuni psihice la persoanele care beneficiază de tratamnent pe bază de interferon beta (Feinstein et al, 2002, Chwastiak, Ehde, 2007, Hersh, Fox, 2014). Fig Structura lotului în funcție de preparatul farmaceutic imunomodulator administrat Aproximativ 40% din pacienții studiați cu status cognitiv normal au scoruri mai mici pe EDSS, de la 1 la 4. Subiecții cu disfuncție cognitivă ușoară sau medie au dizabilitate de la absentă la foarte gravă. 13

16 Fig Corelația între anxietate și gradul de dizabilitate Valorile mai ridicate ale scorului EDSS sunt asociate cu agravarea gradului de anxietate, deși cazuistica nu este suficientă pentru a obține validarea statistică. Modalitățile de adaptare la condițiile create de boala neurologică scad progresiv și crește gradul de anxietate și de dezvoltare a diferitelor tulburări din spectrul anxietății (Sandford et al, 2000, Chwastiak, Ehde, 2007, Goleman, 2008). Fig Structura lotului în funcție de simptomele psihice asociate - insomnia - prezentă la aproximativ jumătate dintre pacienții < 20% dintre pacienți - simptome de tipul halucinațiilor și ideilor delirante ~12% din totalul subiecților prezintă ideație suicidară; cifră mai mică decât datele din literatură, de 22% (Feinstein, 1997, Kanner, 2005) - atacurile de panică - prezente la aproximativ 35% din pacienți; Prevalența tulburării de panică în scleroza multiplă 10% (Korostil, 2007) 14

17 Fig Corelația între intervale de vârstă și simptomele psihice asociate - o corelație semnificativă statistic între vârstă și atacurile de panică, care sunt prezente doar la pacienții de peste 40 de ani (Chi-pătrat = 8.461, p = 0.037) ; simptomele psihotice, insomnia și psihosomatizarea nu sunt influențate de vârsta pacienților. - durata evoluției sclerozei multiple influențează semnificativ statistic insomnia, atacurile de panică și psihosomatizarea - Insomnia se instalează la peste 75% din pacientii cu evoluție a sclerozei multiple mai mare de 5 ani - riscul de apariție a atacurilor de panică este mai mare odată cu creșterea numărului de ani de evoluție a sclerozei multiple (Chi-pătrat = 8.461, p = 0.037) - psihosomatizarea (Chi-pătrat = , p = 0.010) - mult mai prezentă în primii ani după debut (1-5 ani), iar apoi după o durată mai lungă a bolii, de peste 15 ani. Influența tratamentului antidepresiv asupra sclerozei multiple - grad de dizabilitate mai redus, EDSS < 3, cele mai frecvent utilizate medicamente sunt duloxetina și tianeptina. La pacienții cu un grad mai mare de dizabilitate cele mai frecvent utilizate = duloxetina, urmată de escitalopram. Duloxetina = utilizata indiferent de gradul de dizabilitate. - pusee - la dizabilitate redusă, EDSS <3, fără corelație semnificativă statistic între pusee și EDSS - pusee la tratament antidepresiv cu tianeptină și, respectiv, trazodonă, fara corelatie statistica. - absenta pusee - toate medicamentele utilizate în studiu Duloxetina este preparatul farmacologic cel mai utilizat în ambele medii de proveniență socială a subiecților, dar mai mult în mediul urban, la jumătate din acești pacienți. Al doilea ca administrare pentru persoanele care provin atât din mediul rural cât și din cel urban este tianeptina, dar în procent dublu pentru pacienții din zonele rurale. Trazodona a fost mai frecvent utilizată pentru mediul rural. Escitalopramul și agomelatina au fost utilizate exclusiv pentru terapia persoanelor cu domiciliul în orașe, iar mirtazapina a fost administrată doar persoanelor din mediul rural. Deși aceste diferențe sunt evidente, nu s-a obiectivat o semnificație statistică. 15

18 Fig Corelația între tratamentul antidepresiv și mediul de viață Pacienții care au primit terapie pe bază de interferon (Avonex, Rebif, Betaferon), cunoscut pentru potențialul său de a developa simptomatologie depresivă, au primit ca terapie antidepresivă toată gama de medicamente utilizate în studiu, mai puțin agomelatina. Persoanele tratate pentru scleroză multiplă cu Copaxone au primit pentru terapia depresiei duloxetina și agomelatina. Fig Corelația între tratamentul antidepresiv și tratamentul imunomodulator Lorazepamul și Alprazolamul = cele mai utilizate anxiolitice ca asociere la tratamentul antidepresiv, lorazepamul = pe primul loc cu un procent de 35,3%. Următoarele ca frecvență de administrare sunt Bromazepamul, Nitrazepamul și Clonazepamul, în procentaj asemănător. Se remarcă un procent de 23,5% de asocieri de câte două anxiolitice. 16

19 Fig Distribuția subiecților în funcție de asocierea medicamentelor anxiolitice - mai mulți pacienți din mediul urban au avut nevoie de asocierea de anxiolitice terapiei antidepresive decât cei din mediul rural - cei mai tineri pacienți au necesitat toți asocierea de anxiolitice la tratamentul antidepresiv - la pacienții cu terapie modificatoare a evoluției bolii neurologice a fost necesară asocierea de anxiolitice într-un procent mai mare decât la la cei fără tratament Tratamentul antidepresiv și remisia Pe cazuistica studiată, se remarcă următoarele: - 11 pacienți remisie completă a simptomelor depresive (HAM-D < 7p) - 4 pacienți depresie ușoară (HAM-D = 8-17p) - 2 pacienți depresie moderată (HAM-D = 18-25p) Fig Structura lotului în funcție de obținerea remisiei - depresia moderată - vârsta între 31 și 40 de ani. - Jumătate dintre persoanele cu depresie ușoară sunt fie tineri, între de ani, fie mai vârstnici, peste 50 de ani. 17

20 - Remisia completă a fost obținută de subiecți din toate categoriile de vârstă, cel mai mult de persoanele între 41 și 50 de ani, cu un procent de 36,4% % 80.0% 60.0% 100.0% 18.2% 36.4% 27.3% 40.0% 20.0% 0.0% 50.0% 50.0% remisie completa depr. usoara depr. moderata Fig Corelația vârstei cu remisia ani ani ani ani - tratament antidepresiv mai mult de 2 ani = remisie completă - depresie moderată - cea mai scurtă durată de tratament al depresiei, 1-2 luni - depresia ușoară persoanele cu tratament sub 24 luni - durata tratamentului antidepresiv influențează cert obținerea și menținerea remisiei complete Fig Corelația duratei terapiei antidepresive cu remisia Limitarea studiului o reprezintă dimensiunea redusă a lotului de studiu și, de aceea, între anumiți parametri nu s-a putut stabili o corelație semnificativă statistic, deși diferențe numerice și procentuale au fost obiectivate. Cu toate acestea, datele obținute în studiu oferă informații valoroase atât pentru medicul clinician cât și pentru cercetarea medicală. 18

21 Concluzii cele mai frecvente afecțiuni psihice în scleroza multiplă sunt depresia, anxietatea și tulburările cognitive/demența o proporție mai ridicată a pacienţilor cu scleroză multiplă și depresie provin din mediul urban depresia în scleroza multiplă s-a regăsit în proporţie mai mare la pacienţii cu vârste de peste 30 de ani din mediul rural lipsa suportului socio-familial este un factor de risc pentru depresie și pentru anxietate în scleroza multiplă afecțiunile cardio-vasculare sunt prezente doar la persoanele cu depresie în scleroza multipla de peste 40 de ani depresia în scleroza multiplă reduce abilităţile intelectuale şi profesionale depresia este mai frecventă la pacienţii cu scleroză multiplă la debut terapia imunomodulatoare pe baza de interferon poate reprezenta un factor de risc pentru developarea simptomelor depresive depresia se intalneşte mai frecvent la persoanele cu scleroză multiplă cu scor de invaliditate mai mic severitatea depresiei este mai accentuată la pacienţii cu scleroză multiplă de peste 30 de ani vârsta de peste 40 de ani este un factor de risc pentru apariţia atacurilor de panică evolutia sclerozei multiple de peste 5 ani creste frecventa insomniei cel mai utilizat tratament pentru depresie în scleroza multiplă este reprezentat de duloxetină (inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei), tianeptină (modulator al eliberării de serotonină) și escitalopram (inhibitor selectiv al recaptării serotoninei). eficiente pentru remisia simptomelor depresive sunt şi trazodona, mirtazapina, tianeptina și agomelatina durata tratamentului antidepresiv mai mare de un an este optimă pentru remisia completă a simptomelor depresiei asocierile de antidepresive din doua clase diferite au aratat o eficienţă mai mare pentru obţinerea remisiei decât menţinerea terapiei cu un singur medicament lorazepamul si alprazolamul sunt cel mai utilizate anxiolitice în tratamentul anxietătii asociate cu depresia în scleroza multiplă tratamentul antidepresiv poate fi un factor de protecție faţă de pusee terapia cu memantină și-a dovedit eficacitatea în ameliorarea statusului cognitiv și încetinirea deteriorării opțiunile terapeutice pentru depresie, anxietatea asociată acesteia și tulburările cognitive din scleroza multiplă sunt mult mai variate și o gamă mult mai largă de medicamente antidepresive, anxiolitice și antidemențiale pot fi utilizate în practica medicală Bibliografie selectivă Amato MP, Langdon D, Montalban X et al. Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: position paper. J. Neurol. 2013; 260: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition (DSM-V), Washington DC. American Psychiatric Publishing; 2013 Andreassen OA, Harbo HF, Wang Y et al. Genetic pleiotropy between multiple sclerosis and schizophrenia but not bipolar disorder: differential involvement of immune-related gene loci. Molecular Psychiatry 2015: 20: Azevedo CJ, Kornak J, Chu P et al. In vivo evidence of glutamate toxicity in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2014;76:

22 Bartzokis G. Acetylcholinesterase inhibitors may improve myelin integrity. Biol Psychiatry 2007; 62: Băjenaru O et al. Ghiduri de diagnostic si tratament in neurologie. Editia a 2-a, revizuita si adaugita. Bucureşti. Editura Medicala Almatea, 2011: Băjenaru O. Popescu B. Tudose C. Ghid de diagnostic si tratament in demente. Societatea de Neurologie din România şi din Societatea Alzheimer, 2007 Byatt N, Rothschild AJ, Riskind P, et al. Relationships Between Multiple Sclerosis and Depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011; 23: Bystritsky A, Khalsa SS, Cameron ME, Schiffman J. Current Diagnosis and Treatment of Anxiety Disorders. P T. 2013; 38(1): 30-38, 41-44, 57 Cao H, Peyrodie L, Agnani O et al. Evaluation of an Expanded Disability Status Scale (EDSS) modeling strategy in multiple sclerosis. Med Biol Eng Comput. 2015; 53(11): Chiriţă V, Papari A, Chiriţă R. Tratat de psihiatrie, Constanţa. Editura Andrei Şaguna, 2009 Dutta R, Trapp BD. Relapsing and progressive forms of multiple sclerosis: insights from pathology. Curr Opin Neurol. 2014; 27(3): Gautier S, Ballard C. Management of Dementia. Second Edition. Lundbeck Institute. New York. Informa Healthcare USA Inc, 2009 Guimarães J., José Sá M. Cognitive Dysfunction in Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2012; 3:74 Jones SM, Amtmann D. The relationship of age, function, and psychological distress in multiple sclerosis. Psychol Health Med. 2015;20(6): Kanner AM. Depression in Neurological Disorders. Lundbeck Institute Cambridge Medical Communication Ltd, 2005 Kim S, Foley FW, Picone MA et al. Depression Levels and Interferon Treatment in People with Multiple Sclerosis. Int J MS Care. 2012; 14(1): Kister I, Bacon TE, Chamot E, et al. Natural History of Multiple Sclerosis Symptoms. International Journal of MS Care. 2013;15(3): Kutcher S, Chehlil S. Suicide Risk Management. A Manual for Health Professionals. Lunbeck Institute. Blackwell Publishing, 2009 Lam RW, Michalak EE, SwinsonRP. Asssessment Scales in Depression and Anxiety. London. Informa Healthcare, 2004 Li Y, Hai S, Zhou Y, Dong BR. Cholinesterase inhibitors for rarer dementias associated with neurological conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (3): CD Lovera J, Kovner B. Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012; 12(5): Marrie RA, Reingold S, Cohen J et al. The incidence and prevalence of psychiatric disorders in multiple sclerosis: A systematic review. Multiple Sclerosis 2015; 21(3): Moylan S, Staples J, Ward SA et al. The efficacy and safety of alprazolam versus other benzodiazepines in the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 2011; 31(5): MS Forum. Cognition in multiple sclerosis. Budapest, March 2008 Nutt D, Ballenger J. Anxiety Disorders: Generalized Anxiety Disorder, Obssesive- Compulsive Disorder and Post-Traumatic Stress Disorder. Lundbeck Institute. Oxford. Blackwell Publishing, 2005 Patti F, Leone C, D Amico E.Treatment options of cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurol Sci, 2010; 31(Soupl 2): S265-S 269 Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology. 2011;69(2): Popescu B, Băjenaru O. Elemente esenţiale de neurologie clinică. Bucureşti. Editura 20

23 Medicală Almatea, 2009: 200 Prelipceanu D. et al. Psihiatrie clinică. Bucureşti. Editura Medicală, 2011 Pérez LP, González RS, Lázaro EB. Treatment of mood disorders in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol. 2015;17(1):323 Šabanagić-Hajrić S, Suljić E, Sulejmanpašić-Arslanagić G. Depression during multiple sclerosis relapse: relation to disability and relapse severity. Med Glas (Zenica). 2016; 13(1):44-9 Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan &Sadock. Terapie Medicamentoasă în Psihiatrie. Bucureşti. Editura Medicală Calisto, 2002 Saint Paul SP, Creveuil C, Heinzlef O et al. Efficacy and safety profile of memantine in patients with cognitive impairment in multiple sclerosis: A randomized, placebo-controlled study. Journal of the Neurological Sciences 2016: Shaygannejad V, Janghorbani M, Ashtari F et al. Effects of rivastigmine on memory and cognition in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 2008;35(4): Solaro C, Bergamaschi R, Rezzani C et al. Duloxetine is effective in treating depression in multiple sclerosis patients: an open-label multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2013; 36(4): Stahl SM. Stahlʼs Essential Psychopharmacology. Fourth Edition, Cambridge University Press, 2013 Sühs KW, Fairless R, Williams SK et al. N-methyl-D-aspartate receptor blockade is neuroprotective in experimental autoimmune optic neuritis. J Neuropathol Exp Neurol. 2014; 73(6): Tan-Kristanto S, Kiropoulos LA. Resilience, self-efficacy, coping styles and depressive and anxiety symptoms in those newly diagnosed with multiple sclerosis. Psychol Health Med. 2015; 20(6): Taylor D, Paton C, Kerwin R. Ghid de terapeutica psihiatrica, Bucureşti. Editura Medicală, 2007 Torkildsen Ø, Myhr KM, Bø L. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis - a review of approved medications. Eur J Neurol. 2016;23 (Suppl 1):18-27 Vattakatuchery J.J., Rickards H.R, Cavanna A.E. Pathogenic Mechanisms of Depression in Multiple Sclerosis. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2011; 23 (3): Victor M, Ropper AH. Adams and Victor's Principles of Neurology. 9-th edition, McGraw- Hill Professional, 2009 Wasserman D. Suicide: An unnecessary death. Second Edition. Oxford University Press Yatham LN, Malhi GS. Bipolar disorder. Lundbeck Institute. Oxford. Oxford University Press, 2011 Zimmerman M, Martinez JH, Young D et al. Severity classification on the Hamilton depression rating scale. Journal of Affective Disorders 2013; 150 (2): ANEXĂ. LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE Pavăl L., Pavăl D., Popescu C.D., Procognitive effects of immunomodulatory, anticholinergic and glutamatergic medication in multiple sclerosis, Revista de Chimie, 2016; 67 (9): (ISSN , Impact Factor 0.81) Pavăl L., Popescu C.D., Cognitive Impairment and Dementia in Multiple Sclerosis a case report, Indian Journal of Research, 2016; 5 (7): (ISSN , Index Copernicus IC Value: 77,65; Impact Factor 5,215) 21

24 Pavăl L., Achiţei G., Cognitive Impairment and Dementia in Multiple Sclerosis, Romanian Journal of Psychiatry, 2015; 17 (2): 145 (ISSN: , CNCSIS B+) Pavăl L., Tescu Grigorovici C., Management of Depression in Multiple Sclerosis, Romanian Journal of Psychiatry, 2013; 15 (1): 126 (ISSN: , CNCSIS B+) Comunicări la manifestări ştiinţifice: Pavăl L., Achiţei G., Cognitive Impairment and Dementia in Multiple Sclerosis. Congresul Asociaţiei Mondiale de Psihiatrie, cu tema Primary Care Mental Health: Innovation and Transdisciplinarity, Bucureşti, iunie, 2015 Pavăl L., Popescu C.D., Depresia în scleroza multiplă. A VII-a Conferinţă Naţională de scleroză multiplă cu participare internatională cu tema Optimizarea terapiilor actuale ale sclerozei multiple, Iaşi, neiembrie 2013 Pavăl L., Tescu Grigorovici C., Management of Depression in Multiple Sclerosis. Congresul Inovaţie şi excelenţă al Asociaţiei Mondiale de Psihiatrie, cu tema cu tema Ingrijirea medicală primară, sănătatea mentală şi integrarea sănătăţii publice: rolul catalitic al informaţiei şi tehnologiei comunicaţiei, Bucureşti, aprilie, 2013 Pavăl L., Tescu Grigorovici C., Particularităţi clinice şi management terapeutic în depresia post-stroke, Conferinţa Natională de Psihiatrie cu participare internaţională Evidenţe şi valori în psihiatria contemporană, Iaşi, 4-7 octombrie,

25 23