TRATAMENTUL DE AUGMENTARE ÎN DEPRESIA REZISTENTĂ

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT TRATAMENTUL DE AUGMENTARE ÎN DEPRESIA REZISTENTĂ (REZUMAT) CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC: PROF. DR. VASILE CHIRIŢĂ DOCTORAND: DUMITRU ADRIAN CANTEMIR IAȘI 2011

2 CUPRINS CUPRINS PARTEA GENERALĂ Capitolul 1: Direcţii de dezvoltare în etiopatogenia tulburării depresive 1.1. Evoluţia cronologică a modelelor teoretice în tulburarea depresivă Sistemul noradrenergic Sistemul serotoninergic Evidențe neuropatologice în depresie Ipoteza neurotrofinelor Plasticitatea sinaptică Substanța P 8 Capitolul 2: Clasificarea tulburărilor depresive 2.1. Evoluția termenilor referitori la depresie din clasificările ICD și DSM Comparaţii între ICD-10 și DSM IV-TR privind tulburarea depresivă Limite şi controverse 12 Capitolul 3: Optimizarea tratamentului în depresiile rezistente 3.1. Definirea depresiei rezistente Strategii terapeutice Înlocuirea antidepresivelor Combinarea antidepresivelor Strategii de augmentare 16 PARTEA PERSONALĂ Capitolul 4: Proiect de cercetare clinică în tratamentul depresiei recurente, rezistentă la tratament Obiectivele cercetării 19 Ipoteze de lucru 19 1

3 CUPRINS Capitolul 5: Aspecte clinice şi terapeutice în tratamentul farmacologic al tulburării depresive recurente, rezistentă la tratament (studiul clinic 1). Obiective Material și metodă Analiza rezultatelor. Discuții. 25 Capitolul 6: Factori clinici și terapeutici cu impact major asupra complianței la pacienții cu tulburare depresivă (studiul clinic 2). Material și metodă 43 Analiza rezultatelor. Discuții. 44 Capitolul 7: Evaluarea sistemului enzimatic oxidativ la pacienţii cu tulburare depresivă recurentă (studiul clinic 3) Introducere Material și metodă Analiza rezultatelor. Discuții. 53 BIBLIOGRAFIE 59 2

4 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE CAPITOLUL 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE Cercetările privind tulburarea depresivă sunt în continuă creştere, date fiind amploarea fenomenului şi consecinţele sale în plan social şi financiar. Se anticipează că, păstrând ritmul actual de creştere, în anul 2020 depresia va ocupa locul al doilea într-un clasament general al bolilor, pe primul loc fiind situate bolile cardiovasculare. Fondurile totale alocate depresiei sunt comparabile cu cele corespunzătoare altor afecţiuni majore (neoplaziile, SIDA, cardiopatia ischemică). Costurile asociate depresiei sunt cu predilecţie costuri indirecte, incluzând productivitatea scăzută datorată absenteismului şi performanţei scăzute la locul de muncă, depresia reprezentând o adevărată povară pentru sistemele de sănătate din întreaga lume. Depresia afectează mai mult de 340 de milioane de oameni pe glob, şi aproximativ 18 milioane în SUA (263). Se justifică astfel efortul de a înţelege mecanismele complexe ale bolii şi de a găsi noi linii terapeutice, în condiţiile existenţei unui număr mare de cazuri refractare la tratament EVOLUŢIA CRONOLOGICĂ A MODELELOR TEORETICE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ Din antichitate până în secolul 20, înţelegerea substratului tulburării depresive a evoluat de la explicaţiile supranaturale la cele naturaliste, de la teorii reducţionale la cele pluraliste. Cunoaşterea acestor teorii ne ajută în înţelegerea modelelor recente dezvoltate la sfârşitul secolului XX. Prima încadrare medicală a pacientului depresiv a fost făcută de Hipocrate ( î.hr.), care a descris melancolia ca fiind o stare de aversiune faţă de mâncare la care se asociază deznădejdea, insomnia, iritabilitatea şi neliniştea. Termenul de,,depresie provine din termenul latin,,deprimere care înseamnă a apăsa în jos și a fost introdus în limba engleză abia în secolul al XVII-lea, iar primii care au folosit termenul de depresie în loc de melancolie au fost Griesenger şi Kraepelin la sfârşitul secolului al XIX-lea (200).În 1911 Karl Abraham publică primele teorii despre melancolie, în opinia lui, această stare fiind determinată de răsfrângerea instinctelor agresive asupra propriei persoane. Sentimentele de ură induc incapacitatea de a iubi, determinând apariţia depresiei şi a nevrozei obsesionale (4). Pornind de la ideea că noţiunea simplă de depresie defineşte doar un sindrom, Bleuler (1916) a descris o triadă depresivă, caracterizată prin: indispoziţie tristă, greutate în gândire şi inhibiţia funcţiilor centrifuge, la care a mai adăugat şi alte simptome accesorii ca: obsesii, iritabilitate, tulburări de percepţie şi altele (54). În 1917 Sigmund Freud publică lucrarea "Doliu şi melancolie", apropiind trăirea afectivă din melancolie de regretul puternic după "obiectul dispărut" (128). El a atras atenţia asupra asemănării dintre fenomenele legate de doliu şi simptomele tulburărilor depresive şi a sugerat că şi cauzele lor pot fi similare. Considerând pierderea a fi elementul declanşator comun, Freud denumeşte melancolia stare de doliu patologic şi încearcă să-i explice mecanismele. El emite supoziţia că relaţia cu obiectul a subiecţilor predispuşi acceselor melancolice este o dorinţă fundamentală, narcisistă şi ambivalentă. Această dorinţă se va putea cu uşurinţă raporta asupra eu-lui după dispariţia obiectului. Edward Bibring dezvoltă în 1953 modelul pierderii respectului de sine, considerând că starea depresivă provine din incapacitatea individului de a renunţa la idealuri irealizabile (45). El a arătat că autostima depinde nu numai de experienţele din stadiul oral, ci şi de eşecuri din stadiile ulterioare ale dezvoltării. Deoarece dezvoltarea personalităţii este 3

5 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE înrădăcinată social şi cultural, pierderea respectului de sine poate rezulta din amputări simbolice ale puterii, situaţiei sociale, identităţii. Ipoteza aminelor biogene a fost lansată în 1965 de Joseph Schildkraut (338), profesor la Universitatea Harvard şi de Bunney şi Davis (68) de la National Institute of Mental Health. Primele ipoteze s-au referit în mod special la dezechilibrul sistemului noradrenergic. Implicarea serotoninei a fost intuită de Coppen (84, 85) în Anglia şi de Lapin şi Oxenkrug în Rusia (211). Ambele ipoteze au plecat de la două observaţii farmacologice. Prima, rezerpina, antihipertensiv cu acţiune centrală, ce acţionează prin scăderea depozitelor de amine biogene, precipită simptomatologia depresivă la unii pacienţi. A doua, medicamentele antidepresive stimulează sistemele aminergice cerebrale. În 1967, Aaron Beck dezvoltă teoria cognitivă a depresiei, conform căreia instalarea bolii apare strâns legată de existenţa unor structuri cognitive rigide ale individului, responsabile de o interpretare sistematică negativă a evenimentelor (37). Originalitatea teoriei lui Beck constă în ipoteza acestuia care susţine că sentimentul de tristeţe este secundar unui deficit de adaptare al structurilor cognitive. Ipoteza dezechilibrului dintre sistemele colinergic şi noradrenergic a fost propusă de Janowsky în 1972 (171). Teoria dopaminergică a fost formulată de Gessa, un farmacolog italian, deschizând cercetările privind implicarea dopaminei în depresia atipică, depresia bipolară şi manie (135). Deşi modelul aminelor biogene s-a dezvoltat retrospectiv, plecând de la observaţii asupra acţiunii antidepresivelor, el a determinat ulterior dezvoltarea noilor clase de antidepresive cu acţiune selectivă şi specifică pe anumiţi receptori, revoluţionând tratamentul tulburării depresive. Martin Seligman propune în 1975 teoria neajutorării învăţate, starea depresivă fiind explicată ca un comportament deprins în urma experienţelor negative repetate (342). Individul găseşte inutilă orice acţiune personală care ar putea influenţa circumstanţele în care se află. Această teorie a generat legături plauzibile între experienţa anterioară a pacientului şi fenomenologia clinică SISTEMUL NORADRENERGIC În 1965, Schildkraut postulează rolul important al noradrenalinei (NA) în etiologia tulburării depresive (338). În favoarea ipotezei sale au venit următoarele argumente: o acţiunea rezerpinei de precipitare a unui episod depresiv la pacienţi aflaţi în remisiune, prin scăderea depozitelor veziculare de catecolamine la nivel periferic şi central; o precipitarea episoadelor depresive apare şi în urma folosirii α-metil-paratirozinei, prin blocarea sintezei de noradrenalină şi dopamină consecutiv inhibării tirozinhidroxilazei; o scăderea nivelului de noradrenalină şi 3 metoxi-4-hidroxifenil glicol (metabolit central al NA) în creierul pacienţilor depresivi care au comis suicid; o creşterea densităţii β adrenoreceptorilor postsinaptici centrali (96). Corpul neuronilor noradrenergici se află situat în locus ceruleus, de aici trimiţând prelungiri spre cortexul cerebral, sistemul limbic, ganglionii bazali, hipotalamus şi talamus. O parte din prelungiri ajung la nivelul medulosuprarenalei, sursa principală de NA din circulaţia periferică. Stimulii neobişnuiţi cresc activitatea locusului ceruleus, aceasta fiind diminuată în timpul somnului. Procesele cognitive pot amplifica sau diminua răspunsul simpatoadrenal la stimulii interni sau externi. 4

6 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE 1.3. SISTEMUL SEROTONINERGIC Serotonina (5HT) este mediatorul cel mai intens studiat. Charney et al demonstrează rolul serotoninei în tulburările afective (76). În sprijinul ipotezei serotoninergice vin: o creşterea densităţii receptorilor corticali 5HT2a la pacienţii cu depresie care comit suicid; o scăderea acidului 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) la pacienţii cu depresie severă (6); o creşterea receptorilor 5HT2a la nivelul membranei plachetare la pacienţii depresivi. Există elemente ale sistemelor enzimatice şi ale receptorilor comune între neuroni şi plachete. În acest context se remarcă scăderea semnificativă a receptorilor 3H-5HT la pacienţii depresivi, proces reversibil în urma unui tratamentului (217). Această modificare apare indiferent de tipul antidepresivului putând fi considerată un marker al bolii. A fost demonstrată scăderea răspunsului agregant la 5HT in vitro, această modificare fiind reversibilă după instalarea remisiunii. S-a constatat şi o creştere a numărului de receptori 5HT2a, fenomen ce sugerează existenţa unei posibile deficienţe la nivelul proteinei G sau a sistemului inositol fosfat. Apare o scădere a expresiei situsului de legare a imipraminei, anomalie ce persistă după tratament, existând propunerea de a corela probabilitatea răspunsului la tratament cu numărul situsurilor de legare pentru imipramină. Un contraargument important a fost evidenţierea faptului că legarea 3H-paroxetinei, un ligand mai specific, nu este modificată. Modificările remarcate la nivelul membranei plachetare ar putea fi consecinţa variaţiei concentraţiei de glucocorticozi care apare în depresie şi a factorilor plasmatici cu greutate moleculară mică, factori ce influenţează negativ răspunsul la tratament (277). O observaţie importantă a fost făcută de Delgaldo şi colab. în anii 90 a fost aceea că depleţia rapidă a triptofanului plasmatic determină recăderea la pacientul depresiv aflat în remisiune (89). Declanşarea simptomatologiei este rapidă (în mai puţin de 24 de ore), explicaţia fenomenului părând a fi scăderea concentraţiei serotoninei cerebrale. La pacienţii care au răspuns la desmipramină recăderea nu a apărut, o posibilă explicaţie fiind deficitul preponderent în sistemul noradrenergic. Ultimii ani au adăugat date importante ipotezei serotoninergice, un rol important avându-l îmbunătăţirea tehnicilor de dozare a mediatorilor. Studiile vizând depleţia rapidă a triptofanului s-au nuanţat. Delgado şi Price au studiat efectul depleţiei triptofanului la pacienţi cu depresie care nu au primit tratament iar rezultatele au fost surprinzătoare (89, 308). Simptomele pacienţilor nu s-au înrăutăţit spre deosebire de pacienţii aflaţi sub tratament. O explicaţie avansată a fost aceea că nivelul serotoninei este mult diminuat, astfel încât o nouă scădere a nivelului acesteia nu mai poate determina o exacerbare a simptomatologiei. Cercetările ulterioare au confirmat ipotezele iniţiale ale depleţiei triptofanului (3, 62, 222, 223). Bremner a efectuat testul după 2 săptămâni de la intrarea în remisiune şi a constatat că apariţia simptomelor depresive este mult diminuată (62). Astfel vulnerabilitatea la variaţia concentraţiei serotoninei se manifestă imediat după instalarea remisiunii şi scade pe măsură ce ne îndepărtăm de acest moment. Timpul de apariţie al simptomatologiei a fost stabilit în medie la 4-6 ore post depleţie. Acest interval scurt a dovedit că prezenţa sinaptică a serotoninei este mai importantă decât acţiunea asupra receptorilor postsinaptici, cu adaptare mai lentă. Astfel a fost contrazisă ipoteza conform căreia intrarea lentă în acţiune a antidepresivelor ar fi explicată de latenţa receptorilor serotoninergici postsinaptici. Studiile care au utilizat PET au confirmat rezultatele precedente obiectivând scăderea metabolismului ariilor cerebrale implicate în tulburarea depresivă (cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul orbitofrontal, amigdala, talamusul) (62). Pacienţii cu episoade depresive în antecedente au o vulnerabilitate crescută pentru reapariţia simptomelor. Leyton, Smith şi Moreno testează efectele depleţiei triptofanului la pacienţi aflaţi în remisiune, cu episoade depresive în antecedente şi care în momentul efectuării testării 5

7 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE nu primesc antidepresive (222, 259, 354). Două din aceste studii raportează rate mărite de recădere comparativ cu lotul de control (259, 354). Moore şi colab. cercetează efectele depleţiei triptofanului asupra somnului la pacienţii depresivi aflaţi în remisiune, la un interval cuprins între 2 şi 13 luni de la încetarea simptomatologiei (257). La nici unul dintre pacienţi nu a apărut recăderea însă pe traseul EEG din timpul somnului apar modificări caracteristice depresiei: scăderea duratei totale a somnului, scăderea latenţei REM şi creşterea în durată şi intensitate a somnului REM EVIDENŢE NEUROPATOLOGICE ÎN DEPRESIE Cercetările vizează disfuncţia anumitor zone cerebrale şi importanţa acestora în geneza tulburării depresive. Acestea sunt focalizate în direcţia zonei hipocampice, însă modificări apar şi la nivelul ariilor frontale mediale (380), cortexul cingulat anterior şi ariile de asociaţie prefrontale (105). Sunt raportate o reducere a activităţii funcţionale şi o diminuare a volumului zonei subgenuale a cortexului prefrontal, demonstrate prin RMN şi PET. Ideea de sistem limbic ca punct esenţial în creierul emoţional a fost introdusă de neurologul Paul MacLean, cu peste 40 de ani în urmă (233). Considerat iniţial a avea un rol dominant în calea olfactivă, hipocampul este inclus conform conceptelor actuale în circuitele limbice, explicându-se astfel implicarea lui în expresia memoriei şi emoţiei. Studii multiple au confirmat prezenţa tulburărilor mnezice la pacienţii depresivi (32, 346). Tratamentul antidepresiv influenţează hipocampul, îmbunătăţind funcţia mnezică (2). O altă direcţie prioritară este studiul amigdalei şi ganglionilor bazali (104). LeDoux este primul cercetător care a descoperit rolul cheie jucat de nucleul amigdalian în circuitele emoţionale, hipocampului revenindu-i sarcina de a crea şi păstra "memoria afectivă" (212, 213). Paus şi Ide demonstrează existenţa asimetriei emisferice la depresivi (293, 164). Celulele gliale au atras atenţia neuropatologilor prin glioză, proces de proliferare specific astrogliilor, evidenţiat în boli inflamatorii şi degenerative (276). Populaţia glială afectată predominant este reprezentată de astrocite dar există şi o diminuare a numărului de microglii (31) şi oligodendrocite (287). Astrocitelor le revin numeroase funcţii în migrarea neuronală, sinaptogeneză, neurotransmisie şi plasticitatea sinaptică (285). La acestea se adaugă rolul de menţinere a structurii neuronale (378). Au fost descrise modificări ale celulelor gliale la nivelul amigdalei (59). A fost propus un model patogenetic centrat pe deficitul glial (312). Acesta explică în parte modificările parametrilor imagistici măsuraţi prin PET şi fmri (381). Astrocitele exprimă la nivel membranar numeroşi transportori şi receptori pentru mediatori, modificarea lor contribuind la disfuncţiile biochimice evidenţiate în tulburările afective. Studii neurochimice in vitro şi in vivo vor trebui să nuanţeze diferenţierile citoarhitecturale constatate (131) IPOTEZA NEUROTROFINELOR Neurotrofinele sunt compuşi proteici cu rol esenţial în dezvoltarea, funcţionarea şi supravieţuirea celulelor neuronale. Dinamica acestor proteine reprezentate de BDNF (brain derived neurotrophic factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), IGF (insulin-like growth factor) şi FGF (fibroblast growth factor) a fost legată de modificările patogenice din tulburarea depresivă (26, 106, 165). Una din cele mai interesante descoperiri din ultimii ani a fost făcută de Duman şi colab la Universitatea Yale (107). Aceştia, studiind efectul administrării cronice de antidepresive asupra creierului la şobolan au evidenţiat expresia unor proteine cu rol important în funcţionalitatea neuronală. Antidepresivele determină o creştere a monoaminelor la nivel presinaptic, urmând o activare a receptorilor postsinaptici cuplaţi la un mesager 6

8 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE secund. Activarea acestui sistem determină fosforilarea factorilor de transcripţie ce controlează expresia finală a unei proteine. Duman şi colab. şi-au focalizat cercetările pe activitatea factorului de transcripţie CREB (camp response-element binding protein). S-a remarcat că nivelul de ARN mesager şi nivelul CREB cresc după tratamentul cronic cu antidepresive, după un interval ce coincide exact cu răspunsul clinic. Ulterior au descoperit proteina şi receptorul specific şi le-au numit BDNF (brain-derived neurotrophic factor), respectiv TrkB (tropomyosin receptor-related kinase B) şi au demonstrat că şi nivelurile lor cresc ulterior tratamentului antidepresiv. Experimentele efectuate pe şobolanii expuşi la stres au demonstrat scăderea nivelurilor de BDNF, iar infuzia directă de BDNF la nivelul creierului animal are efect antidepresiv (353, 340). Aceste observaţii, alături de tulburările trofice ale diferitelor zone cerebrale, au conturat ipoteza neurodegenerativă în depresie, modularea BDNF de antidepresive determinând reversibilitatea fenomenelor (13). Stimularea electro-convulsivantă (ECS), văzută atât de mult timp cu riscuri potenţiale de a produce leziuni neuronale determină creşterea expresiei BDNF şi induce stimularea genezei şi dezvoltării neuronilor hipocampici (234). Monteggia şi colab demonstrează că depleţia BDNF cerebral la şoarece influenţează negativ potenţarea pe termen lung (LTP) şi procesele de învăţare (252). Astfel, pierderea BDNF în stadiile iniţiale ale dezvoltării determină hiperactivitate, deficite pronunţate ale învăţării şi diminuarea importantă a capacității de extincţie a amintirilor asociate cu stimuli neplăcuţi (154). De asemenea, a fost demonstrată scăderea eficienţei de acţiune a desmipraminei după scăderea BDNF. Cercetările efectuate până în acest moment aduc în atenţie legătura între administrarea antidepresivelor pe termen lung şi sinteza de BDNF(313). Stimularea creşterii neuronale şi potenţialul neuroprotectiv al compuşilor activatori ai BDNF par a reprezenta căi promiţătoare de dezvoltare a unor noi compuşi farmacologici antidepresivi, în faza de cercetare clinică există preparatul BCI-540 (coluracetam) utilizat în tratamentul stărilor depresive asociate cu manifestări anxioase (număr de identificare a studiului clinic - ClinicalTrials.gov Identifier- NCT ) (404). Efectele tratamentului antidepresiv asupra BDNF şi a procesului de neurogeneză hipocampică fac posibile noi indicaţii pentru această clasă de medicamente, în afecţiuni neurodegenerative ca boala Alzheimer sau boala Parkinson PLASTICITATEA SINAPTICĂ Cercetările în direcţia plasticităţii sinaptice şi a reţelelor neurale au luat amploare în ultimii ani (173). S-a demonstrat rolul esenţial al BDNF în reglarea conexiunilor dintre reţelele de neuroni. BDNF determină modificări ale conexiunilor acţionând asupra celor două forme de plasticitate sinaptică: potenţarea pe termen lung (LTP) şi inhibarea pe termen lung (LTD). Influenţarea conexiunilor la nivelul hipocampului determină modificări ale memoriei şi ale răspunsului la stres, în timp ce acţiunea asupra amigdalei joacă un rol important în răspunsul la teamă. Efectele antidepresivelor asupra BDNF şi a sistemelor de aminoacizi excitatori, explică rolul modulator al acestora asupra interconexiunilor sinaptice (365). A fost demonstrată creşterea numărului de conexiuni în girusul dentat al mamiferelor post ECS (365). Modificările au avut o durată mai mare de 40 de zile şi s-au dezvoltat progresiv, după fiecare şedinţă. Fenomenul de modulare sinaptică nu apare dacă înaintea electrostimulării se administrează ketamină (blocant NMDA) (301). S-au demonstrat efecte similare ECS după administrarea cronică de fluoxetină (366). Un număr mare de antidepresive acţionează asupra receptorului NMDA, influenţele asupra plasticităţii sinaptice dominând efectele trofice neurale (301). 7

9 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE 1.7. SUBSTANŢA P Substanţa P aparţine grupului de neurokinine cerebrale (NK), are structură polipeptidică şi este larg distribuită la nivelul sistemului nervos central şi periferic. A fost identificată în 1931 ca un component al extractelor cerebrale şi intestinale (382), având proprietăţi miorelaxante pe musculatura netedă. Efectele sale sunt de reglare a comportamentului afectiv şi a emezei la nivel cerebral şi de modulare a căii nociceptive la nivelul măduvei spinării. Substanţa P acţionează prin intermediul legării de receptorul NK1. Sistemul SP-NK1 este unul dintre cele mai bine studiate circuite din SNC, numeroase cercetări demonstrând expresia receptorilor NK1 la nivelul regiunilor implicate în reglarea comportamentului afectiv şi răspunsului la stres (amigdala, hipocampus, hipotalamus, cortex frontal, nucleii rafeului dorsal, locus ceruleus) (335). Studiile ulterioare au arătat că inactivarea farmacologică a receptorului NK1 are efecte potenţiale terapeutice în depresie şi anxietatea asociată acesteia, efecte corelate cu stimularea serotoninergică a neuronilor din rafeul dorsal. Efectul asupra sistemului serotoninergic este indirect, fiind modulat de neuronii noradrenergici din locus ceruleus (202). Studiile pe modele animale au confirmat aşteptările, antagoniştii receptorilor NK1 (aprepitant) având efect antidepresiv şi anxiolitic (202). 8

10 2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE CAPITOLUL 2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE Spre sfârşitul secolului al XIX-lea şi începutul secolului al XX-lea, fenomenologii utilizează termenul de depresie sau depresie mentală făcând referire la sindromul clinic al melancoliei. Kraepelin stabileşte diferenţa între dispoziţia din faza depresivă a psihozei maniaco-depresive şi cea din paranoia (201). Tot acestuia îi este atribuită diferenţierea dintre simptomele depresive ce reprezintă polul negativ al psihozei maniaco-depresive şi cele din melancolie. Sistemele moderne de clasificare au adoptat aceste observaţii importante, distincţia între depresia bipolară şi cea unipolară rămânând un reper important atât în plan clinic cât şi terapeutic. Evoluţia complexă a criteriilor comune de clasificare a avut loc în secolul al XX-lea, fiind determinată de nevoia de comunicare a medicilor, de înţelegere a mecanismelor complexe ce determină aceste tulburări şi de stabilire a unor terapii eficiente. Cu toate că până în prezent nici o clasificare a stărilor depresive nu este perfectă, putem preciza că alături de clasificarea elaborată de Kielholz, ICD-10 şi DSM-IV TR, reprezintă cele mai serioase şi meritorii încercări din acest secol de a edifica o clasificare bazată pe un minimum de teorie şi un maxim de cunoştinţe dobândite (196, 405, 401). Ţinând cont de clasificarea elaborată de Kielholz, depresiile psihogene pot fi împărţite în: depresie nevrotică, depresie de epuizare și depresie reactivă. Formele clinice pot avea aspect de inhibiţie sau de nelinişte psihomotorie şi revoltă împotriva destinului. Această denumire mai veche descrie cazuri care sunt consecinţa unor evenimente de viaţă grave, care provoacă simptomele depresive şi fără o vulnerabilitate preexistentă (195, 196). Recunoașterea depresiei endogene poate fi făcută urmărind semnele legate de evoluţia bolii. Depresia endogenă (primară), cel mai frecvent are debut şi rezoluţie rapidă. Chiar dacă prezintă evoluţie cronică, intervin frecvent schimbări bruşte, inexplicabile prin cauze externe. Faptul că fazele de stare se succed cu perioade relativ asimptomatice are valoare informativă importantă. La fel, tulburările bipolare cu excepţia celor generate de boli somatice au întotdeauna cauză endogenă. De asemenea, ciclarea sezonieră este un semn important de endogenitate (230). Pentru endogenitate pledează asocierea semnelor neurovegetative: trezirea în zori şi imposibilitatea de a adormi din nou, diminuarea apetitului alimentar, scăderea în greutate şi a libidoului. Sunt frecvente oscilaţiile circadiene ale simptomelor, ele fiind mai accentuate dimineaţa. Depresiile somatogene se întâlnesc la subiecţi care suferă de boli organice acute sau cronice (cerebrale sau extracerebrale), motiv pentru care orice pacient depresiv necesită examinări clinice, neurologice şi psihice complete, dublate la nevoie şi de alte investigaşii paraclinice necesare diagnosticării precise. Unele stări depresive constituie doar sindroame secundare ale unor boli somatogene sau psihice întâlnite în: parkinsonism, tiroidita autoimună, vasculopatii cerebrale, cardiopatii, absenţa acidului folic de proteine, fier, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagneziemia, sindromul Cushing, hipertiroidie, mononucleoza infecţioasă, pelagră, feocromocitom, lupus eritematos sistemic, hepatita, etc., tratamente prelungite cu antidepresive, contraceptive, dependenţa de substanţe, etc., schizofrenie, stări postpsihotice; intoxicaţii cu arsen, brom, mercur, fosfaţi organici, vitamina A şi altele (127, 349). 9

11 2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE 2.1. EVOLUȚIA TERMENILOR REFERITORI LA DEPRESIE DIN CLASIFICARILE ICD ȘI DSM ÎNTRE 1948 ȘI 1992 În 1948 Organizaţia Mondială a Sănătăţii a adăugat manualului ICD-6 ( International Classification of Disease, Injuries and Causes of Death ) o secţiune corespunzătoare bolilor psihice (408). Patru ani mai târziu apare manualul DSM-I ( Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders, First Edition ), alcătuit de Comitetul pentru nomenclatură şi statistică al Asociaţiei Americane de Psihiatrie (400). Acesta încearcă o revizuire complexă a nomenclaturii psihiatrice în conformitate cu conceptele psihiatrice şi neurologice ale vremii. DSM-I impune termenul de tulburare (disorder) pentru a descrie sindroamele psihiatrice, fiecare tulburare fiind împărţită în mai multe condiţii psihiatrice distincte numite reacţii. În acest sistem tulburările au fost clasificate în două mari grupe: o grupă în care apare o alterare a funcţionalităţii mentale ca urmare a unei afectări primare a creierului şi un al doilea grup rezultat al unor dificultăţi de adaptare a individului şi în care disfuncţionalitatea cerebrală este secundară tulburării psihiatrice. Datorită lipsei de acceptare internaţională a DSM I şi ICD-6 şi ulterior a ICD-7 (în care secţiunea tulburărilor psihice apare nemodificată) experţii OMS au încercat o îmbunătăţire a termenilor şi conceptelor. Astfel, în 1965, a apărut ICD-8, la elaborarea ei luând parte şi psihiatri americani. Clasificarea a fost aprobată în 1966 şi a fost pusă în practică în Tot în 1968 apare şi manualul DSM II, rezultat al colaborării experţilor americani cu cei OMS, manual ce urmăreşte îndeaproape ICD-8. Tulburările afective majore au fost denumite psihoze afective şi includeau melancolia involuţională şi faza depresivă a bolii maniaco-depresive. Nevroza depresivă a înlocuit termenul de reacţie depresivă nevrotică. La începutul anilor 70, un grup de cercetători de la Universitatea de Medicină din Washington, incluzându-i pe Robins şi Guze, dezvoltă criteriile Feighner (121), practica medicală internaţională având nevoie de criterii explicite care să uşureze abordarea diagnostică şi terapeutică. Spitzer şi colaboratorii ajustează criteriile Feighner pentru a le folosi în noile cercetări privind mecanismele neurobiologice din depresie, elaborând astfel criteriile RDC ( Research Diagnostic Criteria ) (359). Schimbarea majoră a nomenclaturii americane a avut loc o dată cu adoptarea DSM III (1980), importantă fiind dezvoltarea clasificărilor explicite, detaliate şi îndepărtarea de perspectiva descriptivă dezvoltată de Kraepelin la începutul secolului XX, inaugurându-se conceptul de evaluare multiaxială a tulburărilor psihice. Clasificarea internaţională nu a urmat modelul multiaxial, manualul ICD-9 menţinând abordarea din DSM II şi ICD-8. ICD-9 a menţinut conceptul de psihoză afectivă, definit ca tulburare severă a dispoziţiei însoţită de tulburări de percepţie, delir şi modificări importante ale comportamentului. În această categorie intrau psihoza maniaco-depresivă şi reacţia depresivă psihotică. ICD-9 a menţinut conceptul de depresie nevrotică şi tulburare de personalitate depresivă. Una dintre schimbările importante impuse de DSM III a fost diferenţierea primară între tulburarea depresivă majoră şi tulburarea bipolară. În categoria tulburărilor dispoziţiei au fost incluse tulburarea distimică şi cea ciclotimia. DSM III renunţă la termenii reacţie depresivă şi depresie nevrotică impuşi de DSM I şi DSM II. Alte tulburări ce nu se încadrează în grupul constituit de tulburarea depresivă majoră, tulburarea depresivă bipolară sau tulburarea distimică sunt încadrate ca tulburare bipolara II sau depresie atipică. DSM III impune conceptul de tulburare de adaptare cu dispoziţie depresivă. Criteriile DSM III au fost revizuite începând cu anul 1983, rezultatul fiind publicarea în 1987 a manualului DSM III-R. Schimbarea fundamentală priveşte abordarea multiaxială a tulburărilor pshice sub influența modelului bio-psiho-social. Diagnosticul este orientat pe cinci axe: axa I vizează tulburarea psihiatrică, axa II - tulburarea de personalitate, axa III - afecţiunile somatice, axa IV - factorii stresanți psihosociali şi de mediu, axa V evaluarea globală a funcţionalităţii individului. 10

12 2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE Noţiunea de tulburare afectivă a fost folosită pentru prima dată în anii 1960 de Winokur (392) şi caracteriza patologia maniaco-depresivă, incluzând depresiile nevroticoreactive. Termenul într-o dimensiune mai restrânsă a intrat în DSM-III având o influenţă importantă asupra concepţiilor nosologice ale psihiatrilor americani. În DSM III, DSM IV şi ICD-10 în loc de tulburări afective se utilizează formula tulburări ale dispoziţiei (mood disorders), folosită în acest sens cu multe decenii în urmă de Gillespie (243). Se încearcă astfel delimitarea de tulburările depresive de scurtă durată (sindroamele anxioase pure, dificultăţi de adaptare), durata tulburărilor depresive putând varia între o lună şi aproximativ doi ani (17) COMPARAŢII ÎNTRE ICD-10 ȘI DSM IV-TR PRIVIND TULBURAREA DEPRESIV Ambele sisteme utilizează simptome cheie: dispoziţia depresivă şi pierderea interesului şi a plăcerii. Nici unul din sisteme nu atribuie o etiologie clară tulburării depresive şi nu face referire la răspunsul la tratament sau la prognosticul afecţiunii. Cele două clasificări împart opt simptome comune: dispoziţia depresivă, pierderea interesului, lipsa energiei sau fatigabilitatea, tulburări ale somnului, tulburări ale apetitului alimentar, ideaţia suicidară, dificultăţi de concentrare şi de luare a deciziilor, agitaţie sau inhibiţie psihomotorie. ICD-10 adaugă două simptome suplimentare: reducerea stimei şi încrederii în sine şi idei de vinovăţie şi lipsă de valoare, reunite în DSM IV TR de criteriul idei de devalorizare sau de vinovăţie excesivă sau inadecvată (care poate să fie delirantă). În modul de structurare al sistemelor există diferenţe majore: ICD-10 împarte simptomele în două grupe, prima conţine simptomele cheie dispoziţia depresivă, pierderea interesului şi a plăcerii şi reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescută şi la diminuarea activităţii; restul simptomelor alcătuind o grupă distinctă. Această dispunere a criteriilor uşurează diferenţierea episoadelor depresive în funcţie de numărul şi severitatea simptomelor. Prin contrast, DSM IV TR prezintă o listă de nouă criterii, fiind obligatorie pentru diagnostic prezenţa dispoziţiei depresive sau pierderea interesului şi a plăcerii. O altă diferenţă între cele două sisteme implică prezenţa sau absenţa simptomelor psihotice (delir, halucinaţii, stupor depresiv). În ICD-10 prezenţa acestora implică prezenţa unui episod depresiv sever (opt criterii din zece prezente). În DSM IV TR se precizează că simptomele psihotice apar tipic în cazurile severe, nefiind necesare toate cele opt simptome pentru a diagnostica depresia severă cu simptome psihotice. Criteriile ICD-10 nu iau în consideraţie doliul, pe când cele DSM IV TR exclud diagnosticul de depresie majoră în prezenţa acestuia. Criteriile privind recurenţa sunt și ele diferite. ICD-10 pune condiţia existenţei unui interval minim de două luni fără simptome, în timp ce DSM IV TR impune un interval de 2 luni consecutive în care nu sunt îndeplinite criteriile de diagnostic pentru episod depresiv major. DSM IV TR pune la dispoziţie specificatori multipli privind: statusul clinic, severitatea, remisiunea, prezenţa fenomenelor psihotice, a trăsăturilor catatonice, a trăsăturilor melancolice, fenomenele atipice, perioada postpartum. De asemenea există specificatori longitudinali: cu sau fără recuperare interepisodică completă, cu pattern sezonier, cu ciclare rapidă, termeni care nu se regăsesc în ICD-10. În concluzie, între cele două sisteme asemănări multiple și o bază de criterii comune, însă modul în care se efectuează diagnosticul este diferit. DSM IV utilizează în măsură mai mare specificatorii diagnostici, în timp ce ICD-10 stratifică exact episodul depresiv major, de la uşor la sever, în funcţie de numărul de simptome adiţionale prezente. 11

13 2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE 2.3. LIMITE ŞI CONTROVERSE Neajunsul principal al acestor clasificări este că o parte dintre depresiile uşoare pot fi diagnosticate de unul dintre sisteme, rămânând nediagnosticate de celălalt, fiind astfel influenţate rezultatele studiilor epidemiologice în populaţia generală. McConnell si colab. au aplicat protocolul SCAN ( The Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry ) ce foloseşte ambele sisteme de clasificare (243). Diagnosticul de tulburare depresivă majoră a fost confirmat de SCAN doar la 12 din cei 18 pacienţi diagnosticaţi aplicând criteriile ICD-10 sau DSM IV TR separat. Ambele clasificări includ categoria tulburări ale dispoziţiei nespecificate. Aici intră tulburările ce nu întrunesc toate criteriile pentru un episod depresiv major. Acestea sunt întâlnite frecvent în practica clinică, fiind asociate cu costuri ridicate şi rate crescute de utilizare ale serviciilor medicale. Există argumente în ambele direcţii. Kessler şi colab (191) propun identificarea cu atenţie a cazurilor şi tratarea lor, prevenind astfel evoluţia posibilă spre forme severe, dificil de abordat terapeutic. Double (102) nu este de acord cu tendinţa de a creşte numărul de cazuri prin includerea celor paucisimptomatice, constatând existenţa unui adevărat imperialism medical şi tendinţa de a medicaliza experienţa umană normală. Narrow şi colab (265) propun o diminuare a criteriilor DSM, cu scopul explicit al scăderii numărului de cazuri tratate. Această măsură ar limita însă, cu siguranţă, explorarea factorilor genetici, a factorilor biologici şi psihosociali în etiopatogenia depresiei. Ambele sisteme încurajează specificarea de diagnostice adiţionale. Studiul comorbidităţilor a suscitat un interes crescut determinând una din cele mai mari cercetări epidemiologice din SUA, National Comorbidity Survey (193). Cercetătorii s-au divizat în două tabere unii susţineau importanţa asocierilor între entităţi clinice validate, ceilalţi afirmau că ipoteza este doar un artefact al unor sisteme de clasificare artificiale. Kessler şi-a susţinut ulterior ipoteza din studiul National Comorbidity Survey din 1994, demonstrând ca tulburarea de anxietate generalizată este o condiţie independentă în comorbiditatea acesteia cu depresia (192). Astfel tulburarea de anxietate generalizată precede depresia şi rămâne după ce episodul depresiv se remite. Suprapunerea unui episod depresiv uşor pe parcursul evoluţiei distimiei a fost numită depresie dublă (183). Comorbiditatea dintre anxietate şi depresie apare frecvent adăugând simptome stării anxioase. Seligman (343) a demonstrat frecvenţa crescută a acestei asocieri la adolescenţi iar Birmaher (49) a lansat ipoteza că anxietatea ar fi puntea de legătură între distimie şi depresia majoră. Kendler şi colaboratorii (184) încearcă să investigheze graniţa dintre depresia majoră şi stările depresive uşoare, ce nu satisfac criteriile DSM IV. Metoda a constat în examinarea 1822 de perechi de gemeni de sex feminin, pe baza unui registru de evidenţă a populaţiei. Subiecţii au acuzat simptome de tip depresiv cu durată şi nivel de severitate variabile, ce satisfac sau nu pragul pentru episod depresiv major definit de criteriile DSM IV. S-a urmărit dacă variabilele luate în calcul (numărul de simptome, durata, şi impactul clinic al simptomelor influenţează episoadele depresive majore viitoare şi riscul apariţiei depresiei majore la sora geamănă. Studiul a încercat să răspundă la două întrebări: 1. Este depresia majoră un sindrom cu puncte de rarefiere la graniţe? 2. Este depresia majoră o convenţie diagnostică impusă unei populaţii cu dispoziţie continuă a simptomelor depresive, simptome ce variază din punct de vedere al duratei şi severităţii. A fost demonstrată absenţa discontinuităţii la graniţele impuse de DSM IV. Sindroamele ce au întrunit mai puţin de cinci criterii, au durat mai puţin de două săptămâni şi au avut un impact clinic uşor au generat implicaţii predictive importante şi repercusiuni asupra celuilalt geamăn. Aceste tulburări uşoare, aflate sub pragul de diagnostic, au determinat un risc important de apariţie al unor viitoare episoade depresive majore şi au determinat risc apariţie acestora și la celălalt geamăn. 12

14 3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE CAPITOLUL 3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE 3.1. DEFINIREA DEPRESIEI REZISTENTE Una dintre primele propuneri de definire ale depresiei rezistente a fost propusă de World Psychiatric Association în 1974: absenţa răspunsului clinic la tratamentul cu antidepresive triciclice (150 mg Imipramină sau doza echivalentă a altui ATC) menţinut 4-6 săptămâni (410). Câteva dintre variantele propuse ulterior sunt: o lipsa răspunsului terapeutic după două sau mai multe trialuri cu antidepresive diferite utilizate ca monoterapie; o lipsa răspunsului terapeutic după patru sau mai multe trialuri cu diferite tipuri de antidepresive, incluzând terapia de combinare, augmentare şi terapia electroconvulsivantă ; o dezvoltarea unui sistem de stadializare a rezistenţei la antidepresive (373). Stadiul I reprezintă lipsa de răspuns după cel puţin un trial monoterapeutic. Stadiul II adaugă condiţiilor din primul stadiu lipsa de răspuns la un al doilea antidepresiv neutilizat în stadiul I. În acelaşi mod stadiul V presupune eşecul celor patru trepte de farmacoterapie, însoţită de lipsa de răspuns la terapia electroconvulsivantă. Sistemul nu include augmentarea sau combinarea şi nu face referire la utilizarea psihoterapiei; o scădere mai mică de 25% pe scala MADRS sau HAM-D la pacienţii care au primit doze corespunzătoare de medicamente (fluoxetină 40 mg, sertralină 150 mg, citalopram 40 mg, paroxetină 40mg) pe o perioadă de cel puţin 4 săptămâni STRATEGII TERAPEUTICE În momentul diagnosticării, cu certitudine, a depresiei rezistente medicul poate adopta una dintre următoarele alternative (189): Înlocuirea (switching) Terapia de trecere (bridging) Combinarea Augmentarea Terapia electroconvulsivantă Terapii non-farmacologice Înlocuirea este o strategie simplă şi determină o complianţă mai bună a tratamentului. Este şi una dintre variantele avantajoase din punct de vedere financiar. Un alt avantaj este potenţialul redus de apariţie al reacţiilor adverse medicamentoase. Terapia de trecere vizează situaţiile în care s-a obţinut un răspuns parţial. Astfel se adăugă unui al doilea agent pentru creşterea răspunsului terapeutic iar ulterior, dacă pacientul are o evoluţie pozitivă primul este retras. Combinarea utilizează ca agent secundar un antidepresiv, de preferat din altă clasă pentru creşterea eficienţei. Augmentarea presupune adăugarea unui alt medicament care, în mod obişnuit nu este utilizat în tratamentul tulburării depresive, dar îmbunătăţeşte efectul final (251). În cele mai multe situaţii augmentarea şi combinarea prezintă avantajul unui răspuns mai rapid datorat 13

15 3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE atât neuropotenţării farmacologice cât şi absenţei perioadei de discontinuare, întâlnită în strategia de schimbare. Un alt avantaj potenţial al augmentării este reprezentat de menţinerea efectelor benefice obţinute până în acel moment, aceasta fiind preferată în situaţiile cu răspuns incomplet ÎNLOCUIREA ANTIDEPRESIVELOR ÎNLOCUIREA SSRI CU VENLAFAXINĂ Nierenberg şi colab (275) au raportat o rată de răspuns de 33% la 12 săptămâni, studiul fiind făcut pe un lot de 84 de pacienţi refractari la trei trialuri cu antidepresive anterioare sau la ECT. Un al doilea studiu multicentric condus de de Montigny şi colab (88) a urmărit un lot de 152 de pacienţi refractari la un singur tratament anterior şi a comunicat o rată de răspuns de 58% şi intrarea în remisiune la 28% dintre pacienţi. Poirer şi colab (305) compară, într-un studiu randomizat, dublu-orb venlafaxina şi paroxetina administrate la 122 de pacienţi cu depresie rezistentă la două trialuri terapeutice anterioare. Rezultatele comunicate, venlafaxină vs. paroxetină au fost: răspuns terapeutic 52% vs. 33% iar remisiune 42% vs. 20%. Este unul dintre puţinele studii controlate ce compară direct doi agenţi în terapia de înlocuire şi demonstrează că folosirea unui antidepresiv din altă clasă poate avea un avantaj important. ÎNLOCUIREA SSRI CU BUPROPION Acesta este o soluţie frecvent utilizată chiar dacă există puţine cercetări care să-i ateste eficienţa. Studiile efectuate urmăresc loturi mici de pacienţi şi demonstrează rate de răspuns inferioare altor preparate (139, 384). Un posibil avantaj al acestei strategii este reprezentat de riscul redus de apariţie al creşterii ponderale sau al disfuncţiilor sexuale (384). ÎNLOCUIREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ Mirtazapina este un preparat cu profil de siguranţă şi eficienţă ridicate. Fava şi colab (114) comunică o rată de răspuns de 48%, eficacitatea fiind similară la pacienţii rezistenţi la SSRI şi la cei care nu tolerează efectele secundare. Thase şi colab (372) au condus un studiu randomizat, dublu-orb, urmărind comparativ răspunsul la sertralină vs. mirtazapină pe un lot de 243 de pacienţi rezistenţi la fluoxetină, paroxetină sau citalopram. Mirtazapina a avut rezultate superioare în evaluările din săptămânile 3 şi 4 dar, la 8 săptămâni nu au existat diferenţe semnificative între cele două substanţe, ratele de remisiune fiind de 29% vs. 37%. Un avantaj potenţial al acestui compus este acela că trecerea se poate face imediat, fără să existe simptome de discontinuare nici în cazul paroxetinei. Reacţiile adverse potenţiale sunt reprezentate de sedare şi creştere ponderală COMBINAREA ANTIDEPRESIVELOR Medicii au fost în general refractari să combine vechile antidepresive datorită modurilor de acţiune comune sau interacţiunilor medicamentoase riscante. Dezvoltarea noilor antidepresive, cu mecanisme de acţiune multiple, au dat posibilitatea combinării acestora şi obţinerii unor efecte benefice la pacienţii refractari la tratament, ipoteză investigată de trialuri multicentrice recente (56, 81, 324). Avantajele potenţiale ale metodei sunt : o evită problemele legate de înlocuirea unui medicament şi posibila nemulţumire a pacientului datorită renunţării la acesta; 14

16 3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE o adăugarea celui de-al doilea antidepresiv poate îndepărta simptomele reziduale neacoperite de primul; o poate fi posibilă scăderea dozelor; o al doilea medicament poate îndepărta unele din efectele secundare ale primului; o răspunsul mai rapid la tratament comparativ cu schimbarea medicamentului (lipseşte intervalul de descreştere a dozelor sau pauza). Dezavantajele par a fi legate de scăderea complianţei, de posibilele efecte secundare aditive şi de costurile crescute (208). Medicul trebuie să monitorizeze reacţiile adverse şi interacţiunile potenţiale, o atenţie deosebită fiind necesară în cazul medicamentelor ce afectează citocromul P450. Nivelele serice crescute de antidepresive triciclice pot determina cardiotoxicitate, convulsii sau delirium (307). Este posibilă apariţia sindromului serotoninergic. O cercetare efectuată în anul 2010 confirmă încă o dată utilitatea combinării antidepresivelor cu mecanisme diferite de acţiune. Astfel au fost comparate loturi de pacienţi trataţi cu fluoxetină (20mg/zi) şi asocieri între mirtazapină (30mg/zi) cu fluoxetină (20mg/zi), venlafaxină (225mg/zi) şi, respectiv, bupropion (150mg/zi). Ratele de remisiune raportate (scor HAMD mai mic sau egal cu 7) au fost 25% pentru fluoxetină, 52% pentru asocierea fluoxetină + mirtazapină, 58% pentru mirtazapină + fluoxetină şi 46% pentru mirtazapină + bupropion (56). COMBINAREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ SAU MIANSERIN Mirtazapina este un antidepresiv cu acţiune duală ce stimulează activităţile serotoninergică şi noradrenergică prin blocajul receptorilor adrenergici alfa2 şi a receptorilor serotoninergici 5HT2 şi 5HT3. Studiile observaţionale au arătat eficienţa mirtazapinei în doză între 15 mg/zi și 30 mg/zi în potenţarea efectelor SSRI (55, 72), rezultatele fiind confirmate de un studiu dublu-orb, placebo-controlat desfășurat ulterior (74). Asocierea SSRI cu mirtazapină poate diminua disfuncţiile sexuale legate de SSRI. Dezavantajele principale raportate sunt creşterea ponderală şi efectul sedativ prelungit (72). COMBINAREA SSRI SAU A VENLAFAXINEI CU BUPROPION Deşi mecanismul de acţiune al bupropionei nu este pe deplin înţeles, se cunoaşte că aceasta modulează activitatea noradrenergică şi inhibă, într-o mică măsură recaptarea dopaminei. Aceste posibile implicaţii o recomandă pentru asocierea cu SSRI. Au fost raportate mai multe serii de cazuri ce şi-au propus să evalueze eficienţa asocierii (241, 358). Ratele de răspuns terapeutic comunicate depăşeau 70%. Au urmat cercetări pe loturi mici de pacienţi care au confirmat în parte aşteptările (188, 219). A fost avansată ipoteza că această combinaţie ar putea duce la apariţia tremorului şi a atacurilor de panică (396). Un avantaj potenţial pare a fi diminuarea disfuncţiilor sexuale induse de SSRI (21). 15

17 3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE STRATEGII DE AUGMENTARE LITIUL Augmentarea cu litiu este cea mai studiată. A fost sugerată de de Montigny (87) şi dincolo de efectul farmacologic descoperit a propus o ipoteză neurochimică pentru această sinergie şi a motivat cercetările ulterioare din această direcţie. Există mai mult de 50 de studii care dovedesc utilitatea adăugării litiului la antidepresive (30, 66, 86, 148, 274). Litiul creşte transmiterea serotoninergică, acţionând asupra turnover-ului şi eliberării 5-HT. Dozele de litiu sunt între 600 şi 1200 mg/zi. Cercetările nu au demonstrat totuşi o corelaţie între litemie şi ameliorarea simptomelor depresive, deşi întârzierea obţinerii răspunsului necesită creşterea dozelor, dar cu riscul evenimentelor adverse. Studiile placebo controlate, pe un număr mare de pacienţi au demonstrat o rată de răspuns de aproximativ 50% (175, 362). Cele mai multe studii urmăresc adăugarea litiului la antidepresive triciclice dar există câteva care urmăresc efectul litiului asupra SSRI (180, 29) sau venlafaxinei (162). Litemia recomandată este 0,4-0,6 meq/l corespunzătoare dozelor de mg/zi. Dozele mai mici de 250 mg/zi nu s-au dovedit a fi mai eficiente decât placebo (362). Trebuie avute în vedere riscul supradozării, monitorizarea periodică a litemiei, a creşterii ponderale şi a funcţiilor renală şi tiroidiană. Nelson şi colab. (266) recomandă utilizarea litiului în depresia bipolară probabilă sau posibilă, în cazul persoanelor cu depresie rezistentă care au istoric probabil hipomaniacal sau rude de gradul I cu tulburare bipolară. Efectele adverse ale augmentării cu litiu sunt puţin probabile dacă se utilizează doze mici. La concentraţii de 0,5-1 meq/l pot să apară tremor, creştere ponderală, polidipsie, poliurie. Concentraţiile > 2 meq/l produc greţuri, diaree, ataxie, confuzie, disartrie. Pe parcursul tratamentului, trebuie monitorizată litemia, de asemenea funcţia tiroidei şi funcţia renală (29). TRIPTOFANUL Triptofanul a fost prima strategie utilizată, existând mai multe studii controlate care atestă eficienţa acestuia în combinaţie cu inhibitorii MAO şi antidepresivele tricilice (25, 84). Utilizarea lui a fost mult diminuată datorită riscului important de toxicitate, în special împreună cu SSRI (363). HORMONII TIROIDIENI Augmentarea antidepresivelor cu hormoni tiroidieni a fost propusă de Prange şi colab. (306). Adăugarea cantităţilor mici de hormoni tiroidieni (25-50 mg T3) a fost utilizată ca augmentare în tratamentul depresiilor cu triciclice, IMAO şi SSRIs. Se consideră că T3 acţionează asupra senzitivităţii receptorilor, creşte eficienţa neurotransmisiei noradrenergice şi corectează anormalităţile subclinice tiroidiene. Un alt mecanism avansat de cercetători este reprezentat de compensarea unui hipotiroidism latent subclinic şi de corectarea unui hipotiroidism cerebral prezent în contextul unei eutiroidii periferice. Cercetările au corelat efectul benefic al hormonilor tiroidieni, în rolul de adjuvant alături de antidepresivele SSRI, rol explicat prin concentraţiile crescute de compuşi nucleotidici trifosfaţi la nivel cerebral (167) Deşi T4 este precursorul T3, utilizarea tirozinei este creditată cu o eficacitate mai mică. Cercetătorii adaugă hormonii tiroidieni imipraminei în tratamentul depresiei nonrezistente şi remarcă un răspuns mai bun la 2 săptămâni, care nu se menţine şi la 4 săptămâni. Asfel cercetătorii recomandă utilizarea acestor substanţe în depresia rezistentă. Cercetările ulterioare au confirmat eficacitatea T3 în sporirea răspunsului antidepresivelor triciclice (14). Rezultatele studiilor nu au fost concordante, unele cercetări atribuie efect superior hormonilor tiroidieni (19, 360) iar altele nu găsesc utilă folosirea acestora (137). Joffe şi colaboratorii (176) compară eficacitatea litiului cu a hormonilor tiroidieni într-un studiu placebo-controlat la un lot mic de pacienţi rezistenţi la triciclice şi găseşte efecte comparabile ale celor două 16