UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA FACULTATEA DE MEDICINĂ CATEDRA DE PSIHIATRIE TEZĂ DE DOCTORAT

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA FACULTATEA DE MEDICINĂ CATEDRA DE PSIHIATRIE TEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII BIOLOGICE, CLINICO-FARMACOLOGICE ȘI PSIHO-COMPORTAMENTALE ÎN Conducător ştiinţific: Prof. Dr. ROXANA CHIRIŢĂ Doctorand: RALUCA IUSTINA VIȚALARU IAȘI 2010

2 CUPRINS Partea I: Date teoretice asupra delimitării conceptual a insomniei şi depresiei rezumat Abrevieri 5 Introducere 4 7 Capitolul 1: Consideraţii generale privind depresia Definiţia depresiei Perspective istorice privind depresia Epidemiologia depresiei Etiopatologia depresiei Rolul factorilor genetici Rolul cercetărilor neurobiologice Rolul neuropsihologiei Cauzele depresiei Diagosticul tulburărilor depresive Forme clinice ale depresiei Episodul depresiv sever (major) Tulburarea depresivă recurentă majoră Tulburarea depresivă organică Tulburarea distimică Tulburare depresivă fără altă specificaţie Diagnostic diferenţial în depresie Evaluarea depresiei Comorbidităţile în tulburările depresive Riscul suicidar în depresie Premisele evaluării comportamentului suicidar în depresie Epidemiologia comportamentului suicidar în depresie Consideraţii etiopatogenice ale comportamentului suicidar Identificarea şi diagnosticului comportamentului suicidar în depresie Autopsia psihologică Managementul terapeutic al depresiei Terapia antidepresivă farmacologică Terapia electroconvulsivantă Privarea de somn Terapia cu lumină Psihoterapiile în depresie Prevenirea recăderilor Capitolul 2: Consideraţii generale privind insomnia Perspective generale privind somnul Reglarea somnului teză 2

3 2.3. Ciclul somn - veghe Delimitări conceptuale ale insomniei Definiția insomniei Epidemiologia insomniei Factori cauzatori Forme ale insomnie Diagnosticul insomniei Tratamentul insomniei Capitolul 3: Corelaţii clinice, biologice şi farmacologice între tulburările hipnice şi depresie 3.1. Corelaţii clinice între tulburările hipnice şi depresie Corelaţii biologice între tulburările hipnice şi depresie Stresul oxidativ Corelaţii farmacologice între tulburările hipnice şi depresie Partea a II a: Contribuţii personale privind asistenţa clinică a depresiei şi a insomniei Capitolul 4: Proiect de cercetare clinică a insomniei şi depresiei Capitolul 5: Material şi metodă Conceperea şi derularea primei etape a cercetării (Studiul 1) Conceperea şi derularea celei de-a doua etape a cercetării (Studiul 2) Conceperea şi derularea celei de-a treia etape a cercetării (Studiul 3) Instrumente de evaluare a depresiei şi insomniei Explorări paraclinice pentru cuantificarea stresului oxidativ Etapele realizării cercetării Analiza statistică Capitolul 6: Evaluarea clinică, biologică şi farmacologică a relaţiei depresieinsomnie (studiul clinic 1) 6.1. Obiective Rezultate Analiza şi discuţia rezultatelor Capitolul 7: Modalităţi non-farmacologice de menţinere a remisiunii la pacienţii cu insomnie şi depresie (studiul clinic 2) 7.1. Obiective Rezultate Analiza şi discuţia rezultatelor Capitolul 8: Cuantificarea stresului oxidativ la pacienţii cu depresie şi la cei cu insomnie primară (studiul clinic 3) 8.1. Obiective Rezultate Analiza şi discuţia rezultatelor Capitolul 9: Plan de asistenţă a pacienţilor cu tulburări depresive şi insomnie primară Concluzii Bibliografie Anexe

4 INTRODUCERE Medicina este arta vindecării, care, teoretic nu are nici o limită (Petre Țuțea) Dezvoltarea vieții medicale a cunoscut diferite etape. La momentul actual asistăm la o supraspecializare a domeniilor medicale, în care interferențele nu pot fi însă evitate. În această zonă de legătură a diferitelor specialități medicale, entități nosologice precum depresia și insomnia surescită un interes major în principal pentru psihiatru și neurolog, dar și pentru medicul de familie, sau internist. Tulburarea depresivă majoră ocupă astăzi unul dintre primele locuri între cauzele de dizabilitate, situându-se înaintea tuberculozei şi a accidentelor rutiere. Costurile de tratament şi pierderile economice datorate depresiei ajung la valori de peste 50 de miliarde de dolari (studii efectuate în Statele Unite), fiind similare ca intensitate cu costurile asistenţei cancerului, sindromului de imunodeficienţă şi afecţiunilor cardiovasculare. (193) Depresia reprezintă o categorie nosologică importantă, datorită complexităţii simptomatologice şi frecvenţei în structura morbidităţii generale şi a celei psihiatrice. Deşi comorbiditatea în depresie este înalt prevalentă, în literatura de specialitate consultată există puține studii care să raporteze prevalenţa comorbidităţii dintre depresie şi categoriile importante ale axei I, sau studii referitoare la comorbiditățile pe cele două axe I şi II. Și deși depresia constituie aria de interes a multiple cercetări totuși nu sunt multe aspecte despre care să vorbim ca despre certitudini, domeniul psihiatriei fiind continuu predispus modificării, îmbunătățirii și creșterii cunoștințelor în folosul pacienților. Cele mai comune simptome reziduale, la pacienții ce nu obțin remisiunea completă sunt: insomnia, oboseala fizică, acuzele somatice, tulburările de concentrare etc. și cum ne așteptăm, rata recăderilor este semnificativ crescută la pacienții la care remisiunea nu a fost completă (181). Insomnia, pe de altă parte, începe să stârnească interesul specialiștilor deoarece numarul de cazuri crește de la an la an. S-a demonstrat că insomnia poate precede tulburările depresive, în condițiile în care este demonstrată interdependența și condiționare reciprocă a celor două afecţiuni (202), așa cum, se pare că poate precede și apariția simtomatologiei anxioase. Dozările stresului oxidativ surescită interesul comunității medicale la momentul actual constituind un subiect de actualitate și de aceea am optat pentru dezbatera lui și în cadrul cercetării noastre. Motivaţia tezei o constituie realităţile constatate mai sus, care se repercutează negativ asupra calităţii vieții pacienților depresivi, de prezența unui număr tot mai mare de persoane care necesită asistență de specialitate, în situații care dacă ar fi fost diagnosticate mai de timpuriu ar fi putut oferi un prognostic mai bun. 4

5 Capitolul 1 CONSIDERAŢII GENERALE PRIVIND DEPRESIA 1.1. Definiția depresiei Din punct de vedere psiho-social depresia este considerată o tulburare afectivă a stimei de sine apărută în contextul relaţiilor interpersonale, cu durată de cel puţin 2 săptămâni, nu are vârstă și se poate manifesta la toate grupele de vârstă. Depresia este o tulburare mentală caracterizată printr-o modificare profundă a stării timice, a dispoziţiei, în sensul tristeţii, al suferinţei morale şi încetinirii psihomotorii, asociinduse în general cu anxietatea. Ea întreţine la pacient o impresie dureroasă de neputinţă globală, de fatalitate disperată, iar uneori antrenează ruminaţii subdelirante pe tema culpabilităţii, a indignităţii, a autoaprecierii, putând conduce la luarea în considerare a sinuciderii şi uneori, la realizarea acesteia (86). Sentimentul de inutilitate, de culpă poate cuprinde aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realităţii (9, 135) Perspective istorice privind depresia Cea mai veche descriere referitoare la depresie o găsim într-un papirus egiptean din Ebers din jurul anului 1650 î.c. în care autorul face afirmaţia:,,acum moartea este pentru mine ceea ce sănătatea este pentru cel bolnav, mirosul pentru lotus sau visul unui om de a-şi revedea casa după ani de pribegie (fig. 1.1). Începând cu Renaşterea, concepţia hipocratică umorală este tot mai frecvent contestată, în această perioadă conturându-se alte ipoteze etiopatogenice. Reprezentanţii acestei perioade sunt Johann Weyer, Giarolamo Mercuriale, Felx Platter Epidemiologia depresiei Cunoscute de aproximativ 2500 de ani, tulburările de dispoziţie continuă să reprezinte un factor de interes major în sănătate. Tulburarea depresivă este una dintre cele mai răspândite afecţiuni psihiatrice, afectând aproximativ 12% dintre femei şi 8% dintre bărbaţi în cursul vieţii. Aproximativ 15% din populația generală suferă un episod depresiv major într-un anume moment al vieții, iar 6-8% din pacienții aflați în îngrijire primară îndeplinesc criteriile acestei tulburări (33). Conform raportului OMS cu privire la datele epidemiologice pe anul 2000, în lume s-au produs aproximativ 1 milion de sinucideri, din care 70% au fost secundare depresiei. Tot OMS (213) raportează tulburarea depresivă ca fiind pe primul loc între cauzele de dizabilitate, înaintea tuberculozei şi chiar a accidentelor rutiere. Previziunile legate de evoluția depresie pentru anul 2030 ale OMS aduc această tulburare pe locul secund ca și cauză dizabilitantă la nivel mondial. Pacienții depresivi au o rată mare a absenteismului, ceea ce din punct de vedere al productivității muncii, îi incadrează într-o categorie stigmatizată de angajați (204). Angajatorii evită încadrarea pacienților cu tulburări mentale 1.4. Etiopatologia depresiei Cu toate descoperirile ultimilor ani din domeniul geneticii, fiziologiei sau neuroanatomiei, neurobiologia depresiei unipolare este puțin înțeleasă şi cunoscută. Atât factori biologici, psihologici, cât și sociali influențează evoluția depresiei, iar noile descoperiri la nivel 5

6 genetic și de neuroimagistică au adus lumină în acest domeniu aflat încă sub semnul incertitudinilor etiopatologice (94) Rolul factorilor genetici Tulburarea depresivă are un caracter familial, studiile epidemiologice demonstrând că este de 1,5-3 ori mai frecventă printre rudele de gradul întâi ale persoanelor depresive. Deși dovada transmisiei genetice nu este la fel de evidentă ca în tulburarea bipolară, a fost obsearvat faptul că gemenii monozigoți au o rată de concordanță mai înaltă (46%) decât cei dizigoți (20%) (64), ceea ce sugerează o implicare genetică și în cazul depresiei Rolul cercetărilor neurobiologice Monoaminele Pe baza studiilor biochimice, s-au dezvoltat până în prezent mai multe teorii ale aminelor biogene, fiecare dintre acestea subliniind rolul unui neurotransmitator (serotonina, noradrenalina, acetilcolina, GABA, dopamina). În general, în etiologia depresiei, mecanismul serotoninergic este considerat de prima importanță, urmând apoi celelalte mecanisme. Totuși, ipoteza depresiei serotoninergice, emisa de Van Praag (1996), a suferit mai multe modificari până în prezent, când se accentuează mai mult importanța dezechilibrului raportului dintre serotonină, noradrenalină și acetilcolină (167). Modificări structurale și metabolice la nivel cerebral Compararea disfuncțiilor afective, motorii și cognitive, ce apar în depresia unipolară cu cele observate în boli ale ganglionilor bazali sugerează că locul deficitului primar poate fi în rețelele neuronale din cortexul prefrontal și ganglionii bazali (45). Perturbările neuroendocrine Unii pacienţi depresivi au o responsivitate redusă la tratamentul antidepresiv, prezentând anomalii la nivel endocrin. La acești pacienți, secreția de TSH nu poate fi stimulată cu TRH, iar secreția excesivă de cortizol nu poate fi inhibată de dexametazonă, indicând o scăpare de sub control a ritmurilor endocrine (103). În mod normal, hipocampul, ce are receptori pentru cortizol, controlează cortizolemia, inhibând secreția de CRH la nivelul nucleului paraventricular. Excesul de cortizol în aceste cazuri, poate duce la atrofia hipocampului prin excitotoxicitate cu posibila deteriorare cognitivă în timp. De asemenea, excesul de cortizol e responsabil și de scăderea imunității, explicând parțial riscul crescut de morbiditate a pacienților depresivi (103, 207). Rolul ritmurilor circadiene (teoria cronobiologică) Legătura între depresie și ritmuri are la baza observații clinice care arată că există o ritmicitate circadiană cu intensitate maximă a trăirii depresive dimineața (orele 3-4 dimineata) și există o perturbare a ritmurilor endocrine și a variațiilor temperaturii corporale la pacienții depresivi. Episoadele afective sunt recurente, cu debut aparent spontan și în unele cazuri cu pattern sezonier. Un ritm important afectat în depresie este ritmul somn-veghe cu efecte negative asupra funcționării individului (56, 61). Somnul normal are rol în refacerea metabolică (durata somnului este direct proporțională cu rata metabolismului), în conservarea energiei și în consolidarea mnezică (47) Rolul neuropsihologiei Behavioriștii susțin ipoteza neajutorarii invatate (learned helplessness) în patogeneza depresiei. Este o teorie care asociază depresia cu incapacitatea sau limitarea persoanei în a controla evenimentele, situatiile (64). Perspectiva cognitivă, prezentată de A. Beck (12), ia forma triadei cognitive, fiind prezentate aici domeniile in care depresivii manifestă negativism: imagine de sine negativa; interpretare negativă a trăirilor; privire negativă asupra viitorului. 6

7 Factorii exogeni, odată interpretați cognitiv ca evenimente stresante de viață, pot perturba ritmurile exogene, iar acestea, prin intermediul pacemaker-ilor principali, vor produce desincronizări ale ritmurilor endogene (11) Cauzele depresiei Cu toate acestea nu există un răspuns clar privind cauzele depresiei. În funcție de apariția și evoluția depresiei, etiologia poate fi somatică, endogenă și/sau psihogenă Diagosticul tulburărilor depresive Kraepelin (1899) şi Weygandt (1902), au fost cei care au caracterizat sindromul depresiv printr-o triadă simptomatică constituită din: tristeţe şi încetinirea proceselor gândirii şi lentoarea psihomotorie. Tot ei descriau sindromul depresiv ca o prăbuşire a trăirilor afective bazale, cu pierderea sentimentelor de autostimă, pesimism, întunecarea orizonturilor şi disperare. Aceste fenomene pot fi trăite uneori de pacient sub forma unei tristeţi vitale sau anestezie psihică dureroasă (100, 199). Comunicarea cu pacienţii cu sindroame depresive de intensitate medie sau majoră este destul de dificilă, iar uneori printr-o vorbire lentă, de tonalitate joasă cu propoziţii scurte ne comunică gândurile şi tulburările lor. Identificarea acuzelor susmenționate pare la prima vedere ușor de realizat. Totuși, de cele mai multe ori simptomatologia clară a sindromului depresiv, poate fi mascată de tulburări neurovegetative, somatice şi funcţionale (cefalee, ameţeli, nevralgii, tensiune subiectivă intracraniană, jenă de presiune, constricţie sau apăsare cardiacă sau respiratorie, tulburări digestive cu inapetenţă şi scăderea ponderală, etc.) ceea ce face ca dispoziţia tristă să fie dedusă doar prin metacomunicarea mimicogestuală (şi pantomimă) (151), iar diagnosticul clinic să fie chiar o provocare. Simptomele depresiei Simptomele depresiei sunt diverse, psihice și somatice, și includ (33, 86): perturbări ale dispoziției normale (dispoziție tristă, fără speranță, lucrurile sunt văzute în gri, se pierd sentimentele, unii uita chiar și să plângă; există o teamă în fața vieții și îndatoririlor); afectarea gândirii și memoriei (nu se poate concentra la nimic, gânduri dese legate de moarte și sinucidere, procesele gândirii sunt neproductive și monotone); pierderea inițiativei (nu există elan, energie, cel mai mic efort fiind de temut, toate mișcările fiind îngreunate, încetinite); afectarea vitalității (oboseală, lipsa energiei); simptome fizice care nu răspund la tratament (tulburări intestinale, dureri de cap sau de stomac, uscăciunea gurii, tahicardie, frisoane,etc); tulburări ale funcțiilor sexuale; tulburări de somn (insomanie, trezire prea de dimineață sau somn prelungit) Forme clinice ale depresiei Studiile longitudinale au relevat că depresia majoră unipolară se poate manifesta într-un număr foarte mare de forme: tulburarea distimică, episod depresiv major, depresie dublă, depresie minoră, depresie scurtă recurentă, simptome depresive subsindromale. Simptomele depresiei subsindromale, două sau mai multe simptome, ce apar toată ziua sau cea mai mare parte a zilei într-o perioadă de cel puţin două săptămâni consecutive, se asociază cu incapacitate psihosocială semnificativă (86) Episodul depresiv sever (major) Episodul depresiv este definit de DSM IV şi ICD-10 printr-o perioadă distinctă de cel puţin 2 săptămâni consecutive, caracterizate fie prin dispoziţie depresivă, fie prin pierderea interesului sau a plăcerii pentru aproape toate activităţile. 7

8 Aceste simptome cauzează o detresă sau o deteriorare clinic semnificativă în domeniul social, profesional ori în alte domenii importante de funcţionare. Simptomele nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei substanţe (de exemplu, un drog de abuz, un medicament) ori ale unei condiţii generale medicale (de exemplu, hipotiroidism) Tulburarea depresivă recurentă majoră Este caracterizată clinic printr-o evoluţie cronică cu unul sau mai multe episoade depresive majore, fără istoric de episod maniacal, mixt sau hipomaniacal. Femeile sunt afectate de două ori mai mult decât bărbaţii (33) Tulburarea depresivă organică Descrisă în capitolul intitulat tulburări organice ale dispoziției (F06.3) (211) depresia de acest tip are ca singur criteriu ce permite includerea sa în această secțiune faptul că se presupune existența unei cauzalități directe între tulburarea de dispoziție și o suferință cerebrală sau orice altă maladie somatică Tulburarea distimică Caracterizată prin dispoziţie depresivă în cea mai mare parte a zilei, mai multe zile da decât nu, după cum este indicat, fie de relatarea subiectivă, fie din observaţiile făcute de alţii timp de cel puţin 2 ani (209). La copii şi adolescenţi dispoziţia poate fi iritabilă, iar durata trebuie să fie de cel puţin 1 an Tulburare depresivă fără altă specificaţie Include tulburările cu elemente depresive care nu satisfac criteriile pentru tulburarea depresivă majoră, tulburarea distimică, tulburarea de adaptare cu dispoziţie depresivă ori tulburarea de adaptare cu dispoziţie mixtă, depresivă şi anxioasă (209) Diagnostic diferenţial în depresie Diagnosticul diferențial dintre depresie și tristețea normală este deseori dificil de realizat. Dispoziţia depresivă este un aspect esenţial în depresia morbidă. Echivalentul din sfera normalităţii este starea de tristeţe care apare ca răspuns emoţional în situaţiile de eşec, pierdere, rejecţie sau alte momente neplăcute ale vieţii. De asemenea se face diagnostic diferențial cu: depresia de doliu, tulburare afectivă indusă de o substanţă, tulburarea distimică, depresia asociată unor afecțiuni somatice, depresia indusă de medicamente, tulburarea depresivă nespecifică, tulburarea afectivă bipolară episodul depresiv Evaluarea depresiei Efortului omului de ştiinţă de a da o definiţie precisă tulburării depresive şi criteriilor de diagnostic este susţinută de preocuparea clinicianului, de a se asigura, înainte de a pune diagnosticul că simptomele depresive sunt prezente şi corespund unei realităţi cunoscute sau recognoscibile în comunitatea profesioniştilor. Culegerea datelor presupune observaţia clinică, ghidată de repere comportamentale prestabilite, interviuri standardizate elaborate pe baza sistemelor de clasificare şi diagnostic, inventare şi scale de evaluare obiectivă sau de autoevaluare. Numeroşi autori au propus diferite criterii de diagnostic pentru depresii conform diverselor abordări teroretice sau clinice. Printre cele mai importante sunt următoarele: Scala Hamilton de evaluare a depresiei, Scala Montgomery - Asberg de evaluare a depresiei, Inventarul de depresie Beck, Scala de autoevaluare a depresiei Zung etc Comorbidităţile în tulburările depresive Comorbiditatea semnifică prezenţa în acelaşi timp a două sau mai multe afecţiuni la aceeaşi persoană într-o perioadă definită de timp (208). Conceptul îşi are originea în medicina 8

9 generală, dar a fost aplicat ulterior şi în psihiatrie ca o consecinţă a introducerii criteriilor explicite, operaţionale pentru afecţiunile mentale Riscul suicidar în depresie Premisele evaluării comportamentului suicidar în depresie Repertoriul comportamentelor suicidare este extrem de larg şi divers, ceea ce atrage după sine dificultatea de definire a fenomenului. Termenul suicid trimite direct la violenţă şi agresivitate, dar nu există un consens pe plan modial în ceea ce priveşte terminologia. Comportamentul suicidar constituie un comportament uman complex, polietiopatogenic, care include componente severe biologice și psihosociale, și este recunoscut printre factorii de risc cei mai puternici în cazul tulburărilor mentale Epidemiologia comportamentului suicidar în depresie Suicidul este aproape întotdeauna o complicație a unei afecțiuni psihiatrice, prezentă în peste 90% din cazuri. 60% din victimele suicidului au o tulburare afectivă în momentul decesului Consideraţii etiopatogenice ale comportamentului suicidar Fenomenul suicidar îndeplinește condițiile necesare pentru atribuirea statutului de sistem, elemente, relații, finalități și semnificații. Nu există un model care să evidențieze determinarea situaționalăși individuală a actului suicidar, variațiile individuale fiind greu de cuantificat Identificarea şi diagnosticului comportamentului suicidar în depresie În majoritatea cazurilor există mai mult decât o tentativă suicidară, situație care crește mortalitatea prin suicid realizat. Malone și colab. raportează că persoanele vulnerabile cu tulburări afective recurg la tentative suicidare în etapele incipiente ale bolii. Suicidul nu reprezintă doar un răspuns logic la un factor de stres extrem, predispoziția un comportament suicidar fiind elementul cheie de diagnostic diferențial la pacienții cu risc suicidar crescut față de cei cu risc suicidar scăzut. Din acest motiv, severitatea obiectivă a afecțiunii psihiatrice ori numărul de evenimente negative nu permit identificarea pacienților cu risc suicidar crescut Autopsia psihologică Autopsia psihologică constituie un procedeu de investigare a cauzei de moarte a unei persoane prin reconstituirea ideaţiei, sentimentelor şi a evenimentelor anterioare momentului instalării morţii. Autopsiile psihologice au stat la baza descrierii şi interpretării literare a morţii unor personalităţi celebre, de exemplu, descrierea făcută de Shneidman, 88 de ani mai târziu, a morţii lui Malcolm Melville (1867), fiul lui Herman Mellville (autorul romanului Moby Dick) (72). Actualmente nu există un consens privind metodele utilizate în cursul autopsiilor psihologice, dar ele constituie fără îndoială, prin rezultatele lor, elemente esenţiale în stabilirea cauzelor unor decese, în special în cazul suspiciunilor de moarte prin suicid Managementul terapeutic al depresiei Ne putem lesne imagina paleta largă de opțiuni terapeutice legate de o patologie, la rândul ei, extrem de vastă și des răspândită cum este depresia. Prezentăm mai departe o parte din aceste variante terapeutice, subliniind necesitatea administrării tratamentului medicamentos pentru depresiile severe sau chiar medii - și măcar a tratamentului psihoterapic în cazul depresiilor medii sau ușoare Terapia antidepresivă farmacologică Tratamentul farmacologic al depresiei a cunoscut, poate, cea mai spectaculoasă evoluţie, şi din aceasta cauză, studiul antidepresivelor reprezintă în prezent un domeniu prioritar al psihofarmacologiei. Descoperirea antidepresivelor triciclice a facilitat posibilitatea abordarii 9

10 farmacologice a depresiei, în funcţie de intensitatea şi particularităţile clinice ale acesteia (210). Administrarea acestor substanţe, a permis, cu timpul, constatarea unor evoluţii clinice diferenţiate, ajungându-se la nominalizarea unor forme de depresie, ca fiind cu evoluţie cronică sau cu rezistenţă farmacologică. De asemenea, administrarea acestor substanţe a sugerat existența unor neurotransmiţători şi a unor mecanisme de neuroreglare implicate în etiopatogenia depresiei. În prezent, ca primă linie în tratamentul depresiei se utilizează unul dintre antidepresivele din clasa ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină) - sertralină, paroxetină, fluoxetină, fluvoxamin, citalopram, escitalopram - sau din generaţia mai nouă cum ar fi inhibitori ai recaptării serotoninei şi a noradrenalinei - venlafaxină, doxepină (119) Terapia electroconvulsivantă (TEC) Chiar și la momentul actual terapia electroconvulsivă rămâne unul din tratamentele cele mai eficiente în bolile psihiatrice, cu o rată a raspunsului ce variază între 60-90%. Noile îmbunătățiri aduse tehnicii optimizează și efectele secundare legate de tulburările cognitive ce putea apare destul de frecvent post- TEC. În același timp, TEC pare să realizeze remiterea simptomatologiei înaintea antidepresivelor indiferent de clasa terapeutică studiată, mai ales în cazul pacienților vârstnici sau în cazul depresiei psihotice Privarea de somn Privarea de somn este eficientă în depresiile primare uşoare şi moderate. Este un procedeu fără riscuri şi extrem de ieftin. Poate fi utilizată atât în condiţii intraspitaliceşti cât şi ambulatorii. La bolnavii responsivi la tratament, poate apărea o remisie uşoară deja după prima noapte (205) Terapia cu lumină ( light terapy ) Fototerapia este eficientă mai ales în depresiile cu pattern sezonier. Bolnavul este expus timp de 1-3 ore la o lumină de 2500 Lux (aproximativ de 200 ori mai intens decât lumina ambientală) de obicei în orele de dimineaţă (103) Psihoterapiile în depresie Din tratamentul depresiilor nu poate să lipsească o psihoterapie adecvată. Pe lângă metodele clasice dinamice, în prezent sunt preferate terapiile cognitive. O mare parte a depresivilor se pot trata numai cu psihoterapie, mai ales distimiile legate de structura personalităţii. Acestora li se poate recomanda meloterapia, care se presupune că ar fi una dintre cele mai vechi metode de terapie a depresiei, sau terapia ocupaţională şi creativă care sunt aplicate cu scopul detaşării şi distanţării depresivilor d e frământările legate de variatele lor evenimente psihotraumatizante. Acestora li se mai pot adauga lectura unor schiţe, nuvele sau romane adecvate care să stimuleze optimismul, implicarea în activități ce presupun desenul sau pictura, și care la o mare parte din pacienţi joacă un rol depresolitic şi anxiolitic important Prevenirea recăderilor Există diferite variante de menținere a remisiunii, cel mai adesea vorbind despre menținerea tratamentului medicamentos un timp mai îndelungat, de aceea se recomandă continuarea tratamentului un minim de trei luni după dispariția simptomatologiei. Este necesară urmărirea pacienților pe tot parcursul tratamentului și augmentarea dozelor atunci când se consideră necesară această opțiune. Cu toate acestea, deseori, observăm persistența simtomatologiei în pofida tratamentului administrat corespunzător 10

11 Capitolul 2 CONSIDERAȚII GENERALE PRIVIND INSOMNIA 2.1. Perspective generale privind somnul Somnul reprezintă o stare comportamentală a libertăţii perceptuale, cu indisponibilitate pentru mediul înconjurător, însoţit de modificări caracteristice electroencefalografice, având un potenţial rapid reversibil spre starea vigilă (de trezire). Starea de somn este "o stare fiziologică reversibilă caracterizată prin abolirea conştienţei, inactivitate comportamentală, somatomotorie, diminuarea metabolismului şi a reactivităţii"(19, 203). Somnul, funcţie vitală, a constituit obiectul a numeroase teorii, începând din antichitate (umorale) până în epoca modern (neurale). În perioada Greciei antice, filosofi de renume (Diogene, Aristotel, Heraclit) studiază întreţinerea stării de veghe şi trecerea de la veghe la somn pe baza teoriei uscat-umed şi cald-rece (126). Astfel, starea de veghe se identifică cu raţiunea, focul sacru cu aerul uscat, iar somnul cu pierderea raţiunii din cauza aerului rece şi umidităţii (trezirea din somn se produce printr-o atmosferă caldă, uscată, care reduce raţiunea) Reglarea somnului Reglarea somnului reclamă participarea obligatorie a hipotalamusului. Somnul ar fi o rezultantă a depresiunii activității sistemului reticulat activator ascendent, sistem de alertă şi de menținere a stării de veghe. Unii cercetători se referă la zona de la baza creierului situată rostral de chiasma optică (includ probabil aria preoptică şi cea supraoptică) ca la o arie sincronizatoare importantă a prozencefalului, deorece stimularea bilaterală a acesteia la o pisică cu comportament alert provoacă somnul (158). Hess (1924), folosind metoda excitaţiei punctiforme, a arătat că în hipotalamus ar exista o zonă dinamogenă (medială şi posterioară) şi o zonă trofogenă (anterolaterală) (158). În cazul excitării celei de-a doua zone, autorul a putut induce somnul la animalele de experienţă. De fapt, acest somn sau o stare asemănătoare pot fi produse de stimulări chimice şi electrice în variate structuri ale trunchiului cerebral, ceea ce dovedeşte că nu există un centru al somnului. Totuşi, importanţa funcţiei hipotalamice în reglarea somnului, în emoţii şi în unele stări psihocomportamentale este de necontestat. Ciclul somn/veghe are ca substrat sistemul reticulat activator şi inhibitor ascendent, nucleul suprachiasmatic şi glanda pineală. Formaţiunea reticulată pontină şi nucleii rafeului constituie centrii inferiori legaţi de producerea somnului paradoxal, în timp ce structurile hipnogene rostrale, aflate sub influenţa celor două sisteme reticulate ascendente (activator şi inhibitor), sunt legate de somnul lent sau sincronizat (158) Ciclul somn - veghe Una dintre caracteristicile şi condiţiile de desfăşurare normală a vieţii este reprezentată de alternanţa dintre starea de veghe şi starea de somn. Ciclul veghe-somn este un bioritm circadian (repetându-se la aproximativ 24 de ore) numit ritm nictemeral, care pornește de la noţiunea de 11

12 nictemer - "unitate fiziologică de timp, cuprinzând o perioadă de veghe şi una de somn, ritmată de alternanţa zi-noapte" (158). Astăzi se ştie că izolarea de mediul înconjurător este departe de a fi completă chiar în stadiile mai profunde ale somnului. Impulsurile senzoriale periferice penetrează ariile corticale în timpul somnului, iar comenzile corticale motorii pot ajunge la neuronii motori alfa din măduva spinării în timpul unor stadii specifice ale acestuia, deşi outputul neuronilor motori este inhibat în mod activ (158). Cu toate acestea, înțelegem imensa importanță a ciclului somn/veghe în realizarea etapei restaurative a vieții, adică în somn. În anul 1949, Moruzzi şi Magoun au efectuat leziuni parţiale în mezencefalul pisicilor, în urma cărora au constatat că leziunile tegmentale laterale, care întrerupeau căile senzoriale ascendente directe, nu modificau semnificativ balanţa dintre somn şi veghe. În schimb, leziunile mediane, care afectau proiecţiile rostrale ale formaţiei reticulate, duceau la apariţia unui comportament stuporos şi a unui traseu EEG cu unde delta caracteristice somnului (160). Astfel, autorii au ajuns la concluzia că proiecţiile ascendente ale formaţiei reticulate alimentate cu colaterale din sistemul senzorial specific au o activitate tonică, care activează cortexul cerebral şi menţin treaz telencefalul. Diminuarea acestei activităţi duce la apariţia somnului. Această ipoteză de somn pasiv produs prin deferentarea funcţională a sistemului reticulat activator ascendent a dominat cercetarea somnului pe o perioadă de mulţi ani. În acelaşi timp (1949), Moruzzi şi Magoun au mai constatat că în cazul secționării trunchiului cerebral la nivel mediopontin, la câţiva milimetri caudal de secţiunea mezencefalică a lui Bremer, pisicile nu puteau să doarmă. Acest experiment a sugerat că formațiunea reticulată rostrală conţine o populaţie neuronală a cărei activitate este necesară pentru trezire, în timp ce trunchiul cerebral caudal are neuronii necesari pentru somn. Ulterior, s-a demonstrat că şi aceşti neuroni aparţin formațiunii reticulate (137) Delimitări conceptuale ale insomniei Definiția insomniei Insomnia se caracterizează prin dificultăţi de adormire şi trezire matinală, somn scurt şi superficial. Ereditatea nu constituie un factor dovedit cauzator de insomnie. Aproape 50% din populaţia planetei cu vârsta peste 16 ani a acuzat dereglări episodice de somn, insomnia afectând mai ales persoanele de vârstă inaintată. Incidenţa la femei este mai mare decât la bărbaţi (173). În general durata somnului unui adult este de aproximativ 7-8 ore pe noapte, dar există persoane care se simt revigorate doar după un somn de 4-5 ore sau altele, după ore. Modelele de alterare a ritmului nocturn variază în limite largi de la individ la individ (56). În general, o persoană doarme aproximativ o treime din existenţă, astfel încât percepţia calităţii somnului constituie unul dintre indicatorii principali ai stării subiective de sănătate Epidemiologia insomniei Criteriile de diagnostic ale depresiei variază mult de la o țară la alta, dar cu toate acestea, incidența insomniei cronice în populația globului este estimată la 10-15%. Academia Americană a Medicinei Somnului (AASM) în iunie 2007, notează faptul că insomnia este cea mai comună tulburare de somn raportată şi că aproape 30% din adulţii americani suferă de insomnie, mai puţin de 10% având probabil insomnie cronică (203). De asemenea, statisticile arată o prevalență crescută a afecțiunii în rândul populației de sex feminin și la persoanele de vărsta a treia Factori cauzatori Pentru a sumariza, cauzele insomniei sunt foarte variate, de natură organică, psihică sau de comportament. Tratarea bolilor organice (cel mai adesea osteoarticulare) duce la eliminarea sau cel puţin ameliorarea insomniei secundare (organice). 12

13 Forme ale insomnie Tipuri de insomnie (173, 203): a. insomnia secundară - este un simptom secundar unei afecţiuni cum ar fi: condiţii medicale (artrita reumatoidă, boli pulmonare cronice) boli neurologice (b. Parkinson) tulburări psihice (depresia majoră) - sau secundară medicației administrate pentru diverse afecțiun b. insomnie primară, care la rândul său se clasifică în: - psihofiziologică (comportament deficitar învăţat legat de somn) - subiectivă (percepţie eronată asupra somnului) - idiopatică (din copilărie, posibil asociată cu stres sau abuz în copilărie) Pe lângă aceste tipuri de insomnie și alte categorii de insomnia pot exista, cum ar fi insomnia familială fatală, insomnia legată de altitudine șa. Tulburări asociate decalajului de fus orar Tulburările asociate decalajului de fus orar reprezintă modificări ale ciclului biologic de 24 de ore consecutive, provocată prin schimbarea fusului orar prin călătoria cu avionul. Principalele simptome ale decalajului orar sunt tulburările de somn, mai importante atunci când zborul se face spre est (care scurtează ziua), decât cele provocate de zborul spre vest; tulburările digestive: tulburări de tranzit, ale digestiei etc.; dereglări psihice şi fizice provocate de perturbarea secreţiei de cortizol (hormonul secretat de glandele suprarenale), de obicei de două până la trei ori mai mare dimineaţa decât la sfârşitul după amiezii. Adaptarea organismului la un nou fus orar necesită adesea mai multe zile Diagnosticul insomniei Cei mai mulți pacienți se prezintă inițial în serviciile de medicină de familie iar diagnosticul se bazează pe raportarea personală a simptomelor. La acest nivel este importantă excluderea altor patologii legate de somn care ar putea cauza insomnia, mai ales diferențierea de tulburările de ritm circadian, sindromul picioarelor neliniștite, coșmarurile, somnambulismul etc. (203). Ulterior, diagnosticul necesită mai multă atenție și exprimarea exactă a acuzelor de către pacient pentru a putea fi urmărite și cuantificate odată cu inițierea tratamentului. Scale de investigare a insomniei: chestionarul de evaluare a somnului Leeds, Scala de investigare a somnolenței diurne Epworth, Scala Pittsburgh de investigare a insomniei, Tratamentul insomniei Terapia medicamentoasă Idea găsirii unui hipnoinductor ideal a frământat mințile multor experți în medicina somnului (202). Majoritatea hipnoinductoarelor aprobate îmbunătățesc parțial unele acuze subiective legate de somn, în timp ce altele îmbunătățesc și funcționalitatea de a doua zi. Monoterapia cu un hipnotic este metoda utilizată în mod frecvent pentru tratamentul insomniei (173). Constă în administrarea unui hipnotic (benzodiazepinic sau nonbenzodiazepinic); de preferinţă, pentru început, se alege un preparat cu perioadă scurtă de acţiune. Hipnoticele nonbenzodiazepinice (compuşii Z ) au o acţiune selectivă asupra receptorilor GABA, au un mai mic efect asupra arhitecturii somnului şi promovează mai putin somnul REM decât benzodiazepinele. Această clasă de medicamente este considerată de primă intentie în tratamentul farmacologic al insomniei, dintre acestea Zalepronul putând fi administrat de mai multe ori pe noapte (datorită timpului de înjumatatire scurt- doar o ora) iar Eszopiclone este singurul acceptat de FDA a fi folosit mai mult de 35 de zile (202). (tabel nr. 2.3 ) 13

14 Tabel nr Preparate non-benzodiazepinice: acțiune, timp de înjumătățire, metaboliți activi (202, 203 modificat) Denumire Intrare în acțiune Timp de înjumătățire (h) Metabolit activ Zolpidem Rapid Nu Zopiclone Rapid 3 6 Da Zaleplon Rapid 1 Nu Monoterapia cu un antidepresiv este și aceasta uneori folosită. Astfel, unele antidepresive sunt recomandate în tratamentul insomniilor chiar în lipsa depresiei (24, 40, 44). Dintre acestea cel mai adesea sunt folosite amitriptilina, doxepina, trazodona şi mirtazepina, ele scăzând perioada de latentă până la instalarea somnului şi îmbunătăţind timpul total de somn precum şi calitatea acestuia ; totuşi se pare ca ele modifică arhitectura somnului şi de aceea sunt recomandate mai ales atunci când insomnia coexista cu depresia (71, 97). Psihoterapiile în insomnie Terapii de tip comportamental Unele forme de insomnie pot beneficia de pe urma intervențiilor de tip cognitivcomportamental, succesul terapeutic fiind conditionat atat de complianța pacientului cât și de motivația sa pentru a se implica în acest tip de terapie care spre deosebire de terapia medicamentoasă presupune necesitatea implicării active a pacientului în prorpiul demers terapautic, acesta fiind instruit să realizeze anumite activități (80). Terapii de tip cognitiv Intervențiile cognitive îşi propun identificarea şi înlocuirea unor convingeri eronate legate de somn în general şi a unor temeri privind pierderea somnului şi a consecinţelor inevitabile ale acesteia, pe care pacienții le experimentează în cursul zilei. Acest tip de terapie informează pacientul prin educație, asupra somnului normal şi anormal terapia adresându-se de asemenea şi expectaţiilor nerealiste ale unor pacienți, privind somnul. De exemplu, mulți pacienți consideră că un somn bun este un somn de minim 8-9 ore pe noapte, ceea ce este fals, pentru mulți pacienți o medie de 6 ore pe noapte putând oferi odihna necesară (203). Igiena somnului Măsurile privind igiena somnului sunt extrem de importante şi la îndemâna tuturor, pacienţii trebuind să respecte anumite reguli (158, 203): - stabilirea unei rutine a trezirii (trezire la aceeaşi oră), - evitarea unui somn excesiv sau a somnului în timpul zilei, - diminuarea timpului petrecut în pat fără a dormi, - expunerea la lumină stralucitoare, - respectarea unui program strict pentru mese ( evitarea meselor înainte de culcare), - întreruperea consumului de stimulente asupra SNC (alcool, cafea, nicotină, medicamente stimulante), - îndepărtarea situaţiilor stresante înainte de culcare (discuţii în contradictoriu cu familia sau prietenii) etc. 14

15 Capitolul 3 CORELAŢII CLINICE, BIOLOGICE ŞI FARMACOLOGICE ÎNTRE TULBURĂRILE HIPNICE ŞI DEPRESIE 3.1. Corelaţii clinice între tulburările hipnice şi depresie La subiectul sănătos, privarea de somn pe parcursul unei nopţi, provoacă modificări ale somnului în noptile următoare: recuperarea somnului lent profund pe parcursul nopţilor următoare este un fenomen de tip rebound (158). La bolnavul depresiv, o noapte de privare a somnului, poate antrena o ameliorare tranzitorie a dispoziţiei, urmată de o recădere (203). Înregistrarea somnului arată o creştere a perioadei de somn lent profund în perioada imediat următoare privării totale de somn. După acest experiment se poate trage concluzia existenţei unei legături între ameliorarea dispoziţiei şi capacitatea de recuperare a somnului lent profund. Sunt studii clinice care au demonstrat că insomnia, calitatea scăzută a somnului şi hipersomnolenţa sunt asociate cu comportament suicidar la pacienţii cu depresie majoră (1, 74). Cercetători precum Fawcett şi colab. (55) consideră insomnia ca având semnificaţie prognostică în suspiciunea eminenţei suicidului la pacienţii cu tulburări afective; ea constituie astfel un risc modificabil (2). Studii prospective pe persoane care nu au depresie au arătat că un somn redus prezice aparitia depresiei într-un interval de un an şi la pacienţii cu depresie majoră indică riscul suicidului. S-a observat de asemenea că subiecţii cu insomnie au rate de 4-8 ori mai mari de a dezvolta tulburări psihice în urmatorul an. Mai mulţi cercetători (7, 55) au evaluat loturi de pacienţi depresivi şi nondepresivi, cu una, mai multe sau nicio încercare de autoagresiune; rezultatele au demonstrat că depresivii cu antecedente de autoagresiune au rate mai crescute de coşmaruri, insomnii mediane şi terminale decât cei nedepresivi. Modele psiho-biologice actuale recunosc ca şi cauză a comportamentului suicidar un defect central la nivelul controlului impulsurilor care este însoţit de disfuncţiuni ale sistemului serotoninergic. Acelaşi sistem serotoninergic este însă implicat şi în explicarea biologică a tulburărilor de somn, ştiindu-se că antagoniştii de 5-HT2 alungesc somnul cu unde lente la subiecţii sanatoşi (110) Corelaţii biologice între tulburările hipnice şi depresie S-a observat că expunerea la evenimente stresante se asociază cu un risc crescut de insomnie. Stresul activează sistemul nervos simpatic şi axul hipotalamo-hipofizaro-adrenal. La pacienţii cu insomnie se pare că există o creştere a activităţii acestui ax, ceea ce îi face pe aceştia mai predispuşi la o hiperreactivitate la factorii stresori. De asemenea, modificări de secreţie a CRH (corticotropin-realising hormon) par a fi implicate în tulburările de somn. (123) Persoanele cu insomnie par a avea reducerea nivelurilor nocturne ale melatoninei, în asociere cu reducerea acesteia şi de către CRH, explicând astfel opţiunile terapeutice ce vizează reechilibrarea acestui hormon. O altă cale prin care stresul influenţeaza somnul este cea a interacţiunii emoţii-gândire şi sistemul somn-trezire cele două sisteme având proiecţii anatomice în aceleaşi arii (8) Stresul oxidativ Stresul oxidativ a fost implicat în mecanisme biologice de tipul procesului de îmbătrânire, etiopatogenia cancerului, aterosclerozei, diabetului și afecțiunilor neurodegenerative. 15

16 Au fost elaborate o serie de ipoteze privind funcțiile somnului care se bazează pe ideea că starea de trezire reprezintă o modificare oxidativă la nivelul structurilor cerebrale. S-a afirmat, de exemplu, că somnul permite eliminarea radicalilor liberi acumulați în structurile cerebrale în timpul stării de veghe. În timpul somnului uridina și glutationul facilitează detoxificarea creierului prin stimularea transmiterii GABA-ergică și inhibarea trasnmiterii glutamat-ergică. Într-o serie de tulburari mentale (maladia Alzheimer, boala Parkinson, schizofrenia, autismul), a fost evidentiață persistenţa unui stres oxidativ (79) Corelaţii farmacologice între tulburările hipnice şi depresie Prezenţa insomniei între acuzele unor tulburări psihiatrice şi somatice a dus la catalogarea acesteia ca "organică". Dovezile limitate privind cauzalitatea ar face mai adecvată utilizarea termenului de insomnie comorbidă, ceea ce ar modifica şi modul de o trata. Chiar şi episoade scurte de insomnie acută necesită tratament deoarece afectează funcţionarea diurnă, iar insomnia netratată poate evolua spre o forma cronică. O dată ce insomnia este o acuză subiectivă, factorul major în determinarea severităţii şi a tipului de tratament este gradul de afectare diurnă (167). Tulburări ale ritmului de somn determinat de medicamente Cum corpul uman nu este un organism static sau constant, funcţia sa în timp şi răspunsul la anumite droguri variază temporal. Astfel, efectul terapeutic şi toxic al administrării anumitor droguri depinde de dozaj şi de timpul de administrare, definind o ştiinţă numită cronofarmacologie care se ocupă cu studiul relaţiei dintre ritmul circadian, timingul administrării de droguri şi implicaţiile clinice (40, 49). Din momentul administrării unui drog până în momentul eliminării acestuia, componentele sale acţionează asupra a numeroase sisteme şi organe incluzând intestinul, sistemul cardiovascular, ficatul şi rinichii (39). Farmacocinetica adică absorbţia, distribuţia şi eliminarea drogurilor este subiect al variaţiilor circadiene. Răspunsul tisular la un anumit drog care se poate reflecta în numărul de receptori sau situsuri de reglare, în numărul de celule target sau activitatea lor metabolică exprimă ritmul circadian. Modificările efectului unui drog atunci când este administrat la intervale temporale diferite pe parcursul a 24 de ore alterează variaţia circadiană a farmacocinetii şi răspunsului tisular. Timingul adecvat al administrării unui drog potenţează acţiunile sale terapeutice şi diminuă apariţia efectelor secundare colaterale. Din acest motiv trebuie cunoscut calendarul cel mai avantajos potrivit căruia poate fi administrat fiecare drog. Se ştie că droguri cu diferenţe minore în structura lor trebuie manipulate diferit în diferite structuri anatomice (21, 60). 16

17 Capitolul 4 PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ A INSOMNIEI ȘI DEPRESIEI Medicul viitorului nu va administra medicamente ci va urmări menținerea stării de bine a pacienților prin dietă echilibrată și prevenția bolilor (Thomas Edison) Argument pentru alegerea temei În urma lecturii sistematice a literaturii medicale privind depresiile și tulburările hipnice, în principal insomnia, a observaţiilor clinice şi datorită unor abordări de actualitate prezentate la congrese naţionale şi internaţionale o serie de întrebări au fost ridicate şi propunerea unor soluţii şi-au găsit necesitatea verificării în practică. Având în vedere deschiderea largă a temei propuse am optat pentru a urmări trei teme de cercetare ale tezei de doctorat: 1. Evaluarea corelațiilor clinico- psiho- farmacologice dintre depresie și insomniestudiu retrospectiv 2. Evaluarea rolului măsurilor non-farmacologice privind insomnia în vederea menținerii remisiunii la pacienții cu depresie - studiu prospectiv; 3. Evaluarea corelațiilor la nivel de stres oxidativ la pacienți cu depresie și insomnie și la pacienți cu insomnie primară- studiu prospectiv. Scopul propus al acestei teze este conceperea unui program de asistenţă clinică şi ambulatorie a insomniei și depresiei, cu scăderea numărului de cazuri și o creștere a adresabilității precoce în serviciile de psihiatrie. O adresabilitate precoce înseamnă o conduită terapeutică mai eficientă, iar legătura de cauzalitate dintre cele două patologii ne duce cu gândul la necesitatea prevenției primare a fiecăreia dintre ele astfel încât evoluția să fie fără complicații. Ipoteze de lucru Funcție de cele trei studii efectuate pentru cercetarea noastră am realizat câte o ipoteză de lucru, astfel: 1. Majoritatea pacienților diagnosticați cu tulburare depresivă prezintă prezintă o relație strânsă între patologia de tip depresiv și acuzele de timp insomnie; 2. Combinarea terapiei medicamentoase cu măsuri de tip igiena somnului sau psihoeducația insomniei îmbunătățește evoluția și prognosticul de lungă durată a pacienților cu depresie și insomnie; 3. Diagnosticarea și tratarea precoce a insomniei primare poate preveni dezvoltarea ulterioară a altor patologii psihiatrice, în special depresia, prin diminuarea parametrilor stresului oxidativ. 17

18 Capitolul 5 MATERIAL ȘI METODĂ MATERIAL 5.1. CONCEPEREA ŞI DERULAREA PRIMEI ETAPE A CERCETĂRII ( STUDIUL 1) A fost conceput un studiu retrospectiv, ce s-a derulat în perioada martie aprilie 2009, în cadrul Spitalului Clinic de Psihiatrie Socola Iași, pe un număr de 474 pacienţi, diagnosticaţi şi trataţi pentru tulburări depresive. Acești pacienți au fost diagnosticați, concomitent, cu acuze de tip insomnie mixtă, de inițiere sau de adormire, ce au apărut înaintea instalării simtomatologiei depresive sau odată cu aceasta CONCEPEREA ŞI DERULAREA CELEI DE-A DOUA ETAPE A CERCETĂRII ( STUDIUL 2) A fost conceput un studiu prospectiv, ce s-a derulat pe o perioadă de un an și jumătate, fiecare pacient fiind urmărit un minim de 24 de săptămâni (între V1 și V10), în cadrul Spitalului Clinic de Psihiatrie Socola Iași, pe un număr de 82 pacienţi, diagnosticaţi şi trataţi pentru tulburări depresive și insomnie. Grupul de pacienți a fost selecționat dintre pacienții ce au luat parte la studiul prezentat anterior, pacienți ce au prezentat recăderi sau recurențe, menținându-se împărțirea în cele două subloturi, funcție de tratamentul administrat: - Un prim sublot a cuprins pacienți care au urmat tratament cu antidepresive de tip ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) în asociere cu un hipnoinductor (de tip benzodiazepină); - Un al doilea sublot ce a cuprins pacienți care au urmat tratament cu antidepresive cu efect secundar hipnoinductor. Am considerat ca fiind recădere atunci când simptomatologia depresivă a revenit înainte de remisia completă a acuzelor sau în primele luni ce urmează dispariției simptomatologiei depresive. Prin recurență am înțeles revenirea simptomatologiei depresive după ce anterior se obținuse revenirea completa la stadiu de dinainte de depresie. La acești pacienți am realizat o intervenție de tip igiena somnului, pacienții primind instrucțiuni de urmat pentru îmbunătățirea somnului, suprapusă peste terapia medicamentoasă mai sus menționată. Am urmărit prin acest studiu evidențierea ratei bune de îmbunătățiri a simptomatologiei și diminiarea numărului de pacienți prezentând recăderi, în urma administrării concomitente atât a terapiei medicametoase cât și a măsurilor ce privesc modificarea stilului de viață, respectiv igiena somnului CONCEPEREA ŞI DERULAREA CELEI DE-A TREIA ETAPE A CERCETĂRII ( STUDIUL 3) A fost conceput un studiu prospectiv, ce s-a derulat în perioada martie august 2010, în cadrul Spitalului Clinic de Psihiatrie Socola Iași, pe un număr de 29 subiecți, din care 16 18

19 diagnosticați cu tulburare depresivă și insomnie, 6 diagnosticați doar cu insomnie și 7 subiecți reprezentând lotul martor. Acești pacienți au beneficiat de explorări paraclinice specifice stresului oxidativ (SOD, GPX, MDA), în scopul evidențierii nivelului ridicat de stres oxidativ experimentat de pacienții cu depresie și mai ales cei cu insomnie METODĂ 5.4. INSTRUMENTE DE EVALUARE A DEPRESIEI ȘI INSOMNIEI Pentru realizarea cercetării de față am utilizat informații obținute de la pacienți fie prin interviul direct dar mai ales pentru cuantificarea științifică a apariției schimbărilor pe baza chestionarelor. De asemenea pacienșții au fost investigați clinic urmărindu-se măsuri antropometrice, înălțime, greutate, indice de masă corporală, frecvență cardiacă și respiratorie, tensiune arterială. Toate au fost utilizate astfel: - pentru primul studiu: testul HAMD și ICD 10; - pentru al doilea studiu: testele HAMD, scala Pittsburgh, jurnalul de somn, chestionarul de investigare a obiceiurilor legate de somn, scala analogă a calității vieții examen clinic complet; - pentru cel de al treilea studiu: testele HAMD, ICD 10, scala Pittsburgh, jurnalul de somn, dozări paraclinice pentru măsurarea stresului oxidativ, examen clinic complet EXPLORĂRI PARACLINICE PENTRU CUANTIFICAREA STRESULUI OXIDATIV În vederea cuantificării stresului oxidativ au fost dozate următoarele enzime: Determinarea activității glutation peroxidazei (GPX) metoda cu DNTB Metoda măsoară activitatea glutation peroxidazei în ser şi plasmă, utilizând ca substrat pentru enzimă peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) şi glutationul redus (GSH). Reacţia de culoare se realizează cu acid ditio-bis-dinitro-benzoic (DNTB), iar absorbanţa maximă se măsoară spectrofotometric la 412 nm faţă de blancul reactivilor. Determinareaactivitîții superoxid dismutazei (SOD) - kitul FLUKA S-a utilizat si un kit specializat pentru determinarea superoxid dismutazei (SOD), produs de firma Fluka. Acesta se bazează pe reducerea xantin oxidazei si utilizarea unei sări speciale, extrem de solubile în apă (WST 1) Determinarea peroxizilor lipidici- reacţia cu malondialdehida (MDA) 5.6. ETAPELE REALIZĂRII CERCETĂRII Designul studiului 1 Durata studiului este de un an cuprinzând, astfel, următoarele etape: Perioada de studiu I (screenineg): În această etapă am selecționat pacienții conform criteriilor de includere și s-a semnat consimțământul informat. Am selectat pacienți diagnosticați cu tulburare depresivă majoră (în baza criteriilor ICD 10 și scor HAM-D) și care aveau asociate acuze de insomnie. Perioada de studiu II: În această etapă am colectat informațiile medicale legate de pacienții incluși în studiu sub forma unei baze de date. 19

20 Perioada de studiu III: În această etapă am realizat prelucrearea statistică a datelor pacienților incluși în studiu. O parte dintre aceștia, pe baza rezultatelor obținute, vor merge mai departe, într-o nouă etapă a studiului pe care o vom prezenta în capitolul următor. Screening (5 luni) Colectarea datelor (5 luni) Prelucrarea statistică (2 luni) Designul studiului 2 Durata studiului este de un an și jumătate, astfel: Perioada de studiu I (screening): În această perioadă s-a efectuat examenul fizic, istoricul psihiatric, evaluarea stării psihice, includerea conform criteriilor și semnarea consimțământului informat. Perioada de studiu II Pe parcursul acestei faze pacienţii au primit medicaţie antidepresivă şi hipnoinductoare precum şi setul de recomandări de tip igiena somnului. Tot în această etapă fiecare pacient a completat un chestionar şi un jurnal al somnului timp de 7 nopţi (între vizitele V2 și V3). Perioada de studiu III Studiul a continuat în regim de ambulator, pacienţii revenind la control la 8 săptămâni. Pacienţii au completat acelaşi jurnal de somn (cu o săptămână înainte de prezentare) alături de chestionar. Screening Sublot 1 : -administrare tratament (SSRI + BZD) -jurnal de somn; - chestionar legat de somn Sublot 2 : -administrare tratament -jurnal de somn; - chestionar legat de somn Urmărirea pacienților: -tratament -calitatea vieții -simptome Screening (1-2 zile) (V1-V2) Instituirea tratamentului medicamentos și identificarea credințelor legate de somn (7 zile) (V2-V3) Adăugarea măsurilor de igiena somnului la medicație (V3-V6) (2 săptămâni) Urmărirea în ambulator (V6-V10) (5 luni) 20

21 PROGRAMUL VIZITELOR V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 Evaluare X X X psihiatrică Evaluare somatică X X X Teste de laborator X TA X X X X X X X X X X Puls X X X X X X X X X X Greutate X X X X X X X X X X Talie X Temperatură X X X X X X X X X X PSQI X X X HAMD X X X X Chestionar X X X obiceiuri de somn Jurnal de somn X X X Scală- calitatea X X X X vieții TA tensiune arterială, HAMD scala Hamilton pentru depresie, PSQI- scala pentru insomnia Pittsburgh Designul studiului 3 Durata studiului este de șase luni în care s-au realizat următoarele: Perioada de studiu I: În această perioadă s-a efectuat examenul fizic, istoricul psihiatric, evaluarea stării psihice, includerea conform criteriilor și semnarea consimțământului informat. Pacienții au urmat tratament pe tot parcursul studiului. Perioada de studiu II În această etapă subiecților le-au fost recoltate probe de sânge venos în vederea cuantificării nivelului de stres oxidativ. Perioada de studiu III Studiul a continuat în regim de ambulator, pacienţii primind recomandarea de a utiliza substanțe cu caracter antioxidant (ceai verde - o cană pe zi, sucuri naturale, alimente verzi, etc). Revin la control la 8 săptămâni când se realizează reevaluarea stării psihice. Screening (1 săptămână) -Recoltarea probelor biologice -Evaluarea clinică a afecțiunii (1 săptămână) Urmărirea în ambulator cu revenirea la control (după 8 săptămâni) 5.7. ANALIZA STATISTICĂ Analiza statistică din cadrul cercetării a urmărit aceleași principii pe întreaga desfășurare a studiului, fiecare din studiile mai sus prezentate folosind aceleași instrumente de lucru la nivel de prelucrare statistică a datelor. Metode de prelucrare statistică a rezultatelor Informaţiile obţinute, răspunsurile la interviu şi chestionar şi rezultatele testelor paraclinice au fost prelucrate statistic prin intermediul programului Statistica 8.0, rezultatele fiind prezentate sub forma de tabele, reprezentări grafice şi teste statistice dedicate 21

22 Capitolul 6 EVALUAREA CLINICĂ, BIOLOGICĂ ȘI FARMACOLOGICĂ A RELAȚIEI DEPRESIE INSOMNIE (studiul clinic 1) 6.1. OBIECTIVE Obiectivul primar Obiectivul primar al studiului a constat în evidențierea factorilor de vulnerabilitate atât pentru dezvoltarea depresiei cât și a insomniei, reliefând astfel corelațiile la nivel de simptomatologie, evoluție și opțiune terapeutică dintre depresia majoră si insomnie. Obiective secundare S-au avut în vedere următoarele obiective secundare: - Compararea eficienței terapiei antidepresive de tip ISRS (escitalopram, sertralina, parozetina) asociată cu benzodiazepinele versus antidepresive cu efect secundar hipnoinductor (trazodona, mirtazapina și doxepina); - Evidențierea asocierilor medicamentoase mai des utilizate, cu referire la medicatia hipnoinductoare (clasa benzodiazepinelor); - Evidențierea comorbidităților somatice în grupul de studiu REZULTATE 1. Rezultate privind distribuția demografică a pacienților din lot Repartiţia pacienţilor în funcţie de distribuţia pe sexe Analiza repartiţiei pacienţilor în funcţie de distribuţia pe sexe indică o preponderenţă a sexului feminin (291 paciente de sex feminin şi 183 de pacienţi de sex masculin). Această distribuţie este similară cu cea citată în literatura de specialitate, potrivit căreia 18% din pacienţi aparţin sexului feminine, iar 12%, sexului masculine. Istoric familial de depresie şi/sau alcoolism Fig Istoricul familial de depresie şi alcoolism 22

23 Incidenţa episoadelor depresive în cadrul familial a fost de 22,78%, iar cea a alcoolismului de 24,26%. Aceşti factori sunt recunoscuţi de literatura de specialitate ca fiind implicaţi în determinismul tulburărilor depresive majore. Repartiţia pacienţilor în funcţie de apartenenţa la starea civilă Referitor la starea civilă, 57,66% dintre pacienţi erau căsătoriţi în momentul internării, restul de 42,34% fiind divorţaţi, necăsătoriţi sau văduvi. Din ultima categorie, 45,5% din subiecţi au afirmat că locuiesc singuri, că nu sunt implicaţi în nici o relaţie de concubinaj sau că tocmai au ieşit dintr-o astfel de relaţie (fig. 6.3). Dintre aceşti pacienţi, preponderenţi au fost cei aparţinând sexului feminin. Fig Repartiţia pacienţilor din lot în funcţie de starea civilă Tabel 6.4. Asocierea apartenenţei la sex cu starea civilă: parametri statistici (C= căsătorit, D=divorțat, N=necăsătorit, V=văduv) Codes X Codes Y F M C (77.3%) D (11.1%) N ( 5.1%) V ( 6.5%) (69.2%) (30.8%) Chi-square DF 3 Nivel de semnificație P = Coeficientul contingentului Apartenenţa la sex s-a asociat semnificativ cu starea civilă conform rezultatelor testului Chi-pătrat (tabel 6.4). De altfel se constată că asocierea dintre grupul de pacienţi incluşi în lot şi starea civilă a acestora este semnificativă statistic, şi relevantă atât pentru determinismul tulburărilor depresive cât și pentru apariția insomniei. Mediul de provenienţă 23

24 Cadrul familial şi nivelul socio-economic reprezintă factori strâns asociaţi cu dezvoltarea tulburărilor depresive. Din totalul celor 474 pacienţi, doar 17,29% erau angajaţi în momentul internării în spital, 35,44% fiind şomeri de peste 3 luni (fig. 6.6). Nivelul educaţional Majoritatea pacienţilor incluşi în lotul de studiu au prezentat studii primare sau gimnaziale (65,19%), situaţie ce se corelează cu un nivel educaţional mediu (fig. 6.7). Fig Repartiţia pacienţilor din lot funcţie de nivelul educaţional 2. Rezultate clinice Prevalența simptomelor depresiei Dintre simptomele depresiei, în lotul studiat prevalența maximă a fost înregistrată în cazul melancoliei, apatiei, fatigabilității și incapacității de a lua decizii cu diferență semnificativă între cele 2 sexe conform testului t student în cazul melancoliei, pierderii apetitului, culpabilității și incapacității de a lua decizii (tabel 6.9). 24

25 Tabel 6.9. Prevalența simptomelor depresiei funcție de apartenența la sex: parametri statistici (NS= nesemnificativ) Simptom Sex feminin Sex masculin p Melancolie 95,4% 91,9% 0,002 Apatie 84,9% 84,7% NS Pierderea 85,3% 68,2% 0,03 apetitului/scădere ponderală Creșterea 14,3% 19,7% NS apetitului/creștere în greutate Agitație psihomotorie 61% 49,4% NS Fatigabilitate 84,5% 95,2% NS Culpabilitate 69,8% 53,2% 0,001 Incapacitatea de a lua decizii 96,1% 67,5% 0,02 Insomnia a fost prezentă la toți pacienții studiați, fiind criteriu de includere în studiu, motiv pentru care nu a mai fost reprezentată în tabelul de mai sus. În alte circumstanțe, probabil ar fi ocupat un loc fruntaș printre acuzele cu o frecvență apropiată de cea a apatiei sau a melancoliei. Evaluarea riscului de depresie Cu ajutorul metodelor statistice am evaluat riscul relativ de depresie asociat diferiților factori. Astfel, sexul feminin implică un risc de depresie de 2 ori mai mare comparativ cu sexul masculin, iar riscul șomerilor de a suferi un episod depresiv este de 3 ori mai mare decât al persoanelor salariate. În mod similar, persoanele necăsătorite și cele cu un standard de viață scăzut sau foarte scăzut au cel mai mare risc de a dezvolta depresie (tabel 6.13). Tabel Riscul de depresie asociat factorilor demografici: parametri statistici Risc relativ IC 95% Sex Feminin 2,1 1,5-2,7 Masculin 1,0 Statut social Casnic 1,2 0,7-1,9 Pensionar 0,9 0,8-2,0 Salariat 0,5 0,3-1,0 Șomer 1,5 1,0-2,2 Starea civilă Căsătorit(ă) 0,7 0,5-1,2 Divorțat(ă) 1,5 1,1-2,0 Necăsătorit(ă) 1,7 1,2-2,5 Văduv(ă) 1,5 1,0-1,9 Standard de viață Foarte scăzut 2,0 1,2-4,3 Scăzut 2,0 1,4-2,7 Mediu 1,3 1,1-1,9 Ridicat 1,4 1,0-1,7 25

26 3. Rezultate privind eficienţa farmacoterapiei în tratamentul insomniei din cadrul sindromului depresiv Iniţierea şi menţinerea somnului 81,01% dintre pacienţi au prezentat dificultăţi în iniţierea somnului în primele 5 zile de la debutul terapiei, ceea ce înseamnă o eficienţă semnificativ scăzută a administrării tratamentului în prima săptămână. Din totalul celor 474 de pacienţi, 91,14% au avut un număr de treziri ce a variat între 5-7 ori/noapte în primele 2 zile după iniţierea tratamentului, numărul de treziri diminuând progresiv în primele 7 zile. 75,94% dintre pacienţi nu au avut îmbunătățiri semnificative în primele 3-4 zile de la iniţierea tratamentului, fără a le fi însă afectată activitatea diurnă. Din aceste rezultate putem concluziona că în prima săptămână după iniţierea tratamentului există o latenţă semnificativă a acţiunii terapeutice şi o scădere a eficienţei somnului comparativ cu 3 săptămâni de la debutul tratamentului (rezultat confirmat de testul Mann Whitney U). (tabelul 6.15) Tabelul Testul Mann-Whitney U pentru testarea diferenţei semnificative între eficienţa somnului la 5 zile şi la 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului: parametri statistici Rank Sum Rank Sum U Z p-level eficienta & timp 857, , ,0000-0,368 0, ANALIZA ȘI DISCUŢIA REZULTATELOR Aspecte epidemiologice privind depresia În România nu există studii extensive populaţionale care să certifice epidemiologia depresiei. Rezultatele obţinute în cadrul prezentului studiu indică faptul că incidența și severitatea alterărilor asociate depresiei sunt parțial dependente de factori cum ar fi vârsta, sexul, subtipul și severitatea sindromului depresiv. Este binecunoscut faptul că, în structurarea şi maturizarea personalităţii şi a tulburărilor de afectivitate, factorii demografici au o contribuţie majoră. Astfel, vârsta, cu cele doua componente ale sale, biologică şi psihologică, influenţează dinamica dimensiunilor personalităţii, cu precădere a celor de natură caracterială, conştiinţa de sine, care integrează şi abilitatea cultivării aptitudinilor individuale, capacitatea relaţională, incluzând capacitatea de dăruire şi puritatea sufletească, transcedentalismul personal, deci capacitatea de identificare cu alţii şi de deschidere spirituală. Relaţiile la nivel de cuplu/familie Incidenţa depresiei în funcţie de starea civilă a pacienţilor nu diferă semnificativ faţă de alte ţări şi datele studiului realizat sunt concordante cu datele preexistente în literatura de specialitate (103, 160, 213). În societăţile vestice tulburările depresive apar mai frecvent în cazul celor singuri, urmaşi de cei divorţaţi, separaţi şi văduvi, cele mai mici procente fiind întâlnite în cuplurile căsătorite. Coexistența consumului etanolic cu depresia Existenţa unor interacţiuni între alcoolism şi depresie au fost semnalate de mulţi autori, Bleuler (1916) descriind melancolia alcoolică şi alte depresii secundare alcoolismului (68). Datele semnalate în ultimele decenii demonstrează existenţa unor legături între alcoolism şi tulburările preponderent depressive 26

27 În studiul nostru 24,26% din pacienți provin dintr-un mediu în care se consumă alcool, procentul consumatorilor din grupul de studiu fiind puțin chiar mai ridicat, adică 26, 83% dintre pacienții aflați în studio Dficultăți în diagnosticul clinic al depresiei, pentru lotul de studiu Literatura de specialitate afirmă că aproximativ 40% din subiecţii cu depresie majoră au şi alte tulburări psihiatrice. După Rush et al.(166) acestă comorbiditate conduce la creşterea severităţii şi la cronicizarea depresiei. Atunci când depresia se asociază cu tulburari anxioase nu este clar care dintre ele este tulburarea primară sau dacă nu cumva este vorba de un sindrom anxios-depresiv mixt. Comorbidităţi care accentuează sau declanşează depresia Din punct de vedere biologic anumiți pacienți au o vulnerabilitate crescută legată de dezvoltarea depresiei. Astfel, depresia poate fi determinată direct de unele afecţiuni somatice, prin mecanisme fiziopatologice specifice, poate fi favorizată de boala somatică la persoane cu vulnerabilitate genetică pentru afecţiuni depresive, sau poate reprezenta doar un răsunet psihologic la o anumită suferinţă organică. Pe primul loc între comorbidităţile evidențiate și de studiul nostru s-au situat afecţiunile cardiovasculare (ce au interest 59,88% din pacienți), urmate de afecţiunile osteoarticulare (42,08%) şi cele neurologice (40, 82%). Diagnosticul insomniei din depresie pentru pacienții din studiu Insomnia este adesea privită de către clinician și pacient ca o afecțiune benignă și tranzitorie. Aproximativ 95% dintre adulți prezintă insomnie cel puțin o dată în viață. Efectul tratamentului insomniei depinde de diagnosticul precoce al clinicianului. Insomnia tranzitorie, conform studiului realizat, poate cunoaște mai multe cauze cum ar fi: Consumul de cafea, nicotină, alcool; Stress cronic; Dereglări ale ritmului circadian; Tulburări de somn cauzate de afecțiuni respiratorii; Sleep apnee; Mioclonii nocturne; Atacuri de panică; Coșmaruri recurente. Toate aceste cauze ale insomniei sunt similare cu cauzele tulburărilor depresive majore. Existența etiopatogeniei comune explică concurența și interdependența acestor 2 afecțiuni. Tratamentul farmacologic Depresia trebuie evaluată și considerată ca o sumă de afecțiuni care variază ca severitate și durată. Inițierea tratamentului specific depinde de probabilitatea ca pacientul să-și revină spontan în cursul următoarelor 2 săptămâni, studiul de față susținând ideea instituirii tratamentului medicamentos imediat ce pacientul se prezintă la medical specialist sau cere ajutorul familiei pentru a fi adus la spital. Consumul de benzodiazepine Efectele hipnotic, sedativ şi tranchilizant al benzodiazepinelor implică mecanismele GABAergice din sistemul nervos central. Acţiunea benzodiazepinelor se exercită asupra receptorilor membranari de tip GABA A având drept urmare creşterea frecvenţei deschiderii canalelor pentru clor (care reprezintă porţiunea efectoare a receptorilor) şi hiperpolarizare. Modificarea conformaţională determinată de acţiunea benzodiazepinelor facilitează deschiderea canalelor pentru clor, indusă de GABA. 27

28 Capitolul 7 MODALITĂŢI NON-FARMACOLOGICE DE MENŢINERE A REMISIUNII LA PACIENŢII CU INSOMNIE ŞI DEPRESIE (studiul clinic 2) 7.1. OBIECTIVE Obiectivul primar Studiul de față și-a propus asublinia superioritatea combinării celor două opțiuni terapeutice tratament medicamentos asociat cu măsurile de igienă a somnului - atât pe termen scurtdar și pe termen lung, privind obținerea și menținerea remisiunii. Obiective secundare - Aprecierea particularităţilor tabloului clinic la pacienții cu depresie și insomnie raportat la datele socio-demografice; - Evidențierea comorbidităților somatice și posibilul lor rol în declanșarea sau menținerea acuzelor de tip insomnie; - Sublinierea costurilor directe și indirecte ale depresiei ( și ale insomniei asociate) 7.2. REZULTATE 1. Rezultate demografice cu privire la pacienţii incluşi în lot Repartiţia pacienţilor în funcţie de distribuţia pe sexe Analiza repartiţiei pacienţilor în funcţie de distribuţia pe sexe indică o preponderenţă a sexului feminin (48 paciente de sex feminin şi 34 de pacienţi de sex masculin). Această distribuţie este similară cu cea citată în literatura de specialitate. Nivelul educaţional Majoritatea pacienţilor incluşi în lotul de studiu au prezentat studii primare sau gimnaziale (65,85%), situaţie ce se corelează cu un nivel educaţional mediu (fig. 7.8). Fig Repartiţia pacienţilor din lot funcţie de nivelul educaţional Existenţa declarativă a unui eveniment negativ în ultimele 6 luni 28

29 Majoritatea pacienţilor (59,01%) au declarat existenţa unui eveniment negativ în ultimele 6 luni care a afectat viaţa personală în 50,32% din cazuri (deces în familie, divorţ, traumatism craniocerebral, accident rutier, impotenţă, frigiditate). Motivele profesionale au fost invocate de 39,02% dintre pacienţi aparţinând preponderent sexului masculin (şomaj, pensionare, schimbarea locului de muncă). Tabel 7.8. Asocierea evenimentului negativ declarativ cu sexul pacienţilor Chi-square DF 1 Significance level P = Contingency coefficient Testul Chi-pătrat a relevat o asociere statistic semnificativă între sexul pacienţilor şi existenţa unui eveniment negativ în ultimele 6 luni. 2. Rezultate clinice Numărul de zile de internare Numărul mediu de zile de internare a fost de 10,63±5,01 și nu a variat semnificativ funcție de diagnosticul la internare (fig. 7.11). Diferențele la nivel de număr de zile de spitalizare nu sunt semnificative având în vedere faptul că pacienții înrolați în studiu prezentau simptomatologie de gravitate asemănătoare. De asemenea, deși pacienții au fost externați a fost specificat că vor fi urmăriți ulterior în regim ambulator. Fig Numărul de zile de internare funcție de diagnosticul la internare Cel mai mare număr de zile de internare l-au avut episoadele depresive fără simptomatologie psihotică. 3. Rezultate privind eficienţa farmacoterapiei în tratamentul insomniei din cadrul sindromului depresiv 29

30 Iniţierea şi menţinerea somnului 81,71% (67 cazuri) dintre pacienţi au prezentat dificultăţi în iniţierea somnului în primele 5 zile de la debutul terapiei, ceea ce înseamnă o eficienţă semnificativ scăzută a administrării tratamentului în prima săptămână. Din totalul celor 82 de pacienţi, 91,46% (75 cazuri) au declarat că s-au trezit de 5-7 ori/noapte în primele 2 zile după iniţierea tratamentului, numărul de treziri diminuând progresiv în primele 7 zile. 75,61% (62 cazuri) dintre pacienţi au declarat că în primele 3-4 zile de la iniţierea tratamentului s-au trezit mai devreme decât de obicei fără a le fi însă afectată activitatea diurnă. Din aceste rezultate putem concluziona că în prima săptămână după iniţierea tratamentului există o latenţă semnificativă a acţiunii terapeutice şi o scădere a eficienţei somnului comparativ cu 3 săptămâni de la debutul tratamentului (rezultat confirmat de testul Mann Whitney U). (tabelul 7.13) Tabelul Testul Mann-Whitney U pentru testarea diferenţei semnificative între eficienţa somnului la 5 zile şi la 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului Rank Sum Rank Sum U Z p-level eficienta & timp 857, , ,0000-0,368 0, Analiza rezultatelor obţinute nu a relevat diferenţe semnificative în funcţie de apartenenţa la o grupă de vârstă sau de sex. Evaluarea pacienților funcție de tipul de droguri administrate În funcţie de tipul de droguri administrate, cei 82 de pacienţi au fost împărţiţi în 2 subloturi, după cu urmează: Sublot 1 pacienţi trataţi cu antidepresive de tip inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) şi benzodiazepine (47 cazuri); Sublot 2 pacienţi trataţi cu antidepresive cu efect secundar hipnoinductor (35 cazuri). Sublot 1 Repartiţia pacienţilor din sublotul 1 funcţie de antidepresivele de tip ISRS utilizate a fost: Escitalopram (20 cazuri); Sertralina (16 cazuri); Paroxetina (11 cazuri). O altă clasă de medicamente utilizate au fost benzodiazepinele. Pentru tratamentul insomniei în cazul primului sublot s-au utilizat următoarele medicamente din clasa benzodiazepinelor (fig. 7.12): Diazepam (comprimate de 5 şi 10 mg, fiole de 10 mg) (7 cazuri); Nitrazepam (comprimate de 2,5 şi 5 mg) (3 cazuri); Lorazepam (comprimate de 1 mg) (5 cazuri); Alprazolam (comprimate de 0,25 şi 0,5 mg) (17 cazuri); Bromazepam (comprimate de 1,5 şi 3 mg) (6 cazuri); Clonazepam (comprimate de 0,5 şi 2 mg) (9 cazuri). 30

31 Fig Distribuţia pacienţilor în funcţie de tipul de benzodiazepine folosit Se constată că alprazolamul a fost cea mai utilizată benzodiazepină (13 cazuri) datorită efectului său pe receptorii beta-adrenergici. Sublot 2 Al doilea sublot de studiu a cuprins 35 pacienţi trataţi cu antidepresive cu efect secundar hipnoinductor după cum urmează (fig. 7.13): Trazodona (Trittico comprimate de 150 mg) 16 cazuri; Doxepina (drajeuri de 25 mg sau fiole de 25 şi 50 mg) 8 cazuri; Mirtazapina (comprimate de 15 şi 30 mg) 11 cazuri. Trazodona a fost cel mai des utilizat, datorită profilului său farmacologic bun, bunei toleranțe gastrointestinale, precum și datorită capacității de a reface arhitectura somnului, toate acestea pe lângă efectul antidepresiv bun. Antidepresivul utilizat la cei mai puțini pacienți în sublotul acesta a fost doxepina, despre care se stie că are efecte antidepresive bune, dar că asociază efecte secundare mai ales la nivel de sistem cardio-circulator, comorbiditățile cardiace fiind însă și cel mai des întâlnite în cadrul studiului. Fig Distribuţia pacienţilor în funcţie de tipul de antidepresive antihipnotice utilizat 4. Rezultate privind evaluarea calităţii somnului ca urmare a intervenţiei terapeutice realizate 31

32 Rolul somnului de după-amiază Din totalul celor 82 de pacienti investigati, 45 au declarat la internare ca obişnuiesc să doarmă la pranz atunci când nu reuşesc să doarmă noaptea sau somnul de noapte este neodihnitor. La sfârşitul studiului, 27 au renunţat la acest obicei, fără legatură cu tipul de tratament medicamentos administrat. Importanţa consumul de neuro-stimulante înainte de culcare Marea majoritate a pacienţilor (61 cazuri - 74,39%) au declarat consumul zilnic de cafea. Dintre aceştia, 54,09% consumau mai mult de o ceaşcă de cafea/zi, iar 19 pacienţi (31,15%) obişnuiau să bea cafea în cursul serii, cu mai puţin de 5 ore înainte de a merge la culcare. Acest lucru s-a aflat în directă asociere cu consumul de tutun aşa cum o releva testul Pearson Chi patrat. Tabel Relaţia dintre consumul de cafea şi tutun înainte de culcare Valoare statistică Grade libertate Nivel semnificaţie (p) χ pătrat (Pearson) Ca urmare a indicaţiilor primite, 11 pacienţi au renunţat la consumul de cafea înainte de a merge la culcare. Prezenţa oboselii diurne O asociere semnificativă a fost identificată şi între prezenţa oboselii diurne şi momentul zilei în care pacientul s-a simţit cel mai rău. Din cei 45 pacienţi care acuzau oboseala diurnă, 31 se simţeau cel mai rău dimineaţa. Asocierea a fost confirmată de testul Pearson Chi patrat., analiza comparativă cu datele din literatură susţinând această asociere. (tabel 7.18) Tabel Relaţia dintre momentul zilei şi maximul senzaţiei de oboseală χ pătrat (Pearson) Valoare statistică Grade libertate Nivel semnificaţie (p) Variaţia orei de trezire Ora de trezire a variat uşor pe parcursul studiului în sensul cresterii. Astfel, la începutul studiului pacienţii se trezeau în medie la ora 6:30, pentru ca la sfârşit să se trezească la ora 7:10. Mediana a fost aceeaşi atât la începutul cât şi la sfarşitul perioadei ceea ce semnifică similitudinea acestui parametru în cele două momente. Tabel Variaţia orei de trezire la începutul şi la sfârşitul studiului Mean Median Minimum Maximum Lower quartile Upper quartile Std.Dev. Inceput 6: Sfarsit 7: Variaţia numarului total de ore dormite 32

33 Numarul total de ore de somn a fost 4,05 la iniţierea tratamentului şi 4,54 la finalizarea studiului, diferenţa fiind semnificativă statistic conform testului t student. Pacienții au câștigat astfel aproape o oră de somn liniștitor și o modificare minimă a percepției asupra a ceea ce este necesar să se intâmple pe timpul somnului, adică, faptul că nu e necesar să dormim mult pentru a dormi bine, sau pentru a fi suficient pentru desfășurarea activităților zilnice. Tabel Diferenţele statistice privind numărul total de ore dormite înainte şi dupa administrarea intervenţiei terapeutice Media Mediana Minim Maxim Quartilul inferior Quartilul superior Std.Dev. Inceput Sfarsit Tabel Testul t-student privind variaţia numărului de ore dormite Mean inceput Mean sfarsit t-value df p Inceput vs. Sfarsit Observăm o ajustare a timpului de somn în urma intervenţiei noastre, cu privire la numar de treziri pe noapte, ora de trezire care a fost crescută, precum şi legat de ora de adormire, cu menţinerea, însă, a obiceiurilor perturbatoare de adormire, cel mai probabil datorită persistenţei modificărilor cronobiologice, asupra cărora nu s-a putut efectua nici o intervenţie terapeutică. Calitatea vieții în cele două subgrupuri Cele două subgrupe de pacienți au fost comparate la nivel de calitatea a vieții declarate de pacienți în baza scalei analog- vizuale menționate mai sus. Se observa absența diferențelor semnificative la cele doua subgrupe de pacienți, ceea ce miră într-o primă fază, studiile din literatură (32, 107) subliniind superioritatea antidepresivelor cu efect secundar hipnoinductor în ceea ce privește complianța și calitatea vieții. Cu toate acestea, rezultatele pot fi explicate prin aceea că orice tratament poate ameliora simptomatologia, odată ce alegerea a fost făcută corespunzător. Ce este interesant legat de percepția pacienților față de calitatea vieții este că aceasta se ameliorează treptat, măsurile de igienă a somnului ajutând la menținerea remisiunii și spre finalul tratamentului, pregating bolnavul pentru renunțarea la tratamentul medicamentos. Fig Modificarea parametrilor privind calitatea vieții pe parcursul studiului 33

34 7.3. ANALIZA ȘI DISCUȚIA REZULTATELOR Date din literatură susțin faptul că remisiunea completă a simptomatologiei depreisive nu se obține de cele mai mutle ori datorită persistenței acuzelor de tip residual, dintre care cele mai frecvente sunt: insomnia, fatigabilitatea, lipsa motivației, ș.a. (180) În același tip, prevalenţa depresiei rezistente la tratament nu se cunoaşte cu exactitate, datele din literatură afirmând că între 18 40% dintre pacienţi nu răspund la tratament (52, 213). De multe ori însă, rezistenţa la tratament poate fi doar aparentă, în realitate cauza fiind o afecţiune somatică subclinică (cel mai frecvent o patologie cerebrală), utilizarea dozelor subterapeutice de antidepresive, perioada de timp inadecvată de tratament, efecte secundare severe care produc intolerabilitate şi complianţă scăzută. Nu în ultimul rând, medicaţia concomitentă poate fi un factor care să contribuie la rezistenţa la tratament (benzodiazepinele). Datele cercetării noastre arată că din 474 de pacienţi înrolaţi în primul studiu (vezi cap. 7), 126 nu au prezentat un răspuns therapeutic satisfăcător, sau acesta nu a fost menținut în timp, ceea ce înseamnă că 34,17% sunt pacienţi au experiementat recurența simptmatologiei (30, 76%) sau recăderi (41,66%). Evoluţia parametrilor psiho-sociali sub tratament Disfuncţiile sociale se ameliorează pe parcursul tratamentului, odată cu remisiunea depresiei. Ameliorarea se produce mai lent în timp în comparaţie cu simptomele care definesc depresia din punct de vedere clinic. Aspectele problematice maritale şi intrafamiliale se modifică cel mai lent şi deseori, chiar dacă depresia este vindecată, persistă sechele în viaţa familiei. Se afirmă că relaţiile intrafamiliale tind să rămână afectate timp de patru ani după remisiunea episodului depresiv sever (5, 81). Un rol semnificativ în evoluţia şi prognosticul favorabil al depresiei îl joacă relațiile familiale bune. În studiul de față s-a constatat că pacienţii care provin din familii suportive au răspuns mai repede la tratamentul psihofarmacologic. Factori care influențează evoluția depresiei Din analiza rezultatelor prezentului studiu am constatat că există o serie de factori care influențează instalarea, evoluția și chiar rezultatele aplicării tratamentului în sindroamele depresive. Asocierea insomniei cu depresia Incidenţa şi severitatea tulburărilor de somn asociate cu depresia sunt parţial dependente de o serie de factori cum ar fi vârsta, sexul, subtipul şi severitatea sindromului depresiv. Aşa cum este în general cunoscut la persoanele non-depresive, înaintarea în vârstă este asociată cu scăderea perioadei de somn şi dificultate în menţinerea acestuia. În opoziție, hipersomnolența este caracteristică vârstelor tinere, fiind prevalentă mai ales la femeile tinere cu sindroame depresive. În cadrul studiului nostru cele mai severe insomnii s-au asociat cu tulburarea depresivă recurentă dar și cu tulburarea afectivă organică. De altfel, datele epidemiologice prezentate în literatura de specialitate susțin că 30-40% dintre tulburările psihiatrice asociază insomnia drept simptom principal, iar depresia constituie cauza principală psihiatrică de insomnie. Dintre indivizii care prezintă insomnie, 40% pot fi încadrați în caracteristicile clinice tipice tulburărilor depresive (21, 62). Fiziopatologia insomniei Așa după cum am prezentat în partea generală, omul prezintă un ritm circadian distinct alcătuit din procese comportamentale și biologice multiple. Acest ritm numit circadian este generat și menținut prin mecanisme endogene, pacemakerul centrat fiind situat în nucleul suprachiasmatic de la nivelul hipotalamusului (49, 61). Majoritatea proceselor biologice au un 34

35 ciclu diurn cu un pattern repetitiv la aproximativ fiecare 24 de ore și includ termoreglarea, funcțiile endocrine și autonome, somnul, procesele cognitive și starea de alertă. Ciclul somn-veghe 1 Ceas Nucleul 2 suprachiasmatic Fig Componente ritmului somn-veghe Depresia este o tulburare în relaţie strânsă cu cronobiologia existând perturbări ale ritmului circadian, temperaturii medii a organismului de care depind toate procesele metabolice şi ca efect direct sau indirect toate simptomele observate (67, 130). Ca rezultat, tulburarea depresivă majoră este acompaniată de tulburări de somn, din punct de vedere al cantităţii sau al calităţii lui. De exemplu, în cercetarea de față am observant că pierderea locului de muncă, determină apariţia sentimentului de demoralizare contribuind la apariţia simptomatologiei depresive, dar de asemenea, elimină nevoia/necesitatea de a se trezi dimineaţa, sau de a merge la somn la o oră anume şi astfel contribuie la perturbarea ritmurilor circadiene şi astfel, din nou, la perturbarea balanţei afective. Tratamentul psihoterapeutic Există o varietate de metode non-farmacologice operante în tulburările de somn, metode care includ terapia stressului, tehnici de relaxare, terapii cognitive, restricții de somn, etc. Studiile (12, 162) au indicat că în 40% din cazuri, terapiile de relaxare și cognitive rezolvă problemele de somn din cadrul depresiei, rezultatele fiind menținute până la 1 an după tratament. Există un studiu care compară terapia cognitiv-comportamentală cu farmacoterapia și combinarea celor 2 metode la pacienții vârstnici care asociază insomnie și depresie (204). Rezultatele acestui studiu demonstrează că terapia combinată este cea mai eficientă, pacienții fiind instruiți să mențină un jurnal de somn chiar după terminarea terapiei. Cu toate acestea, recunoaștem dificultățile de a menține aceste atitudini în rândul pacienților care prefer totdeauna variant cea mai simplă, care necesită minimul de implicare. Terapia farmacologică a insomniei determină o ameliorare rapidă dar de scurtă durată. Terapia comportamentală are efecte mai puțin rapide, dar mai sigure în timp, motiv pentru care ideea unei terapii combinate comportamentale și farmacoterapeutice în insomnia din depresie. Farmacoterapia Din nefericire, majoritatea drogurilor antidepresive au efecte adverse asupra arhitecturii somnului. Analiza comparativă cu datele din literatură (13, 58, 84) a rezultatelor obţinute în studiul nostru pledează pentru un interval de timp necesar inducerii somnului mai redus în cazul asocierii ISRS+BZD (tabel 7.29). Durata totală a somnului a fost comparabilă în cazul celor 2 tratamente, la fel ca şi numărul mediu de treziri nocturne (tabele 7.30, 7.31). 35

36 Tabel Timpul necesar inducerii somnului în funcţie de tratament Autori ISRS+BZD (min) Antidepresive hipnoinductoare (min) Becker şi col., Jindal şi col., Furukawa şi col., Prezentul studiu Tabelul Durata totală a somnului în funcţie de tratament Autori ISRS+BZD (min) Antidepresive hipnoinductoare (min) Becker şi col., Jindal şi col., Furukawa şi col., Prezentul studiu Tabelul Numărul de treziri nocturne în funcţie de tratament Autori ISRS+BZD (min) Antidepresive hipnoinductoare (min) Becker şi col., Jindal şi col., Furukawa şi col., Prezentul studiu *Datele au fost comparate pentru medicaţia administrată pe cale orală Alegerea tratamentului în studiul de față a depins de cooperarea şi preferinţa pacienţilor. În majoritatea cazurilor a fost eficientă psihoterapia în asociere cu farmacoterapia, doar 9,75% (8 pacienți) dintre cei înrolați considerând dificilă realizarea cerințelor din setul de recomandări care a stat la baza intervenției non-farmacologice. Nu am identificat un agent terapeutic unic efectiv în insomnia din depresie, de obicei utilizându-se terapii asociate, pacienţii urmând a fi reevaluaţi la 1 an de la iniţierea tratamentului. Calitatea vieţii în depresie și în insomnie Conceptul de "calitate a vieţii" este un domeniu relativ recent abordat în domeniul sănătăţii mintale. În afară de sensul său teoretic şi principial, considerarea calităţii vieţii implică şi evaluarea serviciilor medicale şi sociale de care poate beneficia bolnavul. Trebuie să menţionăm faptul că există metode acceptate de evaluare a calității vieţii bazate pe criterii de operativitate. Raţiunea alegerii scalei analog vizuale de autoevaluare a calităţii vieţii în studiul nostru a fost dictată de intenţia consemnării directe, nemijlocite, a trăirilor pacienţilor studiaţi, fără influenţe din partea evaluatorului. 36

37 Capitolul 8 CUANTIFICAREA STRESULUI OXIDATIV LA PACIENȚII CU DEPRESIE ȘI LA CEI CU INSOMNIE PRIMARĂ (studiul clinic 3) Adresabilitatea redusă către clinicile de psihiatrie a pacienților cu insomnie primară ridică întrebarea firească dacă această acuză este o problemă de sine stătătoare sau un simptom din cadrul larg al unei tulburări cum este, de exemplu tulburarea depresivă. De cele mai multe ori în clinică insomnia este privită și tratată ca simptom al unei tulburari psihice. Totuși, nu este întotdeauna clar și simplu a diferenția, care cazuri de insomnie sunt primare și care secundare (86) iar de aici, pot apărea dificultăți legate de opțiunile terapeutice. Zilnic, fiecare celulă a corpului nostru este ținta unor agresori de temut: stres, radiații ultraviolete, ultrasunete microunde, dezechilibre alimentare, conservanți, agenți poluanți, raze x, fum de tigară, etc. Studiul de față urmărește evidențierea rolului acestor agresori în dezvoltarea și agravarea a două patologii interlegate: depresia și insomnia. A fost realizat un studiu prospectiv ce s-a derulat pe parcursul a șase luni, în cadrul Spitalului Socola. În cadrul studiului au fost dozați markeri specifici stresului oxidativ la 29 de subiecți care au fost diagnosticați astfel: 16 subiecți cu depresie majoră, 6 subiecți cu insomnia primară și 7 subiecți ce au alcătuit lotul martor OBIECTIVE Obiectivul primar Studiul de față își propune evidențierea relațiilor la nivel de stres oxidativ dintre cele două patologii (insomnia și depresia majoră), reliefând posibilul rol al insomniei primare în precipitarea sau de agravarea simptomatologiei depresive. Obiective secundare S-au avut în vedere următoarele obiective secundare: - Sublinierea rolului terapiei antidepresive în reducerea stresului oxidative; - Rolul factorilor prooxidanți (fumat, alcool) în evoluția stresului oxidativ la pacienții cu depresie și la cei cu insomnia primară REZULTATE Evaluarea SOD, GPX, MDA Parametrii urmăriți în cadrul evaluării stressului oxidativ au fost superoxid dismutaza (SOD), glutation peroxidaza (GPX) și malonaldehida (MDA). 37

38 Fig Scorul SOD funcţie de apartenenţa la grup Pentru a studia diferenţa statistică dintre scorurile obţinute în cazul SOD funcţie de apartenenţa la grup am folosit testul One Way ANOVA. Rezultatele obţinute indică faptul că persoanele cu insomnie au scoruri semnificativ mai mici comparativ cu grupul martor, ceea ce indică impactul asupra organismului, la nivel biochimic, al insomniei. Tabel 8.2. Rezultatele testului ANOVA de comparare a valorilor medii ale scorului SOD funcţie de apartenenţa la grup (pacienți cu insomnie versus lot martor) Sursa variaţiei Suma pătratelor D.F. Pătratul mediu Între grupuri În cadrul grupului Total F-ratio Nivel de semnificatie În cazul pacienților cu insomnia primară diferența este semnificativă statistic în comparație atăt cu lotul martor (F(1,10)= 12, p=0,005). Fig. 8.2 Scorul GPX funcţie de apartenenţa la grup 38

39 Rezultatele testului ANOVA în cazul GPX indică faptul că există diferenţe între scorul înregistrat de persoanele cu depresie, insomnie şi cele din grupul martor (F(2, 26) = 6,37; p = 0,006), în sensul că persoanele cu insomnie au scoruri semnificativ mai mici comparativ cu grupul martor şi cu persoanele cu depresie la GPX, ceea ce susține ideea vulnerabilității acestor persoane și neceistatea instituirii unui tratament care să înlăture simptomatologia. Nu există diferenţe semnificative între persoanele cu depresie şi cele din grupul martor. Fig. 8.4 Scorul MDA funcţie de apartenenţa la grup Rezultatele testului ANOVA indică faptul că există diferenţe între scorul MDA înregistrat persoanele cu depresie, insomnie şi cele din grupul martor (F(2, 26) = 11,14; p < 0,001), în sensul că persoanele cu insomnie au scoruri semnificativ mai mari comparativ cu grupul martor şi cu grupul de pacienţi cu depresie la MDA. Nu există diferenţe semnificative între persoanele cu depresie şi cele din grupul martor la MDA ANALIZA ȘI DISCUȚIA REZULTATELOR Speciile reactive de oxigen sunt radicalii hidroxid și superoxid, aceștia fiind generați în timpul reacțiilor metabolice normale. În exces, aceste specii de oxigen, pot determina leziuni ale lipidelor și proteinelor, dar și leziuni la nivel de ADN celular, determinând leziuni neuronale și chiar moartea unor neuroni. Creșterea nivelului speciilor reactive se corelează cu creșterea nivelului stresului oxidativ. Motivul numărului mic de subiecți înrolați în acest studiu rezidă din două aspecte: - pe de o parte, mulți pacienți cu depresie nu doresc cuantificarea problemelor lor la nivel biochimic, ferindu-se de dozări sanguine și de evaluări - iar pe de altă parte, faptul că foarte puțini pacienți cu insomnie primară ajung să beneficieze sau să ceară tratament de specialitate. Din această cauză insomnia primară rămâne nediagnosticată sau este asociată cu diferite alte patologii somatice sau psihiatrice. De foarte multe ori pacienții consultă serviciile ambulatorii de asistență medicală, unde li se oferă variatele cele mai simple si mai la îndemână, care de cele mai multe ori înseamnă administrare de benzodiazepine. Nu de puține ori pacienții merg doar la farmacii de unde de asemenea procură drogurle cele mai variate, dar fără a conștientiza necesitatea consultării serviciilor de specialitate, în vederea prevenției evoluției patologiei spre cronicizare, sau, de ce nu, spre depresie. De asemenea, pacienții de vârsta a treia, leagă apariția insomniei fie de înaintarea în vârstă, fie de patologiile somatice coexistente ce pot predispune la insomnie. 39