Managementul sarcinilor la paciente HIV. pozitive

Transcription

1 Managementul sarcinilor la paciente HIV Oana Teodor 1, Livia Cosma 1 pozitive Abstract. Prezenţa infecţiei HIV/SIDA la o gravidă ridică probleme obstetricianului, atât din punct de vedere al managementului sarcinii, cât şi al realizării actului naşterii. Riscul de transmitere HIV de la mamă la făt intrauterin sau în travaliu este considerat ca fiind de 10-30%, dar acest risc se poate reduce la 2% prin administrare de medicamente antiretrovirale și naștere prin operație cezariană. Scopul fundamental fiind menţinerea la minimum a ratei de transmitere verticală, este obligatorie existenţa unei colaborări interdisciplinare obstetrician-neonatologanestezist-infecţionist, precum și o cunoaștere detaliată a tendințelor terapeutice actuale. Intervenţiile concepute pentru a reduce transmiterea perinatală a HIV au fost detaliate intens în literatură. Acest review se concentrează pe metodele de tratare a infecţiei HIV la femeile gravide în ţările dezvoltate, semnalând situația din România, unde a scăzut sub 1,5% rata transmiterii verticale. Interesul sporit acordat acestei probleme a sistemului sanitar se datorează intenției de a institui precoce alternativele profilactice în vederea minimalizării riscului de transmitere verticală, dar oare în ce măsură ne apropiem de performanțele unui stat precum Cuba, prima ţară din lume care a primit validarea de la OMS că a eliminat transmiterea HIV şi sifilis de la mamă la copil? Cuvinte cheie: HIV, complicație a sarcinii, antiretrovirale, imunodeficiență, transmitere materno-fetală Introducere Se estimează că aproximativ 16 milioane de femei din întreagă lume se luptă cu virusul imunodeficienţei umane (HIV ) şi circa de copii sunt infectaţi anual, cele mai multe dintre infecţii fiind dobândite prin transmitere verticală [1]. În acest context, sarcina şi naşterea la femeile purtătoare de HIV reprezintă o complicaţie intens analizată şi dezbătută de obstetricieni. 1 Universitatea de Medicina și Farmacie Carol Davila din București, Facultatea de Medicină, Str. Eroii Sanitari 15, București, Romania

2 În transmiterea materno-fetală principalul factor de risc este nivelul încărcăturii virale, atât în momentul confirmării sarcinii, cât şi imediat postpartum. Există o relaţie de directă proporţionalitate între încărcătura virală şi riscul transmiterii verticale, iar cele mai multe cazuri au fost raportate în stadiile avansate de boală când nivelul CD4 scade sub 500 celule/mmc. Cele cu CD4 peste 500 celule/mmc au risc de transmitere de 20%, iar cele cu CD4 sub 200 celule/mmc au risc de 50%. [2] Un risc crescut de transmitere vertical asociază şi primoinfectia HIV dezvoltată în cursul sarcinii. Transmiterea pe verticală este influenţată şi de factori virali, nu doar de statusul clinico-imunologic matern, iar în acest sens contează tipul de virus HIV (1 sau 2) [3], precum şi subtipul ( F predominant în România). Dincolo de maturitatea gestaţională (prematuritatea creşte riscul infectării fătului), procedurile obstetricale au o prevalenţa semnificativă în facilitarea transmiterii verticale: procedurile invazive din timpul sarcinii (cordocenteza sau amniocenteza) şi din timpul naşterii (monitorizarea fetală invazivă), corioamniotita, ruptură prematură de membrane, prin punerea fătului în contact cu sângele şi secreţiile cervico-vaginale materne. Se consideră că pentru fiecare oră de la ruperea membranelor, riscul de transmitere a infecţiei HIV creşte cu 2-5%. Terapia HIV este capabilă să realizeze suprimarea virală completă în până la 90 % din pacienţi. TARV (terapia antiretrovirală) are dezavantajul că este costisitoare, iar succesul său depinde de resursele sistemului imun şi accesul la diferite combinaţii de medicamente. [4] Materiale și metode Acest review este rezultatul analizei a numeroase lucrări științifice din literatura de profil în care sunt dezbătute problemele apărute în sarcina femeilor infectate HIV și intervențiile impuse de o conduită profilactică și terapautică actualizată. Pornind de la cuvinte cheie de tipul transmitere materno-fetală, HIV, imunodeficiență au fost abordate articole cu perspectivă mai generală. Datele statistice au impus o analiză particulară a situației delicate din Africa de Sud, nucleul de referință al prevalenței sarcinilor pe fondul infecției HIV. După integrarea problematicii în context global, s-a trecut la investigarea statutului național și familiarizarea cu atitudinea abordată de medicul care urmărește o sarcină de acest tip în România. Prin încercarea de a lărgi spectrul de raportare au fost prezentate particulatățile

3 schemelor de tratament și al câtorva studii, iar în acest punct a devenit evidentă discrepanța între îndrumările din ghidurile europene, care preferă profilaxie cu ZDV (Zidovudină) doar 4 săptămâni, respectiv cele americane, unde administrarea durează 6 săptămâni. Review-ul acesta, pe lângă o sursă de informații actuale legate de problematica managementului în întreaga lume a sarcinii la femeia cu HIV, reprezintă o focalizare a aspectelor de noutate implementate de medicii români și reușita lor lăudabilă de a reduce frecvența transmiterii materno-fetale a virusului. Rezultate Nu există studii care să indice faptul că ar exista o creștere a frecvenței malformațiilor congenitale, iar teoria existenței unui sindrom de malformații asociat cu infecția HIV a fost infirmat. [5] Deşi nu s-au demonstrat malformaţii induse de HIV, multiple complicaţii au incidenţa crescută în sarcină la femeile infectate, incluzând avorturi spontane, naştere premature, hipotrofie fetală, dismaturitate, infecţii materne intrapartum ( pneumonie bacteriană, infecţii urinare), endometrite post-partum, favorizarea infecţiilor transmise pe cale sexuală, ce pot afecta fătul (lues, gonoree, HSV 2) [6]. În ceea ce priveşte influenţa sarcinii asupra infecţiei HIV se produce strict o modificare imunologică pentru a proteja sarcina. Au fost raportate cazuri de accelerare a progresiei HIV doar la gravidele aflate în stadiul avansat de boală, altfel, nu apare o scădere a numărului de limfocite CD4 sau imunosupresie, corelat strict cu sarcina. [7] Cei mai mulţi pacienţi vor beneficia de combinaţii de terapie eficientă şi tolerabilă pe termen lung, dar nu se anulează riscul apariţiei de efecte secundare. Contextul global În anul 2010 în Johannesburg, Africa de Sud s-a efectuat un studiu clinic retrospectiv de cohortă în rândul femeilor (vârsta ani ) care nu au inițiat terapia antiretrovirală înalt activă (HAART). Dintre 7510 de femei luate in studiu, 896 au rămas însărcinate după începerea HAART. În ceea ce privește aderența la terapie a reieșit că în comparație cu perioadele negestante, a existat un risc crescut de noncomplianță în timpul perioadei postpartum ( raport ponderea riscului 1.46, interval de încredere de 95%: ), dar nu în timpul sarcinii în sine (raport ponderea riscului: 0,95, 95 % interval de încredere : ). [8]

4 Lansat în 2011, planul Global a eliminării infecţiei cu HIV la nou născut şi păstrarea mamelor în viaţă şi-a concentrat atenţia asupra ţărilor prioritare, dintre care 21 sunt în Africa sub-sahariană, unde 85% din femeile gravide sunt purtătoare HIV. Procentul de adulţi (în vârstă de peste 15 ani) şi copii ( 0-14 ani ) infectaţi cu HIV care au primit terapie antiretrovirale în 2013, în 21 de ţări este evidențiat în Tabelul 1 (Persoanele infectate cu HIV care primesc tratament antiretroviral) [9]. homosexuale cu persoane atât din ţară, cât şi din străinătate), clinice (Sarcom Kaposi), precum şi pe teste de laborator (anticorpi anti HIV pozitivi prin ELISA, confirmare prin Western Blot). [10] Specificul epidemiei HIV-SIDA în România constă în incidenţa masivă la sfârşitul anilor 1980 a infecţiei HIV la copii. În 1989 se descoperau primele cazuri de SIDA pediatric în România. Tabelul 1. Persoanele infectate cu HIV care primesc tratament antiretroviral (%) Situația în România România a fost prima ţară din Europa Centrală şi de Est care a anunţat apariţia unui caz Centrului de Supraveghere HIV- SIDA din Paris, A fost vorba de o persoană de 42 de ani, de sex masculin care a decedat la 11 zile de la internare (suspectat inițial de limfom). Diagnosticul a fost stabilit bazat pe date epidemiologice (relaţii Cu 1094 cazuri SIDA la copii raportate în următorii ani, reprezentând jumătate din totalul de cazuri SIDA pediatric din Europa și cu peste de copii infectați cu HIV între anii , se impunea aplicarea strictă a profilaxiei transmiterii infecţiei HIV în sistemul sanitar românesc.

5 Ulterior a existat o tendinţa de scădere cu menţinere în platou până în 1999, urmată de o diminuare abruptă şi importantă. [11] În prezent, prevalenţa HIV este scăzută, dar prin poziţia geografică, situaţia se poate schimba dramatic. România se află la graniţa cu Ucraina, ţară cu cea mai crescută rată de infectare din Europa. Incidenţa maximă HIV SIDA la sfârşitul anului 2014 este centrată pe grupa de vârstă şi ani. Calea de transmitere materno - fetală a fost implicată în 1.71 % cazurile de infecţie HIV nou depistate, existând o tendință certă de scădere raportată la anul 2010 când procentul era de 5%. [11] La sfârşitul anului 2011, s-au analizat datele din The annual surveillance of people living with HIV/AIDS (PLWHA) înregistrate în baza de date naţională Naţional HIV/AIDS Database pe ultimii 25 ani, respectiv cazuri cumulate. România continuă să aibă un mare număr de "supravieţuitori pe termen lung - long-term survivors", cu vârste între ani, 46% fiind femei. Principala modalitate de transmitere pentru adulţi a fost: contact heterosexual neprotejat (60% din noile cazuri). În acest context, programele HIV SIDA din România trebuie să fie reconfigurate, pentru a răspunde noilor tendinţe de transmitere a bolii şi crizei economice globale. [12] Aspectul particular al infecţiei HIV SIDA în România este reprezentat de existenţa "supravieţuitorilor de lungă durată", aparţinând grupului copiilor născuţi în perioada , care în prezent formează populaţia de vârstă fertilă, ceea ce demonstrează că transmiterea HIV materno - fetală este şi rămâne o dificultate a sistemului nostru sanitar. La polul opus se situează Cuba, unde în 2013 doar doi copii s-au născut cu HIV. Pe 30 iunie 2015 devine prima ţară din lume care a primit validarea de OMS că a eliminat transmiterea HIV şi sifilis de la mamă la copil. [13] Strategii de management La o gravidă cu status HIV pozitiv cunoscut se practică operaţie cezariană programată la de săptămâni, pe membrane intacte și în afara travaliului. Se continuă schema de terapie antiretrovirală (TARV) stabilită de infecţionist, iar la nou-născut, se începe TARV din prima zi de viaţă [14]. În situația unei gravide cu status HIV necunoscut se recomandă testarea din primele luni de sarcină. Dacă testul este pozitiv, se îndrumă

6 către medicul infecţionist, care va stabili stadiul clinico-imunologic şi va iniţia TARV. În cazul mamelor care refuză testarea și al căror status HIV nu se cunoaşte post-partum, dar care aparţin unei categorii cu risc de infecţie HIV, se recomandă testarea anticorpilor HIV la nou-născut (cu acordul mamei), cât mai curând după naştere. Dacă testul HIV este pozitiv la acesta, profilaxia antiretrovirală se va iniţia, de preferat, în primele 12 ore de viaţă. Dacă testul rapid este pozitiv, testul standard ELISA şi cel de confirmare (Western -Blot ) vor fi efectuate cât mai curând, altfel, dacă testul ELISA este negativ, profilaxia poate fi întreruptă şi se aşteaptă rezultatul testului WESTERN-BLOT [15]. Mai utilă decât screening-ul prin detecția anticorpilor, ce pot proveni de la mamă, este testarea ADN-ului viral în sângele copilului și se fac trei testări pentru siguranță: la de zile, la 1-2 luni si la 3-6 luni. Pentru detectarea subtipului non-b HIV 1 şi HIV 2, utilizarea testelor HIV-ARN este preferată pentru diagnostic. Este recomandată naşterea prin operaţie cezariană programată deoarece reduce semnificativ (cu 70-80%) riscul transmiterii verticale în comparaţie cu naşterea pe cale vaginală. În plus, nu necesită întreruperea TARV și asigură un nivel maxim al ARVurilor în circulaţia fetală. Dacă nu există condiţii obstetricale care contraindică formal naşterea vaginală (ex.disproporţie cefalopelvică, uter cicatriceal, suferinţă fetală acută, preeclampsie) sau afecţiuni asociate severe (oftalmologice, cardiovasculare, psihiatrice etc.) se poate recurge la ea în anumite cazuri: gravidă HIV pozitivă internată în expulzie sau depistată la naștere și aflată în travaliu, gravidă cu ARN-HIV sub copii/ml, membrane rupte de peste 4 ore sau dacă pacienta o solicită [16]. Postpartum se realizează ablactarea, profilaxia infecţiilor puerperale cu antibiotic cu spectru larg, în doză unică, în toate cazurile, toaleta chirurgicală riguroasă a plăgii operatorii, respectiv a plăgii de epiziotomie, în cazul naşterii pe cale vaginală, profilaxia trombozelor post-partum și stabilirea unei metode contraceptive. Alăptarea la sân a nou-născutului din mamă HIV pozitivă se contraindică, fiindcă este creditată cu un risc de transmitere cuprins între 10 şi 40%. Riscul pentru copiii alimentaţi la sân de a fi infectaţi este de 12,12 ori mai mare decât al copiilor expuşi alimentaţi artificial. Mastita, fisurile mamare şi deficitul de vitamina A induc un risc crescut, la fel și leziuni ale mucoasei orale la nou-născut (stomatită, afte) [17].

7 Nu se ştie dacă TARV a mamei în timpul alăptării reduce riscul transmiterii infecţiei la copil. În ceea ce privește schema de tratament, nou-născutul va primi profilaxie ARV din primele 6 ore de la naştere cu ZDV (Zidovudină) şi 3TC (Lamivudină ) timp de 6 săptămâni. Există numeroase studii care au pus în evidență eficacitatea acestei combinații [18][19][20]. NVP (Nevirapină) se va administra numai la recomandarea Şefului de Centru Regional HIV. [21] Ghidurile europene sugerează o perioadă mai scurtă de profilaxie cu ZDV - 4 săptămâni (din motive de aderenţă, toxicitate)/asociere cu 3TC şi NVP în funcţie de situaţia particulară a mamei. Un studiu observaţional efectuat în Irlanda, cu profilaxie cu ZDV timp de 4 săptămâni + profilaxie maternă, a raportat o rată de transmitere = 1% (835 de copii expuşi), similar cu ratele de transmitere raportate în SUA, cu durata profilaxiei de 6 săptămâni. [22][23] Unele recomandări se referă la monitorizare hematologică şi biochimică, precum şi a testări hepatice pentru nou-născuţii expuşi combinaţiilor profilactice in utero / perioada neonatală, datorită toxicității ARV. Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază sunt în general bine tolerați și traversează placenta. Acești agenți nu s-au dovedit a fi teratogeni la animale în concentrații similare cu cele utilizate la om. Rata de malformatii congenitale în rândul sugarilor născuți la mai mult de 400 de femei a căror expunere la zidovudină sau lamivudină în timpul primului trimestru de sarcină a fost raportată în cadrul unui studiu realizat în Atlanta, nu a depășit ratele în rândul sugarilor născuți de femei care au fost expuse după primul trimestru [24]. Zidovudina are toxicitate minimală: toxicitate tranzitorie hematologică - anemie (în general, remisă până la vârsta de 12 săptămâni), în timp ce lamivudina utilizată concomitent cu ZDV determină toxicitate hematologică crescută în regim de 6 săptămâni (comparativ cu folosirea singulară a ZDV) [25]. Nevirapina este singurul drog cu formulare şi utilizare pediatrică dintre inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) [26]. Cel mai frecvent efect toxic al acestora este erupția cutanată. Erupțiile cutanate legate de nevirapină apar în 17 % din utilizatori și necesită întreruperea tratamentului în 5 până la 6 procente [27]. Hepatita se dezvoltă la aproximativ 1% din cei care primesc nevirapină și poate fi fatală.

8 Pentru nou-născuţii alimentaţi artificial sub 18 luni cu teste virusologice negative, excluderea prezumptivă a infecţiei HIV se bazează pe: a. 2 teste HIV-ARN/ADN din probe separate, obţinute la peste 2 săptămâni de viaţă, dintre care una obţinută la peste 4 săptămâni de viaţă sau b. 1 test serologic (ELISA) negativ dintr-o probă de sânge obţinută la peste 8 săptămâni de viaţă sau 1 test serologic negativ obţinut la peste 6 luni de viaţă. Pentru nou-născuţii alimentaţi artificial, fără teste virusologice pozitive, excluderea definitivă a infecţiei HIV se bazează pe: a. cel puţin 2 teste HIV ARN/ADN negative, din probe de sânge diferite, ambele obţinute la peste 1 lună de viaţă şi una obţinută la peste 4 luni de viaţă; b. cel puţin 2 teste serologice negative obţinute din probe separate la peste 6 luni de viaţă. Condiţie: fără alte evidenţe clinice/de laborator de infecţie HIV.Sunt necesare teste suplimentare pentru excluderea/confirmarea absenţei infecţiei. [28] Măsuri instituite în scop profilactic: 1. testarea tuturor gravidelor; 2. reducerea încărcăturii virale materne prin administrarea terapiei antiretrovirale; 3. tratamentul infecţiilor oportuniste şi al bolilor cu transmitere sexuală; 4. consilierea gravidei pentru reducerea comportamentului la risc, reducerea numărului de parteneri, evitarea contactului sexual neprotejat în timpul sarcinii; 5. reducerea expunerii fătului -efectuarea operaţiei cezariene programate; 6. profilaxia post-expunere pasajul transplacentar al medicamentelor ARV administrate mamei - iniţierea terapiei antiretrovirale (TARV) la nou-născut, continuat timp de 6 săptămâni după naştere; 7. suprimarea expunerii post-natale, prin alimentaţie exclusiv artificială, cu contraindicarea fermă a alăptatului la sân, concomitent cu ablactarea mamei; 8. consiliere contraceptivă; 9. monitorizarea copilului; 10. evaluarea pentru posibile toxicităţi pe termen scurt şi lung, în urma expunerii la ARV in utero şi după naştere; 12. vaccinarea nou-născutului şi a sugarului; 13. suportul familiilor cu infecţie HIV. Concluzii Faptul că în ultimul deceniu a scăzut apreciabil procentul infecțiilor HIV datorate transmiterii materno-fetale și în România doar 9 din cele 524 de noi infecții din anul 2014 s-au datorat transmiterii verticale,

9 dovedește succesul luptei contra HIV în sarcină după o evoluție indiscutabilă a metodelor de tratament și o canalizare a eforturilor interdisciplinare în beneficiul profilaxiei. Atingerea unor obiective care în urmă cu 20 de ani păreau mult prea îndrăznețe a devenit posibilă ca urmare a accesului la antiretrovirale testate și larg utilizate în lume, metode avansate de diagnostic, tehnici de naștere prin cezariană programată și nutriție artificială. Chiar dacă nu am aflat calea de vindecare, urmarea exemplului unor state mai dezvoltate a indus o îmbunătățire a strategiilor de management al sarcinii la femeile infectate cu limitarea dozei infectante și controlul evoluției. Așadar, prevenirea transmiterii maternofetale rămâne cea mai mare realizare a cercetărilor în domeniul HIV. Discuții Medicii care tratează femeile infectate cu HIV de vârstă reproductivă dispun de o multitudine de măsuri profilactice și ar trebui să furnizeze servicii de planificare familială şi consiliere pentru a optimiza terapia și a crește complianța pe durata sarcinii, cât si post-partum. Este discutabilă poziția diferită adoptată de ghidurile europene, respectiv americane, privind schema optimă de tratament, dar trebuie avute în vedere rezultatele apropiate ale marilor studii legate de toxicitate și reacții adverse pentru clasele de ARV. Ultimele cercetări sunt orientate spre introducerea de noi medicamente, precum cotrimoxazolul. S-a dovedit recent că acesta reduce morbiditatea și mortalitatea în HIV, fiind inclus în ghiduri și pentru profilaxie la gravide cu stadiu clinic HIV sever sau avansat (stadiu 3 sau 4 OMS) și / sau cu un număr de celule CD4 350 de celule/mm3. Subiectul rămâne foarte controversat și cercetat, dar încă departe de o soluție unanimă, pliabilă în fiecare context, datorită particularităților în cazuistica din întreaga lume. Aceasta lucrare este efectuata in cadrul Programului Operational Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finantat din Fondul Social European si Guvernul Romaniei prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/

10 Bibliografie Ioannidis J.P., Abrams E.J., Ammann A., Bulterys M., Goedert J.J.,Gray L., et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml. J. Infect. Dis. 2001;183: [HIV 2012 : research update] Behrens GM. Infectiile HIV in context global 5. Brocklehurst P, French R. The association between maternal HIV infection and perinatal outcome: a systematic review of the literature and meta-analysis. Br J Obstet Gynaecol; 6. Lyall E.G., Blott M., De Ruiter A., Hawkins D., Mercy D., Mitchla Z., et al. - Guidelines for the management of HIV infection in pregnant women and the prevention of mother-to-child transmission. HIV Med., 2001; 2: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) -Management of HIV in pregnancy, London (UK): Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2004; 8. Effect of Pregnancy and the Postpartum Period on Adherence to Antiretroviral Therapy Among HIV-Infected Women Established on Treatment. Henegar, Cassidy E. PhD*; Westreich, Daniel J. PhD*; Maskew, Mhairi MBBCH ; Miller, William C. MD, PhD ; Brookhart, M. Alan PhD*; Van Rie, Annelies MD, PhD* 9. THE GAP REPORT 2014 children and Pregnant women LIVING WITH HIV 10. Consideraţii epidemiologice asupra infecţiei HIV-SIDA din România. I.G. Șerban 11. AIDS Epidemic Update, december 2009, Epidemiology of HIV/AIDS in Romania in the European Context, M. Mărdărescu, Adrian Streinu-Cercel, Marieta Iancu, Iosif Ionel - Sursa: Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases, Volum 21, Supliment 4, Octombrie 2012, p Global validation of elimination of mother-to-child transmission of HIV and syphilis 14. The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean-section versus

11 vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353: Bartlett G.J., Gallant E.J, - Medical Management of HIV Infection, John Hopkins Medicine, , NAŞTEREA LA GRAVIDA HIV POZITIVĂ Mihai Mitran,Mariana Mărdărescu, Petrişor-Doru Pană, Bucureşti, Manual pentru îngrijirea copilului infectat HIV, IBI Prof. Dr. Matei Balş, RAA colectiv de autori, Dorenbaum A. Report of results of PACTG 316: an international phase III trial of standard antiretroviral (ARV) prophylaxis plus nevirapine (NVP) for prevention of perinatal HIV transmission. In: Proceedings of the Eighth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, February 4 8, 2001:277. abstract. 19. The Petra Study Team. Efficacy of three short-course regimens of zidovudine and lamivudine in preventing early and late transmission of HIV-1 from mother to child in Tanzania, South Africa, and Uganda (Petra study): a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2002;359: Important drug warning: retyped text of a letter from Bristol-Myers Squibb: January 5, Rockville, Md.: Food and Drug Administration, (Accessed May 21, National Institute of Health. - HIV Infection and AIDS: An Overview. US department of Health and Human Services, World Health Organization. Antiretroviral Drugs for Treating Pregnant Women and Preventing HIV Infections in Infants version 24. Interim report: 1/1/89-1/31/01. Wilmington, N.C.: Antiretroviral Pregnancy Registry, May 25. Brinkman K, Ter Hofstede HJM, Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998;12: Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999;354: Physicians' desk reference. 55th ed. Montvale, N.J.: Medical Economics, Mitran M. Gravida HIV pozitivă. Conduita materno-fetală profilactică şi terapeutică. Teză de doctorat. Conducător ştiinţific Marinescu B., UMF Carola Davila, Bucureşti, 2010