UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T.POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT EVALUAREA STATUSULUI HIDRIC PRIN BIOIMPEDANȚĂ ȘI ULTRASONOGRAFIE PULMONARĂ LA PACIENȚII ÎN PROGRAM CRONIC DE HEMODIALIZĂ Coordonator ştiinţific Prof. Dr.ADRIAN COVIC Doctorand DIMITRIE-CRISTIAN SIRIOPOL IAŞI 2014

2

3 1

4 2

5 1. Introducere Studiul 1 Având în vedere numeroşii factori de risc tradiţionali şi non-tradiţionali, şi morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară şi generală net superioară populaţiei generale, stratificarea riscului şi prognosticul devin elementele fundamentale ale managementului acestor pacienţi. Screeningul cardiovascular adecvat ar putea facilita: 1) identificarea precoce a pacienţilor cu risc crescut de mortalitate; 2) diagnosticul precoce al afectării cardiace subclinice, şi consecutiv, intervenţie agresivă. Expansiunea volemică este probabil cel mai insidios și frecvent factor de risc modificabil asociat cu riscul crescut de deces întâlnit la pacienții cu BCR dializați (Mees et al.,1995). Acumularea de lichid evaluată prin câstigul în greutate interdialitic (Kalantar- Zadeh et al., 2009) sau ca TBW predialitic (Wizemann et al, 2009) poate prezice decesul și evenimentele CV independent de alți factori de risc din această populație. Îmbunătățirea statusului volemic este considerată un factor major de ameliorare a prognosticului pacienților aflați în program cronic de dializă. Metode simple, noninvazive și de încredere pentru determinarea TBW există (Moissl et al., 2006), dar aceste metode nu pot furniza întotdeauna suficiente informații pentru ghidarea prescripției de ultrafiltrare a excesului lichidian (Charra, 2007). În populația dializată actuală, compusă în mod majoritar din persoane în vârstă cu o funcție redusă a 3

6 ventriculului stâng (Parfrey et al., 1996), determinarea unor componente importante a volumului lichidian, precum apa extracelulară pulmonară (Staub, 1974) poate asigura informații extrem de folositoare pentru stratificarea riscului și prescripția ultrafiltrării în populația dializată. Apa extravasculară pulmonară este asociată cu presiunea de umplere a ventriculului stâng, un biomarker utilizat pentru stratificarea riscului și prescrierea și monitorizarea terapiei volemice la pacienții cu risc crescut de deces (McGee et al., 2006). Figura 1. Ultrasonografia pulmonară normală şi patologică. (Stânga) Plămân drept normal ultrasonografic. (Dreapta) Congestie pulmonară Ultrasonografia pulmonară reprezintă o tehnică nouă și validată ce este aplicată cu succes pentru estimarea congestiei pulmonare la pacienții cu IC (Picano et al., 2010) sau pacienții cu insuficiență respiratorie 4

7 acută din secțiile de Terapie Intensivă (Lichtenstein, Mezière, 2008). Principiul acestei tehnici este acela că, în prezența congestiei pulmonare, unda ultrasonografică este reflectată de septurile interlobulare îngroșate, un fenomen ce generează reverberații hiperecogene între septul edematos și pleura supradiacentă (vezi Figura 1). Aceste artefacte, ce prezintă o bază îngustă și se extind până la marginea ecranului ecografului, au fost denumite comete pulmonare (Picano et al., 2006) și sunt considerate echivalentul ultrasonografic al liniilor Kerley B obiectivate prin radiografie toracică (Volpicelli et al., 2012). Numărul acestor comete pulmonare este asociat cu presiunea de umplere a ventriculului stâng, permițându-ne astfel să detectăm și să cuantificăm apa pulmonară (Agricola et al., 2005). 2. Obiectivele studiului 1 1. Descrierea cross-secţională a unui lot de pacienţi prevalenţi în HD din punct de vedere al statusului hidric (bioimpedanță, ultrasonografie pulmonară) și parametrilor cardiaci (ecocardiografici) şi biologici; 2. Estimarea fezabilității evaluării apei pulmonare prin ultrasonografie pulmonară la pacienții HD și a prevalenței congestiei pulmonare la acești pacienți; 3. Investigarea relației dintre apa pulmonară (evaluată prin ultrasonografie pulmonară), compartimentele lichidiene ale organismului (evaluate prin 5

8 bioimpedanță spectroscopică) și diferiți parametri ecocardiografici și biologici; 4. Evaluarea efectului ultrafiltrării asupra apei pulmonare (evaluată prin ultrasonografie pulmonară) și compartimentelor lichidiene ale organismului (evaluate prin bioimpedanță spectroscopică). 3. Pacienți și metode 3.1. Lotul de pacienți În studiul de față au fost incluși 96 de pacienți cu BCR în program cronic de HD, 3 ședințe/săptămână, la minim 3 luni de la inițierea dializei. Criteriile de includere și de excludere sunt prezentate mai jos. La includerea în studiu toți pacienţii și-au exprimat acordul prin semnarea unui consimţământ informat Evaluarea statusului hidric prin bioimpedanță Bioimpedanţa spectroscopică reprezintă o tehnică nouă, revoluţionară, sensibilă, reproductibilă şi uşor de implementat pentru evaluarea cantitativă a compartimentelor lichidiene ale organismului. Aparatul BCM (Body Composition Monitoring BCM ) este un dispozitiv de mici dimensiuni, portabil (vezi Figura 2), care combina tehnologia bioimpedanţei prin spectroscopie cu un model biologic al compoziţiei corporale. Cu ajutorul acestuia putem obține informaţii legate de statusul hidric (hiperhidratare, apa totală din organism (TBW total body water), apa extracelulară (ECW extracelular water) şi apa intracelulară (ICW intracelular water)) şi informaţii legate de statusul 6

9 nutriţional (masa musculară (lean tissue, lean tissue index), masa grasă(fat tissue, fat tissue index), componenta celulară metabolic activă (body cell mass)). Figura 2. Dispozitivul BCM (Body Composition Monitoring BCM ). 3.3 Evaluarea apei pulmonare Evaluarea prin ultrasonografie pulmonară poate fi efectuată cu ajutorul oricărui ecograf 2-D, utilizând orice fel de sondă (convexă, microconvexă, liniară etc.) (Gargani, 2011). Examinarea poate fi de asemenea efectuată cu orice fel de platformă ecografică, de la cele de buzunar portabile până la echipamente dotate maximal. Semnul cometei pulmonare este definit ca un semnal hiperecogen, un fascicul cu baza subţire ce se propagă de la nivelul transductorului până la marginea ecranului (vezi Figura 1). La nivelul fiecărui loc de scanare, numărul cometelor pulmonare poate fi numărat, de la un minim de 0 până la un maxim de 10 comete/câmp evaluat (vezi Figura 3). 7

10 Figura 3. Numărarea cometelor pulmonare (de la un minim de 0 până la un maxim de 10 comete/câmp evaluat). 4. Rezultate 4.1. Date demografice Vârsta medie a pacienților este de 59.06±14.23 ani. Mediana perioadei în dializă a fost de (IR ) luni. Principalele etiologii ale BCR sunt reprezentate de GNC (35.4%), diabetică (17.7%) și BPRAD (11.5%); la 8.3% din pacienți boala de bază nu a putut fi precizată (vezi Figura 4) Evaluarea predializă Pe baza pragurilor definite anterior (<16, și >30 comete) pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri de severitate progresivă a congestiei pulmonare. 8

11 Figura 4. Distribuţia pacienţilor din lotul de studiu în funcţie de etiologia BCR. Parametrii clinici și demografici În ceea ce privește parametrii clinici și demografici, nu există diferențe semnificative statistic între cele 3 grupuri de pacienți din punct de vedere al vârstei (p=0.72), duratei în dializă (p=0.87), sexului pacienților (p=0.25), prezenței HTA (p=0.69), diabetului (P=0.76), VHB (p=0.73) sau VHC (p=0.71). De asemenea nu s-au putut obiectiva diferențe semnificative nici în ceea ce privește valorile TAS (p=0.49), TAD (p=0.33), pulsului (p=0.32) sau presiunii pulsului (p=0.21), precum nici în ceea ce privește CIMT (p=0.25). Pacienții cu IC simptomatică (clasa NYHA 3 și 4) prezintă o congestie pulmonară mai importantă decât pacienții asimptomatici (mediană=11 (IR 5-39) vs mediană=9 (IR ), p=0.039). Important, 27.7% din 9

12 pacienții din pacienții asimptomatici prezintă congestie moderată și severă. Similar, pacienții cu BPOC prezintă o congestie pulmonară mai importantă decât restul pacienților (mediană=30.0 (IR ) vs mediană=9.0 (IR ), p=0.003). Parametrii biologici Nu există diferențe semnificative statistic între cele 3 grupuri dpdv al acestor parametri, cu excepția nivelelor calciului și ale trigliceridelor serice. Parametrii de bioimpedanță și statusul de hidratare Nu există o diferență semnificativă între cele 3 grupuri de pacienți în momentul în care diferitele compartimente lichidiene ale organismului (TBW, ECW și ICW) sunt prezentate în valoare absolută. În momentul în care ajustăm pentru greutate, pacienții din grupul cu congestie pulmonară ușoară prezintă un raport ECW/Greutate mai mic decât cel al pacienților din celelalte două grupuri. Există de asemenea și o tendință ca pacienții din acelasi grup de congestie pulmonară (< 16 comete) să prezinte un raport TBW/Greutate mai mic, însă fără a atinge pragul de semnificație statistică (p=0.06). Atunci când gradul de hiperhidratare este estimat prin RFO, pacienții din grupul cu < 16 comete sunt semnificativ mai puțin hiperhidratați decât pacienții din celelalte două grupuri (p=0.024 comparativ cu grupul de pacienți cu congestie pulmonară moderată și p=0.003 comparativ cu grupul de pacienți cu congestie pulmonară severă). 10

13 Parametrii ecocardiografici Între cele 3 grupuri nu există diferențe în ceea ce privește parametrii ecocardiografici evaluați (IMVS, SIV, PPVS sau fracția de ejecție), cu excepția diametrului AS: pacienții din grupul cu congestie pulmonară severă prezintă prezintă un diametru al AS semnificativ mai mare decât cel al pacienților din celelelate două grupuri de congestie pulmonară. Parametrii asociați cu congestia pulmonară Există o asociere pozitivă între congestia pulmonară și severitatea IC, prezența BPOC, presiunea pulsului (ca marker al rigidității arteriale), inflamația sau diferiți parametri ai statusului hidric. Cele două modele ce posedă o capacitate predictivă superioară sunt prezentate în Tabelele 1 și 2; între aceste două modele nu există o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește capacitatea de predicție a congestiei pulmonare (t= , df=93, z= , p=0.270) Modificările pe parcursul dializei După ședința de dializă se observă o reducere semnificativă statistic a congestiei pulmonare (de la o mediană de 11 comete predializă la 4.5 comete postdializă), a greutății, a valorilor tensionale, precum și a diferiților parametri evaluați prin bioimpedanță; excepție face apa intracelulară, evaluată atât ca valoare absolută (ICW), cât și raportată la greutate (ICW/Greutate). 11

14 Tabel 1. Factorii asociați cu numărul de comete în regresia multiliniară TBW/Greutate (R 2 =0.401). Multivariate 95% CI β p Clasa NYHA ( I, II, 1 III,IV) BPOC (0-Nu, <0.001 Da) TAS (predializă), mmhg Diametrul AS, mm < TBW/Greutate (predializă), l/kg Abrevieri: AS atriu stâng; BPOC bronhopneumopatie obstructivă cronică; NYHA New York Heart Association; TAS tensiune arterială sistolică; TBW apa totală. Tabel 2. Factorii asociați cu numărul de comete în regresia multiliniară ECW/Greutate (R 2 =0.386). Multivariate 95% CI β p Clasa NYHA (0 I, II, 1 III,IV) BPOC (0-Nu, 1-Da) < TAS (predializă), mmhg Diametrul AS, mm ECW/Greutate (predializă), l/kg Abrevieri: AS atriu stâng; BPOC bronhopneumopatie obstructivă cronică; ECW apa extracelulară; NYHA New York Heart Association; TAS tensiune arterială sistolică. 12

15 4.4. Evaluarea postdializă Datorită numărului redus de pacienți cu congestie pulmonară moderată (N=4) și severă (N=5), postdializă am împărțit pacienții în doar două grupuri de severitate: <16 și 16 comete pulmonare. Parametrii asociați cu congestia pulmonară Se observa o corelație cu severitatea clasei NYHA sau prezența BPOC (coeficiente de corelație și 0.368; p=0.002 și respectiv p<0.001), cu numărul de comete predializă, precum și cu unii parametri de evaluare a statusului hidric (AFO, RFO, TBW, ICW, ECW/Greutate, ECW/ICW, precum și cu diferența pre-postdializă în ECW). Dintre parametrii ecocardiografici evaluați, similar cu analiza predializă, numărul de comete postdializă se asociază pozitiv cu dimensiunea AS, la acest moment existând însă și o corelație negativă cu fracția de ejecție a ventriculului stâng. Tabel 3. Factorii asociați cu numărul de comete postdializă în regresia multiliniară (R 2 =0.345). Multivariate 95% CI β p Vârsta, ani BPOC ( <0.001 Nu, 1-Da) Diametrul AS, mm Fracție ejecție, % Abrevieri: AS atriu stâng; BPOC bronhopneumopatie obstructivă cronică. 13

16 În regresia multiliniară, indiferent de parametrul de hidratare utilizat în analiză, modelul final a fost același (vezi Tabelul 3). 5. Discuții Studiul de față analizează în mod complex statusul hidric al pacientului hemodializat prin combinarea mai multor tehnici de estimare a compartimentelor lichidiene ale organismului, principalele concluzii obținute fiind următoarele: 1) congestia pulmonară, evaluată prin ultrasonografie pulmonară, este prezentă la marea majoritate a pacienților hemodializați, chiar și la cei asimptomatici; 2) la acest grup de pacienți, numărul de comete predializă depinde într-o foarte mare măsură de statusul de hidratare determinat prin bioimpedanță; 3) postdializă, gradul de congestie pulmonară nu mai este influențat de niciun parametru estimat prin bioimpedanță, depinzând astfel mai mult de funcția cardiacă; 4) ultrafiltrarea efectuată pe parcursul ședințelor de hemodializă reduce rapid și în mod semnificativ congestia pulmonară. Acumularea de lichid la nivel pulmonar reprezintă cea mai îngrijorătoare consecință a hiperhidratării, congestia pulmonară și insuficiența cardiacă congestivă reprezentând complicații frecvente la pacienții dializați (Trespalacios et al., 2003). În studiul de față, efectuat pe un lot de 96 de pacienți hemodializați, prevalența congestiei pulmonare moderate și severe a fost de 19.8 și respectiv 12.5% (pentru un total de 32.3%). Studiul nostru este în 14

17 concordanță cu cele anterioare în ceea ce privește gradul de congestie pulmonară al pacienților asimptomatici, 27.7% din pacienții cu insuficiență cardiacă clasa NYHA 1 și 2 prezentând congestie moderată și severă. De asemenea, similar cu studiile anterioare, pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA 3 și 4) prezentau un grad de congestie pulmonară predialitic mai important (mediană de 11 (IR 5-39) comete vs mediană de 9 (IR ) comete, p=0.039). În ceea ce privește efectul ședinței de dializă asupra congestiei pulmonare, studiul de față confirmă datele din literatură. Într-un studiu efectuat pe 45 de pacienți hemodializați, Noble et al. arată că numărul de comete se reduce rapid odată cu îndepărtarea lichidului prin ultrafiltrare pe parcursul dializei (Noble et al., 2009). Ulterior, aceleași rezultate au fost observate și în studiul efectuat de Mallamaci et al., numărul de comete reducându-se semnificativ postdializă (Mallamaci et al., 2010). În concordanță cu aceste studii, numărul de comete s-a redus după efectuarea ședinței de dializă, de la o mediană de 11 comete predializă la o mediană de 4.5 comete postdializă (p<0.001). Presiunea din capilarele pulmonare, și deci și numărul de comete pulmonare, este determinată din punct de vedere teoretic de funcția ventriculului stâng, de volumul circulant sanguin și de tonusul venos. Datele actuale referitoare la asocierea dintre gradul de congestie pulmonară, determinat prin ultrasonografie pulmonară, și funcția ventriculului stâng sunt numeroase. Într-un studiu efectuat pe 340 de pacienți internați într-o Clinică de cardiologie și pneumologie, numărul de comete a fost asociat cu severitatea insuficienței cardiace, cu 15

18 dimensiunile atriului stâng, diametrul de la sfârșitul diastolei al ventriculului stâng, presiunea în artera pulmonară și cu gradul de disfuncție ventriculară (atât diastolic, cât și sistolic) (Frassi et al., 2007). În analiza multivariată, doar clasa NYHA, disfuncția diastolică și fracția de ejecție a ventriculului stâng au rămas principalii determinanți ai gradului de congestie pulmonară. Studiul nostru recunoaște rolul funcției cardiace în determinarea gradului de congestie pulmonară, dar implică și statusul hidric, anterior doar cu rol teoretic, în această ecuație. Predializă, numărul de comete, pe lângă parametrii cardiaci (dimensiunile atriului stâng), prezența insuficienței cardiace simptomatice sau a BPOC, se asociază în regresia liniară multivariată și cu parametri ai statusului hidric: raportul TBW/Greutate sau ECW/Greutate. Acest rezultat, mai ales prin prisma compartimentului extracelular lichidian prezent în analiza multivariată, confirmă importanța volumului circulant în determinarea presiunii capilare pulmonare, și deci a gradului de congestie pulmonară. Un alt lucru interesant, postdializă, numărul de comete pulmonare nu mai este asociat în regresia liniară multivariată cu niciun parametru hidric derivat din analiza prin bioimpedanță, depinzând în cea mai mare parte de funcția cardiacă (dimensiunile atriului stâng și fracția de ejecție). Aceste date sugerează că ultrasonografia pulmonară se poate dovedi utilă în practica uzuală pentru a individualiza ultrafiltrarea și tratamentul medicamentos la acest grup particular de pacienți. 16

19 6. Concluziile studiului 1 1. Ultrasonografia pulmonară reprezintă o tehnică fezabilă pentru estimarea apei extrapulmonare la pacienții hemodializați; 2. Congestia pulmonară subclinică este prevalentă chiar și la pacienții hemodializați asimptomatici și normohidratați; 3. Numărul de comete se reduce rapid, odată cu ultrafiltrarea efectuată pe parcursul ședinței de hemodializă; 4. Congestia pulmonară predializă, evaluată prin ultrasonografie pulmonară, depinde atât de funcția cardiacă, cât și de anumiți parametri derivați din estimarea statusului hidric prin bioimpedanță: raportul TBW sau ECW/Greutate; 5. Postdializă, gradul de congestie pulmonară nu mai este influențat de niciun parametru estimat prin bioimpedanță, depinzând astfel preponderent de funcția cardiacă; 17

20 1. Introducere Studiul 2 Apa pulmonară extravasculară reprezintă un component relativ redus, dar fundamental al volumului lichidian total (Staub, 1974, Crandall et al,, 1983). Reprezintă conţinutul în apă al interstiţiului pulmonar ce este strict dependent de presiunea de umplere a ventriculului stâng, adică de parametrul hemodinamic considerat gold standard în ghidarea terapiei lichidiene în secţiile de terapie intensivă. În ultimii ani, utilizarea ultrasonogrofiei pulmonare pentru detectarea apei pulmonare extravasculare a primit o atenţie deosebită în cercetarea clinică la pacienţii din secţiile de terapie intensivă (Jambrik et al, 2004.) şi la cei cu insuficienţă cardiacă (Picano et al., 2010.). În general, când se propune introducerea unei noi tehnici în orice domeniu al practicii clinice este nevoie de dovezi care să demonstreze că aceasta nouă tehnică este capabilă de a îmbunătăţi, într-un fel sau altul, prognosticul (ex. TA, rigiditate arterială, mortalitate, evenimente CV) pacienţilor evaluați. În acest sens, Zoccali et al. (Zoccali C et al., 2013) a evaluat pacienții dializați în 11 Centre de Dializă din Italia demonstrând că această tehnică prezintă o importantă specificitate prognostică deoarece a îmbunătățit semnificativ (+10%) reclasificarea riscului de evenimente CV la pacienții HD. 18

21 2. Obiectivele studiului 2 1 Investigarea relației dintre apa pulmonară (evaluată prin ultrasonografie pulmonară), compartimentele lichidiene ale organismului (evaluate prin bioimpedanță spectroscopică) și diferiți parametri ecocardiografici și biologici cu supraviețuirea pacienților HD; 2 Evaluarea rolului prognostic asupra supraviețuirii a apei pulmonare (evaluată prin ultrasonografiei pulmonară). 3. Pacienți și metode 3.1. Lotul de pacienți În studiul de față au fost incluși 173 de pacienți cu BCR în program cronic de HD, 3 ședințe/săptămână, la minim 3 luni de la inițierea dializei Metode Evaluarea compartimentelor lichidiene prin BCM la pacienţii incluși în studiu a fost efectuată înaintea ședinței (a fost aleasă o ședință din mijlocul săptămânii) de HD, după metoda descrisă în Capitolul 3 al Studiului 1. Examinările ultrasonografice pulmonare au fost efectuate numai predializă, după metoda descrisă în Capitolul 3 al Studiului 1. 19

22 4. REZULTATE 4.1. Analiza supraviețuirii Prezentarea comparativă a pacienților ce au supraviețuit și a celor ce au decedat Pacienții incluși în studiu au fost urmăriți până pe 30 iunie 2014, cu o mediană a urmăririi de de luni (IR zile). Pacienții au fost cenzurați dacă au fost transferați în alt centru de dializă, au fost transplantați sau erau în viață pe 30 iunie Pe parcursul acestei perioade au decedat 31 (17.9%) dintre pacienți. Prin comparație cu pacienții ce au supraviețuit, cei ce au decedat au o TAD semnificativ mai mică (68.52±13.29 mmhg vs 76.15±15.08 mmhg, p=0.01) și o prevalență mai mare a BPOC (19.4% vs 4.9%, p=0.01) sau a IC severe (45.2% vs 18.3%, p=0.001). Nu există o diferență în numărul de comete între aceste două grupuri de pacienți. De asemenea, același grup de pacienți, prezintă valori mai crescute ale PCR (0.76 mg/l (IR= mg/l) vs 0.37 mg/l (IR mg/l), p=0.02). În ceea ce privește parametrii de bioimpedanță, pacienții decedați prezintă o valoare a ICW semnificativ mai mică decât cei supraviețuitori, atât în valoare absolută, cât și ca raport ECW/ICW, dar și mai crescută a hiperhidratării (atât valoarea obținută direct cu ajutorul dispozitivului BCM, cât și atunci când se consideră RFO). Prevalența pacienților considerați hiperhidratați (RFO > 15%) este mai mare în grupul celor decedați (22.6% vs 14.8%), însă fără a atinge pragul de semnificați statistică (p=0.286). 20

23 Din punct al vedere al parametrilor ecocardiografici, pacienții ce au decedat prezintă valori crescute ale dimensiunilor AS (47.36±7.82 mm vs 44.23±6.56 mm, p=0.021) și doar o tendință către valori mai crescute ale IMVS (167.95±42.24 g/m 2,7 vs ±36.56 g/m 2,7, p=0.051). Evaluarea asocierii dintre congestia pulmonară și mortalitate Analiza Cox univariată a supraviețuirii pacienților din studiu arată următorii parametri ca fiind asociați cu mortalitatea: prezența diabetului zaharat, a IC severe (clasa NYHA 3 și 4) și a BPOC, statusul nutrițional precar (evaluat prin albumina serică), controlul tensional inadecvat, modificările structurale cardiace, hiperhidratarea (evaluată atât prin hidratarea față de o valoare de referință, cât și prin RFO) congestia pulmonară. În analiza univariată, atât numărul de comete pulmonare (ca variabilă continuă - pentru fiecare creștere cu o cometă, crește și riscul de deces cu 0.02%), cât și pacienții ce prezintă congestie pulmonară severă (>30 comete) au un risc crescut de mortalitate (prezintă un risc de 4 ori mai mare de deces decât pacienții din grupul cu congestie pulmonară ușoară vezi și Figura 5). Numărul de comete predializă rămâne asociat cu mortalitatea indiferent de variabilele alese și modelul final rezultat. Prin această analiză au rezultat două modele finale. Astfel, atunci când utilizăm 21

24 hiperhidratarea, numărul de comete rămâne asociat cu mortalitatea, cu o creștere a riscului cu 0.014% pentru fiecare creștere cu o cometă a congestiei pulmonare. Figura 5. Curba Kaplan Meier în funcție de grupurile de congestie pulmonară definite din literatură. Prin utilizarea curbei ROC am identificat un prag ( cut-off ) mai bun pentru împărțirea gradului de congestie pulmonară: 21 de comete pulmonare. Analiza Cox univariată a arătat că pacienții din grupul cu > 21 de comete prezintă un risc de 3.26 ori mai mare pentru deces (IC 95% , p=0.002) comparativ cu pacienții ce prezintă cel mult 21 de comete (vezi și Figura 6). Efectuând analiza Cox multivariată grupul de pacienți cu mai mult de 21 de comete menține un risc crescut de mortalitate. 22

25 Figura 6. Curba de supraviețuire Kaplan Meier în funcție de grupurile de congestie pulmonară definite analiza ROC. Pe baza analizei variabilelor asociate cu supraviețuirea Cox univariate, am efectuat o analiză de sensibilitate diagnostică. Variabilele continui au fost categorizate în funcție de mediană (albumina, TAD pre și post dializă, diametrul AS, IMVS, hiperhidratarea și RFO). Pe baza acestei analize am observat că, cu excepția variabilei IMVS, asocierea dintre un număr de comete > 21 și mortalitate nu diferă în funcție de prezența IC severe, a diabetului sau BPOC sau în funcție de celelalte grupuri de variabile analizate. În ceea ce privește IMVS, capacitatea predictivă a grupului de pacienți cu comete > 21 se păstrează doar în grupul de pacienți cu un IMVS g/m 2,7 (HR=6.39, 95% IC= , p interacțiune=0.021). De menționat, ca o tendință asemenătoare se poate observa și în grupurile de pacienți non-diabetici (HR=5.38, 95% IC= , p 23

26 interacțiune=0.107) sau cu albumina serică 3.85 g/dl (HR=6.13, 95% IC= , p interacțiune=0.132). 5. Discuții Studiul de față demonstrează că numărul de comete pulmonare identificate prin ultrasonografie pulmonară este asociat cu supraviețuirea pacienților hemodializați, independent de statusul hidric evaluat prin bioimpedanță sau diferiți parametri ecocardiografici. Spre deosebire de statusul hidric însă, adăugarea acestei variabile la un model de risc, nu aduce niciun beneficiu în creșterea acurateții diagnostice sau prognostice a respectivului model. Congestia pulmonară evaluată prin ultrasonografie pulmonară a fost asociată în mai multe studii, efectuate în populații variate, cu diverse rezultate clinice. Astfel, la pacienții internați cu dispnee sau dureri precordiale a fost demonstrat că prezența cometelor pulmonare identifică un subgrup de pacienți cu un risc mai mare de evenimente cardiovasculare: cu cât numărul de comete este mai mare, cu atât evoluția este mai nefavorabilă. Perioada de urmărire de peste 16 luni a pacienților a arătat o evoluție mai bună a pacienților fără comete. Pe lângă riscul crescut de evenimente cardiovasculare, și rata de spitalizare pentru insuficiență cardiacă a fost mai mare la pacienții cu congestie pulmonară severă (Frassi F et al., 2007). La pacienții cu sindrom coronarian acut, numărul cometelor pulmonare, asociat cu o serie de parametri ecocardiografici ai funcției cardiace drepte și stângi, a permis stratificarea prognostică a respectivilor pacienți. 24

27 Deși importante, aceste studii efectuate la pacienți fără afectare renală cronică nu garantează utilitatea acestei tehnici în stabilirea prognosticului pacienților cu BCR, o populați cu un profil de risc unic (Zoccali, 2006). Atât la pacienții hemodializați (Enia et al., 2013), cât și la cei dializați peritoneal (Enia et al. 2012), cometele pulmonare nu reprezintă doar un martor inocent al prezenței apei pulmonare extravasculare, fiind asociate cu o performanță fizică mai slabă (determinată cu ajutorul Short-Form 36 Quality Of Life Instrument). Un foarte recent studiu efectuat de același grup (Zoccali et al., 2013) a testat utilitatea prognostică a apei pulmonare extravasculare determinată prin ultrasonografie pulmonară prin înrolarea a 392 de pacienți hemodializați din 11 centre din Italia. Pacienții cu congestie pulmonară foarte severă (> 60 comete) au prezentat un HR=4.2 pentru deces și un HR=3.2 pentru apariția evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu cei ce prezentau o congestie pulmonară absentă sau ușoară (< 15 comete) chiar și după ajustarea pentru clasa funcțională NYHA sau alți factori de risc. Studiul de față este primul care evaluează prognosticul pacienților hemodializați luând în considerare pe lângă congestia pulmonară (determinată cu ajutorul ultrasonografiei pulmonare), atât parametri ai funcției cardiace (determinați prin ecocardiografie), cât și cei ai statusului hidric (determinați prin bioimpedanță). În analiza de supraviețuire multivariată efectuată, numărul de comete pulmonare (ca variabilă continuă) este în mod independent asociat cu mortalitatea. Acest rezultat se menține indiferent de metoda de estimare a hiperhidratării sau de forțarea în model a vârstei, sexului 25

28 sau duratei în dializă. În mod particular, în populația evaluată, grupurile de comete anterior descrise (<15, 15-30, >30 comete) deși sunt asociate cu supraviețuirea în analiza univariată, după ajustare, în analiza multivariată, nu mai sunt corelate cu incidența acestui eveniment. Important, prin analiza curbei ROC am identificat un nou prag pentru estimarea adecvată a riscului de deces în populația studiată, respectiv 21 de comete. Pacienții din grupul cu > 21 de comete au prezentat un risc mai mare de deces atât în analiza univariată (HR=3.26), cât și multivariată, independent de statusul hidric, parametrii ecocardiografici sau clinici evaluați în studiu. În analiza de sensitivitate efectuată, asocierea dintre un număr de comete > 21 și mortalitate nu diferă în funcție de prezența IC severe, a diabetului sau BPOC sau în funcție de celelalte grupuri de variabile analizate. În ceea ce privește IMVS, capacitatea predictivă a grupului de pacienți cu comete > 21 se păstrează doar în grupul de pacienți cu un IMVS g/m 2,7 (HR=6.39, 95% IC= , p interacțiune=0.021), indicând că rolul predictiv al ultrasonografiei pulmonare poate fi mai important la pacienții cu afectare cardiovasculară mai severă. Alt punct central al studiului a fost acela de stabili dacă evaluarea congestiei pulmonare prin ultrasonografia pulmonară prezintă o capacitate predictivă mai bună decât a factorilor de risc uzuali, incluzând aici și statusul hidric (evaluat prin RFO). În studiul lui Zoccali et al. (Zoccali et al., 2013), includerea cometelor pulmonare într-un model prognostic a îmbunătățit reclasificarea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare cu 10% (p<0.015). În studiul de față, includerea numărului 26

29 de comete într-un model bazat pe parametrii asociați cu supraviețuirea în analiza Cox univariată (insuficiență cardiacă simtomatică, diabet, albumină, hipertensiune, diametrul atriului stâng, indexul masei ventriculului stâng) nu a îmbunătățit capacitățile predictive ale modelului. Pe de altă parte, includerea RFO în același model a îmbunătățit atât capacitatea de discriminare, cât și reclasificarea riscului de deces la pacienții din studiu. Includerea grupurilor de congestie pulmonară derivate din analiza ROC ( 21 comete și > 21 comete) nu a îmbunătățit decât capacitatea de reclasificare a riscului, nu și cea discriminatorie a modelului predictiv analizat. 6. Concluzii studiul 2 1. În analiza univariată a supraviețuirii, atât numărul de comete pulmonare (ca variabilă continuă - pentru fiecare creștere cu o cometă, crește și riscul de deces cu 0.02%), cât și pacienții ce prezintă congestie pulmonară severă (>30 comete) au un risc crescut de mortalitate (prezintă un risc de 4 ori mai mare de deces decât pacienții din grupul cu congestie pulmonară ușoară); 2. Utilizând analiza curbei ROC am identificat un prag ( cut-off ) mai bun pentru împărțirea gradului de congestie pulmonară: 21 de comete pulmonare (Sensibilitate 35.48%, Specificitate 86.62%); pacienții ce prezintă > 21 comete prezintă un risc mai mare de deces și după ajustare pentru diferite variabile clinice, biologice, ecocardiografice sau ale statusului hidric; 27

30 3. Rolul predictiv al ultrasonografiei pulmonare poate fi mai important la pacienții cu afectare cardiovasculară mai severă; 4. Din punct de vedere prognostic, gradul de congestie pulmonară nu aduce niciun beneficiu comparativ sau în plus față de evaluarea statusului hidric prin bioimpedanță. Concluziile finale ale tezei 1. Ultrasonografia pulmonară reprezintă o tehnică fezabilă pentru estimarea apei extrapulmonare la pacienții hemodializați, congestia pulmonară prezentând o prevalență crescută chiar și la pacienții hemodializați asimptomatici și normohidratați; 2. Numărul de comete se reduce rapid, odată cu ultrafiltrarea efectuată pe parcursul ședinței de hemodializă; 3. Predializă, congestia pulmonară depinde atât de funcția cardiacă, cât și de anumiți parametri derivați din estimarea statusului hidric prin bioimpedanță, în timp ce postdializă, gradul de congestie pulmonară nu mai este influențat de niciun parametru estimat prin bioimpedanță, depinzând astfel preponderent de funcția cardiacă; 28

31 4. Congestia pulmonară se asociază cu mortalitatea independent de diferiți parametri clinici, biologici, ecocardiografici sau ai statusului hidric, rolul predictiv al ultrasonografiei pulmonare fiind aparent mai important la pacienții cu afectare cardiovasculară mai importantă; 5. Adiția numărului de comete unui model de risc nu aduce niciun beneficiu în plus sau comparativ cu evaluarea statusului hidric. Perspective pe care le deschide teza Introducerea în practica clinică a utilizării acestei tehnici pentru identificarea pacienților cu congestie pulmonară subclinică; Introducerea ȋn practica clinică a monitorizării combinate prin ultrasonografie pulmonară, bioimpedanță și ecocardiografie pentru identificarea unei subpopulații cu risc mai crescut; Necesitatea unor studii pe termen lung şi pe loturi mai mari de pacienţi pentru a identifica valoarea prognostică a ultrasonografiei pulmonare. 29

32 Bibliografie selectivă: Agricola E, Bove T, Oppizzi M, et al. Ultrasound comet-tail images : a marker of pulmonary edema: a comparative study with wedge pressure and extravascular lung water. Chest 2005; 127: Charra B. Fluid balance, dry weight, and blood pressure in dialysis. Hemodial Int 2007; 11: Crandall ED, Staub NC, Goldberg HS, Effros RM. Recent developments in pulmonary edema. Ann Intern Med 1983; 99: Enia G, Torino C, Panuccio V et al. Asymptomatic pulmonary congestion and physical functioning in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(8): Enia G, Tripepi R, Panuccio V et al. Pulmonary congestion and physical functioning in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int. 2012;32(5): Frassi F, Gargani L, Gligorova S et al. Clinical and echocardiographic determinants of ultrasound lung comets. Eur J Echocardiogr 2007; 8: Jambrik Z, Monti S, Coppola V et al. Usefulness of ultrasound lung comets as a nonradiologic sign of extravascular lung water. Am J Cardiol 2004, 93: Kalantar-Zadeh K, Regidor DL, Kovesdy CP et al. Fluid retention is associated with cardiovascular mortality in patients undergoing long-term hemodialysis. Circulation 2009; 119: Lichtenstein D, Meziere G. A lung ultrasound sign allowing bedside distinction between pulmonary edema and COPD: the comet-tail artifact. Intensive Care Med 1998; 24: Mees EJ: Volaemia and blood pressure in renal failure: Have old truths been forgotten? Nephrol Dial Transplant 1995; 10:

33 Mallamaci F, Benedetto FA, Tripepi R et al. Detection of pulmonary congestion by chest ultrasound in dialysis patients. JACC Cardiovasc Imaging Jun;3(6): Moissl UM, Wabel P, Chamney PW et al. Body fluid volume determination via body composition spectroscopy in health and disease. Physiol Meas 2006; 27: McGee WT, Mailloux P, Jodka P, Thomas J. The pulmonary artery catheter in critical care. Semin Dial 2006; 19: Noble VE, Murray AF, Capp R et al. Ultrasound assessment for extravascular lung water in patients undergoing hemodialysis. Time course for resolution. Chest 2009; 135: Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE: Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uraemia. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: Staub NC. Pulmonary edema. Physiol Rev 1974; 54: Picano E, Frassi F, Agricola E et al. Ultrasound lung comets: a clinically useful sign of extravascular lung water. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19: Picano E, Gargani L, Gheorghiade M. Why, when, and how to assess pulmonary congestion in heart failure: pathophysiological, clinical, and methodological implications. Heart Fail Rev 2010; 15: Trespalacios FC, Taylor AJ, Agodoa LY et al. Heart failure as a cause for hospitalization in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41: Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M et al.. International Liaison Committee on Lung Ultrasound (ILC-LUS) for International Consensus Conference on Lung Ultrasound (ICC-LUS): International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound. Intensive Care Med 2012; 38: Wizemann V, Wabel P, Chamney P, Zaluska W, Moissl U, Rode C, Malecka-Masalska T, Marcelli D: The mortality risk 31

34 of overhydration in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: an epidemiologic perspective. Kidney Int 2006; 70: Zoccali C, Torino C, Tripepi R et al. Pulmonary congestion predicts cardiac events and mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2013; 24: