Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor

Transcription

1 Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor Anul 8 Nr ISSN

2

3 Anul 8 Nr ISSN Cuvânt înainte 4 Noutăți Gedeon Richter 5 Noutăți din lumea medicală 6 Analgezice asociate în terapia durerii (de cap): abordare de tip shotgun sau ţintită de tip multi-target? 19 Utilizarea combinației fixe amlodipină și atorvastatină cu scopul managementului hipertensiunii arteriale și al hipercolesterolemiei: este timpul o problemă importantă? 24 Efectele antiinflamatorii ale vinpocetinei în ateroscleroză şi AVC ischemic: o revizuire a literaturii de specialitate 30 Cosmin Georgescu înnobilează prin literatură menirea salvatoare de doctor Gedeon Richter România S.A Târgu Mureș str. Cuza Vodă, nr Tel.: Fax: marketing@gedeon-richter.ro Colectivul de redacție Dr. Finta Hajnal Farm. Dr. Kelemen László Dr. Anca Negreanu Dr. Nyulas Kinga Dr. Sárkány Zoltán Farm. Zayzon A. Zsuzsanna Mesaje de siguranță și informații medicale pharmacovigilance@gedeon-richter.ro Tel./Fax: Dragi colegi, ne bucurăm să vă găsim printre cititorii acestui nou număr din revista Richterapia, publicație prin intermediul căreia vă oferim de mai bine de 7 ani informații științifice de actualitate din domenii variate ale medicinei și vă împărtășim cele mai importante momente din activitatea companiei noastre. Cel mai important obiectiv al companiei Gedeon Richter este să vină în întâmpinarea nevoilor oamenilor în lupta cu diversele boli și să contribuie la îmbunătățirea calității vieții umane. Pentru a asigura realizarea acestui obiectiv, cei peste 1000 de cercetători ai companiei desfășoară o activitate continuă de cercetare și inovare care acoperă mai multe arii terapeutice, cum este ginecologia, neurologia sau cardiologia. Aceste preocupări se reflectă și în articolele pe care le regăsiți în acest număr al revistei Richterapia, fiind abordate teme interesante cum ar fi asocierea analgezicelor în tratamentul durerii de cap, despre utilizarea corectă în ceea ce privește momentul de administrare al combinației fixe de amlodipină și atorvastatină în managementului hipertensiunii arteriale și al hipercolesterolemiei, dar și despre efectele antiinflamatorii ale vinpocetinei în ateroscleroză şi AVC ischemic. Cu speranța că veți găsi interesante și utile informațiile din această ediție a revistei Richterapia, vă dorim lectură plăcută! Editat de FarmaMedia Gedeon Richter România S.A. Richterapia se distribuie gratuit și se adresează medicilor și farmaciștilor. Editorul își rezervă dreptul de a determina categoriile de cititori care primesc revista gratuit. Nicio parte a revistei nu poate fi reprodusă sau transmisă în nicio formă fără acordul scris al firmei Gedeon Richter România S.A. Farm. Zayzon A. Zsuzsanna PR Manager Gedeon Richter România cuvânt înainte 3

4 Noutăți Gedeon Richter Gedeon Richter de 20 de ani pe bursa de valori o poveste de succes În urmă cu două decenii, pe data de 9 noiembrie 1994, acțiunile companiei Gedeon Richter Plc. au fost acceptate pentru tranzacționare la Bursa de Valori din Budapesta. Fondat în 1901, Richter a parcurs o cale lungă atât pe Bursa de Valori, cât și în industria farmaceutică. De la listare, prețul acțiunilor a crescut de 28 de ori, compania a plătit dividende în valoare de aproximativ 162 miliarde HUF pe acțiuni ordinare și mai mult de 400 milioane de acțiuni Richter au fost tranzacționate în aproximativ 2,2 milioane de tranzacții în valoare de aproximativ miliarde HUF. Richter s-a dovedit a fi o adevărată poveste de succes atât pentru investitorii privați și instituționali, cât și pentru economia din Ungaria: Richter a devenit cel mai mare producător autohton de medicamente și o corporație multinațională majoră. Din 1994 veniturile companiei au crescut de 16 ori, profitul după impozitare de 10 ori, iar dividendele pe acțiune de 9,5 ori. De asemenea, a avut loc o creștere semnificativă a numărului de angajați: în 2013 compania avea aproximativ de angajați, comparativ cu cei în Succesul companiei Richter în ultimele două decenii a fost un exemplu foarte pozitiv pentru întreaga piață de capital din Ungaria. Compania nu este numai o bijuterie a economiei și a Bursei de Valori din Ungaria, dar și un jucător cheie al pieței internaționale. Am încrederea că Richter va rămâne un exemplu de urmat pentru companiile din Ungaria. În numele Bursei de Valori din Budapesta urez companiei multe decenii de succes și investitori mulțumiți a spus Katona Zsolt, Directorul General al Bursei de Valori din Budapesta. Sursă: comunicatul de presă al Gedeon Richter Plc din 11 noiembrie 2014 Un nou trial clinic de succes pentru cariprazină Gedeon Richter Richter raportează despre rezultatele favorabile ale celui de-al doilea trial clinic legat de cea mai promițătoare nouă moleculă a companiei, cariprazina. Examinările anterioare au arătat că medicamentul antipsihotic are efecte benefice în cazul persoanelor ce suferă de schizofrenie și ajută la prevenirea reapariției simptomelor. Rezultatele preliminare comunicate acum sugerează că medicamentul poate fi utilizat inclusiv pentru tratamentul unui grup de simptome caracteristice ale schizofreniei, asupra căruia medicamentele disponibile până acum nu au avut efect. Simptomele bolii care afectează mai mult de 21 milioane de persoane în întreaga lume pot fi împărțite în trei categorii: simptome pozitive (halucinații, iluzii, tulburări de gândire și de mișcare), simptome negative (lipsa voinței, retragere) și simptome cognitive (tulburările gândirii complexe, concentrării și memoriei). Conform datelor din literatura de specialitate, raportul persoanelor care suferă predominant de simptome negative din totalul persoanelor cu schizofrenie este în jur de 15 35%. Pentru tratamentul acestui grup de simptome concurenții companiei nu au reușit să conducă un trial clinic de succes, în timp ce aceste simptome reprezintă o adevărată necesitate în ceea ce privește găsirea unui tratament medicamentos. Trialul clinic efectuat în Ungaria și în mai multe țări CSI a fost necesar tocmai pentru diferențiere a declarat Beke Zsuzsa, PR Managerul companiei. Semnificația practică a rezultatelor este una substanțială, pentru că simptomele predominant negative influențează semnificativ stilul de viață independent, activitățile zilnice, precum și relațiile personale și sociale ale pacienților. Vestea bună a dus la o creștere de 5% a valorii acțiunilor companiei la Bursa de Valori din Budapesta. Sursă: comunicatul de presă al Gedeon Richter Plc din 23 ianuarie

5 Noutăți din lumea medicală Placebo-ul nostru personal: genele relevă răspunsul la pilula de zahăr Există diferențe interindividuale semnificative în ceea ce privește efectul placebo, iar studiile care examinează substratul genetic al efectului au ajuns la concluzia, că există în jur de 11 gene care pot influența susceptibilitatea unei persoane la acest fenomen. Astfel, introducerea unui test de screening genetic ar putea fi benefică atât în scăderea dozei de medicament în unele afecțiuni cum sunt sindroamele dureroase, migrena, depresia sau boala inflamatorie intestinală, cât și în cazul studiilor clinice, unde cercetătorii ar putea împărți mai echilibrat responderii la placebo în grupurile de medicament și control. Realizarea de mini-organe cu ajutorul unei imprimante 3D Cu ajutorul unei imprimante 3D există posibilitatea creării unor mini-organe funcționale, cum ar fi inima sau ficatul. Dezvoltată de cercetători de la Wake Forest Institute for Regenerative Medicine din Winston-Salem, Carolina de Nord, metoda creării mini-organelor ar putea reprezenta primul pas în dezvoltarea unui întreg organism uman în condiții similare. În cursul experimentului, inima a fost realizată prin reprogramarea unor celule dermale în celule cardiace, care au fost lipite ulterior împreună într-o cultură celulară. O imprimantă 3D a fost utilizată apoi pentru a conferi organului mărimea și forma dorită, în cazul de față diametrul de 0,25 mm. Mini-organele sunt dezvoltate în așa fel încât să reproducă întocmai funcționare organelor reale, iar prin legarea lor s-ar putea obține un întreg sistem de organe, care ar putea fi utilizat în testarea substanțelor terapeutice noi sau a efectului anumitor substanțe chimice sau a virușilor. Metoda a fost dezvoltată ca o alternativă a testării pe animale de laborator, care este costisitor și nu produce întotdeauna rezultate care pot fi aplicate direct în cazul oamenilor. Imaginile au caracter ilustrativ. Un virus ce se ascunde în genomul nostru protejează embrionii umani timpurii Rezultatele unor studii recente sugerează că virușii joacă un rol deosebit de important în dezvoltarea embrionilor în vârstă de numai câteva zile. Se cunoștea faptul că o parte din genomul uman provine din incorporarea unor retroviruși endogeni (ERV) în urmă cu milioane de ani, dar se considera că acest material genetic, ce este transferat generațiilor următoare, este inactiv. Descoperirea unor cercetători de la Universitatea Stanford susține însă că virusul numit HERVK, încorporat în ADN-ul uman în urmă cu aproximativ de ani este activ și joacă un rol deosebit de important în activitatea genetică a celulelor embrionale. Se consideră că virusul ar putea avea un rol crucial în inițierea unor programe de dezvoltare ale embrionului, dar în același timp virusul contribuie și la protecția acestuia, producând proteine care previn penetrarea altor viruși în embrion. Sursa: NewScientist.com din lumea medicală noutăţi 5

6 Analgezice asociate în terapia durerii (de cap): abordare de tip shotgun sau ţintită de tip multi-target? medical 1. Premize Aproape toată lumea va suferi probabil de o durere acută pe perioada vieţii. Durerea este o experienţă de viaţă fundamentală şi centrală, o contrabalansare a plăcerii, o avertizare asupra pericolului și o aducere aminte pe parcursul vindecării referitor la protejarea ţesuturilor şi părţilor corporale afectate 1. Percepţia durerii este esenţială pentru supravieţuire şi astfel nu este surprinzător faptul că persoanele ce şi-au pierdut percepţia senzorială a durerii ca urmare a unei mutaţii în cadrul genei responsabile de canalul Na 1.7 2, mor la vârste tinere. În timp ce durerea a fost văzută în trecut ca un simptom relativ simplu, devine din ce în ce mai clar că, de la mecanismul biomolecular până la impactul asupra sistemului social, este de fapt un fenomen foarte complex 3. Senzația dureroasă are mai mule dimensiuni: pe lângă percepţia senzorială există şi un aspect emoţional şi spiritual al durerii. Aceste aspecte diferite ale percepţiei dureroase explică de asemenea, de ce nu există doar o singură structură ţintă în abordarea terapeutică a durerii. În cadrul percepţiei şi controlului durerii sunt implicate mai multe arii cerebrale. Pe lângă căile ascendente de percepţie a durerii, care pot fi divizate într-o cale laterală, responsabilă mai mult de localizarea durerii şi una medială limbică, mai mult legată de percepţia afectivă a durerii (ex. comparând durerea din timpul naşterii cu cea a neintegrării sociale) 4, există de asemenea un sistem descendent de control al durerii. Acest sistem descendent anti-nociceptiv este responsabil pentru controlul frecvent subconştient al influxului nociceptiv. Acest sistem anti-nociceptiv include zone ale cortexului cingular anterior, ale hipotalamusului, ale materiei cenuşii periapeductale şi ariei rostrale medulare, precum şi căi descendente spre cornul spinal dorsal. Activitatea în aceste arii poate fi conectată cu efectele văzute în răspunsurile placebo şi nocebo 5. Această diversitate a mecanismului durerii explică de asemenea de ce o gamă largă de substanţe moleculare diferite pot fi utilizate în tratamentul diferitelor tipuri de durere. Medicamentele specifice cu acţiune directă asupra țintelor Articol original Combined analgesics in (headache) pain therapy: shotgun approach or precise multi-target therapeutics? Andreas Straube, Bernhard Aicher, Bernd L Fiebich, Gunther Haag BMC Neurology 2011, 11:43 Evidențiat de Richterapia moleculare individuale deseori se dovedesc a fi mai puţin eficiente în tratamentul bolii sau al simptomatologiei bolii, decât medicaţia multi-target. Acest aspect este valabil în mod particular în terapia durerii. S-ar părea că tendinţa, care a fost prevalentă în trecut, de a percepe reacţia celulară ca un simplu tipar în care efectele la scară mare sunt specifice microstructurilor 6, trebuie revizuită. Complexitatea mecanismului biomolecular necesită modulare precisă de tip multi-target 7. Limitele multor monoterapii pot fi depăşite atacând sistemele patologice prin intermediul mai multor căi 8. În multe sfere terapeutice importante, precum cele ale diabetului, ale bolilor infecţioase, ale astmului, ale hipertensiunii arteriale, ale depresiei, ale tulburărilor anxioase, ale terapiei durerii în cancer precum şi a celor discutate aici, terapia durerii, medicamentele cu multiple componente active sunt acum standard 9. În acest articol descriem dovezile ştiinţifice ale superiorităţii terapiei combinate în doza fixă 10 şi discutăm rolul lor în farmacoterapia durerii şi în particular a cefaleei. 2. Discuții 2.1. Abordarea terapeutică de tip multi-target Este important să subliniem că diferenţa între terapia cu un singur medicament cu o singură activitate farmacologică şi a combinaţilor medicamentoase cu activitate farmacologică combinată nu este absolută 11. Se ştie despre diferite analgezice şi AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) că diferite mecanisme ale efectelor lor analgezice sunt discutate în cele mai diverse modele de durere (ex. extracţia molară, durerea postpartum, durerile de spate, migrenele, durerea de cap de tip tensional) şi în stări clinice dureroase. Acesta este de exemplu cazul paracetamolului 12, a acidului acetilsalicilic (AAS) 13 şi a ibuprofenului 14, despre care se crede, precum şi în cazul altor AINS, că acţionează asupra centrilor nervoşi periferici şi spinali/înalţi, ceea ce implică mecanisme prostaglandin-independente şi prostaglandin-dependente 14. În plus, ibuprofenul are o poziţie intermediară între terapia cu o singură componentă și o singură activitate farmacologică şi terapia combinată, întrucât este vorba de un racemat, respectiv o combinație dintre un (S) (+) enantiomer și un (R) ( ) enantiomer. În acest sens, (S) (+) enantiomer-ul este semnificativ mai potent ca și inhibitor al sintezei de prostaglandine decât enantiomerul (R) ( ) 14. 6

7 Tabelul I. Studii clinice cu privire la combinațiile de triptan + AINS în tratamentul migrenei (publicate între ) Autori/anul publicării Tipul studiului Tipul combinației (dozaj) Regim de dozaj Krymchantowski et al serie retrospectivă de cazuri clinice sumatriptan (100 mg) + acid tolfenamic 200 mg Krymchantowski studiu deschis sumatriptan (100 mg) + naproxen sodic (550 mg) Smith et al Brandes et al Lipton et al studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, dubludummy, controlat placebo, cu patru brațe două studii randomizate, dublu-orb, un singur atac, cu grupuri paralele, replicate două studii încrucișate randomizate, controlate placebo, identice sumatriptan (50 mg) + naproxen sodic (500 mg) sumatriptan (50 mg) naproxen sodic (500 mg) placebo sumatriptan (85 mg) + naproxen sodic (500 mg) sumatriptan (85 mg) naproxen sodic (500 mg) placebo sumatriptan (85 mg) + naproxen sodic (500 mg) placebo Krymchantowski & Barbosa studiu pilot deschis rizatriptan (10 mg) + rofecoxib (25 mg) rizatriptan (10 mg) Krymchantowski & Bigal studiu randomizat, deschis, încrucișat rizatriptan (10 mg) acid tolfenamic (200 mg) rizatriptan (10 mg) + rofecoxib (50 mg) rizatriptan (10 mg) Krymchantowski et al studiu dublu-orb, randomizat, încrucișat rizatriptan (10 mg) + trimebutin (200 mg) rizatriptan (10 mg) Freitag et al studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo rizatriptan (10 mg) + acetaminofen (1000 mg) rizatriptan (10 mg) acetaminofen (1000 mg) placebo Schoenen et al studiu pilot multicentric, dublu-orb, double-dummy, încrucișat almotriptan (12.5 mg) + aceclofenac (100 mg) almotriptan (12.5 mg) + placebo o singură doză/atac (numărul de atacturi tratate per pacient nu este raportat) o singură doză (3 atacuri tratate) o singură doză o singură doză o singură doză (4 atacuri tratate) se menționează 2 studii clinice o singură doză (3 atacuri tratate) o singură doză (2 atacuri tratate) o singură doză (2 atacuri tratate) o singură doză o singură doză În general, terapia combinată sau abordarea multi-target este percepută ca fiind o combinaţie între două sau mai multe ingrediente farmaceutice active 10 cu mecanisme de acţiune complementare, care extind gama opţiunilor terapeutice în tratamentul oricărei patologii umane Terapia multi-target cu două sau mai multe medicamente Indometacin + proclorperazină + cafeină Combinaţia de indometacin (un inhibitor potent non-selectiv al ciclooxigenazelor), proclorperazină (un antiemetic fenotiazinic cu proprietăţi analgezice) şi cafeină (o metilxantină şi un adjuvant analgezic eficient), au fost folosite frecvent în medicaţia tratamentului migrenelor acute şi al durerilor de cap tensionale (TTH) în Italia timp de peste 30 de ani 15. În cadrul experimentelor pe animale, această combinaţie a avut o activitate anti-hiperalgezică şi a fost mult superioară terapiei cu o singură componentă 16. Combinația fixă a fost capabilă să abolească sensibilizarea periferică indusă de acidul kainic și sensibilizarea centrală indusă de N- metil-d-aspartat (NMDA) în modele in vivo de hiperalgezie, în timp ce sumatriptan nu a fost capabil să inverseze nici hiperalgezia indusă de acidul kainic, nici de NMDA 17. Într-un model animal de constricție abdominală pe șoareci, combinaţia fixă şi sumatriptanul în doze analgezice, şi-au exercitat efectul antinociceptiv central independent de proteinele Gi, iar eficacitatea combinaţiei a fost superioară statistic sumatriptanului 18. Într-un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, dublu-placebo, cu grupuri paralele, combinaţia fixă şi sumatriptanul 50 mg nu au diferit semnificativ în tratamentul migrenei acute privind obiectivul primar de eficacitate 15. Într-un studiu similar al tratamentului episoadelor de durere de cap de tip tensional, combinaţia fixă a fost semnificativ superioară faţă de substanţa de control nimesulid (o sulfonamidă cu efect antialgic, antiinflamator şi antipiretic) de 100 mg în al doilea episod de cefalee, dar nu şi în primul episod Triptanii + AINS sau alte medicamente Deşi introducerea triptanilor în 1980 a inaugurat o nouă opţiune terapeutică în mod special concepută pentru tratamentul migrenelor, în publicaţia intitulată Beyond monotherapy: rational polytherapy in migraine din 1998 Peroutka 20 a sublinat faptul că deşi abordarea monoterapeutică este eficientă la mulți pacienți cu migrenă, aceasta nu medical 7

8 medical asigură un efect rapid, consistent şi complet pentru toți. Utilizând o bază de date cu prescripțiile medicale înregistrate în doi ani consecutivi într-o Autoritate Sanitară regională din Italia, s-a observat un procent redus de persoane folosesc triptanii și o rată de utilizare redusă, asociată cu un procent ridicat al întreruperii terapiei și a utilizării de novo, fără a se înregistra creşteri semnificative ale utilizării triptanilor peste ani. Aceste date sugerează că probabil nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător cu această terapie 21, confirmând datele obținute de distristul sudic al Clalit Health Services, o organizație HMO (Health Maintenance Organization) de amploare din Israel, care au demonstrat că mulți pacienți suferinzi de migrene nu mai doresc să utilizeze triptanii după prima experiență 22. În consecinţă, dacă monoterapia este considerată suboptimală se deduce faptul că terapia concurentă (ex. politerapia), care acţionează prin intermediul a 2 3 mecanisme de acţiune ar trebui să fie mai eficace decât monoterapia care modulează un singur mecanism de acţiune. Krymchantowski subscrie acestei afirmaţii bazându-se pe o serie de studii clinice (Tabelul I.) sugerând demontarea paradigmei monoterapiei 23. Dintr-o serie de cazuri clinice retrospective, s-a observat că la pacienţii cu frecvente reapariţii ale migrenei într-un interval de sub 24 de ore, după tratamentul de atac cu sumatriptan, combinaţia sumatriptan + AINS (acid tolfenamic 200 mg), a redus rata recurențelor 24. Această scădere a ratei recurențelor s-a înregistrat şi după utilizarea combinaţiei sumatriptan cu naproxen, evaluată într-un studiu deschis 25. Aceste observaţii au fost confirmate în studii clinice randomizate, care au demonstrat că terapia acută antimigrenoasă cu mecanisme multiple, care combină un triptan (sumatriptan) și un analgezic (naproxen) oferă beneficii clinice mult îmbunătățite faţă de monoterapia standard 26. Beneficiile acestei combinaţii se reflectă nu doar în rata scăzută a recurenţei, ci şi în ameliorarea mai bună a durerii (aproximativ două ore). În următoarele două studii clinice combinaţia fixă într-o sigură tableta a 85 mg sumatriptan și 500 mg naproxen sodic a avut beneficii clinice superioare monoterapiei 27. Consecvența acestor beneficii asupra atacurilor migrenoase multiple a fost recent evidenţiată în două studii clinice ulterioare 28. Un astfel de beneficiu a fost de asemenea evidenţiat întrun studiu deschis cu privire la combinaţia dintre rizatriptan și un inhibitor COX-2, rofecoxib. Această combinaţie a redus semnificativ rata recurenței faţă de monoterapia cu rizatriptan 29. Un rezultat similar a fost obţinut în urma combinaţiei dintre rizatriptan şi acidul tolfenamic un antiiflamator non-steroidian tradiţional 30. În plus, acetaminofenul a fost evaluat ca parte a combinaţiei terapeutice cu rizatriptan 32. Combinaţia s-a dovedit superioară atât acetaminofenului cât şi față de placebo, dar nu şi monoterapiei cu rizatriptan, autorii explicând rezultatele pe seama numărului redus de cazuri şi prin urmare a puterii insuficiente a studiului 32. Astfel, Krymcnatowsky şi Bigal au concluzionat că datele recente converg spre o combinație terapeutică, care include rizatriptan și AINS şi chiar medicamente gastrokinetice precum trimebutina, sugerând o combinaţie terapeutică mai eficientă pentru migrene 34. Ţintind alte mecanisme asociate precum inflamaţia şi staza gastrică, care apar în timpul migrenei, combinând triptanii cu antiinflamatoare şi agenţi prokinetici s-ar putea îmbunătăţi rezultatele clinice 35. Chiar dacă datele clinice sunt limitate în prezent, nu poate fi contestat faptul că terapia combinată multi-target cu un triptan și un AINS este mai eficientă în tratamentul migrenelor decât monoterapia cu oricare dintre aceste medicamente. Această eficacitate superioară este legată nu numai de o evitare cu succes a recurențelor durerii de cap, dar în egală măsură de o ameliorare mai rapidă a durerii (2 ore). Aceste observaţii sunt în corelaţie cu rezultate științifice de bază, care ne arată că în cadrul unei migrene are loc nu doar procesul de activare a receptorului 5-HT 1D asupra căruia acționează triptanul, ci şi procesul de up-regulation al ciclooxigenazei Cafeina în cadrul terapiei multi-target împotriva durerii Utilizarea terapiei multi-target împotriva durerii în tratamentul migrenelor nu este nouă. Tartratul de ergotamină a fost prescris de obicei în asociere cu cafeina şi cu alţi agenţi terapeutici adjuvanţi 32. Cafeina a fost utilizată în combinaţie cu analgezice slabe timp de mai multe decenii, utilitatea sa derivând din proprietăţile sale adjuvante. Sawynok şi Yaksh 37 au prezentat o recenzie a 27 de studii clinice în care cafeina a fost examinată în combinaţie cu analgezice antipiretice şi au descoperit faptul că există doar câteva investigaţii, care au definit acţiunile cafeinei ca analgezic în cursul administrării în monoterapie 37. Într-un studiu realizat de Camann et al. 38 benzoatul sodic de cafeină per os a fost semnificativ superior efectului placebo în ameliorarea durerii la pacienţii cu dureri de cap după puncţie durală. Yücel et al. 39 au raportat faptul că benzoatul sodic de cafeină intravenos a redus semnificativ durerile de cap după puncţie durală în comparaţie cu serul fiziologic. Totuși, aceste studii clinice au fost criticate datorită numărului mic de pacienți, a metodologiei slabe şi a rezultatelor contradictorii sau datorită răspunsurilor invalide 40. Ward et al. 41 au observat că 65 mg şi 130 mg de cafeină au fost superioare efectului placebo în durerile de cap non-migrenoase. Myers et al. 42 au observat o eficienţă analgezică considerabilă în durerea ischemică musculară la administrarea a 200 mg cafeină la oameni. Eficacitatea cafeinei (100 mg) ca şi analgezic adjuvant al ibuprofenului (100 mg sau 200 mg) a fost demonstrată prin evaluarea efectului combinaţiei ibuprofen-cafeină în tratamentul durerii post extracție a celui de-al treilea molar 43. S-a demonstrat o creştere a potenței ibuprofenului cu %. Cafeina (50 mg, 100 mg, 200 mg) a crescut efectul analgezic al ibuprofenului de 200 mg. De asemenea, efectul analegzic s-a instalat mai devreme, efect confirmat și de alte studii (extragerea celui de al 3-lea molar) 44. Nu au fost diferenţe semnificative între cele 3 tipuri de tratamente cu cafeină. O eficacitate superioară a combinaţiei dintre ibuprofen 8

9 Tabelul II. Studii clinice cu privire la combinația fixă de acid acetilsalicilic (AAS) + Paracetamol (PARA) și cafeină (CAF) (publicate între ) Studiu Designul studiului Indicație Results-efficacy endpoint Bosse & Kühner studiu randomizat, dublu-orb, multicentric cefalee de origini diferite AAS + PARA + CAF* > 250 mg AAS mg PARA AAS + PARA + CAF* > 500 mg AAS Migliardi et al patru studii multicentrice randomizate, dubluorb, cu două perioade de crossover, identice cefalee de tip tensional AAS + PARA + CAF** > 1000 mg PARA AAS + PARA + CAF** > Placebo Lipton et al trei studii randomizate, dublu-orb migrenă AAS + PARA + CAF** > Placebo Diener et al studiu randomizat, dublu-orb, multicentric migrenă și cefalee de tip tensional AAS + PARA + CAF*** > 500 mg AAS mg PARA AAS + PARA + CAF*** > 1000 mg AAS AAS + PARA + CAF*** > 1000 mg PARA AAS + PARA + CAF*** > 100 mg CAF AAS + PARA + CAF*** > Placebo Goldstein et al studiu randomizat, dublu-orb, multicentric migrenă AAS + PARA + CAF** > 50 mg Sumatriptan AAS + PARA + CAF** > Placebo Goldstein et al studiu randomizat, dublu-orb, multicentric migrenă AAS + PARA + CAF** > 400 mg Ibuprofen AAS + PARA + CAF** > Placebo *: 250 mg ASA mg PARA + 50 mg CAF; **: 500 mg ASA mg PARA mg CAF; ***: 500 mg ASA mg PARA mg CAF. 400 mg şi cafeină 200 mg în comparaţie cu administrarea în monoterapie a 400 mg de ibuprofen sau cafeină 200 mg şi placebo a fost demonstrată într-un studiu cu pacienţi care sufereau de dureri de cap de tip tensional 45. Totuși, trebuie notat că toate aceste studii au avut limitări metodologice, întrucât obiectivul primar nu a fost stabilit a priori, iar nivelul de semnificație nu a fost ajustat pentru testări multiple. Un studiu pilot, dublu orb, încrucişat a evaluat efectul ibuprofenului ( mg, dozajul a fost selectat în funcţie de greutatea corporală) şi a cafeinei (50 100mg) comparativ cu ibuprofen şi placebo pe 12 copii cu dureri de cap. Deşi acest studiu pilot de dimensiuni reduse nu a avut suficientă putere pentru a demonstra beneficii semnificative statistic în ceea ce priveşte cafeina asociată cu ibuprofenul, a arătat și în cazul copiilor o tendinţă de creştere a eficacităţii a combinaţiei comparativ cu monoterapia cu ibuprofen 46. Rezultatele unui studiu clinic sugerează că, asocierea diclofenacului sodic (100 mg) şi a cafeinei (100 mg) este mai eficientă decât administrarea doar a 100 mg diclofenac sodic în tratamentul migrenelor acute 47. S-a demonstrat faptul că, efectele analgezice ale acetaminofenului şi a AAS sunt accentuate de cafeină într-o gamă largă de dureri: cefalee de tip tensional, migrenă, dismenoree, durere canceroasă, durere post-partum, durere în gât şi dureri post intervenţii stomatologice. De exemplu, asocierea paracetamolului (1000 mg) cu cafeină (130 mg) a fost semnificativ mai eficientă decât administrarea doar a paracetamolului în durerile de cap de tip tensional 48. Paracetamolul (1000 mg) în combinaţie cu cafeina (130 mg) s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru dismenoreea primară. În acest caz cafeina se comportă ca un adjuvant analgezic şi măreşte eficacitatea paracetamolului 49. Într-un model experimental uman bazat pe potențialele corticale evocate de durere după stimularea fazică a mucoasei nazale cu CO 2 şi evaluarea durerii după stimularea tonică cu aer uscat, combinaţia de paracetamol (1000 mg) cu cafeină (130 mg) s-a dovedit a fi semnificativ superioară comparativ cu paracetamolul (1000 mg) sau cafeina (130 mg) administrate individual pentru reducerea percepţiei durerii pe întreaga perioadă a măsurătorilor 50. Absorbţia paracetamolului a fost accelerată de cafeină, ceea ce confirmă observații anterioare 51. În acelaşi tip de durere a fost demonstrat anterior faptul că, activitatea analgezică a propifenazonei ( mg) este augmentată de cafeină ( mg) 52. În tratamentul durerii de cap de tip tensional, combinaţia de paracetamol (1000 mg) cu cafeină (130 mg) a fost semnificativ superioară efectului placebo 53. AAS (650 mg) în combinaţie cu cafeina (65 mg) a fost statistic superioară terapiei individuale cu AAS administrată postoperator în chirurgia orală 54 şi AAS (800 mg) combinată cu cafeină (64 mg), a fost superioară monoterapiei cu AAS în tratamentul durerii în gât AAS + paracetamol + cafeina o terapie specifică multi-target împotriva durerii Eficacitate clinică O consecinţă logică a argumentelor discutate mai sus este că, nu numai combinaţia a două substanţe a fost introdusă, ci şi combinaţia fixă a cafeinei cu două analgezice a fost investigată. S-a desfăşurat o meta-analiză a efectului cafeinei în combinaţie cu AAS şi paracetamol implicând mai mult de de pacienţi 56. Deşi majoritatea studiilor au inclus pacienţi cu crampe uterine postpartum sau dureri post-epiziotomie, câteva au înrolat pacienţi cu dureri post-chirurgie orală sau cefalee. Potența globală estimată cumulată a 26 de studii clinice a fost de 1,41; adică, pentru a obţine un răspuns analgezic similar fără cafeină este necesară o doză cu aproximativ 40% mai mare 56. Raportul optim al dozelor de AAS: paracetamol: cafeină s-a dovedit a fi de 1: 1: 0,25 cu doza minimă de cafeină de 50 mg 56. Una dintre cele mai bine examinate combinaţii în doză fixă este AAS + paracetamol + cafeină pentru tratamentul cefaleei. În 6 studii randomizate, dublu-orb, controlate (Tabelul II), această combinaţie a fost superioară atât efectului placebo cât şi terapiilor de control cu sumatriptan (50 mg) 60, ibuprofen (400 mg) 61, AAS + paracetamol 57,59, AAS 57,59, paracetamol 59 şi cafeină 59 la pacienţii cu migrene şi/sau dureri de cap de tip tensional din punct de vedere al eficacității antialgice. Studiul lui Diener et al. 59 a fost criticat pentru că, medical 9

10 medical din punct de vedere clinic, superioritatea combinației este doar modestă. Cu toate acestea, criticii nu au luat în considerare faptul că în acest studiu, comparația nu s-a făcut cu doza componentelor active individuale din combinație (aici 500 mg AAS, 400 mg paracetamol), așa cum se obișnuiește în studii concepute pentru a dovedi rațiunea combinației. Mai degrabă, comparația s-a făcut cu cea mai mare doză permisă de 1000 mg AAS sau 1000 mg paracetamol. Cu toate acestea, combinația s-a dovedit a fi semnificativ superioară în termeni de eficiență analgezică. Mai mult decât atât, indiferent de aceasta, relevanța clinică a diferențelor observate referitor la obiectivele de eficacitate în favoarea combinației de AAS + paracetamol + cafeină a fost susținută de faptul că acestea corespund diferenței dintre foarte bine și bine în evaluarea globală a eficacității de către pacienți Aspecte legate de siguranța analgezicelor ce conțin cafeină Din punctul de vedere al autorităților de reglementare a medicamentelor, auto-medicația trebuie să aibă un nivel scăzut de toxicitate și un risc scăzut de reacții adverse grave. Propuse pentru tratamentul simptomelor benigne, aceste medicamente trebuie să aibă un raport bun beneficiu/risc și efectele secundare trebuie să fie rare și să nu fie severe. Trebuie să se evite interacțiunile semnificative clinic cu alte medicamente utilizate în mod obișnuit sau cu medicamente prescrise importante. Medicamentul eliberat fără prescripție medicală trebuie să nu prezinte niciun pericol indirect, de exemplu, mascarea unei condiții care necesită consiliere medicală și nu trebuie să prezinte niciun risc de rezistență pentru populație, de exemplu, antibiotice 63. În schimb, se consideră că aceste cerințe sunt îndeplinite de preparatele care au fost aprobate de către autoritățile de reglementare pentru auto-medicație, inclusiv combinația fixă AAS + paracetamol + cafeină. Încă din 1993, cafeina a fost evaluată în această combinație de către Consiliul Consultativ pentru Medicamente Eliberate fără Prescripție al FDA ca un analgezic adjuvant din categoria 1 ( recunoscut ca fiind sigur și eficient ) 64. Această evaluare corespunde celei a autorității de reglementare germane, BGA (Bundesgesundheitsamt, Autoritatea de Sănătate Germană), care a fost publicată sub forma a două monografii în Bundesanzeiger (Monitorul Oficial Federal German) 65, Analgezicele și nefropatia În ciuda acestui fapt, au fost în mod repetat făcute acuzații în legătură cu analgezice care conțin cafeină, pretinzânduse un risc crescut de nefropatie și o inducție sau întreținere a utilizării sporite sau frecvente a acestor analgezice, care nu respectă reglementările. Acest lucru este extrem de surprinzător, căci trei analize detaliate ale studiilor epidemiologice 67 69, pe care s-au bazat acuzațiile referitoare la un risc crescut de a dezvolta nefropatie au arătat, independent unul de altul, că aceste date nu stabilesc definitiv o legătură de cauzalitate între utilizarea de analgezice specifice și insuficiența renală cronică 68. Bach et al. specifică faptul că datele pe oameni și pe animale disponibile în prezent nu susțin ideea, că riscul nefrotoxic din combinațiile cu AAS sau paracetamol este mai mare decât riscul cu AAS sau paracetamol în monoterapie, în doze analgezice echivalente. Ei adaugă că nu există date epidemiologice, care să implice cafeina în nefropatia asociată cu analgezicele 67. În analiza lor, Feinstein et al. 69 indică în special faptul că, în studiile disponibile la acel moment, la care bibliografia ICHD-2 (pp ) 70 se referă, problema influenței fenacetinei, care a fost o componentă a multor analgezice combinate pentru mai multe decenii, a fost considerată doar foarte insuficientă. Astfel, Feinstein et al. concluzionează că nu există suficiente dovezi, care să asocieze analgezicele combinate fără fenacetină cu nefropatia și că noi studii ar trebui să fie efectuate pentru a furniza date corespunzătoare pentru a lămuri problema 69. În studiul pe autopsii implementat ulterior în Basel, pe baza a peste 600 de autopsii consecutive, Mihatsch et al. 71 au ajuns la concluzia că nefropatia analgezică clasică a dispărut la aproximativ 20 de ani după eliminarea fenacetinei de pe piața analgezicelor, în ciuda faptului că analgezicele mixte care conțin paracetamol, principalul metabolit al fenacetinei, au continuat să fie medicamente cunoscute și folosite pe scară largă 71. Studiul epidemiologic caz-control efectuat la sugestia Feinstein et al. a concluzionat că nu există dovezi semnificative clinic pentru un risc crescut de IRT (boală renală în stadiu terminal) asociată cu utilizarea de analgezice fără fenacetină în monoterapie sau în forme combinate 72. Din cele 907 de cazuri, cele 22 de cazuri cu cel mai mare aport de analgezice au fost evaluate individual, rezultând că datele ce susțin existența unei astfel de nefropatii asociată cu analgezicele (AAN) totuși nu sunt consistente, cel mai probabil din cauza confuziei prin indicație 73. Aceste rezultate au fost completate de un studiu prospectiv de cohortă (Physicians Health Study Studiul Sănătății Medicilor), care a arătat că nu a fost observată nicio asociere între utilizarea analgezicelor și clearance-ul redus al creatininei (ca marker al disfuncției renale) Cafeina și abuzul de analgezice În ceea ce privește problema utilizării sporite sau frecvente, în monografiile autorității de reglementare germane (BGA, acum Bundesamt für Arzneimttel und Medizinprodukte BfArM, Institutul Federal pentru Medicamente și Dispozitive Medicale), se clarifică faptul că nu există nicio dovadă, că potențialul de dependență de analgezice, cum ar fi AAS (paracetamol) este crescut de cafeină. Chiar dacă se poate presupune pe baza unor considerente teoretice, un potențial independent de abuz de cafeină în asociere cu ASS (paracetamol) nu este susținut de rezultatele științifice 65,66. Prin urmare, abuzul sau dependența de cafeină de asemenea, nu a fost inclusă ca și diagnostic în DSM-IV și ICD Astfel, ca răspuns la întrebarea contribuie cofeina la o utilizare 10

11 excesivă sau la abuzul de produse analgezice?, Dalessio a declarat în editorialul său că Nu, nu contribuie! 76. Cu toate acestea, cafeina coformulată cu analgezice a fost în mod repetat acuzată, în special de nefrologi, de inducerea sau susținerea utilizării excesive de analgezice. O analiză detaliată a publicațiilor originale din spatele numeroaselor citate din literatura de specialitate arată că, studiile epidemiologice nu oferă dovezi convingătoare pentru rolul cafeinei în determinarea utilizării excesive de analgezice. Mai mult decât atât, grupurile de nefrologi identificate nu au furnizat date substanțiale pentru a susține suspiciunea ridicată, cu excepția observării alegerii preferențiale de combinații care conțin fenacetină, în special preparate sub formă de pulbere 77. Faptul că fenacetina, care a fost utilizată în mod exclusiv, sub formă de analgezice combinate (adesea în combinație cu cafeina), este unicul analgezic antipiretic corelat cu un comportament de căutare sau poftă de medicament, așa cum este descris de către Murray 78,79, a fost trecut cu vederea de multe ori. Mai mult decât atât, acest efect nu a mai fost observat după înlocuirea cu paracetamol 77. Fenacetina a fost mai probabil decât cafeina cea care a indus utilizarea excesivă/abuzul de analgezice combinate și fenacetină, dar paracetamol nu are acest potențial psihotrop, așa cum Fox a concluzionat și subliniat 80. Feinstein et al. 81 au ajuns la o evaluare foarte asemănătoare; utilizând un design experimental, au stabilit că există un potențial redus de dependență în cazul cafeinei, dar subliniază aspectul important, că datele experimentale referitoare la potențialul de dependență al cafeinei ar putea să nu corespundă condițiilor specifice pacienților cu durere. Retragerea nu este probabil să provoace stimularea sau menținerea aportului de analgezice. Comportamentul de dependență marcată a fost observat numai la pacienții care utilizau preparatele care conțin fenacetină, coformulate cu antipiretice/analgezice și cafeină. Această constatare poate a dus la impresia conform căreia cafeina stimulează consumul excesiv de analgezice Cefaleea datorată abuzului de medicamente (CAM) Deși acuzațiile pentru un risc crescut de CAM referitor la medicamentele combinate ce conțin cafeină pentru dureri de cap nu s-au regăsit în ICHD- 2, acestea sunt menționate în bibliografia (pp ) din ICHD-2 în capitolul 8.2, Medication overuse headache 70. Pe de altă parte, Diener și Tfelt-Hansen au declarat în prima ediție și Diener și Dahlöf în a 2-a ediție a manualului The Headaches 82,83, că nu sunt disponibile rate de prevalență și incidență a durerilor de cap cronice induse de medicamente. Prin urmare, datele care au fost colectate se bazează în principal pe serii clinice, care descriu pacienți ce se prezintă la clinicile de cefalee cu această problemă. Întrucât medicamentele care duc la dureri de cap cronice induse de medicamente variază considerabil în diferitele serii, în funcție de selecția pacienților și a factorilor culturali, ca urmare a erorilor de selecție, care nu pot fi evaluate în funcție de efecte, nu este posibil să se facă afirmații cu caracter de generalizare. Mai mult decât atât, este dificil de identificat o singură substanță deoarece 90% din pacienți iau mai mult de un compus la un moment dat 82,83. În a 3-a ediție a cărții, Diener și Silberstein 84 precizează că, în ceea ce privește capitolul despre CAM în The Headaches, trebuie subliniat faptul că datele discutate nu susțin deloc un risc deosebit pentru o combinație fixă de AAS, paracetamol și cafeină pentru dezvoltarea de CAM; prin urmare, recomandările diferențiate cu privire la aceasta combinație specifică, comparativ cu OTC analgezice clasice simple nu par justificate 84. Așa cum a fost totuși susținut din diverse perspective, mai ales pe baza răspunsurilor la această întrebare a seriilor de cazuri clinice improprii, conform cărora analgezicele, care conțin cafeină prezintă unei risc mai mare de dezvoltare a cefaleei induse de medicamente, Dalessio a indicat deja în 1994 că nu există nicio dovadă că analgezicele cu cafeină sunt mai susceptibile de a produce sau exacerba durerile de cap decât analgezicele fără cafeină 76. Acest lucru a fost confirmat de evaluarea realizată de către Feinstein et al. că pentru cefaleea indusă de medicamente, niciun analgezic simplu sau combinat nu a fost identificat în mod constant ca și cauzal și nu există nicio dovadă referitor la un rol deosebit al cafeinei 81. Cu toate acestea, în literatura de specialitate, prevalența CAM este indicată ca fiind de ~1% din populația generală 85,86. Valabilitatea acestor date este dificil de judecat, pentru că ele nu reprezintă CAM, în conformitate cu ICHD-2, în schimb datele privind parametrii cum ar fi frecvența durerii de cap și frecvența de utilizare a medicației pentru migrenă și dureri de cap, au fost de fapt interpretate ca un indiciu de CAM 87. Chiar mai important este faptul că, niciunul dintre studiile care au fost date repetat drept referințe pentru prevalența CAM, nu prezintă efectiv prevalența CAM fie literalmente sau conceptual, în sensul de CAM, în conformitate cu ICHD Studiul publicat recent de Scher et al. 88 compară utilizarea de medicație în rândul persoanelor clasificate ca având dureri de cap cronice zilnice, cu utilizarea de medicație în rândul persoanelor cu dureri de cap episodice. Rezultatele au indicat asocieri pozitive slabe (raporturi de cote ajustate) pentru utilizarea în trecut de analgezice combinate care conțin cafeină eliberate fără prescripție medicală. Scher et al. au interpretat observațiile cu prudență, din cauza limitărilor metodologice, inclusiv lipsa de date privind răspunsul la doză și posibile erori datorită uitării, cauzalitatea inversă și confuzie prin indicație 89. Mai mult decât atât, Delzell și Haag atrag atenția asupra faptului că analizele au fost ajustate doar pentru potențialul de confuzie în funcție de vârstă, sex, tip de cefalee primară, anul amintit și numărul de medicamente. Pentru că au fost identificați alți factori de risc pentru CAM (de exemplu, situația socio-economică precară, condițiile comorbide cauzatoare de durere, obezitatea, tulburările de somn), confuzia reziduală este posibilă dacă acești factori necontrolați au fost asociați cu utilizarea de medicamente specifice 89. Deși Scher et al. nu au discutat în mod explicit rezultatele pentru analgezicele combi- medical 11

12 medical nate care conțin cafeină, eliberate fără prescripție medicală și nici nu ajung la concluzia că aceste medicamente sunt asociate cauzal cu CAM, Delzell și Haag susțin că acesta a fost singurul studiu, la care se face referire în noile ghiduri EFNS privind tratamentul durerii de cap de tip tensional în evaluarea analgezicelor combinate ce conțin cafeină 90. Această procedură nu este corectă nici din punct de vedere metodologic, nici în ceea ce privește conținutul, ca în alte studii, cum ar fi studiul longitudinal al lui Bigal et al. 91, care a investigat dacă diferite clase de medicamente sunt asociate cu un risc diferit de cronicizare a migrenelor, iar analgezicele care conțin cafeină nu au prezentat un risc crescut. Mai mult decât atât, acest studiu respinge ideea, care a fost frecvent exprimată în trecut, că prezența cafeinei în analgezicele combinate induce un consum mai frecvent și/sau mai mare al acestor preparate, comparativ cu monoanalgezicele. Printre analgezicele OTC examinate (paracetamol, AINS), combinația fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol și cafeină a fost luată pentru cea mai scurtă perioadă de timp, atât de către persoanele cu migrenă episodică cât și de persoanele care au dezvoltat o transformare migrenoasă. Cu toate acestea, este chiar mai important faptul că problemei în cele din urmă decisive, și anume atunci când un odds ratio (sau riscul relativ) trebuie să fie evaluat ca un risc relevant, i se dă în mod clar prea puțină atenție comparativ cu relevanța clinică a rezultatelor studiilor randomizate de eficacitate clinică. În acest sens, într-o publicație demnă de remarcat în Science intitulată Epidemiology Faces Its Limits 92 Taubes citează diverși experți care susțin, printre altele, că niciun studiu epidemiologic luat în sine nu este convingător în cazul în care limita inferioară de încredere nu prezintă un risc relativ de cel puțin 3 sau chiar 4. Ca regulă de bază, este recomandat ca ancheta să fie uitată în cazul în care riscul relativ nu este de cel puțin 3 sau 4. Procedura de analiză complexă multivariată a studiilor epidemiologice pare a favoriza evaluările model-orientate de pură cuantificare și omite tot mai mult evaluările de calificare, care țin seama de limitele metodologiei epidemiologice. Există încă controverse considerabile în ceea ce privește clasificarea durerii de cap individuale, inclusiv migrena cronică (MC) și cefaleea indusă de abuzul de medicamente (CAM) 93. Poate fi dificil de decis dacă excesul regulat de analgezice este cauza sau rezultatul frecvenței crescute a durerii de cap 94. Utilizarea excesivă de medicamente este o problemă pentru unii, dar nu pentru toți cei care suferă de migrene. Prin urmare, utilizarea de medicamente este un factor de risc (crește riscul unei stări patologice diferite), și nu o boală (pe care o persoană, fie o are sau nu o are) 95. Este utilizarea excesivă de medicamente pentru dureri de cap o entitate biologică distinctă? 96. Se poate agrea în întregime afirmația lui Bigal et al. atunci când spune că problema finală, care trebuie discutată, este dacă CAM ar trebui să existe ca o singură entitate sau ar trebui să fie privită mai corect ca un factor de risc 95. Într-un studiu transversal publicat recent 97, care a fost unul dintre puținele studii care au examinat asocierea unei multitudini de factori posibili pentru cronicizarea migrenei episodice, doar consumul de hipnotice, hipertensiunea preexistentă, traumatismul cranian anterior, părinții cu migrenă cronică, tulburările de somn, sexul feminin, precum și un scor crescut pe scara depresie Zung s-au dovedit a fi factori de risc pentru cronicizare. Factorii de risc clasici, cum ar fi frecvența durerii de cap și aportul frecvent de medicamente pentru migrene și dureri de cap nu au fost incluși. 2.5 Țintele moleculare ale terapiei antialgice efectele unei combinații analgezice specifice Așa cum s-a discutat în introducere, sunt implicate mai multe căi și prin urmare mai multe mecanisme moleculare în fiziopatologia durerii (inclusiv durerile de cap) și există astfel mai multe potențiale ținte pentru terapia farmacologică a durerii. Aici, ca și exemplu de terapie OTC multitarget precisă, rezumăm efectele analgezicelor combinate, care conțin AAS, paracetamol și cafeină, asupra mediatorilor majori ai durerii, cum ar fi prostaglandinele, sistemul vaniloid și canabinoid și catecolaminele Prostaglandinele Modul de acțiune central al analgezicelor non-steroidiene (AINS), inclusiv AAS, este inhibarea ciclooxigenazelor (COX). AAS inhibă cele două izoenzime ciclooxigenaza-1 (COX-1) și ciclooxigenaza-2 (COX-2) în funcție de doză, și în consecință sinteza prostaglandinelor, deși cu selectivitate mai mare pentru COX-1 decât pentru COX-2. Prostaglandina (PG) esențială pentru dezvoltarea durerii și inflamației este PGE2. Aceasta este generată în timpul inflamației în principal de COX-2 și de sintetaza prostaglandinei E2 (mpges-1). În afară de rolul său cheie în durere și inflamație, PGE2 joacă un rol central în creșterea temperaturii corpului (febra), ceea ce explică efectul antipiretic și antiflogistic al inhibitorilor COX. Blocarea sintezei PGE2 de către inhibitorii de COX, cum ar fi AAS și AINS clasice, precum și noii inhibitori selectivi COX-2 (coxibii) duce la inhibarea substanțială a durerii, fiind mai intensă pentru durerea inflamatorie. PGE2 își mediază efectele sale variate prin legarea de patru subtipuri de receptori EP1 până la EP4. Procesele durerii, în funcție de țesut, par să implice toți receptorii PE. Prin agoniștii/antagoniștii selectivi, s-a demonstrat un efect de inhibare a durerii pentru fiecare subtip de receptor, în funcție de țesut. EP2 și EP3 mediază efectul de inducere a durerii al PGE2 pe nociceptorii periferici și în măduvă 98,99. Legarea PGE2 de receptorii săi duce în multe cazuri la o creștere a AMP ciclic (camp) și a calciului intracelular, precum și la activarea fosfolipazei C și a proteinkinazei A. În consecință, canalele ionice excitatorii pot fi deschise în fibrele nervoase periferice sensibile la durere, cum ar fi TRPV1 (receptor pentru vaniloid 1 cu potențial tranzitoriu). Mai mult decât atât, neurotransmisia inhibitorie în măduvă, mediată de receptorii de glicină, poate fi blocată, 12

13 care de altfel scade excitația nociceptivă 100,101. Există sugestii conform cărora PGE2, prin intermediul receptorilor EP2, poate afecta sinteza CGRP și deci contracarează acțiunile pronociceptive ale CGRP 102. Modularea efectelor mediate de CGRP prin receptorul său, reprezintă mecanismul unei clase noi de medicamente pentru migrenă cunoscute sub numele de antagoniști CGRP competitivi non-peptidici 103,104. Încă nu este pe deplin înțeles, care mecanisme ale paracetamolului sunt responsabile pentru efectul analgezic și antipiretic la oameni 105. În unele tipuri de celule, inhibarea sintezei PGE2 poate fi demonstrată 106, dar mecanismele nu pot fi explicate complet, mai ales că paracetamolul nu inhibă sinteza prostaglandinelor în multe celule imunocompetente și inflamatorii periferice, pentru că în aceste celule, nivelele mari de peroxizi blochează inhibarea ciclooxigenazei de către paracetamol 107,108. În celulele imunocompetente ale sistemului nervos, cum ar fi microglia, paracetamolul reduce totuși sinteza PGE2 la fel de eficient ca și AAS 107,109, în timp ce AAS augmentează sinergic această inhibare 109. Spre deosebire de celulele imunocompetente periferice, microglia are un nivel scăzut de peroxizi, care nu blochează antagonizarea ciclooxigenazei de către paracetamol 105. Faptul că paracetamolul crește efectul AAS și a altor AINS 110 pledează pentru un mecanism diferențial de inhibare a prostaglandinelor în comparație cu alte AINS, adică nu o inhibare directă a activității enzimatice a ciclooxigenazei de către paracetamol. Cofeina s-a demonstrat că reduce sinteza de prostaglandine în culturile de microglii 109. Spre deosebire de AAS sau de paracetamol, cafeina nu blochează activitatea, dar reduce sinteza proteică de novo a ciclooxigenazelor 109. Faptul că adenozina prin receptorii A2a și formarea de AMP ciclic poate determina sinteza PGE2 în celulele microgliale sugerează un mecanism suplimentar pentru efectele analgezice ale cafeinei 111. Într-un model de durere periferică, cafeina îmbunătățește, de asemenea, efectul analgezic și antiinflamator (hiperalgezia) al acidului acetilsalicilic, dar acest efect este independent de sinteza COX sau a prostaglandinelor 112. Combinația de AAS, paracetamol și cafeină prezintă un efect inhibitor sinergic asupra sintezei PGE2. Cum poate fi explicat acest sinergism? În timp ce AAS inhibă activitatea ciclooxigenazelor direct și ireversibil, paracetamolul scade activitatea ciclooxigenazei în sistemul nervos, cel puțin în celule cum ar fi microglia, cu niveluri scăzute de peroxid 107. În plus, cafeina atenuează sinteza proteică de COX- 2. În acest fel, combinația triplă îmbunătățește inhibarea activității COX Receptorii canabinoizi și vaniloizi Sistemul canabinoid endogen este, de asemenea, parte a funcției proprii de protecție a organismului împotriva durerii de cap. La femeile cu migrenă, canabinoidul anandamidă este mai intens metabolizat 113, ceea ce ameliorează fiziologic nocicepția la nivelul nervului trigemen 114. Canabinoidele inhibă, de asemenea, receptorii vaniloizi periferici (TRPV1) ai neuronilor din nervul trigemen 115. Receptorii CB1, care reduc excitarea neuronală și mediază efectul paracetamolului pe modele animale 116, pot fi activați de inhibitori ai ciclooxigenazei-2, cum ar fi meloxicam 117. În sistemul nervos, paracetamolul este metabolizat în AM404 N-(4-hidroxifenil) arahidonil amidă prin intermediul FAAH (amidohidrolaza acizilor graşi) 118. AM404 inhibă transportorul membranar al anandamidei (AMT) și astfel reabsorbția endocanabinoizilor, crescând prin urmare nivelurile de endocanabinoizi. Experimentele pe animale arată că receptorii canabinoizi-1 (CB1) mediază inhibarea durerii de către paracetamol și metabolitul său AN404, căci blocarea CB1 duce la o pierdere completă a efectului analgezic al paracetamolului 119,120. AMA404 stimulează, de asemenea receptorii TRPV1 direct 105. Contrar receptorilor nociceptivi TRPV1 ai terminațiilor nervoase periferice (vezi mai sus), activarea receptorilor centrali TRPV1, după administrarea intratecală a endocanabinoidului anandamidă, provoacă o suprimare semnificativă a răspunsului la durere în măduvă 118. La doze mai mari, necesitând mai mult de 1000 mg paracetamol, AM404 inhibă in vitro, de asemenea, COX-1 și COX-2 și scade sinteza prostaglandinelor în macrofage 105. Receptorii CB-1 pot fi activați de către inhibitorii ciclooxigenazei Combinația de AAS + paracetamol + cafeină ar putea fi considerată un ax funcțional între stimularea receptorilor CB și inhibarea COX. Pe scurt, paracetamol și metabolitul său AM404 posedă un potențial analgezic pleiotrop, care include, de asemenea, în plus față de blocada COX-2 modularea transmisiei serotoninergice și activarea sistemului endocanabinoid. Sistemul canabinoid/vaniloid nu pare să fie afectat de AAS și cafeină Catecolamine Dopamina, noradrenalina și adrenalina sunt implicate în controlul nocicepției și analgeziei în nucleii spinali și supraspinali 121,122. Îmbunătățirea transmiterii noradrenergice este calea prin care antidepresivele triciclice, SNRI (inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei), inhibitorii α2-adrenergici, și α2-adrenomimeticele produc efecte analgezice relevante clinic 100,123. Mimeticele noradrenergice sunt printre cele mai puternice co-analgezice pentru durerea neuropată 124. În plus, noradrenalina inhibă efectele inflamatorii ale microgliei, reducând de asemenea, procesul dureros 125. Modularea neurotransmisiei serotoninergice ar putea fi unul dintre mecanismele efectelor analgezice ale paracetamolului. În experimentele pe animale, paracetamolul a ridicat nivelul serotoninei în SNC 126 și a activat (indirect) receptorii 5-HT1A 127,128, precum și receptorii 5-HT Acest lucru a fost verificat la oameni: efectul analgezic al paracetamolului asupra unui stimul dureros experimental a fost complet blocat la subiecții sănătoși prin aplicarea i.v. a medical 13

14 medical antagoniștilor 5-HT3, tropistron sau granisetron 130. Acest lucru este postulat ca efect indirect, din moment ce paracetamolul nu se leagă de receptorii pentru serotonină. Similar cu paracetamol, există, de asemenea, indicii de modulare a transmisiei serotoninergice pentru cafeină. Într-un experiment pe animale, cafeina a crescut secreția de serotonină 131 și efectul analgezic al clomipraminei, un antidepresiv triciclic, cu inhibarea în special pronunțată a recaptării serotoninei 132, provocând disponibilitatea creșterii sinaptice a serotoninei. Cu toate acestea, cafeina prezintă un efect analgezic central și în cadrul sistemului colinergic, probabil prin creșterea transmisiei colinergice centrale 133. Combinația de AAS + paracetamol + cafeină stimulează sinteza noradrenalinei în secțiunile cerebrale striatale ale șobolanului, dar reduce sinteza dopaminei 134. Secreția diferențiată de catecolamine mai mult noradrenalină și mai puțin dopamină în secțiunile cerebrale striatale sugerează un mod nou de acțiune analgezică al acestei asocieri. Pornind de la constatări ex vivo în microglie, combinația este capabilă să crească secreția de noradrenalină și astfel să inducă eficacitatea analgezică. Inhibarea secreției de dopamină este importantă, deoarece activarea sistemului dopaminergic este considerată un factor esențial pentru fluxul sanguin cerebral și pentru simptomele post-dromale ale migrenei 135. Mai multe studii clinice descriu o hipersensibilizare a receptorilor nervoși pentru dopamină periferici și centrali ca și o trăsătură specifică a migrenei, precum și activarea sistemului dopaminei ca factor fiziopatologic primar în anumite tipuri de migrenă 135. Prin creșterea transmisiei serotoninergice, paracetamolul și cafeina pot provoca sinergic analgezie. O creștere a descărcării serotoninergice sub cafeină s-a observat și într-o anamneză, deși acest efect poate fi datorat unei interacțiuni dintre cafeină și antidepresive 136. În plus, există indicii de inhibare a ciclooxigenazei de către sistemul serotoninergic, ca și mecanism analgezic Justificarea analgezicelor asociate în terapia durerii (de cap) Dovezile din studiile clinice descrise mai sus lămuresc că, în terapia durerii, inclusiv în terapia durerii de cap primare, aproape orice monoterapie lasă impresia că ar putea fi îmbunătățită în continuare în ceea ce privește eficacitatea, siguranța, și/sau tolerabilitatea prin asocierea cu alte substanțe. Acest lucru este valabil atât pentru asocieri de analgezice antipiretice acide și non-acide între ele, sau cu opioide ușoare sau agoniști/antagoniști narcotici, cât și pentru combinarea lor cu antiemetice și/sau cafeină. Ca și în exemplul de o combinație în doză fixă cu AAS, paracetamol (acetaminofen) și cafeină prezentat mai sus, avantajul major al utilizării unei astfel de combinații este acela, că ingredientele active acționează asupra unor ținte moleculare diferite, dar distincte și astfel sunt capabile să acționeze pe mai multe cascade de semnalizare implicate în durere decât majoritatea analgezicelor simple. Mai mult decât atât, acest lucru duce la efecte sinergice ale combinației asupra mediatorilor durerii, cum ar fi PGE2. Acest lucru ar putea explica eficacitatea lor superioară clinic, comparativ cu analgezicele simple și sprijină ipoteza unei abordări precise a analgezicelor combinate, rezultând într-un mod de acțiune precis (molecular). Terapia migrenelor în special oferă un exemplu pentru această abordare. Când au fost introduși triptanii, monoterapia cu aceste medicamente a înlocuit pastilele combinate cu ergotamină, cafeină, tranchilizante sau antiemetice, utilizate anterior în multe țări 137. Cu toate acestea, terapia combinată a jucat un rol tot mai important în terapia durerii, ca, de exemplu, în conceptul scării analgezice OMS de gestionare a durerii în cancer 138. În lucrarea lor New drugs for migraine, este evident pentru Stovner et al. că fiziopatologia complexă a migrenei oferă multiple ținte pentru intervenția farmacologică, iar astăzi se susține că asocierile de medicamente ar putea oferi efecte suplimentare față de monoterapie 137. Rata scăzută observată de utilizare a triptanilor, care a fost asociată cu un procent ridicat de întrerupere a tratamentului, probabil a contribuit la această evaluare 21,22. Astfel, Stovner et al. preiau argumentele formulate de Peroutka în lucrarea sa Beyond monotherapy: rational polytherapy in migraine, că abordările monoterapeutice în migrenă nu oferă ajutor rapid coerent și complet tuturor migrenoșilor 20. Prin urmare, dacă monoterapia este sub nivelul optim, este logic că tratamentul asociat (de exemplu, cazul terapiei multiple), destinat modulării a două sau trei dintre sistemele biologice ar trebui să fie mai eficient decât o terapie ce modulează doar un singur sistem 20. Discuția sa se încheie cu concluzia că, din fericire, progresele științifice semnificative recente au condus la capacitatea de a dezvolta regimuri politerapeutice raționale pentru migrenă 20. Stovner et al. adaugă că vedem, de asemenea o mișcare spre mai multă politerapie cu combinații de medicamente cunoscute 137. Investigarea sistematică a terapiilor multi-component este încă în stadii incipiente. Aceasta se bazează pe faptul că există un număr foarte mare de combinații posibile, așa cum este ilustrat prin următorul calcul: pentru un set de n compuși, spațiul de combinație binară este descris de n * (n-1) / 2. De exemplu, un set de de compuși are aproape 2 milioane de combinații binare posibile și multe alte combinații de ordin superior. Prin urmare, chiar și o mică bibliotecă de compuși, cum ar fi un set de medicamente aprobate, determină un număr mare de combinații de testat 8,139. Recunoașterea potențialului de intervenție multi-țintă în biologie și medicină are o istorie lungă 139. Conceptele de sinergie, aditivism și antagonism au fost explorate pe larg 139. Combinațiile non-interactive sunt adesea considerate aditive. Această utilizare este neclară deoarece de multe ori se înțelege că efectele unor astfel de combinații pot fi obținute prin sumarea efectelor componentelor, dar acest lucru este valabil numai în circumstanțe speciale 140. Sinergia înseamnă în linii mari lucrează împreună și 14

15

16 medical antagonism înseamnă lucrează împotriva celuilalt, dar aceste sensuri, înțelese în general, nu sunt definiții clare, iar un criteriu cantitativ este clar implicat 141. Esența problemei este de a decide ceea ce este de așteptat și au fost propuse diverse reguli în acest scop (de exemplu, că efectul așteptat este suma efectelor constituenților individuali ai combinației, sau că este produsul acestor efecte) 140. Aceste reguli sunt valabile pentru combinații de agenți, cu anumite și destul de restrânse tipuri de relații doză-efect, dar nu au nicio valabilitate generală 140. Combinațiile non-interactive sunt adesea considerate a prezenta aditivism. Conform Berenbaum, această utilizare este greoaie, deoarece adesea se consideră că efectele unor astfel de combinații pot fi obținute prin sumarea efectelor constituenților lor 140. Această presupunere este valabilă doar atunci când toți agenții din combinație au relații liniare doză-efect, notează Berenbaum 140. Cu toate acestea, în terapia durerii, cea mai mare clasă de non-opioide, adică AINS, prezintă o relație doză-răspuns plată 44, o doză maximă sau efect de plafonare (platou) marcat 143. Dozele de AINS mai mari nu oferă o analgezie suplimentară 142. Pentru terapia cefaleei, Dieneret et al. 59 de asemenea, subliniază faptul că, un aspect subestimat al analgezicelor antipiretice, inclusiv AINS, este curba doză-efect surprinzător de plată cu un efect de plafonare, care se aplică atât analgezicelor antipiretice acide cât și non-acide 59. Combinația cu cafeină se deosebește, crescând potența AAS și a paracetamolului 59. Keith et al. au sugerat recent următoarea terminologie pentru combinațiile medicamentoase: combinație medicamentoasă sincretică, pentru a desemna un medicament care este compus din două sau mai multe ingrediente active, cel puțin una dintre ele nefiind utilizată în mod individual pentru a trata boala țintă; combinația medicamentoasă congruentă este compusă din două sau mai multe ingrediente active, fiecare dintre acestea fiind utilizată în mod individual pentru a trata boala țintă; un medicament multi-component este o combinație optimizată și o formulare cu ingrediente active multiple. Această categorie include medicamente sincretice și congruente 8. Medicația multi-țintă este printre cele mai promițătoare căi pentru tratarea bolilor multifactoriale 7. Cu toate acestea, există temeri că terapiile sinergice ar induce toxicitate sinergică, cum ar fi de așteptat în cazul în care mecanismele care determină efectele secundare sunt strâns legate de cele responsabile de eficacitate 7. Cu toate acestea, se acumulează concluziile conform cărora combinațiile de droguri sinergice sunt în general mai specifice anumitor contexte celulare decât sunt agenții monoactivi 7,9. Combinații sinergice a doi sau mai mulți agenți pot evita toxicitatea și alte efecte secundare asociate cu doze mari de medicamente unice prin combaterea compensării biologice, permițând doze reduse din fiecare compus, sau accesarea mecanismelor multi-țintă specifice contextului 7. Cea mai bună definiție a sinergiei pentru medicamentele multi-component trebuie să reflecte cerința medicului ca, atunci când medicamentele sunt utilizate în combinație, să se observe un beneficiu, care nu ar putea fi realizat prin constituenții pe cont propriu și că aceștia acționează împreună și cooperează pentru a realiza complet efectul terapeutic dorit 8. Ca un exemplu în acest sens, este menționată combinația cu cafeină. Cafeina augmentează nu numai efectul analgezic al AINS, AAS și paracetamol, dar de asemenea, elimină posibilele efecte sedative, care pot fi evocate de diverse analgezice 143. Împreună cu efectele sale ușoare de ameliorare a dispoziției, acest lucru contribuie la completarea efectului terapeutic dorit pentru pacienții care suferă de dureri și este astfel util 144. La peste mg de cofeină, apar disforie, neliniște motorie, greață și vărsături 144, ceea ce înseamnă că utilizarea cafeinei ar trebui să facă obiectul unei auto-limitări și, prin urmare, după cum susține Forth, nu prea are sens să se pretindă că o persoană recurge mai mult la calmante din cauza cofeinei suplimentare 145, iar cafeina este disponibilă sub formă de OTC în multe țări. În acest sens, nici nu au fost încă luate în considerare sursele primare de cafeină, și anume alimentele și băuturile, inclusiv băuturile energizante utilizate pe scară largă. O discuție mai aprofundată despre combinații în doză fixă, poate fi găsită în publicația lui Edwards, McQuay și Moore 146. Rezumat Se poate constata că mai multe serii de dovezi sugerează acum că noțiunea tradițională de un medicament o proteină pentru o boală nu se mai poate susține și că tratamentul celor mai multe boli complexe poate fi cel mai bine tentat folosind metode polifarmacologice 147. Acum este timpul să se revizuiască experiențele trecute pentru a identifica medicamentele multi-componente pentru tratamentul bolilor complexe 8. Progresele realizate în dezvoltarea de medicamente promiscue urmând paradigma polifarmacologiei devin tot mai evidente, iar avantajele acestor medicamente față de medicamentele tradiționale în abordarea bolilor sunt dezvăluite 8,147. Acest lucru trebuie să fie dovedit în continuare în studii clinice bine concepute. În special în terapia cefaleei, combinațiile multi-țintă, cum ar fi triptan + AINS, AINS + cafeină, AINS + fenotiazină + cafeină, AAS + paracetamol + cafeină ca medicamente pe bază de prescripție medicală sau OTC, constituie garanția unei abordări terapeutice multi-țintă precise. Acestea extind gama de opțiuni terapeutice, fac posibil efectul terapeutic complet și permit medicilor (și în auto-medicație cu medicamente OTC pacienților), personalizarea tratamentului conform nevoilor specifice ale pacientului 11. În general, nu există dovezi că medicamentele multi-componente comportă un risc mai mare de efecte adverse și, pe de altă parte, există dovezi clinice substanțiale că o astfel de terapie de tip multi-component este chiar mai eficientă decât terapiile mono-componente. 16

17 Bibliografie 1. Kennedy JD: Neuropathic pain: molecular complexity underlies continuing unmet medical need. J Med Chem 2007, 50: Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, Al-Gazali L, Hamamy H, Valente EM, Gorman S, Williams R, McHale DP, Wood JN, Gribble FM, Woods CG: An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006, 444(7121): Piguet V, Allaz AF: Complexite de la douleur: du savoir a la provocation [The complexity of pain and its origins - in French]. Rev Medicale Suisse 2005, 1(25): Brooks J, Tracey I: From nociception to pain perception: imaging the spinal and supraspinal pathways. J Anat 2005, 207(1): Benedetti F, Mayberg HS, Wager TD, Stohler CS, Zubieta JK: Neurobiological mechanisms of the placebo effect. J Neurosci 2005, 25(45): Powell A, Dupré J: From molecules to systems: the importance of looking both ways. Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences 2009, 40: Lehar J, Krueger AS, Avery W, Heilbut AM, Johansen LM, Price ER, Rickles RJ, Short GF III, Staunton JE, Jin X, Lee MS, Zimmermann GR, Borisy AA: Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nature Biotechnology 2009, 27: Keith CT, Borisy AA, Stockwell BR: Multicomponent therapeutics for networked systems. Nature Reviews 2005, 4: Zimmermann GR, Lehar J, Keith TK: Multi-target therapeutics: when the whole is greater than the sum of the parts. Drug Discovery Today 2007, 12(1/2): WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Annex 5 - Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products. World Health Organization. WHO Technical Report Series Geneva; 2005, No Wertheimer AI, Morrison A: Combination drugs: innovation in pharmacotherapy. P&T 2002, 27: Prescott LF: Pharmacological actions and therapeutic use of Paracetamol. In Paracetamol (acetaminophen) - a critical bibliographic review Edited by: Prescott LF. London, Philadelphia: Taylor and Francis; 1996: Insel PA: Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 edition. Edited by: Hardman JG, Limbird LE. New York: Mc-Graw-Hill; 1996: Rainsford KD: Pharmacology and toxicology of ibuprofen. In Ibuprofen - a critical bibliographic review Edited by: Rainsford KD. London: Taylor and Francis Ltd, Bristol; 1996: Sandrini G, Cerbo R, Del Bene E, Ferrari A, Genco S, Grazioli I, Martelletti P, Nappi G, Pinessi L, Sarchielli P, Tamburro P, Uslenghi C, Zanchin G: Efficacy of dosing and re-dosing of two oral fixed combinations of indomethacin, prochlorperazine and caffeine compared with oral sumatriptan in the acute treatment of multiple migraine attacks: a double-blind, doubledummy, randomised, parallel group, multicentre study. Int J Clin Pract 2007, 61: Galeotti N, Ghelardini C, Grazioli I, Uslenghi C: Indomethacin, caffeine and prochlorperazine alone and combined revert hyperalgesia in in vivo models of migraine. Pharmacol Res 2002, 46: Ghelardini C, Galeotti N, Grazioli I, Uslenghi C: Indomethacin, alone and combined with prochlorperazine and caffeine, but not sumatriptan, abolishes peripheral and central sensitization in in vivo models of migraine. J Pain 2004, 5: Ghelardini C, Galeotti N, Vivoli E, Grazioli I, Uslenghi C: The central analgesia induced by antimigraine drugs is independent from Gi proteins: superiority of a fixed combination of indomethacin, prochlorperazine and caffeine, compared to sumatriptan, in an in vivo model. J Headache Pain 2009, 10: Cerbo R, Centonze V, Grazioli I, Tavolato B, Trenti T, Uslenghi C, Sternieri E: Efficacy of a fixed combination of indomethacin, prochlorperazine, and caffeine in the treatment of episodic tension-type headache: a doubleblind, randomized, nimesulide-controlled, parallel group, multicentre trial. Eur J Neurol 2005, 12: Peroutka SJ: Beyond monotherapy: rational polytherapy in migraine. Headache 1998, 38: Panconesi A, Pavone E, Franchini M, Mennuti N, Bartolozzi ML, Guidi L, Banfi R: Triptans: low utilization and high turnover in the general population. Cephalalgia 2010, 30: Ifergane G, Wirguin I, Shvartzman P: Triptans Why Once? Headache 2006, 46: Krymchantowski AV: Acute treatment of migraine. Breaking the paradigm of monotherapy. BMC Neurol 2004, 4: Krymchantowski AV, Adriano M, Fernandes D: Tolfenamic acid decreases migraine recurrence when use with sumatriptan. Cephalalgia 1999, 19: Krymchantowski AV: Naproxen sodium decreases migraine recurrence when administered with sumatriptan. Arq Neuropsiquiatr 2000, 58: Smith TR, Sunshine A, Stark SR, Littlefield DE, Spruill SE, Alexander WJ: Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine. Headache 2005, 45: Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, O Carrol CP, Adelman JU, O Donnell FJ, Alexander WJ, Spruill SE, Barrett PS, Lener SE: Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007, 297: Lipton RB, Dodick DW, Adelman JU, Kaniecki RG, Lener SE, White JD, Nelsen AC: Consistency of response to sumatriptan/naproxen sodium in a placebocontrolled, crossover study. Cephalalgia 2009, 29: Krymchantowski AV, Barbosa JS: Rizatriptan combined with rofecoxib vs. rizatriptan for the acute treatment of migraine: an open label pilot study. Cephalalgia 2002, 22: Krymchantowski AV, Bigal ME: Rizatriptan versus rizatriptan plus rofecoxib versus rizatriptan plus tolfenamic acid in the acute treatment of migraine. BMC Neurol 2004, 4: Krymchantowski AV, Filho PFM, Bigal ME: Rizatriptan vs. rizatriptan plus trimebutine for the acute treatment of migraine: a double-blind, randomized, cross-over, placebo-controlled study. Cephalalgia 2006, 26: Freitag F, Diamond M, Diamond S, Janssen I, Rodgers A, Skobieranda F: Efficacy and tolerability of coadministration of rizatriptan and acetaminophen vs rizatriptan or acetaminophen alone for acute migraine treatment. Headache 2008, 48: Schoenen J, De Klippel N, Giurgea S, Herroelen L, Jacquy J, Louis P, Monseu G, Vandenheede M, the Belgian Headache Society: Almotriptan and its combination with aceclofenac for migraine attacks: a study of efficacy and the influence of auto-evaluated brush allodynia. Cephalalgia 2008, 28: Krymchantowski A, Bigal ME: Rizatriptan in migraine. Expert Rev Neurother 2005, 5: Mannix LK: A review of the 5-HT1B/1D agonist rizatriptan: update on recent research and implications for the future. Expert Opin Pharmacother 2008, 9: Zhang XC, Kainz V, Jakubowski M, Burstein R, Strassman A, Levy D: Localization of COX-1 and COX-2 in the intracranial dura mater of the rat. Neurosci Lett 2009, 452: Sawynok J, Yaksh TL: Caffeine as an analgesic adjuvant: a review of pharmacology and mechanisms of action. Pharm Reviews 1993, 45: Camann WR, Murray RS, Mushlin PS, Lambert DH: Effects of oral caffeine on postdural puncture headache: a double-blind, placebo-controlled trial. Anesth Analg 1990, 70: Yücel A, Ozyalcin S, Talu GK, Yücel EC, Erdine S: Intravenous administration of caffeine sodium benzoate for postdural puncture headache. Reg Anesth Pain Med 1999, 24: Halker RB, Demaerschalk BM, Wellik KE, Wingerchuk DM, Rubin DI, Crum BA, Dodick DW: Caffeine for the prevention and treatment of postdural puncture headache: debunking the myth. The Neurologist 2007, 13: Ward N, Whitney C, Avery D, Dunner D: The analgesic effects of caffeine in headache. Pain 1991, 44: Myers DE, Shaikh Z, Zullo TG: Hypoalgesic effect of caffeine in experimental ischemic muscle contraction pain. Headache 1997, 37: Forbes JA, Beaver WT, Jones KF, Kehm CJ, Smith WK, Gongloff CM, Zeleznock JR, Smith JW: Effect of caffeine on ibuprofen analgesia in postoperative oral surgery pain. Clin Pharmacol Ther 1991, 49: McQuay HJ, Angell K, Carroll D, Moore RA, Juniper RP: Ibuprofen compared with ibuprofen plus caffeine after third molar surgery. Pain 1996, 66: Diamond S, Balm TK, Freitag FG: Ibuprofen plus caffeine in the treatment of tension-type headache. Clin Pharmacol Ther 2000, 68: Dooley JM, Gordon KE, Wood EP, Brna PM, MacSween J, Fraser A: Caffeine as an adjuvant to ibuprofen in treating childhood headaches. Pediatr Neurol 2007, 37: Peroutka SJ, Lyon JA, Swarbrick J, Lipton RB, Kolodner K, Goldstein J: Efficacy of diclofenac sodium softgel 100 mg with or without caffeine 100 mg in migraine without aura. A randomized, double-blind, crossover study. Headache 2004, 44: Migliardi JR, Armellino JJ, Friedman M, Gillings DB, Beaver WT: Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache. Clin Pharmacol Ther 1994, 56: Ali Z, Burnett I, Eccles R, North M, Jawad M, Jawad S, Clarke G, Milsom I: Efficacy of a paracetamol and caffeine combination in the treatment of the key symptoms of primary dysmenorrhoea. Cur Med Res Opinion 2007, 23: Renner B, Clarke G, Grattan T, Beisel A, Mueller C, Werner U, Kobal G, Brune K: Caffeine accelerates absorption and enhances the analgesic effect of acetaminophen. J Clin Pharmacol 2007, 47: Iqbal N, Ahmad B, Janbaz KH, Gilant AH, Niazi SK: The effect of caffeine on the pharmacokinetics of acetaminophen in man. Biopharm Drug Dispos 1995, 16: Kraetsch HG, Hummel T, Lotsch J, Kussat R, Kobal G: Analgesic effects of propyphenazone in comparison to its combination with caffeine. Eur J Clin Pharmacol 1996, 49: Pini LA, Del Bene E, Zanchin G, Sarchielli P, Di Trapani G, Prudenzano MP, LaPegna G, Savi L, Di Loreto G, Dionisio P, Granella F: Tolerability and efficacy of a combination of paracetamol and caffeine in the treatment of tension-type headache: a randomised, double-blind, double-dummy, cross-over study versus placebo and naproxen sodium. J Headache Pain 2008, 9: Forbes JA, Jones KF, Kehm CJ, Smith WK, Gongloff CM, Zeleznock JR, Smith JW, Beaver WT: Evaluation of aspirin, caffeine, and their combination in postoperative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1990, 10: Schachtel BP, Fillingim JM, Lane AC, Thoden WR, Baybutt RI: A doubleblind study comparing aspirin with caffeine to aspirin and placebo in patients with sore throat. Arch Intern Med 1991, 161: Laska EM, Sunshine A, Mueller F, Elvers WB, Siegel C, Rubin A: Caffeine as an analgesic adjuvant. JAMA 1984, 251: Bosse K, Kühner A: Behandlung von Kopfschmerzen verschiedenster Genese - Ergebnisse einer Doppelblind-Multicenter-Studie [Treatment of headache of different genesis - results of a double-blind multicenter study -in german]. Therapiewoche 1987, 38: Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F: Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain: three doubleblind, randomized, placebocontrolled trials. Arch Neurol 1998, 55: Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, Aicher B: The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: A multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia 2005, 25: Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Elkind AH, Smith TR, Gallagher RM, Battikha JP, Hoffman H, Baggish J: Acetaminophen, acetylsalicyclic acid, and caffeine versus sumatriptan succinate in the early treatment of migraine: results from the ASSET trial. Headache 2005, 45: Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE Jr, Lipton RB: Acetaminophen, acetylsalicyclic acid, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study. Headache 2006, 46: Pageler L, Diener HC, Pfaffenrath V, Peil H, Aicher B: Clinical relevance of efficacy endpoints in OTC trials. Headache 2009, 49: Bergmann JF: Self-medication: from European regulatory directives to therapeutic strategy. Fundament Clin Pharmacol 2003, 17: Hersh EV, Moore PA, Ross GL: Over-the-counter analgesics and antipyretics: a critical assessment. Clin Ther 2000, 22: Bundesgesundheitsamt BGA: Acetylsalicylsäure plus Coffein in fixer Kombination [Acetylsalicylic acid plus caffeine in fixed combination- in german]. Monografie der Aufbereitungskommission B 3 (Neurologie/Psychiatrie). Bundesanzeiger 1994, 46: Bundesgesundheitsamt BGA: Paracetamol plus Coffein in fixer Kombination [Paracetamol plus caffeine in fixed combination- in german]. Monografie der Aufbereitungskommission B 3 (Neurologie/ Psychiatrie). Bundesanzeiger 1988, 40: Bach PH, Berndt WO, Delzell E, Dubach U, Finn WF, Fox JM, Hess R, Michielsen P, Sandler DP, Trump B, Williams G: A safety assessment of fixed combinations of acetaminophen and acetylsalicylic acid, coformulated with caffeine. Renal Failure 1998, 20: McLaughlin JK, Lipworth L, Chow WH, Blot W: Analgesic use and chronic renal failure: A critical review of the epidemiologic literature. Kidney Int 1998, 54: Feinstein AR, Heinemann LA, Curhan GC, Delzell E, DeSchepper PJ, Fox JM, Graf H, Luft FC, Michielsen P, Mihatsch MJ, Suissa S, van der woude F, Willich S, Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics and Nephropathy: Relationship between nonphenacetin combined analgesics and nephropathy: A review. Kidney Int 2000, 58: Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society: The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition (ICHD-II). Cephalalgia 2004, 24:S9-S160. medical 17

18 medical 71. Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP: Obituary to analgesic nephropathy an autopsy study. Nephrol Dial Transplant 2006, 21: van der Woude FJ, Heinemann LAJ, Graf H, Lewis M, Moehner S, Assmann A, Kühl- Habich D: Analgesics use and ESRD in younger age: a case-control study. BMC Nephrology 2007, 8: Michielsen P, Heinemann L, Mihatsch M, Schnülle P, Graf H, Koch KM: Nonphenacetin analgesics and analgesic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2009, 24: Rexrode KM, Buring JE, Glynn RJ, Stampfer MJ, Youngman LD, Gaziano JM: Analgesic use and renal function in men. JAMA 2001, 286: Hughes JR, Oliveto AH, Helzer JE, Higgins ST, Bickel WK: Should caffeine abuse, dependence, or withdrwal be added to DSM-IV and ICD-10? Am J Psychiatry 1992, 149: Dalessio DJ: On the safety of caffeine as an analgesic adjuvant. Headache Quarterly 1994, 5: Fox JM, Siebers U: Caffeine as a promoter of analgesic-associated nephropathy - where is the evidence? Fundamental Clin Pharmacol 2003, 17: Murray RM: Genesis of analgesic nephropathy in the United Kingdom. Kidney Int 1978, 13: Grimlund K: Phenacetin and renal damage at a Swedish factory. Acta Med Scand 1963, 174(Suppl. 405): Fox JM: Use of analgesics in self-medication. Therapie 2002, 57: Feinstein AR, Heinemann LAJ, Dalessio D, Fox JM, Goldstein J, Haag G, Ladewig D, O Brien CP: Ad Hoc Review Committee. Do caffeinecontaining analgesics promote dependence? A review and evaluation. Clin Pharmacol Ther 2000, 68: Diener HC, Tfelt-Hansen P: Headache associated with chronic use of substances. In The Headaches Edited by: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA. New York: Raven Press; 1993: Diener HC, Dahlöf CGH: Headache associated with chronic use of substances. In The Headaches. 2 edition. Edited by: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA. Philadelphia: Williams 2000: Diener HC, Silberstein SD: Medication overuse headaches. In The Headaches. 3 edition. Edited by: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KMA. Philadelphia: Lippincott Williams 2006: Limmroth V, Katsarava Z: Medication overuse headache. Curr Opin Neurol 2004, 17: Obermann M, Bartsch T, Katsarava Z: Medication overuse headache. Expert Opin Drug Saf 2006, 5: Haag G: Headache and medication overuse: are clinical case series appropriate to reveal differential risks of different medications? Expert Opin Drug Saf 2010, 9: Scher AI, Lipton RB, Stewart WF, Bigal M: Patterns of medication use by chronic and episodic headache sufferers in the general population: results from the frequent headache epidemiology study. Cephalalgia 2010, 30: Delzell E, Haag G: Comments on results of Scher et al. pertaining to nonprescription caffeine containing combination analgesics. Cephalalgia 2010, 30: Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini G, Schoenen J: EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2010, 17: Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB: Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008, 48: Taubes G: Epidemiology faces its limits. Science 1995, 269: Sun-Edelstein C, Bigal ME, Rapoport AM: Chronic migraine and medication overuse headache: clarifying the current International Headache Society classification criteria. Cephalalgia 2009, 29: Haag G: Medication overuse headache - comments on the current International Headache Society classification criteria. Cephalalgia 2010, 30: Bigal ME, Sun-Edelstein C, Rapoport A: Medication overuse headache - comments on the current International Headache Society classification criteria - author s reply. Cephalalgia 2010, 30: Goadsby PJ: Is medication-overuse headache a distinct biological entity? Nature Clin Pract Neurol 2006, 2: Rueda-Sánchez M, Díaz-Martínez LA: Prevalence and associated factors for episodic and chronic daily headache in the Colombian population. Cephalalgia 2008, 28: Ushikubi F, Segi E, Sugimoto Y, Murata T, Matsuoka T, Kobayashi T: Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3. Nature 1998, 395: Zeilhofer HU, Brune K: Analgesic strategies beyond the inhibition of cyclooxygenases. Trends Pharmacol Sci 2006, 27: Jasmin L, Tien D, Janni G, Ohara PT: Is noradrenaline a significant factor in the analgesic effect of antidepressants? Pain 2003, 106: Meves H: The action of prostaglandins on ion channels. Curr Neuropharmacol 2006, 4: Jenkins DW, Feniuk W, Humphrey PP: Characterization of the prostanoid receptor types involved in mediating calcitonin gene-related peptide release from cultured rat trigeminal neurones. Br J Pharmacol 2001, 134: Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W: Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol 2000, 129: Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ: Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology 2008, 70: Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S: Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev 2006, 12: Hinz B, Cheremina O, Brune K: Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. FASEB J 2008, 22: Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA: Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H(2) synthases. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99: Graham GG, Scott KF: Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther 2005, 12: Fiebich BL, Lieb K, Hull M, Aicher B, van Ryn J, Pairet M, Engelhardt G: Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E(2) synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology 2000, 39: Miranda HF, Puig MM, Prieto JC, Pinardi G: Synergism between paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in experimental acute pain. Pain 2006, 121: Fiebich BL, Biber K, Lieb K, Van Calker D, Berger M, Bauer J, Gebicke-Haerter PJ: Cyclooxygenase-2 expression in rat microglia is induced by adenosine A2a-receptors. Glia 1996, 18: Fernandez-Duenas V, Sanchez S, Planas E, Poveda R: Adjuvant effect of caffeine on acetylsalicylic acid anti-nociception: prostaglandin E2 synthesis determination in carrageenaninduced peripheral inflammation in rat. Eur J Pain 2008, 12: Cupini LM, Bari M, Battista N, Argiro G, Finazzi-Agro A, Calabresi P, Maccarrone M: Biochemical changes in endocannabinoid system are expressed in platelets of female but not male migraineurs. Cephalalgia 2006, 26: Akerman S, Kaube H, Goadsby PJ: Anandamide is able to inhibit trigeminal neurons using an in vivo model of trigeminovascularmediated nociception. J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: Patwardhan AM, Jeske NA, Price TJ, Gamper N, Akopian AN, Hargreaves KM: The cannabinoid WIN 55,212-2 inhibits transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and evokes peripheral antihyperalgesia via calcineurin. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103: Dani M, Guindon J, Lambert C, Beaulieu P: The local antinociceptive effects of paracetamol in neuropathic pain are mediated by cannabinoid receptors. Eur J Pharmacol 2007, 573: Slanina KA, Schweitzer P: Inhibition of cyclooxygenase-2 elicits a CB1- mediated decrease of excitatory transmission in rat CA1 hippocampus. Neuropharmacology 2005, 49: Hogestatt ED, Jonsson BA, Ermund A, Andersson DA, Bjork H, Alexander JP: Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem 2005, 280: Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A: The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol 2006, 531: Dani M, Guindon J, Lambert C, Beaulieu P: The local antinociceptive effects of paracetamol in neuropathic pain are mediated by cannabinoid receptors. Eur J Pharmacol 2007, 573: Liu QS, Qiao JT, Dafny N: D2 dopamine receptor involvement in spinal dopamine-produced antinociception. Life Sci 1992, 51: Sagen J, Proudfit HK: Evidence for pain modulation by pre- and postsynaptic noradrenergic receptors in the medulla oblongata. Brain Res 1985, 331: Coquoz D, Porchet HC, Dayer P: Central analgesic effects of desipramine, fluvoxamine, and moclobemide after single oral dosing: a study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1993, 54: Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH: Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005, 118: Dello RC, Boullerne AI, Gavrilyuk V, Feinstein DL: Inhibition of microglial inflammatory responses by norepinephrine: effects on nitric oxide and interleukin-1beta production. J Neuroinflammation 2004, 1: Pini LA, Sandrini M, Vitale G: The antinociceptive action of paracetamol is associated with changes in the serotonergic system in the rat brain. Eur J Pharmacol 1996, 308: Bonnefont J, Daulhac L, Etienne M, Chapuy E, Mallet C, Ouchchane L: Acetaminophen recruits spinal p42/p44 MAPKs and GH/IGF-1 receptors to produce analgesia via the serotonergic system. Mol Pharmacol 2007, 71: Bonnefont J, Chapuy E, Clottes E, Alloui A, Eschalier A: Spinal 5-HT1A receptors differentially influence nociceptive processing according to the nature of the noxious stimulus in rats: effect of WAY on the antinociceptive activities of paracetamol, venlafaxine and 5-HT. Pain 2005, 114: Pelissier T, Alloui A, Caussade F, Dubray C, Cloarec A, Lavarenne J, Eschalier A: Paracetamol exerts a spinal antinociceptive effect involving an indirect interaction with 5-hydroxytryptamine3 receptors: In vivo and in vitro evidence. J Pharmacol Exp Ther 1996, 278: Pickering G, Loriot MA, Libert F, Eschalier A, Beaune P, Dubray C: Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clin Pharmacol Ther 2006, 79: Dropic AJ, Brailoiu E, Cooper RL: Presynaptic mechanism of action induced by 5-HT in nerve terminals: possible involvement of ryanodine and IP3 sensitive 2+ stores. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2005, 142: Bach-Rojecky L: Analgesic effect of caffeine and clomipramine: a possible interaction between adenosine and serotonin systems. Acta Pharm 2003, 53: Ghelardini C, Galeotti N, Bartolini A: Caffeine induces central cholinergic analgesia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1997, 356: Fiebich BL, Candelario-Jalil E, Mantovani M, Heinzmann M, Akundi RS, Hüll M, Knörle R, Schnierle P, Finkenzeller G, Aicher B: Modulation of catecholamine release from rat striatal slices by the fixed combination of aspirin, paracetamol, and caffeine. Pharmacol Res 2006, 53: Fanciullacci M, Alessandri M, Del Rosso A: Dopamine involvement in the migraine attack. Funct Neurol 2000, 15(Suppl 3): Shioda K, Nisijima K, Nishida S, Kato S: Possible serotonin syndrome arising from an interaction between caffeine and serotonergic antidepressants. Hum Psychopharmacol 2004, 19: Stovner LJ, Tronvik E, Hagen K: New drugs for migraine. J Headache Pain 2009, 10: WHO: Cancer pain relief. WHO, Geneva; Borisy AA, Elliott PJ, Hurst NW, Lee MS, Lehar J, Price ER, Serbedzija G, Zimmermann GR, Foley MA, Stockwell BR, Keith CT: Systematic discovery of multicomponent therapeutics. PNAS 2003, 100: Berenbaum MC: The expected effect of a combination of agents: the general solution. J Theor Biol 1985, 114: Berenbaum MC: What is synergy? Pharmacol Reviews 1989, 41: Phero JC, Becker D: Rational use of analgesic combinations. Dent Clin N Am 2002, 46: Forth W: Risikoabwägung schwachwirksamer Analgetika Paraminiphenolund Pyrazol- Derivate - Schlussfolgerungen. Münch med Wschr 1982, 124: Adam O, Forth W: Coffein. Dt Ärztebl 2001, 98(43A): Forth W: Sinnvolle Medikamenten-Kombinationen. In Lehrbuch der Schmerztherapie Edited by: Zenz M, Jurna I. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh; 1993: Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA: Combination analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. J Pain Symptom Manage 2002, 23: Janga SC, Tzakos A: Structure and organization of drug-target networks: insights from genomic approaches for drug discovery. Mol BioSyst 2009, 5:

19 Utilizarea combinației fixe amlodipină și atorvastatină cu scopul managementului hipertensiunii arteriale și al hipercolesterolemiei: este timpul o problemă importantă? Introducere În conformitate cu datele studiului național de hipertensiune arterială din China desfășurat în anul 2002, prevalența hipertensiunii arteriale la chinezii cu vârsta de peste 18 ani, este de 18,8% și se estimează că există peste 200 de milioane de pacienți hipertensivi în China 1. Acest lucru se cuantifică prin faptul ca unul din 10 adulți prezintă hipertensiune arterială, ceea ce înseamnă că aproximativ 1/5 din populația globală suferă de hipertensiune arterială. Oricum, conștientizarea importanței controlului și tratamentului hipertensiunii arteriale în țările în curs de dezvoltare este scăzută prin comparație cu cea a țărilor dezvoltate, în special în zonele rurale. Rata deceselor legate de AVC, în zonele rurale, o excede pe cea din zonele urbane. În prezent, aproximativ 130 de milioane de pacienți hipertensivi din China nu știu că suferă de această afecțiune, dar în același timp există aproape 3 milioane de pacienți diagnosticați cu HTA cărora nu li se administrează niciun fel de tratament. Dintre pacienții cărora li se administrează terapie antihipertensivă, la 75 % dintre aceștia nu s-a atins valoarea țintă a tensiunii arteriale. Prevenția și tratamentul hipertensiunii arteriale în China sunt încă o sarcină stringentă. În același timp, concomitent cu dezvoltarea social-economică, îmbunătățirea standardelor de viață și schimbarea stilului de viață au condus la o creștere graduală a nivelului lipidelor sanguine și a prevalenței dislipidemiei la populația chineză. Colesterolul total (TC) sau LDL-C crescut sunt factori de risc independenți pentru boala coronariană și AVC ischemic. Multe studii au confirmat faptul că pacienții cu hipertensiune arterială și hiperlipidemie primară sunt supuși unui risc crescut de a dezvolta evenimente cardiovasculare 2. Astfel, la acești pacienți trebuie controlate simultan atât hipertensiunea arterială cât și hipercolesterolemia. O întrebare frecventă cu privire la tratamentul medicamentos este Care este momentul potrivit pentru administrarea medicamentelor?. Tensiunea arterială tinde să crească între orele 8:00 și 11:00 dimineața sau între orele 15:00 și 17:00 și poate să scadă noaptea. Efectul medicamentului se instalează de obicei la 30 minute de la administrare și vârfurile de eficacitate la 2 3 ore după administrare. Dacă pacienții cu hipertensiune uită frecvent să își administreze tratamentul în timpul zilei și își iau medicația seara, pot rezulta valori tensionale scăzute. Pentru majoritatea pacienților, administrarea medicației antihipertensive la ora 7:00 sau 14:00 este cea mai potrivită. Statinele funcționează prin inhibarea sintezei colesterolului de către hidroxil-metilglutaril-acil-coenzima-a (HMG-CoA) reductaza, care există preponderent la nivel hepatic, cu un ritm circadian tipic, producându-se nivele crescute seara și scăzute în timpul zilei. În concluzie, timpul aparent potrivit pentru administrarea statinelor este seara. Statinele au demonstrat de asemenea capacitatea de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare 3 5. Datele studiului Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) susțin ipoteza că statinele protejează pacienții hipertensivi de lezarea organelor țintă, nu numai prin reducerea nivelului de colesterol, ci și prin alte căi 6. Plecând de la această premiză se ridică o altă întrebare cu privire la utilizarea combinației fixe de amlodipină-atorvastatină. Cel mai bun moment pentru administrarea amlodipinei este ora 7:00 sau 14:00, în timp ce momentul oportun pentru administrarea atorvastatinei este seara. Se pune deci întrebarea, care este timpul ideal pentru administrarea combinației într-o singură pastilă de amlodipină și atorvastatină? Există trei întrebări ce necesită răspuns: Este sigură administrarea de amplodipină seara?; Efectele antihipertensive sunt aceleași atât ziua cât și noaptea?; Administrarea atorvastatinei în cursul zilei ar putea determina o reducere mai importantă a nivelului lipidelor? Articol original The Use of an Amlodipine Atorvastatin Single Pill Combination in the Management of Hypertension and Hypercholesterolemia: Is Time an Important Problem? Rui Zeng, Yuan-Ning Xu, Song-Hong Ma, Chun-Mei Li, Miao Yuan, Jian Li, Chun-Hui Li, Hong-Yu Yun, Zhi Zeng, Mian Wang J Clin Exp Cardiolog 2014, 5:3 Metode Pacienți Pacienții care au fost evaluați în cadrul ambulatoriului spitalului West China în perioada mai 2012 septembrie 2013 medical 19

20 și care au avut vârste de peste 18 ani au fost eligibili pentru acest studiu, dacă au avut diagnosticul primar de hipertensiune și hipercolesterolemie (TC > 5,70 mmol/l). Diagnosticul hipertensiunii a fost făcut prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, ținând cont de următoarele valori ale tensiunii arteriale considerate crescute: tensiunea arterială medie > 130/80 mmhg, tensiunea arterială în timpul zilei > 135/85 mmhg sau tensiunea arterială nocturnă > 125/75 mmhg 7. Pentru a asigura siguranța terapiei cu o singură pastilă, tensiunea arterială din cursul zilei a fost stabilită < 160/100 mmhg. Pacienții au fost excluși dacă au fost tratați în prealabil cu alte medicamente hipolipemiante sau dacă au avut un diagnostic de hipertensiune secundară, boli cerebrovasculare în ultimele șase luni, infarct miocardic acut, insuficiență cardiacă congestivă, boli cardiace congenitale sau reumatice, boli autoimune, valori anormale severe ale parametrilor renali și hepatici, traume severe, infecții, intervenții chirurgicale majore sau hiperlipidemii secundare cauzate de tratamente medicamentoase. Înainte de a fi introduși în studiu toți pacienții au semnat un consimțământ de informare aprobat de Comisia de Etică a instituției. Un număr total de 200 de pacienți au fost înscriși în studiu. Designul și derularea studiului Trialul clinic a fost unul de tip caz-martor cu pacienți din ambulatoriu și a durat 8 săptămâni. Pentru a evalua eficacitatea și siguranța combinației în doză fixă de amplodipină/atorvastatină, 200 de pacienți au fost împărțiți în două grupuri. În grupul I, pacienților li s-a administrat o singură pastilă de amlodipină/atorvastatină (5/20 mg, Hisun-Pfizer pharmaceutical co., LTD., New York, SUA) la ora 22:00 în fiecare seară; în grupul II pacienții nu au luat altă medicație antihipertensivă decât amlodipină (5 mg, Pfizer pharmaceutical co., LTD., New York, SUA) și au fost instruiți să-și administreze tableta în fiecare dimineață la ora 7:00, în același timp cu atorvastatina (20 mg, Pfizer pharmaceutical co., LTD., New York, SUA). Pacienților li s-a permis să-și administreze medicamentele necesare tratamentului altor boli cardiovasculare exceptând hipertensiunea arterială. Pacienții din ambele grupuri s-au întors la controlul final în săptămâna a 8-a. Procedurile studiului În cadrul primului consult, tensiunea arterială medie, diurnă, nocturnă și matinală au fost măsurate și înregistrate. Alte variabile urmărite au inclus vârsta, sexul, fumatul, durata hipertensiunii, istoricul bolilor cardiovasculare, prezența diabetului zaharat și a bolii coronariene, nivelul lipidelor serice, PCR, indicele de masă a ventriculului stâng (LVMI), indicele carotidian intimă-medie (IMT) și medicația concomitentă. În cadrul celui de-al doilea consult măsurarea tensiunii arteriale, nivelul lipidelor serice, PCR, IMT au fost repetate. Alte variabile înregistrate în cadrul acestui consult au inclus potențialele reacții adverse și numărul de pastile care lipseau din flaconul prescris (Figura 1). Teste de laborator și măsurători ale parametrilor de remodelare ai ventriculului stâng Înainte și după cele 8 săptămâni ale studiului medicamentos toate probele de sânge au fost prelevate dimineața după cel puțin 12 ore de repaus alimentar și probele de sânge à jeun au fost analizate urmărindu-se colesterolul total (TC), LDL-c, HDL-c și trigliceridele cu un dispozitiv uzitat de rutină, folosind tehnici enzimatice colorimetrice. PCR a fost analizat cu un dispozitiv uzitat de rutină folosind un test imunologic imunoturbidimetric. Tuturor participanților li s-au efectuat evaluări ecocardiografice imagistice și Doppler. În cadrul studiului s-au utilizat ecografia cardiacă multi-plan mod M 2d pulsatilă și cu posibilități de flux color Doppler. Dimensiunile interne ale ventriculului stâng și grosimea septului și a peretelui posterior ventricular au fost măsurate telesistolic și telediastolic conform recomandărilor Societății Americane de Ecocardiografie. Dimensiunile telediastolice au fost folosite pentru a calcula masa ventriculului stâng. Masa ventriculului stâng a fost considerată o variabilă neajustată și a fost raportată la suprafața corporală Pacienți netratați (n=200) În cazul în care se retrag pacienți din experiment, aceștia sunt înlocuiți cu pacienți noi AML-ATO (5/20 mg, N=100) Medicamente administrate la ora 22:00 AML (5 mg) și ATO (20 mg), N=100) Medicamente administrate la ora 19:00 8 săptămâni Siguranță și complianță medical Fig. 1. Date demografice ale pacienților S-a măsurat valorile TA, lipidele serice, hs-crp, IMT și LVMI 20

21 și exprimată ca indice de masă al ventriculului stâng (LVMI). Toate măsurătorile au fost efectuate de un investigator instruit, care nu cunoștea statusul clinic al pacientului. Analiza datelor Testele statistice au fost cu două cozi și toate analizele au fost considerate semnificative statistic dacă p < 0,05. Caracteristicile clinice și demografice de bază, precum și variabilele de eficacitate au fost comparate folosind testul t. Rezultate Parametri demografici inițiali ai pacienților Caracteristicele datelor demografice pentru cei 200 de pacienți incluși în acest studiu sunt prezentate în Tabelul I. În grupul I, 52% dintre pacienți au fost bărbați, în timp ce 48% au fost femei. Media vârstei a fost 53,1 ani, iar media tensiunii arteriale pe 24 ore, în cursul zilei, nocturnă și matinală a fost: 143,5/86,2 mmhg, 155,2/96,8 mmhg, 136,6/75,3 mmhg respectiv 157,3/98,6 mmhg. Media lipidelor serice a fost: TG 2,02 mmol/l, TC 5,99 mmol/l, LDL-c 3,916 mmol/l, HDL-c 1,19 mmol/l. Frecvența altor factori de risc: examinați a inclus fumatul (40%), diabetul zaharat (42%), boala coronariană (36%). În grupul II 51% dintre pacienți au fost bărbați și 49% femei. Media de vârstă a pacienților a fost de 52,7 ani și media tensiunii arteriale pe 24 ore, diurnă, nocturnă și matinală a fost 145,7/85,1 mmhg, 156,5/94,7 mmhg, 133,0/76,2 mmhg, respectiv 158,0/97,9 mmhg. Media lipidelor serice a fost: TG 1,98 mmol/l, TC 6,01 mmol/l, LDL-c 4,1 mmol/l, HDLc 1,22 mmol/l. Frecvența altor factori de risc: fumat 38%, diabetul zaharat 48%, boala coronariană 32%. Modificările valorilor tensiunii arteriale în cadrul grupurilor I și II În grupul I, vârfurile tensiunii pe 24 ore, diurnă, nocturnă și matinală, de la debutul studiului și până la sfârșitul acestuia săptămâna a 8-a, a scăzut de la 143,5/86,2 mmhg, 155,2/96,8 mmhg, 130,6/75 mmhg, respectiv 157,3/98,6 mmhg la 129,4/75,9 mmhg, 139,7/85,4 mmhg, 117,9/66,2 mmhg, respectiv 139,5/85,2 mmhg. În grupul II, vârfurile valorilor tensionale au scăzut de la 145,7/85,1 mmhg, 156,5/94,7 mmhg, 133,0/76,2 mmhg, respectiv 158.0/97 mmhg la 131,2/74,4 mmhg, 138,9/82,1 mmhg, 121,6/68,4 mmhg, respectiv 149,9/92,7 mmhg. Reducerea valorilor tensionale de la debutul studiului și până în săptămâna a 8-a este semnificativă statistic în ambele grupuri (p < 0,001), dar nu a fost nicio modificare statistic semnificativă pentru valoarea D, exceptând vârful valorii tensionale matinale. În grupul I, reducerea vârfului tensiunii arteriale sistolice și diastolice în săptămâna a 8-a a fost semnificativ mai mică decât în grupul II. Vezi Tabelul II și Figura 2. Tabelul I. Date demografice ale pacienților Caracteristici Grupul I Grupul II Valoarea p Sex (nr. de pacienți) Masculin (52), feminin (48) Masculin (51), feminin (49) Vârstă, ani, medie ± DS 53,1 ± 9,7 52,7 ± 10,6 0,486 Modificări de bază Tensiune arterială Medie, mmhg (medie ± DS) TAS 143,1 ± 11,8 145,7 ± 10,9 0,541 TAD 86,2 ± 7,2 85,1 ± 8,6 0,379 Diurnă, mmhg (medie ± DS) TAS 155,2 ± ,5 ± 11,8 0,492 TAD 96,8 ± 8,1 94,7 ± 7,7 0,358 Nocturnă, mmhg (medie ± DS) TAS 130,6 ± 11,4 133,0 ± 11,7 0,621 TAD 75,3 ± 6,8 76,2 ± 7,1 0,577 Matinală, mmhg (medie ± DS) TAS 157,3 ± 11,6 158,0 ±10,4 0,396 TAD 98,6 ± 7,3 97,9 ± 7,5 0,439 Nivelul lipidelor serice TG, mmol/l, medie ± DS 2,02 ± 1,34 1,98 ± 1,72 0,386 CT, mmol/l, medie ± DS 5,99 ± 1,62 6,01 ± 1,36 0,692 LDL-C, mmol/l, medie ± DS 3,96 ± 1,45 4,11 ± 1,54 0,414 HDL-C, mmol/l, medie ± DS 1,19 ± 0,49 1,22 ± 0,55 0,583 Alți factori de risc Fumători, număr Diabet zaharat, număr CHD, număr Tabelul II. Compararea valorilor tensionale înainte și după tratament în ambele grupuri Inițial Modificări după 8 săpt. Valoarea D Valoarea p Grupul I Medie (mmhg) TAS 143,5 ± 11,8 129,4 ± 12,1 14,1 ± 4,6 0,0006 TAD 86,2 ± 7,2 75,9 ± 7,7 10,3 ± 3,3 0,0010 Diurnă (mmhg) TAS 155,2 ± 10,7 139,7 ± 12,3 15,5 ± 5,1 0,0005 TAD 96,8 ± 8,1 85,4 ± 8,8 11,4 ± 2,7 0,0016 Nocturnă (mmhg) TAS 130,6 ± 12,4 117,9 ± 11,6 12,7 ± 4,4 0,0018 TAD 75,3 ± 6,8 66,2 ± 7,0 9,1 ± 2,9 0,0004 Matinală (mmhg) TAS 157,3 ± 11,6 139,5 ± 12,1 17,8 ± 4,1* 0,0003 TAD 98,6 ± 7,3 85,2 ± 6,7 13,4 ± 3,6 # 0,0006 Grupul II Medie (mmhg) TAS 145,7 ± 10,9 131,2 ± 11,5 14,5 ± 4,7 0,0025 TAD 85,1 ± 8,6 74,4 ± 8,8 10,7 ± 0,0004 Diurnă (mmhg) TAS 156,5 ± 11,8 138,9 ± 10,8 17,6 ± 4,2 0,0015 TAD 94,7 ± 7,7 82,1 ± 8,3 12,6 ± 3,0 0,0008 Nocturnă (mmhg) TAS 133,0 ± 11,7 121,6 ± 10,2 11,4 ± 4,6 0,0002 TAD 76,2 ± 7,1 68,6 ± 6,9 8,8 ± 2,7 0,0008 Matinală (mmhg) TAS 158,0 ±13,2 149,9 ± 11,8 9,1 ± 2,3 0,0170 TAD 97,9 ± 7,5 92,7 ± 6,6 5,2 ± 1,9 0,0104 *comparat cu Grupul I, p = 0,0003; # comparat cu Grupul I, p = 0,0001 Modificări ale nivelelor lipidelor serice, PCR, LVMI, IMT După 8 săptămâni de tratament, concentrațiile serice ale colesterolului total, LDL-C și ale TG au fost mult scăzute (p < 0,001), în timp ce HDL-C a crescut în ambele grupuri (p medical 21

22 Fig. 2. Compararea valorilor tensionale înainte și după tratament în ambele grupuri. Nu s-au observat modificări semnificative statistic în valoarea D, cu excepția vârfurilor de dimineață. Reducerea vârfului de dimineață a TAS și a TAD în săptămâna a 8-a a fost semnificativ mai mică în grupul I decât în grupul II (P < 0,05). Discuții Cu privire la eficacitatea terapeutică în funcție de momentul administrării amlodipinei și atorvastatinei, rezultatele noastre indică faptul că nu există nicio diferență între valorile tensiunii arteriale în funcție de timpii de administrare a amlodipinei și a atorvastatinei la cele două grupuri. Administrarea amlodipinei seara nu doar scade valorile tensionale, dar oferă de asemenea un control al vârfului valorilor tensionale matinale. Controlul hipercolesterolemiei în cele două grupuri, de asemenea, nu a fost diferit. Administrarea atorvastatinei dimineața a fost la fel de eficientă precum administrarea acesteia seara la pacienții cu hipercolesterolemie. Nu s-a găsit nicio diferență semnificativă cu privire la reacțiile adverse în cadrul celor două grupuri, totuși complianța a fost mult mai bună în grupul în care s-a administrat o singură pastilă, comparativ cu cei care au avut două pastile. Hipertensiunea este unul dintre cei mai importanți factori de risc pentru o varietate de boli cardiovasculare și cerebrovasculare și afectează de asemenea organe precum inima, creierul și rinichii, conducând în cele din urmă la insuficiență de organ. Studii recente au evidențiat o relație strânsă între disfuncția endotelială și hipertensiune. Hipertensiunea a fost considerată ca fiind unul dintre factorii declanșatori ai disfuncției endoteliale 8. Funcția endotelială alterată poate promova apariția și dezvoltarea aterosclerozei. IMT carotidian ar putea fi utilizat pentru evaluarea aterosclerozei precoce. Un studiu follow-up prospectiv a confirmat că IMT carotidian poate prezice independent o boală cardiacă sau cerebrovasculară, creșterea IMT carotidian corespunzând unei creșteri a incidenței infarctului miocardic și a AVC 9. medical < 0,05). Totuși, nu a fost nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic a parametrilor înainte și după 8 săptămâni de tratament în ceea ce privește valoarea D (p > 0,05). Vezi Tabelul III și Figura 3. Nu au fost diferențe semnificative de la începutul studiului până în săptămâna a 8-a de tratament în niciunul dintre grupuri privind concentrația PCR, LVMI și IMT (p > 0,05). Vezi Tabelul IV și Figura 4. Siguranța și complianța Procentul total al pacienților cu reacții adverse a fost de 10% (20/200). Edemele gambiere a fost cel mai frecvent efect advers și s-a observat la 7% (7/100) dintre pacienții grupului I și la 8% (8/100) din pacienții din grupul II, incidența cefaleei a fost de 1% (1/100) în grupul I și 2% (2/100) în grupul II, iar eritemul facial (1% în grupul II) și palpitațiile (1% în grupul I) au avut incidența cea mai scăzută. În cadrul studiului nu au fost semnalate reacții adverse medicamentoase serioase. Numărul pastilelor lipsă a fost mai ridicat în grupul II (o dată 29, de două ori 16, de trei ori 10, mai mult de 3 ori 7) decât în grupul I (o dată 7, de două ori 2, de trei ori 2, mai mult de 3 ori 1). Tabelul III. Compararea valorilor lipidelor sanguine înainte și după tratament în ambele grupuri Inițial Modificări după 8 săpt. Valoarea D Valoarea p Grupul I TC mmol/l 5,99 ± 1,62 4,23 ± 1,18 1,76 ± 0,95 0,0003 TG mmol/l 2,02 ± 1,34 1,32 ± 0,61 0,70 ± 0,82 0,0006 LDL-C mmol/l 3,96 ± 1,45 2,72 ± 1,77 1,24 ± 0,69 0,0004 HDL-C mmol/l 1,19 ± 0,49 1,54 ± 0,78 0,35 ± 0,47 0,0017 Grupul II TC mmol/l 6,01 ± 1,26 4,13 ± 1,33 1,88 ± 1,12 0,0003 TG mmol/l 1,98 ± 1,72 1,36 ± 1,21 0,62 ± 0,99 0,0007 LDL-C mmol/l 4,11 ± 1,54 2,95 ± 1,05 1,16 ± 0,76 0,0004 HDL-C mmol/l 1,22 ± 0,55 1,52 ± 0,78 0,30 ± 0,84 0,0018 Fig. 3. Compararea valorilor lipidelor serice înainte și după tratament în ambele grupuri. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în valoarile D asociate colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor sau HDL-colesterolului înainte și după tratamentul de 8 săptămâni (P > 0,05). Tabelul IV. Compararea valorilor hs-crp, LVMI și IMT înainte și după tratament în ambele grupuri Inițial Modificări după 8 săptămâni Valoarea D Valoarea p Grupul I hs-crp (mg/l) 4.15 ± ± ± IMT (mm) 1.07 ± ± ± LVM (g/m 2 ) ± ± ± Grupul II hs-crp (mg/l) 3.99 ± ± ± IMT (mm) 1.11 ± ± ± LVM (g/m 2 ) ± ± ±

23

24 Fig. 4. Compararea valorilor hs-crp, LVMI și IMT înainte și după tratament în ambele grupuri. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în valoarile D asociate hs-crp, LVMI și IMT înainte și după tratamentul de 8 săptămâni (p > 0,05). Leiboritz a confirmat ca atorvastatina poate îmbunătăți elasticitatea arterelor mici la pacienții cu hiperlipidemie și poate reduce tensiunea arterială diastolică și sistolică 10. În studiul PREVENT s-a observat că IMT carotidian în grupul cu amlodipină s-a redus cu o medie de 0,013 mm, în timp ce media în cadrul grupului pacienților cu placebo a crescut cu 0,0033 mm; această diferență a fost semnificativă statistic 11. Amlodipina este un antagonist de calciu cu acțiune lungă, intensă, susținută și cu efecte de lungă durată asupra hipertensiunii, care îmbunătățește funcția endotelială arterială, poate îmbunătăți eficient elasticitatea arterială și reduce IMT carotidian, astfel inhibând progresia aterosclerozei; rezultatele studiului nostru susțin aceste observații 12,13. IMT-ul carotidian comparat înainte și după tratament a scăzut semnificativ, dar nu a fost găsită nicio diferență între cele două grupuri. Hipertensiunea și complicațiile sale sunt deseori acompaniate de disfuncții epiteliale vasculare și de alte modificări patologice. Efectul inflamației poate fi corelat cu rolul său patologic. Astfel, unul dintre factorii inflamatori, proteina C reactivă se consideră a fi asociat cu hipertensiunea și cu hipertrofia ventriculară stângă 14. În timpul tratamentului pacienților cu hipertensiune a fost nevoie să controlăm eficient valorile tensionale și, de asemenea, să monitorizăm și să reducem inflamația endotelială și remodelarea ventriculară stângă. Efectul stresului oxidativ indus de disfuncția endotelială poate compromite funcția oxidului nitric. Multe studii au dovedit faptul că terapia combinată poate stimula eficient eliberarea oxidului nitric de către celulele endoteliale și poate menține funcția vasculară normală; statinele pot reduce rigidizarea arterială, îmbunătățesc complianța arterială și determină reversibilitatea remodelării aortei, care ar putea determina reversibilitatea hipertrofiei ventriculare stângi cauzată de modificările structurii și funcției arteriale În plus, atorvastatina poate reduce nivelul PCR și al altor markeri inflamatori, poate reduce inflamația și îmbunătăți funcția endotelială În același timp, statinele precum atorvastatina pot inhiba proliferarea celulară și hipertrofia reducând angiotensina I și pot îmbunătăți hipertrofia ventriculară stângă Experimentul nostru a obținut rezultate similare: comparând valorile PCR și LVMI cu cele dinaintea tratamentului, acestea au scăzut semnificativ după tratament, dar nu au fost diferențe semnificative între cele două grupuri. Exista o altă problemă, care merită atenția noastră : tensiunea arterială a scăzut semnificativ dar nu s-a normalizat la unii pacienți la care s-a administrat amlodipină 5 mg/zi, ceea ce indică faptul că doza de 5 mg de amlodipină este probabil insuficientă pentru acești pacienți. Pentru a soluționa această problemă, am conceput și am condus partea a 2-a a acestui studiu în care toți pacienții din prima parte au fost divizați în 4 grupuri și le-au fost administrate doze diferite din combinația fixă. După finalizarea acestui studiu clinic ar fi de dorit cunoașterea utilizării corecte a combinației fixe de atorvastatină și amlodipină. Concluzii În primul rând, administrarea unei singure pastile de amlodipină/atorvastatină seara, nu numai că a coborât valorile tensiunii arteriale, dar a redus vârful tensiunii arteriale matinale din ziua următoare. Această strategie de administrare poate de asemenea îmbunătăți complianța pacienților la terapie. Amlodipina în colaborare cu atorvastatina au inhibat inflamația, au redus tensiunea arterială sistolică și au inhibat hipertrofia ventriculară stângă, influențând ulterior progresia remodelării ventriculare stângi în hipertensiune. Efectul pozitiv exercitat de combinația amlodipină/atorvastatină asupra tensiunii arteriale și a remodelării ventriculare stângi, pe lângă scăderea nivelului seric de colesterol, sugerează că această combinație poate fi tratamentul de elecție pentru pacienții hipertensivi cu hipercolesterolemie primară. Sunt necesare studii clinice randomizate mai mari și observarea efectului în timp pentru a confirma efectele coadministrării amlodipinei și atorvastatinei pentru prognoza de lungă durată. medical Bibliografie 1. The guidelines of management and prevention hypertension in China (2010, revised edition), Co-published by disease control bureau, the ministry of health of China, Hypertension alliance (China) and the national center of cardiovascular disease. 2. Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension 1999, 34: [Fără autori] Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998, 339: Byington RP, Davis BR, Plehn JF, White HD, Baker J, et al. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2001, 103: Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 285: Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003, 361: Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: an European Society of Hypertension Task Force document. J of hypertens 2009, 27: Spencer CG, Martin SC, Felmeden DC, Blann AD, Beevers GD, et al. Relationship of homocysteine to markers of platelet and endothelial activation in high risk hypertensives: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Int J Cardiol 2004, 94: Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000, 102: Leibovitz E, Hazanov N, Zimlichman R, Shargorodsky M, Gavish D. Treatment with atorvastatin improves small artery compliance in patients with severe hypercholesterolemia. Am J Hypertens 2001, 14: Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000, 102: Messerli FH, Bakris GL, Ferrera D, Houston MC, Petrella RJ, et al. Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006, 8: Ikeda H, Minamikawa J, Nakamura Y. Comparison of effects of amlodipine and angiotensin receptor blockers on the intima-media thickness of carotid arterial wall (AAA study: amlodipine vs. ARB in atherosclerosis study). Diabetes research and clinical practice 2008, 83: Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes. Clin Chem 1998, 44: Mason RP. Synergistic stimulation of nitric oxide release from human endothelial cells with amlodipine and atorvastatin. Eur Heart J 2003, 24 (suppl):s Matsuo T, Iwade K, Hirata N, Yamashita M, Ikegami H, et al. Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of short-term statin therapy in patients with hypercholesterolemia. Heart Vessels 2005, 20: Leibovitz E, Beniashvili M, Zimlichman R, Freiman A, Shargorodsky M, et al. Treatment with amlodipine and atorvastatin have additive effect in improvement of arterial compliance in hypertensive hyperlipidemic patients. Am J Hypertens 2003, 16: Hu S, Ge C. Effects of atorvastatin on aortic remodeling of spontaneously hypertensive rats. Atheroscler 2004, 5 (supp l): Fogari R, Preti P, Zoppi A, Lazzari P, Corradi L, et al. Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholesterolemic obese hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62: Sugiyama M, Ohashi M, Takase H, Sato K, Ueda R, et al. Effects of atorvastatin on inflammation and oxidative stress. Heart Vessels 2005, 20: Wassmann S, Laufs U, Bäumer AT. HMG-CoA reductase inhibitors improve endothelial dysfunction in normocholesterolemic hypertension via reduced production of reactive oxygen species. Hypertension 2001, 37: Nickenig G, Bäumer AT, Temur Y, Kebben D, Jockenhövel F, et al. Statin-sensitive dysregulated AT1 receptor function and density in hypercholesterolemic men. Circulation 1999, 100:

25 Efectele antiinflamatorii ale vinpocetinei în ateroscleroză şi AVC ischemic: o revizuire a literaturii de specialitate 1. Introducere AVC este a doua cauză de deces de pe întreg mapamondul şi este responsabil pentru 6,7 milioane de decese (11,9% din totalul deceselor) anual 1,2. AVC-ul ischemic este responsabil de 80 90% din cazurile de AVC 3, iar ateroscleroza este un factor frecvent, care creşte riscul de apariţie al unui accident vascular cerebral. Ateroscleroza este un proces inflamator cronic, care afectează arterele de dimensiuni mari şi medii, inclusiv cele de la nivel cerebral. Acumularea semnificativă a lipidelor pe pereţii arterelor determină o serie de răspunsuri inflamatorii celulele endoteliale stimulate atrag limfocitele T şi monocitele, care se transformă în macrofage și fagocitează lipoproteinele cu densitate mică oxidate, transformându-se în celule spumoase. Această structură complexă, care include acumularea subendotelială a lipidelor, un număr crescut de proteine de matrice extracelulară şi diverse populaţii de celule imunitare, se numește placă. În micromediul inflamației celulele musculare netede vasculare (VSCMC) migrează şi proliferează formând capsula plăcii. Ruptura acestei capsule atrage trombocitele, iar proteinele implicate în coagulare se acumulează formând un tromb. Dezvoltarea la nivel cerebral a unei astfel de leziuni ar putea conduce la un AVC trombotic, iar migrarea unui embol la acest nivel ar putea determina un AVC embolic, evenimente care pot cauza ischemie în zona irigată de artera în cauză 5 7. Fiziopatologia inflamatorie a AVC-ului ischemic este studiată de mulţi ani. Privarea de oxigen şi de glucoză cauzează excitotoxicitate, supraîncărcare calcică şi stres oxidativ, cuantificându-se în moartea celulelor din epicentrul zonei infarctate 8. Inflamaţia este implicată în vasculită, creşterea permeabilității barierei hemato-encefalice și alte distrucții tisulare. Stresul oxidativ determină apariţia celulelor inflamatorii şi eliberarea citokinelor, care împreună determină leziuni celulare în zona de infarct şi în periferia acesteia 9. Ţesutul cerebral lezat eliberează mediatorii inflamaţiei, care tranzitează bariera hemato-encefalică şi induc un răspuns inflamator intens la nivel lezional 10. Microglia activată, principala celulă imunitară a sistemului nervos central, produce neurotransmiţători şi interacţionează cu neuronii, contribuind astfel la inflamaţia post-ischemică. În plus, microglia activată şi macrofagele infiltrative contribuie la repararea țesuturilor prin îndepărtarea celulelor moarte. 11 Astfel, răspunsul inflamator post-avc este implicat în reconstrucţia şi repararea ţesutului 12. Un complex proteic cheie în răspunsul inflamator este factorul nuclear amplificator al lanţurilor uşoare k din celulele B activate kb (NF-kB), care este activat de o serie de molecule inflamatorii precum interleukina (IL)-6, IL-8 şi factorul de necroză tumorală TNF-α. NF-kB iniţiază exprimarea citokinelor inflamatorii şi a factorilor reglatori ai apoptozei. Calea NF-kB include NF-kB, inhibitorul kb (IkB) şi kinaza IkB (IKK). LDL-ox în ateroscleroză este asociat cu semnalizarea NF-kB de o manieră dependentă de doză, favorizând exprimarea genelor proinflamatorii 13. Pe lângă activarea celulelor endoteliale şi a proteinelor patogene, acumularea şi proliferarea VSMC sunt controlate prin intermediul căii NF-kB în ateroscleroză. Rolul căii NF-kB în AVC-ul ischemic este complex şi încă în curs de investigare. Activarea acută a NF-kB a fost observată într-un model animal de AVC ischemic (ocluzie de arteră cerebrală medie) şi inhibarea manifestării NF-kB a fost asociată cu scăderea dimensiunii zonei de infarct şi reducerea deficitelor neurologice 14. În unitatea neurovasculară, inhibarea neuronală a NF-kB a redus dimensiunea ariei infarctate şi apoptoza, în timp ce inhibarea astroglială a NF-kB nu a avut niciun efect 15. Inhibarea căii NFkB poate oferi bazele dezvoltării unei strategii terapeutice pentru prevenirea şi tratamentul aterosclerozei şi a AVCului ischemic. Articol original Anti-Inflammatory Effects of Vinpocetine in Atherosclerosis and Ischemic Stroke: A Review of the Literature Linjie Zhang, Li Yang Molecules 2015, 20: Fig. 1. Structura chimică a vinpocetinei medical 25

26 medical Vinpocetina este un alcaloid extras dintr-o plantă numită vinca minor (merișor sau brebenoc) şi este un derivat al vincaminei. Structura sa este prezentată în Figura A fost utilizată pentru a îmbunătăţi circulaţia cerebrală şi funcţia cognitivă timp de mai mulţi ani, iar în prezent este folosită în multe ţări ca un supliment alimentar pentru a preveni tulburările cerebrovasculare şi simptomele asociate cu îmbătrânirea 17,18. Vinpocetina este un inhibitor al fosfodiesterazei de tip 1 (PDE1), care poate conduce la creşterea AMPc şi a GMPc, iniţiind astfel exprimarea genelor responsabile de plasticitate 19. Vinpocetina are o afinitate ridicată pentru proteina de translocare 18-kDa (TSPO), care este un biomarker al microgliei activate şi inhibă proliferarea microglială prin intermediul căii NF-kB-1/proteina de activare 1 (AP-1). De asemenea, aceasta reprimă eliberarea factorilor inflamatori 20. Vinpocetina reprimă eliberarea moleculelor proinflamatoare, inhibând inhibitorul căii IKK/NF-kB după stimularea de către TNF-α 18 şi, de asemenea, inhibă diferenţierea celulară a precursorilor oligodendrogliali având un efect negativ direct asupra remielinizării 21. Acest articol va examina dovada existenţei funcţiei antiinflamatorii a vinpocetinei în ateroscleroză şi în AVC ischemic. 2. Efectele antiinflamatoare ale vinpocetinei în ateroscleroză şi în AVC ischemic 2.1 Efectele antiinflamatorii ale vinpocetinei în ateroscleroză Vinpocetina inhibă progresia aterosclerozei Ateroscleroza este cunoscută de mulţi ani drept o boală inflamatorie, care poate conduce la ischemie cardiacă, cerebrală sau a extremităţilor, ducând la infarct 7. Tabloul molecular asociat patologiei evocă răspunsul inflamator la leziunea aterosclerotică, fagocitele mononucleare jucând un rol important în acest răspuns. Creșterea exprimării moleculei-1 a adeziunii celulare vasculare (VCAM-1) şi a selectinei P are loc la nivel endotelial în prezenţa LDLox şi a citokinelor inflamatorii 23 ; această creștere asociată cu selectina E care se găseşte doar la nivel endotelial şi este stimulată de exprimarea selectinei P 24 contribuie la recrutarea leucocitelor sanguine 25. Oxidarea lipoproteinei şi a citokinelor proinflamatorii, precum IL-1β şi TNF-α, activează NF-kB, inducând astfel trascripția genică a VCAM Prin controlul NF-kB, producţia chemokinelor, precum proteina-1 chemotractantă monocitară (MCP-1) şi IL-8, contribuie la recrutarea monocitelor la nivelul celulelor endoteliale. Ţintind căile NF-kB, vinpocetina inhibă transcripția moleculelor de adeziune, a selectinelor şi a citokinelor proinflamatorii şi implicit, inhibă adeziunea monocitelor la celulele endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC) 27,28. MCP-1 este o proteină esenţială în transformarea monocitelor în macrofage 6 şi prin NF-kB, vinpocetina poate influenţa indirect acest proces. Citokinele proinflamatorii, precum IL-6, TNF-α, MCP-1, metalopeptidaza matriceală 9 şi speciile reactive de oxigen, eliberate de macrofagele care au fagocitat LDL-ox, sunt de asemenea inhibate de vinpocetină prin NF-kB 18,29. Celulele endoteliale secretante de factori de creştere, precum factorul de creştere derivat din trombocite (PDGF), contribuie la migrarea şi proliferarea anormală a VSMC, care pot fi inhibate de vinpocetină 27,30. Proteinkinazele 1 şi 2 reglementate de semnalul extracelular (ERK1/2) şi Akt reglează atât creșterea cât și migrarea VSMC prin căi de semnalizare diferite 31. Cai et al. au descoperit faptul că vinpocetina inhibă specific fosforilarea ERK1/2 indusă de PDGF-BB, dar nu şi fosforilarea Akt, inhibând astfel migrarea şi proliferarea VSMC induse de PDGF. În plus, vinpocetina inhibă semnificativ generarea intracelulară de ROS indusă de PDGF 30. Vinpocetina crește conţinutul de colagen şi măreşte semnificativ grosimea capsulei fibroase, contribuind astfel la stabilizarea plăcii aterosclerotice 29. Deşi ținta iniţială a vinpocetinei a fost considerată a fi inhibarea PDE1 32, IKK/NF-kB şi ERK1/2 par a fi şi ele căi inhibate de aceasta, prin reducerea răspunsului inflamator în VSMC. Vinpocetina relaxează VSMC cerebrale, favorizând îmbunătăţirea fluxului sanguin cerebral 33. Investigaţia de mai sus evidenţiază faptul că vinpocetina este capabilă să inhibe etape numeroase în progresia aterosclerozei, aspect important în prevenirea AVC (Figura 2) Vinpocetina şi răspunsul imun adaptativ în ateroscleroză Implicarea răspunsului imun adaptativ în ateroscleroză este argumentată de existenţa anticorpilor anti-epitopi LDL-ox în serul pacienţilor cu ateroscleroză 34. Răspunsul imun nativ implică secreţia chemokinelor şi a citokinelor, împreună cu prezentarea antigenică şi iniţiază răspunsul imun adaptativ, important în progresia leziunii. În acest proces, celulele dendritice declanşează în mod expres imunitatea antigen-specifică, determinând astfel activarea şi polarizarea celulelor T 22. Cele mai multe dintre celulele T din leziunile aterosclerotice poartă markerii CD3 şi CD4 şi receptorul αβ+ al antigenului celulelor T. Celulele T citotoxice CD8+ sunt deasemenea numeroase în plăcile de ateroscleroză, ceea ce ar putea indica rolul lor în inflamaţie 35. Secreţia de citokine precum γ-interferon, IL-2, TNF-α şi TNF-β de către celulele T lezionale determină activarea macrofagelor şi a celulelor vasculare. Dintre acestea, TNF-α poate activa calea NF-kB. Celulele Treg (T reglatoare) sunt un alt potenţial contribuitor şi reprezintă 1 5% din celulele T din leziunea aterosclerotică. Treg au funcţii atât în răspunsul antiinflamator cât şi în reglarea procesului imun. Numărul redus de Treg în plăcile instabile sugerează rolul lor protectiv în ateroscleroză 36. Recent s-a descoperit şi implicarea celulelor B în patogeneza ate- 26

27 Fig. 2. Vinpocetina inhibă progresia leziunilor aterosclerotice prin inhibarea IKK/NF-kB. Factorul nuclear amplificator al lanţurilor uşoare k din celulele B activate kb (NF-kB) este un complex proteic care controlează transcripţia ADN. Este un factor important al transcripției, care reglementează genele responsabile atât pentru imunitatea nativă cât şi pentru răspunsul imunităţii dobândite. În stare inactivă NF-kB este prezent în citoplasmă, ataşat inhibitorului kinazei IkB (IKK). Când este activat de semnalele inflamatorii, complexul IKK fosforilează, activând astfel inhibitorul kb (IkB). Când IkB nu se leagă de secvențe ADN specifice cu scopul de a regla translaţia, NF-kB este activat şi translocat în nucleu. Acest fapt conduce la declanşarea moleculelor de adeziune şi a citokinelor precum IL-1, IL-2, IL6 şi a TNF-α precum şi la activarea chemotaxiei. Vinpocetina inhibă expresia moleculei- de adeziune celulară vasculară şi expresia selectinelor E şi P prin inhibarea NF-kB în celulele endoteliale, acţiune soldată cu reducerea atracţiei și recrutării leucocitelor sangvine. Prin inhibarea producerii proteinei 1 în celulele endoteliale, care este chemoatractantă pentru monocite, vinpocetina influenţează transformarea monocitelor în macrofage, reducând ulterior producţia factorilor proinflamatori prin IKK în macrofage. Vinpocetina reduce expresia factorului de creştere din celulele endoteliale determinând supresia migrării şi proliferării celulelor muscularei vasculare. Inhibarea proliferării şi migrării VSMC are loc prin inhibarea fosforilării factorului de creştere BB derivat din trombocite indus de proteinkinazele 1 şi 2 reglate prin semnal extracelular şi prin inhibarea producţiei factorului proinflamator IKK indusă. rosclerozei. Celulele B oligoclonale sunt găsite în leziuni şi sunt supuse proliferării induse de antigen 37. Calea NF-kB este importantă atât pentru imunitatea nativă cât şi pentru cea dobândită şi controlează dezvoltarea celulelor T 38. Vinpocetina se comportă ca un agent antiinflamator în cadrul căii NF-kB şi afectează multe tipuri de celule implicate în formarea leziunilor aterosclerotice; totuși, efectul vinpocetinei asupra celulelor T şi B în evoluţia bolii necesită continuarea cercetărilor. 2.2.Efectele antiinflamatorii ale vinpocetinei în AVC ischemic Vinpocetina inhibă inflamația precoce în AVC ischemic prin inhibarea IKK/NF-kB Odată cu ruptura plăcii aterosclerotice, coagularea sanguină va conduce repede la creșterea în dimensiuni şi ulterior la obstrucţia completă a vaselor sanguine cerebrale, fapt ce determină ischemia cerebrală. Răspunsul inflamator post- AVC a fost studiat timp de mai mulţi ani 39. În 2008, studiul Cochrane a concluzionat că nu au fost suficiente dovezi care să aprecieze efectul vinpocetinei în supravieţuirea sau dependența în viitor de asistență pentru îngrijire și în activitățile vieţii cotidiene a pacienţilor cu AVC ischemic 40. În 2014, un studiu multicentric din China a demonstrat că vinpocetina poate reduce nivelul dezabilității în faza precoce a AVC şi poate îmbunătăţi calitatea vieţii şi capacitatea cognitivă după AVC 41. Obstrucţia fluxului sanguin cerebral focal conduce la privarea de oxigen şi glucoză şi, respectiv, la moarte neuronală. Ischemia timpurie şi reperfuzia (I/R) cauzează hipoxie, modificări ale stresului de forfecare și producerea de stres oxidativ în celulele endoteliale, apărând astfel ocluzii microvasculare 11. Studiile au arătat că vinpocetina are efecte selective asupra fluxului sanguin cerebral fără a medical 27

28 Fig. 3. Vinpocetina inhibă progresia AVC ischemic prin inhibiţia IKK/NF-kB. Vinpocetina inhibă expresia moleculelor celulare de adeziune şi a selectinelor E şi P prin inhibarea factorului nuclear amplificator al lanţului uşor k al celulelor B activate kb (NF-kB) în celulele endoteliale. Această acţiune protejează bariera hemato-encefalică şi reduce atracţia și recrutarea leucocitelor sangvine. Vinpocetina protejează neuronii prin inhibarea canalului de Na + voltaj sensibil şi inhibând acumularea celulară de calciu, care pot conduce la edem şi lezare celulară. Neuronii distruşi eliberează molecule asociate pericolului, care activează microglia şi macrofagele prin activarea receptorului 4 Toll-like din calea NF-kB. Vinpocetina împiedică acest proces inhibând eliberarea citokinelor inflamatorii şi augmentarea. Deşi vinpocetina nu afectează activarea microgliei, aceasta inhibă proliferarea microgliei prin NF-kB şi prin factorul activator al transcripţiei proteinei 1, care sunt cei mai importanţi factori de transcripție, care reglează genele responsabile atât de imunitatea nativă cât şi de cea dobândită şi joacă un rol important în diferențierea celulelor T. medical influenţa circulaţia sistemică 42 şi îmbunătăţeşte metabolismul oxigenului şi al glucozei în creier, în acest fel crescând toleranța tisulară la anoxie 43. Vinpocetina acţionează asupra IKK, în prealabil acţiunii asupra NF-kB şi inhibă activarea NF-kB indusă de TNF-α şi subsecvent, inducţia mediatorilor proinflamatori în VSMC şi în celulele endoteliale 18. Neuronii stimulaţi de ischemie eliberează glutamat, activând astfel receptorii de glutamat, fapt ce conduce la un influx masiv de Na + şi Ca 2+. Creşterea intracelulară a concentraţiei de Na + şi Ca 2+ din neuroni este responsabilă de inflamația şi distrucția celulară. Concentraţiile mari de Ca 2+ activează enzime Ca 2+ -dependente, ceea ce duce la apariția stresului oxidativ. Vinpocetina inhibă selectiv canalele de Na + voltaj-dependente, inhibând astfel acumularea de Ca 2+ în celule și, prin urmare, stopează distrucția neuronală. Vinpocetina exercită de asemenea un efect antioxidant la nivelul neuronilor 44.TSPO este o ţintă în timpul prezervării funcțiilor mitocondriale şi poate fi ţintită în timpul protecţiei neuronale de către vinpocetină 45. Totuși, rezultatele indică faptul că vinpocetina nu îşi exercită efectele neuroprotective pe această ţintă 46. Neuronii afectaţi eliberează patternuri moleculare asociate pericolului (DAMP), care activează şi infiltrează celulele imunitare, care secretă citokine proinflamatorii, contribuind astfel la distrucția neuronală. DAMP includ ATP, nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD), proteine de şoc termic (HSP) şi proteine cu mobilitate crescută de grup 1 (HMGB1). HMGB1 activează receptorii Toll-like (TLR), în special TLR4 la nivelul microgliei, a macrofagelor perivasculare şi al celulelor endoteliale cerebrale 47 ; blocarea activării TLR4 şi neutralizarea anticorpilor monoclonali anti-hmgb1 conduce la suprafeţe infarctate 48 mai reduse în dimensiuni. Vinpocetina inhibă eliberarea citokinelor inflamatorii mediată de calea NF-kB precum TNF-α, IL-1β, IL-12 şi chemokine, care în schimb pot activa NF-kB pentru amplificarea reacţiei inflamatorii 49. În spaţiul perivascular, I/R determină activarea macrofagelor perivasculare, eliberarea mediatorilor proinflamatori de către macrofage (care contribuie la expresia endotelială a moleculelor de adezi- 28

29

30 une) şi lezarea barierei hemato-encefalice (care facilitează infiltrarea leucocitelor) 50. Vinpocetina poate inhiba acest proces 18. În acelaşi timp, consecutiv distrucțiilor induse de I/R, neutrofilele, macrofagele şi microgliile, incluzând celulele T, celulele NK și celulele dendritice, infiltrează leziunea. Celulele T exprimă şi secretă chemokine, precum MCP-1, care atrag celule în zona afectată 51. După 4 6 ore de ischemie, leucocitele circulante aderă la pereţii vasculari conducând la migrarea şi acumularea lor în zona cerebrală ischemiată, rezultând leziuni secundare. Neutrofilele sunt frecvent asociate cu distrucția; inhibarea moleculelor de adeziune, care facilitează intrarea neutrofilelor în leziunile cerebrale îmbunătăţeşte starea neurologică 52. Acest lucru poate fi realizat prin inhibarea IKK/ NF-kB de către vinpocetină în celulele endoteliale şi în macrofage 18. Efectul protectiv observat la șoarecii cu deficit limfocitar, sau prin blocarea post-ischemică a traficului de celule T în creierul ischemiat, apare la ore după ischemie 53 (Figura 3) Vinpocetina inhibă proliferarea microgliei prin inhibarea IKK/NF-kB Microgliile sunt macrofagele rezidente în creier şi măduva spinării şi acţionează ca elementul principal de apărare imună activă la nivelul sistemului nervos central prin modularea procesului neuroinflamator. Un eveniment inițial esențial în AVC ischemic este activarea rapidă a celulelor imune rezidente, în primul rând a microgliilor. Odată activate, microgliile produc mediatori şi proteaze inflamatorii, care exacerbează distrucțiile cerebrale ischemice, exercitând în acelaşi timp un efect neuroprotectiv prin fagocitarea ţesuturilor şi celulelor moarte şi prin secreţia de factori neuroprotectivi cum ar fi factorul de creştere insuline-like 9,54. Inflamaţia post-ischemică implică activarea şi acumularea microgliilor în țesutul cerebral, care conduc la afectare inflamatorie 55. Vinpocetina inhibă proliferarea microgliilor prin NF-kB/AP-1 şi suprimă eliberarea factorilor inflamatori. Deşi microgliile înlătură celulele distruse, promovează neurogeneza, induc restabilirea unui mediu neuronal funcţional prin restaurarea tecii de mielină şi eliberează factori neurotrofici şi molecule antiinflamatorii, microgliile activate contribuie de asemenea la distrugerea neuronală prin producţia de NO, IL-1β, IL-6 şi TNF-α. Vinpocetina inhibă producţia acestor molecule inhibând astfel inflamaţia sistemului nervos central 20. Atunci când microgiile BV-2 private atât de polizaharide cât şi de oxigen şi glucoză sunt expuse unui mediu cu vinpocetină, moartea neuronilor expuşi scade marcat, demonstrând astfel efectul neuroprotectiv al vinpocetinei. clasică contribuie la afectarea cerebrală ischemică. Celulele γδt eliberează IL-17 care contribuie la afectarea cerebrală, în timp ce celulele Treg au un rol protectiv în etapele tardive ale AVC ischemic; totuși, rolul celulelor Treg în AVC este unul controversat 56. NF-kB este un factor major al transcripţiei, care reglează genele responsabile atât pentru imunitatea nativă cât şi pentru cea adaptativă şi este important în diferenţierea celulelor T 38. Influenţând acest factor de transcripție, vinpocetina poate reduce nivelul disabilităţilor în fazele timpurii ale AVC şi poate îmbunătăţi calitatea vieţii şi abilităţile cognitive după AVC 41. Mai mult decât atât, vinpocetina influenţează IKK/NF-kB în diferite tipuri de celule, reducând astfel eliberarea factorilor inflamatori. În consecinţă, putem emite ipoteza conform căreia vinpocetina are un impact şi asupra imunităţii adaptative post-avc. Nu există însă nicio dovadă clară care să demonstreze că vinpocetina are un efect asupra răspunsului imun adaptativ, subiectul necesitând studii ulterioare. Reconstrucţia şi repararea tisulară apar consecutiv AVC. Aceste procese includ îndepărtarea celulelor moarte, dezvoltarea unui mediu antiinflamator şi generarea unor factori care asigură supravieţuirea celulară 11. Microglia şi macrofagele infiltrate fagocitează celulele moarte şi resturile tisulare după AVC şi factorul transformator de creştere β şi IL-10 care sunt promovați de fagocitoză promovează încetarea inflamaţiei şi exercită un efect direct citoprotectiv asupra celulelor supravieţuitoare. Acești pași sugerează faptul că vinpocetina poate afecta mai mulți pași ai procesului care are loc post-avc. Totuși, impactul vinpocetinei asupra răspunsului imun adaptativ şi mecanismul de acţiune în imunitatea adaptativă necesită studii ulterioare. 3. Concluzii Inflamaţia şi imunitatea sunt implicate deopotrivă în formarea leziunilor, atât în ateroscleroză cât şi în AVC ischemic şi calea NF-kB joacă un rol important în progresia lor. Vinpocetina influenţează multe etape ale aterosclerozei şi ale AVC ischemic, afectând celulele endoteliale, VSMC, macrofagele şi microglia, precum şi prin inhibarea eliberării multor mediatori ai inflamaţiei prin suprimarea căii IKK/NF-kB. Astfel, vinpocetina exercită un efect neuroprotectiv prin mecanisme antiinflamatorii. Răspunsul imun adaptativ se dovedeşte a contribui la patogeneza aterosclerozei şi a AVC ischemic, iar activarea și dezvoltarea celulelor T şi B în cadrul răspunsului imun adaptativ sunt influențate de către NF-kB. Efectul vinpocetinei asupra imunităţii adaptative şi a răspunsului imun adaptativ necesită studii subsecvente. medical Vinpocetina şi răspunsul imun adaptativ după AVC ischemic Studiile au arătat că răspunsul imun adaptativ joacă un rol important după AVC ischemic, iar imunitatea adaptativă Abrevieri AP-1, proteina de activare 1; DAMP, patternuri moleculare asociate pericolului; ERK1/2, proteinkinazele 1 şi 2 reglementate de semnalul extracelular; HUVEC, celulele 30

31 endoteliale ale venei ombilicale umane; HSP, proteine de şoc termic; HMGB1, proteine cu mobilitate crescută de grup 1; IL, interleukină; I/R, ischemie și reperfuzie; TNF, factor de necroză tumorală; IκB, inhibitor κb; IKK, IκB kinază; MCP-1, proteina-1 chemotractantă monocitară; NF-κB, factorul nuclear amplificator al lanţurilor uşoare k din celulele B activate kb; NAD, nicotinamidă adenin dinucleotidă; LDL-ox, low-density lipoproteină cu densitate scăzută oxidată; PDE1, fosfodiesterază tip 1; PAMPs, patternuri moleculare asociate patogenului; PDGF, factorul de creştere derivat din trombocite; TLR, receptori Toll-like; ROS, specii reactive de oxigen; TSPO, proteină de translocare; VCAM-1, molecula-1 a adeziunii celulare vasculare; VSMC, celule musculare netede vasculare. Bibliografie 1. WHO. The Top 10 Causes of Death. Available online: factsheets/ (accesat în data de 8 iunie 2014). 2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, Abraham J, Adair T, Aggarwal R, Ahn SY, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: A systematic analysis for the global burden of disease study Lancet 2012, 380, Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, Bravata DM, Dai S, Ford ES, Fox CS, et al. Heart disease and stroke statistics 2013 update: A report from the american heart association. Circulation 2013, 127, e6 e Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. Toast. Trial of org in acute stroke treatment. Stroke 1993, 24, Ross R. Atherosclerosis An inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999, 340, Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420, Hansson GK. Inflammation and immune response in atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 1999, 1, Candelario-Jalil E. Injury and repair mechanisms in ischemic stroke: Considerations for the development of novel neurotherapeutics. Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, Macrez R, Ali C, Toutirais O, le Mauff B, Defer G, Dirnagl U, Vivien D. Stroke and the immune system: From pathophysiology to new therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, Endres M, Engelhardt B, Koistinaho J, Lindvall O, Meairs S, Mohr JP, Planas A, Rothwell N, Schwaninger M, Schwab ME, et al. Improving outcome after stroke: Overcoming the translational roadblock. Cerebrovasc. Dis. 2008, 25, Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: From mechanisms to translation. Nat. Med. 2011, 17, Murray KN, Buggey HF, Denes A, Allan SM. Systemic immune activation shapes stroke outcome. Mol. Cell. Neurosci. 2013, 53, Dabek J, Kulach A, Gasior Z. Nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated b cells (NF-κB): A new potential therapeutic target in atherosclerosis? Pharmacol. Rep. 2010, 62, Xu L, Zhan Y, Wang Y, Feuerstein GZ, Wang X. Recombinant adenoviral expression of dominant negative IκBα protects brain from cerebral ischemic injury. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 299, Zhang W, Potrovita I, Tarabin V, Herrmann O, Beer V, Weih F, Schneider A, Schwaninger M. Neuronal activation of NF-κB contributes to cell death in cerebral ischemia. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005, 25, Ning M, Zhou Y, Chen G, Mei X. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of vinpocetine elementary osmotic pump system. Adv. Pharmacol. Sci. 2011, 2011, doi: /2011/ Vinpocetine. Monograph. Altern. Med. Rev. 2002, 7, Jeon KI, Xu X, Aizawa T, Lim JH, Jono H, Kwon DS, Abe J, Berk BC, Li JD, Yan C. Vinpocetine inhibits NF-κB-dependent inflammation via an ikk-dependent but pde-independent mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: Functional implications of multiple isoforms. Physiol. Rev. 1995, 75, Zhao YY, Yu JZ, Li QY, Ma CG, Lu CZ, Xiao BG. Tspo-specific ligand vinpocetine exerts a neuroprotective effect by suppressing microglial inflammation. Neuron Glia Biol. 2011, 7, Torres KJ, Gottle P, Kremer D, Rivera JF, Aguirre-Cruz L, Corona T, Hartung HP, Kury P. Vinpocetine inhibits oligodendroglial precursor cell differentiation. Cell. Physiol. Biochem. 2012, 30, Ammirati E, Moroni F, Magnoni M, Camici PG. The role of T and B cells in human atherosclerosis and atherothrombosis. Clin. Exp. Immunol. 2014, doi: /cei Dong ZM, Chapman SM, Brown AA, Frenette PS, Hynes RO, Wagner DD. The combined role of p- and e-selectins in atherosclerosis. J. Clin. Investig. 1998, 102, Leeuwenberg JF, Smeets EF, Neefjes JJ, Shaffer MA, Cinek T, Jeunhomme TM, Ahern TJ, Buurman WA. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro. Immunology 1992, 77, Poole JC, Florey HW. Changes in the endothelium of the aorta and the behaviour of macrophages in experimental atheroma of rabbits. J. Pathol. Bacteriol. 1958, 75, Collins T, Cybulsky MI. NF-κB: Pivotal mediator or innocent bystander in atherogenesis? J. Clin. Investig. 2001, 107, Berdeaux A, Loueslati E, Gerard JL, Pussard E, Giudicelli JF. Evaluation of the natriuretic and beta-adrenoceptor-blocking effects of tienoxolol in normal volunteers. Fundam. Clin. Pharmacol. 1988, 2, Park HJ, Zhang Y, Georgescu SP, Johnson KL, Kong D, Galper JB. Human umbilical vein endothelial cells and human dermal microvascular endothelial cells offer new insights into the relationship between lipid metabolism and angiogenesis. Stem Cell Rev. 2006, 2, Zhuang J, Peng W, Li H, Lu Y, Wang K, Fan F, Li S, Xu Y. Inhibitory effects of vinpocetine on the progression of atherosclerosis are mediated by AKT/NF-κB dependent mechanisms in apoe-/-mice. PLoS One 2013, 8, e Cai, Y, Knight, W.E, Guo, S, Li, J.D, Knight, P.A, Yan, C. Vinpocetine suppresses pathological vascular remodeling by inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and migration. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 343, Gerthoffer WT. Mechanisms of vascular smooth muscle cell migration. Circ. Res. 2007, 100, Bonoczk P, Gulyas B, Adam-Vizi V, Nemes A, Karpati E, Kiss B, Kapas M, Szantay C, Koncz I, Zelles T, et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Res. Bull. 2000, 53, Szilagyi G, Nagy Z, Balkay L, Boros I, Emri M, Lehel S, Marian T, Molnar T, Szakall S, Tron L, et al. Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: A pet study. J. Neurol. Sci. 2005, , Goncalves I, Gronholdt ML, Soderberg I, Ares MP, Nordestgaard BG, Bentzon JF, Fredrikson GN, Nilsson J. Humoral immune response against defined oxidized low-density lipoprotein antigens reflects structure and disease activity of carotid plaques. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, Lichtman AH, Binder CJ, Tsimikas S, Witztum JL. Adaptive immunity in atherogenesis: New insights and therapeutic approaches. J. Clin. Investig. 2013, 123, De Boer OJ, van der Wal AC. FOXP3+ regulatory T cells in vulnerable atherosclerotic plaques. Int. J. Cardiol. 2010, 145, Burioni R, Canducci F, Saita D, Perotti M, Mancini N, de Marco D, Clementi N, Chieffo A, Denaro M, Cianflone D, et al. Antigen-driven evolution of b lymphocytes in coronary atherosclerotic plaques. J. Immunol. 2009, 183, Gerondakis S, Fulford TS, Messina NL, Grumont RJ. NF-κB control of T cell development. Nat. Immunol. 2014, 15, Magnus T, Wiendl H, Kleinschnitz C. Immune mechanisms of stroke. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, Bereczki D, Fekete I. Vinpocetine for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev. 2008, doi: / cd pub Liu N, Wei WZW, Wei Y, Yin W. Efficacy and safety of vinpocetine in treatment of patients with acute cerebral infarction. Chin. J. Neuromed. 2014, 13, Patyar S, Prakash A, Modi M, Medhi B. Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases. Pharmacol. Rep. 2011, 63, Karpati E, Szporny L. General and cerebral haemodynamic activity of ethyl apovincaminate. Arzneimittel-Forschung 1976, 26, Santos MS, Duarte AI, Moreira PI, Oliveira CR. Synaptosomal response to oxidative stress: Effect of vinpocetine. Free Radic. Res. 2000, 32, Veenman L, Gavish M. The peripheral-type benzodiazepine receptor and the cardiovascular system. Implications for drug development. Pharmacol. Ther. 2006, 110, Tarnok K, Kiss E, Luiten PG, Nyakas C, Tihanyi K, Schlett K, Eisel UL. Effects of vinpocetine on mitochondrial function and neuroprotection in primary cortical neurons. Neurochem. Int. 2008, 53, Marsh BJ, Williams-Karnesky RL, Stenzel-Poore MP. Toll-like receptor signaling in endogenous neuroprotection and stroke. Neuroscience 2009, 158, Tang SC, Arumugam TV, Xu X, Cheng A, Mughal MR, Jo DG, Lathia JD, Siler DA, Chigurupati S, Ouyang X, et al. Pivotal role for neuronal toll-like receptors in ischemic brain injury and functional deficits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, Zotti T, Uva A, Ferravante A, Vessichelli M, Scudiero I, Ceccarelli M, Vito P, Stilo R. TRAF7 protein promotes Lys-29-linked polyubiquitination of IκB kinase (IKKγ)/NF-κB essential modulator (NEMO) and p65/rela protein and represses NF-κB activation. J. Biol. Chem. 2011, 286, Konsman JP, Drukarch B, van Dam AM. (Peri)vascular production and action of pro-inflammatory cytokines in brain pathology. Clin. Sci. 2007, 112, Worthmann H, Tryc AB, Goldbecker A, Ma YT, Tountopoulou A, Hahn A, Dengler R, Lichtinghagen R, Weissenborn K. The temporal profile of inflammatory markers and mediators in blood after acute ischemic stroke differs depending on stroke outcome. Cerebrovasc. Dis. 2010, 30, Zheng Z, Yenari MA. Post-ischemic inflammation: Molecular mechanisms and therapeutic implications. Neurol. Res. 2004, 26, Kleinschnitz C, Schwab N, Kraft P, Hagedorn I, Dreykluft A, Schwarz T, Austinat M, Nieswandt B, Wiendl H, Stoll G. Early detrimental t-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither related to adaptive immunity nor thrombus formation. Blood 2010, 115, De Oliveira AC, Candelario-Jalil E, Langbein J, Wendeburg L, Bhatia HS, Schlachetzki JC, Biber K, Fiebich BL. Pharmacological inhibition of akt and downstream pathways modulates the expression of COX-2 and mpges-1 in activated microglia. J. Neuroinflamm. 2012, 9, doi: / Wang Q, Tang XN, Yenari MA. The inflammatory response in stroke. J. Neuroimmunol. 2007, 184, Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A, Hagedorn I, Gobel K, Schuhmann MK, Langhauser F, Helluy X, Schwarz T, Bittner S, et al. Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature. Blood 2013, 121, medical 31

32 Cosmin Georgescu înnobilează prin literatură menirea salvatoare de doctor Medicul de familie Cosmin Ștefan Georgescu este cunoscut giurgiuvenilor nu doar în ipostaza sa de doctor, ci și în cele de poet, scriitor, realizator de emisiuni TV, actor chiar. Numit de pacienții săi,,doctor de suflete, Cosmin Georgescu își asumă din plin această etichetă, plecând de la ideea că nici un doctor nu poate fi doar un doctor de trup, fiindcă trupul este viul pus în mișcare de suflet. Prin urmare, cu ajutorul condeiului, medicul de familie se ocupă și de vindecarea sufletului. Iar scriitura sa merge la inimile multora, dovadă recunoașterea venită din partea Societății Medicilor Scriitori din România, care l-a inclus ca membru. Cosmin Georgescu Scriu zilnic, printre picături, un aforism, un mic gând. Cuvântul acela de tâlc îl pot strecura pe o hârtie într-o clipă de răgaz, într-un puseu de meditație, și el îmi revigorează tot restul zilei. De când aveți pasiunea pentru scris? Pasiunea pentru scris o am din clipa deslușirii buchiilor. Probabil că mai întâi am învățat să citesc și așa cum spune Caragiale cel mai de nestăvilit imbold al unui om care a învățat să citească, e să încerce să scrie. Mi se părea fascinant că oamenii își pot lăsa gândurile într-o carte ca într-un sipet, bogățiile. Când doamna învățătoare ne-a dat de făcut compuneri și apoi ne-a rugat să le citim în clasă s-a instituit o ierarhie inversă: eu citeam totdeauna ultimul, deoarece după mine nu se mai găseau pretendenți la lectură. Se crea o stare de transă pe care nimeni nu voia să o voaleze. Încă de atunci mi-am dat seama că sunt altfel decât colegii mei fără a fi meritul meu. Nu știam, dar intuiam gândul lui Platon: Poezia e zeul ce-ți suflă la ureche. Părinții mei, mama profesoară de limba franceză și tata profesor de limba și literatura română, au considerat înzestrarea mea un joc al copilăriei binevenit intelectual. Nu i-au dat niciodată conotații magice sau forțe vitale. Mult mai târziu, când am publicat cărți, le-au considerat o confirmare a elanurilor inițiale, dar și a unui efort de înțelegere a lumii, riguros științific și diluat blând prin cultură. Poezii am scris în anii de liceu, iar în facultate am ținut un jurnal al unui medicinist provincial, am scris nuvele imaginare cu personaje reale, schimbându-le numele și închipuindu-mi ce ar fi fost dacă... Mi-am dat seama atunci că lumea e a mea și că mă pot juca cu ea după bunul meu plac atâta vreme cât nu transfer nimic în realitate. Cred că aceasta este grația scriitorului, să fie Creatorul care se oprește în clipa Creației, dar care are în mintea și sufletul său toată cosmogonia posibilă. E o senzație de putere totală, areactivă, dar nu abulică. Artistul e în asentiment cu Goethe: Îmi e destul să știu că pot. Tot în facultate, am interpretat în dragul meu oraș natal, Giurgiu, piesa de teatru Climacterium, în care redam din memorie, paginile Jurnalului Facultății de Medicină. Un bun prieten al meu, student la fizică, trebuia să introducă periodic partituri muzicale tematice. Din păcate, o pană de curent m-a obligat să fiu total singur pe scenă, fără acele guri de oxigen muzicale pe care le văzusem în meditațiile Ritei cu Emilia Popescu și cu Florian Pittiș reprezentate de muzica Beatles-ilor. După Facultatea de Medicină, fiind medic în Giurgiu, am scris în general aforisme termenul mi se pare tehnic le-aș spune cuvinte de tâlc și mai bine de duh în stilul lui Anton Pann, dar cu influențe confucianiste, pe un fond christic, nealterat, dar împrospătat de umor și profunzime duhovnicească. Am scris și 32

33 Scriitorul și cititorul sunt liberi de sarcini și își pot alege orice rând doresc din cartea gândirii. câteva predici așa cum mi le-am adus aminte după ce le rostisem la Mănăstirea Sf. Nicolae din Giurgiu, unde Preasfințitul Episcop Ambrozie al Giurgiului m-a numit ipodiacon, oferindu-mi această șansă de a mă apropia de Dumnezeu prin cuvânt și de a le transmite și credincioșilor frământările mele profane în căutarea ascetismului nemărturisit. Poeziile au fost strânse în volumul Sărutul ce ne desparte (1994), iar cuvintele de tâlc au alcătuit un florilegiu aforistic Sfaturi pe care nu le-aș da nimănui (2011). Ce a însemnat să deveniți membru al Societății Medicilor Scriitori? A fi membru al Societății Medicilor Scriitori din România este o mare onoare fie și din privința marilor nume de medici care s-au aplecat asupra literaturii și aș începe cu Vasile Voiculescu, poetul din Buzău, care a creat profunda poezie creștină a românilor, plătind cu ani de închisoare exuberanța sa lăuntrică. Augustin Buzura este psihiatrul care ne-a dăruit cele mai frumoase tratate de psihiatrie sub forma romanelor sale. Alexandru Ciocâlteu a dat nefrologiei versuri, demonstrând că sistemul circulator se poate epura și metafizic. Acestor nume de renume nu le-am pus titlurile de profesori și doctori pe care le merită pe deplin, deoarece i-am văzut ca scriitori, apelați simplu într-o cronică literară. Sunt mulți medici care făcând literatură își înnobilează menirea salvatoare de doctor printr-o altă latură mai accesibilă pacienților. Nu există medicamente pentru a fi mai bun, dar există cărți ce pot face asta. Și dacă o lume mai bună e o lume infinit mai sănătoasă, dezideratul hipocratic poate fi atins și prin această ocolire algoritmică. A fi membru al Societății Medicilor Scriitori este fără îndoială un titlu și atâta tot, pe care trebuie să-l confirm zi de zi, chiar și atunci când nu scriu, dar mă gândesc la ceea ce voi scrie. Capacitatea de a crea pagini scrise îți aduce și limpezimea exprimării verbale care nu este o oratorie facilă, o logoree semantică, ci un profund metatransfer din cognoscibilul tău în aviditatea de înțelegere a anxietății pacientului. Ce vă este mai aproape de suflet: poezia sau teatrul? Cred că scrisul are vârstele lui, așa cum le are și omul. În anii tinereții scriam în armonie mozartiană versuri, rimele îmi veneau ușor, ca niște fluturi pe flori, ca un menuet pe clavecin. Poezia e o primăvară, indiferent de anotimpul de afară, e o descătușare, o căldură ce aruncă în aer podurile de gheață. Îmi doresc să mai pot scrie acea poezie inocentă de la 20 de ani, dar poeziile de acum, de la 40 de ani, au ceva blagian în ele, au devenit filozofice și și-au pierdut prospețimea în favoarea maturității intelectuale. Ori poezia cu tentă filozofică, migrează spre știință ceea ce e mai degrabă o derivă. Teatrul mi se pare extrem de ușor și îl scriu întotdeauna ca un fenomen real. Îmi închipui oameni care vorbesc și eu le consemnez, doar, spusele. Cea mai recentă piesă de teatru a mea: Ochi Căprui a fost analizată de juriul Festivalului Teatrelor Dunărene ediția a XII-a, octombrie 2014 din Giurgiu, coordonată de dramaturgul și jurnalistul sportiv Mircea M. Ionescu. E o piesă în două personaje, el e doctor, ea e o superbă indiancă cu ochi căprui și între ei este tot conflictul dintre lumi, dintre culturi și civilizații, dintre femeie și bărbat, dintre magie și știință. Doi buni prieteni ai sufletului meu doresc să interpreteze această piesă și mi-aș dori să colindăm cu ea lumea și astfel s-o atenționăm cu blândețe că dincolo de iubire nimic nu contează. Între scena teatrului și studioul de televiziune, ce vă atrage cel mai mult? Scena teatrului este mai directă, simți respirația sufletelor din sală, care îți aburește sufletul sublimându-l în lacrimă. Televiziunea din punct de vedere tehnic este mai subtilă, impactul ei este mai mare, adresându-se unui public mai numeros. Filmările pot fi revăzute, sunt astăzi prezente și stocate în rețelele informatice, fapt ce într-o lume grăbită este o șansă. Am realizat la început emisiunea de cultură Universalia și emisiunea medicală Doctorul de suflete la televiziunea Muntenia din Giurgiu. În prezent Giurgiu TV îmi găzduiește Medicina în Direct și periodic Pilulele medicale matinale și Pilulele culturale de seară. De la dizertația despre piramidele egiptene la Marele Zid Chinezesc, de la Renoir la Grigorescu iar în domeniul medical de la microbiologie la fiziologie aplicată și de la prevenție la tratament, încerc să exprim ceea ce simt și știu, ceea ce mă marchează și mă impresionează fiindcă nu sunt altceva decât o peliculă fotografică sensibilă la lumină. De la cine credeți că moșteniți talentul pentru scris? Se spune că nu ne cunoaștem decât trei generații în urmă: părinți, bunici, străbunici. Este o mare tristețe genealogică. Pot bănui că un îndepărtat strămoș de-al meu cânta la fluier, doinea și vorbea în versuri. În plan mai apropiat, bunicul meu a fost profesor de matematică, de unde vine o anumită rigoare transpusă și în gramatica limbii franceze și în regulile de sintaxă prin mama mea. Dinspre tata am moștenit plăcerea reușitei savurată înainte de producerea ei, sunt un Don Quijote autentic în varianta sa de Hidalgo Christic. Tata plângea foarte ușor, de fapt avea o umezire a ochilor ori de câte ori o scenă de film sau de teatru sau ceva din opera mea, pe care i-o aclamam ca aezii și barzii din vechime, îi atingea membranele fine și transparente din care este alcătuită esența sufletului. Cred că mai mult am moștenit decât am zilit, sunt posesorul unui tezaur carstic de tip Jung și tuturor generațiilor anterioare le sunt dator necondiționat și trebuie să las o operă și o faptă, fiindcă aceeași revanșă de credință o am și față de generațiile viitoare. 33

34 Ce v-ar plăcea să fiți într-o altă viață: actor, scriitor, medic, pianist? În altă viață mi-ar fi plăcut să fiu scriitor, să stau la o masă de lemn de stejar, cu lumina venind dintr-o livadă de gutui și de peri așa cum am văzut-o în copilăria mea, la bunici, la Fâlfani, lângă Stolnici, în Argeș. Mi-ar plăcea să fiu actor, să îl interpretez pe Hamlet și pe Prințul Mâșkin, pe doctorul înnebunit după Adela și pe Codin în cartierul rău famat al Brăilei spunând: Faceți voi lumea mai bună și eu devin miel, să fiu avocat, să pledez pentru dreptate ca în filmele americane, să fiu arhitect de grădini suspendate ca ale Semiramidei, să fiu preot la țară și oamenii să vină să ia Paștele de la mine într-o primăvară cu meri înfloriți, să fiu țăran care își muncește pământul cu palmele bătătorite de sapă și seara să iau condeiul și să metamorfozez fructele în pasteluri, să fiu negustor de vise ca în 1001 de Nopți Arabe și să ofer fiecărui om fără nici un ban ceea ce își dorește să i se întâmple. Medicina este un subiect de inspirație pentru cărțile dvs? Sigur. Tot ce se întâmplă în lume, eu percep medical. Îmi petrec mult timp la cabinet și prin urmare, întocmai unui păianjen, filatura pânzei mele e din bumbacul pe care îl culeg zilnic. Nu e nimic mai spectaculos și mai fascinant decât omul cu toată viața lui, așa cum se prezintă în cabinetul medicului de familie. Acolo sunt marile drame și marile bucurii, componenta organică o reflectă pe cea psihică și invers, sufletul își iese din matcă, trupul se revigorează la infinit. Voi scrie în viitorul apropiat, cărți de medicină, care vor încerca să exprime o viziune proprie asupra bolii și sănătății, să aduc o altă lumină în fiziologia fenomenelor, să definesc suferințele cu alte repere. De ce scrieți: ca să vă relaxați sau ca să lăsați ceva omenirii? Scrisul mă relaxează, mă detensionează, dar cu cât anii trec și îmi dau seama că suntem doar niște flori pe un câmp de vară. Doresc să las ceva, o carte, pe care cei care o vor deschide să o simtă aproape, nealterată de patina vremii. Întocmai lui Tagore, le spun cititorilor mei: Deschideți această carte ca pe o fereastră prin care să intre primăvara, primăvara de acum care este aceeași cu primăvara voastră de peste 100 sau 1000 de ani. Interviu realizat de Alexandra Mănăilă Conferința Națională a Medicilor de Familie iulie Organizator: Asociația Medicilor de Familie Cluj, Societatea Națională de Medicina Familiei Locație: Cluj-Napoca Congresul Național de Reabilitare Medicală septembrie Organizator: Societatea Română de Reabilitare Medicală Locație: Sibiu Congresul Asociației de Endocrinologie Clinică din România 2 5 septembrie Organizator: Asociația de Endocrinologie Clinică din România, Academia de Științe Medicale, Institutul Național de Endocrinologie C. I. Parhon București, Universitatea Ovidius Constanța Locație: Constanța Congresul Național de Pediatrie 2 5 septembrie Organizator: Societatea Română de Pediatrie, Universitatea de Medicină și Farmacie Timișoara Locație: Timișoara Congresul Național de Cardiologie septembrie Conferința Națională de Neonatologie septembrie Organizator: Asociația de Neonatologie din România Locație: Alba Iulia Congresul Național de Radiologie septembrie Organizator: Paloma Tours Locație: Timișoara Conferința Națională de Medicină de Urgență septembrie Organizator: Asociația Serviciilor de Ambulanță din România, Societatea de Salvare București Locație: Poiana Brașov Organizator: Societatea Română de Cardiologie Locație: Sinaia 34

35 Beneficiile suplimentării cu K + și Mg 2+ K + Cardiovasculare Scade tensiunea arterială atât la hipertensivi cât și la normotensivi 1 Creșterea aportului de potasiu și reducerea aportului de sodiu acționează aditiv în scăderea tensiunii arteriale 1 Reduce riscul de accident vascular cerebral și previne leziunile vasculare renale, glomerulare și tubulare 1 Reduce riscul de aritmii ventriculare la pacienții cu boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă și hipertrofie ventriculară stângă 1 Creșterea aportului de potasiu asociată terapiei cu diuretice tiazidice poate preveni creșterea glicemiei 2 Diabet zaharat tip 2 Îmbunătățește utilizarea periferică a glucozei 3 Alte afecțiuni Reduce excreția urinară a calciului, ceea ce reduce riscul de calculi renali și ajută la prevenirea demineralizării osoase 1 Mg 2+ Cardiovasculare Reduce tensiunea arterială la cei cu hipertensiune moderată 4 Crește HDL-colesterolul și reduce trigliceridele 5 Reduce inflamația sistemică 6 Ameliorează disfuncția endotelială 7 PANANGIN Aspartat de magneziu tetrahidrat 175 mg (corespunzător la 140 mg aspartat de magneziu anhidru) și aspartat de potasiu hemihidrat 166,30 mg (corespunzător la 158 mg aspartat de potasiu anhidru) Scade riscul de accident vascular cerebral la fumători 8 Diabet zaharat tip 2 Scade rezistența la insulină 9 Se asociază cu reduceri ale glicemiei à jeun și ale insulinemiei 10 Scade riscul de diabet zaharat tip 2 11 Reduce riscul de apariție a sindromului metabolic 12 Suplimentarea zilnică cu cel puțin 15 mmol (36,5 mg) de magneziu poate fi benefică la pacienții cu pre-diabet zaharat și diabet zaharat tip 2 în îmbunătățirea rezistenței la insulină 12 Alte afecțiuni Contribuie la contracararea pierderilor de magneziu sub terapia îndelungată cu inhibitori de pompă de protoni 13 Panangin este indicat în tratamentul stărilor postinfarct, insuficiență cardiacă, în aritmie cardiacă (ventriculară primară), adjuvant în terapia cu digitalice, ca supliment în creșterea aportului de magneziu și potasiu. 1. He FJ, MacGregor GA. Fortnightly review: beneficial effects of potassium. BMJ. 2001;323: Zillich AJ, Garg J, Basu S, Bakris GL, Carter BL. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension. 2006;48: Norbiato G, Bevilacqua M, Meroni R, et al. Effects of potassium supplementation on insulin binding and insulin action in human obesity: protein-modified fast and refeeding. European Journal of Clinical Investigation. 1985;14(6): Hatzistavri LS, Sarafidis PA, Georgianos PI, et al. Oral Magnesium Supplementation Reduces Ambulatory Blood Pressure in Patients With Mild Hypertension. Am J Hypertens. 2009;22(10): Singh RB, Rastogi SS, Sharma VK, Saharia RB, Kulshretha SK. Can dietary magnesium modulate lipoprotein metabolism? Magnes Trace Elem. 1990;9(5): Kim DJ, Xun P, Liu K, et al. Magnesium intake in relation to systemic inflammation, insulin resistance, and the incidence of diabetes. Diabetes Care Dec;33(12): doi: /dc Shechter M, Sharir M, Labrador MJP, et al. Oral Magnesium Therapy Improves Endothelial Function in Patients With Coronary Artery Disease. Circulation. 2000; 102: doi: /01.CIR Larsson SC, Virtanen MJ, Mars M, et al. Magnesium, calcium, potassium, and sodium intakes and risk of stroke in male smokers. J Arch Intern Med. 2008;168(5): Paolisso G, Sgambato S, Gambardella A, et al. Daily magnesium supplements improve glucose handling in elderly subjects. Am J Clin Nutr. 1992;55(6): Hruby A, Ngwa JS, Renström F, et al. Higher Magnesium Intake Is Associated with Lower Fasting Glucose and Insulin, with No Evidence of Interaction with Select Genetic Loci, in a Meta-Analysis of 15 CHARGE Consortium Studies. J. Nutr. 2013;143(3): Lopez-Ridaura R, Willett WC, Rimm EB, et al. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes in men and women. Diabetes Care. 2004;27(1): Geiger H, Wanner C. Magnesium in disease. Clin Kidney J. 2012;5(Suppl 1):i25-i Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clinical Endocrinology. 2008;69(2):

36