Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Transcription

1 Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up D. Hoelzer 1, R. Bassan 2, H. Dombret 3, A. Fielding 4, J. M. Ribera 5 și C. Buske 6 din partea Comitetului Ghidurilor ESMO* 1 ONKOLOGIKUM Frankfurt am Museumsufer, Frankfurt, Germania; 2 Hematology Unit, Ospedale dell Angelo e Ospedale SS. Giovanni e Paolo, Mestre-Venezia, Italia; 3 Institut Universitaire d Hematologie Hopital St Louis, Paris, Franța; 4 Cancer Institute, University College London, Londra, Marea Britanie; 5 Department of Clinical Hematology, ICO-Hospital Germans Trias i Pujol, Jose Carreras Research Institute, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spania; 6 CCC Ulm, Institut für Experimentelle Tumorforschung, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germania incidență și epidemiologie Incidența globală estimată a leucemiei acute limfoblastice (LAL) și a limfomului limfoblastic în Europa este de 1,28 la de indivizi anual, cu variații semnificative în funcție de vârstă (0,53 la de ani, ~1,0 la de ani și 1,45 la de ani), iar incidența pentru leucemia/limfomul Burkitt este între 0,17 și 0,33 la aceleași grupe de vârstă [1]. Aceste cifre califică LAL ca fiind o boală rară la adulți, astfel evaluarea și îngrijirea medicală sunt de preferat a fi efectuate în centre calificate. Factorii de risc asociați cu predispoziția pentru LAL la adult nu sunt cunoscuți, spre deosebire de LAL la copii [2]. Progresul terapeutic este de necontestat, după cum arată ultimele date. În Europa, supraviețuirea generală (SG) la 5 ani s-a îmbunătățit de la 29,8% în anii la 41,1% în perioada (P < 0,0001), cu diferențe în funcție de vârstă. Comparativ cu grupul de referință (vârsta de ani: SG >50%), SG a fost <30% în grupul de vârstă de ani (raport de risc 2,05) și <20% în grupul de vârstă 65 de ani (rapoarte de risc 2,71 și 3,75) [3]. diagnosticare şi aspect anatomopatologic/biologie moleculară O abordare cuprinzătoare în stabilirea diagnosticului necesită studiul morfologiei celulare, imunofenotipare, genetică/citogenetică și genomică, așa cum se detaliază în clasificarea din anul 2008 a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) [4] și în versiunea recent revizuită a acesteia [I, A] [5, 6]. morfologie/imunofenotipare/screening molecular Algoritmul de diagnosticare inițial (Tabelul 1) se efectuează cu promptitudine și înainte de orice chimioterapie (în termen de 1-2 zile lucrătoare), cu scopul: de a confirma diagnosticul LAL, de a diferenția LAL cu precursori de celule B (PCB) de LAL cu celule T (LALT), de a diferenția leucemia Burkitt (LAL-B) de LAL-PCB (necesită tratament diferit), de a diferenția LAL cu cromozomul Philadelphia (Ph) pozitiv (Ph+) de LAL Ph-negativ (Ph ) (necesită tratament diferit) și de a reduce timpul până la inițierea tratamentului. Puncția aspirație medulară este o procedură standard, iar biopsia medulară este necesară numai în cazul unei producții celulare insuficiente. Măduva osoasă trebuie să cuprindă cel puţin 20% celule blastice, ca un criteriu pentru a diferenția LAL de limfomul limfoblastic cu/fără implicare medulară, chiar dacă consecinţele terapeutice sunt foarte limitate. Proporţia de blaști circulanți este foarte variabilă. Blaștii LAL sunt celule limfoide atipice sau *Adresă de corespondență: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul Ghidurilor ESMO: Februarie The Author Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, suppl. 1, Acest articol este o traducere a articolului Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 27 (Supplement 5): 69 v82, 2016 doi: /annonc/mdw025 Publicat online 7 Aprilie

2 Hoelzer et al. Tabelul 1. Algoritm de diagnosticare la pacientul adult cu LAL Etapa de diagnostic Rezultate/subgrupuri LAL Recomandări Morfologie Măduva osoasă și sânge periferic Lichid cefalorahidian Imunofenotipare MPO (diagnosticul diferenţial cu LAM) markeri pentru linia B: CD19, CD79a, ccd22 (cel puțin 2); alții: TdT, CD10, CD20, CD24, cigm, sig (kappa sau lambda) markeri pentru linia T: ccd3; alții: TdT, CD1a, CD2, CD5, CD7 CD4, CD8, TCR α/βsau γ/δ markerii celulei stem/mieloide (variabili): CD34, CD13, CD33, CD117 Citogenetică/genetică Citogenetică/FISH/RT-PCR Blaști limfoizi/nediferențiați( 20% implicarea măduvei osoase) Morfologie FAB L3 în limfomul Burkitt Implicarea SNC MPO negativ; markeri B/T >20% (CD3, CD79a >10%) LAL de linia B: Pro-B/B-I (CD19/CD79a/cCD22+) Frecvent/B-II (CD10+/cIgM ) Pre-B/B-III (cigm+/sig ) B-matur/B-IV (sig+) LAL de linia T: Pro-T/T-I (ccd3/cd7+) Pre-T/T-II (CD2/CD5) T-cortical/T-III (CD1a+) T-matur/T-IV (CD3+/CD1a ) LAL cu caracteristici clinice-biologice nefavorabile: LAL cu Ph+ (detecție rapidă, terapie ITK) LAL cu t(4;11)+ LAL cu t(1;19)+ alți factori citogenetici de risc înalt CGH/SNP/GEP/NGS LAL cu caracteristici clinice-biologice nefavorabile: LAL Ph-like LAL PPT LAL-T NOTCH1/fără mutații FBW7/RAS/PTEN-modificat Modificări la nivelul IKZF1, CLRF2, MLL, TP53, CREBBP, RAS Recomandare pentru studii clinice noi Studiu BMR Markeri pentru BMR: LAIP (imunofenotipare)/sondă moleculară (PCR) Depozitarea materialului diagnostic Bancă de celule/depozit deadn/arn/ lizate proteice Clasificarea riscului pe baza BMR Studii suplimentare/viitoare ferm Tipaj HLA Aplicarea precoce a TCS dacă este necesar Pacient/rude LAL, leucemia acută limfoblastică; SNC, sistem nervos central; MPO, mieloperoxidaza; LAM, leucemia acută mieloidă; c, citoplasmic; IgM, imunoglobulina M; s, suprafață; Ig, imunoglobulină; FISH, hibridizare prin fluorescență in situ; RT-PCR, reacția de polimerizare în lanț a revers transcriptazei; Ph+, cromozom Philadelphia-pozitiv; ITK, inhibitor de tirozin kinază; CGH, hibridizare genomică comparativă (comparative genomic hybridisation); SNP, polimorfism uninucleotidic (single nucleotide polymorphism); GEP, stabilirea profilului de expresie genică (gene expression profiling); NGS, secvențiere de nouă generație (next-generation sequencing); Ph, Philadelphia; PPT, precursor precoce al celulei T; LAL-T, LAL cu celule T; BMR, boală minimă reziduală; LAIP, imunofenotip asociat leucemiei (leukaemia-associated immunophenotype); PCR, reacție de polimerizare în lanț; HLA, antigen leucocitar uman; TCS, transplant de celule stem. nediferențiate. Odată ce a fost infirmată leucemia acută mieloidă (LAM) minim diferențiată, analiza morfologică pentru LAL nu aduce informații suplimentare, cu excepția asocierii frecvente dintre morfologia FAB L3 și LAL-B [7]. Studiul imunofenotipării joacă rolul principal în diagnostic, deoarece demonstrează apartenența populației de blaști la nivelul liniilor celulare de tip T sau B. Grupul european pentru caracterizarea imunologică a leucemiilor (European Group for the Immunological Characterization 72 of Leukemias, EGIL) a recunoscut subgrupuri distincte de LAL- T/PCB și au oferit o clasificare imunologică rațională, împreună cu criteriile pentru diagnosticul diferențial [8]. Standardele și definițiile originale ale EGIL pentru leucemiile cu linii mixte (LLM) ce exprimă diferit antigene asociate cu celule B, celule T şi mieloide au fost actualizate și îmbunătățite [9, 10]. Indicaţiile suplimentare privind modul de a efectua diagnosticul prin citometrie în flux au fost prezentate de către un grup de experţi [11].

3 Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Etapa de diagnostic precoce este completată de un screening molecular rapid prin intermediul reacției de polimerizare în lanț a revers transcriptazei (RT-PCR) sau al testelor de hibridizare prin fluorescență în situ (FISH), în primul rând pentru detectarea rearanjărilor genei BCR-ABL1, ce denotă translocația cromozomială t(9;22)(q34;q11)/bcr-abl1 tipică la pacienții cu LAL Ph + și sensibili la terapia țintită cu inhibitori de tirozin kinază (ITK), [I A] [I, A] [12]. citogenetică/genetică Rezultatele privind citogenetica, genetica și genomica sunt disponibile într-o etapă ulterioară și permit recunoașterea mai multor sindroame LAL cu implicaţii prognostice și/sau terapeutice (revizuit în referinţele [2] și [6]). Testele citogenetice standard/fish și în special RT-PCR sunt efectuate în mod obișnuit pentru a obţine un diagnostic rapid al LAL cu Ph + și de a identifica alte cariotipuri/rearanjări ale genelor cu risc intermediar/crescut și cu risc crescut, în principal: t(4;11)(q21;q23)/mll-afa4, abn11q23/mll, t(1;19) (q23; p13)/pbx-e2a, t(8;14) sau alte abn14q32 în LAL non-burkitt, del(6q), del(7p), del(17p), 7, +8, hipodiploidie redusă, adică cromozomi/aproape triploidie cu cromozomi, complexe ( 5 anomalii clonale independente), și LAL-T fără mutații NOTCH1/FBXW7 și/sau cu anomalii RAS/PTEN [I, A] [13 17]. Subgrupurile citogenetice/genetice cele mai favorabile din punct de vedere prognostic sunt LAL cu t(12;21)( p13;q22)/ TEL-AML1 + (rare la adulți) și LAL hiperdiploide și LAL-T cu mutații la nivelul NOTCH-1/FBXW7. genetică recentă/genomică Integrarea studiilor de mai sus cu datele recente de genetică/ genomică, adică teste comparative de hibridizare genomică, stabilirea profilului de expresie genică, analiza polimorfismului uninucleotidic şi secvenţializarea de nouă generaţie, a condus la recunoaşterea condiţiilor înalt specifice de risc nefavorabil, a căror incidenţă globală este de ~30 %. Acestea sunt: LAL Phlike, caracterizată de un profil de expresie genică similar cu LAL Ph + şi asociată cu deleția IKZF1, supraexpresia CLRF2 şi rearanjări cu rol în activarea tirozin kinazei ce implică ABL1, JAK2, PDGFRB şi mai multe alte gene [16]; și LAL cu precursori precoce ai celulei T (PPT), caracterizată prin lipsa CD1a şi CD8, expresia slabă a CD5, cel puţin un marker de celulă mieloidă/celulă stem, un anumit profil de transcripție şi posibila implicare a mai multor gene importante [18]. Alte aberaţii genetice, care oferă o perspectivă nefavorabilă, sunt reprezentate de alte rearanjări ale genelor MLL, mutaţii la nivelul TP53 şi CREBBP şi dereglarea componentelor de semnalizare RAS (NRAS, KRAS, FLT3, NF1). Deși aceste teste sunt încă experimentale şi nu sunt efectuate în mod obișnuit în practica clinică, ele sunt recomandate pentru studii clinice noi pentru a îmbunătăţi clasificarea riscurilor şi a sprijini terapiile țintite [III, B]. altele. Etapa de diagnostic este completată prin căutarea unui marker molecular sensibil sau a unui imunofenotip aberant asociat cu leucemia (LAIP, leukaemia-associated immunophenotype) pentru detectarea și monitorizarea bolii minime reziduale (BMR) [III, B] [19]. În această etapă, este recomandat tipajul antigenului uman leucocitar (HLA) la pacienţi și rudele acestora, pentru a facilita realizarea ulterioară a unui transplant precoce de celule stem (TCS), în conformitate cu indicaţiile studiului/tratamentului [V, B]. Tabelul 2. Factori de risc la pacientul adult cu LAL Factori de risc Subgrupuri de risc (note) Recomandări Legați de pacient Vârsta (ani) Status de performanță (Scorul ECOG) Legați de patologie Număr de leucocite ( 10 9 /l) Imunofenotipare (subgrupuri B-T) Citogenetică (cariotip) Genetică Diverse Dinamica răspunsului sensibilitatea la corticosteroizi (numărul de blaști după pre inducție) răspunsul celulei blastice precoce (morfologie medulară) timpul până la RC (numărul curelor) BMR (molecular/laip) >40/55/65 >1 >30 (linia B)/>100 (linia T) Pro-B/T precoce și matur Ph+/t(4;11)+/altele nefavorabile BCR-ABL1+/MLL+/PBX-E2A+/ Ph-like/IKZF1del/ETP/fără mutații NOTCH1 Implicarea sistemului nervos central Răspuns slab la prednison ( /l) Blaști 5% în ziua 8-15 >1 ciclu (RC întârziat) BMR+ (post-inducție) ferm pentru studii clinice noi LAL, leucemia acută limfoblastică; ECOG, Grupul estic de cooperare oncologică (Eastern Cooperative Oncology Group); WBC, leucocite; Ph+, cromozom Philadelphia pozitiv; Ph, Philadelphia; PPT, precursor precoce de celule T; RC, remisiune completă; BMR, boală minimă reziduală; LAIP, imunofenotip asociat cu leucemia (leukaemia-associated immunophenotype). 73

4 Hoelzer et al. Tabelul 3. Parametrii de răspuns în funcție de BMR Terminologie Definiții RC (remisiune complete hematologică) Celulele leucemice nu sunt detectabile la microscopia optică în MO/SP/ LCR (MO < 5% blaști) RCMol (remisiune completă moleculară/negativitate BMR) RMol (răspuns molecular/bmr, mai puțin decât RCmol) EșecMol (eșec molecular/ pozitivitate BMR) RecMol (recidivă moleculară/recidivă BMR) Recidivă Pacient în RC BMR nu este detectabilă cu sonde moleculare sensibile (sensibilitate 10 4 ) Pacient în RC, nu în RCMol BMR necuantificabilă, de nivel scăzut (<10 4 /0,01%, ceea ce înseamnă <1 celulă leucemică la ) Evaluabilă prin MFC (limita inferioară de detecție, între 10 3 și 10 4, sensibilitate crescută prin tehnici cu 8 12 culori) Pacient în RC, nu în RCMol/RMol BMR cuantificabilă ( 10 4 /0,01%, ceea ce înseamnă 1 celulă leucemică la ) Evaluabilă prin MFC (limita inferioară de detecție între 10 3 și 10 4 ) Pacient încă în RC, anterior RCMol/RMol Pierderea statusului RCMol/RMol ( 10 4/0,01%, ceea ce înseamnă >1 celulă leucemică la ) Evaluabilă prin MFC (limita inferioară de detecție între 10 3 și 10 4 ) Pierderea statusului RC Recidivă hematologică (blaști LAL în MO >5%) Recidivă extramedulară (SNC, alte localizări) BMR, boală minimă reziduală; MO/SP/LCR, măduva osoasă/sângele periferic/lichidul cefalorahidian; MFC, citometrie în flux multiparametrică (multiparameter flow cytometry); LAL, leucemia acută limfoblastică; SNC, sistem nervos central. evaluarea riscului şi factorii de prognostic În timp ce algoritmul de diagnosticare sugerat permite identificarea unor subgrupuri cu risc ridicat (RR), grupurile de risc clinic sunt definite suplimentar de mai mulţi factori legați de boală și de unii factori legați de gazdă [20, 21], iar prognosticul individual este rafinat de dinamica răspunsului LAL (Tabel 2). Pacienții care se prezintă fără factori de risc sunt clasificați în categoria de risc standard (RS). Vârsta înaintată, tolerabilitatea redusă la tratament și numărul mai mare de leucocite (WBC) la prezentare (care reflectă povara tumorală mai mare) sunt recunoscute universal ca variabile independente de risc care anticipează o rată de remisiune completă (RC) mai scăzută și o durată mai scurtă a RC. Cinetica răspunsului în etapele timpurii ale tratamentului este, de asemenea, bine recunoscută și din ce în ce mai des utilizată pentru stabilirea prognosticului. Acest lucru poate fi obţinut prin metodologii diferite și la momente diferite ale tratamentului - de la terapia pre-inducție (răspunsul la prednison) până în zilele de inducție 8-15 (clearance-ul celulelor blastice medulare), finalizarea inducţiei (timpul până la RC, BMR) și faza de post-inducţie (BMR) [III, A]. boală minimă reziduală Determinarea cantitativă a BMR reprezintă un factor de risc major bine stabilit și trebuie să fie obținut ori de câte ori este posibil pentru toți pacienții, chiar și în afara studiilor clinice. Metodele evaluării BMR și standardizarea cuantificării BMR au fost descrise pe larg [22 24]. Răspunsul molecular poate fi evaluat numai în cazul pacienților aflați în remisiune citologică completă (Tabelul 3), cu unul sau mai mulți markeri pentru analiza BMR și cu eșantioanele disponibile la momentul respectiv. Definiția răspunsului este rezumată în Tabel 3. În cazul în care BMR este măsurată prin citometrie în flux, un răspuns BMR bun este adesea defınit ca mai puţin de 10 3, deși pot fi obținute niveluri ale BMR mai mici de 10 4 cu ajutorul citometrelor în flux cu 8-12 culori. Obținerea unei remisiuni complete moleculare (RCmol)/a unei remisiuni moleculare este cel mai relevant factor de prognostic independent pentru supraviețuirea fără semne de boală (SFB) și SG. În mai multe studii, pacienţii cu RCmol după terapia de inducţie au avut evoluții semnificativ superioare, cu o SFB de 54-74%, comparativ cu 17%-40% în cazul pacienților cu status pozitiv pentru BMR [25-31]. Pacienţii cu eșec molecular au continuat cu TCS alogenic hematopoietic dupa terapia de inducție și, astfel, evoluția acestora a prezentat o îmbunătățire semnificativă în comparaţie cu brațul de tratament cu chimioterapie administrată în monoterapie [29, 32, 33]. Întrebarea care se pune este dacă evaluarea BMR poate depăși factorii de risc pre-terapeutici sau dacă BMR trebuie să fie combinată cu factorii de risc pre-terapeutici [27, 34, 35]. O abordare practică este asocierea factorilor de prognostic convenţionali și a BMR într-un algoritm de decizie terapeutică. La momentul stabilirii diagnosticului, pacienții sunt stratificați în grupuri cu RS (risc standard) și RR (risc ridicat), deoarece pacienţii cu RR sunt candidaţi potenţiali pentru TCS în prima remisiune completă (RC1) și este justificată căutarea timpurie a unui donator. Cu toate acestea, nu este clar cum trebuie procedat cu pacienţii cu RR în RCmol/remisiune moleculară, cu 74

5 Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Diagnostic LAL (1-2 zile) Morfologie Imunofenotipare RT-PCR Biologie/evaluarea riscului Citogenetică/genetică/genetică recentă/genomică/studiul BMR (sondă moleculară/laip)* Factori de risc clinic (vârstă/ leucocite ) Terapie țintită/anticorpi monoclonali Preinducție (5-7 zile) Tratament suportiv Studiu BMR / subgrupuri imunobiologice Inducerea RC/ Profilaxia SNC (4-8 săptămâni) TCS alogenic RR și/sau BMR+ Evaluarea finală a riscurilor Consolidare (0,5-1 an) RS și/sau BMR- *disponibile în stadii mai avansate Întreținere (2 ani) Figura 1. Diagnosticul și evaluarea riscului la pacienții adulți cu LAL pentru atingerea RC și administrarea terapiei post-remisiune în funcție de risc. Subgrupurile principale de diagnostic sunt identificate în 1 2 zile pentru a permite inițierea terapiei de preinducție, sunt identificate cazurile eligibile pentru terapie țintită (ITK în LAL Ph+) și este efectuat studiul BMR. Terapia de preinducție permite managementul și prevenția complicațiilor metabolice/infecțioase/hemoragice înainte de inițierea terapiei de inducție și verifică identitatea HLA între pacienți și rude. Terapia de inducție/de consolidare precoce (inclusiv profilaxia la nivelul SNC) are ca obiectiv inducerea RC cu un răspuns profund BMR, pentru a susține terapia ulterioară orientată în funcție de risc și de BMR cu/fără TCS alogenic. LAL, leucemia acută limfoblastică; RT-PCR, reacția de polimerizare în lanț a revers transcriptazei; BMR, boală minimă reziduală; LAIP, imunofenotip asociat leucemiei (leukaemia-associated immunophenotype); WBC, leucocite; RC, remisiune completă; SNC, sistem nervos central; RS, risc standard; RR, risc ridicat; TCS, transplant cu celule stem; ITK, inhibitor de tirozin kinază; Ph+, cromozom Philadelphia pozitiv; HLA, antigen leucocitar uman. toate că unele studii sugerează o lipsă a beneficiului de pe urma TCS la acești pacienţi. De asemenea, evaluarea BMR nu este disponibilă pentru toţi pacienţii, şi stratificarea riscului la acei pacienţi trebuie să se bazeze pe factori de risc convenţionali. În general, o abordare de diagnostic rapidă dar cuprinzătoare este esenţială pentru definirea exactă a riscului şi pentru opţiunile terapeutice adecvate nivelului de risc (Figura 1). tratamentul LAL nou diagnosticat terapia de preinducție și tratamentul suportiv Atunci când diagnosticul este stabilit, tratamentul trebuie să înceapă imediat, de preferinţă într-un spital de specialitate; aceasta presupune medici cu experiență în tratamentul leucemiei acute, personal de îngrijire medicală bine pregătit, suficientă îngrijire medicală suportivă (de exemplu, transfuzii trombocitare) și accesul la o unitate de terapie intensivă. O preinducție de tratament cu corticosteroizi (de obicei, prednison în doză de mg/zi sau dexametazonă 6-16 mg/zi, administrate i.v. sau p.o.) în monoterapie sau în combinație cu un alt medicament (de exemplu, vincristină, ciclofosfamidă) se administrează adesea împreună cu alopurinol si hidratare pe o perioadă de ~5-7 zile. În unele studii, în această perioadă este administrată și prima terapie intratecală pentru profilaxia sistemului nervos central (SNC). Tratamentul de preinducție permite reducerea tumorală în condiţii de siguranţă, evitându-se în majoritatea cazurilor sindromul de liză tumorală (SLT) [35]. În unele cazuri se poate administra tratament cu rasburicază pentru a preveni SLT. În cazurile cu un număr foarte mare de leucocite (ex. > /µl), oricare dintre măsurile terapeutice este suficientă, iar leucofereza este necesară doar în cazuri foarte rare. Timpul necesar pentru terapia de preinducție va 75

6 Hoelzer et al. permite, de asemenea, obținerea rezultatelor investigațiilor pentru diagnostic, de exemplu, citogenetică, genetică moleculară. Răspunsul la terapia de preinducție definește chimiosensibilitatea bolii și este inclus în unele studii pentru evaluarea riscurilor, deoarece pacienții cu răspuns bun la prednison pot avea o evoluție mai favorabilă [36]. Terapia suportivă trebuie să fie iniţiată precoce ori de câte ori este necesar, de exemplu pentru a trata infecţiile sau ca tratament de substituție pentru trombocite/eritrocite. Neutropenia severă (<500/μl) este adesea observată în momentul stabilirii diagnosticului și apare cel mai frecvent (>80%) pe parcursul terapiei de inducție, cauzând infecții și decese asociate infecțiilor. O analiză cumulată a cinci studii randomizate a relevat o durată mai scurtă de neutropenie şi o reducere a ratei de neutropenie febrilă în unele cazuri, dar nu în toate [37]; pe baza acestor rezultate, profilaxia cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare trebuie să fie luată în considerare pe parcursul terapiei de inducţie [II, B]. tratament: terapia de inducție a remisiunii și de consolidare inducția remisiunii complete. Scopul terapiei de inducție este obținerea RC, sau chiar mai mult, a RCmol/ a unui răspuns molecular bun evaluat de obicei în 6 16 săptămâni de la inițierea chimioterapiei, după care obținerea RCmol este mai degrabă neobișnuită. Cele mai multe scheme de tratament sunt centrate pe vincristin, corticosteroizi și antracicline (daunorubicină, doxorubicină, rubidazonă, idarubicină), cu sau fără ciclofosfamidă sau citarabină. L-asparaginaza este singurul medicament specific pentru LAL care reduce la minimum nivelurile de asparagină și a fost studiat în mod special în studiile care au inclus copii și adolescenți. În prezent, este mai des utilizată și in tratamentul adulților. Asparaginaza pegilată (PEG-Asp) are avantajul unui clearence prelungit al asparaginazei. Dexametazona este adesea preferată față de prednison, deoarece penetrează bariera hematoencefalică și, de asemenea, acționează asupra celulelor blastice leucemice (CBL) în repaus. rezultate ale terapiei de inducție. Nu există studii randomizate pentru compararea diferitelor tratamente de inducţie; cu toate acestea, există un număr substanțial de studii prospective nerandomizate de mari dimensiuni (>100 pacienți). La 6617 de pacienți din 14 studii, media ponderată pentru rata RC a fost de 83% (62% 92%) [35]. Cu ajutorul abordărilor terapeutice actuale, rata RC a crescut la 80% 90%, mai mult pentru pacienții cu RS, de 90%, și mai puțin pentru pacienții cu RR, de ~75%. Există un singur studiu randomizat pentru terapia de inducție; acesta a realizat o comparație între prednison și dexametazonă [38] și a demonstrat rezultate echivalente [I, C]. principii de tratament. Există două scheme de chimioterapie; una este o schemă pe scară largă, modelată după protocoalele pediatrice BFM (Berlin Frankfurt Münster) cu Inducţie I, Inducție II, Cicluri de consolidare, uneori un ciclu intermitent de reinducţie, și este utilizat în cea mai mare parte la pacienții adulți cu LAL din studiile europene. Un algoritm de tratament schematic pentru pacienții adulţi cu LAL, inclusiv diagnosticul și evaluarea riscului pentru realizarea RC și terapia postinducție orientată de risc, este prezentat în figura 1. O altă abordare este repetarea în mod alternativ a două cicluri diferite de chimioterapie intensivă, identice pentru fazele de Inducție și Consolidare, cu un număr total de 8 cicluri, cum este hiper-cvad (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, dexametazonă), utilizat preferențial în Statele Unite ale Americii, dar și în alte părţi ale lumii. consolidarea post-remisiune. Motivația utilizării terapiei sistemice în doze mari (HD, high-dose) este reprezentată în special de posibilitatea obținerii unor concentrații suficiente de medicament în localizările sanctuar, cum este SNC. Cele mai multe protocoale cuprind 6 8 cure care conţin metotrexat HD sau citarabină HD ± asparaginază. Citarabina HD se administrează, de obicei, în 4-12 doze a câte 1-3 g/m 2, iar doza de metotrexat este de 1-1,5 g/m 2 și până la 3 g/m 2. terapia de întreținere Terapia de întreținere este reprezentată de obicei de 6-mercaptopurină cu administrare zilnică și metotrexat cu administrare săptămânală. În unele scheme de tratament, se administrează cicluri repetate de vincristină, dexametazonă sau alte medicamente lunar sau la intervale mai lungi. Într-un studiu randomizat, rezultatele braţului de tratament de întreţinere cu administrarea mai multor cicluri de întărire nu au fost superioare celor obținute cu terapia convențională de întreţinere (37% faţă de 38% la 8 ani) [36]. O durată de tratament de 2,5 3 ani este optimală și, de obicei, este recomandată. Neadministrarea tratamentului de întreţinere agravează semnificativ evoluția în LAL-PCB, are un efect mai redus asupra evoluției LAL-T [39] și nu are niciun efect în LAL-B [40]. profilaxia SNC Profilaxia eficientă pentru a preveni recidiva SNC este o parte esenţială a terapiei. Metodele terapeutice utilizate pentru profilaxia SNC sunt radioterapia, tratamentul intratecal (i.t.) cu metotrexat, monoterapie sau triplă terapie i.t. (de obicei, metotrexat, steroizi, citarabină) și terapie HD sistemică cu metotrexat și/sau citarabină. Potrivit studiilor recente prin combinaţia acestor măsuri profilactice la nivelul SNC, rata recidivelor cu localizare SNC la adult ar putea fi redusă de la 10% la < 5%. Iradierea SNC este de asemenea eficientă pentru eradicarea CBL reziduale din SNC; cu toate acestea, în cele mai multe studii, aceasta este fie omisă, fie limitată la pacienţii cu HR. În plus, se administrează numai sub formă de iradiere a craniului (în majoritatea cazurilor în doze de 24 Gy) și nu se mai administrează la nivelul întregului ax spinal, deoarece această abordare terapeutică agravează citopeniile. Pacienţii cu implicarea SNC (în cea mai mare parte a leptomeningelui) sunt tratați la momentul stabilirii diagnosticului cu scheme de chimioterapie standard și administrare suplimentară la nivel intratecal până la dispariția blaștilor din lichidul cefalorahidian. SG la acești pacienți este identică cu cea a pacienților din cohorta fără afectare SNC sau ușor inferioară [41]. protocoale adaptate în funcție de vârstă Evoluția pacienților cu LAL este strict legată de vârsta pacientului, cu rate de vindecare de la 80% la 90% în cazul LAL la copil, reduse la < 10% la pacienții în vârstă/fragili. Prin urmare, au apărut protocoale adaptate vârstei, în cazul în care limitele 76

7 Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare de vârstă sunt în principal orientate în funcție de efectele toxice hematologice și non-hematologice. Deși nu există recomandări uniforme, sunt delimitate următoarele grupe de vârstă: Adolescenți și adulți (AAT), definiți în mod diferit de la 15/18 la 35/40 ani, Adulți cu LAL, intervalul de vârstă de la 35/40 până la 55/60 ani, Protocoalele pentru pacienţii cu LAL vârstnici de > 55/60 de ani şi Pacienţii fragili care nu sunt eligibili pentru terapia intensivă, considerați, de obicei, peste vârsta de 70/75 de ani. adolescenți și adulți tineri. Terapiile inspirate din cele pediatrice oferă o concentrație crescută de medicamente în mai multe etape de tratament, inclusiv doze cumulative mari de medicamente, precum corticosteroizi, vincristin, L-asparaginază şi terapii ulterioare la nivelul SNC, la care trebuie să se adere strict, însă cu un rol redus al TCS. Într-o recenzie sistematică şi metaanaliză din anul 2012, în 11 studii clinice care au inclus 2489 de pacienți AAT, schemele de tratament inspirate din pediatrie au fost superioare chimioterapiei convenționale utilizate la adult [42]. Niciunul dintre aceste studii nu a fost o comparaţie randomizată. În studiile recente privind AAT [43-45], rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 67%-78%, comparativ cu 34%- 41% cu protocoalele anterioare. LAL la adulţi. Rezultatele tratamentului pentru pacienţii adulți cu LAL au fost, de asemenea, îmbunătăţite. În cele 14 studii menţionate mai sus, valoarea medie ponderată a SFB a fost de 34% (25% la 5 ani, 48% la 3 ani), iar cea a SG a fost de 38% (27% la 9 ani, 54% la 5 ani). În prezent, ratele SG pentru pacienţii adulți cu LAL și RS sunt de 50%-70% doar cu tratament chimioterapic. De asemenea, evoluția pacienților cu RR a fost îmbunătăţită, de la 20%-30% până la ~50% atunci când au beneficiat de TCS alogenic în RC1. Studii prospective care au inclus pacienți adulți ce utilizează aceleaşi medicamente şi intensitate a dozei-timp, indiferent dacă au utilizat sau nu termenul de inspirație pediatrică (unele au utilizat termenul derivat din pediatrie ) au obținut rezultate identice comparativ cu AAT, cu rate de supravieţuire de 60-70% sau chiar mai mari [46-49]. pacienții vârstnici cu LAL. Incidenţa LAL este în creştere, după vârsta de 50 de ani [50]. Au fost utilizate abordări diferite în această cohortă de pacienți [51]. Pacienţii de vârstă mai înaintată (55-91 de ani) tratați cu terapii paliative au prezentat o rată a RC de 43% (34%-53%), o rată de deces precoce de 24% (18%-42%) şi o rată a SG de numai 7 luni (3-10 luni). În schimb, cei care au beneficiat de chimioterapie intensivă concepută pentru LAL a adultului au prezentat o rată de RC de 56% (40%-81%), dar au menținut o rată de deces precoce de 23% (6%-42%) şi o SG de 14 luni (3 29 luni). În ultimele decenii, au fost inițiate mai multe protocoale specifice pentru pacienții vârstnici cu LAL. Principiul acestora se bazează pe o terapie mai puţin intensivă, pe bază de corticosteroizi, vincristin şi asparaginază, şi pe evitarea în mare măsură a antraciclinelor şi a agenţilor alchilanţi pentru a reduce decesul precoce legat de tratament. În nouă studii prospective privind pacienții vârstnici cu LAL (55-81 de ani), cu acest protocol mai puţin intensiv, rata RC a fost de 71% (43%-90%), rata decesului timpuriu a scăzut la 15% (0%-36%) şi creșterea SG a fost semnificativă, ajungând la 33 de luni (16 71 de luni). Prin urmare, toţi pacienţii, indiferent de vârstă, trebuie să beneficieze de tratament. terapii țintite Se menține încă necesitatea îmbunătățirii evoluției pacienților adulți și vârstnici cu LAL, care este obținută numai prin chimioterapie/tcs. În prezent, există două noi abordări terapeutice majore, în special pentru pacienții cu LAL de linia B: terapiile cu anticorpi sau terapiile țintite ITK pentru LAL Ph +. anticorpii. Rituximab, un anticorp monoclonal anti-cd20, a îmbunătăţit în mod substanţial evoluția leucemiei/limfomului Burkitt, după cum demonstrează un singur studiu randomizat [52]. Tratamentul cu cicluri scurte repetate de chimioterapie intensivă, combinate cu rituximab, a dus la creșterea SG de la 62% la 83% (revizuit în [40]). Anticorpul anti-cd20 este, de asemenea, utilizat în LAL de novo de linie B cu status CD20-pozitiv, cu rezultate încurajatoare [53], iar studii randomizate sunt în curs de desfăşurare. Anticorpii monoclonali direcționați împotriva CD22, legați de agenţi citotoxici, fie de calicheamicină (inotuzumab ozogamicină), fie toxine din plante sau bacteriene (epratuzumab), sunt cercetați în LAL recidivată/refractară la copii și adulți [54]. Acțiunea țintită asupra CD19 este de mare interes, deoarece acesta este exprimat în toate celulele liniei B, cel mai probabil inclusiv la nivelul celulelor tinere precursoare limfoide. Anticorpul bispecific blinatumomab combină anticorpi cu un singur lanţ cu CD19 şi CD3, şi, astfel, celulele T lizează celulele B care exprimă CD19. Acest anticorp este eficient la pacienţii cu status BMR pozitiv [55] sau LAL refractară/recidivată [56]. Antigenul CD19 este, de asemenea, ţintă pentru o nouă abordare terapeutică promiţătoare, reprezentată de utilizarea celulelor T modificate prezentatoare de receptor chimeric pentru antigen (celule T RCA) [57, 58]. În LAL-T, nu sunt disponibili anticorpi specifici ca în LAL de linie B. Cele câteva medicamente noi aflate în curs de investigare sunt nelarabina, care este activă în boala avansată [59, 60] (evaluată în prezent în tratamentul de linia I) şi inhibitorii de γ-secretază care blochează calea de semnalizare Notch 1. inhibitori de tirozin kinază în LAL Ph +. În comparaţie cu era pre-imatinib [61, 62], ratele RC au fost îmbunătăţite de la 60-70% la 80%-90% sau chiar mai mult, iar rezultatele pe termen scurt au fost mult mai bune în studii relativ mici, nerandomizate, care au adăugat Imatinib la schemele de chimioterapie standard in cazul pacienților cu LAL Ph + [63, 64]. Aceste îmbunătăţiri marcate au fost confirmate apoi pe termen lung [65 68], cu rate ale supravieţuirii de ~50 %, în comparație cu 20% în epoca pre-imatinib, ceea ce a dus la acceptarea ca tratament standard al LAL Ph + a combinației Imatinib/chimioterapie. Entuziasmul inițial a fost atât de mare încât a fost contestat chiar și rolul TCS alogenic în prima RC (care era considerat o opţiune curativă unică pentru pacienții cu LAL Ph +). Cu toate acestea, un studiu prospectiv recent al Grupului de cercetare privind leucemia limfoblastică acută la adult (GRAAL, Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) sugerează că TCS alogenic este în continuare asociat cu o supravieţuire mai bună fără recidivă la pacienţii mai tineri cu LAL Ph + 77

8 Hoelzer et al. Tabelul 4. Recomandările privind combinațiile ITK/chimioterapie la adulții cu LAL-Ph+ Recomandări Adulții cu LAL-Ph+ trebuie să primească terapie de linia întâi cu o combinație de imatinib sau ITK de generația a doua și chimioterapie. Chimioterapia de intensitate redusă poate fi utilizată în combinație cu ITK în timpul primelor cicluri de tratament, pentru a reduce la minimum toxicitatea precoce și mortalitatea. ITK trebuie să fie administrați cât de continuu posibil, ținând cont de toleranța hematologică. Nu există tratament standard post-remisiune la pacienții care nu beneficiază de TCS alogenic din cauza lipsei unui donator sau vârstei înaintate. Trebuie să fie utilizată administrarea prelungită de imatinib/ chimioterapie de consolidare urmată de terapie de întreținere cu imatinib. TCS alogenic în prima RC cu condiționare standard mieloablativă rămâne probabil cea mai bună opțiune post-remisiune pentru pacienții mai tineri care au un donator. Rolul TCS alogenic cu condiţionare de intensitate redusă rămâne a fi evaluat în acest subgrup de LAL. Tratamentul de întreținere cu imatinib post-tcs este recomandat 1 2 ani. Este recomandată monitorizarea prelungită a nivelurilor BMR BCR-ABL1, în asociere cu screeningul mutațiilor de rezistență la pacienții la care s-a detectat BMR persistentă sau reluarea creșterii nivelurilor BMR. Rezultatele trebuie să fie utilizate pentru a orienta schimbarea către ITK de generația a doua sau a treia la acești pacienți cu risc crescut. TKI, inhibitor de tirozin kinază; Ph+, Philadelphia-pozitivi; LAL, leucemia acută limfoblastică; TCS, transplant de celule stem; RC, remisiune completă; BMR, boală minimă reziduală. [69]. Pacienţii mai tineri pot primi terapie de tip condiționare mieloablativă standard (CMA), dar rămâne să fie evaluat prospectiv rolul terapiei de tip condiționare cu intensitate redusă (CIR)-TCS la pacienţii cu vârste mai înaintate. După TCS, un studiu recent randomizat efectuat de Grupul german de studiu multicentric pentru leucemia limfoblastică acută la adulți (GMALL, German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) sugerează că terapia de întreţinere profilactică cu imatinib este, probabil, cea mai bună opţiune terapeutică pentru a preveni recidiva post-tcs după CMA- TCS [70]. Rămâne să fie studiat acest aspect și după CIR-TCS. În prezent este în curs de evaluare posibilitatea de utilizare a tratamentului cu ITK/chimioterapie în mod continuu la subgrupul de pacienţi cu risc favorabil, cu recomandarea de TCS alogenic la primul RC, deoarece aceasta este combinația optimă de ITK/chimioterapie care le-ar putea fi oferită. Obținerea timpurie a unui răspuns bun BMR (evaluat în acest caz cu ajutorul nivelurilor transcriptului BCR-ABL1) ar putea fi de mare ajutor în definirea acestor pacienţi cu risc favorabil [71]. La pacienţii vârstnici cu LAL Ph +, care de obicei nu sunt candidaţi pentru TCS alogenic, atât răspunsul nefavorabil BMR, cât și prezenţa de anomalii cromozomiale suplimentare la momentul stabilirii diagnosticului au fost asociate cu un rezultat nefavorabil [72]. De asemenea, s-a dovedit că prezenţa deleției genei IKZF1, un eveniment frecvent în LAL Ph +, poate avea o valoare prognostică nefavorabilă, după cum s-a observat și în cazul pacienților cu LAL Ph [73, 74]. Ultimul aspect vizează cea mai bună combinaţie ITK/ chimioterapie de linia întâi. De obicei, tratamentul cu ITK este iniţiat în primă linie împreună cu primul ciclu de chimioterapie. Se va prefera expunerea continuă la ITK, chiar și în cazul în care poate fi necesară oprirea tratamentului pentru câteva săptămâni pentru a limita mielosupresia [75]. Până în prezent, nu există nici un studiu comparativ care să evalueze ITK de 78 generația a doua (nilotinib, dasatinib) față de imatinib ca tratament de primă linie. Utilizarea nilotinib şi dasatinib poate duce la obținerea mai rapidă a unui răspuns favorabil BMR, ceea ce ar putea fi de interes înaintea TCS. Pe de altă parte, folosirea ITK de nouă generație ar putea induce o incidenţă mai mare a apariției mutațiilor de rezistență, după cum s-a observat în cazul mutațiilor T315I la momentul recidivei în cazul pacienţilor vârstnici care au primit ca primă linie dasatinib [72]. Combinaţiile de ITK cu doze reduse de chimioterapie sunt preferabile, probabil, în comparaţie cu combinaţiile de chimioterapie intensivă standard/itk [76]. Acest lucru a fost demonstrat în mod randomizat în studiul GRAAPH-2005, în care s-a înregistrat o reducere a mortalității precoce și o creștere a ratei RC la pacienţii tratați cu imatinib în asociere cu chimioterapie mai puțin intensivă în comparație cu cei tratați cu Hyper-CVAD/imatinib [69]. Grupul italian pentru boli hematologice la adulţi (GIMEMA, Italian Group for Haematological Diseases in Adults) a raportat, de asemenea, rate de răspuns şi rezultate favorabile pe termen scurt la pacienţii vârstnici, tratați aproape exclusiv cu dasatinib ca tratament de linia întâi [77]. După obținerea RC, TCS autolog poate fi, de asemenea, o opţiune bună, cel puţin la pacienţii care au obținut un răspuns favorabil BMR sau la cei care nu pot tolera TCS alogenic [69, 78, 79]. La pacienţii cu BMR persistentă sau boală progresivă, recomandarea este de a trece la un alt ITK, concomitent cu screeningul pentru mutațiile de rezistență la ITK, urmat de adaptarea selecției ITK în funcţie de profilul de rezistenţă. Ponatinib, un ITK de generația a treia, este în prezent singura opţiune terapeutică la pacienţii în progresie care prezintă mutația T315I. inhibitori de tirozin kinază în LAL Ph-like. ITK pot fi utilizați ca tratament țintit și la unii pacienți cu LAL-Ph. Recent, a fost descrisă entitatea Ph-like, care este asociată cu o

9 Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Tabel 5. Recomandări pentru TCS la pacientul adult cu LAL (date provenite din [83]) Întrebare RC1. TACS vs. lipsa transplantului RC1. AlloTCS vs. lipsa transplantului RC 2. AlloTCS vs. lipsa transplantului AlloTCS față de TACS Recomandări Nu este recomandat în afara unui studiu clinic Terapia de întreținere, terapia biologică sau ITK pot îmbunătăți evoluția la pacienți selecționați AlloTCS este recomandat la toți pacienții cu răspuns precoce slab BMR AlloTCS nu este recomandat la pacienții cu RS și cu răspuns molecular susținut Indicații neclare la pacienții cu RR și cu răspuns molecular susținut AlloTCS este considerat superior Avantaj pentru allotcs Date insuficiente la pacienții cu niveluri BMR negative, inclusiv cei cu LAL Ph+ Donator înrudit vs. DNC Similar, evoluții posibil echivalente privind supraviețuirea DN și TSCO vs. DN și TMO Regimuri de condiționare Teme de cercetare necesare AlloTCS vs. regimuri de CHT mai intensive/specifice BMR pentru a orienta terapia pacienților cu LAL Monitorizarea BMR după TCS Scheme de tratament CIR față de CMA Tehnici pentru TSCO TCS haploidentic QoL și statusul funcțional după succesul TCS Se ia în considerare TSCO dacă nu există donator HLA compatibil sau dacă TCS este urgent De asemenea, TCS haploidentic trebuie să fie luat în considerare în această situație Beneficii cu regimurile de ITC pentru TCS mieloablativ Schemele de tratament CIR sunt adecvate numai pentru adulții aflați în remisiune neeligibili pentru condiționare mieloablativă și pacienții vârstnici cu status de performanță bun Comentarii Reevaluare, în special în contextul terapiilor biologice și al ITK Importanță crescândă a monitorizării BMR pe parcursul tratamentului inițial pentru a orienta eligibilitatea pacientului și momentul TCS alogenic Pentru a detecta recidiva precoce post-tcs in vederea unei terapii preventive Terapiile eficiente sunt în curs de dezvoltare Sunt necesare studii suplimentare, adaptate în funcție de echilibrul dintre toleranța pacientului la toxicitățile regimurilor de condiționare și riscul de recidivă Unitate unică, unitate dublă, expansiune ex vivo, donator terț. Este necesară o experiență multicentrică mai amplă pentru a evalua aplicabilitatea transplantului de SCO în cazul pacienților adulți cu LAL Sunt necesare studii comparative cu TCS din alte surse (comparațiile nerandomizate arată rezultate similare) Sunt necesare evaluarea și implementarea măsurilor pentru îmbunătățire TCS, transplant cu celule stem; LAL, leucemia acută limfoblastică; RC1, prima remisiune completă; TACS, transplant autolog de celule stem; ITK, inhibitori de tirozin kinază; allotcs, transplant alogenic de celule stem; BMR, boală minimă reziduală; RS, risc standard; RR, risc ridicat; RC 2, a doua remisiune completă sau remisiuni complete ulterioare; Ph+, cromozom Philadelphia pozitiv; DNC, donator neînrudit compatibil; DN, donator neînrudit; TSCO, transplant cu sânge din cordonul ombilical; TMO, transplant de măduvă oasoasă; HLA, antigen leucocitar uman; ITC, iradierea totală a corpului; CIR, condiţionare de intensitate redusă; CHT, chimioterapie; CMA, condiționare mieloablativă; SCO, sânge din cordonul ombilical; QoL, calitatea vieții. semnătură de expresie genică similară cu LAL- Ph +, dar fără cromozomul Ph sau rearanjarea BCR-ABL1. Evenimente ce induc activarea kinazei, inclusiv ABL1 în sine, PDGFR-beta, JAK2 sau alte kinaze sunt frecvent întâlnite la acest subgrup de LAL cu prognostic nefavorabil [16] și au fost raportate unele cazuri cu succes remarcabil în urma tratamentului cu ITK la acești pacienţi [80, 81]. Prin urmare, tratamentul cu imatinib, dasatinib sau chiar ruxolitinib poate fi evaluat la acești pacienţi, care prezintă frecvent LAL primară refractară sau recidivă foarte precoce. A se vedea Tabelul 4. transplantul de celule stem Deși există studii și meta-analize pentru compararea chimioterapiei cu TCS [82], problema indicaţiilor TCS nu este definită în mod satisfăcător și necesită actualizare continuă la pacienții adulți cu LAL aflați la primul RC. Acest lucru se datorează îmbunătăţirii rezultatelor obținute cu schemele de chimioterapie convențională și cu agenți cu acțiune țintită pe de o parte și 79

10 Hoelzer et al. scăderii mortalităţii și disponibilității mai ample a TCS, pe de altă parte. Au fost făcute mai multe încercări pentru a oferi ghiduri bazate pe dovezi pentru indicațiile TCS (Tabelul 5, ref. [83]) [84-86] [V, A]. Conform acestor ghiduri, SG în TCS a fost superioară celei obținute cu chimioterapie la pacienţii cu RR [I, A], dar rămâne deschisă determinarea rolului TCS la pacienții cu RS [I, C]. Pe de altă parte, există un acord general că TCS este în mod clar cea mai bună opţiune terapeutică pentru pacienţii aflați la al doilea RC sau în RC ulterioare [III, A]. Unele aspecte importante au apărut în urma rezultatelor unor studii recente: 80 1) TCS trebuie sau nu să le fie oferit pacienților AAT cu factori de RS tratați cu protocoale bazate pe cele pediatrice sau inspirate din acestea, care oferă o rată a SG pe termen lung de ~70%? [87]. Având în vedere aceste rezultate, cele mai multe grupuri renunță la TCS la acești pacienţi pentru a evita mortalitatea acută și efectele pe termen lung [III, B]. 2) Utilizarea BMR (cel mai important factor prognostic în LAL) pentru a orienta decizia de chimioterapie sau TCS după consolidare. Datele din studii recente au arătat că TCS oferă rezultate mai bune decât chimioterapia la pacienţii cu un nivel ridicat de BMR după consolidare, indiferent de factorii de risc convenţionali de la momentul inițial [29] [III, A]. Rămâne întrebarea dacă TCS este justificat la pacienţii cu caracteristici de RR, dar cu BMR scăzută sau negativă după consolidare, la care se aşteaptă rate ale SG > 50% în urma chimioterapiei [29, 31-33]. Sunt de dorit studii de fază III care să abordeze acest aspect, deoarece studiile incluse în cea mai recentă meta-analiză [82] nu au utilizat analiza BMR ca instrument de decizie. 3) Indicaţia pentru diferite tipuri de TCS. În ceea ce priveşte TCS alogenic, există din ce în ce mai multe dovezi în favoarea echivalenței între TCS de la rude și TCS de la donatori neînrudiți foarte compatibili (DNC), așadar, TCS de la DNC este recomandabil pacienţilor fără rude compatibile [IV, A]. Sângele din cordonul ombilical poate fi o sursă alternativă atunci când este nevoie urgentă de un TCSH sau în cazul în care căutarea unui donator neînrudit foarte compatibil nu are succes [88-90]. TCS haploidentice ar putea fi o opţiune la pacienţii fără un donator înrudit compatibil sau DNC, dar lipsesc studii comparative prospective în acest sens. La rândul său, TCS autolog este considerat inferior chimioterapiei şi TCS alogenic [91] [I, A], dar ar putea fi reconsiderat la pacienţii cu status BMR-negativ [92] neeligibili pentru TCS alogenic [IV, D], după cum s-a demonstrat în cazul pacienților cu LAL -Ph + [71]. 4) Intensitatea condiţionării. Nu există nici o schemă de tratament standard de CMA, dar schemele de tratament bazate pe iradierea totală a organismului par a avea o activitate antileucemică mai bună decât tratamentul pregătitor pe bază de busulfan [93] [IV, B]. Schemele de tratament CIR sunt considerate din ce în ce mai mult o opţiune pentru pacienţii vârstnici cu RR sau pentru pacienţii cu contraindicaţii pentru CMA-TCS [84, 94] [IV, B], dar nu au fost efectuate studii prospective comparative între aceste două tipuri de scheme de tratament pregătitoare, la pacienții tineri, cu o stare fizică bună. 5) Necesitatea TCS în grupuri specifice definite genetic de pacienți cu LAL, cum ar fi cei cu status BCR-ABL1-pozitiv (analizat anterior) sau cu status MLL-pozitiv. TCS alogenic este în prezent efectuat în cele mai multe studii pentru LAL cu rearanjarea MLL rezultatele observate până in prezent în cel mai amplu studiu sunt mai bune în comparaţie cu chimioterapia [95] [IV, A]. tratamentul LAL recidivate/refractare LAL recidivată la adulţi rămâne o provocare clinică majoră. Nu există niciun protocol de tratament general acceptat și lipsesc dovezile bazate pe studii randomizate, controlate. Cu toate acestea, există un consens privind gestionarea acestor pacienţi. algoritm de diagnosticare Trebuie să fie exclusă LAM asociată terapiei. Identificarea expresiei markerilor CD19, CD20, și CD22 la nivelul blaștilor este importantă, deoarece aceasta ar putea avea relevanţă terapeutică. Evaluarea citogenetică trebuie să țină cont de proteinele de fuziune care pot indica un fenotip similar cu BCR-ABL [16, 81]. Dacă TCS alogenic este o opţiune terapeutică posibilă și în cazul în care acesta nu a fost efectuat la momentul stabilirii diagnosticului, trebuie efectuat urgent profilul HLA al pacientului și al rudelor acestuia, precum și căutarea unui donator neînrudit în cazul în care nu este disponibilă o rudă compatibilă. În cazul LAL Ph +, trebuie să fie evaluate mutațiile de la nivelul domeniului tirozin kinazei BCR-ABL1 [96]. Evaluarea generală a situaţiei clinice trebuie să ia în considerare factorii specifici bolii (LAL-PCB sau LAL-T, statusul BCR-ABL1), factorii care țin de pacient (vârsta, statusul de performanță, funcţia organelor şi prezenţa bolii extramedulare, în special la nivelul SNC), terapia anterioară (cu referire specială la alogrefă anterioară, doza de antracicline) şi toxicitățile specifice tratamentelor anterioare, care pot orienta opțiunea terapeutică (de ex. osteonecroză, neuropatie secundară alcaloizilor de vinca şi complicaţii infecţioase specifice, cum ar fi infecţii fungice). principiile tratamentului Tratamentul cu scop curativ vizează obținerea RC urmată de TCS alogenic. În patru studii clinice de mari dimensiuni, evoluția a fost foarte similară [59, 97 99]. Rata obținerii celei de-a doua RC a fost de 44% 45%, SG mediană a fost de 4,5 8,4 luni (24% la 3 ani într-un studiu). Pentru pacienții cu o durată lungă a primei RC (>2 ani), se poate folosi apoi reinducția cu o schemă de tratament de inducție standard precum cea utilizată pentru tratamentul inițial [59, 97 99]. Prima RC scurtă sau boala primară refractară reprezintă o situație de risc foarte înalt și trebuie să se ia în considerare imediat disponibilitatea agenților noi fără rezistență încrucișată cu chimioterapia. Pentru LAL-PCB, acești agenți sunt în prezent disponibili pe scară mai largă. Atât blinatumomab [56], cât și inotuzumab [96] au determinat rezultate promiţătoare în studiile de fază II și sunt evaluate în studii randomizate, controlate, compararea este făcută cu chimioterapia standard. De asemenea, este posibil și un studiu clinic care implică imunoterapie cu celule T RCA CD19 [58].