Neurologie. Tumorile cerebrale la adulţi Astenia funcţională Nevralgia post-herpetică. Publicaţie adresată cadrelor medicale

Transcription

1 Neurologie 2014 Tumorile cerebrale la adulţi Astenia funcţională Nevralgia post-herpetică Genetica moleculară a epilepsiei şi sindromul Landau-Kleffner 16 CAMERE HIPERBARE pentru OXIGENO-TERAPIE de la ALERA TECH 26 Publicaţie adresată cadrelor medicale Poliradiculonevrita acută 28

2

3 Sumar Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, medic primar neurolog, Președinte de Onoare al Societăţii de Neurologie din România Tumorile cerebrale la adulţi Deficienţa de acil CoA dehidrogenază Natalizumab în tratamentul sclerozei multiple recurent remisive - formă foarte acută Lacosamide, a novel and innovative approach to the adjunctive therapy for partial-onset seizures Genetica moleculară a epilepsiei şi sindromul Landau-Kleffner Astenia funcţională Cluster headache- tratament acut şi profilaxie Nevralgia post-herpetică Tinitusul şi condiţiile medicale cu care se asociază CAMERE HIPERBARE pentru OXIGENO-TERAPIE de la ALERA TECH s.r.l. Poliradiculonevrita acută Ataxia telangiectasia Opțiuni terapeutice moderne în scleroza multiplă Citeşte revista în format digital Editor Aleea Negru Vodă nr. 6, bl. C3, Sc. 3, parter, , sector 3, Bucureşti Tel: Fax: redactie@finwatch.ro P.O. Box 4-124, ISSN: Neurologie 3

4 Interviu Conectomica în lume în Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, medic primar neurolog, Președinte de Onoare al Societăţii de Neurologie din România, șeful Clinicii de Neurologie, Spitalul Universitar de Urgență București Cel de-al XII-lea Congres al Societăţii de Neurologie din România se desfăşoară în acest an între mai, la Bucureşti. Manifestarea, onorată şi în acest an de o prestigioasă participare internaţională, va avea ca teme principale: recuperarea funcţională în bolile neurologice, actualităţi în epilepsie, boli neurologice rare. Despre aceste subiecte, dar şi despre tendinţele din domeniul neurologiei la nivel mondial, am vorbit cu Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, medic primar neurolog, Preşedinte de Onoare al Societăţii de Neurologie din România, şeful Clinicii de Neurologie Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti. Luiza Sandu Care sunt noutăţile pe care le aduce congresul în acest an, atât din punct de vedere al tematicii, cât şi al invitaţilor care vor susţine prezentări? La Congresul din acest an avem două subiecte mai particulare, de obicei neabordate în congresele naţionale, dar care credem că trebuie aduse în faţa colegilor noştri. Este vorba despre neuroreabilitare, bolile rare neurologice şi un subiect oarecum mai clasic, epilepsia. Pentru că în cazul epilepsiei sunt foarte multe noutăţi, am decis că merită să reluăm la nivel de congres naţional discuţia asupra acestui subiect fiind vorba despre un grup de boli cu mare impact asupra sănătăţii generale a populaţiei şi în care s-au făcut unele progrese în ultima vreme, atât în cunoaşterea mecanismelor intime ale bolii, cât şi sub aspect terapeutic. Bolile rare, deşi sunt rare, sunt importante, pentru că cel puţin o cincime dintre bolile rare în lume sunt boli neurologice. Sunt rare, dar de obicei sunt severe şi oferă o invaliditate mare. În ultimele decenii s-au făcut progrese foarte mari în cunoaşterea multora dintre aceste boli, iar pentru unele dintre ele au început chiar să apară soluţii şi speranţe terapeutice, care trebuie aduse la cunoştinţa neurologilor. Fiind boli rare, de obicei nu sunt întâlnite în practica curentă însă trebuie cunoscute, pentru că atunci când nu vezi oameni care suferă de o anumită afecţiune, rişti ca în propria ta judecată să ignori un astfel de diagnostic şi, când întâlneşti un astfel de pacient, să nu recunoşti despre ce boală este vorba. La nivelul conducerii societăţii am considerat că este nevoie să reîmprospătăm şi să actualizăm cunoştinţele în privinţa bolilor rare neurologice. Nu avem cum să abordăm toate bolile rare, dar le vom prezenta pe cele în care s-au făcut unele progrese în cunoaşterea lor şi, mai ales, în terapia lor. Al treilea subiect este de mare importanţă, nemaifiind vorba de o situaţie rară, ci de una extrem de frecventă, dar din păcate deficitară în ţara noastră nu din cauza neurologilor, ci a sistemului de organizare medicală pe care l-am moştenit de decenii: cel al neuro-reabilitării. Este un domeniu în care progresele în ultimii douăzecitreizeci de ani au fost enorme, pentru că în spatele lor se află descoperiri de-a dreptul spectaculoase privitoare la modul în care funcţionează sistemul nostru nervos în primul rând cel central, dar şi periferic. Cunoştinţele din domeniul neuro-ştiinţelor, prin translaţia lor la nivel clinic, au făcut să se dezvolte extraordinar de mult înţelegerea conceptelor şi aplicarea acestora privind aspectele de recuperare după diversele leziuni care apar în sistemul nervos, mai ales în cel central în cel periferic multe erau deja cunoscute şi care paralel cu evoluţia tehnologică au dus la dezvoltarea unui domeniu extrem de spectaculos, dar care a devenit şi dificil: neuro-reabilitarea. Neuro-reabilitarea presupune nu doar utilizarea empirică a unor proceduri kinetoterapeutice, ci cunoaşterea aprofundată a mecanismelor bolii şi utilizarea în cunoştinţă de cauză a posibilităţilor de neuro-recuperare dirijată. Din păcate, în România, neuro-reabilitarea nu are încă un statut aparte, aşa cum ar trebui să aibă, legat mai mult de neurologie şi mai puţin de medicina propriu-zisă, de reabilitare medicală generală. Evident că şi colegii noştri din fizio-kinetoterapie au rolul lor, dar şi ei şi noi trebuie să înţelegem că rolul şi al unora şi al altora este în echipă. Neurologul trebuie să fie componenta principală a echipei de neuroreabilitare, pentru că ne adresăm unor oameni cu anumite caracteristici patologice, clinice, ale mecanismelor bolii şi numai aşa putem să facem o recuperare în cunoştinţă de cauză, dirijată, ţintită şi personalizată pentru fiecare pacient în parte. Astfel, eficienţa va fi maximă. 4

5 Interviu prioritatea numărul unu domeniul neurologiei Daţi-ne câteva exemple de boli neurologice rare şi spuneţi-ne despre incidenţa lor în România. Cele mai multe sunt boli genetice. De exemplu, boala Fabry sau boala Pompe, care sunt boli cu aspecte metabolice şi neuro-degenerative. Le-am numit pe acestea două, pentru că au apărut şi soluţii terapeutice legate de identificarea unei patologii genetice şi care pot să fie corectate. Mai există nişte boli cu care ne confruntăm care, prin incidenţa lor, intră în categoria bolilor rare, foarte invalidante şi care au şi ele soluţii terapeutice. Mă refer la distoniile musculare, de care ne ocupăm în mod deosebit, tot felul de anomalii motorii, care produc uneori diformităţi extrem de invalidante şi pentru care astăzi începem să avem soluţii terapeutice uneori foarte eficiente, atât medicale, cât şi chirurgicale. O boală neurodegenerativă în care s-au făcut foarte multe progrese, deocamdată mai mult în cunoaşterea mecanismelor şi nu în terapie, este boala Huntington. Pentru ce afecţiuni au fost făcute cele mai mari progrese în domeniul terapiilor între toate bolile neurologice, în ultimii ani? Aş menţiona bolile neuro-vasculare. În accidentele vasculare cerebrale, mai ales în terapia acută a accidentelor vasculare cerebrale, s-au făcut progrese spectaculoase. În ultima vreme începem chiar să avem şi sprijinul Ministerului Sănătăţii în încercarea noastră de a implementa mai mult, pentru că deja în unele clinici folosim o serie de proceduri terapeutice noi. Un alt domeniu este cel al sclerozei multiple. În urmă cu 20 de ani, la începutul anilor 90, scleroza multiplă era socotită o boală fără nici o şansă. Un pacient cu scleroză multiplă putea fi folosit ca placebo pentru studiul oricărei boli neurologice. Astăzi nu este etic să se mai accepte un studiu în care să fie incluşi pacienţi cu scleroză multiplă care să primească placebo. Medicaţia imuno-modulatoare, care este în plină dezvoltare deşi nu vindecă boala şi, de altfel, nici una dintre bolile neurologice cronice în momentul de faţă nu are tratament de vindecare a modificat şi poate modifica spectaculos evoluţia naturală a bolii, încât această boală, care este cea mai invalidantă afecţiune a bolnavului tânăr, să permită celor care, din nefericire, o au, să-şi continue activitatea pentru foarte mulţi ani de zile, uneori pe toată durata vieţii, fără ca dizabilităţile pe care le generează această boală să fie atât de mari. Sunt apoi o serie de alte boli, precum boala Parkinson, în care s-au făcut progrese enorme în dezvoltarea terapiei, în primul rând medicamentoase, dar şi chirurgicale. Mă refer aici la stimularea cerebrală profundă. E adevărat, rămân în continuare tratamente simptomatice, dar cu un impact teribil de important în calitatea vieţii pacienţilor, în posibilitatea acestora de a-şi desfăşura activitatea în condiţii aproape normale ca şi populaţia de aceeaşi vârstă. În epilepsie s-au realizat progrese spectaculoase, din păcate doar în domeniul controlului crizelor epileptice. Nici aici nu avem un tratament curativ, dar există progrese foarte spectaculoase legate de terapiile intervenţionale, terapiile chirurgicale funcţionale, care încep să fie şi la noi în ţară folosite astăzi la pacienţii cu epilepsie rezistentă la tratament. Care sunt principalele tendinţe din domeniul neurologiei la nivel mondial? Cel mai important domeniu şi cel mai nou în neuro-ştiinţele clinice şi fundamentale este cel al cunoaşterii structurilor funcţionale intime ale creierului nostru, respectiv identificarea reţelelor neuronale şi a specificităţii acestor reţele neuronale. În creierul nostru, activitatea normală se realizează prin interconectarea cum nici un calculator făcut de mâna omului nu poate s-o facă a unui număr enorm de circuite, deci creierul nostru este un imens circuit de circuite. Ei bine, aceste circuite încep să fie astăzi cunoscute, cu specificitatea lor, cu modul în care funcţionează şi se interconectează. Aceste cunoştinţe, pe care le deţinem astăzi datorită tehnicilor noi, funcţionale, de imagistică cerebrală, formează un domeniu nou: conectomica. La nivel de cercetare este domeniul care urmează în timp genomicii, iar proiectele de cercetare legate de conectomică reprezintă principala prioritate astăzi în lume, atât în SUA, cât şi în Europa. Al doilea domeniu este continuarea şi aplicarea practică a cunoştinţelor pe care ştiinţa le-a dobândit din înţelegerea genomicii, a genomului uman, a modului în care funcţionează mecanismele genetice în particular, în cazul nostru legat de afecţiunile neurologice, ceea ce începe astăzi să permită identificarea chiar a unor soluţii terapeutice care să corecteze consecinţele acestor gene patologice. Un alt domeniu foarte important este cel al înţelegerii fizio-patologiei bolilor neurologice, fizio-patologiei intime la nivel celular şi molecular a fenomenelor inflamatorii, degenerative, vasculare, metabolice, care se întrepătrund şi care sunt la baza poate a celor mai multe dintre afecţiunile neurologice cu care ne confruntăm. Acestea ar fi cele trei domenii majore, care ne aduc un plus de cunoştinţe din care sperăm să progresăm atât în posibilităţile de diagnostic, cât mai ales în cele de ordin terapeutic. Neurologie 5

6 Tumorile cerebrale la adulţi Dr. Dan Suiaga Coordonator secţie neurochirurgie Life Memorial Hospital Medlife, Bucureşti Tumorile cerebrale reprezintă o parte a patologiei oncologice cu localizare la nivelul sistemului nervos central. Nimeni nu cunoaşte cauza exactă care determină apariţia acestora. Există însa caţiva factori de risc predispozanţi stabiliţi în urma cercetărilor recente. Una din aceste cauze ar fi iradierea cerebrală cu doze mari în copilarie care predispune la apariţia tumorilor cerebrale la vârsta adultă; alţi factori de risc sunt anumite boli genetice cum ar fi neurofibromatoza sau sindromul Li-Fraumeni. Vârsta este de asemena un factor de risc. De aceea în cadrul populaţiei de peste 65 de ani frecvenţa tumorilor cerebrale este de patru ori mai mare decât la populaţia tânară. Tumorile cerebrale primare sunt tumori care au ca şi punct de plecare creierul spre deosebire de tumorile secundare cerebrale care sunt metastaze ale unor procese neoplazice din alte organe. Nu toate tumorile cerebrale primare sunt canceroase; tumorile benigne nu sunt agresive şi în mod normal nu diseminează în ţesuturile învecinate, deşi uneori pot fi maligne prin localizare, volum şi compresia pe ţesutul cerebral învecinat. Ce este o tumoră? Tumora este o masă de ţesut care se formează prin acumularea unor celule anormale. În mod normal celule din corpul uman îmbătrânesc, mor şi sunt înlocuite cu alte celule. În cazul cancerului şi a altor tumori apare o anomalie în ciclul acesta şi celulele tumorale cresc şi chiar dacă corpul nu are nevoie de ele nu mor. Pe măsură ce acest proces evoluează, tumora continuă să crească şi din ce în ce mai multe celule sunt adaugate masei tumorale. Tumorile cerebrale primare iau naştere din celulele normale care formează creierul şi sistemul nervos central şi sunt denumite după celula cerebrală iniţială de la care s-au format. Cele mai comune tipuri de tumori cerebrale la persoana adultă sunt glioamele şi astrocitoamele. Aceste tumori se formează din astrocite şi alte tipuri de celule gliale care sunt de fapt celule ce formează matricea neuronală unde sunt localizaţi neuronii. Diferenţa dintre tumorile cerebrale benigne şi cele maligne este că tumorile benigne nu sunt canceroase. Tumorile cerebrale primare maligne sunt cancere care au originea în ţesutul cerebral, au o rată de creştere rapidă, şi invadează agresiv ţesutul înconjurător. Deşi cancerul cerebral se extinde rar la alte organe, el poate să se extindă în alte parţi ale sistemului nervos central. Tumorile cerebrale benigne au de obicei limite nete şi nu sunt situate profund în ţesutul cerebral. Acest lucru le face mai uşor de operat cu condiţia să fie situate într-o zonă a creierului care să permită un abord chirurgical facil. După ce au fost îndepărtate chirurgical, uneori se pot reface deşi tumorile benigne mai puţin probabil recidivează în cazul unei exereze complete. Dintre tumorile cerebrale benigne sunt de amintit meningeoamele, neurinoamele, etc. Tumorile cerebrale produc distrucţii în ţesutul nervos din jurul lor cauzând procese inflamatorii şi exercitand presiune pe ţesutul cerebral dimprejur şi chiar crescând semnificativ presiunea intracraniană. Volumul cutiei craniene este fix si orice masă tumorală va duce la o creştere a presiunii intracraniene. Simptomele tumorilor cerebrale Simptomele variază în funcţie de tipul şi localizarea tumorii. Diferite zone din creier sunt responsabile de controlul anumitor funcţii ale corpului astfel încât localizarea tumorii cerebrale poate fi responsabilă de anumite deficite neurologice. Anumite tumori nu prezintă nici un simptom până când devin suficient de mari şi atunci produc o deterioare rapidă a stării de sănătate. Alte tumori pot prezenta simptome care se agravează progresiv. Cel mai comun simptom iniţial al unei tumori cerebrale este cefaleea. De obicei durerea de cap dată de o tumora cerebrală nu răspunde la medicamentele antialgice uzuale. Trebuie să atrag atenţia aici ca cea mai mare parte a durerilor de cap nu apar în contextual unei tumori cerebrale. Alte simptome ale tumorilor cerebrale sunt: crizele epileptice, tulburări de vorbire sau de auz, tulburări de vedere, probleme de echilibru, dificultatea la mers, slăbiciuni şi amorţeli în mâini sau picioare, tulburări de memorie, schimbări de personalitate, tulburări de concentrare, slăbiciuni pe o parte a corpului, etc. Este important de reţinut că aceste simptome pot fi cauzate de o multitudine de alte afecţiuni diferite. Nu trebuie presupus că cineva care prezintă simptomele mai sus menţionate să aibă o tumoră cerebrală. Diagnosticarea tumorilor cerebrale Iniţial este examenul neurologic efectuat de medicul dumneavoastra, antecedentele personale medicale şi ale familiei dumneavoastră. Dacă există vreun motiv de a suspecta o tumoră cerebrală atunci se vor face una sau mai multe din urmatoarele investigaţii imagistice: rezonanţa magnetică nucleară (RMN), computer tomograf (CT), angiografie. Se poate face apoi o biopsie cerebrală pentru a determina dacă tumora este cancer sau nu. Tratament Exereza chirurgicală a tumorilor cerebrale este de obicei prima opţiune de tratament. Uneori tumorile cerebrale nu pot fi îndepărtate chirurgical din cauza localizării lor în creier. În acele cazuri se pot efectua tratamente prin radioterapie şi chimioterapie pentru a încerca să reducă volumul tumoral. Uneori radioterapia şi chimioterapia sunt folosite încombinaţie cu chirurgia pentru a trata eventualele celule tumorale reziduale. Tumorile care sunt localizate profund în creier sau în zone dificil de abordat pot fi tratate prin radiochirurgie (Gamma Knife) care este o formă de iradiere de mare intensitate şi focusare. 6

7 DISTRIBUITOR OFICIAL Str. Aurel Vlaicu nr. 39, sector 2, BUCUREŞTI Tel.: Mobil: web: offi R7 - Ecograf Dopler Color 3D General -monitor 19 -elastografie -sonde 128 elem. -GAIN : 200 db -PW / CW -softuri speciale pentru obstetricăginecologie;cardiologie pediatrie;etc. -QuickScan -transcranial Doppler HM70A-Ecograf Dopler Color 3D LAPTOP Multidisciplinar -Dual Live Mod -monitor 15 -elastografie -sonde 192 elem. -PW / CW -softuri speciale pentru obstetrică trim.i; cardiologie; neonatal; pediatrie -stil LAPTOP / car -acumulator 0,5H -QuickScan -transcranial Doppler H60 - Ecograf Dopler Color 3D Universal -Dual Live Mod -monitor 18,5 -penetrare 36 cm -Doppler color ultrasensibil -contrast agent -sonde 192 elem -PW / CW -anatomical M mode -S-Flow Mode -sonde monocristal -transcranial Doppler BIDOP ES 100-V3-Doppler vascular bidirecţional -se livrează cu 1-2 sonde de 4,5,8 si 10 Mhz. -calculează şi afişează 7 parametri numerici : S ; MN ; D ; RP ; SD ; PI ; HR. -permite analiza de frecvenţă a semnalului - FFT DVM Doppler vascular bidirecţional pentru viteze şi volume -sonde de 4,5,8,10 şi 20 MHz -masoară viteze de respective 240-1,5 cm/sec prin analiza spectral cu Transformata Fourier-FFT -memorează 30 forme de undă SMARTDOP 45-Doppler bidirecţional -monitorizează circulaţia periferică, bătăile inimii, presiunea sistolică velocitatea, compresia venelor -admite sonde de 2,4,5,8,10 MHz EEG DIGITAL CU 32 CANALE NEUROTRAVEL LIGHT 32/S -achiziţie EEG pe 32 canale -fotostimulator cu LED sau bec - potenţiale evocate - analiza spectrală multicanal -analiza Sleep Stage PT60 Ecograf Dopler Color 2D TABLETA Urgenta / anestezie -monitor 10,1 -sonde 128 elem. -softuri speciale pentru obstetrica-gi necologie;cardiologie,musculoscheletal,an estezie,urgent. -stil TABLETA / car -QuickScan -transcranial Doppler DANSON VĂ OFERĂ: -autotestare la început -detectarea mărimii seringii -setare după debit,volum sau timp -memorează ultima setare -afişează timpul rămas Pompe de perfuzie aparate medicale pentru toate specialităţile asistenţă tehnică rapidă în toată ţara BUY BACK pentru ecografele DANSON consultant pentru FONDURI EUROPENE

8 Deficienţa de acil CoA dehidrogenază Dr. Aurelia Dogaru medic primar în neurologie pediatrică Acil CoA dehidrogenază cu lanţ mediu Boala este determinată de absenţa unei enzime care are rolul de a transforma acizii graşi cu lanţ mediu (care se găsesc în grăsimi) în energie în perioadele în care organismul nu se alimentează. Aceşti acizi graşi se găsesc fie în ţesutul adipos al organismului fie îi primim când consumăm anumite alimente cu grăsimi. Ei sunt principala sursă de energie pentru inimă şi muşchi. În perioadele când nu mănânci, acizii graşi sunt şi sursă de energie pentru ficat şi alte ţesuturi. Dacă enzima lipseşte sau nu este în cantitate suficientă, grăsimile nu sunt transformate în energie, iar organismul reacţionează printr-o stare de oboseală, chiar letargie şi hipoglicemie. În timp este afectat ficatul şi creierul prin depunerea grăsimilor. Este o boală genetică rară care apare la un nou născut din 8500 (pana la 15000) dintre nou născuţii vii. Transmiterea este autosomal recesivă dupa mecanismul bine-cunoscut. Parinţii sunt sănătoşi dar purtători ai mutaţiei genetice. Copii lor vor fi 25% sănatoşi, 25% bolnavi şi 50% purtători ai mutaţiei genetice. Bineînţeles că fără o testare genetică înainte de naştere nu vei şti cum va fi copilul: sănătos, bolnav sau purtator. Boala apare în mod egal, indiferent de sexul copilului. Fiind o boală genetică, este prezentă de la naştere. Manifestările clinice apar după vârsta de 3 luni şi chiar mai târziu, în momentul în care copilul nu mai mănâncă noaptea sau mănâncă la un interval mai mare de timp (noaptea sau ziua). Mai rar boala poate fi fară manifestări clinice până în adolescenţă sau ca adult. Din punct de vedere clinic pot apărea: iritabilitatea, tremurături, transpiraţii, o stare de letargie sau somnolenţă, lipsă de energie, chiar convulsii şi comă. toate legate de hipoglicemia care apare înainte de masă. Uneori debutul poate fi acut, în special după o infecţie virală, cu vărsături, hipoglicemie severă, comă. Alteori copilul poate avea doar hepatomegalie prin infiltrarea grasă a ficatului. La copilul mai mare pot apărea episoade de hipoglicemie cu transpiraţii, confuzie. În adolescenţă ar putea avea episoade cu slăbiciune musculară şi oboseală. La adulţi poate fi o cauză de moarte subită sau aceştia pot prezenta episoade cu cefalee şi vărsături. Unii autori susţin că această boală ar putea fi o cauză a morţii subite a sugarului. Acest lucru ar putea fi posibil deoarece hipoglicemia ar putea duce la afectarea SNC cu comă şi deces. Nu există semne specifice în examinarea neurologică. Investigaţiile disponibile în ţară sunt: determinarea glicemiei în sânge şi demonstrarea existenţei hipoglicemiei în perioada acută; determinarea bicarbonatului în sânge, scăderea lui indicând prezenţa acidozei; absenţa corpilor cetonici în urină. Sunt investigaţii nespecifice care nu confirmă sau infirmă boala. În laboratoarele private se pot determina în urină carnitina, produşii ei de metabolism şi acizii grasşi în sânge şi urină. Din informaţiile pe care le am, nu se determină acilcarnitina în sânge şi nu se fac teste genetice specifice ci doar identificarea prezenţei bolii prinscreening neonatal. Tratamentul presupune o dietă adecvată, cu evitarea lipsei de alimentaţie mai mare de 4-5 ore sub 6 luni, mai mare de 8 ore între 6 şi 12 luni, mai mare de 10 ore între luni. Peste această vârstă nu trebuie depăşite 12 ore în care să nu se consume alimente. Alimentaţia trebuie să fie bogată în glucide şi proteine şi cu puţine lipide. Este controversata ideea că administrarea de carnitină ar avea un efect benefic. Este important să se administreze glucoza intravenos în timpul unei boli acute (respiratorii, digestive). Complicaţiile sunt determinate de prezenţa episoadelor de hipoglicemie care pot duce la leziuni cerebrale ireversibile manifestate prin întarziere in dezvoltarea motorie, în achizitionarea limbajului, ADHD. Copii pot face obezitate care este dificil de tratat deoarece pacienţii au nevoie de un aport caloric adecvat care să prevină hipoglicemiile. Nu se poate şti cu siguranţă cum evoluează boala deoarece simptomele apar la vârste diferite şi se manifestă diferit (unii pacienţi au forme severe, alţii doar manifestări uşoare). În general evoluţia bolii determinată de deficienţa de acil CoA dehidrogenază este bună, dacă se ţine cont de indicaţiile dietetice. Ce trebuie să ţină minte părinţii în cazul deficienţii de acil CoA dehidrogenază: boala nu se vindecă niciodată, durează întreaga viaţă; trebuie să fie atenţi în timpul unei boli acute a copilului, ca să nu apară hipoglicemia; trebuie să nu lase copilul nemâncat prea multe ore; trebuie să aiba în vedere ca episoadele de hipoglicemie pot duce la leziuni cerebrale ireversibile şi chiar deces; trebuie să cunoască semnele de decompensare a bolii şi să meargă la doctor din timp. 8

9

10 Natalizumab în tratamentul sclerozei multiple recurent remisive- forma foarte activă Prof. Dr. Mihaela Simu, Spitalul Clinic Județean de Urgență, Timișoara Scleroza multiplă (SM) este o boală cronică inflamatorie demielinizantă şi neurodegenerativă cu pierdere axonală şi neuronală a sistemului nervos central. Deși boala poate apărea la orice vârstă, în forma cu recăderi - cea mai frecventă - vârsta medie de debut este între 29 și 32 de ani. Aproximativ 5% din cazuri pot apărea înainte de 18 ani. Forma primar progresivă (mai puțin întâlnită) debutează între 35 și 39 de ani. Simptomele clinice sugestive pentru debutul SM sunt: deficit motor (slăbiciunea musculară) la nivelul extremităţilor, tulburări de sensibilitate, scăderea acuităţii vizuale, cu înceţoșarea vederii, sau chiar amauroză, din cauza nevritei optice. La cei mai mulți dintre pacienți, simptomatologia apare în plină sănătate aparentă. Anumiți factori, ca infecțiile intercurente, traumatisme, stres, sarcină, par să favorizeze debutul bolii. Debutul bolii poate fi brutal, cu evoluție rapidă a dizabilității, sau poate fi exprimat printr-o simptomatologie ușoară, care să nu necesite îngrijiri medicale deosebite. În forma comun întâlnită de SM Recurent-Remisivă (SMRR), pacientul prezintă, de-a lungul evoluției bolii, episoade de recurențe sau pusee, caracterizate prin simptome noi și/ sau acutizarea celor vechi cu durată de minim 24 de ore, între pusee existând perioade de remisiune, cvasitotală sau parţială, a deficitelor dobândite în timpul recurențelor. Un puseu poate dura maxim 6 săptămâni și se remite lent sau progresiv, spontan sau sub tratament antiinflamator cu corticosteroizi. În evaluarea dizabilității, cel mai utilizat este scorul EDSS Expanded Disability Status Scale, pe o scală de la 0 la 10 (se punctează elemente ale examenului neurologic), unde 0 reprezintă nivelul normal clinic neurologic iar 10 deces prin SM. Din punct de vedere al evoluției dizabilității, se descriu 2 faze: faza 1 până la EDSS 3 (la care pacientul este încă pe deplin autonom ambulator), dependentă de nivelul de inflamație focală, şi cu o durată variabilă de până la 15 ani; faza 2 peste EDSS 3 (în care gradul de autonomie se reduce dramatic la 100 de metri deplasare cu sprijin) este mult mai rapidă, cu o durată medie de 5,5 ani, independentă de durata fazei 1. De aceea, menținerea pacientului la un EDSS < 3 poate constitui un obiectiv terapeutic. Odată stabilit diagnosticul cert de SM, forma clinică evolutivă și severitatea afectării, tratamentul trebuie inițiat cât mai curând. În SMRR forma foarte activă cu evoluție rapidă, pentru care există criterii de definire, este cu atât mai importantă instituirea precoce a unui tratament agresiv, astfel încât să se prevină acumularea dizabilității cu impact semnificativ asupra calității vieții pacientului. Studiu În studiile clinice a fost utilizat un set divers de criterii pentru definirea formei foarte active a SMRR sau a celei cu debut agresiv (în care terapia de primă linie interferon sau glatiramer acetat se dovedește ineficientă). Astfel, în studiul clinic pivot de fază III AFFIRM efectuat cu natalizumab (anticorp monoclonal umanizat împotriva subunităţii α4 din α4β integrină exprimată pe suprafața leucocitelor), una dintre soluțiile terapeutice pentru aceasta formă de boală, analizele post-hoc au fost făcute pe subgrupuri diferite de pacienți, incluzând pacienți cu o formă foarte activă a bolii, definită ca 2 recidive care produc dizabilitate într-un an anterior înrolării în studiu și 1 leziune evidenţiată prin contrast cu Gd+ la IRM craniană la intrarea în studiu. Rezultatele acestui studiu au arătat că natalizumab a redus riscul de progresie a dizabilității cu 64% și rata puseelor cu 81% la pacienți cu formă 10

11

12 foarte activă a bolii, netratați anterior, și cu 58%, respectiv 76%, la pacienți cu formă foarte activă a bolii și care au fost tratați cu IFNβ-1a. În analizele post-hoc pe pacienții cu formă foarte activă a bolii din studiul AFFIRM, procentul de pacienți fără activitate a bolii peste 2 ani a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu natalizumab decât în grupul la care s-a administrat placebo (27,4% față de 1,7% - 95% interval de încredere). În al doilea an de tratament cu natalizumab, în grupul cu SMRR formă foarte activă, s-a înregistrat un procent mai mare de pacienți fără activitate a bolii, comparativ cu primul an. Conform rezumatului caracteristicilor produsului, natalizumab este aprobat ca tratament de modificare a evoluției bolii în SMRR, foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienți: Pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă, cu activitate intensă a bolii, în ciuda tratamentului cu un beta-interferon sau glatiramer acetat; aceşti pacienţi pot fi definiţi ca fiind aceia care nu au răspuns unei cure complete și adecvate (în mod normal, cel puţin un an de tratament) de beta-interferon sau glatiramer acetat. Pacienţii trebuie Scleroza multiplă reprezintă o afecţiune cu potenţial dizabilitant semnificativ fiind considerată cea mai frecventă cauză nontraumatică de invaliditate a adultului tânăr. De aceea, cercetările intense care se desfășoară în acest domeniu urmăresc atingerea unor obiective terapeutice din ce în ce mai ambițioase, care au evoluat de la încetinirea progresiei bolii, până la lipsa totală de activitate a bolii clinic și radiologic, următorul pas fiind obținerea remielinizării. să fi avut cel puţin o recidivă în anul precedent în timp ce se aflau în tratament şi să aibă cel puţin 9 leziuni hiperintense T2 la imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană sau cel puţin 1 leziune evidenţiată cu gadoliniu. Un non-respondent poate fi, de asemenea, definit ca fiind un pacient care prezintă o rată nemodificată sau crescută a recidivelor sau cu recidive severe aflate în curs de desfăşurare, comparativ cu anul precedent. Pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste această vârstă, cu SMRR, cu evoluţie rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadoliniu la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă. Este în derulare un program amplu observațional al pacienților aflați în tratament cu natalizumab (TOP), care se desfășoară în Europa, Australia, Canada și Argentina, și în care au fost recrutați pacienți cu SMRR începând cu iulie La 1 mai 2013, în acest program erau înrolați 5122 pacienți din 16 țări. Marea majoritate a pacienților a prezentat la înrolare> 1 recidivă în anul anterior (65%), a avut scoruri EDSS 3, 0 (63%) și a fost sub tratament anterior (91%); despre caracteristicile acestor pacienți se poate spune că sunt comparabile cu ale pacienților cu activitate intensă a bolii, în ciuda tratamentului cu un beta-interferon sau glatiramer acetat, așa cum este descris în rezumatul caracteristicilor medicamentului natalizumab. În populația totală din TOP, analizele de eficacitate la 1 dec au arătat faptul că, după o durată medie de tratament cu natalizumabde 22 luni (interval 1-74 luni), rata anuală a puseelor a scăzut de la valoarea inițială de 1,99 la 0,31 (p < 0,0001). Natalizumab a fost asociat cu reduceri semnificative ale ratei anuale a puseelor în toate subgrupurile de pacienți, indiferent de istoricul de utilizare anterioară a altor tratamente sau de alternare a acestor terapii de modificare a bolii înainte de inițierea natalizumab. Amploarea răspunsului a fost similară în toate populaţiile. Aproximativ jumătate din pacienții care au rămas în studiu pentru o perioadă de minim 2-4 ani nu au prezentat activitate a bolii, definită ca absența puseelor și/ sau fără progresie EDSS confirmată la 24 săptămâni. Siguranța tratamentului cu natalizumab, după punerea pe piață a acestuia, pentru pacienții cu formă foarte activă a bolii este la același nivel cu profilul de siguranță din populația generală inclusă în studiile pivot. Bibliografie: 1. Leray E et al. Brain. 2010; 133: Rezumatul caracteristicilor produsului natalizumab europa.eu/docs/ro_ro/document_library/epar Product_Information/ human/000603/wc pdf 3. Havrdova E, Galetta S., Hutchinson M, et al Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab SafetyandEfficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol. 2009;8(3): Butzkueven H, et al. Efficacyandsafety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2014; 0:1 8. doi: / jnnp

13 PRODUS ORIGINAL ACCESIBIL DISPONIBIL CONSTANT ÎN REŢEAUA FARMACEUTICĂ DIN ROMÂNIA ATÂT ÎN DEPOZITE CÂT ŞI ÎN FARMACII wwwmedapharma.ro Telefon: ; Fax:

14 Lacosamide, a novel and innovative approach to the adjunctive therapy for partial-onset seizures Maria Anitan, MD, CNS Medical Advisor UCB Pharma Romania Epilepsy is one of the most frequent neurological disorders, affecting 0.5 1% of the population worldwide 2 3. In the last 15 years, several new antiepileptic drugs have been approved for the treatment of epilepsy, as they have the potential for better control of seizures and better safety and tolerability than older ones 4. Lacosamide is a member of the class of functionalized amino acids, with mainly anticonvulsant properties⁵. In 2008, LCM was approved for adjunctive treatment of partial-onset seizures in patients aged 16 years and above by the EMA and 17 years and above by the FDA⁶. It acts through the increase of the slow inactivation of the voltage-gated sodium channels. The ability of LCM to selectively enhance the slow inactivation of neurons chronically depolarized, without affecting those at physiological resting state, differentiates LCM from the traditional VGSC-blocking AEDs such as carbamazepine, phenytoin and lamotrigine⁶. Lacosamide presents linear pharmacokinetics with high oral bioavailability ⁸. Protein binding is less than 15%⁸, ⁹. Following oral administration of a single dose, LCM is rapidly and almost completely absorbed, reaching maximum plasma concentration in 1 4 h ⁷, ⁸. The elimination half-life of LCM is approximately 13 h⁸; it is eliminated primarily via the kidneys as unchanged drug (approximately 40%) and an inactive metabolite¹⁰, ¹¹. This favorable pharmacokinetic profile suggests that there is a low potential for pharmacokinetic interactions with other AEDs or other drugs commonly used in clinical practice⁹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵. LCM s efficacy as adjunctive therapy at recommended doses (up to 400 mg/day) was established in 3 multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trials with a 12-week maintenance period¹³, ¹⁵, ¹⁶. The addition of lacosamide to an AED regimen in patients with focal epilepsies, most of whom had received at least two prior AEDs, was associated with a clinically significant response to treatment in more than half of the patients after 12 months. In addition, results from an open-label extension study demonstrate long-term retention on Vimpat. Of the 370 patients enrolled in the study, 77% were still taking Vimpat after one year¹⁷. Treatment response curves suggested also that even some patients at the late stage of treatment, i.e., those who had received up to 10 prior AEDs, could become seizure-free for 6 months with the addition of lacosamide. However, in general, treatment efficacy was better at the early stage of treatment when lacosamide was given as the first or second add-on AED¹⁸. The analysis performed in these multi-center studies demonstrated that the most frequently reported adverse reactions with lacosamide treatment were dizziness, headache, nausea and diplopia. They were usually mild to moderate in intensity. Some were dose-related and could be alleviated by reducing the dose. Incidence and severity of central nervous system (CNS) and gastrointestinal (GI) adverse reactions usually decreased over time. Other frequent dose-related adverse reactions included vomiting, fatigue, vision blurred, vertigo, depression and nystagmus¹. Lacosamide is one of the newest additions to the AED armamentarium and is currently approved in 36 countries as adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures in adults with epilepsy. 1. Neupro [summary of product characteristics]. European Medicines Agency Web site. europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000626/wc pdf Updated August accessed October Berg AT. Epidemiologic aspects of Epilepsy. In: Wyllie E, Gupta A,Lachhwani DK (ed). The Treatment of Epilepsy Principles and Practice. 4th ed., Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006: Keränen T, Riekkinen P. Severe epilepsy: diagnostic and epidemiological aspects. Acta Neurol Scand Suppl. 1988;117: Perucca E, French J, Bialer M. Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances. Lancet Neurol. 2007;6(9): Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13: Errington AC, Stöhr T, Heers C, Lees G. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol. 2008;73: Hovinga CA. SPM-927 (Schwarz Pharma). IDrugs. 2003;6: Horstmann R, Bonn R, Cawello W, Doty P, Rudd D. Basic clinical pharmacologic investigations of the new antiepileptic drug SPM 927. Epilepsia. 2002;43(Suppl 7): Thomas D, Scharfenecker U, Nickel B, et al. Low potential for drug-drug interaction of lacosamide. Epilepsia. 2006;47(Suppl 4): Cross SA, Curran MP. Lacosamide: in partial-onset seizures. Drugs.2009;69: Doty P, Rudd GD, Stoehr T, Thomas D. Lacosamide. Neurotherapeutics.2007;4: Horstmann R, Bonn R, Cawello W, Doty P, Rudd D. SPM 927 does not interact with valproic acid and carbamazepine. Epilepsia. 2003; 44(Suppl 9): Ben Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007;48: Fountain N, French J, Priviteril MD. Harkoseride: safety and tolerability of a new antiepileptic drug (AED) in patients with refracotry partial seizures. Epilepsia. 2000;4 (Suppl 7): Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia. 2009;50: Chung SS, Sperling M, Biton V, et al. Lacosamide: efficacy and safety as oral adjunctive treatment for partial-onset seizures. Epilepsia. 2007;4(Suppl 6):Poster B Kirmani, D Mungall. Efficacy and Tolerability of Vimpat in Patients with Intractable Epilepsy. The Internet Journal of Neurology Volume 15 Number Control of seizures in different stages of partial epilepsy: LACO-EXP, a Spanish retrospective study of lacosamide, Villanuevaet al, Epilepsy & Behavior (Impact Factor: 2.34). 08/2013; DOI: /j.yebeh

15

16 Genetica moleculară a epilepsiei şi sindromul Landau-Kleffner Descoperiri recente în genetica moleculară au însemnat utilizarea tot mai largă de teste genetice în practica clinică de rutină a neurologilor pediatri. Nu a fost o creştere constantă asociată cu epilepsia. Testarea genetică în epilepsii este abia la început şi datorită costurilor de laborator nu este încă practicată pe scară largă. Cu apariţia de noi tehnologii de screening acest fapt promite să se extindă exponenţial atât pentru cunoaştere dar şi ca utilitate clinică. Pentru a maximiza valoarea acestor noi informaţii trebuie să se extrapoleze rapid către descoperirile genetice pentru a informa pacienţii de diagnosticul lor, prognoza, riscul de recurenţă şi opţiunile de gestionare clinică disponibile pentru starea lor specifică (ma refer aici din punct de vedere genetic). Rezultatele complete, extrem de specifice şi sensibile a testelor genetice ar îmbunătăţi gestionarea pacienţilor de către neurologi şi geneticieni. În continuare, câteva informaţii despre cele mai recente evoluţii în testarea genetică clinica pentru epilepsie şi noile platforme de genetică moleculară, care vor permite dezvoltarea noilor platforme de screening genetic. Dr. Aurelia Dogaru medic primar în neurologie pediatrică Câteva cuvinte despre genetica moleculară a epilepsiei Epilepsia este o afecţiune comună, cu o incidenţă de până la opt la mie. Într-o proporţie de aproximativ 20% din cazuri, există o cauză exterioară ce a declanşato cum ar fi traume sau accidente vasculare cerebrale dar diferenţa majoră care rămâne este datorată factorilor genetici. Asa se explică estimarile de moştenire de aproximativ 70% obţinute din studiile pe gemeni cu epilepsie fără o cauză cunoscută. În ultimii 15 ani s-au facut realizări majore în detectarea noilor gene de epilepsie Mendel. Au fost identificate o serie de gene definitiv asociate cu epilepsia. Aceste progrese au dus la înţelegerea patogenezei epilepsiei prin studii de familie sau pacienţi sporadici. În ciuda acestor fapte, stabilirea contribuţiei genetice la epilepsiile comune rămane o provocare. Există dovezi ca şi la acestea factorul moştenire de această dată de mai multe gene (numit factor poligenic) este important, chiar dacă există sau nu influenţe de mediu. Aceste dovezi includ date clinice ale riscului de recurenta la rude şi familie. Contribuţii la epilepsii comune Legatura de cauzalitate la epilepsii comune este un continuum biologic ca urmare a suprapunerii dintre cazurile genetice şi cazurile dobndite. Printre epilepsiile genetice factorul poligenic este predominant, iar marea majoritate rămân nerezolvate sau prea putin investigate. Cu toate că în acest moment există avansuri notabile de cercetare în cazul epilepsiilor monogenice, acest fapt înca nu s-a tradus în utilizarea pe scara largă în clinică. Acest decalaj dintre descoperiri provenite din cercetare şi practică de clinică reflectă faptul că testele de diagnosticare sunt înca efectuate folosind tehnologie clasică, bazată pe metoda Sanger adesea scumpe şi inaccesibile. Aceste secvenţe de ADN sunt foarte utile, dar sunt limitate şi se obţin lent. Aceasta face ca succesiunea extinsă a tuturor genelor responsabile de epilepsie cunoscute să fie costisitoare şi consumatoare de timp. Din acest motiv, chiar şi în centre mari, doar un numar foarte mic de gene sunt analizate pentru mutaţii, şi, ca rezultat, în multe cazuri de epilepsie investigate genetic un procent mare de persoane cu epilepsie cu cauza genetică potenţial diagnosticabilă nu este recunoscută. Aceste limitări subliniază nevoia de noi tehnologii de secvenţiere a ADN-ului pentru a permite screening-ul complet al tuturor genelor cunoscute ca declanşatoare a epilepsiei într-un mod rapid şi eficient. Există acum platforme mari de analiza ADN foarte promiţătoare pentru diagnosticarea epilepsiilor ce oferă înalta precizie şi costuri mici. Aceste platforme au fost optimizate pentru screening-ul regiunilor selectate şi sensibilitate mare pentru a detecta toate tipurile de mutaţii cunoscute la nivel de genă. Mai mult decât atât cantitatea de material de analizat este mică, sunt extrem de fiabile şi eficiente (inclusiv din punct de vedere al preţului). Aşteptăm aceste platforme şi în România pentru a putea oferi pacienţilor teste clinice cuprinzatoare pentru epilepsie şi nu numai. Sindromul Landau-Kleffner Este o formă rară de epilepsie însoţită de o pierdere progresivă sau brusca a vorbirii şi a inţelegerii cuvintelor afazie. De asemenea apar: hiperactivitate, agresivitate, depresie, retragere socială, negativism, coşmaruri. Este o boală în care copilul suferă un regres psihic, comportamental, debutul ei fiind între 3 şi 9 ani, baieţii fiind de două 16

17 ori mai afectaţi decât fetele. Prima manifestare a bolii este afectarea limbajului, atât a celui receptiv cât şi a celui expresiv. La început parinţii remarcă doar ca cei mici nu răspund la comenzi, chiar dacă sunt rostite cu voce mai tare. Din acest motiv, iniţial, este suspectată o hipoacuzie. Treptat copilul nu mai recunoaşte sunete obişnuite ca soneria de la uşa sau cea a telefonului. Toate aceste manifestări apar prin afectarea zonei auditive din creier unde ajung informaţiile despre sunete, care este localizată în lobul temporal. Limbajul expresiv, ceea ce spune copilul, este sever afectat: propoziţiile pot fi scurte, formate din mai putine cuvinte (vorbire telegrafică), copilul a uitat să spună anumite cuvinte, nu articulează cuvintele corect, foloseşte alte cuvinte decât cele potrivite sau cuvinte asemănatoare, nu mai vorbeşte deloc, e mut, foloseşte semne pentru a comunica. Afectarea limbajului este progresivă şi evoluează cu episoade de exacerbare şi remisiune. Teoretic, inteligenţa non-verbală a acestor copii este normală, dar este destul de greu de evaluat pentru ca unele teste au şi o componentă verbală şi unii dintre ei pot avea deficit de atenţie. Deşi sindromul Landau-Kleffner este considerat o formă de epilepsie, convulsiile nu sunt severe şi apar la 70% din pacienţi. 1/3 din ei pot avea o singură criză care apare la debut. Ulterior, intre 5 si 10 ani au crize rare care dispar la majoritatea complet pana la 15 ani. Ele se pot manifesta în special noaptea. Copiii au modificari EEG de tip epileptic in somn. Modificările sunt importante; arată ca şi cum copiii ar avea crize în timpul somnului fără ca acestea să fie vizibile. Legatura dintre aceste crize subclinice (prezente doar pe EEG) şi pierderea limbajului nu e clară deoarece normalizarea sau îmbunătăţirea EEG-ului nu este urmată de apariţia limbajului. Cauza bolii nu este cunoscută. Ar putea avea o componentă genetică, ar putea fi determinată de o infecţie (meningită, encefalită), ar putea apărea secundar unei tumori temporale sau în urma îndepărtării unei zone din lobul temporal. Uneori nu identifici nici o cauză. Investigaţiile paraclinice: RMN, analiza lichidului cefalorahidian, sunt normale. Este important în faţa unui asemenea caz să faci aceste investigaţii pentru a exclude alte boli care ar putea fi asemănătoare clinic cu sindromul Landau-Kleffner. Neurologie 17

18 Astenia funcţională Astenia funcţională este o tulburare complexă şi multidimensională, ce acţionează la nivel fizic, psihic, intelectual dar şi sexual. Astenia funcţională este asociată cu un sentiment de oboseală generalizată, uşoară epuizare, lipsa iniţiativei, lipsa dorinţei de a întreprinde activităţi şi incapacitatea de a face faţă rutinei zilnice. În 25% din cazuri astenia este organică şi trebuie tratată afecţiunea care a declanşat astenia. În restul de 75% din cazuri astenia este funcţională. Criterii de diagnostic ale neurasteniei conform ICD10 F48: Stare de oboseală persistentă şi epuizantă apărută după efort fizic sau mental minor; Însoţită de unul sau mai multe din următoarele simptome: durere musculară, ameţeală, tensiune la nivel cefalic, tulburări de somn, iratibilitate, incapacitate de relaxare; Incapacitate de refacere prin odihnă; Durată peste 3 luni; Nu apare în prezenţa unei afecţiuni organice la nivel mental. Cine este vinovat de declanşarea asteniei funcţionale? Deficitul incipient de tiamină la nivel cerebral. Tiamina are un rol important în transmiterea impulsului nervos şi este necesară producerii acetilcolinei, serotoninei şi adrenalinei fără de care sistemul nervos nu poate funcţiona. Stresul,tulburările de somn, schimbarea între anotimpuri, consumul frecvent de agenţi anti-tiaminici (cafea, ceai, zahăr, alcool, tutun, anticoncepţionale, diuretice, antiacide, fenitoin, fluorouracil, indometacin) duc la o depleţie de tiamină. Depleţia de tiamină la nivelul sistemului nervos central se manifestă în principal prin diferite tulburări nervoase: astenie, nervozitate şi iritabilitate, apatie, insomnii, slăbirea atenţiei şi a memoriei, scăderea capacităţii de muncă. De asemenea, se poate asocia cu tulburări vegetative şi senzitivo-senzoriale cum ar fi: tulburări cardiace, amorţeli, dureri şi furnicături în membre, ameţeală şi tulburări de vedere. Manifestările tardive ale deficitului de tiamină sunt: insuficienţă cardiacă congestivă ( beri-beri ), polineuropatie, parestezii, atrofie musculară şi sindromul Wernicke-Korsakoff, caracterizat prin demenţă, ataxie şi oftalmoplegie. Majoritatea consumatorilor cronici de alcool prezintă deficit de tiamină, datorat atât interferenţelor alcoolului cu metabolismul tiaminei, cât şi nutriţiei precare. Astfel aceştia, datorită deficitului de tiamină, sunt predispuşi la o serie de afecţiuni cum ar fi: encefalopatia Wernicke, ambliopia alcoolică, etc. Enerion hrăneşte creierul cu energie inteligentă Derivatul de sulbutiamină (precursor al tiaminei), Enerion, adus de curând pe piaţa din România, este singurul care acţionează selectiv şi ţintit asupra sursei asteniei funcţionale la nivel central (SNC). Enerion este un dimer liposolubil care este absorbit rapid la nivelul versantului digestiv, iar concentraţia plasmatică este maximă după 1-2 ore de la administrare. În acest timp sulbutiamina trece bariera hemato-encefalică (în cantităţi adaptate nevoilor organismului) şi ajunge la nivelul sistemului nervos central unde se trasnsformă în 2 monomeri de tiamină care se transformă în esteri tiaminici care 25% Astenie organică Maximală seara Apare la intervale fixe Agravată de activitate Ameliorată de somn Suspectă etiologia organică Infecţii Hematologică Endocrină Hepatogastrointestinală Neoplazică Neurologică Iatrogenică Intoxicaţie cu CO Sarcină Management specific pe afecţiune Manifestări fizice Energie scăzută Oboseală musculară Vitalitate scăzută Investigaţii de laborator FSC ESR Glicemia Na Ca Creatinină Transaminaze Glicozuria Radiografie toracică Manifestări intelectuale Pierderi de memorie Atenţie, concentrare şi alertă reduse intră în structura neuromediatorilor (acetilcolina, adrenalina şi serotonina) şi au rol neurotrofic. Enerion acţionează ţintit asupra structurilor din sistemului nervos central responsabile de mobilizarea resurselor energetice ale corpului. După aproximativ 5 ore de la administrare concentraţia plasmatică de Enerion scade exponenţial şi este eliminat renal. Sulbutiamina (Enerion) reprezintă tratamentul curativ nu doar adjuvant al asteniei, care este susţinut de numeroase studii ştiinţifice. Enerion redă persoanelor tinere şi active energia psihică şi fizică atât de necesare în cazurile când se instalează starea de oboseală, nervozitate, lipsa concentrării, iritabilitate, etc. Aceasta şi-a confirmat eficienţa prin studii clinice şi în cazurile de astenie functională la: pacienţi în recuperare după o boală infecţioasă, femei în perioada postpartum, studenţi în perioada de efort intelectual, sportivi (în perioadele competiţionale), pacienţii cu astenie sexuală şi la pacienţii cu tulburări de somn. În concluzie, oricare ar fi manifestările asteniei (oboseală musculară, rezistenţă redusă, tulburări de atenţie, de concentrare, de memorie sau de vigilenţă, lipsa încrederii în sine, lipsa motivaţiei, extenuare, stres, pierderea libidoului, disfuncţii erectile precum şi tulburări de somn şi apetit), datorită acţiunii selective şi ţintite la nivelul structurilor din sistemului nervos central responsabile de mobilizarea resurselor energetice ale corpului, Enerion (sulbutiamina) este medicamentul antiastenic al cărui efect este rapid şi vizibil în ameliorarea manifestărilor asteniei. As. Univ. Dr. Ioana Mîndruţă medic primar neurolog 75% Reactivă Epuizare fizică sau mentală Stres Psihologică Astenie funcţională Predomină dimineaţa Nu este ameliorată de odihnă Asociată cu tulburări de somn Variabilă în timp Manifestări clinice Manifestări psihologice Percepţie alterată a lumii exterioare Tulburări de personalitate Anxietate Scăderea apetitului ICD 10 F48: Neurastenia Manifestare incipientă a deficitului de tiamină Management prin tratament antiastenic, ţinând cont de varietatea de manifestări Origine psihiatrică Sindrom depresiv Manifestări sexuale Scăderea libidoului Disfuncţii erectile 18

19

20 Cluster headache tratament acut şi profilaxie Cluster Headache este considerată a fi una dintre cele mai severe forme de sindrom cefalalgic primar şi este una dintre cele mai severe forme de durere care afectează fiinţa umană. Boala este caracterizată prin atacuri de durere severă, strict unilaterală, tipic în regiunea retroorbitară şi fronto-temporală, asociate cu simptome şi semne de disfuncţie autonomă (lacrimaţie, inroşirea conjunctivelor, rinoree sau congestie nazală, sindrom Horner) de aceeaşi parte cu durerea. Spre deosebire de alte forme de migrenă, această afectează în principal barbaţii de vârstă mijlocie, fumători. În mod tipic, pacienţii sunt într-o continua schimbare a poziţiei şi într-o agitaţie de nestăpânit în timpul unui atac. Marca Cluster Headache este periodicitatea pe parcursul a 24 de ore a atacurilor şi durata destul de fixă pentru fiecare pacient a perioadei de cluster. De asemenea, în Clusterul Episodic, perioadele dureroase survin în perioade previzibile ale anului (periodicitate circanuală). Studiile imagistice au arătat o activare importantă la nivel hipotalamic şi a complexului trigeminovascular în cursul atacurilor, ceea ce explică periodicitatea acestora. Dr. Dan Suiaga Coordonator secţie neurochirurgie Life Memorial Hospital Medlife, Bucureşti Managementul Cluster Headache include: 1. educarea pacientului cu privire la afecţiunea sa 2. sfaturi cu privire la stilul de viaţă (ex. evitarea consumului de alcool pe perioada crizelor) 3. tratamentul prompt al atacurilor 4. profilaxia atacurilor. Tratamentul în atacul acut Deoarece durerea în atacul acut evoluează rapid, medicaţia orală de obicei nu este la fel de eficientă ca şi în atacurile de migrenă. Pentru un efect rapid şi eficient, agenţii terapeutici trebuiesc administraţi pe alte căi. 1. Triptanii Agonistii de 5-hidroxitriptamină, cunoscuţi ca triptani, sunt tratamentul de elecţie în atacurile de cluster. Sumatriptanul injectabil subcutanat, în doză de 6 mg, este eficient şi bine tolerat de majoritatea pacienţilor. Efectul se instalează rapid şi este bine tolerat pe perioada cât durează clusterul, până la de 2 ori pe zi. Administrarea intranazală este mai puţin eficientă decât cea subcutanată, dar se indică în cazul indisponibilităţii celuilat preparat. Dozele sunt de 20 mg, iar administrarea se poate face până la de 2 ori pe zi. Este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare, iar ca efecte adverse menţionăm greţuri, oboseală, parestezii, senzaţie de sufocare. Înainte de introcducerea unui astfel de tratament, pacienţii necesită să fie evaluaţi pentru riscul cardiovascular. Zolmitriptanul intranazal este un alt produs care poate fi administrat în atacurile de cluster, cu efect comparabil cu al sumatriptanului, în doze de 5-10 mg. Este deasmenea contraidicat la pacienţii cu boli cardiovasculare iar efectele adverse sunt aceleaşi ca şi ale sumatriptanului. 2. Oxigenoterapia Inhalarea de oxigen este folosită de multă vreme ca tratament al atacurilor acute. Marele avantaj este lipsa efectelor adverse aparente. Spre deosebire de triptani, oxigenul poate fi administrat pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare. Acţiunea oxigenului a fost iniţial încriminată prin efectul vasoconstrictor, dar ulterior s-a observat ca inhibă activarea neuronală la nivelul nucleului inferior al trigemenului. Tratamentul se face cu oxigen normobaric, neexistând o limită a numărului de administrări zilnice. O tehnică corectă de administrare este crucială pentru un răspuns corect. Pacientul trebuie instruit să inhaleze oxigenul printr-o mască nonrecirculantă (sau rezervor mască) între 7 şi 10 litri/minut, în poziţie sezandă, pentru minim minute. Fluxul de oxigen poate fi crescut până la 20 litri/minut. Marele dezavantaj al oxigenoterapiei este caracterul incomod al utiliză- 20

21 rii, mai ales cand pacientul nu este acasă. Oxigenoterapia trebuie folosită cu grijă sau chiar evitată la pacienţii cu boala pulmonară cronică obstructivă datorită riscului crescut de depresie respiratorie. 3. Alţi agenţi terapeutici Erotamina, Dihidroergotamina, datorită eficacităţii reduse şi a dificultaţii administrării produsului intravenos (cel mai eficient din această clasă), au un rol redus în atacurile acute. Lidocaina intranazal are un efect moderat în atacurile acute, fiind rezervată ca şi terapie adjuvantă în cazurile în care o singură linie de tratament nu este eficientă. În concluzie, prima linie de tratament în atacul acut de Cluster Headache sunt Oxigenul normobaric şi Sumatriptanul injectabil subcutanat sau intranazal. Decizia trebuie luată în funcţie de comorbiditaţile pacientului şi de experienţa practicianului. La pacienţii care nu raspund bine la aceste tratamente (sau cei care nu pot beneficia de triptani), lidocaina intranazală poate fi folosită ca şi adjuvant terapeutic. Studiile prospective au arătat că pacienţii vârstnici sunt mai putin responsivi la tratamentul cu triptani, iar prezenţa în cadrul atacului a greturilor, varsăturilor şi a stării de agitaţie este un factor predictiv pozitiv pentru terapia cu oxigen. Spre deosebire de migrenă, factorii declanşatori ai unui atac acut de Cluster Headace sunt foarte puţin cunoscuţi, dar alcoolul este unul bine încriminat. Pacienţii trebuie sfătuiti să evite consumul de alcool pe perioada atacurilor acute, iar la cei cu formă cronică, acesta trebuie evitat permanent. Terapia profilactică Tratamentul profilactic pentru Cluster Headache este împarţit într-un tratament de întreţinere şi unul tranziţional. Tratamentul de întreţinere este folosit pe întreaga durată a perioadei dureroase cu intenţia de a reduce frecvenţa şi severitatea atacurilor de cluster. Cand tratăm Clusterul Episodic, terapia de întreţinere este oprită dupa trecerea perioadei clusterului şi reîncepută la declansarea următoarei perioade dureroase. Deşi monoterapia de întreţinere este optimală, unii pacienţi necesită o combinaţie de mai multe medicamente pentru controlul adecvat la Cluster Headache. Tratamentul tranziţional este unul asociat celui de întreţinere în încercarea de a reduce perioada de cluster sau pentru a reduce şi mai mult frecvenţa şi severitatea atacurilor. Se începe în acelaşi timp cu tratamentul de întreţinere deoarece au un efect mai rapid decât acesta şi oferă control asupra durerii până în momentul în care tratamentul de întreţinere intră în acţiune. Tratamentul de întreţinere 1. Prima linie de tratament o reprezinta Verapamilul, un blocant al canalelor de calciu. Este administrat ca prima linie datorită eficienţei, securităţii şi posibilităţii administrării altor terapii concomitente cu un risc minor de interacţiune. Dozele variază de la 200 mg la 960 mg pe zi, divizate în 3 prize. Majoritatea pacienţilor răspund la doze între 200 si 400 mg pe zi. Pacienţii cu patologie cardiacă cunoscută necesită monitorizare EKG pe perioada tratamentului datorită riscului de apariţie a blocurilor de conducere şi a bradicardiei. În practica uzuală, se preferă efectuarea unui EKG la iniţierea terapiei, unul la fiecare creştere a dozelor şi unul la fiecare 3 luni dacă dozele nu au fost modificate. Pacienţii trebuiesc informaţi despre posibilitatea apariţiei hiperplaziei gingivale ca urmare a tratamentului prelungit, precum şi a constipaţiei şi edemului periferic. 2. A doua linie de tratament o constituie Carbonatul de Litiu şi Topiramatul. Carbonatul de Litiu este introdus ca a doua linie de tratament datorită efectelor adverse pronunţate (diaree, tremor, poliurie), a necesităţii monitorizării testelor sangvine pe perioada terapiei (funcţia renală, funcţia tiroidiană, nivelul de litiu), precum şi a numeroaselor interacţiuni medicamentoase. Cu toate astea, şi-a dovedit eficacitatea în tratarea clusterului. Dozele variază între 600 şi 900 mg pe zi pentru obţinerea unei concentraţii serice terapeutice de litiu între 0,4-0,8 meq/l. Simptomele intoxicaţiei cuprind greţuri, varsături, diaree, stare confuzivă, nistagmus, semne extrapiramidale, ataxia şi crize epileptice. Topiramatul, în doze care variază de la 50 la 200 mg pe zi este de asmenea a doua linie terapeutică. Efectele adverse principale le constituie paresteziile, pierderea în greutate, tulburări cognitive, oboseală, vertij, alterarea gustului. Pacienţii cunoscuţi cu nefrolitiază nu trebuie să primească acest tratament datorită riscului crescut de apariţie a litiazei recurente. Necesită monitorizarea nivelului seric al bicarbonatului. 3. A treia linie de tratament o constituie acidul valproic, melatonina, gabapentinul, baclofen, clonidina şi toxina botulinică. Sunt mai puţin bine tolerate şi mai puţin recomandate datorită multitudinii de efecte adverse, a dozelor crescute care trebuiesc administrate şi a numeroaselor interacţiuni medicamentoase. Tratamentul tranziţional Corticosteroizii sunt prescrişi în acelaşi timp cu tratamentul de întreţinere în vederea obţinerii mai rapide a controlului asupra clusterului. Atât administrarea orală cât şi cea parenterală sunt eficiente. Dozele eficiente de prednison încep de la 40 mg/zi şi urcă până la 80 mg/zi per os iar metilprednisolonul se administrează la doze de 30 mg/kg corp intravenos lent timp de 3 ore. Tratamentul parenteral urmat de continuarea cu tratamentul per os s-a dovedit mai eficient decât separat. Dozele maxime de prednison sunt administrate de la 3 la 10 zile şi ulterior scăzute treptat timp de zile. Pe perioada reducerii dozelor s-a observat reapariţia în unele cazuri a cefaleei. Cu un tratament farmacologic bine condus, majoritatea pacienţilor cu Cluster Headache vor răspunde satisfăcator la terapie. Pentru cei refractari la tratamentul medicamentos, o serie de proceduri invazive au fost puse în practică. Acestea includ blocuri anestezice periferice, blocuri ganglionare (ganglionul sfenopalatin), tehnici de neuromodulare periferică (stimulatoare occipitale sau stimularea ganglionului sfenopalatin) sau centrala (DBS- stimulare cerebrală profunda la nivelul hipotalamusului). Tehnicile chirurgicale ablative (ablaţia prin radiofrecvenţă a ganglionului trigeminal sau sfenopalatin, rizotomiile trigeminale, chirurgia Gamma Knife şi decompresia microvasculară) şi-au redus din importanţă datorită îmbunătăţirii tratamentului farmacologic. Ca urmare, acestea sunt păstrate ca şi metodă de tratament în cazul în care nici o altă terapie nu este eficientă. Neurologie 21

22 Nevralgia post-herpetică Acesta poate avea o intensitate foarte mare şi, de asemenea, poate dura chiar ani de zile. De multe ori, pacienţii descriu durerea în termeni, cum ar fi arsură, junghi, înţepătură. De ce nevralgia post-herpetică este adesea nediagnosticată? Simptomele de durere neuropată pot varia datorită fiziopatologiei sale complexe. Prin urmare, pacienţii pot fi supuşi unor tratamente eronate sau pot primi un tratament corect peste luni sau chiar ani de suferinţă. În practica curentă, adesea PHN poate fi dificil de diagnosticat şi asta din două motive: 1. Placardul de zona zoster s-a vindecat de ani de zile iar pacientul nu mai face legătura între durerea actuală şi erupţia cutanată pe care a avut-o cândva. 2. Atât simptomele, cât şi intensitatea acestora, pot varia. În unele cazuri, în zona afectată, este posibil să apară o sensibilitate crescută la durere. Astfel, o durere care în mod normal este considerată de către pacient ca fiind uşoară, în astfel de condiţii este percepută ca fiind foarte severă (hiperalgezie). Uneori, chiar şi un stimul cum ar fi atingere uşoară, care în mod normal nu provoacă durere, devine dureros (alodinie). Strategia de diagnosticare a PHN PHN se prezintă diferit de la pacient la pacient dar există un număr de elemente pentru un diagnostic precis: Analiza antecedentelor pacientului în încercarea de a afla dacă acesta a avut în antecedente un episod de zona zoster (erupţie/placard) pe zona cutanată actualmente dureroasă. Informaţii despre caracterul şi intensitatea durerii pacientul descrie durerea ca arsură, junghi, înţepătură cu diferite grade de intensitate. Un examen fizic şi teste pentru semne pozitive sau negative senzoriale, alodinie şi hiperalgezie Medicul poate folosi o varietate de examene şi teste pentru a face legătura între o veche erupţie de zona zoster şi nevralgia post-herpetică actuală. RECOMANDĂRILE PE ANUL 2012 ALE SOCIETĂŢII EUROPENE DE NEUROLOGIE Recomandări pentru prima linie de tratament Recomandări pentru liniile 2 şi 3 de tratament Nivelul A de eficacitate Nivelul B de eficacitate Ineficacice sau rezultate incerte Gabapentin Capsaicina Capsaicina 8% plasturi Capsaicina crema Benzydamida topic Pregabalin Opioide Gabapentin Valproat Dextrometorfan Antidepresive triciclice Lidocaina 5% plasturi Dr. Radu Monoranu Nevralgia post-herpetică (PHN) este o durere de nerv (nevralgie), care persistă după ce erupţia cutanată (placardul) de herpes zoster s-a vindecat. Zona zoster este determinată de acelaşi virus care determină şi varicela. După vindecarea varicelei, virusul varicelo-zosterian rămâne în stare dormantă la nivelul rădăcinilor nervoase la toţi pacienţii. Când sistemul imunitar este slăbit, virusul se reactivează şi apare sub forma zonei zoster. Tot nevralgie post-herpetică este şi durerea care, după o perioadă de remisiune, reapare la o dată ulterioară, după luni sau chiar ani de zile, suprapusă chiar pe zona (dermatomul) afectată cândva de herpes zoster. Lidocaina 5% plasturi Ce opţiuni de tratament sunt disponibile la ora actuală? Terapii sistemice anticonvulsivante, antidepresive triciclice inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei opioide»» dar cu multiple efecte secundare greu de acceptat de către pacient Terapiile locale plasturele cu Lidocaina 5% este un tratament topic care oferă: eficacitate dovedită prin studii tolerabilitate mai puţin de 3% lidocaină se absoarbe sistemic efect dual farmacologic (lidocaina) + mecanic (plasturele cu hydrogel protejează zona dureroasă şi sensibilă) este uşor de utilizat»» fără efecte secundare Concluzii: Lidocaina 5% - emplastru medicamentos 1. Este recomandată ca primă linie de tratament 2. Tolerabilitatea este excelentă, absorbţia sistemică fiind de maxim 3% din doza administrată 3. Este lipsită de efectele secundare specifice medicaţiei sistemice 4. Plasturele are un efect dual: mechanic şi farmacologic 5. Este uşor de folosit de către pacient Flufenazina Opioide Memantina Pregabalin Lorazepam Antidepresive triciclice Mexiletina COX2-inhibitori Tramadol 22

23 FIRMA GERMANĂ STADA M&D VĂ ANUNȚĂ APARIȚIA PE PIAȚA DIN ROMÂNIA A PRODUSULUI VERSATIS 5% INDICAȚII: Versatis este indicat pentru ameliorarea durerii neuropate asociată cu o infecție anterioară cu herpes zoster (nevralgie postherpetică, NPH) la adulți. Versatis 5% emplastru medicamentos Fiecare emplastru cu dimensiunile 10 cm x 14 cm conține lidocaină 700 mg (5% în procente de masă) (50 mg lidocaină per gram de bază adezivă). Fiecare cutie conține 30 emplastre medicamentoase Cutie cu 6 plicuri resigilante a câte 5 emplastre. Splaiul Independenței no.1, Bl.16, Sc.2, Et.2, Ap.38, Sector 4 București Tel: +40 (21) Fax: + 40 (21)

24 Tinitus-ul și condițiile medicale cu care se asociază Man Simona, medic neurolog Tinitus-ul este definit ca percepţia anormală a unui sunet fie la nivelul unei urechi, ambelor urechi sau la nivelul craniului, în lipsa unei surse externe acustice. Majoritatea studiilor arată că prevalenţa tinitus-ului la adult este între 10-15% (1, 2), o prevalenţă mai mare întâlnindu-se la vârste mai înaintate, în decada şase sau şapte de viaţă (3). Se consideră că există două tipuri de tinitus, obiectiv şi subiectiv I. Tinitus-ul obiectiv Poate fi auzit de un observator (fie cu un stetoscop, fie simplu prin ascultarea în imediata apropiere a urechii), este cauzat de sunetele generate la nivelul corpului (fie din fluxul de sânge care devine turbulent, fie din tulburări ale muşchilor) şi transmise la nivelul urechii prin propagare în ţesuturile corpului (4). Reprezintă o formă rară de tinitus, ce apare la mai puţin de 1% din cazuri (5), adesea fiind caracterizat de pacient ca un clic sau pulsaţie. Cauzele sunt adesea anomalii vasculare arteriale sau venoase, dar pot fi şi cauze non-vasculare precum mioclonusul palatal, mioclonusul urechii medii sau disfuncţia tubei lui Eustachio. 1) Printre cauzele vasculare (6, 7) se numără: malformaţiile arterio-venoase, fistulele arterio-venoase, tumorile de glomus jugular şi de glomus timpanic, tumorile bogat vascularizate ale bazei craniului, în special tumori ale osului temporal (metastaze, meningioame bazale, hemangioame, tumori Heffner), boala Paget, anevrismele de arteră carotidă internă sau arteră vertebrală, stenozele vasculare (datorate aterosclerozei sau displaziei fibromusculare), variante anatomice şi anomalii arteriale (arteră carotidă ectopică, dehiscenţă carotidocohleară), pseudotumor cerebri, tromboza venoasă sinusală, tinitus venos în caz de hipertensiune, anemie, bulb jugular dehiscent. Cefaleea şi tinitus-ul pulsatil sunt cele mai obişnuite simptome clinice în fistulele arterio-venoase durale. Fistulele arteriovenoase durale iau naştere cel mai probabil datorită trombozei sinusurilor venoase durale, care cel mai frecvent se datorează traumatismelor, dar pot fi secundare şi infecţiilor, neoplasmelor sau chirurgiei. Influxul arterial ia naştere în special la nivelul ramurilor durale ale arterei carotide. Artera cel mai frecvent interesată este artera occipitală, a cărei compresie împotriva procesului mastoid adesea reduce tinitus-ul (6). Paraganglioamele, tumorile de glomus jugular sau timpanic, determină adesea tinitus pulsatil constant. Paraganglioamele timpanice sunt vizibile otoscopic ca o leziune roşiatică pulsatilă ce ocupă spaţiul din spatele membranei timpanice. Rareori, tinitus-ul pulsatil poate fi cauzat de anevrisme disecante ale arterei carotide interne sau arterei vertebrale (8). Plăcile aterosclerotice şi stenozele la nivelul vaselor capului şi gâtului reprezintă cea mai obişnuită cauză de tinitus pulsatil la vârstnici (6, 9). Displazia fibromusculară, o boală vasculară segmentară, nonaterosclerotică care adesea conduce la stenoze, poate determina tinitus pulsatil, în special la persoane tinere, întrucât există flux turbulent generat de formarea de bucle ale arterei cerebeloase antero-inferioare la nivelul canalului acustic intern (10). Pseudotumor cerebri, denumită de asemenea şi hipertensiune intracraniană idiopatică, este întâlnită în mod clasic la femei tinere, obeze. Tinitus-ul pulsatil apare la 65% dintre pacienţi (11). Hipertensiunea intracraniană poate fi de asemenea determinată de tromboza venoasă cerebrală. Dacă există o tromboză unilaterală de sinus transvers, sângele venos trebuie să curgă prin intermediul părţii opuse deschise, unde creşterea în fluxul venos poate conduce la tinitus (6). Suflul venos, adesea omis, reprezintă o altă sursă de tinitus. Suflul venos se crede a fi determinat de un tipar alterat de curgere a sângelui, cum se întâmplă în anemie, hipertensiune, bulb jugular dehiscent. Un bulb dehiscent înalt este vizibil otoscopic ca o structură lividă în spatele timpanului. Pacienţii cu bulb jugular dehiscent se pot prezenta cu surditate de conducere, dacă bulbul se află în contact cu oscioarele şi le limitează mobilitatea (6). 2) Cauzele non-vasculare de tinitus obiectiv includ mioclonusul palatal, mioclonusul urechii medii şi disfuncţia trompei lui Eustachio. Mioclonusul palatal este caracterizat de mişcări involuntare ritmice ale pa- 24

25 latului moale, de obicei la frecvenţe de 1-2/sec. Muşchii implicaţi sunt tensor al vălului palatin şi ridicător al vălului palatin. Muşchiul tensor al vălului palatin creşte tensiunea la nivelul palatului moale şi deschide trompa lui Eustachio când acesta se contractă. Muşchiul ridicător al vălului palatin ridică palatul moale şi probabil ajută la deschiderea trompei lui Eustachio de către muşchiul tensor al vălului palatin. Sunetul rezultat este transmis direct spre urechea medie. Majoritatea cazurilor de mioclonus palatin sunt datorate afecţiunilor neurologice precum boala cerebro-vasculară, tumorile sistemului nervos central, scleroza multiplă. Tinitus-ul determinat de mioclonus-ul urechii medii este o condiţie extrem de rară, dar adesea foarte supărătoare, fiind produs de contracţii ritmice, repetitive, anormale ale muşchilor tensor al timpanului şi scăriţei. Descris ca idiopatic şi congenital, mioclonus-ul urechii medii a fost de asemenea diagnosticat în asociere cu traume acustice, spasm-ul hemifacial şi tremor-ul palatal esenţial (12). Trompa lui Eustachio funcţionează ca o valvă egalizatoare de presiune pentru urechea medie, care este în mod normal umplută cu aer. Când funcţionează adecvat, ea se deschide periodic (aproximativ o dată la fiecare trei minute), ca răspuns la înghiţire sau căscat, permiţând aerului din urechea medie să înlocuiască aerul care a fost absorbit de membrana mucoasă a urechii medii sau să egalizeze schimbările de presiune ce se produc cu modificările de altitudine. Dacă trompa lui Eustachio rămâne închisă mai mult decât normal se produce o presiune negativă la nivelul urechii medii cu retracţia membranei timpanice, ce se acompaniază de discomfort la nivelul urechii şi poate avea ca rezultat o afectare uşoară a auzului şi tinitus. Un alt tip de disfuncţie a trompei lui Eustachio apare când trompa rămâne deschisă tot timpul. Pacienţii pot relata că îşi aud propria respiraţie sau propria voce (autofonie) în urechea afectată, iar medicul poate vedea mişcarea respiratorie când priveşte timpanul. Disfuncţia trompei lui Eustachio poate apare la cei cu despicătură palatină, dar şi în caz de alergii, după o infecţie severă a urechii sau după expunere la fum sau praf. II. Tinitus-ul subiectiv Auzit doar de pacient, este determinat de activitatea nervoasă anormală de la nivelul sistemului nervos, care nu este produsă de activarea de către sunet a celulelor senzoriale de la nivelul cohleei. Principalele cauze (13, 14) implicate în apariţia tinitus-ului subiectiv sunt problemele otologice, precum infecţiile (otita medie, labirintita, mastoidita), tumorile (neurinomul de acustic, meningiomul), problemele labirintice (hipoacuzia neurosenzorială, boala Ménière, vertijul vestibular), alte probleme otologice (expunerea la zgomot, presbiacuzia, dop de cerumen, otoscleroza), medicamente ototoxice (analgezice, antibiotice, medicamente chimioterapice şi antivirale, diuretice de ansă, antidepresive, droguri halucinogene), tulburări neurologice (traumatisme craniene, meningita, encefalita, AVC-ul, scleroza multiplă, malformaţia Chiari, leziunea nervului auditiv, migrena, epilepsia), tulburări endocrine şi metabolice (hipotiroidia, diabetul zaharat, hiperinsulinemia, modificările hormonale din cursul sarcinii, deficienţa de vitamină B12, deficienţa de fier), tulburări psihiatrice (tulburarea anxioasă, depresivă, traumele emoţionale), altele (fibromialgia, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, scleroza sistemică, spasme musculare ale capului şi gâtului, tulburări ale articulaţiei temporo-mandibulare, sindromul de apertură toracică, boala Lyme, hipnagogia, infecţia herpetică). În concluzie, tinitus-ul poate fi un simptom de prezentare pentru numeroase condiţii medicale, de la condiţii benigne până la condiţii ameninţătoare de viaţă. Cunoaşterea acestor afecţiuni reprezintă o parte esenţială pentru tratamentul tinitus-ului. Bibliografie: Davis A, El Rafaie A. Epidemiology of tinnitus, In: Tyler RS, ed. Tinnitus handbook, 2000, San Diego, CA: Singular, Thomson Learning, Shargorodsky J, Curhan GC, Farwell WR. Prevalence and characteristics of tinnitus among US adults, Am J Med 2010; 123(8): Henry JA, Dennis KC, Schechter MA. General review of tinnitus: prevalence, mechanisms, effects, and management, J Speech Lang Hear Res 2005; 48(5): Møller AR. Pathophysiology of tinnitus, In: Sismanis A, ed. Otolaryngologic Clinics of North America, 2003, Amsterdam, WB Saunders, Folmer L, Hal Martin W, Shi Y. Tinnitus: Questions to reveal the cause, answers to provide relief, J Fam Pract 2004; 53(7): Hofman E, Behr R, Neumann- Haefelin T, Schwager K. Pulsatile tinnitus imaging and differential diagnosis, Dtsch Arztebl Int 2013; 110(26): Welsh KJ, Nath AR, Lewin MR. Evaluation of tinnitus in the Emergency Department, In: Bahmad F Jr, ed. Up To Date On Tinnitus, 2011, Rijeka Croatia, InTech, Sismanis A. Pulsatile tinnitus, Otolaryngol Clin N Am 2003; 36: De Ridder D, Menovsky D, Van De Heyning P. An otoneuro-surgical approach to non-pulsatile and pulsatile tinnitus, B-ENT 2007; 3 (7): De Ridder D, De Ridder L, Nowé V, Thierens H, Van De Heyning P, Møller A. Pulsatile tinnitus and the intrameatal vascular loop: why do we not hear our carotids?, Neurosurgery 2005; 57(6): Skau M, Sander B, Milea D, Jensen R. Disease activity in idiopathic intracranial hypertension: a 3-month follow-up study, J Neurol 2011; 258: Ellenstein A, Yusuf N, Hallett M. Middle ear myoclonus: two informative cases and a systematic discussion of myogenic tinnitus, Tremor Other Hyperkinet Mov 2013; pii: tre Print Baguley D, McFerran D, Hall D. Tinnitus, The Lancet 2013; 382: Fornaro M, Martino M. Tinnitus psychopharmacology: a comprehensive review of its pathomechanisms and management, Neuropsychiatr Dis Treat 2010; 6: Neurologie 25

26 CAMERE HIPERBARE pentru OXIGENO-TERAPIE de la ALERA TECH s.r.l. Definiţia terapiei cu oxigen hiperbar Terapia cu oxigen hiperbar sau oxigenoterapia hiperbară constă în inhalarea oxigenului pur sau a aerului îmbogăţit cu oxigen, de către pacient, acesta stând într-o încăpere la o presiune mai mare decât cea atmosferică, crescându-i astfel nivelul oxigenului din sânge. Inhalarea oxigenului pur, într-un mediu de aer sub presiune, reface ţesuturile de câteva ori mai repede decât în mod normal. Scurt istoric al terapiei cu oxigen hiperbar Acest tip de tratament a fost iniţiat încă din anii 1600, o cameră de acest tip fiind construită de către un cleric britanic, Henshaw. Încaperea a fost denumita domicilium şi a fost utilizată pentru tratarea mai multor afecţiuni. Camera era presurizata cu aer comprimat sau depresurizată, cu aer care provenea de la suflante. Tratarea pacienţilor cu oxigen la presiune ridicată a fost continuată de chirurgul francez Fontaine, care a construit, în 1879, prima cameră hiperbară mobilă. În perioada modernă, camerele hiperbare în format actuală au fost utilizate în S.U.A. şi Europa de vest încă din anii 1960, actualmente existând câteva mii de camere hiperbare în S.U.A. şi Europa. Din anul 2013, S.C. ALERA TECH S.R.L. a început să implementeze camere hiperbare mono-loc şi multi-loc în România, putându-se plia pe cele mai exigente cerinţe ale beneficiarilor. Camerele cu oxigen hiperbar implementate de Alera Tech în România Terapia cu oxigen hiperbar creşte nivelul de hemoglobină din sânge. Totodată, sângele este supraoxigenat, motiv pentru care dizolvă oxigenul în plasmă. Aplicarea terapiei se poate efectua în două tipuri de camere: Afecţiuni tratabile prin OXIGENO-TERAPIE: Intoxicaţia cu monoxid de carbon, cianizi, fum sau DTT; Edemul cerebral şi sângerarile masive; Accidentul vascular cerebral acut; Septicemii şi stări septice, otita malignă, infecţii cu polirezistenţi, abcesele cerebrale, sinuzite cronice recidivante, osteita, erizipel, osteomielita, piodermia, actinomicoze, antrax, aspergiloze, paradontoze, borrelioza, botulism, cangrena gazoasă; Accidente de scufundare şi embolia gazoasă; Fasceita necrozantă, cangrena Fournier; Ischemia periferică (precum cea acuta: traumatismele de zdrobire, sindromul de compartiment, transplanturile cutanate si miocutanate, reimplantarea extremităţilor amputate accidental, sau cea cronică: microangiopantii, arterite, neuropatii, retinopatii, cardiopatie ischemică); Ulcerele cutanate ca urmare a diabetului, arteritelor obliterante, insuficienţei venoase, tromboflembitei sau a fumatului; Necroza osoasă aseptică; Boala de iradiere: osteoradionecroza, xerostomia, cistitele şi ileitele radice, ulcerele radice; Arsurile (termice, chimice), opăriri, degerături; Fracturi, medicina sportivă, implantologie; Tulburări de percepţie: hipoacuzia acută şi acufenele (tinnitus), migrena, vertij; Pareza de nerv facial; Tratament adjuvant în scleroza în plăci, colita ulceroasă, sclerodermia, pareze şi plegii spastice; Autism. Durate probabile de tratament în funcţie de tipul afecţiunii Hipoxii cerebrale: posibil necesară doar 1 şedintă. Leziuni neuronale cronice (paralizie cerebrala, autism, ACV): grupe de câte 15 şedinţe (iniţial), urmate de terapii asociate (kinetoterapie, masaj, logopedie, etc.), alternate cu grupe de 15 şedinţe, până la normalizarea situaţiei. Infecţiile de ţesuturi moi şi microangiopatiile fără defecte cutanate: şedinţe. Edemul osos: şedinţe. Necrozele aseptice osoase: şedinţe. Ulcerele cutanate: şedinţe. Infecţiile osoase: şedinţe. Scleroza multiplă, scleroza laterală amiotrofică: permanent, câte şedinţe pe an. Arsurile de faţă: şedinţe. Fracturi: 5 12 şedinţe. Maladia Legg-Calve-Perthes (care apare la copiii de 4 10 ani - osteonecroza idiopatică a epifizei capului femural, prin compromiterea aportului de sânge din această zonă) în funcţie de copil. Îmbunătăţirea performanţelor sportive (în funcţie de sport): 3 8 şedinţe înainte de fiecare competiţie. 26

27

28 Poliradiculonevrita acută (Sd. Guillain Barré) aspecte clinice şi electrofiziologice Istoric Jean Landry, un clinician francez, a descris pentru prima oară afecţiunea în În 1916, Georges Guillain, Jean Alexandre Barre, Andre Strohl au diagnosticat doi soldaţi cu această afecţiune şi au descris un element cheie pentru diagnostic şi anume creşterea nivelului proteinelor în lichidul cefalorahidian, însă cu celularitate normală. O variantă a bolii a fost descrisă de neurologul canadian, C. Miller Fisher in 1956, caracterizată prin oftalmoplegie, ataxie, areflexie. Epidemiologie Incidenta este de 1-2 cazuri la locuitori, uşor mai frecventă la barbaţi (1,5x). Ea creşte uşor cu vârsta; există şi forme congenitale de boală, cand anticorpi materni trec bariera feto-placentară şi induc boala la nou-născut. Fiziopatologie Dr. Bogdan Rotaru Medic neurolog Centrul Medical Sanador GBS pare a se datora unui atac imun asupra unor componente ale mielinei. Modificările precoce constau în infiltrate inflamatorii limfocitare la nivelul situsurilor de demielinizare segmentală; ulterior intervin şi macrofagele, apare edem perivascular. Sunt afectate cu predilecţie rădacinile nervilor, locurile uzuale de încarcerare (entrapment) şi extremităţile. În varianta axonală a bolii, predomină degenerarea axonală, cu degenerare walleriană; degenerarea axonală poate apărea si ca fenomen secundar demielinizarii. În formele axonale, anticorpii se ataşează mai ales la nivelul nodurilor Ranvier, mielina nefiind afectată. Poliradiculonevrita acută (GBS) este un proces autoimun caracterizat prin paralizie progresivă şi areflexie, cu modificări senzitive uşoare; acestea din urmă pot precede deficitul motor. Până la 20% din pacienţi pot dezvolta insuficienţă respiratorie. Există mai multe subtipuri de boală. În lumea occidentală predomină paralizia ascendentă subacută, ce asociază parestezii distale şi pierderea reflexelor tendinoase. Adesea apare după unele infecţii (bacteriene, virale sau chiar parazitare), mecanismul presupus fiind autoimun, atât de tip celular, cât şi umoral, ducând la demielinizari segmentare blocând trasmisia nervoasă. Tratamentul include administrarea de imunoglobuline intravenos sau plasmafereză, alaturi de măsuri suportive. 75% din pacienţi cunosc o recuperare completă. Intraspitalicesc, mortalitatea actuală este între 2-5%, decesul survenind prin insuficienţa respiratorie, tulburări cardiace, embolii pulmonare, sepsis, disautonomie. Tabloul clinic Clasic, GBS se caracterizează prin paralizie flască ascendentă, hipo- sau areflexie, disfuncţie de sistem nervos autonom, disociaţie albuminocitologică in LCR. Prezenţa febrei, a unei asimetrii nete a paraliziei, a unui nivel de sensibilitate bine delimitat, cât şi a unei disfuncţii intestinale sau vezicale precoce ridică suspiciunea altor afecţiuni. Forme clinice: Polineuropatia inflamatorie acută demielinizantă (AIDP), cea mai comună forma a GBS atac autoimun împotriva membranei celulelor Schwann. Sd. Miller Fisher, numară cca 5% din cazurile de GBS, constând în paralizie descendentă (în mod contrar faţă de forma comună de GBS), implicarea musculaturii oculare cu oftalmoplegie, ataxie şi areflexie; apar anticorpi anti-gq1b in 90% cazuri. Neuropatia motorie axonală acută (AMAN), mai frecventă în China şi Japonia, Mexic; sunt afectate nodurile Ranvier, anticorpii fiind de tipul anti- GD1a şi anti GD3; are caracter sezonier şi recuperarea poate fi rapidă. Neuropatia senzitivo-motorie axonală acută (AMSAN), similară cu AMAN, la care se adaugă afectare senzitivă axonală severă; recuperarea este lentă şi adesea incompletă. Disautonomia acută pură, o formă rară de GBS, uneori asociind şi encefalopatie; mortalitatea este ridicată, prin disritmii cardiace. Este afectată sudoraţia, formarea lacrimilor cu fotofobie, vedere neclară, uscarea mucoaselor, prurit, descuamarea tegumentară, greaţă, disfagie, constipaţie sau diaree, dureri abdominale, retenţie de urină, hipotensiune ortostatică. Encefalita de trunchi Bickerstaff ce se manifestă prin oftalmoplegie, ataxie, alterarea constienţei, hiperreflexie, semnul Babinski; poate fi monofazică 28

29 sau cu recăderi; imagistică RM evidenţiază leziuni hiperintense T2/FLAIR în trunchiul cerebral; în pofida manifestărilor alarmante, evoluţia este în general favorabilă. Elemente electrodiagnostice În stadiile avansate, studiul de conducere nervoasă (NCS) arată viteze de conducere încetinite şi un CMAP dispersat. Formele mai blânde prezintă de regulă blocuri proximale fără anomalii distale, astfel că 10-20% din cazuri prezintă studii complet normale distal în primele 2 săptămâni. Astfel, anomaliile electrofiziologice văzute în AIDP precoce adesea sunt legate de reflexul H, undele F, reflexul de clipire (blink reflex); pot fi observate si unde A ectopice. Absenţa sau prelungirea latentelor undelor F este tipică şi indică o vulnerabilitate la nivel proximal, posibil radicular, cu minime modificări pe trunchiul principal al nervului. Absenţa izolată a undei F poate implica fie bloc de conducere sau degenerare axonală, dar şi afectarea excitabilităţii axonilor motori sau a motoneuronilor. Ca în orice altă neuropatie, modificările precoce pot implica locurile uzuale de compresiune, cât şi segmentele cele mai distale, ele fiind cele mai îndepartate de corpul neuronal. Se remarcă o creştere a duratei CMAP, marker al dispersiei temporale. Atacul imun asupra axolemei fibrelor motorii poate induce încetinirea conducerii şi chiar bloc, în absenţa demielinizării. Pe de altă parte, demielinizarea precoce severă poate mima forma AMAN, cu inexcitabilitatea nervilor motori. Deşi tabloul dominant este cel al afectării motorii, studiile de conducere senzitivă prezintă anomalii totuşi mai blânde. Este interesantă tendinţa de a cruţa n. sural, altfel afectat precoce în alte tipuri de neuropatii. Timpul de conducere pe nervul frenic poate oferi o metodă senzitivă pentru prezicerea disfuncţiei ventilatorii. Studiul reflexului de clipire arată frecvent anomalii de conducere, care se corelează cu pareză facială. Deşi mai puţin sensibile decât undele F, potenţialele evocate senzitive demonstrează o conducere încetinită la nivel proximal între punctul Erb şi măduva cervicală, în pofida conducerii senzitive distale normale. Miokimiile faciale sau la nivelul membrelor pot apărea precoce, uneori persistând pe durata bolii. Activitatea spontană la EMG este rară şi poate include descărcari continue de unitate motorie, sau neuromiotonia. Se mai poate observa un traseu interferenţial mai redus indicând neurapraxie, fără degenerare axonală. Formele primar axonale prezintă elemente tipice de denervare la 2-3 săptămâni de la debut. Studiile de fibră unică pot arăta blocarea concomitentă celor 2 fibre, implicând o disfuncţie a axolemei. Blocul de conducere reversibil situat proximal adesea se asociază cu o recuperare rapidă. Pe de altă parte, scăderea amplitudinii CMAP la stimularea distala sugerează în general o degenerare axonală, mai ales cand vitezele de conducere sunt normale. Practic, recuperarea funcţională depinde de regenerarea axonală, care durează considerabil mai mult decat remielinizarea. Viteza de conducere nervoasă poate încetini deşi pacientul prezintă semne de ameliorare, astfel că nu se poate stabili o corelaţie precisă între datele clinice şi electrodiagnostice. Diagnosticul diferenţial Multiple afecţiuni pot mima GBS, printre care: alte neuropatii (diabetice, toxice, paralizia periodică, CIDP, boala Lyme, sarcoidoză), miastenia şi sd. miasteniform, leziuni spinale (hemoragice, toxice, infecţioase), tumori de trunchi sau carcinomatoză meningeală, patologie tiroidiană, lupus etc. Tratament Include măsuri suportive (asistarea funcţiei respiratorii, tratamentul disfuncţiei autonome, prevenţia emboliilor şi infecţiilor), cât şi imunoterapie; imunoglobulinele IV sau plasmafereza sunt folosite cu rezultate comparabile, ele fiind utile mai ales în primele două săptămâni de la debut, cu rezultate mai notabile în formele mai severe de boală. Corticoterapia nu este eficientă în GBS! Evoluţie În condiţiile de tratament modern mortalitatea este <5%; decesul poate surveni prin insuficienţă respiratorie, aritmii cardiace, embolii pulmonare, sepsis. Recuperarea este completă la 75% din pacienţi. După externare pacienţii necesită reevaluare periodică, în 10-20% în cazuri fiind posibile recăderi, atât după IVIG, cât şi după plasmafereză; în general, aceste recăderi răspund la o a doua cură de imunoterapie. Bibliografie: Jun Kimura Electrodiagnostic in diseases of nerve and muscle. Principles and practice, 4th ed. Lewis P. Rowland Meritt s Neurologiy, 11th ed. Cristopher G. Goetz Textbook of clinical neurology, 3rd ed. Tarakad S Ramachandran Acute inflamatory demyelinating neuropathy (Medscape, 2014). Neurologie 29

30 Ataxia telangiectasia Ataxia telangiectasia, denumită şi sindromul Louis-Bar, este o tulburare ereditară rară care afectază sistemul nervos, sistemul imunitar şi alte sisteme ale corpului. Condiţia se caracterizează prin dificultatea progresivă a unei persoane de a-şi coordona mişcările (ataxie) şi debutează în copilăria timpurie, de obicei, înainte de vârsta de 5 ani. La copiii afectaţi apar probleme de echilibru, mers, coordonare a mâinilor, mişcări involuntare anormale (coree), spasme musculare (mioclonii) şi tulburări ale funcţiei nervoase (neuropatie). Dificultăţile de mişcare specifice, necesită deseori utilizarea scaunului cu rotile încă din adolescenţă. Persoanele care suferă de această tulburare au probleme de vorbire dar şi legate de deplasarea laterală a ochilor (apraxie oculomotorie). Pe sclera oculară şi pe suprafaţa pielii apar grupate mici vase de sânge numite telangiectazii extinse. Ataxia telangiectasia şi sistemul imunitar La persoanele afectate, se vor depista în sânge cantităţi mari de proteine numite alfa-proteine. Nivelul acestei proteine este de obicei crescut în sângele femeilor însărcinate. Efectul anormal al valorilor ridicate de alfa-fetoproteina la persoanele cu ataxia telangiectasia este necunoscut. Bolnavii de ataxia telangiectasia au adesea un sistem imunitar slabit şi mulţi manifestă infecţii pulmonare cronice. Aceştia au un risc crescut de a dezvolta cancer, în special leucemie şi cancer al celulelor sistemului imunitar (limfom). Persoanele afectate sunt foarte sensibile la efectele expunerii la radiaţii, inclusiv la radiografiile medicale. Deşi persoanele cu ataxia telangiectasia ajung la vârsta adultă, speranţa lor de viaţă este destul de redusă. Incidenţa cazurilor de ataxia telangiectasia Este întalnit un caz la de persoane şi există aproximativ de persoane în întreaga lume care suferă de această boală. Genele care provoacă ataxia telangiectasia Ataxia este cauzată de mutaţiile genei ATM (ataxia telangiectasia mutated). Aceasta este importantă în procesul de fabricare a unei proteine care ajută la controlul diviziunii celulare şi este implicată în repararea ADN-ului. Proteina joacă un rol esenţial în dezvoltarea normală şi funcţionarea mai multor sisteme ale organismului, inclusiv a sistemului nervos şi a celui imunitar. Mutaţiile genei ATM diminuează sau elimină funcţia pe care o au proteinele ATM. Fără această proteină, celulele devin instabile şi mor. Sunt afectate în mod special celulele din creier implicate în coordonarea mişcărilor. Pierderea acestor celule ale creierului cauzează probleme de mişcare caracteristice pentru ataxia telangiectasia. Mutaţiile genei ATM determină răspunsul corect al celulelor la deteriorarea ADN-ului, fapt ce determină rupturi în lanţurile ADN şi duce la formarea de tumori canceroase. Cum moştenesc oamenii ataxia telangiectasia Ataxia telangiectasia este moştenită după modelul autosomal recesiv ceea ce înseamnă că ambele copii ale genei ATM din fiecare celulă au suferit mutaţii. Cel mai des, părinţii suferă de o boală autosomală recesivă şi fiecare transportă o copie a genei mutante, dar nu prezintă semnele şi simptomele bolii. Deşi mutaţia ATM nu declanşează întotdeauna ataxia-telangiectasia, la unii bolnavi, există şanse destul de mari să dezvolte cancer, în mod special, cancer de sân, dar şi boli de inimă sau diabet. Semnele de ataxie telangiectasie Primele simptome ale bolii apar în primul deceniu de viaţă şi includ dezvoltarea întârziată a abilităţilor motorii, a echilibrului şi vorbire neclară. Telangiectaziile care apar în colţurile ochilor sau pe suprafaţa urechilor şi obrajilor sunt caracteristice afecţiunii dar nu sunt întotdeauna prezente (nu apar în primii ani de viaţă). Aproximativ 20% dintre persoanele diagnosticate cu ataxie telangiectasie dezvoltă leucemie limfocitară acută sau limfom. Multe dintre acestea au un sistem imunitar slăbit, fapt ce le poate face susceptibile la infecţii respiratorii curente. Alte caracteristici ale bolii includ diabet zaharat uşor, albire prematură a părului, dificultăţi la înghiţire, întârzierea dezvoltării fizice şi sexuale. Copiii care suferă de ataxie telangiectasie au inteligenţă normală sau peste normal. Este tratabilă ataxia telangiectasia? În prezent, boala nu este curabilă. Clonarea şi secvenţierea genei declanşatoare a bolii a stat la baza iniţierii a mai multor căi de cercetare pentru descoperirea unui tratament eficient, inclusiv terapie genică, dezvoltarea unor medicamente pentru corectarea funcţiei de alterare a proteinelor şi inlocuirea directă a proteinelor funcţionale. Pot fi iniţiate terapia fizică, ocupaţională şi a vorbirii, care au rolul de a ajuta la menţinerea flexibilităţii, iar preparatele injectabile cu gama-globulină ajută la susţinerea sistemului imunitar al pacienţilor cu ataxia telangiectasie. Doze mari de vitamine sunt în curs de cercetare, în cazul unora existând rezultate moderate. Cercetările au demonstrat că proteinkinaza numită ATM reacţionează la deteriorarea ADN-ului de către modificările chimice şi declanşează acumularea unei molecule sau gene supresoare tumorală numită p53. La pacienţii care suferă de ataxie telangiectasie, proteina ATM lipseşte sau este anormală. Acest lucru întarzie acumularea de p53, care permite celulelor sa se reproducă, crescând astfel riscul de cancer. Ataxia telangiectazia predispune la apariţia anumitor tipuri de cancer? Nu există informaţii foarte clare pentru a se putea raspunde cu exactitate la aceasta întrebare, dar unii oameni consideră că prezenţa acestei afecţiuni este un factor de risc privind dezvoltarea anumitor tipuri de cancer. Cel mai des ar fi întâlnit cancerului de sân şi cel gastric. Studiile pe animale nu au susţinut însă aceste teorii, iar cele cu subiecţi umani au sugerat prezenţa unei legături între gena ATM şi riscul crescut de cancer de sân dar rezultatele obţinute nu au fost concludente. 30

31

32 Opțiuni terapeutice moderne în scleroza multiplă 32 Conf. Dr. Farm. Andreea Arsene UMF Carol Davila Bucureşti, Facultatea de Farmacie Scleroza multiplă (SM) este o afecţiune neurologică autoimună cronică, inflamatorie, a sistemului nervos central (SNC). Conform Ghidului de diagnostic şi tratament în scleroza multiplă (Băjenaru et al, 2010), scleroza multiplă este definită ca o afecţiune cronică a sistemului nervos central (SNC), caracterizată prin episoade de inflamaţie şi demielinizare focală cu localizări multiple diseminate în timp şi printr-un proces de degenerescenţă axonală la o persoană cu susceptibilitate genetică pentru boală. Deoarece etiologia SM este, încă, incomplet elucidată, nu a putut fi dezvoltată, până în prezent o farmacoterapie care determine vindecarea bolii. Totuşi, datorită evoluţiei extraordinare a tehnologiilor de cercetare din ultimele decenii, au putut fi efectuate studii moleculare complexe în domeniul etiopatologiei SM, ce au condus la elaborarea unor posibilităţi terapeutice destinate modificării evoluţiei bolii. De asemenea, în literatura de specialitate sunt publicate din ce în ce mai multe studii experimentale şi clinice referitor la noi molecule cu potenţial terapeutic în SM. Tratamente care modifică evoluţia bolii Beta-interferonii (1a şi 1b) citokine secretate de celule ale sistemului imunitar. Aceşti agenţi inhiba replicarea virală prin diferite mecanisme. Totuşi, în ceea ce priveşte acţiunea lor în scleroza multiplă, mecanismul lor nu este pe deplin elucidat, dar se datoreaza, foarte probabil, efectului lor imunomodulator şi antiinflamator. Pacienţii trataţi cu oricare dintre agenţii beta-interferonici sunt expuşi riscului de afectare hepatică, leucopenie, distiroidii şi depresie (cu tendinţă la suicid). Tratamentul interferonic necesită monitorizarea enzimelor hepatice şi a hemoleucogramei. Simptome asemănătoare gripei ( febră, frisoane, stare generală de rău, dureri musculare, oboseala) apar la aproximativ 60 % dintre pacienţii care primesc interferon beta-1a sau beta-1b. Tratamentul cu oricare dintre interferoni beta poate duce la apariţia anticorpilor neutralizanţi. De asemenea, neuropatia periferică a fost raportată ca efect secundar al tratamentului cu interferon alfa Glatiramer acetat este un amestec polipeptidic copolimeric format din acid L-glutamic, L-lizină, L-alanină, şi L-tirozină. A fost conceput pentru a mima structura proteinei mielinice de bază. Glatiramerul acetat este primul copolimer utilizat terapeutic. Fig. 1 Secvenţă copolimerică din structura glatiramerului acetat Efectul său terapeutic a fost demonstrat prin numeroase studii clinice, la pacienţi cu SM recurent-remisivă. In acest sens, un studiu clinic important, de mare amploare şi foarte complex a fost organizat în SUA, pe o perioadă de 15 ani (rezultatele au fost publicate în 2010). In studiu au fost înrolaţi 322 de pacienţi care au primit glatiramer din anul 1991, timp de 15 ani. In anul al 15-lea, peste 80% dintre pacienţi puteau merge fără asistenţă, ratele anuale de recadere au cunoscut un declin continuu, de la 1,12 la momentul iniţial la 0,25/an, iar 65 % dintre pacienti nu au avansa la SM secundar progresivă. Pentru toţi pacienţii trataţi cu glatiramer acetat, ratele anuale de recidivă au scazut de la 1,18 la 0,4. Nu au existat probleme de siguranţă pe termen lung. Mecanismul de acţiune al aceste peptide terapeutice nu este complet cunoscut, dar se consideră că acţionează prin modificarea proceselor imune implicate în patogeneza SM. Această ipoteză este susţinută de rezultatele studiilor efectuate în scopul cercetării patogenezei encefalomielitei alergice experimentale (EAE), indusă la câteva specii animale prin imunizarea faţă de componente ale SNC (conţinând mielină), utilizate des ca model experimental de SM la animale. Acest medicament este recomandat ca tratament de prima intenţie la pacientii cu SM recurent remisivă. Evaluarea RMN a pacienţilor cu SM, trataţi cu acetat de glatiramer s-a constatat reducerea activităţii inflamatorii cu o treime. Spre deosebire de beta- interferoni, glatiramer acetat nu produce tulburări ale funcţiei hepatice, leucopenie sau boli tiroidiene şi nu se asociază cu depresia sau simptome gripale. Mitoxantrona - a fost utilizată pentru a trata anumite forme de cancer. Suprimă activitatea celulelor T, B şi macrofagelor incriminate în atacul asupra tecii de mielina. In cadrul a cinci studii clinice randomizate efectuate la pacienţi diagnosticaţi cu scleroză multiplă, cele mai frecvente RA asociate cu mitoxantrona au inclus: greaţă şi vărsături (18% -85%), alopecie (33% -61%), amenoree (8% -53%), infecţii ale tractului urinar (6% -32%), infecţii ale tractului respirator superior (4%-53%). Leucopenia a apărut la 10% -19% din pacienti. Utilizarea mitoxantrona poate duce la secundare grave, în special cardiotoxicitate şi mielosupresie. Din aceste considerente, pacienţii trebuie atent selectaţi şi monitorizaţi. Specialiştii consideră că doza cumulativă trebuie să se limiteze la 2-3 ani de terapie. Natalizumab - anticorp monoclonal, imunoglobulină umană recombinantă (lg4). Mecanism: legare de subunitatea alfa- 4β1 şi alfa 4β7 a integrinelor exprimate pe suprafaţa leucocitelor (cu excepţia neutrofilelor), şi inhibă adeziunea leucocitelor în poziţia alfa-4 a receptorilor lor specifici. Siguranţa natalizumab este un conside-

33

34 rent extrem de important. In data de 20 ianuarie 2012, FDA a emis o modificare a prospectului prodului cu natalizumab, referitor la identificarea statusului de anticorpi anti-jcv (John Cunningham virus) ca un factor de risc pentru LMP. Fingolimod - primul medicament administrat pe cale orală în scleroza multiplă. Acest compus acţionează ca modulator al receptorului pentru sfingozină-1-fosfat, care este metabolizat de sfingozin- kinaza la metabolitul activ fingolimod-fosfat. Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu fingolimod includ simptome cardiace, în mod special bradicardie, dureri de cap, valori crescute ale enzimelor hepatice, infectii virale, diaree, dureri de spate şi tuse. Pacienţii trebuie supravegheaţi timp de 6 ore după prima doză de fingolimod pentru a monitoriza semnele şi simptomele de bradicardie. Fingolimod poate creşte riscul de infecţie, şi edemul macular, cu sau fără simptome vizuale. Au fost raportate două cazuri de deces, pacienţi diagnosticaţi cu SM care au primit fingolimod. Un deces a fost cauzat de infectia cu varicela-zoster, pentru celălalt moartea a fost atribuită unei encefalite consecutive infecţiei cu herpes simplex. Teriflunomidă este metabolitul activ al leflunomidei, o moleculă antiinflamatoare şi imunomodulatoare ce acţionează prin inhibarea reversibilă a enzimei dihidroorotat dehidrogenaza 9DHODH), enzimă implicată în biosinteza de novo a nucleului pirimidinic. Inhibitia acestei enzime determină inhibiţia biosintezei nucleotidelor pirimidinice, şi deci biosinteza ADN-ului. Efectul său, în mod direct, este citostatic, iar începând cu anul 1998 se administrează şi în poliartrita reumatoidă. Dimetil fumarat este considerat ca monoterapie în scleroza multiplă recurentremisivă,aprobat anul acesta si in Europa. Farmacoterapia simptomatică în scleroza multiplă Dalfampridină primul medicament autorizat pentru îmbunătăţirea mersului la pacienţi diagnosticaţi cu scleroză multiplă. Studiile clinice publicate au relevant o îmbunătăţire a mersului pentru o treime dintre pacienţi. De asemenea, viteza de mers a crescut cu 25%. Reacţiile adverse raportate includ: infecţii urinare, insomnia, ameţeli, cefalee, vertij, greaţă, constipaţie, amorţeli, erupţii cutanate. Opţiuni terapeutice off-label Azatioprina Metotrexatul Ciclofosfamida Micofenolat de mofetil Cladribina Medicamente aflate în cercetare/dezvoltare pentru tratarea sclerozei multiple Laquinimod Daclizumab Alemtuzumab Ocrelizumab Rituximab Ibudilast Concluzie Scleroza multiplă este o afecţiune cronică, de o gravitate şi evoluţie complexa, iar cei mai performanţi cercetători din lume sunt preocupaţi de dezvoltarea unei farmacoterapii eficiente şi, posibil, curative. In prezent tratamentul cu intereferoni sau glatiramer acetat oferă soluţiile clinice cele mai viabile, cu specificarea faptului că, totuşi, glatiramerul acetat apare superior interferonilor din cel putin două motive desprinse din literatura ştiinţifică biomedicală actuală: nu dezvoltă reacţiile adverse interferonice: depresie (cu tendinţă la suicid), boli tiroidiene, disfuncţii cardiace, leucopenie, afectare hepatica, simptoatologie asemănătoare infecţiilor gripale, sarcină si dezvoltarea, realizarea şi publicarea celui mai mare, complex şi amplu design clinic, pe o durată extrem de lungă, de 15 ani, privind eficacitatea şi siguranţa acestui medicament Bibliografie: 1. Fischer JS, Priore RL, Jacobs LD, et al. Neuropsychological effects of interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2000;48: Ford CC, Goodman AD, Johnson K, et al. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: Results from the 15-year analysis of the U.S. prospective openlabel study of glatiramer acetate. Mult Scler. 2010; 16: nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc / 3. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Neurology. 1998;50: Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging: Measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001;49: Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing remitting multiple sclerosis: Results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. Neurology. 1995;45: Blight AR. Treatment of walking impairment in multiple sclerosis with dalfampridine. Ther Adv Neurol Disord. 2011;4: Patti F, Reggio E, Palermo F, et al. Stabilization of rapidly worsening multiple sclerosis for 36 months in patients treated with interferon beta plus cyclophosphamide followed by interferon beta. J Neurol. 2004;251: Kovarsky J. Clinical pharmacology and toxicology of cyclophosphamide: Emphasis on use in rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum. 1983;12: Etemadifar M, Kazemi M, Chitsaz A, et al. Mycophenolate mofetil in combination with interferon beta-1a in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: A preliminary study. J Res Med Sci. 2011;16: Rojas MA, Carlson NG, Miller TL. Long-term daclizumab therapy in relapsing remitting multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2009;2: Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in multiple sclerosis: A focus on alemtuzumab. Clin Immunol Apr Yang JS, Xu LY, Xiao BG, et al. Laquinimod (ABR ) suppresses the development of experimental autoimmune encephalomyelitis, modulates the Th1/ Th2 balance, and induces the Th3 cytokine TGF-beta in Lewis rats. J Neuroimmunol. 2004;156: O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365:

35

36