Principiile si metodologia trialurilor clinice

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Size: px
Start display at page:

Download "Principiile si metodologia trialurilor clinice"

Transcription

1 33. Principiile si metodologia trialurilor clinice. Etica cercetarii clinice - principiile si metodologia tralurilor clinice - etica cercetarii clinice Principiile si metodologia trialurilor clinice Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determină valoare unui tratament. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv, un trial clinic trebuie să obţină rezultate credibile capabile sa convingă de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o acţiune majoră care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Studiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizaţi pentru a descrie cercetării medicaţiei antineoplazice Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective, în următoarele etape (8). 1. Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II - identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament - determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate : a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore : hepatice, renale, cardiace e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.

2 Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale (obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33 ) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabilă şi încă reversibilă. 2. Studii de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular, activitatea biologică a tratamentului în diferite localizări şi tipuri tumorale. Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite şi studii de fezabilitate). 3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace în studiile de fază II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat standard, cu eficacitate demonstrată. În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : - a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria naturala a bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat cu placebo - a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta - a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă). Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacităţii unei terapii in termenii stării de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea (controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorită dificultaţii măsurării obiective si pentru că pot fi influenţaţi de existenţa altor boli concomitente. Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si moderate) si nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple care să compare două modalitati terapeutice cat mai diferite posibil.

3 Trialurile asemanatoare trebuie, în general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior, sunt aproape niciodată valide în studiile de cancer (9). Definirea obiectivelor studiilor de fază III În trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precişi. Timpul pănă la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data randomizarii. Data începerii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) în acelasi timp. Dacă evenimentul ales nu s-a produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu. Sunt definite urmatoarele intervale de timp: a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regulă generală, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si raspuns partial (RP) b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate impreuna) este intervalul c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si data instalari bolii progrsive ( BP) d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii. Pentru ultimele 3 obiective, în cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data ultimei examinari. e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici o activitate a bolii). Pentru pacienţii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă) urmărirea lor este întrerupta la momentul decesului. Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat în calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a fost constatată. f. durata de supravietuire fara semne de boala ( în trialurile adjuvante) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul). Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul este cenzurat la data ultimei examinari g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp între data randomizarii si data decesului. Pacientii ce sunt încă în viaţă la momentul evaluarii sunt cenzurati la data ultimului examen de urmarire h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a pacientului. In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva, recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie între progresie si recidiva când sunt utilizate intervalele de timp menţionate.obiectivele studiilor de faza III variază în functie de tipurile de studiu (10) 4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale tratamentului, după înregistrarea medicamentului, studiază dacă un protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost eficacitate la populaţia generală. Un trial de fază IV este desemnat să

4 studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea propriu-zisă. Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate şi analizate.. Se deosebeşte de simpla trecere în revistă ( review) a studiilor individuale şi cumulul rezultatelor din studii multiple. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi din analiză şi analiza eficacităţii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi ameliorarea evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un număr redus de pacienţi şi identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). Termeni utilizaţi pentru descrierea design-ului unui studiu clinic: 1. Spaţiu ( space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru testarea tratamentului sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta întreg univrsul pentru toţi pacienţi şi alte rezultate. 2. Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi ( precum vârsta, sexul, etnia, status de performanţă şi extensia bolii); stratificare este esenţială dacă un studiu clinic este este utilizat de către clinician pentru decizia terapeutică. Randomizarea pacienţilor între un grup tratat şi unul netratat este o tehnică utilizată când nu se cunosc factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corectă ajută clinicianul pentru a determina dacă un pacient particular este reprezentat în populaţia unui studiu publicat şi dacă terapia are o şansă rezonabilă de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice utilizează caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in studiu pentru a determina profilul terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu. Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesară pentru toţi factorii posibili existenţi. In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este în general recomandat ca procedurile de randomizare sa rămână cât mai simple prin stratificarea unei singure sau doua dintre variabilele prognostice 3. Randomizarea reprezintă distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin şansa aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectuează atunci când se compară fie un tratament cu altul sau fără alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este numit braţ de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza că alegerea tratamentelor nu a fost bazată pe factorii prognostici ai pacienţilor. Beneficiile randomizării sunt bine cunoscute. În

5 urma randomizării, diferenţele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic şi nu variabilităţii întâmplatoare. Randomizarea nu garanteaza însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si necunoscuti in grupele de tratament. Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica (prin calculator) sau prin telefon. Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuţia randomizată a pacientilor unei terapii sau alteia este susceptibilă sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru fiecare grup (braţ) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia pacientilor în functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti. 4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile în care pacienţiii nu cunosc în ce tip de tratament (braţ de studiu) au fost distribuiţi. În studiile dublu-orb, nici pacienţii nici investigatorii nu cunosc în ce braţ de studiu au fost distribuiţi pacienţii. Datele sunt codificate; studiul poate fi oprit ( broken ) dacă unl din braţele de tratament determină rezultate foarte bune sau nefavorabile faţă de celălalt braţ de studiu (6). Interpretarea rezultatelor terapeutice- analiza statistica Majoritatea studiilor clinice indică rezultatele arătând curbele de supravieţuire sau supravieţuire fără boală ( disease free survival-dfs). Fiecare metodă presupune calcularea supravieţuirii la un moment dat pentru fiecare pacient. Datele de supravieţuire oferă indicaţii asupra evoluţei bolii şi rezultatelor terapeutice: Calcularea curbelor de supravieţuire se poate face prin: - metoda life-table ( Berkson-Gage) se bazează pe principiul ca probabilitatea ca un pacient să supravieţuiască o anumită perioadă de timp este în funcţie de probabilitatea ca acesta să ajungă în această perioadă; această metodă presupune - metoda Kaplan-Maier este o variantă de calcul a supravieţuirii în care aceasta este calculată la momentul fiecărui deces şi nu numai la intervale lungi de timp; prezintă avantajul de a fi mai eactă şi este utilizată mai frecvent în practica clinică. - compararea a două curbe de supravieţuire se efectuează cu ajutorul testului longrank ( Mantel-Haenszel) care se bazează pe principiul că frevenţa deceselor în două grupe de pacienţi va fi egală dacă tratamenteşle sunt la fel de eficace sau diferite, când unul dintre tratamente este mai eficace ca celălalt. In functie de obiectivele propuse se recomanda şi alte tipuri de analize: - timpul pâna la eveniment va fi apreciat utilizand metoda Kaplan Meier (life table); în general analiza univariata a timpului pana la eveniment este bazata pe testul log rank. Pentru aprecierea datelor legate de rsapunsul terapeutic se recomdanda testul chi patrat (semnificativ cand p<0,05). factorii prognostici principali vor fi analizati prin analiza multivariata. - modelul Cox sau al hazardelor proportionate este recomandat pentru timpul pana la eveniment si regresia logistica pentru obiective binare. Stratificarea retrospectiva sau modelul multivariat pot fi utilizate pentru a ajuta compararea terapeutica pentru un posibil efect al unui factor prognostic.

6 Ca o regulă generală, nu se recomandă nici o analiza a unui subgrup de pacienti (compararea tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienti) daca nu este specificată în protocol. Orice analiza de subgrup trebuie interpretata cu precauţie (10,11). Principiul intenţiei de a trata Atitudinea faţă de pacientii dintr-un trial va fi ghidată de pincipiul intenţiei de a trata, adica rezultatele sunt bazate pe toţi pacientii randomizati în funcţie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel, nu trebuie sa fie pacienti exclusi dintr-un studiu randomizat, altfel decat pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului trebuie definita cu precizie si monitorizata, dar pacientii cu deviatii de la protocol nu trebuie exclusi din analiza statistica primara pentru compatibilitatea grupelor de tratament conferita de procesul de randomizare. Pacientii care sunt randomizati într-un un braţ de tratament si din alte motive au primit un alt tratament din protocol vor fi analizati: - păstrand pacientul în grupul de tratament desemnat prin randomizare - toxicitatea terapeutica va fi evaluată pentru tratamentul real primit. Protocolul unui trial clinic este o intreprindere complexa ce necesita un personal special destinat si instruit. Pe langa factorul medical, munca de secretariat (fise, formulare, comunicatii) prezinta o importanta deosebita pentru succesul unui studiu clinic (12). Concluzii Supravegherea ( urmărirea) pe termen lung a pacienţilor cu cancer este o parte integrantă a managementul pacienţilor oncologici Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer este diagnosticul cât mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanţă, evaluare complicaţiilor posibile ale tratamentului, susţinerea psihologică şi informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viaţă normală. Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor face examinări în consecinţă. Studiile clinice în cancer reprezintă baza practicii oncologice bazate pe dovezi. Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Eşecul de a obţine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu. Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor. Cunoaşterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcină a fiecărui medic oncolog. Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt.

7 Bibliografie 1. Miron L. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In Miron L, Bild E, Ingrith Miron Ştefan Curescu (eds). Elemente de nursing in cancer. Editura Gr.T.Popa Iaşi 2006: Coza O. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. In Nagy V (ed) Principii de cancerologie generală- curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj-Napoca 2007: Smith RA, D Orsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC (eds) Disease of the breast. Fourth edition, Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2010: ESMO Clinical Recommendations. Ann of Oncology 2009; 20 ( suppl 4): iv24- iv Park JO, Arbuck SG, Eisenhauer AE, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Nat Cancer Instit 2000; 92 (3): Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology.woltes Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2009: Kaplan R.M. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12[Suppl 1]:3. 8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: Miron L. Metodologia şi principiile trialurilor clinice. In Miron L(ed) Oncologie generală, Editura Egal Bacău 2000: Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, (eds). Oncology - an evidence based approach. Springer, New York 2006: Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. (eds) Abeloff s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2009: PRINCIPILE ŞI METODOLOGIA TRIALURILOR CLINICE IN ONCOLOGIE (Capitol carte Oncologie generala 1999) Cercetarea clinică este indispensabila progresului diagnostic si terapeutic în oncologie. Aceasta este esentială pentru dezvolatarea noilor tratamente, pentru validarea strategiilor terapeutice existente si pentru a invalida altele ineficace. De altfel, câştigul sperat după aplicarea unei noi modalitati terapeutice este de regulă mai puţin evident şi trebuie demonstrat prin metodele statistice ce necesită o înaltă rigoare în concepţia, derularea studiului şi analiza rezultatelor. Cercetătorii din domeniul cancerului sunt interesaţi să descopere eficacitatea terapiilor şi diferenţele ce apar între modalităţile noi de tratament si cele consacrate. Singura soluţie pentru a valida rezultatele noilor descoperiri erapeutice este conceperea, intreprinderea şi analiza clinică a unui studiu clinic. Caracterul pluridisciplinar al îngrijirii pacienţilor cu cancer, determină ca cea mai mare parte a protocoalelor terapeutice să apeleze la mai multe specialitati medicale. De asemenea, pentru a diminua cât mai mult timpul necesar, pentru a evalua noile modalităţi terapeutice si a le transfera în practica clinica curenta este necesară cooperarea mai multor compartimente implicate în cercetarea clinică precum colectivele de cercetare laboratoarele si industria de medicamente, centrele internationale de cercetare. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe.

8 De altfel, necesitatea de a include în studiile clinice, un numar suficient de pacienti (chiar si in situatia unor cancere rare) pentru ca analiza prospectiva sa fie statistic semnificativa conduce la realizarea studiilor multiinstituţionale cooperative dintre care unele sunt defăsurate sub egida unor organisme internaţionale ce se ocupa cu cooperarea medicală, ştiintifica in oncologie (ex. European Organisation for Research- EORTC sau National Cancer Institute- NCI în USA ). Unul din scopurile cele mai evidente ale cercetarii este introducerea unor noi mijloace terapeutice: medicamentele citostatice sau noi modalitati de iradiere, a caror utilizare de rutină trebuie sa faca demonstraţia clară a superioritatii in raport cu mijloacele deja existente. Toate acestea fac necesară existenţa unor metodologii foarte riguroase de proiectare, initiere, desfăşurare şi comunicare a rezultatelor studiilor clinice. Unul din primii pasi in studiul clinic l-a reprezentat introducerea sistemelor de stadializare TNM. Printre scopurile principale ale acestui sistem amintim numai : a. să contribuie la evaluarea rezultatelor terapeutice b. să faciliteze schimbul de informatii intre centrele de tratament c. să contribuie la continuarea cercetarii stiintifice. Extinderea aplicării sistemului de stadializarea TNM a stimulat aplicarea în domeniul oncologiei a unor studii clinice, riguroase şi bine proiectate. Acestea au contribuit si contribuie la schimbările rapide ce definesc astăzi terapia cancerului. Rândurile urmatoare vor trece in revista câteva din conceptele fundamentale ale elaborarii, conducerii, analizei şi a comunicarii rezultatelor studiilor clinice. Trialul clinic Un trial clinic ( de la cuvântul englez trial = încercare, probă, experientă)este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv un trial clinic pentru a obtine rezultate credibile capabile sa convinga pe altii de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o actiune majora care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Protocolul de studiu Protocolul preprezinta cel mai important document al trialului clinic ce cuprinde o descriere a: motivatiei, obiectivelor si a logisticii studiului. Pentru a asigura buna desfasurare a unui trial clinic protocolul trebuie sa fie bine întocmit. Aceasta va curprinde o serie de părţi obligatorii (puncte) care trebuie tratate in termeni clari si elocventi ( tabel 24.1.). Tabelul 1.- Capitolele obligatorii ale unui protocol de trial clinic 1. Introducerea si motivaţia ştiintifică 2. Obiectivele 3. Criteriile de includere (selectie) a pacientilor 4. Criteriile de excludere ale pacientilor

9 5. Designul studiului (incluzand o diagrama schematica) 6. Planul de tratament 7. Informatiile cu privire la medicamentele utilizate 8. Toxicitatile ce trebuie urmarite si modificarile dozelor 9. Criterii de evaluare ale efectelor tratamentelor si definitiile raspunsurilor terapeutice 10. Consideratii si metodologie statistica 11. Consimtamantul pacientului informat si informatiile destinate pacientilor 12. Datele uzuale (tabele, formulare) 13. Referintele bibliografice 14. Investigatorii, colaboratorii, participantii, adresele, numerele de telefon si -ul acestora. adoptat dupa Simon RM în: Clinical Trial in Cancer- DeVita VT Jr.(ed) Cancer Principles and Practice of Oncology 5 th ed. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 514. Protocolul trebuie să definească tratamentul, strategiile de evaluare pentru un grup de pacienti cu caracteristici bine precizate. Acesta va defini si raspunsurile specifice la care trebuie sa raspunda studiul si să justifice direct numarul de pacienti si tipul controalelor necesare pentru a răspunde la întrebarile puse. Unele trialuri clinice reprezinta uneori numai un ghid de măsuri pentru îngrijirea clinica fara o motivatie ştiintifică a şansei reale de a răspunde la o problema medicală. De aceea, succesul sau eşecul unui studiu depinde de cât de bine este scris protocolul. Astfel, un protocol poate fi ambiguu, cu un design insuficient sau incomplet documentat, ceea ce conduce la un studiu incapabil sa raspunda la întrebările de interes. Protocolul trebuie să fie detailat si precis formulat astfel încât studiul să poate fi întreprins de către toţi participanţii. Din aceste motive, elaborarea unui protocol necesită timp pentru a fi proiectat, scris, revizuit (de mai multe ori) şi eventual revăzut de experţi externi înainte de a se trece la pornirea sa si la recrutarea pacientilor în studiu. Persoana desemnată sa conducă trialul la locul de desfăsrare a acestuia este numit investigator. Dacă un trial este este condus de o echipă de cercetători, investigatorul este conducătorul echipei şi se numeşte investigator principal. Acesta va conduce studiul după un document ce conţine date clinice şi necilnice relevante pentru tratamentul de cercetat ce sunt relevante pentru studiu numita broşura investigatorului ( tabel 24.2.). Tabel.2. Conţinutul broşurii investigatorii ( exemplu) 1. Introducere 2. Proprietăţile fizice, chimice, farmaceutice şi formularea medicaţiei 3. Studii neclinice 3.1. farmacologie neclinică 3.2. farmacocinetica si metabolism la animale 3.3. toxicologie 4. Efectele la oameni 4.1. farmacocinetică si produsi de metabolism la oameni 4.2. sigurantă si eficacitate 4.3. experienta de piata 5. Sumarul de date si ghidul de măsuri necesare investigatorului 6. Masurile de confidenţialitate (opţionale) 7. Pagina cu semnătura investigatorului ( opţional) Tipurile de trialuri

10 Testarea unei noi terapii presupune mai multe tipuri de studii de-a lungul dezvoltarii sale. Primul pas în planificarea unui trial clinic este precizarea obiectivelor acestuia si precizarea tipului studiului de intreprins. In general, sunt cunoscute trei categorii de trial-uri: studiile de faza I, de faza II şi de faza III in timp ce acele de faza IV sunt intreprinse numai de industria farmaceutica şi constă din studii de supraveghere postmarketing a unor medicamente.. Trialurile de faza I Trialurile de faza I sunt primele studii pe oameni, dupa completarea studiilor preclinice ( ultimul şoarece, primul om ). Scopul principal al trialului clinic de faza I este de a determina doza maxima tolerata (DMT) a unui nou medicament. Se determină toxictatea pe masura ce doza este crescută gradual. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II - identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament - determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate : a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore : hepatice, renale, cardiace e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat. Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale (obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33 ) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabilă şi încă reversibilă. Dozele recomandate care sunt preluate de studiile de faza II sunt in general cele situate imediat sub DMT. Din acest motiv este necesar ca atunci cand este atinsa DMT, la cel putin la 3 pacienti din studiu, aceasta sa fie pastrata pentru tratament pentru a stabili toxicitatea cronica sau cumulativă. In 1997, Institutul National de Cancer din USA a introdus o metoda de titrare accelerata ce permite o crestere mai rapida a dozelor la cohorte succesive de pacienti, ceea ce deschide noi perpective studiilor de faza I.

11 Exista si ale numeroase tipuri de studii de faza I. Unele dintre acestea sunt studii pilot pentru trialurile de faza III, explorând 1-3 nivele de doză în asociaţii citostatice. In aceste tipuri de studii este necesar a se opera cu grupe mai mari de pacienti ( de exemplu 10-15). Asa numitele studii de faza I B îsi propun sa determine relatia dintre doză, toxicitate si efecte imunologice. Alte studii de faza I au ca obiectiv să raspundă la întrebări comparative (de exemplu: trebuie administrat Paclitaxelul înainte sau după Doxorubicină) în două combinatii.. Studiile de faza II Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate). Studiile de faza II cu un singur medicament Studiile de faza II cu un singur medicament pot fi : a. precoce ( early ) b. tardive ( late phase II ), ce difera prin obiectivele si posibilitatile de monotorizare. Trialurile clinice de faza II monoterapice precoce prezintă următoarele obiective: a. identificarea activităţii antitumorale a unei medicaţii pe un numar reprezentativ de.tipuri tumorale maligne selectate pe baza atât a rezultatelor studiilor preclinice cât şi a celor de faza I b. obtinerea unei descriptii mai amănunţite asupra toxicitatii medicatiei şi în special asupra toxicitatii cumulative (mai usor de studiat in trialurile populaţionale de faza II decât în cele de faza I ) c. studierea măsurilor de combatere a acestei toxicitati (masuri preventive, medicatie concomitentă) d. studierea farmacocineticii si relatiilor farmacodinamice când este posibil. Trialurile de faza II monoterapice tardive Trialurile de faza II tardive (monoterapice) prezinta ca obiective: - demonstrarea activitatii antitumorale si în alte tipuri de tumori maligne - studierea profilului toxicitatii si în alte tipuri tumorale mai ales daca acesta nu a fost în prealabil determinat Concluziile studiilor monoterapice, atât precoce cât si tardive de faza II vizează: - activitatea antitumorala in termenii raspunsului la tratament - toxicitatea medicaţiei

12 Raspunsul la terapie este determinat pe baza criteriilor obiective ce masoara diminuarea dimensiunilor unor ţinte" lezionale ce sunt monitorizate dupa tratament. Raspunsul la tratament este standardizat dupa criteriile OMS din 1979.( tabel 24.3.) Un nou set de criterii este azi in curs de pregatire. Tabel 3. Criteriile OMS de definire a raspunsului la tratament Răspunsurile in oncologie sunt definite în termenii de: a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani. b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au în vedere 2 tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: o- unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo-bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat, o adenopatie supreficiala, de maxim 10 mm, în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate. Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie - limfangita carcinomatoasa. Este totusi important de subliniat că răspunsul la tratament nu este o masura directa a beneficiului pacientului si nu poate fi o concluzie asupra eficacitatii sau absentei de eficacitate a unui tratament. Pacientii cu raspunsuri terapeutice favorabile ( RC şi RP) pot supravietui intervale de timp asemanatoare cu cei fara un raspuns favorabil. Definitiile raspunsurilor trebuie menţionate în protocol. Raspunsurile terapeutice sunt impartite in: raspuns complet (RC), raspuns partial (RP), boala stationara (BS) si boala progresiva (BP). Legat de aprecierea raspunsului terapeutic sunt discutate notiunile terapeutice masurabile si evaluabile. Tintele masurabile pentru tumorile solide includ leziunile ce pot fi masurate tridimensional cu marginile nete clinic, la examenele radiologice (inclusiv CT) sau RMN.

13 Tintele evaluabile includ leziunile ce pot fi măsurate unidimensional, tumorile cu margini mai putin delimitate, adenopatii palpabile ce nu pot fi masurate in doua dimensiuni, leziuni cu ambele diametre mai mici de 0,5cm. Nu sunt considerate ţinte evaluabile sau măsurabile metastazele osoase, ascita, pleurezia, leziunile evidentiate scintigrafic si valorile crescute ale markerilor tumorali ce nu sunt in relatie cu evolutia bolii. Toxicitatea este gradată în acord cu scalele standard, bazate pe parametrii obiectivi. Recomandările pentru clasificarea toxicităţii acute si subacute mai frecvent utilizate în Europa utilizează criteriile OMS. ( tabel 24.4.) Alte criterii de toxicitate sunt cele definite de NCI ( CTC) sunt printre cele mai frecvent utilizate. Recent, Institutul Naţional de Cancer din Canada ( NCIC) a definit noi criterii de toxicitate ce vor fi propuse sa inlocuiască pe cele clasice. În studiile monoterapice de fază II, toxicitatea trebuie apreciată separat pentru fiecare ciclu de terapie şi pentru a evalua efectele cumulative potenţiale. Parametrii farmacocinetici sunt, în general obiective secundare de studiu în studiile de fază II precoce. Tabel 4. Recomandări pentru clasificarea toxicităţii acute şi subacute ( Criteriile OMS 1979) GRAD NORMAL ( 0 ) USOR ( 1 ) MODERAT ( 2 ) SEVER ( 3 ) FOARTE GRAV( 4 ) Hemoglobină > 11,0 9,5-10,5 8,0-9,4 6,5-7,9 < 6,5 100 ml/l Leucocite > 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1, ml/g Granulocite > 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 < 0, ml/g Trombocite > < ml/g *Bilirubină < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 *Transaminaze < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 (TGO, TGP) *Fosfatază < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 alcalină *Creatinină < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 *Uree < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 Hemoragii Nu Peteşii Hemoragii moderate Hemoragii abundente Hemoragii severe Mucoasă bucală (mucita) Nu Eritem Eritem / ulceraţii Alimentaţie solidă Ulceraţii, alimentaţie fluidă Alimentaţie orală imposibilă Greturi,vărsa- Nu Greţuri Vărsături rare Vărsături care Vărsătri turi necesită refractare la medicaţie tratament Diaree Nu Tranzitorie (la 2 zile) Tolerabilă dar > 2 zile Intolerabilă, necesită trat. Scaune diareice, hemoragice, deshidratare Proteinurie Nu <0,3 g 0,3-1,0 g > 1,0 g Sdr. Nefrotic Hematurie Nu Microscopică Macroscopică Cheaguri Obstructivă Pulmonar Normal Discretă Dispnee de Dispnee de Repaus la pat dispnee de effort efort repaus Febră Nu < > 40 0 Febră cu

14 Alergie Nu Edem Bronhospasm, nu necesită trat. Cutanat Nu Eritem Descuamare uscată, vezicule, prurit Bronhospasm, trat. permanent necesar Descuamare umedă, ulceraţii hipotensiune Şoc anafilactic Dermatită exfoliativă, necroză, intervenţie chirurgicală necesară Alopecie ireversibilă Păr Normal Alopecie Alopecie pătată Alopecie minimă completă dar reversibilă Infectii Nu Minore Moderate Majore Majore cu hipotensiune Cardiac - Ritm Normal Tahicardie > 110 bătăi/min în repaos - Funcţie Normal Asimptomatic dar semne cardiace anormale - Pericardită Nu Colecţie simptomatică Neurotoxicitate - Stare vigilă Alertă Letargie tranzitorie - Periferie Nu parestezii cu sau fară diminuarea reflexelor Extrasistole, aritmie atrială Disfuncţii simptomatice tranzitorii, trat. nu este necesar Simptomatică dar nu necesită evacuare Somnolenţă < 30 % în timpul zilei Parestezii severe cu/sau hipotonie moderată Contracţii ventriculare multifocale Disfuncţii simptomatice tranzitorii, responsive la tratament Tamponadă, evacuare necesară Somnolenţă > 50 % în timpul zilei Parestezii intolerabile cu/sau atonii, paralizii importante Constipaţie Nu Uşoară Moderată Distensie abdominală Tahicardie ventriculară Disfuncţii simptomatice neresponsive la tratament Tamponadă, trat. chir. Necesar Comă Paralizie Distensie abdominală şi vărsături Durere Nu Uşoară Moderată Severă Intolerabilă după Cvitkovic E. ( ed) Handbook of chemotherapy in clinical oncology. S.C. I. 1993:747 Boala malignă a unui pacient va fi evaluata înainte si dupa interventia terapeutica de catre acelasi clinician utilizând aceleasi criterii, în fiecare moment pentru aprecierea răspunsului. Criteriile de selecţie ale pacientilor pentru ambele tipuri de trialuri de faza II monoterapie sunt: - confirmarea histologică a tumorii menţionată pentru studiul în trial - prezenţa ţintelor terapeutice măsurabile - pacientii să nu fie candidati la terapiile standard sau trebuie sa fie in progresie (esec) dupa aceste terapii - pacienţii sa aiba un status bun de performanţă fizică (apreciat pe scalaoms/, Zubroad <2 sau IK>70%) - functiile hepatice, renale, cardiace si hematopoietice sa fie normale - consimtamantul pacientului informat pe baza unui text special conceput si scris va fi totdeauna inclus. Designul studiilor de faza II

15 Studiile de faza II cu un singur agent terapeutic urmaresc sa înroleze un cât mai mic de pacienţi posibil dar suficient să demonstreze dacă noul medicament prezintă sau nu activitate. În general sunt studii nerandomizate în care aceeaşi pacienţi primesc acelasi tratament. Cel mai frecvent design de trial de faza II consta in asa numita abordare în două etape : în prima etapă trebuie să obtina rate de raspuns minim necesare pentru a considera terapia eficace si a progresa spre treapta a II-a. De exemplu, daca o terapie nouă determina rate de raspuns (RC+RP) de 20% atunci 14 pacienti voi fi înrolati in stadiile initiale ale studiului. Daca nu este observat nici un raspuns la primii 14 pacienti, exista o şansă de numai 5% de a se obţine o rată de răspuns de peste 20%. In asemenea cazuri studiul va fi oprit precoce. Daca totuşi, unul sau mai multe răspunsuri sunt observate, sunt recrutati (înrolati) alti 11 pacienti, deci un numar total de 25 de pacienti. Acest numar permite aprecierea raspunsului cu o eroare maxima standard de 10%. Este de dorit de a se creste lotul de studiu pentru a obtine o eroare standard cât mai mică. Cand mai multe studii de faza I I testează feszabilitatea medicamentului pentru un studiu de faza III, numarul total de pacienti este în general apropiat de Studiile retrospective (istorice) sunt frecvent utilizate pentru a compara datele studiilor de faza II. Desi această procedura nu trebuie complet descurajată, interpretarea rezultatelor prezintă mai multe limite datorită diferenţelor preexistente in componenţa grupurilor de pacienti de studiu si a modificarilor standardelor de tratament în timp. În orice caz, analizele retrospective nu sunt recomandate sa stea la baza unor trialuri de fază III randomizate. Studiile istorice de control rămân utile pentru a ghida designul studiilor de faza III si a celor de faza II, ce utilizeaza grupuri de pacienti similare. Directii de dezvoltare a trialurilor de faza II Interesul in dezvoltarea unor noi trialuri de faza II este justificat de: - minimalizarea numarului de pacienti în etapa iniţială - adaugarea unor noi etape pentru determinarea rezultatelor cu grad crescut de certitudine Randomizarea, ca procedură statistică ( de la cuvântul englez random = întâmplător, accidental ) este utilizat în general în studiile de fază III. In cadrul strategiilor viitoare, inţierea unor trialuri de faza II randomizate, ar conduce la selectarea celor mai promiţătoare citostatice pentru studiile de faza III. Studiile randomizate de faza II ar fi utile in urmatoarele situaţii: - pentru testarea diferitelor scheme de administrare ale aceluiasi citostatic - dacă două sau mai multe citostatice trebuie testate în acelasi timp - daca un agent analog unuia cunoscut ca activ trebuie cautat Studiile randaomizate faza II trebuie privite ca o depistare simultana a actiunii mai multor componente si nu ca un trial comparativ. Principalul scop al randomizarii consta din eliminarea influentelor constiente sau inconstiente din partea investigatorului (conducatorul studiului) în evaluarea tratamentelor ca si pentru a conferi fiecarui grup de tratament factorii prognostici cunoscuti sau nu, ce ar putea influenta răspunsul pacientului la tratament. În studiile randomizate de fază II marimea fiecarui grup ( braţ ) de studiu este computerizat (tragere la sorti) utilizand una din etapele clasice descrise anterior. Trialurile de faza II, cu asociatii terapeutice (trialuri de fezabilitate)

16 Numeroase din asa numitele trialuri de faza II studiază actiunea unor asociatii terapeutice. In multe situaţii informaţiile rezultate în urma trialurilor de faza I si a celor de faza II, cu monoterapie nu sunt suficiente pentru a justifica tratamentul unui numar mare de pacienti cu un nou medicament, în studii randomizate faza III. În mod special, când un nou medicament este încorporat intr-o asociatie terapeutică, fezabilitatea acestei noi modalitati este necunoscuta. Ca urmare a studiile de faza II, numite si trialuri de fezabilitate are ca scop sa aducă argumente pentru un trial nou de faza III, ce va determina valoarea potentială a noii modalitati terapeutice. Trebuie subliniat că un studiu de fezabilitatea nerandomizat nu va pune in evidenta un posibil beneficiu terapeutic minim dar real. Alegerea obiectivelor unui trial de faza II de fezabilitate este mai dificilă. Dintre obiectivele frecvent utilizate amintim: - a demonstra că asociaţia terapeutică este eficace si tolerabila atunci cand este aplicată de către colective diferite; acest obiectiv nu necesita multi pacienti - a determina daca noul protocol justifica introducerea sa intr-un trial de faza III - studiul profilului toxicitatii întregului plan terapeutic preconizat ca un evident index al fezabilităţtii terapeutice; este de asemenea de dorit daca este posibil sa se studieze efectele secundare ale tratamentului pe termen lung. Adesea proportia de pacienti ce resusesc sa parcurga programul terapeutic ales poate fi utilizat ca un index al fezabilitatii sale - in studiile de faza II de fezabilitate, răspunsul la tratament nu mai este obligator un obiect de studiu, deoarece activitatea antitumorala a unor agenţi poate să fi fost anterior demonstrata in trialurile monoterapice de faza II. Uneori, ratele de răspuns sunt utilizate pentru continuarea studiului unui tratament. Selectia pacientilor în trialurile de faza II de fezabilitate Selectia pacientilor pentru un studiu de fezabilitatea sunt cele care sunt utilizate intr-un trial ulterior randomizat. Din acest motiv, criteriile de incluzie si excluzie trebuie sa fie cât mai apropiate de acele ce vor fi utilizate intr-un trial de faza III. Este de recomandat in stadiile de fezabilitate să se randomizeze noile terapii faţă de terapiile standard ce vor servi ca braţ de control in viitorul trial de faza III, fapt ce va determina reducerea numarului total de pacienţi, necesari în ambele studii. Trialurile de faza III După ce un medicament sau procedura terapeutica a fost indentificat în studiile de faza II ca având un nivel de activitate teraputică convenabil, urmatoarea etapa este aceea de a stabili eficacitatea ca in comparatie cu o procedura terapeutica uzuală, adica in trialurile de faza III. Trialurile de faza III sunt destinate să demonstreze o comparatie obiectiva a doua sau mai multe proceduri terapeutice. Obisnuit, pacientii participanti in asemenea studii sunt desemnaţi prin tragere la sorţ (randomizare), pentru a conferi o probabilitate egala de a primi un tratament sau altul. In general, una din procedurile (medicamentele ) terapeutice este unul considerat standard sau uneori un placebo daca nu exista un standard. Motivatia principala a acestor trialuri este de a asigura că grupele de pacienti comparate sunt compatibile, respectand caracteristicile generale ale pacientilor care ar putea masca diferenţele terapeutice dacă pacienţii sau investigatorii ar avea posibilitatea să aleagă între grupele de tratament (factorul subiectiv).

GHID DE TERMENI MEDIA

GHID DE TERMENI MEDIA GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile

More information

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe

More information

Subiecte Clasa a VI-a

Subiecte Clasa a VI-a (40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii

More information

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase

More information

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)

More information

Procesarea Imaginilor

Procesarea Imaginilor Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni

More information

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.

More information

Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I

Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Studiile clinice sunt studii de cercetare efectuate pe persoane voluntare, cu scopul de a raspunde unor întrebari stiintifice specifice. În

More information

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9",

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: 9, La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9", "125", 1573" - se va scrie fara ghilimele) Parola: -

More information

PACHETE DE PROMOVARE

PACHETE DE PROMOVARE PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul

More information

Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows

Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4.5.4 şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Data: 28.11.14 Versiune: V1.1 Nume fişiser: Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4-5-4

More information

Managementul referinţelor cu

Managementul referinţelor cu TUTORIALE DE CULTURA INFORMAŢIEI Citarea surselor de informare cu instrumente software Managementul referinţelor cu Bibliotecar Lenuţa Ursachi PE SCURT Este gratuit Poţi adăuga fişiere PDF Poţi organiza,

More information

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe Candlesticks 14 Martie 2013 Lector : Alexandru Preda, CFTe Istorie Munehisa Homma - (1724-1803) Ojima Rice Market in Osaka 1710 devine si piata futures Parintele candlesticks Samurai In 1755 a scris The

More information

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date.

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. 9. Memoria Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. Primul nivel conține memorie de program cache (L1P) și memorie de date cache (L1D). Al doilea

More information

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator

More information

CHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR:

CHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR: NOUA STRUCTURĂ a Ch League Pe viitor numai fosta divizie A va purta numele Champions League. Fosta divizie B va purta numele Challenger League iar fosta divizie C se va numi Promotional League. CHAMPIONS

More information

PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ

PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ OUTILINE Studiul caz-martor Studiul caz-martor de tip cuib (nested case-control study) Studiul caz-martor de tip incidenţă-densitate STUDIUL

More information

CERCETAREA ONLINE FLASH! PREP IN EUROPE: PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP UNAIDS

CERCETAREA ONLINE FLASH! PREP IN EUROPE: PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP UNAIDS PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP APPROVED BY SUPPORTED BY UNAIDS 2 CE ESTE PREP? PrEP (profilaxia pre-expunere) denumește utilizarea unui medicament antiretroviral HIV de către o persoană

More information

Eficiența energetică în industria românească

Eficiența energetică în industria românească Eficiența energetică în industria românească Creșterea EFICIENȚEI ENERGETICE în procesul de ardere prin utilizarea de aparate de analiză a gazelor de ardere București, 22.09.2015 Karsten Lempa Key Account

More information

Dispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive.

Dispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive. . egimul de curent continuu de funcţionare al sistemelor electronice În acest regim de funcţionare, valorile mărimilor electrice ale sistemului electronic sunt constante în timp. Aşadar, funcţionarea sistemului

More information

METODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU

METODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREŞTI FACULTATEA ENERGETICA Catedra de Producerea şi Utilizarea Energiei Master: DEZVOLTAREA DURABILĂ A SISTEMELOR DE ENERGIE Titular curs: Prof. dr. ing Tiberiu APOSTOL Fond

More information

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale.

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale. Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale 15 ani de activitate in domeniul procesarii numerice a semnalelor Solutii de inalta acuratete pentru analiza sunetelor, vibratiilor si

More information

METODE FIZICE DE MĂSURĂ ŞI CONTROL NEDISTRUCTIV. Inspecţia vizuală este, de departe, cea mai utilizată MCN, fiind de obicei primul pas într-o

METODE FIZICE DE MĂSURĂ ŞI CONTROL NEDISTRUCTIV. Inspecţia vizuală este, de departe, cea mai utilizată MCN, fiind de obicei primul pas într-o Cuprins: 1. Introducere 2. Inspecţia vizuală 6. Testarea ultrasonică 7. Radiografia 3. Metoda lichidului penetrant 4. Inspecţia cu particule magnetice 5. Testarea folosind curenţii Eddy 1 Inspecţia vizuală

More information

INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE

INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE Annals of the Academy of Romanian Scientists Online Edition Series on Engineering Sciences ISSN 2066 8570 Volume 7, Number 1/2015 63 INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE Elena

More information

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M )

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M ) FLEXIMARK FCC din oțel inoxidabil este un sistem de marcare personalizată în relief pentru cabluri și componente, pentru medii dure, fiind rezistent la acizi și la coroziune. Informații Included in FLEXIMARK

More information

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare P. G. Casali 1, L. Jost 2, P. Reichardt 3, M. Schlemmer 4 & J.-Y. Blay 5 Din partea Grupului de Lucru

More information

[HABILITATION THESIS] October, 2015 HABILITATION THESIS

[HABILITATION THESIS] October, 2015 HABILITATION THESIS HABILITATION THESIS ADVANCED APPROACHES ON FOOD SAFETY AND FUNCTIONALITY ABORDĂRI AVANSATE ASUPRA SIGURANȚEI ȘI FUNCȚIONALITĂȚII ALIMENTELOR Associate Professor Nicoleta STĂNCIUC Dunărea de Jos University

More information

DE CE SĂ DEPOZITAŢI LA NOI?

DE CE SĂ DEPOZITAŢI LA NOI? DEPOZITARE FRIGORIFICĂ OFERIM SOLUŢII optime şi diversificate în domeniul SERVICIILOR DE DEPOZITARE FRIGORIFICĂ, ÎNCHIRIERE DE DEPOZIT FRIGORIFIC CONGELARE, REFRIGERARE ŞI ÎNCHIRIERE DE SPAŢII FRIGORIFICE,

More information

Grafuri bipartite. Lecție de probă, informatică clasa a XI-a. Mihai Bărbulescu Facultatea de Automatică și Calculatoare, UPB

Grafuri bipartite. Lecție de probă, informatică clasa a XI-a. Mihai Bărbulescu Facultatea de Automatică și Calculatoare, UPB Grafuri bipartite Lecție de probă, informatică clasa a XI-a Mihai Bărbulescu b12mihai@gmail.com Facultatea de Automatică și Calculatoare, UPB Colegiul Național de Informatică Tudor Vianu București 27 februarie

More information

Transmiterea datelor prin reteaua electrica

Transmiterea datelor prin reteaua electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan cel Mare din Suceava Facultatea de Inginerie Electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan

More information

(Text cu relevanță pentru SEE)

(Text cu relevanță pentru SEE) L 343/48 22.12.2017 REGULAMENTUL DELEGAT (UE) 2017/2417 AL COMISIEI din 17 noiembrie 2017 de completare a Regulamentului (UE) nr. 600/2014 al Parlamentului European și al Consiliului privind piețele instrumentelor

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE ALIROCUMABUM INDICAȚII: LA PACIENȚII ADULŢI CU HIPERCOLESTEROLEMIE PRIMARĂ (FAMILIALĂ HETEROZIGOTĂ ŞI NON-FAMILIALĂ) SAU CU DISLIPIDEMIE MIXTĂ, CA ADJUVANT LA

More information

POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA SR EN ISO/CEI 17065:2013. RENAR Cod: P-07.6

POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA SR EN ISO/CEI 17065:2013. RENAR Cod: P-07.6 ASOCIAŢIA DE ACREDITARE DIN ROMÂNIA ORGANISMUL NAŢIONAL DE ACREDITARE POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA RENAR Data aprobării: Data intrării în vigoare: 01.06.2013 APROBAT: Consiliu Director Exemplar nr. Pag.

More information

CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE

CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE UNIVERSITATEA POLITEHNICA TIMIŞOARA Școala Doctorală de Studii Inginerești Ing. Daniel TIUC CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE Teză destinată obținerii titlului

More information

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un echipament HG8121H cu funcție activă de router

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un echipament HG8121H cu funcție activă de router Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un echipament Huawei HG8121H, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe

More information

Baze de date distribuite și mobile

Baze de date distribuite și mobile Universitatea Constantin Brâncuşi din Târgu-Jiu Facultatea de Inginerie Departamentul de Automatică, Energie şi Mediu Baze de date distribuite și mobile Lect.dr. Adrian Runceanu Curs 3 Model fizic şi model

More information

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE BOBST EXPERTFOLD 80 ACCUBRAILLE GT Utilajul ACCUBRAILLE GT Bobst Expertfold 80 Aplicarea codului Braille pe cutii a devenit mai rapidă, ușoară și mai eficientă

More information

Prevalenţa BPOC în România Prima anchetă națională ce a inclus și explorarea funcțională spirometrică

Prevalenţa BPOC în România Prima anchetă națională ce a inclus și explorarea funcțională spirometrică Prevalenţa BPOC în România 2011-2012 Prima anchetă națională ce a inclus și explorarea funcțională spirometrică Fl.Mihaltan, Florentina Furtunescu,Roxana Nemes,Dana Farcasanu,Ioana Daramus mihaltan@starnets.ro

More information

Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale.

Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. REZUMAT Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. Lucrarea de faţă prezintă succint, dar argumentat, activitatea profesională desfăşurată

More information

Model dezvoltat de analiză a riscului 1

Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Drd. Georgiana Cristina NUKINA Abstract Prin Modelul dezvoltat de analiză a riscului se decide dacă măsurile de control sunt adecvate pentru implementare.totodată,analiza

More information

PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca

PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE 1. Scpul: Descrie structura si mdul de elabrare si prezentare a prcedurii privind dcumentele care trebuie intcmite si cursul acestra, atunci cind persana efectueaza un decnt.

More information

REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC

REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC Anul II Nr. 7 aprilie 2013 ISSN 2285 6560 Referent ştiinţific Lector univ. dr. Claudiu Ionuţ Popîrlan Facultatea de Ştiinţe Exacte Universitatea din

More information

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare

More information

FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT

FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT Ludmila PROFIR Alexandru Ioan Cuza University of Iași, Iași, Romania FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT K eywords Financial information Financial statement analysis Net

More information

Metoda BACKTRACKING. prof. Jiduc Gabriel

Metoda BACKTRACKING. prof. Jiduc Gabriel Metoda BACKTRACKING prof. Jiduc Gabriel Un algoritm backtracking este un algoritm de căutare sistematică și exhausivă a tuturor soluțiilor posibile, dintre care se poate alege apoi soluția optimă. Problemele

More information

STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU

STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 00 ÎN JUDEŢUL SIBIU Dr. Doina MERLA, Doctor în medicină, licenţiată în asistenţă medicală

More information

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%] Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:

More information

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari Compania Misiune. Viziune. Misiunea noastră este de a contribui la îmbunătăţirea serviciilor medicale din România prin furnizarea de produse şi servicii de cea mai înaltă calitate, precum şi prin asigurarea

More information

SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION

SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION U.P.B. Sci. Bull., Series C, Vol. 7, No., 8 ISSN 454-34x SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION Dan OLARU, Mihai Octavian POPESCU Calitatea distribuţiei energiei electrice

More information

EN teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC

EN teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC ArcelorMittal Tubular Products Iasi SA EN 10217-1 teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC Page 1 ( 4 ) 1. Scop Documentul specifica cerintele tehnice de livrare pentru tevi EN 10217-1 cu capete

More information

Eurotax Automotive Business Intelligence. Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale

Eurotax Automotive Business Intelligence. Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale Eurotax Automotive Business Intelligence Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale Conferinta Nationala ALB Romania Bucuresti, noiembrie 2016 Cristian Micu Agenda Despre Eurotax Produse si clienti

More information

I NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE

I NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE CERCETARE Management în sănătate XIV/2/2010; pp 28-37 I NTRODUCERE În ultimele decade a crescut interesul pentru măsurarea consecinţelor tulburărilor mintale asupra activităţilor zilnice şi asupra rolurilor

More information

MASTER Disciplina: Biomecanică

MASTER Disciplina: Biomecanică MASTER Disciplina: Biomecanică Activităţile întreprinse în cadrul disciplinei de Biomecanică se desfăşoară pe două direcţii: Direcţie prioritară Activitate de curs; Direcţie secundară Activitate de seminar.

More information

Aspecte generale privind evaluarea efectelor în sfera serviciilor publice

Aspecte generale privind evaluarea efectelor în sfera serviciilor publice Aspecte generale privind evaluarea efectelor în sfera serviciilor publice lector univ. dr. Claudiu CICEA Membru al Catedrei de Eficienţă economică, autorul a participat la numeroase stagii de documentare

More information

Implicaţii practice privind impozitarea pieţei de leasing din România

Implicaţii practice privind impozitarea pieţei de leasing din România www.pwc.com Implicaţii practice privind impozitarea pieţei de leasing din România Valentina Radu, Manager Alexandra Smedoiu, Manager Agenda Implicaţii practice în ceea ce priveşte impozitarea pieţei de

More information

Prelucrarea numerică a semnalelor

Prelucrarea numerică a semnalelor Prelucrarea numerică a semnalelor Assoc.Prof. Lăcrimioara GRAMA, Ph.D. http://sp.utcluj.ro/teaching_iiiea.html 27 februarie 2017 Lăcrimioara GRAMA (sp.utcluj.ro) Prelucrarea numerică a semnalelor 27 februarie

More information

EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri

EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri 25/04/2016 EMA/266665/2016 EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri La pacienții cu risc crescut, trebuie avută

More information

Ghid de utilizare a Calculatorului valorii U

Ghid de utilizare a Calculatorului valorii U Ghid de utilizare a Calculatorului valorii U la Apelul de Propuneri de Proiecte Nr.3 pentru Instituțiile din Sectorul Public pentru investiții în Eficiență Energetică și Surse de Energie Regenerabilă Versiunea

More information

Recomandări de tratament pentru persoanele cu leucemie mieloidă cronică (LMC)

Recomandări de tratament pentru persoanele cu leucemie mieloidă cronică (LMC) Recomandări de tratament pentru persoanele cu leucemie mieloidă cronică (LMC) Un rezumat pentru pacienți al recomandărilor organizației europene LeukemiaNet (2013) pentru managementul leucemiei mieloide

More information

MODELUL UNUI COMUTATOR STATIC DE SURSE DE ENERGIE ELECTRICĂ FĂRĂ ÎNTRERUPEREA ALIMENTĂRII SARCINII

MODELUL UNUI COMUTATOR STATIC DE SURSE DE ENERGIE ELECTRICĂ FĂRĂ ÎNTRERUPEREA ALIMENTĂRII SARCINII MODELUL UNUI COMUTATOR STATIC DE SURSE DE ENERGIE ELECTRICĂ FĂRĂ ÎNTRERUPEREA ALIMENTĂRII SARCINII Adrian Mugur SIMIONESCU MODEL OF A STATIC SWITCH FOR ELECTRICAL SOURCES WITHOUT INTERRUPTIONS IN LOAD

More information

Raport Financiar Preliminar

Raport Financiar Preliminar DIGI COMMUNICATIONS NV Preliminary Financial Report as at 31 December 2017 Raport Financiar Preliminar Pentru anul incheiat la 31 Decembrie 2017 RAPORT PRELIMINAR 2017 pag. 0 Sumar INTRODUCERE... 2 CONTUL

More information

Intensitatea tehnologică a exporturilor în anul 2012

Intensitatea tehnologică a exporturilor în anul 2012 Intensitatea tehnologică a exporturilor în anul 2012 Analiza i evoluţiei în timp a comerţului exterior conform intensităţii tehnologice prezintă o importanţă deosebită deoarece reflectă evoluţia calitativă

More information

STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I

STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I OFDM TRANSMISSION USING PILOT SYMBOL Ion POPA Societatea Română de Televiziune Studioul Teritorial Iaşi REZUMAT. În această lucrarea este realizat

More information

Tema seminarului: Analiza evolutiei si structurii patrimoniului

Tema seminarului: Analiza evolutiei si structurii patrimoniului Tema seminarului: Analiza evolutiei si structurii patrimoniului Analiza situaţiei patrimoniale începe, de regulă, cu analiza evoluţiei activelor în timp. Aprecierea activelor însă se efectuează în raport

More information

CONSISTENŢA INTERNĂ A UNUI INSTRUMENT. O DECIZIE DIFICILĂ.

CONSISTENŢA INTERNĂ A UNUI INSTRUMENT. O DECIZIE DIFICILĂ. CONSISTENŢA INTERNĂ A UNUI INSTRUMENT. O DECIZIE DIFICILĂ. George Marian URSACHI Universitatea Alexandru Ioan Cuza din Iaşi Iaşi, România ursachi83@yahoo.com Ioana Alexandra URSACHI căs. HORODNIC Universitatea

More information

Universitatea Babeş-Bolyai Cluj-Napoca Facultatea de Psihologie şi Ştiinţe ale Educaţiei REZUMATUL

Universitatea Babeş-Bolyai Cluj-Napoca Facultatea de Psihologie şi Ştiinţe ale Educaţiei REZUMATUL Universitatea Babeş-Bolyai Cluj-Napoca Facultatea de Psihologie şi Ştiinţe ale Educaţiei T E Z EI D E REZUMATUL D O C T O R A T Coaching Cognitiv Comportamental: elaborarea şi testarea unui program de

More information

STRUCTURA TIPURILOR DE LECTIE

STRUCTURA TIPURILOR DE LECTIE STRUCTURA TIPURILOR DE LECTIE Lectia este o forma de organizare si desfasurare a activitatii didactice, care se desfasoara in scoala, sub conducerea unui cadru didactic, intr-o perioada de timp precis

More information

VIOLENTA IMPOTRIVA FEMEILOR

VIOLENTA IMPOTRIVA FEMEILOR Si NOI putem insertie socio-profesionala prin instrumentele economiei sociale POSDRU/168/6.1/S/145208 VIOLENTA IMPOTRIVA FEMEILOR Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene - art. 1 prevede ca demnitatea

More information

CERERI SELECT PE O TABELA

CERERI SELECT PE O TABELA SQL - 1 CERERI SELECT PE O TABELA 1 STUD MATR NUME AN GRUPA DATAN LOC TUTOR PUNCTAJ CODS ---- ------- -- ------ --------- ---------- ----- ------- ---- 1456 GEORGE 4 1141A 12-MAR-82 BUCURESTI 2890 11 1325

More information

Metode cantitative de analiza in stiintele politice Suport curs Invatamant la Distanta

Metode cantitative de analiza in stiintele politice Suport curs Invatamant la Distanta Metode cantitative de analiza in stiintele politice Suport curs Invatamant la Distanta 1 013-014 Facultatea de Stiinte Politice, Administrative şi ale Comunicării Specializarea Ştiinţe Politice Anul universitar

More information

Ce pot face pe hi5? Organizare si facilitati. Pagina de Home

Ce pot face pe hi5? Organizare si facilitati. Pagina de Home Ce este Hi5!? hi5 este un website social care, în decursul anului 2007, a fost unul din cele 25 cele mai vizitate site-uri de pe Internet. Compania a fost fondată în 2003 iar pana in anul 2007 a ajuns

More information

XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului?

XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului? XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului? În timp ce în capitolele IX şi X am vorbit despre semnificaţia clinică a rezultatelor unui RCT (mărimea efectului), de această dată ne vom ocupa

More information

Evaluarea competitivităţii regionale -abordări teoretice şi practice

Evaluarea competitivităţii regionale -abordări teoretice şi practice Evaluarea competitivităţii regionale -abordări teoretice şi practice Autori: Muşat Ioana Dumitru-Vlădulescu Cristian- Marius Academia de Studii Economice din Bucureşti Facultatea de Economie Agroalimentară

More information

Lansare de carte. Dezlegând misterele nașterii și morții și ale fenomenelor intermediare. O viziune budistă asupra vieții.

Lansare de carte. Dezlegând misterele nașterii și morții și ale fenomenelor intermediare. O viziune budistă asupra vieții. Lansare de carte Dezlegând misterele nașterii și morții și ale fenomenelor intermediare O viziune budistă asupra vieții Daisaku Ikeda Concert de pian Hiroko Minakami Editura Adenium Dezlegând misterele

More information

CONCEPTE DOZIMETRICE ȘI MĂRIMI OPERAȚIONALE. Fiz. Mircea-Valentin PARASCHIVA

CONCEPTE DOZIMETRICE ȘI MĂRIMI OPERAȚIONALE. Fiz. Mircea-Valentin PARASCHIVA CONCEPTE DOZIMETRICE ȘI MĂRIMI OPERAȚIONALE Fiz. Mircea-Valentin PARASCHIVA 1 CONCEPTE DOZIMETRICE ȘI MĂRIMI OPERAȚIONALE Mărimi specifice protecției radiologice Mărimi operaționale pentru monitorizarea

More information

Decizia manageriala în conditii de risc. Profilul riscului.

Decizia manageriala în conditii de risc. Profilul riscului. Revista Informatica Economica nr.2 (4)/2000 97 Decizia manageriala în conditii de risc. Profilul riscului. Conf.dr. Florica LUBAN Catedra de Eficienta Economica, A.S.E. Bucuresti În lucrare se arata cum

More information

Cristian Băicuş. Metodologia cercetării

Cristian Băicuş. Metodologia cercetării Tipuri de studii în cercetarea epidemiologică (study design) După cum spuneam mai sus, epidemiologia studiază distribuţia frecvenţei bolii (epidemiologia descriptivă), şi determinanţii frecvenţei bolii

More information

M01-V ThesanCo

M01-V ThesanCo Precizare: Tabelul de analiză prezentat în paginile următoare, conţine denumirile cerinţelor din standardele în limba engleză. Notele şi observaţiile aparţin echipei ThesanCo şi sunt în limba română. După

More information

Model statistico-econometric utilizat în analiza corelaţiei dintre Produsul Intern Brut şi Productivitatea Muncii

Model statistico-econometric utilizat în analiza corelaţiei dintre Produsul Intern Brut şi Productivitatea Muncii Model statistico-econometric utilizat în analiza corelaţiei dintre Produsul Intern Brut şi Productivitatea Muncii Conf. univ. dr. Mirela PANAIT Universitatea Petrol-Gaze din Ploieşti Drd. Andreea Ioana

More information

Informaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A.

Informaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A. Informaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A. CREDIT IMOBILIAR în MDL (procurarea/construcţia/finisarea/moderniz

More information

ELEMENTE DE ANALIZĂ COMPARATIVĂ

ELEMENTE DE ANALIZĂ COMPARATIVĂ Adrian Duşa ELEMENTE DE ANALIZĂ COMPARATIVĂ Elemente de analiză comparativă face o prezentare a unui domeniu metodologic bogat, care a cunoscut o explozie de interes în ultimii 25 de ani. Dezvoltată cu

More information

Standardul ISO 9001: 2015, punct şi de la capat!! (14 )

Standardul ISO 9001: 2015, punct şi de la capat!! (14 ) Standardul ISO 9001: 2015, punct şi de la capat!! (14 ) Gândirea bazată pe risc și informațiile documentate. Analizând standardul ISO 9001: 2015 vom identifica aspecte ca privesc abordarea sau gândirea

More information

Metode de ierarhizare utilizate în analiza statistică a întreprinderilor mici şi mijlocii în profil regional

Metode de ierarhizare utilizate în analiza statistică a întreprinderilor mici şi mijlocii în profil regional Metode de ierarhizare utilizate în analiza statistică a întreprinderilor mici şi mijlocii în profil regional Lect.univ.dr. Florin Paul Costel LILEA florin.lilea@gmail.com Conf.univ.dr. Elena BUGUDUI Lect.univ.dr.

More information

Standardul ISO 9001: 2015, punct şi de la capat! ( 13 )

Standardul ISO 9001: 2015, punct şi de la capat! ( 13 ) Standardul ISO 9001: 2015, punct şi de la capat! ( 13 ) Abordarea bazata pe proces, comentarii, riscuri si consecinte Comentarii Din septembrie 2015 avem și versiunea oficială a lui ISO 9001 cât și alui

More information

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Universitatea Babeş-Bolyai Facultatea de Psihologie și Ştiinţe ale Educaţiei Şcoala Doctorală Psihodiagnostic şi Intervenţii Psihologice Validate Ştiinţific REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT CORELATELE COGNITIVE

More information

EFECTUL TRATĂRII SONICE ASUPRA MICROBIOLOGIEI APEI DE DUNĂRE

EFECTUL TRATĂRII SONICE ASUPRA MICROBIOLOGIEI APEI DE DUNĂRE Efectul tratării sonice asupra microbiologiei apei de Dunăre 35 EFECTUL TRATĂRII SONICE ASUPRA MICROBIOLOGIEI APEI DE DUNĂRE A. Ştefan, dr.hab.prof.univ. G. Bălan Universitatea Dunărea de jos din Galaţi,

More information

ELECTROSTATIC DISCHARGE E-FIELD SPECTRUM ANALYSIS AND GRAPHICAL INTERPRETATION

ELECTROSTATIC DISCHARGE E-FIELD SPECTRUM ANALYSIS AND GRAPHICAL INTERPRETATION BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LII (LXI), Fasc. 4, 2011 SecŃia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ ELECTROSTATIC DISCHARGE

More information

Studiu: IMM-uri din România

Studiu: IMM-uri din România Partenerul tău de Business Information & Credit Risk Management Studiu: IMM-uri din România STUDIU DE BUSINESS OCTOMBRIE 2015 STUDIU: IMM-uri DIN ROMÂNIA Studiul privind afacerile din sectorul Întreprinderilor

More information

CUVINTE CHEIE INTRODUCERE ÎN TEMATICA LUCRĂRII

CUVINTE CHEIE INTRODUCERE ÎN TEMATICA LUCRĂRII CUVINTE CHEIE managementul resurselor umane, managementul performanţei, motivaţia, evaluarea performanţelor profesionale, strategii, nevoile angajaţilor, feedback de 360 de grade. INTRODUCERE ÎN TEMATICA

More information

Cercetarea serviciilor de sanatate constituie

Cercetarea serviciilor de sanatate constituie Metode si tehnici actuale in cercetar cetarea ea serviciilor de sanatate Prof. Dr. Dan Enachescu, Cercet. St. III dr. Silvia Florescu SNSPMS As health services research is a field in continuous development,

More information

Itemi Sisteme de Operare

Itemi Sisteme de Operare Itemi Sisteme de Operare 1. Pentru a muta un dosar (folder) de pe partiţia C: pe partiţia D: folosim: a. New Folder b. Ctrl + C din bara de instrumente şi Copy; c. Ctrl + X şi Ctrl + V; d. Edit Paste;

More information

PRIM - MINISTRU DACIAN JULIEN CIOLOŞ

PRIM - MINISTRU DACIAN JULIEN CIOLOŞ GUVERNUL ROMÂNIEI HOTĂRÂRE pentru aprobarea Metodologiei de calcul şi stabilirea tarifului maxim per kilometru aferent abonamentului de transport prevăzut la alin. (3) al art. 84 din Legea educaţiei naţionale

More information

Buletinul AGIR nr. 3/2012 iunie-august. Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD. University "Ştefan cel Mare" Suceava

Buletinul AGIR nr. 3/2012 iunie-august. Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD. University Ştefan cel Mare Suceava STEP-DOWN VOLTAGE CONVERTER FOR STUDENTS STUDY STEP-DOWN VOLTAGE CONVERTER FOR STUDENTS STUDY Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD University "Ştefan cel Mare" Suceava REZUMAT. În cadrul lucrării s-au s studiat

More information

SUMAR DE REFERINȚĂ AL GHIDULUI PENTRU ABORDAREA CLINICĂ DE PREFERAT

SUMAR DE REFERINȚĂ AL GHIDULUI PENTRU ABORDAREA CLINICĂ DE PREFERAT SUMAR DE REFERINȚĂ AL GHIDULUI PENTRU ABORDAREA CLINICĂ DE PREFERAT Introducere Acesta e sumarul de referință pentru ghidul de recomandări privind abordarea clinică de preferat (Preferred Practice Pattern

More information

Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic

Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul

More information

SPREADING CODES 1. INTRODUCTION. Ion POPA Societatea Română de Televiziune Studioul Teritorial Iaşi

SPREADING CODES 1. INTRODUCTION. Ion POPA Societatea Română de Televiziune Studioul Teritorial Iaşi SPREADING CODES Ion POPA Societatea Română de Televiziune Studioul Teritorial Iaşi REZUMAT. În această lucrare am realizat un studiu al codurilor de împrăştiere pe baza caruia am conceput mai multe programe

More information

Planul lucrării FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT.. Website:

Planul lucrării FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT.. Website: FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT Indicaţii privind elaborarea lucrării de disertaţie la masterele din departamentele de Educaţie fizică şi sport şi Kinetoterapie şi motricitate specială Redactarea

More information

Managementul riscurilor. Managementul timpului în proiecte. Marketing de proiect

Managementul riscurilor. Managementul timpului în proiecte. Marketing de proiect Curs 8 Managementul riscurilor. Managementul timpului în proiecte. Marketing de proiect Cuvinte cheie: oportunitate, diagrama cauză efect, plan de contingenţă, grad de expunere a proiectului, lista operativă,

More information

SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016

SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016 SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016 SINTEZA ANALIZA REZULTATELOR ELEVILOR 1 Autori: Magda Balica, Ciprian Fartușnic (coordonarea studiului, Introducere, Rezumat, Concluzii, Recomandări,

More information