Principiile si metodologia trialurilor clinice

Transcription

1 33. Principiile si metodologia trialurilor clinice. Etica cercetarii clinice - principiile si metodologia tralurilor clinice - etica cercetarii clinice Principiile si metodologia trialurilor clinice Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determină valoare unui tratament. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv, un trial clinic trebuie să obţină rezultate credibile capabile sa convingă de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o acţiune majoră care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Studiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizaţi pentru a descrie cercetării medicaţiei antineoplazice Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective, în următoarele etape (8). 1. Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II - identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament - determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate : a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore : hepatice, renale, cardiace e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.

2 Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale (obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33 ) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabilă şi încă reversibilă. 2. Studii de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular, activitatea biologică a tratamentului în diferite localizări şi tipuri tumorale. Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite şi studii de fezabilitate). 3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace în studiile de fază II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat standard, cu eficacitate demonstrată. În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : - a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria naturala a bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat cu placebo - a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta - a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă). Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacităţii unei terapii in termenii stării de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea (controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorită dificultaţii măsurării obiective si pentru că pot fi influenţaţi de existenţa altor boli concomitente. Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si moderate) si nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple care să compare două modalitati terapeutice cat mai diferite posibil.

3 Trialurile asemanatoare trebuie, în general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior, sunt aproape niciodată valide în studiile de cancer (9). Definirea obiectivelor studiilor de fază III În trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precişi. Timpul pănă la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data randomizarii. Data începerii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) în acelasi timp. Dacă evenimentul ales nu s-a produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu. Sunt definite urmatoarele intervale de timp: a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regulă generală, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si raspuns partial (RP) b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate impreuna) este intervalul c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si data instalari bolii progrsive ( BP) d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii. Pentru ultimele 3 obiective, în cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data ultimei examinari. e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici o activitate a bolii). Pentru pacienţii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă) urmărirea lor este întrerupta la momentul decesului. Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat în calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a fost constatată. f. durata de supravietuire fara semne de boala ( în trialurile adjuvante) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul). Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul este cenzurat la data ultimei examinari g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp între data randomizarii si data decesului. Pacientii ce sunt încă în viaţă la momentul evaluarii sunt cenzurati la data ultimului examen de urmarire h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a pacientului. In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva, recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie între progresie si recidiva când sunt utilizate intervalele de timp menţionate.obiectivele studiilor de faza III variază în functie de tipurile de studiu (10) 4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale tratamentului, după înregistrarea medicamentului, studiază dacă un protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost eficacitate la populaţia generală. Un trial de fază IV este desemnat să

4 studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea propriu-zisă. Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate şi analizate.. Se deosebeşte de simpla trecere în revistă ( review) a studiilor individuale şi cumulul rezultatelor din studii multiple. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi din analiză şi analiza eficacităţii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi ameliorarea evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un număr redus de pacienţi şi identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). Termeni utilizaţi pentru descrierea design-ului unui studiu clinic: 1. Spaţiu ( space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru testarea tratamentului sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta întreg univrsul pentru toţi pacienţi şi alte rezultate. 2. Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi ( precum vârsta, sexul, etnia, status de performanţă şi extensia bolii); stratificare este esenţială dacă un studiu clinic este este utilizat de către clinician pentru decizia terapeutică. Randomizarea pacienţilor între un grup tratat şi unul netratat este o tehnică utilizată când nu se cunosc factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corectă ajută clinicianul pentru a determina dacă un pacient particular este reprezentat în populaţia unui studiu publicat şi dacă terapia are o şansă rezonabilă de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice utilizează caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in studiu pentru a determina profilul terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu. Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesară pentru toţi factorii posibili existenţi. In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este în general recomandat ca procedurile de randomizare sa rămână cât mai simple prin stratificarea unei singure sau doua dintre variabilele prognostice 3. Randomizarea reprezintă distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin şansa aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectuează atunci când se compară fie un tratament cu altul sau fără alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este numit braţ de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza că alegerea tratamentelor nu a fost bazată pe factorii prognostici ai pacienţilor. Beneficiile randomizării sunt bine cunoscute. În

5 urma randomizării, diferenţele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic şi nu variabilităţii întâmplatoare. Randomizarea nu garanteaza însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si necunoscuti in grupele de tratament. Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica (prin calculator) sau prin telefon. Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuţia randomizată a pacientilor unei terapii sau alteia este susceptibilă sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru fiecare grup (braţ) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia pacientilor în functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti. 4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile în care pacienţiii nu cunosc în ce tip de tratament (braţ de studiu) au fost distribuiţi. În studiile dublu-orb, nici pacienţii nici investigatorii nu cunosc în ce braţ de studiu au fost distribuiţi pacienţii. Datele sunt codificate; studiul poate fi oprit ( broken ) dacă unl din braţele de tratament determină rezultate foarte bune sau nefavorabile faţă de celălalt braţ de studiu (6). Interpretarea rezultatelor terapeutice- analiza statistica Majoritatea studiilor clinice indică rezultatele arătând curbele de supravieţuire sau supravieţuire fără boală ( disease free survival-dfs). Fiecare metodă presupune calcularea supravieţuirii la un moment dat pentru fiecare pacient. Datele de supravieţuire oferă indicaţii asupra evoluţei bolii şi rezultatelor terapeutice: Calcularea curbelor de supravieţuire se poate face prin: - metoda life-table ( Berkson-Gage) se bazează pe principiul ca probabilitatea ca un pacient să supravieţuiască o anumită perioadă de timp este în funcţie de probabilitatea ca acesta să ajungă în această perioadă; această metodă presupune - metoda Kaplan-Maier este o variantă de calcul a supravieţuirii în care aceasta este calculată la momentul fiecărui deces şi nu numai la intervale lungi de timp; prezintă avantajul de a fi mai eactă şi este utilizată mai frecvent în practica clinică. - compararea a două curbe de supravieţuire se efectuează cu ajutorul testului longrank ( Mantel-Haenszel) care se bazează pe principiul că frevenţa deceselor în două grupe de pacienţi va fi egală dacă tratamenteşle sunt la fel de eficace sau diferite, când unul dintre tratamente este mai eficace ca celălalt. In functie de obiectivele propuse se recomanda şi alte tipuri de analize: - timpul pâna la eveniment va fi apreciat utilizand metoda Kaplan Meier (life table); în general analiza univariata a timpului pana la eveniment este bazata pe testul log rank. Pentru aprecierea datelor legate de rsapunsul terapeutic se recomdanda testul chi patrat (semnificativ cand p<0,05). factorii prognostici principali vor fi analizati prin analiza multivariata. - modelul Cox sau al hazardelor proportionate este recomandat pentru timpul pana la eveniment si regresia logistica pentru obiective binare. Stratificarea retrospectiva sau modelul multivariat pot fi utilizate pentru a ajuta compararea terapeutica pentru un posibil efect al unui factor prognostic.

6 Ca o regulă generală, nu se recomandă nici o analiza a unui subgrup de pacienti (compararea tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienti) daca nu este specificată în protocol. Orice analiza de subgrup trebuie interpretata cu precauţie (10,11). Principiul intenţiei de a trata Atitudinea faţă de pacientii dintr-un trial va fi ghidată de pincipiul intenţiei de a trata, adica rezultatele sunt bazate pe toţi pacientii randomizati în funcţie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel, nu trebuie sa fie pacienti exclusi dintr-un studiu randomizat, altfel decat pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului trebuie definita cu precizie si monitorizata, dar pacientii cu deviatii de la protocol nu trebuie exclusi din analiza statistica primara pentru compatibilitatea grupelor de tratament conferita de procesul de randomizare. Pacientii care sunt randomizati într-un un braţ de tratament si din alte motive au primit un alt tratament din protocol vor fi analizati: - păstrand pacientul în grupul de tratament desemnat prin randomizare - toxicitatea terapeutica va fi evaluată pentru tratamentul real primit. Protocolul unui trial clinic este o intreprindere complexa ce necesita un personal special destinat si instruit. Pe langa factorul medical, munca de secretariat (fise, formulare, comunicatii) prezinta o importanta deosebita pentru succesul unui studiu clinic (12). Concluzii Supravegherea ( urmărirea) pe termen lung a pacienţilor cu cancer este o parte integrantă a managementul pacienţilor oncologici Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer este diagnosticul cât mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanţă, evaluare complicaţiilor posibile ale tratamentului, susţinerea psihologică şi informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viaţă normală. Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor face examinări în consecinţă. Studiile clinice în cancer reprezintă baza practicii oncologice bazate pe dovezi. Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Eşecul de a obţine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu. Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor. Cunoaşterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcină a fiecărui medic oncolog. Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt.

7 Bibliografie 1. Miron L. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In Miron L, Bild E, Ingrith Miron Ştefan Curescu (eds). Elemente de nursing in cancer. Editura Gr.T.Popa Iaşi 2006: Coza O. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. In Nagy V (ed) Principii de cancerologie generală- curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj-Napoca 2007: Smith RA, D Orsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC (eds) Disease of the breast. Fourth edition, Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2010: ESMO Clinical Recommendations. Ann of Oncology 2009; 20 ( suppl 4): iv24- iv Park JO, Arbuck SG, Eisenhauer AE, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Nat Cancer Instit 2000; 92 (3): Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology.woltes Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2009: Kaplan R.M. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12[Suppl 1]:3. 8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: Miron L. Metodologia şi principiile trialurilor clinice. In Miron L(ed) Oncologie generală, Editura Egal Bacău 2000: Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, (eds). Oncology - an evidence based approach. Springer, New York 2006: Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. (eds) Abeloff s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2009: PRINCIPILE ŞI METODOLOGIA TRIALURILOR CLINICE IN ONCOLOGIE (Capitol carte Oncologie generala 1999) Cercetarea clinică este indispensabila progresului diagnostic si terapeutic în oncologie. Aceasta este esentială pentru dezvolatarea noilor tratamente, pentru validarea strategiilor terapeutice existente si pentru a invalida altele ineficace. De altfel, câştigul sperat după aplicarea unei noi modalitati terapeutice este de regulă mai puţin evident şi trebuie demonstrat prin metodele statistice ce necesită o înaltă rigoare în concepţia, derularea studiului şi analiza rezultatelor. Cercetătorii din domeniul cancerului sunt interesaţi să descopere eficacitatea terapiilor şi diferenţele ce apar între modalităţile noi de tratament si cele consacrate. Singura soluţie pentru a valida rezultatele noilor descoperiri erapeutice este conceperea, intreprinderea şi analiza clinică a unui studiu clinic. Caracterul pluridisciplinar al îngrijirii pacienţilor cu cancer, determină ca cea mai mare parte a protocoalelor terapeutice să apeleze la mai multe specialitati medicale. De asemenea, pentru a diminua cât mai mult timpul necesar, pentru a evalua noile modalităţi terapeutice si a le transfera în practica clinica curenta este necesară cooperarea mai multor compartimente implicate în cercetarea clinică precum colectivele de cercetare laboratoarele si industria de medicamente, centrele internationale de cercetare. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe.

8 De altfel, necesitatea de a include în studiile clinice, un numar suficient de pacienti (chiar si in situatia unor cancere rare) pentru ca analiza prospectiva sa fie statistic semnificativa conduce la realizarea studiilor multiinstituţionale cooperative dintre care unele sunt defăsurate sub egida unor organisme internaţionale ce se ocupa cu cooperarea medicală, ştiintifica in oncologie (ex. European Organisation for Research- EORTC sau National Cancer Institute- NCI în USA ). Unul din scopurile cele mai evidente ale cercetarii este introducerea unor noi mijloace terapeutice: medicamentele citostatice sau noi modalitati de iradiere, a caror utilizare de rutină trebuie sa faca demonstraţia clară a superioritatii in raport cu mijloacele deja existente. Toate acestea fac necesară existenţa unor metodologii foarte riguroase de proiectare, initiere, desfăşurare şi comunicare a rezultatelor studiilor clinice. Unul din primii pasi in studiul clinic l-a reprezentat introducerea sistemelor de stadializare TNM. Printre scopurile principale ale acestui sistem amintim numai : a. să contribuie la evaluarea rezultatelor terapeutice b. să faciliteze schimbul de informatii intre centrele de tratament c. să contribuie la continuarea cercetarii stiintifice. Extinderea aplicării sistemului de stadializarea TNM a stimulat aplicarea în domeniul oncologiei a unor studii clinice, riguroase şi bine proiectate. Acestea au contribuit si contribuie la schimbările rapide ce definesc astăzi terapia cancerului. Rândurile urmatoare vor trece in revista câteva din conceptele fundamentale ale elaborarii, conducerii, analizei şi a comunicarii rezultatelor studiilor clinice. Trialul clinic Un trial clinic ( de la cuvântul englez trial = încercare, probă, experientă)este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv un trial clinic pentru a obtine rezultate credibile capabile sa convinga pe altii de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o actiune majora care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Protocolul de studiu Protocolul preprezinta cel mai important document al trialului clinic ce cuprinde o descriere a: motivatiei, obiectivelor si a logisticii studiului. Pentru a asigura buna desfasurare a unui trial clinic protocolul trebuie sa fie bine întocmit. Aceasta va curprinde o serie de părţi obligatorii (puncte) care trebuie tratate in termeni clari si elocventi ( tabel 24.1.). Tabelul 1.- Capitolele obligatorii ale unui protocol de trial clinic 1. Introducerea si motivaţia ştiintifică 2. Obiectivele 3. Criteriile de includere (selectie) a pacientilor 4. Criteriile de excludere ale pacientilor

9 5. Designul studiului (incluzand o diagrama schematica) 6. Planul de tratament 7. Informatiile cu privire la medicamentele utilizate 8. Toxicitatile ce trebuie urmarite si modificarile dozelor 9. Criterii de evaluare ale efectelor tratamentelor si definitiile raspunsurilor terapeutice 10. Consideratii si metodologie statistica 11. Consimtamantul pacientului informat si informatiile destinate pacientilor 12. Datele uzuale (tabele, formulare) 13. Referintele bibliografice 14. Investigatorii, colaboratorii, participantii, adresele, numerele de telefon si -ul acestora. adoptat dupa Simon RM în: Clinical Trial in Cancer- DeVita VT Jr.(ed) Cancer Principles and Practice of Oncology 5 th ed. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 514. Protocolul trebuie să definească tratamentul, strategiile de evaluare pentru un grup de pacienti cu caracteristici bine precizate. Acesta va defini si raspunsurile specifice la care trebuie sa raspunda studiul si să justifice direct numarul de pacienti si tipul controalelor necesare pentru a răspunde la întrebarile puse. Unele trialuri clinice reprezinta uneori numai un ghid de măsuri pentru îngrijirea clinica fara o motivatie ştiintifică a şansei reale de a răspunde la o problema medicală. De aceea, succesul sau eşecul unui studiu depinde de cât de bine este scris protocolul. Astfel, un protocol poate fi ambiguu, cu un design insuficient sau incomplet documentat, ceea ce conduce la un studiu incapabil sa raspunda la întrebările de interes. Protocolul trebuie să fie detailat si precis formulat astfel încât studiul să poate fi întreprins de către toţi participanţii. Din aceste motive, elaborarea unui protocol necesită timp pentru a fi proiectat, scris, revizuit (de mai multe ori) şi eventual revăzut de experţi externi înainte de a se trece la pornirea sa si la recrutarea pacientilor în studiu. Persoana desemnată sa conducă trialul la locul de desfăsrare a acestuia este numit investigator. Dacă un trial este este condus de o echipă de cercetători, investigatorul este conducătorul echipei şi se numeşte investigator principal. Acesta va conduce studiul după un document ce conţine date clinice şi necilnice relevante pentru tratamentul de cercetat ce sunt relevante pentru studiu numita broşura investigatorului ( tabel 24.2.). Tabel.2. Conţinutul broşurii investigatorii ( exemplu) 1. Introducere 2. Proprietăţile fizice, chimice, farmaceutice şi formularea medicaţiei 3. Studii neclinice 3.1. farmacologie neclinică 3.2. farmacocinetica si metabolism la animale 3.3. toxicologie 4. Efectele la oameni 4.1. farmacocinetică si produsi de metabolism la oameni 4.2. sigurantă si eficacitate 4.3. experienta de piata 5. Sumarul de date si ghidul de măsuri necesare investigatorului 6. Masurile de confidenţialitate (opţionale) 7. Pagina cu semnătura investigatorului ( opţional) Tipurile de trialuri

10 Testarea unei noi terapii presupune mai multe tipuri de studii de-a lungul dezvoltarii sale. Primul pas în planificarea unui trial clinic este precizarea obiectivelor acestuia si precizarea tipului studiului de intreprins. In general, sunt cunoscute trei categorii de trial-uri: studiile de faza I, de faza II şi de faza III in timp ce acele de faza IV sunt intreprinse numai de industria farmaceutica şi constă din studii de supraveghere postmarketing a unor medicamente.. Trialurile de faza I Trialurile de faza I sunt primele studii pe oameni, dupa completarea studiilor preclinice ( ultimul şoarece, primul om ). Scopul principal al trialului clinic de faza I este de a determina doza maxima tolerata (DMT) a unui nou medicament. Se determină toxictatea pe masura ce doza este crescută gradual. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II - identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament - determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate : a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4 săptămâni înaintea intrării în studiu d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore : hepatice, renale, cardiace e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat. Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale (obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33 ) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabilă şi încă reversibilă. Dozele recomandate care sunt preluate de studiile de faza II sunt in general cele situate imediat sub DMT. Din acest motiv este necesar ca atunci cand este atinsa DMT, la cel putin la 3 pacienti din studiu, aceasta sa fie pastrata pentru tratament pentru a stabili toxicitatea cronica sau cumulativă. In 1997, Institutul National de Cancer din USA a introdus o metoda de titrare accelerata ce permite o crestere mai rapida a dozelor la cohorte succesive de pacienti, ceea ce deschide noi perpective studiilor de faza I.

11 Exista si ale numeroase tipuri de studii de faza I. Unele dintre acestea sunt studii pilot pentru trialurile de faza III, explorând 1-3 nivele de doză în asociaţii citostatice. In aceste tipuri de studii este necesar a se opera cu grupe mai mari de pacienti ( de exemplu 10-15). Asa numitele studii de faza I B îsi propun sa determine relatia dintre doză, toxicitate si efecte imunologice. Alte studii de faza I au ca obiectiv să raspundă la întrebări comparative (de exemplu: trebuie administrat Paclitaxelul înainte sau după Doxorubicină) în două combinatii.. Studiile de faza II Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate). Studiile de faza II cu un singur medicament Studiile de faza II cu un singur medicament pot fi : a. precoce ( early ) b. tardive ( late phase II ), ce difera prin obiectivele si posibilitatile de monotorizare. Trialurile clinice de faza II monoterapice precoce prezintă următoarele obiective: a. identificarea activităţii antitumorale a unei medicaţii pe un numar reprezentativ de.tipuri tumorale maligne selectate pe baza atât a rezultatelor studiilor preclinice cât şi a celor de faza I b. obtinerea unei descriptii mai amănunţite asupra toxicitatii medicatiei şi în special asupra toxicitatii cumulative (mai usor de studiat in trialurile populaţionale de faza II decât în cele de faza I ) c. studierea măsurilor de combatere a acestei toxicitati (masuri preventive, medicatie concomitentă) d. studierea farmacocineticii si relatiilor farmacodinamice când este posibil. Trialurile de faza II monoterapice tardive Trialurile de faza II tardive (monoterapice) prezinta ca obiective: - demonstrarea activitatii antitumorale si în alte tipuri de tumori maligne - studierea profilului toxicitatii si în alte tipuri tumorale mai ales daca acesta nu a fost în prealabil determinat Concluziile studiilor monoterapice, atât precoce cât si tardive de faza II vizează: - activitatea antitumorala in termenii raspunsului la tratament - toxicitatea medicaţiei

12 Raspunsul la terapie este determinat pe baza criteriilor obiective ce masoara diminuarea dimensiunilor unor ţinte" lezionale ce sunt monitorizate dupa tratament. Raspunsul la tratament este standardizat dupa criteriile OMS din 1979.( tabel 24.3.) Un nou set de criterii este azi in curs de pregatire. Tabel 3. Criteriile OMS de definire a raspunsului la tratament Răspunsurile in oncologie sunt definite în termenii de: a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani. b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au în vedere 2 tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: o- unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo-bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat, o adenopatie supreficiala, de maxim 10 mm, în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate. Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie - limfangita carcinomatoasa. Este totusi important de subliniat că răspunsul la tratament nu este o masura directa a beneficiului pacientului si nu poate fi o concluzie asupra eficacitatii sau absentei de eficacitate a unui tratament. Pacientii cu raspunsuri terapeutice favorabile ( RC şi RP) pot supravietui intervale de timp asemanatoare cu cei fara un raspuns favorabil. Definitiile raspunsurilor trebuie menţionate în protocol. Raspunsurile terapeutice sunt impartite in: raspuns complet (RC), raspuns partial (RP), boala stationara (BS) si boala progresiva (BP). Legat de aprecierea raspunsului terapeutic sunt discutate notiunile terapeutice masurabile si evaluabile. Tintele masurabile pentru tumorile solide includ leziunile ce pot fi masurate tridimensional cu marginile nete clinic, la examenele radiologice (inclusiv CT) sau RMN.

13 Tintele evaluabile includ leziunile ce pot fi măsurate unidimensional, tumorile cu margini mai putin delimitate, adenopatii palpabile ce nu pot fi masurate in doua dimensiuni, leziuni cu ambele diametre mai mici de 0,5cm. Nu sunt considerate ţinte evaluabile sau măsurabile metastazele osoase, ascita, pleurezia, leziunile evidentiate scintigrafic si valorile crescute ale markerilor tumorali ce nu sunt in relatie cu evolutia bolii. Toxicitatea este gradată în acord cu scalele standard, bazate pe parametrii obiectivi. Recomandările pentru clasificarea toxicităţii acute si subacute mai frecvent utilizate în Europa utilizează criteriile OMS. ( tabel 24.4.) Alte criterii de toxicitate sunt cele definite de NCI ( CTC) sunt printre cele mai frecvent utilizate. Recent, Institutul Naţional de Cancer din Canada ( NCIC) a definit noi criterii de toxicitate ce vor fi propuse sa inlocuiască pe cele clasice. În studiile monoterapice de fază II, toxicitatea trebuie apreciată separat pentru fiecare ciclu de terapie şi pentru a evalua efectele cumulative potenţiale. Parametrii farmacocinetici sunt, în general obiective secundare de studiu în studiile de fază II precoce. Tabel 4. Recomandări pentru clasificarea toxicităţii acute şi subacute ( Criteriile OMS 1979) GRAD NORMAL ( 0 ) USOR ( 1 ) MODERAT ( 2 ) SEVER ( 3 ) FOARTE GRAV( 4 ) Hemoglobină > 11,0 9,5-10,5 8,0-9,4 6,5-7,9 < 6,5 100 ml/l Leucocite > 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1, ml/g Granulocite > 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 < 0, ml/g Trombocite > < ml/g *Bilirubină < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 *Transaminaze < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 (TGO, TGP) *Fosfatază < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 alcalină *Creatinină < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 *Uree < 1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 > 10 Hemoragii Nu Peteşii Hemoragii moderate Hemoragii abundente Hemoragii severe Mucoasă bucală (mucita) Nu Eritem Eritem / ulceraţii Alimentaţie solidă Ulceraţii, alimentaţie fluidă Alimentaţie orală imposibilă Greturi,vărsa- Nu Greţuri Vărsături rare Vărsături care Vărsătri turi necesită refractare la medicaţie tratament Diaree Nu Tranzitorie (la 2 zile) Tolerabilă dar > 2 zile Intolerabilă, necesită trat. Scaune diareice, hemoragice, deshidratare Proteinurie Nu <0,3 g 0,3-1,0 g > 1,0 g Sdr. Nefrotic Hematurie Nu Microscopică Macroscopică Cheaguri Obstructivă Pulmonar Normal Discretă Dispnee de Dispnee de Repaus la pat dispnee de effort efort repaus Febră Nu < > 40 0 Febră cu

14 Alergie Nu Edem Bronhospasm, nu necesită trat. Cutanat Nu Eritem Descuamare uscată, vezicule, prurit Bronhospasm, trat. permanent necesar Descuamare umedă, ulceraţii hipotensiune Şoc anafilactic Dermatită exfoliativă, necroză, intervenţie chirurgicală necesară Alopecie ireversibilă Păr Normal Alopecie Alopecie pătată Alopecie minimă completă dar reversibilă Infectii Nu Minore Moderate Majore Majore cu hipotensiune Cardiac - Ritm Normal Tahicardie > 110 bătăi/min în repaos - Funcţie Normal Asimptomatic dar semne cardiace anormale - Pericardită Nu Colecţie simptomatică Neurotoxicitate - Stare vigilă Alertă Letargie tranzitorie - Periferie Nu parestezii cu sau fară diminuarea reflexelor Extrasistole, aritmie atrială Disfuncţii simptomatice tranzitorii, trat. nu este necesar Simptomatică dar nu necesită evacuare Somnolenţă < 30 % în timpul zilei Parestezii severe cu/sau hipotonie moderată Contracţii ventriculare multifocale Disfuncţii simptomatice tranzitorii, responsive la tratament Tamponadă, evacuare necesară Somnolenţă > 50 % în timpul zilei Parestezii intolerabile cu/sau atonii, paralizii importante Constipaţie Nu Uşoară Moderată Distensie abdominală Tahicardie ventriculară Disfuncţii simptomatice neresponsive la tratament Tamponadă, trat. chir. Necesar Comă Paralizie Distensie abdominală şi vărsături Durere Nu Uşoară Moderată Severă Intolerabilă după Cvitkovic E. ( ed) Handbook of chemotherapy in clinical oncology. S.C. I. 1993:747 Boala malignă a unui pacient va fi evaluata înainte si dupa interventia terapeutica de catre acelasi clinician utilizând aceleasi criterii, în fiecare moment pentru aprecierea răspunsului. Criteriile de selecţie ale pacientilor pentru ambele tipuri de trialuri de faza II monoterapie sunt: - confirmarea histologică a tumorii menţionată pentru studiul în trial - prezenţa ţintelor terapeutice măsurabile - pacientii să nu fie candidati la terapiile standard sau trebuie sa fie in progresie (esec) dupa aceste terapii - pacienţii sa aiba un status bun de performanţă fizică (apreciat pe scalaoms/, Zubroad <2 sau IK>70%) - functiile hepatice, renale, cardiace si hematopoietice sa fie normale - consimtamantul pacientului informat pe baza unui text special conceput si scris va fi totdeauna inclus. Designul studiilor de faza II

15 Studiile de faza II cu un singur agent terapeutic urmaresc sa înroleze un cât mai mic de pacienţi posibil dar suficient să demonstreze dacă noul medicament prezintă sau nu activitate. În general sunt studii nerandomizate în care aceeaşi pacienţi primesc acelasi tratament. Cel mai frecvent design de trial de faza II consta in asa numita abordare în două etape : în prima etapă trebuie să obtina rate de raspuns minim necesare pentru a considera terapia eficace si a progresa spre treapta a II-a. De exemplu, daca o terapie nouă determina rate de raspuns (RC+RP) de 20% atunci 14 pacienti voi fi înrolati in stadiile initiale ale studiului. Daca nu este observat nici un raspuns la primii 14 pacienti, exista o şansă de numai 5% de a se obţine o rată de răspuns de peste 20%. In asemenea cazuri studiul va fi oprit precoce. Daca totuşi, unul sau mai multe răspunsuri sunt observate, sunt recrutati (înrolati) alti 11 pacienti, deci un numar total de 25 de pacienti. Acest numar permite aprecierea raspunsului cu o eroare maxima standard de 10%. Este de dorit de a se creste lotul de studiu pentru a obtine o eroare standard cât mai mică. Cand mai multe studii de faza I I testează feszabilitatea medicamentului pentru un studiu de faza III, numarul total de pacienti este în general apropiat de Studiile retrospective (istorice) sunt frecvent utilizate pentru a compara datele studiilor de faza II. Desi această procedura nu trebuie complet descurajată, interpretarea rezultatelor prezintă mai multe limite datorită diferenţelor preexistente in componenţa grupurilor de pacienti de studiu si a modificarilor standardelor de tratament în timp. În orice caz, analizele retrospective nu sunt recomandate sa stea la baza unor trialuri de fază III randomizate. Studiile istorice de control rămân utile pentru a ghida designul studiilor de faza III si a celor de faza II, ce utilizeaza grupuri de pacienti similare. Directii de dezvoltare a trialurilor de faza II Interesul in dezvoltarea unor noi trialuri de faza II este justificat de: - minimalizarea numarului de pacienti în etapa iniţială - adaugarea unor noi etape pentru determinarea rezultatelor cu grad crescut de certitudine Randomizarea, ca procedură statistică ( de la cuvântul englez random = întâmplător, accidental ) este utilizat în general în studiile de fază III. In cadrul strategiilor viitoare, inţierea unor trialuri de faza II randomizate, ar conduce la selectarea celor mai promiţătoare citostatice pentru studiile de faza III. Studiile randomizate de faza II ar fi utile in urmatoarele situaţii: - pentru testarea diferitelor scheme de administrare ale aceluiasi citostatic - dacă două sau mai multe citostatice trebuie testate în acelasi timp - daca un agent analog unuia cunoscut ca activ trebuie cautat Studiile randaomizate faza II trebuie privite ca o depistare simultana a actiunii mai multor componente si nu ca un trial comparativ. Principalul scop al randomizarii consta din eliminarea influentelor constiente sau inconstiente din partea investigatorului (conducatorul studiului) în evaluarea tratamentelor ca si pentru a conferi fiecarui grup de tratament factorii prognostici cunoscuti sau nu, ce ar putea influenta răspunsul pacientului la tratament. În studiile randomizate de fază II marimea fiecarui grup ( braţ ) de studiu este computerizat (tragere la sorti) utilizand una din etapele clasice descrise anterior. Trialurile de faza II, cu asociatii terapeutice (trialuri de fezabilitate)

16 Numeroase din asa numitele trialuri de faza II studiază actiunea unor asociatii terapeutice. In multe situaţii informaţiile rezultate în urma trialurilor de faza I si a celor de faza II, cu monoterapie nu sunt suficiente pentru a justifica tratamentul unui numar mare de pacienti cu un nou medicament, în studii randomizate faza III. În mod special, când un nou medicament este încorporat intr-o asociatie terapeutică, fezabilitatea acestei noi modalitati este necunoscuta. Ca urmare a studiile de faza II, numite si trialuri de fezabilitate are ca scop sa aducă argumente pentru un trial nou de faza III, ce va determina valoarea potentială a noii modalitati terapeutice. Trebuie subliniat că un studiu de fezabilitatea nerandomizat nu va pune in evidenta un posibil beneficiu terapeutic minim dar real. Alegerea obiectivelor unui trial de faza II de fezabilitate este mai dificilă. Dintre obiectivele frecvent utilizate amintim: - a demonstra că asociaţia terapeutică este eficace si tolerabila atunci cand este aplicată de către colective diferite; acest obiectiv nu necesita multi pacienti - a determina daca noul protocol justifica introducerea sa intr-un trial de faza III - studiul profilului toxicitatii întregului plan terapeutic preconizat ca un evident index al fezabilităţtii terapeutice; este de asemenea de dorit daca este posibil sa se studieze efectele secundare ale tratamentului pe termen lung. Adesea proportia de pacienti ce resusesc sa parcurga programul terapeutic ales poate fi utilizat ca un index al fezabilitatii sale - in studiile de faza II de fezabilitate, răspunsul la tratament nu mai este obligator un obiect de studiu, deoarece activitatea antitumorala a unor agenţi poate să fi fost anterior demonstrata in trialurile monoterapice de faza II. Uneori, ratele de răspuns sunt utilizate pentru continuarea studiului unui tratament. Selectia pacientilor în trialurile de faza II de fezabilitate Selectia pacientilor pentru un studiu de fezabilitatea sunt cele care sunt utilizate intr-un trial ulterior randomizat. Din acest motiv, criteriile de incluzie si excluzie trebuie sa fie cât mai apropiate de acele ce vor fi utilizate intr-un trial de faza III. Este de recomandat in stadiile de fezabilitate să se randomizeze noile terapii faţă de terapiile standard ce vor servi ca braţ de control in viitorul trial de faza III, fapt ce va determina reducerea numarului total de pacienţi, necesari în ambele studii. Trialurile de faza III După ce un medicament sau procedura terapeutica a fost indentificat în studiile de faza II ca având un nivel de activitate teraputică convenabil, urmatoarea etapa este aceea de a stabili eficacitatea ca in comparatie cu o procedura terapeutica uzuală, adica in trialurile de faza III. Trialurile de faza III sunt destinate să demonstreze o comparatie obiectiva a doua sau mai multe proceduri terapeutice. Obisnuit, pacientii participanti in asemenea studii sunt desemnaţi prin tragere la sorţ (randomizare), pentru a conferi o probabilitate egala de a primi un tratament sau altul. In general, una din procedurile (medicamentele ) terapeutice este unul considerat standard sau uneori un placebo daca nu exista un standard. Motivatia principala a acestor trialuri este de a asigura că grupele de pacienti comparate sunt compatibile, respectand caracteristicile generale ale pacientilor care ar putea masca diferenţele terapeutice dacă pacienţii sau investigatorii ar avea posibilitatea să aleagă între grupele de tratament (factorul subiectiv).