UNIVERSITATEA DE MEDICINA ȘI FARMACIE CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT
|
|
- Morgan Greer
- 5 years ago
- Views:
Transcription
1 UNIVERSITATEA DE MEDICINA ȘI FARMACIE CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII IMUNOHISTOCHIMICE ȘI MOLECULARE LA NIVELUL MICROVASCULARIZAȚIEI VENOASE ÎN MELANOMUL CUTANAT PRIMAR REZUMAT CONDUCĂTOR DOCTORAT: PROF.UNIV.DR. FRANCISC MIXICH Student doctorand: GABRIELA AVRAM Craiova 2013
2 CUPRINS I. Stadiul actual al cunoaşterii 3 II. Contribuții personale 4 Obiective 4 Material şi metodă 4 Metoda de cuantificare a venuleor MECA-79 pozitve 6 Reacția de polimerizare în lanț ( PCR) 8 Analiza statistică 8 Rezultate 8 Discuții 10 Concluzii 12 Bibliografie selectivă 15 Cuvinte cheie: melanom, high endothelial venules, MECA-79, regresie, chemokine, CCL19, CCL21, CCR7 2
3 I.Stadiul actual al cunoaşterii Melanomul malign reprezintă o neoplazie a cărui incidență este într-o continuă creștere, fiind responsabil de 75% din decesele cauzate de neoplaziile cutanate. Deși în stadiile incipiente, aceasta este de obicei curabil prin rezecție chirurgicală, ratele de mortalitate prin melanom metastatic sunt încă mari datorită absenței unui tratament eficient pentru acestă malignitate.[1,2] O serie de interacțiuni complexe și căi de semnalizare între celulele tumorale și celulele sistemul imun sunt implicate în procesul de diseminare al melanomului în ganglionii limfatici.[3,4] În timpul răspunsului imun în condiții normale, traficulul limfocitelor din sânge la nivelul ganglionilor limfatici are loc prin venulele mici, denumite venule cu endoteliu înalt (High Endothelial Venules).[5, 6] HEV sunt venule postcapilare, specializate care din punct de vedere morfologic și funcțional sunt distincte de venulele obișnuite, acestea pot fi găsite în zonele paracorticale și interfoliculare ale ganglionilor limfatici.[7] În melanomul malign, prezența infiltratului limfocitar tumoral (tumour infiltrating lymphocytes,til) este asociată cu un efect anti-tumoral și implicit participă la procesul de regresie a acestui neoplasm. TIL este direct corelat cu un răspuns imun eficace împotriva celulelor tumorale, constituind un factor de prognostic pentru supraviețuire.[8] Martinet și colab.[9] au raportat, pentru prima dată, prezența HEV în tumorile umane solide, inclusiv în cadrul melanomului cutanat, unde acestea facilitează infiltrarea limfocitelor la nivel tumoral. Martinet și colab.[10], au demonstrat că densitate mare a venulelor cu endoteliu înalt a fost corelată cu supraexpresia chemokinelor CCL19 și CCL21. De asemenea, au constatat că există o puternică legatură între densitatea intratumorală a venulelor cu endoteliu înalt și procesul de regresie tumorală. Prezența HEV a fost observată și în cadrul melanomului metastatic, asocierea acestora cu acumularea de limfocite în structuri nodulare purtând denumirea de organe limfoide terțiare (tertiary lymphoid organs, TLO).[11] TLO au similitudini morfologice, 3
4 celulare și vasculare semnificative cu organele limfoide secundare, în special cu ganglionii limfatici.[12] Anumite chemokine, CCL19 și CCL21, sunt exprimate constitutiv de celulele stromale, celule dendritice și de către celulele tumorale din melanom.[13,14] CCL19 și CCL21 sunt transferate la nivelul celulelor endoteliale unde interacționeză cu receptorul său specific CCR7, direcționând astfel migrarea limfocitelor la ganglionii limfatici via HEV.[15,16] În plus, expresia CCR7 în celule tumorale din melanom a fost corelată cu migrarea celulelor tumorale și dezvoltarea metastazelor în ganglionii limfatici.[17,18] II.CONTRIBUȚII PERSONALE CAPITOLUL 4. OBIECTIVE. MATERIAL ȘI METODĂ 4.1 Obiectivele lucrării Studiul propune o evaluare completă şi amănunţită a melanomului cutanat primar, cu ajutorul metodelor clasice de investigare (clinice și paraclinice), precum şi a unor tehnici moderne cum sunt imunohistochimia şi reacția de polimerizare în lanț (polymerase chain reaction, PCR). În acest studiu au fost evaluate mai multe probe de melanom malign cutanat în diferite etape ale progresiei tumorale urmărindu-se identificarea unor caracteristici histologice în vederea folosiri acestora ca posibili markeri de evaluare a prognosticului. Cercetarea în această direcţie este de mare actualitate şi obţinerea rezultatelor propuse poate contribui la creşterea gradului de cunoaștere a mecanismelor ce intervin în răspunsul antitumoral și respectiv în procesul de regresie. Principalele obiective specifice ale studiului includ:» Evaluarea caracteristicilor histologice tumorale în diferite faze de progresie tumorală;» Extinderea cunoștintelor legate de mecanismele ce intervin în procesul de regresie al melanomului malign cutanat;» Identificarea venulelor cu endoteliu înalt și legatura acestora cu diferite caracteristici tumorale dar și cu răspunsul antitumoral. 4
5 Utilizând tehnica de imunohistochimie ne-am propus să cuantificam și să caracterizăm profilul vaselor cu endoteliu înalt (HEV) în diferite tipuri de melanom (melanoma primar, melanom cu metastaze în tranzit și metastaze viscerale). Metoda are la bază utilizarea anticorpului monoclonal MECA-79 urmată de evaluarea microscopică a pozitivității vaselor. De asemenea ne-am propus să evaluăm prin tenhica PCR expresia genică a chemokinelor CCL19, CCL21 dar și a receptorului lor CCR7 în vederea corelării gradului de expresie cu densitatea venulelor cu endoteliu înalt. În cercetarea actuală ne-am propus de a spori cunoașterea mecanismelor moleculare și imunologice implicate în fenomenului de regresie în corelație cu prezența/absența vaselor cu endoteliu înalt Material și metodă În acest studiu retrospectiv, am analizat 85 de probe tumorale obținute de la pacienți diagnosticați cu melanom cutanat. Probele au fost colectate într-o perioadă de 10 ani ( ), la Departamentul de Patologie, al Spitalului Clinic Universitar Valencia, Spania. Probele au fost puse la dispoziția noastră cu binevoința Prof. Univ. Dr. CARLOS MONTEAGUDO în cadrul proiectului POSDRU/107/1.5/S/ Cazurile au fost selectate din specimene consecutive de melanom, primite la Departamentul de Patologie cu singura condiție ca specimenele tumorale să fie primite proaspete și nefixate. Probele de melanom primar și metastatic, au fost manual secționate pentru a obține secțiuni tumorale cu mai mult de 90% conținut de țesut tumoral. Din fiecare probă s-a prelevat:» Un fragment tumoral a fost luat pentru realizarea extracție ARN-ului. În cazul melanoamelor primare s-a prelevat prima secțiune, imediat adiacent zonei cu grosimea tumorală cea mai mare. Probele tumorale proaspete au fost imediat congelate în azot lichid și păstrate la o temperatură de -80 Celsius.» Cea de-a doua secțiune în parafină după tehnica de includere standard. Lotul de studiu a cuprins cazuri de melanoam primar, metastaze în tranzit și metastaze la distanță. 5
6 Probele de melanom cutanat ce prezentau metastaze ganglionare nu au fost incluse în studiu, deoarece vasele cu endoteliu înalt reprezintă o componentă normală a ganglionilor limfatici. Caracteristicile clinico-patologice evaluate ale pacienților incluși în studiu sunt: vârsta, sex, localizare, tipul histologic, ulcerația, nivelul Clark, grosime Breslow, faza de creștere, regresia, mitoze, nevi asociați în amtecedente și gradul de infiltrare limfocitară. Regresia tumorală a fost evaluată în conformitate cu College of American Pathologists (CAP) 2012 respectiv: înlocuirea celulelor tumorale cu infiltrate inflamator limfocitar, precum și prezența de fibroză la nivelul dermului, melanofagocitoză și telangiectazii. Infiltratul inflamator limfocitar a fost evaluat, de asemenea, conform College of American Pathologists (CAP) și a fost împărțit în 3 categorii:» absent limfocitele nu sunt prezente la nivel tumoral sau sunt prezente, dar nu infiltreză tumora;» non-dens infiltratul limfocitar apare numai focal dar nu și de-a lungul întregii baze în faza de verticală creștere;» dens infiltratul inflamator limfocitar se găseste difuz pe întreaga bază a tumorii în faze verticală de creștere Metoda de cuantificare a venuleor MECA-79 pozitve Imunohistochimia a fost efectuată pe microsecțiuni, folosind probe de țesut fixate în formol și în parafină. Tehnica a fost realizată cu ajutorul sistemului de detectare EnVision (Dako Detection Kit Peroxidase/DAB, Rabbit/Mouse, ref: K5007). Markerul folosit în acest studiu a fost anticorpul monoclonal de șoarece MECA-79 (BD Biosciences Ref: ), la o diluție de 1/5 (diluție finală 100 μg / ml). Evaluarea de imunohistochimică a fost realizată în paralel de două persoane, folosind un microscop Olympus BX40 și un microscop digital LEICA DMD108 (Leica Microsystems, Germania). 6
7 Numărul absolut al venulelor MECA-79 pozitive prezente în zona tumorii (mm2) a fost cuantificată pentru fiecare secțiune tumorală, iar numărul mediu de vase pozitive per mm2 a fost calculat pentru fiecare caz tumoral. Am constatat că venulele MECA-79 pozitive ar putea fi împărțite în două grupuri diferite:» cuboidale;» plate. Am definit HEV ca fiind cuboidale (C-HEV) atunci când când diametrul lumenului a fost mai mic decât înălțimea endoteliului (Figura 1A) și HEV plate (F-HEV) când diametrul lumenului a fost mai mare decât înălțimea endoteliu (Figura 1B) A. B. Figura 4A- Aspectul cuboidal al celulelor endoteliale (C-HEV) respectiv 4B aspectul plat al endoteliului vascular (F-HEV) Reacția de polimerizare în lanț ( PCR) Extracția ARN-ului total a fost efectuată în conformitate cu instrucțiunile producătorului, folosind 1 ml TRIzol Reactiv (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) / 50 mg de țesut. Studiul privind expresia cantitativă chemokinelor CCL19, CCL21 precum și a receptorului lor CCR7 s-a realizat folosind 67 probe tumorale de melanom cutanat primar, crioconservate. Pentru extracția ARN-ului din probele de țesut tumoral s-a urmărit protocolul ce folosește TRIZOL (AMBION), al cărui component principal este o soluție de fenol 7
8 monofazic și izocianatul de guanidină, ce are la bază o extracție ce conservă ARN-ul în fază apoasă în timp ce AND-ul și proteinele rămân în fază organică. Reacția PCR ne oferă posibilitatea de a detecta în timp real amplificarea genelor de interes. În toate tehnicile a fost necesară o standardizare, pentru aceasta s-au folosit gene de referință, GAPDH sau β-actina (pentru control intern) exprimându-se cu valori similare în toate tipurile tisulare. Goidin și colab. au demonstrat că expresia acestor două gene variază inclusiv în subpopulațiile celulare în probele selecționate de la același pacient; de asemenea au demonstrat ca aceste subpopulații exprimă cantități similare de ARN-18S. Din acest motiv pentru acest studiu s-a utilizat pentru control intern gena 18 S ARN (Hs _s1) iar pentru gene țintă primeri CCR7 (Hs _m1), CCL19 (Hs _m1), CCL21 (Hs _m1). Reacția de PCR s-a realizată cu ajutorul plăcilor de 384 probe, folosind sistemul 7900 HT RT-PCR. Toate reacțiile au fost efectuate în triplicat și rezultatele au fost analizate în mod automat de către sistemul de software RQ manager 1.2 (PE Applied Biosystems Inc, Foster City, CA). Pentru cuantificarea relativă a expresiei genelor, a fost utilizată metoda Ct comparativă. Suma finală a genei țintă, standardizată la o genă de referință endogene (ΔCt = Ct gena țintă - Ct gena referință), a fost dată de formula: 2-ΔCt, care a permis comparația între diferitele probe ale studiului nostru Analiza statistică Informațiile culese au fost înregistrate într-o bază de date alcătuită în programul Microsoft EXCEL (Figura 5). Analiza statistică a fost realizată cu ajutorul programului de interpretare statistică SPSS versiunea 17. Comparația între grupuri, precum și corelația între numărul HEV și variabile clinicopatologice non-continue, a fost realizată prin intermediul a două teste non parametrice Mann-Whitney U (MW) și Kruskal-Wallis. CAPITOLUL 5. REZULTATE Vârsta medie a pacienților a fost de 62 ani, ( 59 % femei și 41 % bărbați ). Cea mai frecventă localizare a melanomului primar a fost la nivelul trunchiului ( 49 % ), urmat de extremități( 36 % ) și de cap ( 15 % ). 8
9 Tipul histologic predominant a fost melanom extensiv în suprafață( 78 % ), urmat de lentigo malign ( 9 % ) și melanomul nodular (7 % ). Infiltratul inflamator limfocitar a fost prezent la 69% din cazuri iar regresia parțială a fost înregistrată în 51 % din cazuri. Venule MECA - 79 pozitive au fost detectațe la 55 % (47/ 85) din cazurile de melanom studiate. Densitatea totală a venulelor MECA 79 pozitive per mm2 precum și densitatea C - HEV au fost mai mare în cadrul melanoamelor primare decât în melanomul metastatic Zonele cu cea mai mare densitate C - HEV au prezentat, de asemenea, o infiltrare mai limfocitara proeminentă. În contrast, F - HEV nu au fost, de obicei, înconjurat de numeroase limfocite. Am găsit o corelație semnificativă între venulele MECA 79 pozitive și tipul histologic, deși în contrast, am observat diferențe semnificative între densitatea HEV și localizare ( p < ), extremitățile având cel mai mic număr de venule MECA-79 pozitive. O corelație pozitivă a fost găsită între densitatea HEV și infiltratul inflamator limfocitar, asocierea fiind importantă din punct de vedere statistic cu numărul C - HEV ( p < ). Mai mult decât atât, am găsit o corelație pozitivă între densitatea HEV și regresia tumorii ( p < ), corelația fiind deosebit de puternică pentru venulele de tipul F - HEV. Nu a fost găsit corelație semnificativă între densitatea HEV și vârsta, sex, nivel Clark, grosime Breslow, faza de crestere, figurilor mitotice, de dezvoltare a ganglionilor limfatici sau metastaze la distanta si supravietuirea. În ceea ce privește exprimarea intratumorală a chemokinelor CCL19, CCL21 și a receptorul lor CCR7, un numar de 19 cazuri din cele 85 totale au fost excluse din cauza valorilor medii ale Ct ale genei endogenă de referintă care a avut valori în afara intervalului Prin urmare, posibilele corelații între nivelurile relative de exprimare ale chemokinelor CCL19, CCL21, receptorului CCR7 și densitatea venulelor MECA-79 pozitive, respectiv tipul acestora au fost evaluate în 66 de cazuri. Utilizînd testul de corelație Pearson am observat că nu existată la nivelul lotului studiat nici o corelație între expresia acestor chemokine și densitate venulelor MECA-79 pozitive. În schimb am constatat că în cazurile pentru care am notat prezenta C-HEV ( 25 cazuri ) a existat un nivel mai ridicat al expresiei chemokinelor CCL19 și CCL21 decât la cazurile lipsite de C-HEV (testul Mann-Whitney, p = 0,007 și respectiv 0,016). 9
10 Similar, cazurile ce au prezentat venule cu endteliu plat (F-HEV), 31 de cazuri au prezentat un nivel mai ridicat al expresei chemokinei CCL19 și a receptorului CCR7 decât cazurile fără F-HEV( testul Mann-Whitney, p = 0,002 și respectiv 0,039). În plus, este interesant faptul că pentru cazurile în care C-HEV este predominantă comparativ cu F- HEV (14/66) acestea au avut un nivel mai ridicat de expresie al chemokinelor CCL19, CCL21 și a receptorului lor, CCR7 (Mann-Whitney, p = 0,007, 0,034 și respectiv 0,002). În ceea ce privește procesul de regresie am notat o puternică corelație între numarului total al venulelor MECA-79 pozitive (C-HEV, respectiv F-HEV) și prezența procesului de regresiei tumorale. De asemenea am notat o corelație importantă între gradul infiltratului inflamator (0, absent; 1; non-dens; 2, dens) și numărul total al venulelor MECA-79 pozitive. CAPITOLUL 6. DISCUȚII În timpul răspunsului imun în condiții normale, traficul limfocitelor din sânge la nivelul parenchimului ganglionilor limfatici are loc prin venule mici de colectare, numite venule cu endoteliu înalt (HEV). HEV sunt venule post-capilare specializate, distincte din punct de vedere morfologic și funcțional de venulele obișnuite și pot fi găsite în zonele paracorticale și interfoliculare ale ganglionilor limfatici. Prezența infiltratului limfocitar tumoral (TIL) reprezintă un răspuns imun al gazdei împotriva celulelor tumorale. Prezența infiltratului inflamator limfocitar este considerată ca având un prognostic favorabil în diferite neoplasme : sân, colon, plămân, carcinom ovarien, incluzând melanomul cutanat. Martinet și colab.[10] au descris prezența HEV (high endothelial vessels) și în cadrul melanoamului cutanat și a demonstrat că există o densitate mai mare a HEV la nivelul melanoamelor subțiri asociate cu nivele reduse de invazie și semne de regresie, sugerând că densitatea HEV reprezintă un biomarker de prognostic favorabil pentru melanom malign. Rezultatele noastre susțin ideea că, în cadrul melanomului malign cutanat, HEV sunt prezente în majoritatea tumorilor primare iar prezența și densitatea acestora poate previziona eficiența răspunsului gazdei împotriva celulelor tumorale. 10
11 Cu privire la melanomul metastatic, prezența HEV a fost descrisă pentru prima dată de către Cipponi și col.[11] Conform constatărilor noastre, densitatea HEV în cadrul melanomului metastatic este foarte scăzută, tot aici am observat și un infiltrat inflamator limfocitar mai sărac spre deosebire de tumorile primare. Pe baza observațiilor noastre, am identificat două tipuri de HEV ce pot fi găsite în cadrul melanoamelor cutanate :» HEV MECA pozitive ce prezintă endoteliul cubic ( C - HEV );» HEV MECA pozitive căptușite cu endoteliul plat ( F - HEV ). În consecință, am găsit o corelație puternică între densitatea de C - HEV și prezența/gradul de infiltrare limfocitară. Topografic, cea mai mare densitate a infiltratului limfocitar a fost găsită în zonele cu o densitate mare de C - HEV, un fapt care întărește rolul important al acestor vase de sânge în recrutarea infiltratului inflamator tumoral din melanoamul primar. Interesant, am constatat ca densitatea vaselor MECA 79 pozitive, de tipul F - HEV la nivelul cazurilor de melanoam primar a prezentat cea mai importantă corelație din punct de vedere statistic cu regresiea tumorală. Putem explica această corelație a F - HEV cu o fază de regresie târzie prin faptul că, în acest moment, limfocitele nu mai sunt necesare și prin urmare, celulele endoteliale ale acestor vase își pierd aspectul lor caracteristic (cubic), care este important pentru migrarea limfocitelor la nivel tumoral. Prin hibridizare in situ, s-a demonstrat că chemokina CCL19 este exprimată de celule non - endoteliale din zona celulară T și de către celulele perivasculare asociate membranei bazale a HEV, dar nu a fost observată hibridizarea la nivelul celulelor endoteliale. În ceea ce privește expresia chemokinelor CCL21, CCL19 și CCR7 Martinet și col.[10] au observat că densitatea vaselor cu endoteliu înalt în melanomul cutanat este asociată cu supraexpresia receptorului CCR7 și a liganzilor săi. S-a găsit o corelație semnificativă între expresia genelor ce codifică aceste trei proteine și densitatea HEV, MECA - 79 pozitive. Noi am găsit o corelație pozitivă a expresiei chemokinelor CCL19 și CCL21 nivel intratumoral cu " prezența " HEV de orice tip. În ceea ce privește eventualele diferențe biologice între tipurile de HEV cuboidal și plat de HEV, am emis ipoteza că diferite cantități intratumorale de CCL19 și CCL21 ar 11
12 putea fi, asociate cu aceste diferențe morfologice și funcționale și am arătat că acele cazuri în care numărul de C - HEV depășește pe cea a F - HEV au niveluri mai ridicate de CCL19, CCL21 și CCR7. Pe baza rezultatelor noastre, evaluarea densității HEV și în special, prezența C- HEV din cadrul melanoamelor primare poate servi ca o reflectare a unei etape active a răspunsului imun imediat prin niveluri ridicate de CCL19 și CCL21. Aceste constatări ar putea fi aplicate la pacienții cu melanom cutanat tratați cu Ipilimumab, un medicament care blochează antigenul asociat limfocitelor T citotoxice, potentând astfel răspunsul antitumoral. În cadrul lotului nostru tumorile primare au fost deja excizate înainte de tratament, dar credem că prezența și tipul de HEV poate fi evaluată atât în tumorile primare cât și în tumorile recurente sau metastatice, biopsiate în timpul sau imediat după tratament, în scopul de a găsi diferențe, în special, pentru prezența C - HEV, care pot furniza probe de potențare a răspunsului imun determinat de tratament. În ceea ce privește densitatea HEV, am arătat că aceasta este mai mică în tumorile metastatice decât în tumorile primare. Prin urmare, studiile ulterioare trebuie efectuate în scopul de a determina dacă tipul și / sau densitatea HEV sunt influențate la pacienții diagnosticați cu melanom cutanat și tratați cu Ipilimumab. CONCLUZII În acest studiu am analizat probe tumorale de la 85 de pacienți diagnosticați cu melanom cutanat, probe colectate într-o perioadă de 10 ani ( ), la Departamentul de Patologie, al Spitalului Clinic Universitar, Valencia. Cazurile au fost selectate din specimene consecutive de melanom primite la Departamentul de Patologie, cu singura condiție ca specimenele tumorale sa fie primite proaspete și nefixate. Probele din tumorile primare şi metastatice au fost secționate manual pentru a obține probe cu mai mult de 90% conținut de țesut tumoral. 1. Vârsta medie a pacienților inclusi în studiu a fost de 62 ani, (59% femei și 41% bărbați) cu o preponderență a sexului feminin. 12
13 2. Tipul histologic predominant a fost de melanom cu extensie superficială, în proporție de 78%, urmat de lentigo malign 9% și melanom nodular 7%. 3. Am studiat prezența regresiei în diferitele subgrupuri histopatologice și am notat: 52% din cei cu melanom extensiv în suprafață prezintă regresie tumorală, 67% din cei cu melanom dezvoltat pe lentigo malign și 25 % pentru cei cu melanom acral. 4. Analizând numărul vaselor MECA-79 pozitive și repartiția pe sexe a pacienților incluși în studiu, am observat o densitate mai mare a venulelor MECA-79 pozitive în rândul pacienților de sex masculin. 5. Cele mai numeroase venule MECA-79 pozitive au fost detectate în cazul melanoamelor dezvoltate pe lentigo malign. Din punct de vedere statistic nu am găsit nici o corelație semnificativă între venulele MECA-79 pozitive și tipul histologic, în schimb am constatat diferențe semnificative între densitatea HEV și diferite site-uri anatomice (p<0.001), la extremități existând cel mai mic număr de vase. 6. Procesul de regresie a fost notat la 51% din cazurile incluse în studiu. 7. Am observat o densitate mai mare a venulelor MECA-79 pozitive în cadrul melanoamlor primare ce prezentau zone de regresie. Mai mult decât atât, am găsit o corelație pozitivă între densitatea HEV și regresia tumorală (p<0.005), corelația fiind însă deosebit de puternică pentru venulele de tip F-HEV. 8. O corelație pozitivă am găsit între densitatea HEV și infiltratul limfocitar, asocierea fiind mai puternică cu densitatea C-HEV (p<0.001). 9. Rezultatele noastre susțin ideea că, în cadrul melanomului malign cutanat, pot fi detectate venule cu endoteliu înalt în majoritatea tumorilor primare, iar prezența și densitatea acestora poate prezice eficiența răspunsului gazdei împotriva celulelor tumorale. 10. Am constatat că densitatea vaselor MECA 79 pozitive de tipul F-HEV la nivelul melanoamelor primare a prezentat cea mai puternică corelație cu regresia tumorală. Putem explica corelația dintre F HEV și regresia tumorală cu o fază de regresie târzie, prin faptul că, în acest moment, limfocitele nu mai sunt necesare și, prin urmare, celulele endoteliale de la acest nivel îşi pierd aspectul lor caracteristic (cubic), care este important pentru migrarea limfocitelor la nivel tumoral. 13
14 11. Ca o concluzie finală, identificarea și cuantificarea HEV poate fi de mare interes pentru furnizarea de informații biologice și prognostice asupra răspunsului imun de la nivel tumoral, oferind astfel un punct de plecare pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice. Constatarea nostră privind asocierea puternică între densitatea F-HEV și faza de regresie târzie din melanomul primar nu a fost raportată anterior. Pe baza rezultatelor noastre, aducem argumente că determinarea densităţii venulelor de tipul F-HEV asociată cu niveluri mai ridicate ale expresiei chemokinelor CCL19, CCL21 și receptorului CCR7, ar putea servi drept indicatori utili ai regresiei tumorale în melanomul malign. 14
15 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ Baekkevold ES, Yamanaka T, Palframan RT, et al. The CCR7 ligand ELC (CCL19) is transcytosed in high endothelial venules and mediates T cell recruitment. J. Exp. Med. 2001;193: Ben-Baruch A. Organ selectivity in metastasis: Regulation by chemokines and their receptors. Clin. Exp. Metastasis. 2008;25: Clemente CG, Mihm MC, Jr, Bufalino R, Zurrida S, Collini P, Cascinelli N. Prognostic value of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous melanoma. Cancer 1996;77: Drayton DL, Liao S, Mounzer RH, Ruddle NH. Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis. Nat. Immunol. 2006;7: Förster R, Ohl L, Henning G. Lessons learned from lymphocytes: CC chemokine receptor-7 involved in lymphogenic metastasis of melanoma. J. Natl. Cancer Inst. 2001;93: Frishberg DP, Balch C, Balzer BL, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with melanoma of the skin. College of American Pathologists, _12pr otocol.pdf. Gauguet JM, Von Andrian UH. High endothelial venules. Immunol. Today 1995;16: Girard JP, Springer TA. High endothelial venules (HEVs): specialized endothelium for lymphocyte migration. Immunol. Today 1995;16: Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl. J Med. 2010;363: Hussein MR. Tumour-infiltrating lymphocytes and melanoma tumorigenesis: an insight. Br.J. Dermatol. 2005;153: Lens MB, Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br. J. Dermatol. 2004; 150: Liao S RN: Synchrony of high endothelial venules and lymphatic vessels revealed by immunization. J. Immunol. 2006;177: Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumour host interface. Nature 15
16 2001;411: Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCt method. Methods 2001;25: MacKie RM, Hauschild A, Eggermont AM. Epidemiology of invasive cutaneous melanoma. Ann. Oncol. 2009; Suppl 6: vi1 7. Martinet L, Garrido I, Filleron T, et al. Human solid tumors contain high endothelial venules: association with T- and B-lymphocyte infiltration and favorable prognosis in breast cancer. Cancer Res. 2011;71: Martinet L, Le Guellec S, Filleron T, et al. High endothelial venules (HEVs) in human melanoma lesions. OncoImmunology. 2012;1:6, Monteagudo C, Ramos D, Pellín-Carcelén A, et al. CCL27-CCR10 and CXCL12- CXCR4 chemokine ligand-receptor mrna expression ratio: new predictive factors of tumor progression in cutaneous malignant melanoma. Clin. Exp. Metastasis 2012;29: Monteagudo C, Pellin-Carcelen A, Martin JM, Ramos D. Role of chemokines in melanoma progression. Actas Dermosifiliogr. 2011;102: Rimm DL, Camp RL, Charette LA, et al. Tissue microarray: a new technology for amplification of tissue resources. Cancer J. 2001;7: Rollins BJ. Inflammatory chemokines in cancer growth and progression, Eur. J. Cancer 2006;42: Streeter PR, Rouse BT, Butcher EC. Immunohistologic and functional characterization of vascular addressin involved in lymphocyte homing into peripheral lymph nodes. J. Cell.Biol.1988;107: Thorn M, Ponten F, Bergstrom R, Sparen P, Adami HO. Clinical and histopathologic predictors of survival in patients with malignant melanoma: a population-based study in Sweden. J. Natl. Cancer Inst. 1994;86:
17 17
Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice
Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice "Îmbunătăţirea proceselor şi activităţilor educaţionale în cadrul programelor de licenţă şi masterat în domeniul
More informationVersionare - GIT ALIN ZAMFIROIU
Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Controlul versiunilor - necesitate Caracterul colaborativ al proiectelor; Backup pentru codul scris Istoricul modificarilor Terminologie și concepte VCS Version Control
More informationGHID DE TERMENI MEDIA
GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile
More informationReflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban
Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Sumar 1. Indicele de refracţie al unui mediu 2. Reflexia şi refracţia luminii. Legi. 3. Reflexia totală 4. Oglinda plană 5. Reflexia şi refracţia luminii în natură
More informationStructura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin
Structura și Organizarea Calculatoarelor Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Chapter 3 ADUNAREA ȘI SCĂDEREA NUMERELOR BINARE CU SEMN CONȚINUT Adunarea FXP în cod direct Sumator FXP în cod direct Scăderea
More informationAuditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate
Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate 3 noiembrie 2017 Clemente Kiss KPMG in Romania Agenda Ce este un audit la un IMM? Comparatie: audit/revizuire/compilare Diferente: audit/revizuire/compilare
More informationMetrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 -
Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Barionet 50 este un lan controller produs de Barix, care poate fi folosit in combinatie cu Metrici LPR, pentru a deschide bariera atunci cand un numar de
More informationSemnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC)
Semnale şi sisteme Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) http://shannon.etc.upt.ro/teaching/ssist/ 1 OBIECTIVELE CURSULUI Disciplina îşi propune să familiarizeze
More informationProcesarea Imaginilor
Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni
More informationINFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE
INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, C.Bindea, Dorina Brătfălean*, St.Popescu, D.Pamfil Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru
More informationARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)
ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)
More informationSubiecte Clasa a VI-a
(40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii
More informationANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE)
ANTICOLLISION ALGORITHM FOR VV AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP VV (VEHICLE-TO-VEHICLE) 457 Florin MARIAŞIU*, T. EAC* *The Technical University
More informationISBN-13:
Regresii liniare 2.Liniarizarea expresiilor neliniare (Steven C. Chapra, Applied Numerical Methods with MATLAB for Engineers and Scientists, 3rd ed, ISBN-13:978-0-07-340110-2 ) Există cazuri în care aproximarea
More information2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N
Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe
More informationModalitǎţi de clasificare a datelor cantitative
Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase
More informationD în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm
Preparatory Problems 1Se dau punctele coliniare A, B, C, D în această ordine aî AB 4 cm, AC cm, BD 15cm a) calculați lungimile segmentelor BC, CD, AD b) determinați distanța dintre mijloacele segmentelor
More informationINFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE
INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, Dorina Brătfălean*, C.Bindea, D.Pamfil*, St.Popescu Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru Tehnologii
More informationAspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii
www.pwc.com/ro Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii 1 Perioada de observaţie - Vânzarea de stocuri aduse în garanţie, în cursul normal al activității - Tratamentul leasingului
More informationGhid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows
Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4.5.4 şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Data: 28.11.14 Versiune: V1.1 Nume fişiser: Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4-5-4
More informationINSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:
INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.
More informationOlimpiad«Estonia, 2003
Problema s«pt«m nii 128 a) Dintr-o tabl«p«trat«(2n + 1) (2n + 1) se ndep«rteaz«p«tr«telul din centru. Pentru ce valori ale lui n se poate pava suprafata r«mas«cu dale L precum cele din figura de mai jos?
More informationTEZǍ DE DOCTORAT EVALUAREA ACTIVITĂŢII CELULELOR STELATE HEPATICE ÎN PROGRESIA BOLII CRONICE HEPATICE VIRALE C
UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZǍ DE DOCTORAT EVALUAREA ACTIVITĂŢII CELULELOR STELATE HEPATICE ÎN PROGRESIA BOLII CRONICE HEPATICE VIRALE C ~ REZUMAT ~ Conducǎtor de doctorat:
More informationMS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila
MS POWER POINT s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila chirila@cs.upt.ro http://www.cs.upt.ro/~chirila Pornire PowerPoint Pentru accesarea programului PowerPoint se parcurg următorii paşi: Clic pe butonul de
More informationCristina ENULESCU * ABSTRACT
Cristina ENULESCU * REZUMAT un interval de doi ani un buletin statistic privind cele mai importante aspecte ale locuirii, în statele perioada 1995-2004, de la 22,68 milioane persoane la 21,67 milioane.
More informationCAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET
CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET Str. Dem. I. Dobrescu, nr. 2-4, Sector 1, CAIET DE SARCINI Obiectul licitaţiei: Kick off,
More informationAPRECIERI CANTITATIVE ASUPRA VASCULARIZAŢIEI ÎN MELANOMUL MALIGN CU LOCALIZARE FACIALĂ
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI REZUMAT APRECIERI CANTITATIVE ASUPRA VASCULARIZAŢIEI ÎN MELANOMUL MALIGN CU LOCALIZARE FACIALĂ Conducător Ştiinţific, PROF. DR. FĂTU CONSTANTIN Doctorand,
More informationReţele Neuronale Artificiale în MATLAB
Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Programul MATLAB dispune de o colecţie de funcţii şi interfeţe grafice, destinate lucrului cu Reţele Neuronale Artificiale, grupate sub numele de Neural Network Toolbox.
More informationMecanismul de decontare a cererilor de plata
Mecanismul de decontare a cererilor de plata Autoritatea de Management pentru Programul Operaţional Sectorial Creşterea Competitivităţii Economice (POS CCE) Ministerul Fondurilor Europene - Iunie - iulie
More informationMods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip
Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator
More informationTextul si imaginile din acest document sunt licentiate. Codul sursa din acest document este licentiat. Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND
Textul si imaginile din acest document sunt licentiate Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND Codul sursa din acest document este licentiat Public-Domain Esti liber sa distribui acest document
More informationREVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC
REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC Anul II Nr. 7 aprilie 2013 ISSN 2285 6560 Referent ştiinţific Lector univ. dr. Claudiu Ionuţ Popîrlan Facultatea de Ştiinţe Exacte Universitatea din
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT PROGNOSTICUL CANCERULUI DE COL
More informationCandlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe
Candlesticks 14 Martie 2013 Lector : Alexandru Preda, CFTe Istorie Munehisa Homma - (1724-1803) Ojima Rice Market in Osaka 1710 devine si piata futures Parintele candlesticks Samurai In 1755 a scris The
More informationRESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE OF FILING FROM THE KNIFE BLADES VINDROVERS ON THE MECHANICAL WORK ON CUTTING
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIX (LXIII), Fasc. 2, 13 SecŃia CONSTRUCłII DE MAŞINI RESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE
More informationEVALUATION OF THE YARN QUALITY CHARACTERISTICS THROUGH SYNTHETIC INDICATORS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LVI (LX), Fasc. 2, 2010 SecŃia TEXTILE. PIELĂRIE EVALUATION OF THE YARN QUALITY CHARACTERISTICS
More informationExcel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A.
Excel Advanced Curriculum Școala Informală de IT Tel: +4.0744.679.530 Web: www.scoalainformala.ro / www.informalschool.com E-mail: info@scoalainformala.ro Cuprins 1. Funcții Excel pentru avansați 2. Alte
More informationINFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M )
FLEXIMARK FCC din oțel inoxidabil este un sistem de marcare personalizată în relief pentru cabluri și componente, pentru medii dure, fiind rezistent la acizi și la coroziune. Informații Included in FLEXIMARK
More informationCapete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania
CAPETE TERMINALE ŞI ADAPTOARE PENTRU CABLURI DE MEDIE TENSIUNE Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania Terminale de interior pentru cabluri monopolare
More informationFACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL
UNİVERSİTATEA DE MEDİCİNĂ ŞI FARMACİE DİN CRAİOVA ȘCOALA DOCTORALĂ FACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL - rezumat - CONDUCATOR DOCTORAT PROF. UNİV. DR. CİUREA TUDOREL
More informationVIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE DRIVE SUBSYSTEM MONITORING OF A MOBIL ROBOT WITH GESTURE COMMANDS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIV (LVIII), Fasc. 3-4, 2008 Secţia AUTOMATICĂ şi CALCULATOARE VIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE
More informationThe First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 2018
The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 08 Problem. Prove that the equation x +y +z = x+y +z + has no rational solutions. Solution. The equation can be written equivalently (x ) + (y ) + (z ) =
More informationACTA TECHNICA NAPOCENSIS
273 TECHNICAL UNIVERSITY OF CLUJ-NAPOCA ACTA TECHNICA NAPOCENSIS Series: Applied Mathematics, Mechanics, and Engineering Vol. 58, Issue II, June, 2015 SOUND POLLUTION EVALUATION IN INDUSTRAL ACTIVITY Lavinia
More informationVALOAREA PROGNOSTICĂ A UNOR MARKERI ANGIOGENICI INVESTIGAŢI IMUNOHISTOCHIMIC ŞI GENETIC ÎN CANCERUL COLORECTAL
Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova VALOAREA PROGNOSTICĂ A UNOR MARKERI ANGIOGENICI INVESTIGAŢI IMUNOHISTOCHIMIC ŞI GENETIC ÎN CANCERUL COLORECTAL REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Conducător ştiinţific,
More informationUniversitatea de Medicină şi Farmacie CRAIOVA Şcoala Doctorală
Universitatea de Medicină şi Farmacie CRAIOVA Şcoala Doctorală TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT ACTUALITĂŢI ÎN DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL TUMORILOR CEREBRALE Conducător de doctorat, Prof. Univ. Dr. Anica Dricu
More informationLIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE
LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE BOBST EXPERTFOLD 80 ACCUBRAILLE GT Utilajul ACCUBRAILLE GT Bobst Expertfold 80 Aplicarea codului Braille pe cutii a devenit mai rapidă, ușoară și mai eficientă
More informationPACHETE DE PROMOVARE
PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul
More informationPROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca
PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE 1. Scpul: Descrie structura si mdul de elabrare si prezentare a prcedurii privind dcumentele care trebuie intcmite si cursul acestra, atunci cind persana efectueaza un decnt.
More informationEXPERIMENTAL RESULTS REGARDING STRUCTURAL RESPONSE OF BOLTED AND HYBRID CONNECTIONS FOR PULTRUDED ELEMENTS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIX (LXIII), Fasc. 6, 2013 Secţia CONSTRUCŢII. ARHITECTURĂ EXPERIMENTAL RESULTS REGARDING STRUCTURAL
More informationPropuneri pentru teme de licență
Propuneri pentru teme de licență Departament Automatizări Eaton România Instalație de pompare cu rotire în funcție de timpul de funcționare Tablou electric cu 1 pompă pilot + 3 pompe mari, cu rotirea lor
More informationFactori de prognostic histopatologici în
Chirurgie Factori de prognostic histopatologici în cancerul colorectal Ioan Cătălin Vlad 1,2, Patriciu Achimaş-Cadariu 1,2, Alexandru Irimie 1,2, Mircea Cazacu 1,3 1 Universitatea de Medicină şi Farmacie
More informationUSING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING PROCESESS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LXI (LXV), Fasc. 3, 2015 Secţia CONSTRUCŢII DE MAŞINI USING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING
More informationA NOVEL ACTIVE INDUCTOR WITH VOLTAGE CONTROLLED QUALITY FACTOR AND SELF-RESONANT FREQUENCY
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LX (LXIV), Fasc. 4, 2014 Secţia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ A NOVEL ACTIVE INDUCTOR
More information[HABILITATION THESIS] October, 2015 HABILITATION THESIS
HABILITATION THESIS ADVANCED APPROACHES ON FOOD SAFETY AND FUNCTIONALITY ABORDĂRI AVANSATE ASUPRA SIGURANȚEI ȘI FUNCȚIONALITĂȚII ALIMENTELOR Associate Professor Nicoleta STĂNCIUC Dunărea de Jos University
More informationAplicații ale imunohistochimiei și tehnicilor de biologie moleculară în diagnosticul și tratamentul limfoamelor non-hodgkin
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Aplicații ale imunohistochimiei și tehnicilor de biologie moleculară în diagnosticul și tratamentul limfoamelor non-hodgkin Doctorand Bogdan Fetica Conducător de doctorat Prof.dr.
More informationUpdating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs
Acta Technica Napocensis: Civil Engineering & Architecture Vol. 57, No. 1 (2014) Journal homepage: http://constructii.utcluj.ro/actacivileng Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT Rolul factorilor de creștere în progresia carcinoamelor bazocelulare REZUMAT CONDUCĂTOR DE DOCTORAT: PROF.UNIV. DR. SIMIONESCU
More informationearning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom
earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare
More informationDE CE SĂ DEPOZITAŢI LA NOI?
DEPOZITARE FRIGORIFICĂ OFERIM SOLUŢII optime şi diversificate în domeniul SERVICIILOR DE DEPOZITARE FRIGORIFICĂ, ÎNCHIRIERE DE DEPOZIT FRIGORIFIC CONGELARE, REFRIGERARE ŞI ÎNCHIRIERE DE SPAŢII FRIGORIFICE,
More informationCatedra Anatomia Omului
Prolapsul uterin mai este numit hernie a diafragmului pelvian sau insufic - pro Concluzii 1. 2. 3. Bibliografie 1. - 2. - 3. - 4. - 5. -. 6. - 7. http://dnevnik.bigmir.net/view_article/dnevnik/597958/
More informationSTUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE
STUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE ANTONELLA CHEŞCĂ 1, TIM SANDLE 2, GELLERT ATTILA GYURKA 3 1,3 Universitatea Transilvania din Braşov, 2 Bio Products Laboratory Marea Britanie Cuvinte
More informationPreţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]
Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:
More informationMETODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU
UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREŞTI FACULTATEA ENERGETICA Catedra de Producerea şi Utilizarea Energiei Master: DEZVOLTAREA DURABILĂ A SISTEMELOR DE ENERGIE Titular curs: Prof. dr. ing Tiberiu APOSTOL Fond
More informationThe driving force for your business.
Performanţă garantată The driving force for your business. Aveţi încredere în cea mai extinsă reţea de transport pentru livrarea mărfurilor în regim de grupaj. Din România către Spania în doar 5 zile!
More informationComportamentul mimetic al adolescentului prosumer pe Facebook. Fenomenul selfie
Practici, instrumente şi metode în new media Comportamentul mimetic al adolescentului prosumer pe Facebook. Fenomenul selfie Claudia CHIOREAN (TALAȘMAN) * Key-words: teenager, prosumer, Facebook, irrational
More informationTEZĂ DE DOCTORAT NOI PERSPECTIVE ÎN DETERMINISMUL GENETIC AL CANCERULUI DE PROSTATĂ -- REZUMAT --
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CAROL DAVILA BUCUREŞTI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ TEZĂ DE DOCTORAT NOI PERSPECTIVE ÎN DETERMINISMUL GENETIC AL CANCERULUI DE PROSTATĂ -- REZUMAT -- Conducător
More informationUniversitatea de Medicină şi Farmacie Grigore T. Popa - Iaşi
Universitatea de Medicină şi Farmacie Grigore T. Popa - Iaşi Coordonator ştiinţific Prof. univ. Eugen CARASEVICI Doctorand Anca HĂISAN IAŞI, 2014 CUPRINS INTRODUCERE 9 Cancerul mamar, o problemă de sănătate
More informationTumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare
Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare P. G. Casali 1, L. Jost 2, P. Reichardt 3, M. Schlemmer 4 & J.-Y. Blay 5 Din partea Grupului de Lucru
More informationUpdate firmware aparat foto
Update firmware aparat foto Mulţumim că aţi ales un produs Nikon. Acest ghid descrie cum să efectuaţi acest update de firmware. Dacă nu aveţi încredere că puteţi realiza acest update cu succes, acesta
More informationO ALTERNATIVĂ MODERNĂ DE ÎNVĂŢARE
WebQuest O ALTERNATIVĂ MODERNĂ DE ÎNVĂŢARE Cuvinte cheie Internet WebQuest constructivism suport educational elemente motivationale activitati de grup investigatii individuale Introducere Impactul tehnologiilor
More informationPARTENERI STROMALI IMPLICAłI ÎN ANGIOGENEZA DIN CARCINOAMELE SCUAMOASE ORALE: STUDIU HISTOPATOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT PARTENERI STROMALI IMPLICAłI ÎN ANGIOGENEZA DIN CARCINOAMELE SCUAMOASE ORALE: STUDIU HISTOPATOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC Doctorand:
More informationSTARS! Students acting to reduce speed Final report
STARS! Students acting to reduce speed Final report Students: Chiba Daniel, Lionte Radu Students at The Police Academy Alexandru Ioan Cuza - Bucharest 25 th.07.2011 1 Index of contents 1. Introduction...3
More informationUNIVERSITATEA BABEȘ-BOLYAI CLUJ-NAPOCA FACULTATEA DE BIOLOGIE ȘI GEOLOGIE CATEDRA DE BIOLOGIE EXPERIMENTALĂ MÉSZÁROS ILDIKÓ
UNIVERSITATEA BABEȘ-BOLYAI CLUJ-NAPOCA FACULTATEA DE BIOLOGIE ȘI GEOLOGIE CATEDRA DE BIOLOGIE EXPERIMENTALĂ MÉSZÁROS ILDIKÓ EXPRIMAREA UNOR GENE IMUNOMODULATOARE IMPLICATE ÎN PATOLOGIA UMANĂ INFLAMATORIE
More informationELECTROSTATIC DISCHARGE E-FIELD SPECTRUM ANALYSIS AND GRAPHICAL INTERPRETATION
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LII (LXI), Fasc. 4, 2011 SecŃia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ ELECTROSTATIC DISCHARGE
More informationTEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ INFLUENŢA FACTORILOR DE PERSONALITATE ŞI A STRESULUI ASUPRA PERFORMANŢEI ACADEMICE LA STUDENŢII MEDICINIŞTI TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT CONDUCĂTOR
More informationSIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016
SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016 SINTEZA ANALIZA REZULTATELOR ELEVILOR 1 Autori: Magda Balica, Ciprian Fartușnic (coordonarea studiului, Introducere, Rezumat, Concluzii, Recomandări,
More informationCONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE
UNIVERSITATEA POLITEHNICA TIMIŞOARA Școala Doctorală de Studii Inginerești Ing. Daniel TIUC CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE Teză destinată obținerii titlului
More informationManagementul referinţelor cu
TUTORIALE DE CULTURA INFORMAŢIEI Citarea surselor de informare cu instrumente software Managementul referinţelor cu Bibliotecar Lenuţa Ursachi PE SCURT Este gratuit Poţi adăuga fişiere PDF Poţi organiza,
More informationSTUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I
STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I OFDM TRANSMISSION USING PILOT SYMBOL Ion POPA Societatea Română de Televiziune Studioul Teritorial Iaşi REZUMAT. În această lucrarea este realizat
More informationOBSERVATIONS REGARDING THE AERIAL BEHAVIOUR OF THE SPARROWHAWK (ACCIPITER NISUS) (LINNAEUS 1758) IN THE RÂUL DOAMNEI HYDROGRAPHICAL BASIN
Muzeul Olteniei Craiova. Oltenia. Studii şi comunicări. Ştiinţele Naturii. Tom. 26, No. 1/21 ISSN 1454-6914 OBSERVATIONS REGARDING THE AERIAL BEHAVIOUR OF THE SPARROWHAWK (ACCIPITER NISUS) (LINNAEUS 1758)
More informationStudiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I
Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Studiile clinice sunt studii de cercetare efectuate pe persoane voluntare, cu scopul de a raspunde unor întrebari stiintifice specifice. În
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE GR. T. POPA IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE GR. T. POPA IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT EVALUAREA PARAMETRILOR HISTOPATOLOGICI ȘI CORELAȚIILE CU CELULELE SISTEMULUI IMUN LA NIVELUL FRONTULUI
More informationSAG MITTIGATION TECHNICS USING DSTATCOMS
Eng. Adrian-Alexandru Moldovan, PhD student Tehnical University of Cluj Napoca. REZUMAT. Căderile de tensiune sunt una dintre cele mai frecvente probleme care pot apărea pe o linie de producţie. Căderi
More informationPrelucrarea numerică a semnalelor
Prelucrarea numerică a semnalelor Assoc.Prof. Lăcrimioara GRAMA, Ph.D. http://sp.utcluj.ro/teaching_iiiea.html 27 februarie 2017 Lăcrimioara GRAMA (sp.utcluj.ro) Prelucrarea numerică a semnalelor 27 februarie
More informationEPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005
EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 metodologia cercetării (validitate) = EPIDEMIOLOGIA CLINICĂ cercetare clinică ŞI BIOSTATISTICA articol, prezentare evaluarea critică
More informationCalculatoare Numerice II Interfaţarea unui dispozitiv de teleghidare radio cu portul paralel (MGSH Machine Guidance SHell) -proiect-
Universitatea Politehnica Bucureşti Facultatea de Automaticăşi Calculatoare Calculatoare Numerice II Interfaţarea unui dispozitiv de teleghidare radio cu portul paralel (MGSH Machine Guidance SHell) -proiect-
More informationGeneratorul cu flux axial cu stator interior nemagnetic-model de laborator.
Generatorul cu flux axial cu stator interior nemagnetic-model de laborator. Pentru identificarea performanţelor la funţionarea în sarcină la diferite trepte de turaţii ale generatorului cu flux axial fară
More informationDECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului produselor pentru construcții UE 305/2011/UE
S.C. SWING TRADE S.R.L. Sediu social: Sovata, str. Principala, nr. 72, judetul Mures C.U.I. RO 9866443 Nr.Reg.Com.: J 26/690/1997 Capital social: 460,200 lei DECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului
More informationTHE MEASUREMENT OF MAGNETIC FIELD IN TWO POWER DISTRIBUTION SUBSTATIONS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Volumul 62 (66), Numărul 4, 2016 Secţia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ THE MEASUREMENT OF
More informationTEZĂ DE DOCTORAT STUDIU CLINIC, HISTOLOGIC ȘI IMUNOHISTOCHIMIC AL CANCERULUI COLORECTAL
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT STUDIU CLINIC, HISTOLOGIC ȘI IMUNOHISTOCHIMIC AL CANCERULUI COLORECTAL Conducător de doctorat, Prof. Univ. Dr. LAURENȚIU
More informationSTUDIUL PROCESELOR INFLAMATORII ŞI
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ STUDIUL PROCESELOR INFLAMATORII ŞI METABOLICE LA UN LOT DE PACIENłI CU DEFICIT COGNITIV TEZĂ DE DOCTORAT - REZUMAT CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:
More informationCORELATII ÎNTRE PROPRIETATILE HÂRTIILOR COMPONENTE SI CALITATEA CARTONULUI ONDULAT. II
CORELATII ÎNTRE PROPRIETATILE HÂRTIILOR COMPONENTE SI CALITATEA CARTONULUI ONDULAT. II. INFLUENTA CALITATII CARTONULUI ONDULAT ASUPRA UNOR CARACTERISTICI ALE CUTIILOR CORRELATIONS BETWEEN PAPERS CHARACTERISTICS
More informationX-Fit S Manual de utilizare
X-Fit S Manual de utilizare Compatibilitate Acest produs este compatibil doar cu dispozitivele ce au următoarele specificații: ios: Versiune 7.0 sau mai nouă, Bluetooth 4.0 Android: Versiune 4.3 sau mai
More informationTHE THICKNESS MEASUREMENT OF WEFT KNITTED STRUCTURES MADE WITH ELASTOMERIC YARNS
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LVI (LX), Fasc. 3, 2010 SecŃia TEXTILE. PIELĂRIE THE THICKNESS MEASUREMENT OF WEFT KNITTED STRUCTURES
More informationSoftware Process and Life Cycle
Software Process and Life Cycle Drd.ing. Flori Naghiu Murphy s Law: Left to themselves, things tend to go from bad to worse. Principiile de dezvoltare software Principiul Calitatii : asigurarea gasirii
More informationNume şi Apelativ prenume Adresa Număr telefon Tip cont Dobânda Monetar iniţial final
Enunt si descriere aplicatie. Se presupune ca o organizatie (firma, banca, etc.) trebuie sa trimita scrisori prin posta unui numar (n=500, 900,...) foarte mare de clienti pe care sa -i informeze cu diverse
More informationRem Ahsap is one of the prominent companies of the market with integrated plants in Turkey, Algeria and Romania and sales to 26 countries worldwide.
Ȋncepându-şi activitatea ȋn 2004, Rem Ahsap este una dintre companiile principale ale sectorului fabricǎrii de uşi având o viziune inovativǎ şi extinsǎ, deschisǎ la tot ce ȋnseamnǎ dezvoltare. Trei uzine
More informationStudy for Determination of the Fitness Level of the Students by Using the Eurofit Battery Tests
G Y M N A S I U M Vol. XVIII, Issue 1 / 2017 Scientific Journal of Education, Sports, and Health Study for Determination of the Fitness Level of the Students by Using the Eurofit Battery Tests Leuciuc
More informationAnaliza corelaţiei dintre PIB, consumul privat şi public prin regresie multiplă
Analiza corelaţiei dintre PIB, consumul privat şi public prin regresie multiplă Prof. univ. dr. Constantin ANGHELACHE Academia de Studii Economice, Bucureşti Conf. univ. dr. Alexandru MANOLE Universitatea
More informationRaport stiintific si tehnic in extenso pentru proiectul Tehnologii de procesare si garantare a continutului electronic - TAPE
Raport stiintific si tehnic in extenso pentru proiectul Tehnologii de procesare si garantare a continutului electronic - TAPE Etapa I Studii tehnice privind algoritmi, mecanisme si metode tehnice disponibile
More information