UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT PRINCIPII ACTUALE DIAGNOSTICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TUMORILE MALIGNE LARINGIENE REZUMAT Conducător științific: Prof. Univ. Dr. ELENA IONIȚĂ Doctorand: OSMAN ANDREI CRAIOVA 2016 1
2
CUPRINS INTRODUCERE...4 A. STADIUL CUNOAŞTERII CAPITOLUL I. Anatomia laringelui...4 CAPITOLUL II. Fiziologia și fiziopatologia laringelui...4 CAPITOLUL III. Metode de diagnosticare a cancerului laringian...4 CAPITOLUL IV. Tratamentul cancerului de laringe...4 B. CONTRIBUȚIA PERSONALĂ CAPITOLUL V. Materiale și metodă...5 V.1. Scopul și obiectivele studiului clinic...5 V.2. Fișa pacientului cu cancer de laringe...6 CAPITOLUL VI. Rezultatele studiului clinic...7 VI.1. Incidența cancerului de laringe pe grupe de vârstă...8 VI.2. Incdența cancerului de laringe în funcție de stadiu...8 VI.3. Localizarea tumorii la nivelul laringelui...9 VI.4. Rezultatele chirurgicale...9 CAPITOLUL VII. VII.1. Rezultate studiul histologic...9 VII.2. Rezultatele studiului imunohistochimic...10 CONCLUZII...10 BIBLIOGRAFIE...12 3
Cuvinte cheie: tumori maligne laringiene, glotă, subglotă, supraglotă, carcinom scuamos keratinizat, carcinom scuamos nekeratinizat, carcinom verucos, carcinom bazaloid, laringectomie totală, laringectomii parțiale, histopatologie, imunohistochimie, p53, ki67, VEGF, EGF. INTRODUCERE Lucrarea de față reprezintă un studiu clinicostatistic, histopatologic și imunohistochimic, efectuat în cadrul Clinicii ORL a Spitalului Județean de Urgență din Craiova, cu ajutorul Laboratorului de Histopatologie al aceluiași spital, în perioada 2009-2013. În studiu au fost incluși 382 de pacienți, pacienți ce reprezintă numărul total de tumori maligne laringiene internate în Clinica ORL. STADIUL CUNOAȘTERII Stadiul cunoașterii este structurat în 4 capitole, cuprinzând: anatomia laringelui și regiunilor endolaringiene, fiziologia laringelui, diagnosticul pozitiv al cancerului laringian și metodele chirurgicale de tratament, radicale sau conservatorii. Capitolul I prezintă amănunțit anatomia laringelui cuprinzând cartilajele care intră în componența acestuia, mușchii intrinseci și extrinseci, ligamentele laringiene precum și vascularizația și inervația laringelui. Este acordată atenție specială anatomiei corzilor vocale și barierelor naturale ale laringelui ce preîntâmpină diseminarea și invazia celulelor canceroase în spațiile extralaringiene. Capitolul II redă cu fidelitate fiziologia complexă a laringelui, organ de răspântie al căilor digestivă și aeriană, și sediu al fonației. O parte a acestui capitol este dedicată și fiziopatologiei procesului vocal. Capitolul III cuprinde diagnosticul complet al tumorilor maligne laringiene, pornind de la anamneză, examen clinic ORL, metode endoscopice de examinare a laringelui, explorări paraclinice și imagistice. Se menționează importanța și caracterul decisiv al biopsiei laringiene, precum și tendințele moderne în acest sens. Capitolul IV vizează tratamentul cancerului de laringe. Se discută diverse aspecte ale acestor tumori maligne în funcție de etajul intralaringian la care debutează. Metodele 4
chirurgicale endoscopice sau chirurgia clasică, deschisă, sunt abordate. Sunt prezentate intervențiile chirurgicale conservatoare și cele radicale. Tratamentul chirurgical al cancerelor laringiene este dictat de clasificarea TNM, prezentată și ea în acest capitol. Chirurgia de salvare și posibilitățile terapeutice combinate finalizează acest capitol. CONTRBUȚII PERSONALE Capitolul V, dedicat studiului personal, cuprinde un studiu clinico-statistic efectuat în Clinica ORL a Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova în perioada 2009-2013. Cercetarea pacienţilor cu tumori maligne laringiene a fost efectuată printr-un studiu clinico-statistic efectuat pe un lot de 11250 pacienţi, internaţi în Clinica ORL a Spitalului Clinic Judeţean nr. 1 Craiova, în perioada 2009-2013. Dintre aceștia au fost selectați 382 de pacienți cu dianosticul de tumoră malignă laringiană. Pacienţii au fost examinaţi printr-un examen ORL clasic, completat cu examenul fibroscopic, astfel putându-se efectua corelaţii între simptomele prezentate şi modificările tumorale situate la diferite nivele ale endolaringelui. Pacienţii cu patologie malignă laringiană au fost investigaţi prin examene de laborator, examene radiologice: CT şi/sau RMN, ecografie cervicală, laringoscopie indirectă, microlaringoscopie directă şi biopsie tumorală cu confirmarea malignităţii. S-au luat în discuţie comorbidităţile pacienţilor, urmărind legătura dintre patologia asociată şi tumorile maligne laringiene. Astfel, gradul de imunodepresie al organismului şi nivelul de vindecare au fost luate în considerare la aceşti pacienţi. În funcţie de răspunsul terapeutic, cuantificat prin metode statistice cantitative, calitative şi descriptive, am putut să facem corelaţii între formele clinice existente, imaginile computer tomograf şi /sau rezonanţă magnetică nucleară şi modalităţile optime de tratament. Obiectivele studiului clinic au fost multiple: - cercetarea etiologiei şi frcvenţa tumorilor maligne laringiene, - actualizarea noţiunilor de anatomie, cu stabilirea reperelor fibroscopice de bază, - corelaţia imagisticii cu patologia şi urmărirea eficacităţii răspunsului terapeutic, - studierea localizării formaţiunii tumorale, tratamentul aplicat şi procedeele chirurgicale folosite, - codificarea intervenţiilor chirurgicale folosite cu stabilirea beneficiilor şi limitelor fiecărui procedeu chirurgical (clasic sau endoscopic), 5
- raportarea experienţei noastre la datele de actualitate din literatura de specialitate şi deschiderea unor noi direcţii de cercetare clinică, - elaborarea unui ghid diagnostic şi terapeutic al pacienţilor cu tumori maligne laringiene aplicabil. Metoda de lucru folosită a fost cea clinic-statistică, retrospectivă bazată pe o cercetare mixtă analitică şi descriptivă, reprezentată printr-un examen biostatistic şi matematic al variabilelor în raport cu boala cercetată. Examinarea pacienţilor a fost făcută după un protocol bine definit, putându-se astfel stabili un diagnostic corect şi tratament adecvat. Punctele cheie ale fişei pacientului cu neoplasm de laringe au cuprins anamneza, examenul clinic ORL, laringoscopia flexibilă, laringoscopia rigidă, laringoscopia suspendată cu biopsierea leziunii primare. În anamneză primează: 1 Datele generale ale pacientului (nume, prenume, sex, vîrstă, domiciliu, profesie, loc de muncă). 2 Motivele internării (disfonie-afonie, dispnee, disfagie, tumefacţie laterocervicală, hemoptizie, fatigabilitate, scădere ponderală, caşexie, durere, otalgie, expectoraţie de ţesut, halitoză). 3 Istoricul bolii (data apariţiei şi debutul simptomelor, evoluţia acestora, tratamente efectuate anterior prezentării, rezultatele acestora, explorări, recidive, complicaţii). 4 Anecedente personale fiziologice şi patologice (intervenţii chirurgicale, TBC, lues, diabet zaharat). 5 Antecedente heredocolaterale (neoplasme, TBC, HTA). 6 Condiţii de viaţă şi de muncă (fumat, alcool, noxe chimice, patologie gastroesofagiană, infecții virale). Examenul clinic O.R.L. reține: 1 Inspecţia feţei, a gâtului - am urmărit deformări laterocervicale sau prelaringiene, modificări de culoare a tegumentului (cianoză periorală), leziuni cutanate, cicatrici postoperatorii, mobilitatea laringelui în timpul deglutiţiei şi fonaţiei. 2 Palparea regiunii laringiene şi cervicale este un examen important efectuat cu multă atenţie cu capul iniţial în flexie, apoi în uşoară extensie pentru relaxarea musculaturii gâtului şi pentru a putea evalua structurile implicate. 3 Laringoscopia indirectă permiţe o bună vizualizare a larigelui, a hipofaringelui şi mobilitatea corzilor vocale. Pentru efectuarea acestei manevre este necesar un echipament 6
minor: o sursă de lumină situată în spatele pacientului, o oglindă frontal şi o oglindă laringiană. 3 Laringoscopia flexibilă (fibroscopia laringiană) este importantă întrucât pot exista pacienţi la care nu se poate efectua laringoscopie indirectă datorită reflexului de vomă exacerbat, grav bolnavi necooperanţi, la copii sau pacienţi psihotici. La aceştia fibroscopia este de un real folos evaluând în detaliu leziunea laringiană in vivo. 4 - Laringoscopia cu tub rigid folosește endoscoape rigide cu unghiuri de vizualizare de 700 şi lungime de 15-20cm. Avantajul acestei metode este rapiditatea examinării, fără anestezie şi decongestionante nazale. Permite o imagine de ansamblu mai bună cu calitate optică superioară fibroscopiei, însă este grefată de confortul redus al pacientului. 5 - Laringoscopia suspendată este metoda de explorarea cea mai corectă şi detaliată a laringelui şi a traheei, se efectuează sub anestezie generală. Examinarea continuă de obicei cu evaluarea endoscopică a laringelui, cu endoscopia de contact şi nu în ultimul rând cu manevrele terapeutice (ablaţia formaţiunilor tumorale, excizie biopsie, decorticarea corzilor vocale sau rezecţii parţiale endoscopice). Această intervenţie se face sub anestezie generală şi control microscopic. Ea permite evaluarea etajului supraglotic, corzile vocale şi etajul subglotic. Aceasta se efectuează cu endoscoape Hopkins de 0 0, 30 0, 70 0, ele permiţând o bună vizualizare a inserţiei, originii şi extensiei leziunii. În capitolul VI am cercetat cazuistica Clinicii ORL Craiova a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă nr. 1, în perioada 2009-2013. Din totalul de 11250 internări, am selecţionat 382 pacienţi (3,4%) care au prezentat tumori maligne laringiene aflate în diferite stadii de evoluţie. În acest capitol sunt cuprinse rezultatele studiului clinic cât și rezultatele studiului histopatologic și imunohistochimic. Cancerul de laringe cel mai frecvent a fost întâlnit la grupele de vârstă 51-60 de ani 40%) și respectiv 61 70 de ani (31,5%), iar incidenţa cea mai mică la vârstele 31 40 ani (0,5%) și respectiv respectiv 81 90 de ani (0,5%). În perioada studiată 2009 2013, dintre pacienţii diagnosticaţi cu cancer de laringe, 7 pacienţi (1,8%) au fost în stadiul I, 19 pacienţi (5%) în stadiul II, 92 pacienţi (24%) în stadiul III şi 262 pacienţi (69,2%) în stadiul IV. 7
Numărul de pacienți diagnosticați în funcție de stadiu Stadiul 4 262 Stadiul 3 Stadiul 2 19 92 Numărul de pacienți diagnosticați Stadiul 1 7 0 50 100 150 200 250 300 Din numărul total de pacienți aflați în perioada de studiu, remarcăm că în 236 de cazuri tumora a avut origine glotică (61,78%), în 101 sediul tumoral a fost supraglotic (26,43%) și în 45 de cazuri originea a fost infraglotică (11,78%). Localizarea tumorii la nivelul laringelui 11,78% 26,43% 61,78% Glotic Supraglotic Infraglotic 8
În lotul de pacienţi trataţi în clinica ORL Craiova în perioada 2009-2013 am avut 382 pacienți diagnosticați cu neoplasm laringian, dintre care 168 de pacienți (43,75%) au beneficiat de laringectomii parțiale și totale. Restul pacienților (56,25%), nu li s-a putut efectua decât traheotomie de necesitate și biopsie tumorală, în vederea diagnosticării și stadializarii TNM. Conform studiului adresabilitatea pacienților a fost destul de tardivă, majoritatea s-au prezentat în stadiul IV de evoluție (69,2%), acestora putându-se efectua doar laringectomie totală cu limfadenectomie jugulo-carotidiană bilaterală. CAPITOLUL VII. Studiul histologic și respectiv imunohistologic reprezintă o conduită a continuității diagnosticului și tratamentului pacientului cu neoplasm laringian. În funcție de rezultatul histopatologic am inițiat atât tratamentul chirurgical cât și tratamentul oncologic; pe când studiul imunohistochimic ne-a orientat asupra prognosticului bolii cu ajutorul markerilor studiați. Studiul histopatologic a carcinoamelor scuamoase laringiene a urmărit identificarea principalilor parametri microscopici ai tumorilor, privind subtipul și gradul tumoral, profunzimea invazivității, invazia perivasculară și perineurală, precum și implicații prognostice privind categoria T și N din cadrul stadializării TNM. Repartiţia pe tipuri histologice a fost astfel: 22 (5,65%) carcinoame in situ, 16 (4%) carcinoame microinvazive, 162 (42,5%) carcinoame slab diferenţiate, 124 (32,5%) carcinoame moderat diferenţiate, 42 (11%) carcinoame bine diferenţiate, 8 (2%) carcinoame papilare, 1 (0,25%) leiomiosarcom, 1 (0,25%) condrosarcom, 6 (1,45%) carcinoame bazaloide, 1 (0,25%) carcinom verucos, 1 (0,25%) melanom malign și 1 (0,25%) carcinom cu celule fusiforme. Studiul imunohistochimic a urmărit expresia EGFR, VEGF, a oncoproteinei p53 și a proteinei Ki-67 la nivelul anumitor tumori maligne selectate, și a eventualeleor indicații prognostice sau corelări cu terapeutica pe care imunoexpresia acestor gene o poate avea. Atenție specială a fost acordată, expresiei EGFR care constituie și un biomarker pentru identificarea pacienților ce pot beneficia de radioterapie accelerată cu carbogen (98% O 2 ; 2% CO 2 ) și nicotinamidă (ARCON), o abordarea terapeutică care vizează implicarea locoregională, în special pentru carcinoamele scuamoase cu niveluri scăzute ale EGFR. Ca urmare, expresia EGFR identificată în momentul diagnosticului ar putea contribui la luarea deciziilor terapeutice pentru aceste tumori. 9
CONCLUZII 1. Lucrarea de față este un studiu clinic ORL, histopatologic și imunohistochimic retrospectiv, efectuat pe o perioadă de 5 ani, în itervalul 01.01.2009-31.12.2013, care etapizează pașii pentu examinarea clinică, paraclinică, histopatologică și imunohistochimică a pacientului cu neoplasm laringian, asigurând un management diagnostic și terapeutic corect. 2. Din cazuistica efectuată în cadrul Clinicii ORL a Spitalului Clinic Județean nr. 1 Craiova, în perioada 01.01.2009-31.12.2013 am întâlnit 382 pacienți cu neoplasm laringian, respectiv 3,4%; incidența a fost comparabilă cu cea din literatura de specialitate. 3. Grupa de vârstă cu incidența cea mai mare a fost 51-60 ani fiind înregistrați 152 pacienți, respectiv 40%, iar grupa de vârstă cu frecvența cea mai redusă a fost 31-40 ani și 81-90 ani fiind găsit câte 2 pacienți din fiecare grupă, respectiv 0,5%.; sexul cel mai afectat a fost masculin respectiv 370 (97%) pacienți, pe lângă 12 (3%) paciente. 4. Simptomatologia predominantă a pacienților cu neoplasm laringian, pentru care s-au prezentat a fost disfonia aceasta reflectându-se și în stadializarea pacienților în funcție de localizare tumorii laringien; localizarea glotică a fost întâlnit la 236 pacienți, reprezentând 61,78% din totalul pacienților internați în perioada de studiu. 5. Dinte tipurile histologice întâlnite pe perioada studiului, frecvența cea mai mare a fost a carcinomului scuamos cu 379 cazuri, respectiv 99% din totalul pacienților, cifre asemănătoare cu studii din străinătate care au prezentat un procent peste 95%. 6. Am remarcat incidenţa cancerului de laringe in funcţie de stadializarea TNM, foarte crescută în stadiul IV, fiind înregistrați 262 de pacienți, respectiv 69,2%. 7. Din numărul total al pacienților cu cancer laringian internați, respectiv 382, a fost posibilă efectuarea cu scop curativ a 168 (43,75%) de intervenții chirurgicale și 214 (56,25%) de traheotomii de necesitate cu biopsie laringiană, în scop paleativ. 8. Dintre tehnicile chirurgicale folosite în perioada studiului, s-au remarcat atât intervențiile chirurgicale endoscopice (videomicrolaringoscopia suspendată) dar și cele chirurgicale clasice (laringectomii parțiale și totale). 9. Numărul mare de laringectomii totale 134 cazuri, respectiv 35% din cazuri ni le-am explicat datorită adresabilității tardive la medic a pacientului, a extinderii procesului tumoral la mai multe etaje ale laringelui și regiunilor învecinate acestuia. 10. Având în vedere numărul in creșere a patologiei neoplazice laringiene, al factorilor de risc incriminați, al zilelor multe de spitalizare, al intervențiilor chirurgicale ample cu deficiențe fonatorii postoperatorii și integrare dificălă a pacienților, am propus inițierea unui 10
ghid de prevenire a acestei patologii și mediatizarea acestuia încă din primii ani de învățământ. 11
BIBLIOGRAFIE 1. Acikalin MF, Oner U, Tel N, Paώaoπlu O, Cakli H, Colak E. Prognostic significance of Ki-67 expression for patients with laryngeal squamous cell carcinoma primarily treated by total laryngectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2004;261:376-80; 2. Almadori G, Cadoni G, Galli J, Ferrandina G, Scambia G, Exarchakos G. Epidermal growth factor receptor expression in primary laryngeal cancer: an independent prognostic factor of neck node relapse. Int J Cancer 1999 Apr;84(2):188-91; 3. Arabi Mianroodi A, Mirshekari T, Taheri A. Malignant melanoma metastatic to the larynx: a case report, Ear Nose Throat J. 2013; 5. Ataman T. Tehnici chirurgicale otorinolaringologice, Ed. Sitech, Craiova 2005, 324-340, 348-360; 6. Auerbach O, Hammpnd Ec, Garfinkel L. Histologic changes inthe Larynx in relation to smoking habits, Cancer, 1970, 25:92-104; 7. Bacalbașa A. Cancerul laringian, Editura Didactică și Pedagogică, 2004, 42, 71-145, 215-259; 8. Barnes L, Tse LLY, Hunt JL, et al. Tumors of the hypopharynx, larynx and thrachea: Introduction. În: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetcs. Editori: Barnes L., Eveson JW, Reichart P., Sidransky D. Lyon: IARC Press; 2005:107-117; 9. BN Shivakumar, Bishwajeet Dash, Anshuta Sahu, and Barakha Nayak. Basaloid squamous cell carcimoma: A rare case report with review of literature. J Oral Maxillofac Pathol. 2014 May-Aug; 18(2): 291 294; 10. Cardesa A, Gale N, Nadal A, Zidar N. Squamous cell carcinoma. În : Barnes L, Eveson JW, Reichart P. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors. Lyon: IARC Press 2005; 118-121; 11. Călărașu Romeo, Îndrumar pentru examenul practic în specialitatea ORL și Chirurgie cervico-facială, București, 2013, 64-92; 13. Cotulbea S. Criterii moderne de tratament și de recuperare ale tumorilor maligne laringiene. Teza de doctorat. UMF. Timișoara, 1993; 14. Choussy O, Bertrand M, François A, Blot E, Hamidou H, Dehesdin D. Basaloid squamous cell carcinoma of the head and neck: report of 18 cases. J Laryngol Otol. 2011 Jun;125(6):608-13; 12
15. Coehlo FH, Pellicioli AC, Martins MA, Pavesi VC, Schmerling RA, Martins MD. Multiple metastases of malignant melanoma in the head and neck: a case report and literature review., Gen Dent. 2014 16. Comsa G.I. Elemente de patologie bucala, faringiana si esofagiana, Ed. Europolis, Constanta 2005, pag. 49-62 17. Davies L., Welch H.G. - Epidemiology of head and neck cancer in the United States. Otolaryngology Head Neck Surgery Sep. 2006; 135(3):451-7. 18. Doroș C. Microchirurgia endoscopică cu LASSER CO2 în tratamentul cancerului laringian. Teza de doctorat. UMF. Timișoara, 2001; 20. Elena Ioniţă, Florin Anghelin, Iulică Ioniţă, Carmen Mogoantă, Sorin Ciolofan, Carmen Popescu, Laurentiu Mogoantă, Immunohistochemy (EGFR and CD44) in hypertrophic laryngeal lesions European Archives of Oto-Rhino-Laryngology and Head & Neck, volume 264, supplement 1, June 2007, ISSN 0937-4477 21. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin D GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC cancer base no. 5, IARC, 2001 22. Florin Anghelina, Elena Ioniţă, Carmen Mogoantă, Iulică Ioniţă, Sorin Ciolofan, Carmen Popescu, Laurentiu Mogoantă, Morphological aspects in laryngeal premalign lesions European Archives of Oto-Rhino-Laryngology and Head & Neck, volume 264, supplement 1, June 2007, ISSN 0937-4477 23. Florin Anghelina, Elena Ioniţă, Carmen-Florina Popescu, Iulică Ioniţă, Carmen Mogoantă, Sorin Ciolofan, Laurenţiu Mogoantă Clinical, morphological and immunohistochemical aspects in laryngeal premalignant lesions, Romanian Journal of Morphology and Embryology, volume 47, number 2, 2006, p169-174. 13