STUDIUL FACTORILOR DE RISC ȘI APORTUL EXPLORĂRILOR IMAGISTICE ÎN DIAGNOSTICUL ȘI STADIALIZAREA CANCERULUI ESOFAGIAN

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ STUDIUL FACTORILOR DE RISC ȘI APORTUL EXPLORĂRILOR IMAGISTICE ÎN DIAGNOSTICUL ȘI STADIALIZAREA CANCERULUI ESOFAGIAN REZUMAT Conducător ştiinţific: Prof. univ. dr. TUDOREL CIUREA Doctorand TUDORICĂ-MICU ELENA SIMONA CRAIOVA 2011 0

CUPRINS PARTEA GENERALĂ Capitolul I EPIDEMIOLOGIA, INCIDENȚA ŞI MORTALITATEA ÎN CANCERUL ESOFAGIAN... 3 Capitolul II FACTORII DE RISC IMPLICAŢI ÎN ETIOLOGIA CANCERULUI ESOFAGIAN... 3 2.1. Rasa, vârsta şi sexul... 3 2.2. Fumatul şi alcoolul... 4 2.3. Factori de mediu, dietetici şi nutriţionali... 4 2.4. Factori genetici şi ereditari... 4 2.5. Boli dobândite sau preexistente ale esofagului... 4 2.6. Obezitatea... 5 2.7. Boala de reflux gastroesofagian... 5 2.8. Esofagul Barrett... 5 2.9. Diverse condiţii asociate... 5 Capitolul III ANATOMIE PATOLOGICĂ... 6 3.1. Aspecte generale... 6 3.1. Carcinomul epidermoid... 6 3.1.1. Aspect macroscopic... 6 3.1.2. Aspect microscopic... 6 3.2. Adenocarcinomul esofagian... 6 3.2.1. Aspect macroscopic... 6 3.2.2. Aspect microscopic... 6 Capitolul IV PATOGENEZĂ... 7 Capitolul V DIAGNOSTICUL CLINIC... 7 Capitolul VI DIAGNOSTICUL PARACLINIC... 7 6.1. Teste de laborator... 7 6.2. Diagnostic endoscopic... 8Error! Bookmark not defined. 6.3. Cromoendoscopia... 8Error! Bookmark not defined. 6.4. Endoscopia cu rezoluţie înaltă şi cu magnificaţie... 8Error! Bookmark not defined. 6.5. Narrow band imaging (Endoscopia cu lumină în bandă îngustă)8error! Bookmark not defined. 6.6.Endoscopia cu autofluorescenţă... 9Error! Bookmark not defined. 1

6.7. Endomicroscopia Confocală Laser... 9Error! Bookmark not defined. 6.8. Ecoendoscopia... 9Error! Bookmark not defined. 6.9. Tomografia computerizată... 9Error! Bookmark not defined. 6.10. Ultrasonografia...10 6.11. Stadializarea pacienților cu cancer esofagian...10 Capitolul VII SUPRAVIEŢUIREA PACIENŢILOR CU CANCER ESOFAGIAN... 10 PARTEA SPECIALĂ Capitolul VIII SCOP ȘI OBIECTIVE... 9Error! Bookmark not defined. Capitolul IX MATERIAL ȘI METODĂ... 11Error! Bookmark not defined. 9.1. Studiul factorilor de risc... 12Error! Bookmark not defined. 9.2. Studiul imagistic... 12Error! Bookmark not defined. 9.3. Studiu histopatologic... 13Error! Bookmark not defined. 9.4. Analiza statistică a datelor... 13Error! Bookmark not defined. Capitolul X REZULTATE ŞI DISCUŢII... 14Error! Bookmark not defined. 10.1. DATE CLINICE GENERALE... 14Error! Bookmark not defined. 10.2. Studiul demografic și al factorilor de risc în sublotul I... 15Error! Bookmark not defined. 10.3. Studiul demografic și al factorilor de risc în sublotul II... 17Error! Bookmark not defined. 10.4. Compararea loturilor... 19 10.5. Studiul imagistic... 22 10.5.1. Studiul endoscopic... 22Error! Bookmark not defined. 10.5.3.Tehnici endoscopice moderne...22 10.5.2. Studiul ecoendoscopic... 22 10.5.3. Studiul computer tomografic... Error! Bookmark not defined.23 10.5.4. Studiul ultrasonografic... 24Error! Bookmark not defined. 10.5.5. Comparații între evaluările stadiului de invazie TNM cu ajutorul tehnicilor imagistice25 10.6Error! Bookmark not defined. Stadializare...25 10.7. Studiul histopatologic...25 10.6. SUPRAVIEȚUIREA... 26Error! Bookmark not defined. Capitolul XI CONCLUZII... 28Error! Bookmark not defined. BIBLIOGRAFIE... 29Error! Bookmark not defined. 2

Capitolul I EPIDEMIOLOGIA, INCIDENȚA ŞI MORTALITATEA ÎN CANCERUL ESOFAGIAN Cancerul esofagian reprezintă cel de-al 8-lea cancer ca frecvenţă în lume şi a 6-a cauză de deces prin cancer, fiind unul dintre cele patru cancere cu cel mai nefavorabil prognostic, alături de cancerul hepatic, pancreatic şi pulmonar. (1) O statistică a cazurilor de cancer esofagian, dar şi a mortalităţii prin cancer esofagian la nivel mondial, este redată în tabelul de mai jos. (2, 3, 4) (Tabelul nr. 1) Regiuni Bărbaţi(mii) Femei(mii) Ambe sexe(mii) Cazuri Decese Cazuri Decese Cazuri Decese Toate regiunile 326 276 155 130 481 406 Ţări mai dezvoltate 63 52 17 14 80 66 Ţări mai puţin dezvoltate 262 223 137 115 399 338 Africa) 15 15 8 8 23 23 America 26 23 9 7 35 30 Europa 37 32 14 12 51 44 Asia de Sud şi Est) 39 36 27 24 66 60 Pacificul Occidental 197 159 88 70 285 229 Ţări membre IARC (21) 87 74 35 30 122 104 SUA 12 11 3 3 15 14 China 175 143 83 67 258 210 India 28 26 19 16 47 42 Uniunea Europeană 24 21 8 7 32 28 Tabelul nr. 1 Incidenţa şi mortalitatea cancerului esofagian la nivel mondial Epidemiologia carcinomului esofagian s-a schimbat semnificativ în ultimele decenii la nivel mondial, cele mai frecvente forme de cancer esofagian fiind reprezentate de carcinomul scuamos şi adenocarcinomul esofagian. Capitolul II FACTORII DE RISC IMPLICAŢI ÎN ETIOLOGIA CANCERULUI ESOFAGIAN 2.1. RASA, VÂRSTA ŞI SEXUL Incidenţa cancerului esofagian prezintă variabilitate în funcţie de zona geografică şi grupările etnice, cu frecvenţă maximă în China şi Iran (incidenţa depăşeşte 100 /100.000 de loc.), litoralul Marii Caspice şi Afganistan, regiuni ce alcătuiesc centura asiatica a cancerului esofagian, dar şi în Scoţia, Franţa şi Belgia; în SUA incidenţa este mai mică, aproximativ 5/100.000 de loc., fiind, în unele regiuni, de patru ori mai mare pentru afro-americani. (5) În general, această maladie este de 3-4 ori mai frecventă la sexul masculin decât cel feminin. Distribuţia în funcţie de vârstă a cancerului esofagian este similară cu majoritatea neoplaziilor gastro-intestinale, cu creşterea riscului odată cu înaintarea în vârstă. Cancerul esofagian apare cel mai frecvent în timpul decadelor a şasea şi a şaptea de viaţă, fiind de aproximativ 20 de ori mai frecvent la cei peste 65 de ani, vârsta medie de diagnosticare fiind de 60 ani, în special la populaţia de sex masculin caucazian. (6) 2.2. FUMATUL ŞI ALCOOLUL În ţările occidentale, fumatul şi consumul cronic de alcool reprezintă factorii etiologici cei mai comuni pentru carcinomul esofagian cu celule scuamoase, asocierea lor 3

crescând riscul malignizării. (7) Asocierea dintre consumul de alcool şi tutun este mai puţin întâlnită în etiologia adenocarcinomului esofagian. (8) Renunţarea la fumat şi consumul moderat de alcool sunt paşi importanţi în reducerea riscului de apariţie a cancerului esofagian. Riscul de apariţie al carcinomului scuamos esofagian a scăzut substanţial după 10 ani de la întreruperea fumatului, în timp ce riscul apariţiei adenocarcinomului nu s-a schimbat nici după 30 ani de la încetarea fumatului. (9, 10) 2.3. FACTORI DE MEDIU, DIETETICI ŞI NUTRIŢIONALI Alimentaţia bogată în colesterol şi proteine animale (carnea roşie, sărată şi preparată la temperaturi foarte ridicate) creşte riscul apariţiei cancerului esofagian, iar dieta bogată în fibre, vitamine şi beta-caroteni scade riscul de apariţie al cancerului esofagian. (11) Fructele şi legumele conţin o serie de vitamine şi minerale care pot preveni apariţia cancerului esofagian. Aproximativ 15% din cancerele esofagiene pot fi legate de o dietă săracă în fructe şi legume. Datele epidemiologice sugerează că dieta bogată în fructe şi legume protejează împotriva dezvoltării adenocarcinoamelor prin antioxidanţii conţinuţi. (12, 13) Deficitele vitaminice, în special A, C, E, B12 şi acidul folic, se asociază cu un risc crescut de carcinom scuamos. Vitaminele A, C, E, având proprietăţi antioxidante, inhibă formarea nitrozaminelor, având rol protectiv în apariţia cancerului esofagian. (14) Consumul de alimente contaminate cu aflatoxine a fost asociat cu apariţia cancerului în unele zone cu risc crescut. În unele ţării, consumul crescut de alimente fierbinţi şi condimentate creşte incidenţa carcinomului scuamos esofagian. (15) O relaţie invers proporţională între microelementele din dietă (selenium, molibden si zinc) şi mortalitatea prin carcinom scuamos esofagian a fost pusă în evidenţă în zonele cu incidenţă crescută. (16, 17) 2.4. FACTORI GENETICI ŞI EREDITARI Deşi în unele ţări au fost raportate câteva cazuri de agregare familială privind cancerul esofagian, tyloza (keratodermie palmară şi plantară, papiloame esofagiene şi cancer esofagian), o afecţiune rară, cu transmitere autosomal dominantă, datorată unui defect genetic la nivelul cromozomului 17q25, este singura afecţiune cu predispoziţie familială implicată în apariţia carcinomului scuamos esofagian în procent de până la 90%. (18, 19) În cazul maladiei celiace riscul de apariţie al cancerului esofagian este de 12 ori mai mare decât la populaţia obişnuită, prin lipsa vitaminelor A, B12, C, K, zinc, fier şi acid folic. (20) Sindromul Plummer-Vinson (esofagita carenţială observată la femeile nordice) a fost incriminat ca factor de risc al cancerului scuamos esofagian. Aproximativ 1 din 10 pacienţi cu sindromul Plummer-Vinson dezvoltă cancer esofagian cu celule scuamoase. A fost descrisă agregare familială privind esofagul Barrett, existând studii care au raportat că până la 7% din pacienţii cu esofag Barrett poate fi confirmată agregarea familială. (21) 2.5. BOLI DOBÂNDITE SAU PREEXISTENTE ALE ESOFAGULUI Orice factor care determină iritaţia şi inflamaţia mucoasei esofagiene creşte riscul de apariţie a carcinomului scuamos esofagian. Esofagita peptică şi prezenţa stricturilor esofagiene pot reprezenta factori de risc după o perioadă de 10-15 ani. (1) 4

Acalazia prezintă o asociere destul de bine stabilită cu cancerul esofagian. Pacienţii cu acalazie dezvoltă carcinom scuamos esofagian în proporţie de până la 6%, intervalul de timp dintre diagnosticul acalaziei şi apariţia cancerului esofagian fiind de aproximativ 20 de ani. Infecţia cu papilomavirusul uman (HPV): având în vedere că HPV a fost implicat în etiopatogeneza cancerului orofaringian cu celule scuamoase, a fost studiată asocierea cu cancerul esofagian cu celule scuamoas. Pacienţii cu carcinom esofagian cu celule scuamoase din Statele Unite, Europa, Japonia sunt rareori HPV pozitiv. Pe de altă parte, în anumite zone cu incidenţă crescută a cancerului esofagian, cum ar fi China şi Africa de Sud, HPV a fost evidenţiat într-o proporţie semnificativ crescută la acești pacienţi. (22) Expuneri la locul de muncă: expunerea la solvenţii utilizaţi în curăţătoriile chimice poate reprezenta factor de risc în apariţia cancerului esofagian. Leziuni chimice ale esofagului: persoanele care au ingerat lichide caustice vor fi atent monitorizate privind apariţia cancerului esofagian. Diverticulii cricoesofagieni se asociază mai frecvent cu cancerul esofagian decât alţi diverticuli. (23) Hernia gastrică transhiatală se asociază în proporţie de 8% cu cancerul esofagian. Factorii de risc cei mai importanți implicaţi în apariţia adeno carcinomul esofagian sunt esofagul Barrett (EB), refluxul gastroesofagian şi obezitatea. 2.6. OBEZITATEA Obezitatea reprezintă un important factor de risc în dezvoltarea secvenţei metaplazie Barrett-displazie-adenocarcinom esofagian, mecanismul fiind probabil legat de predispoziţia la reflux cronic gastroesofagian. (24) Obezitatea, în special obezitatea de tip central, predispune la apariţia atât a esofagului Barrett, cât şi a adenocarcinomulului esofagian. (25) 2.7. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este factorul major de risc în înlocuirea epiteliului scuamos esofagian inferior cu epiteliu columnar de tip metaplazie intestinală specializată, condiţie ce predispune, apoi, la dezvoltarea adenocarcinomului esofagian.(26) Persoanele cu BRGE au un risc de a dezvolta adenocarcinom de esofag de 2-16 ori mai mare faţă de populaţia normală, aproximativ 30% din cazurile de cancer esofagian putând fi legate de BRGE. (1) 2.8. ESOFAGUL BARRETT Esofagul Barrett (EB), complicaţie a bolii de reflux gastroesofagian (BRGE), definit prin înlocuirea (metaplazia) epiteliului pluristratificat esofagian cu epiteliu columnar de tip gastric joncţional, fundic sau specializat (intestinal) la nivelul esofagului distal, este unul dintre factorii de risc cei mai importanţi pentru adenocarcinomul esofagian. (1) Studiile arată că 75% dintre americani au zilnic simptome de BRGE, 10% dintre aceștia dezvoltă esofag Barrett, iar riscul de apariția al adenocarcinomului esofagian la pacienții cu esofag Barrett este de 30 60 de ori mai mare față de populația generală. 2.9. DIVERSE CONDIŢII ASOCIATE Colecistectomia a fost asociată cu un risc moderat crescut de apariţie a adenocarcinomului esofagian. (27) Infecţia cu Helicobacter Pylori: studiile epidemiologice arată că, deşi prevalenţa infecţiei cu Helicobacter Pylori a scăzut în societăţile occidentale, prevalenţa BRGE, esofagului Barrett şi adenocarcinomului esofagian distal şi de joncţiune esogastrică a 5

crescut rapid. (28) Drogurile: există dovezi contradictorii în ceea ce priveşte faptul că utilizarea pe termen lung a medicamentelor care relaxează sfincterul esofagian inferior, cum ar fi anticolinergicele, agoniştii β -adrenergici, teofilina sau aminofilina, benzodiazepinele ar creşte riscul de adenocarcinom esofagian. (29) Radioterapia postmamectomie sau pentru alte suferinţe ce necesită radioterapie la nivel medistinal (limfoame) creşte moderat riscul de cancer esofagian cu celule scuamoase cu localizare în treimea superioară şi mijlocie a esofagului, începând cu aproximativ 5 ani de la expunere. (30) Pacienţii cu antecedente de cancer cu celule scuamoase din diferite regiuni ale tractului aero-digestiv au un risc crescut de carcinom esofagian, cel mai probabil datorită factorilor de risc comuni. ( 31, 32) Capitolul III ANATOMIE PATOLOGICĂ 3.1. ASPECTE GENERALE Din punct de vedere macroscopic, tumorile maligne au o dezvoltare continuă şi rapidă, iniţial locală infiltrativă, ulterior la distan ță prin apariţia de metastaze. Ele sunt neîncapsulate, rău delimitate faţă de structurile vecine pe care le invadează. Microscopic, tumorile maligne sunt alcătuite din celule a căror trăsătură esenţială este atipia. 3.2. CARCINOMUL SCUAMOS ESOFAGIAN 3.2.1. Aspect macroscopic Din punct de vedere macroscopic, carcinomul scuamos se poate prezenta sub forma unei leziuni exofitice, ulcerativă sau infiltrativă, deseori sub forma unei stenoze friabile şi hemoragice. 3.2.2. Aspect microscopic Carcinoamele scuamoase esofagiene prezintă o diferenţiere variată, în majoritatea cazurilor putând fi recunoscute cuiburi epiteliale, perle keratozice sau punţi intercelulare. Gradul de displazie sau de reacţie stromală inflamatorie, pleiomorfismul nuclear şi keratinizarea sunt extrem de variabile. În aproximativ 30% dintre cazuri s-au descris mici focare de diferenţiere glandulară, cu formare de glande tubulare sau celule tumorale mucosecretante. În funcţie de gradul de diferenţiere (grading tumoral) se descriu trei tipuri: bine diferenţiat, mediu şi puţin diferenţiat. Există unele forme indiferente, cu celule mari, care pot fi confundate cu adenocarcinomul. (33) 3.3. ADENOCARCINOMUL ESOFAGIAN 3.3.1. Aspect macroscopic Aspectul anatomo-patologic frecvent întâlnit este forma ulcerată cu margini infiltrate, extins atât la esofagul inferior, cât şi la nivelul stomacului. 3.3.2. Aspect microscopic Majoritatea adenocarcinoamelor sunt de tip intestinal, cu pattern tubular sau papilar, dar pot exista şi forme difuze sau combinate. Tumorile bine diferenţiate pot reprezenta o problemă de diagnostic atunci când nu apare componenta infiltrativă şi este raportată ca displazie de grad înalt sau carcinom in situ. Carcinoamele slab diferenţiate sunt, de regulă, difuz infiltrative şi prezintă rare structuri glandulare sau celule în inel cu pecete. Invazia vasculară şi perineurală este frecventă. (33) 6

Capitolul IV PATOGENEZĂ Apariţia atât a carcinomului scuamos, cât şi a adenocarcinomului esofagian este determinată de o suită de evenimente moleculare ce se caracterizează prin instabilitate genomică şi dezvoltarea unor clone celulare, cu acumulare de multiple erori genetice care aduc un avantaj de selecţie şi permit expansiuni clonale succesive. Defectele genelor ce controlează mitoza duc la aneuploidie sau la un număr anormal de cromozomi şi, deşi majoritatea formelor de cancer esofagian prezintă aneuploidie, defectele genetice nu sunt exact evidenţiate. Detectarea ADN-ului aneuploidic prin citometrie de flux a fost considerată marker al progresiei metaplaziei intestinale spre adenocarcinom esofagian. (34) Pentru înţelegerea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei esofagiene este necesară descrierea mutaţiilor celulelor neoplazice în termeni caracteristici fenotipici, cum ar fi: creşterea autonomă, atenuarea căilor antiproliferative, apoptoza dezordonată, replicarea nelimitată. (35) Capitolul V DIAGNOSTICUL CLINIC Evoluţia cancerului esofagian este insidioasă şi indoloră, instalarea simptomatologiei semnificând, pentru majoritatea bolnavilor, depăşirea etapei curabile. Cel mai comun simptom al cancerului esofagian este disfagia progresivă, iniţial pentru solide, apoi şi pentru lichide, adesea însoţită de scădere disproporționată în greutate. În proporție de 40-70% bolnavii prezintă, în timp de săptămâni sau luni de la instalarea disfagiei, anorexie şi deficit ponderal sever (peste 10% din greutatea corporală). Odinofagia coincide cu prezenţa unei tumori ulcerate. Durerea retrosternală sau durerea care iradiază posterior reprezintă un simptom de rău augur, indicând deseori invazia structurilor de vecinătate. Pirozisul, senzaţia de arsură retrosternală, reprezintă un simptom frecvent întâlnit în patologia esofagiană. Regurgitaţiile de alimente nedigerate şi simptomele legate de pneumonia de aspiraţie sunt adesea prezente în stadiile avansate ale bolii. Diverse semne şi simptome pot sugera extensia neoplazică. Hematemeza poate apărea datorită hemoragiei la nivelul tumorii ulcerate; rar, apare exsangvinarea prin dezvoltarea unei fistula aorto-esofagiene sau erodarea vaselor pulmonare. Majoritatea bolnavilor decedează prin pneumonie de aspiraţie, prin fistulizare esotraheală sau eso-bronşică stângă sau prin paralizie recurenţială bilaterală. Capitolul VI DIAGNOSTICUL PARACLINIC 6.1. EXPLORĂRI DE LABORATOR Anomaliile de laborator întâlnite la pacienţii cu cancer esofagian sunt nespecifice şi, cel mai adesea, indică anemie şi hipoalbuminemie. Anemia poate avea caracteristicile deficitului de fier sau anemia bolilor cronice. Hipercalcemia, datorată metastazelor osteolitice sau, mai rar, ca răspuns la parathormonul circulant (în cancerul scuamos), poate fi prezentă la o treime din pacienţi. Hipercalcemia este mai frecventă la pacienţii cu cancer cu celule scuamoase, decât 7

în cazul adenocarcinomului, şi poate indica un stadiu avansat al bolii şi un prognostic nefavorabil. Nu există markeri specifici serologic pentru cancerul esofagian. Titrurile serice crescute de antigen carcinoembrionar şi alfa fetoproteina se corelează cu prezenţa metastazelor. 6.2. ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ Endoscopia digestivă superioară (EDS) şi biopsia eco-ghidată constituie principalele metode de diagnostic ale pacientului cu neoplasm esofagian. În timpul endoscopiei sunt evaluate mai multe aspecte: localizarea tumorii esofagiene, relaţia sa cu reperele anatomice, cum ar fi sfincterul esofagian superior şi joncţiunea esogastrică, precum şi gradul de obstrucţie luminală. De asemenea, vizualizarea endoscopică combinată cu biopsia endoscopică oferă o evaluare precisă a leziunii maligne (şi premaligne) a esofagului. În cancerul esofagian precoce EDS poate evidenţia diverse aspecte: eroziune superficială pe fundal de mucoasă hiperemică, friabilă; eritem cu distribuţie geografică, limitat de mucoasa aparent normală; placă uşor elevată, cu aspect granular sau plăci confluente, ce dau aspectul de coajă de portocală ; edem si congestie sub forma unei pete roşii, care sângerează uşor; leziune protruzivă polipoidă mai mică de 3 cm, friabilă, cu bază largă şi suprafaţă erodată. (36) Cancerul esofagian avansat apare endoscopic ca o tumoră adesea ulcerată ce poate ocupa întreaga circumferinţă a esofagului. Mai puţin frecvent, ambele tipuri de cancer (scuamos şi adenocarcinom) pot prezenta aspect de tumoră infiltrativă la nivelul submucoasei. 6.3. CROMOENDOSCOPIA Cromoendoscopia reprezintă o tehnică adiacentă endoscopiei, prin care se pulverizează un colorant pe suprafaţa mucoasei, cu scopul de a mări "puterea" diagnostică a endoscopiei standard. Cromoendoscopia foloseşte coloraţii de contrast şi absorbtive pentru vizualizarea caracteristicilor normale şi suspecte. Aceste tehnici sunt necesare detecţiei precoce, orientării biopsiei şi terapiei. (37) 6.4. ENDOSCOPIA CU REZOLUŢIE ÎNALTĂ ŞI CU MAGNIFICAŢIE Endoscopia cu rezoluţie înaltă utilizează rezoluţii superioare (400 800000 pixeli), comparativ cu endoscopia convenţională (rezoluţie de 100-300 pixeli), ceea ce duce la creşterea acurate ței vizualizării anomaliilor mucoasei. Cu ajutorul acestui sistem de vizualizare şi cu ajutorul pulverizării de acid acetic, s-a observat că există mai multe variante de mucoasă de tip Barrett: areolat, reticular, liniar subţire, liniar adânc, vilos, foveolar, cerebroid. 6.5. ENDOSCOPIA CU LUMINĂ ÎN BANDĂ ÎNGUSTĂ (NARROW BAND IMAGING) Endoscopia cu lumină în bandă îngustă, Narrow Band Imaging (NBI), este o tehnică imagistică care îmbunătăţeşte vizualizarea pattern-ului mucoasei (pit-pattern), precum şi a vaselor din mucoasă şi submucoasă, prin folosirea caracteristicilor spectrului luminos. Utilizarea NBI identifică cu acurateţe zonele de metaplazie intestinală şi joncţiunea mucoasă eso-gastrică, respectiv displazia de grad înalt, cu o sensibilitate de 94 100% şi o specificitate de 76 99%, permiţând efectuarea de biopsii ţintite. (38) Examinarea în mod NBI a permis, în metaplazia intestinală specializată, displazia de grad înalt și adenocarcinom, diferenţierea mai multor pattern -uri ale mucoasei: 8

rotund/ovalar, lung-rectiliniu, vilos, cerebriform sau neregulat. Modificările capilarelor intrapapilare de la nivelul esofagului (intrapapillary capillary loop - IPCL) reprezintă o opţiune nouă de diagnostic precoce al carcinomului scuamos. (39) 6.6. ENDOSCOPIA CU AUTOFLUORESCENŢĂ Autofluorescenţa endoscopică (AFI) indusă de lumină a fost introdusă recent ca o metodă de screening pentru leziunile neoplazice ale tractului digestiv. Principiul autofluorescenţei este bazat pe interacţiunea dintre lumina cu o anumită lungime de undă şi fluoroforii din ţesuturi. În endoscopia cu autofluorescenţă o leziune suspectă de neoplazie (leziune AFI pozitivă) este definită ca orice arie circumscrisă de culoare diferită faţă de mucoasa înconjurătoare, având margini bine definite. (40) 6.7. ENDOMICROSCOPIA CONFOCALĂ LASER Endomicroscopia confocală laser (CLE) este o nouă metodă care permite studiul în vivo al histologiei tisulare în timpul examinării endoscopice. Prin endomicroscopie este posibilă vizualizarea mucoasei în detaliu, incluzând celulele epiteliale şi lamina propria. (41) Avantajul major constă în obţinerea unor imagini histologice în vivo, cu posibilitatea efectuării de biopsii ghidate. Deşi microvascularizaţia, celulele individuale şi ţesutul conjunctiv au vizibilitate bună, diferenţierea dintre displazia joasă şi cea înaltă nu este încă posibilă cu agenţii de contrast sistemici de tipul fluoresceinei, deoarece aceasta nu penetrează nucleii celulelor. Cele mai utilizate substanţe de contrast sunt acriflavina hidroclorid (0,05% în soluţie acidă, folosită numai pentru administrare locală) şi fluoresceina de sodiu (5-10 ml dintr-o soluţie 10% injectată i.v.). (42) Impactul clinic major este oferit de posibilitatea diagnosticului in vivo al leziunilor maligne şi, totodată, de posibilitatea prelevării de biopsii ţintite din zonele cele mai semnificative pentru diagnostic, necesare unei examinări anatomopatologice ulterioare. 6.8. ECOENDOSCOPIA Ecoendoscopia (EUS) constituie una dintre metodele de elecţie pentru diagnosticul şi stadializarea cancerului esofagian, prin combinarea avantajelor explorării endoscopice cu aspectele ultrasonografice, permiţând astfel aprecierea structurii peretelui esofagian şi a organelor învecinate, precum şi posibilitatea confirmării citologice a naturii maligne sau benigne a leziunilor prin puncţie fină aspirativă (fine-needle-aspiration, FNA-EUS). Rolul ecoendoscopiei în stadializarea TNM În examinarea ecoendoscopică tumorile esofagiene apar ca imagini neomogene, hipo- şi hiperecogene, imprecis delimitate, ce invadează straturile profunde, începând de la mucoasă. În aprecierea stadiului se consideră că, pentru neinvadarea unui strat ecoendoscopic este necesară vizualizarea unui strat subţire, neinvadat, până la stratul vizat. (43) 6.9. TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ Tomografia computerizată (CT) toraco-abdominală cu substanţă de contrast, împreună cu ecoendoscopia reprezintă metodele standard în aprecierea stadiului evolutiv al bolii, în evaluarea răspunsului la tratamentul neoadjuvant, dar şi în ceea ce priveşte monitorizarea pacienţilor după tratamentul chirurgical. Aprecierea gradului de invazie al peretelui esofagian este mai puţin precisă prin explorarea computer tomografică, comparativ cu ecoendoscopia, în special în cancerele superficiale, examenul computer tomografic având o sensibilitate de 50-60%. (44) În cazul tumorilor avansate, computer tomografia are o precizie de până la 90% în evidențierea invaziei aortice, pericardice şi a arborelui traheobronşic. 9

Examenul computer tomografic este util în detecţia metastazelor hepatice, pulmonare, suprarenale şi ganglionare, cu o sensibilitate de 50-79% în detectarea metastazelor ganglionare. Diseminarea metastatică în cancerul esofagian este mai frecvent întâlnită în ganglionii limfatici decât în organe, datorită atât vastei țele limfatice re esofagiene cât și absenței seroasei. 6.10. ULTRASONOGRAFIA Ultrasonografia / ecografia este metoda de primă intenţie pentru detectarea metastazelor (hepatice, ganglionare), fiind neinvazivă, eficientă şi cu cost redus. Detecţia ecografică a unei leziuni focale depinde de dimensiunile, localizarea, ecogenitatea şi efectul de masă pe care îl determină asupra vaselor intrahepatice şi conturului hepatic. Ecogenitatea este foarte variabilă: leziuni hiperecogene cu halou hipoecogen periferic, leziuni hipoecogene sau mixte în cocardă, bull s eye. (45) Adenopatiile retroperitoneale se prezintă ca imagini rotund ovalare, bine delimitate printr-o capsulă ecogenă proprie, cu structură hipoecogenă, cu dimensiuni de 1-2 cm, izolate sau conglomerate, în mase comune tumorale, cu dimensiuni variabile. Explorarea ecografică a lanțului limfatic cervical este o prelungirea a examenului clinic și adesea coroborată cu alte explorări imagistice. 6.11. STADIALIZAREA CANCERULUI ESOFAGIAN Din momentul în care s-a efectuat investigaţia paraclinică şi imagistică, diagnosticul cancerului este relativ uşor, mult mai dificilă fiind stadializarea tumorii. Stadializarea cancerului esofagian se realizează în sistemul TNM. American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union for International Cancer Control (UICC) au propus următoarea stadializarea (TNM) a cancerului esofagian: Stadiul 0 - TisN0M0 Stadiul I I A - T1N0M0 I B - T2N0M0 Stadiul II II A - T3N0M0 II B - T1-2 N1 M0 Stadiul III III A - T4aN0M0/T3N1M0/T1,T2N2M0 III B- T3N2M0 III C -T4aN1,N2M0/T4boricareNM0/oricare TN3M0 Stadiul IV - oricare T, oricare N, M1 (46) Capitolul VII SUPRAVIEŢUIREA PACIENŢILOR CU CANCER ESOFAGIAN Deşi la mulţi pacienți cu cancer esofagian tratamentul s -a îmbunătăţit şi rata de supravieţuire a crescut, mortalitatea rămâne înaltă. Supravieţuirea este dependentă de stadializare. Rata supravieţuirii pentru pacienţii în stadiile I, II, III şi IV este de 60%, 31%, 20% şi respectiv 4%. Important de reţinut este că supravieţuirea la 5 ani de 100 % pentru stadiile 0 şi I cu tumoră limitată la mucoasă, fără adenopatii; 85% pentru tumora submucosală, fără adenopatii şi 40 % pentru tumorile ce invadează submucoasa şi prezintă adenopatii. (1) 10

PARTEA SPECIALĂ Capitolul VIII SCOP ȘI OBIECTIVE Scopul acestei cercetării este de a demonstra șterea cre incidenţei cancerului esofagian, în special a adenocarcinomului esofagian, sub acţiunea diverşilor factori de risc (alcool-fumat şi obezitate-boală de reflux gastroesofagian-esofag Barrett). Astfel, se va urmări: 1. Precizarea principalilor factori de risc implicaţi în apariţia carcinonului scuamos esofagian; 2. Precizarea principalilor factori de risc implicaţi în apariţia adenocarcinomului esofagian; 3. Rolul explorărilor imagistice în diagnosticul şi stadializarea cancerului esofagian; 4. Aportul tehnicilor endoscopice moderne în diagnosticul precoce al cancerului esofagian. Obiectivele ale acestui studiu constau în: 1. Studiul demografic al pacienților cu neoplasm esofagian diagnosticați în perioada 2006-2010; 2. Evaluarea factorilor de risc implicați în apariţia cancerului esofagian (fumat, alcool, obezitate, BRGE, EB); 3. Evaluarea raportului carcinom scuamos/adenocarcinom esofagian, precum şi corelarea factorilor de risc cu cele două tipuri histologice de cancer; 4. Evaluarea aspectelor imagistice utilizate în diagnosticul şi stadializarea cancerului esofagian; 5. Evaluarea supravieţuirii pacienţilor cu cancer esofagian. Capitolul IX MATERIAL ȘI METODĂ Studiul s-a desfăşurat în cadrul Clinicii de Gastroenterologie a UMF Craiova, Centrului de Cercetare în Gastroenterologie şi Hepatologie Craiova în perioada ianuarie 2006 decembrie 2010. În această perioadă au fost incluşi în studiu 143 de pacienţi diagnosticați endoscopic și confirmați histopatologic cu cancer esofagian, la care s-a realizat un studiu demografic, clinic şi imagistic amănunţit. Criteriile de includere ale pacienţilor în lotul şi subloturile de studiu au fost: explorarea imagistică endoscopică însoţită de biopsie şi diagnosticul histopatologic de carcinom esofagian. Criteriile de excludere ale pacienţilor din lotul şi subloturile de studiu au fost: refuzul pacientului de a se supune investigațiilor şi contraindicaţia de aplicare a diferitelor etape ale algoritmului de investigare. Am orientat studiul celor 143 de pacienți cu cancer esofagian în câteva direcţii: 1. studiul factorilor de risc; 2. studiul imagistic complex (endoscopie digestivă superioară, eco-endoscopie, ecografie standard, computer tomografie,tehnici imagistice moderne); 3. studiul morfopatologic; 4. evaluarea supravieţuirii pacienţilor din lotul de studiu; 5. prelucrarea statistică a datelor. Din lotul principal au fost individualizate următoarele subloturi: - sublotul I alcătuit din 85 de pacienți cu carcinom scuamos esofagian; - sublotul II alcătuit din 58 de pacienți cu adenocarcinom esofagian; 11

- sublotul III alcătuit din 63 de pacien ți la care s ecoendoscopică; - sublotul IV alcătuit din 61 de pacien ți la care s computer tomografică; - sublotul V alcătuit din 33 de pacien ți la care s endoscopică modernă (AFI, NBI, CLE). -a efectuat și exp lorarea -a efectuat și explorarea -a efectuat și explorarea 9.1. Studiul factorilor de risc Pentru culegerea datelor s-a întocmit un model de,,fişă individuală de înregistrare a datelor pentru fiecare caz în parte. Datele cuprinse în fişele de urmărire au fost selecţionate şi introduse în calculator, în tabele de baze de date din modulul Microsoft Excel din pachetul Microsoft Office 2007, prelucrate ulterior statistic. Parametrii urmăriţi au fost următorii: - sexul pacienților; - vârsta pacienților; - mediul de provenienţă urban/ rural; - factorii de risc: fumat, consum de alcool, obezitate (cu calcularea IMC şi CA), boala de reflux gastroesofagian, esofagul Barrett. Anamneza privind fumatul a cuprins următoarele întrebări: de cât timp fumează, câte ţigări pe zi, tipul de ţigări, obiceiul de a refolosi o țigară stinsă și reaprinsă. Interogatoriul privind consumul de alcool a urmărit determinarea și tipului cantitatea de alcool ingerată zilnic (vin, bere, ţuică, whisky, liquore) precum şi a perioadei de când pacientul consumă alcool. Indicele de masă corporală (IMC), care reprezintă raportul între greutate (kg) şi înălţimea la pătrat (m 2 ), a fost calculat după măsurarea înălţimii şi determinarea greutăţii corporale. Determinarea greutății a fost realizată prin cântărirea cu un cântar standardizat a fiecărui participant la studiu. Circumferinţa abdominală a fost măsurată cu banda metrică întru-un plan orizontal, care trece prin mijlocul distanţei dintre marginea inferioară a coastelor şi creasta iliacă, conform recomandărilor IDF. Ea se corelează cu masa de ţesut adipos intraabdominal, valorile mai mari sau egale cu 94 cm la bărbaţi şi mai mari sau egale cu 80 cm la femei fiind considerate factori de risc al secvenţei obezitate - boală de reflux gastroesofagian - adenocarcinom esofagian. Diagnosticul clinic al BRGE s-a bazat în mare măsură pe utilizarea unui chestionar (GerdQ) care este rezultatul unui program extins de analize exploratorii ale datelor din studiul DIAMOND, studiu care a avut ca scop elaborarea unui chestionar care să ofere o precizie sporită a diagnosticului de BRGE. (209) 9.2. Studiul imagistic Pacientii aflaţi în lotul de studiu au fost exploraţi complex din punct de vedere imagistic. Parametrii urmăriţi au fost: - localizarea leziunii la nivelul esofagului evaluată endoscopic; - aspectul evaluat macroscopic; - invazia peretelui esofagian evaluată ecoendoscopic; - extensia în ganglionii regionali evaluată ecoendoscopic; - extensia tumorală locală şi regională evaluate computer tomografic; - extensia tumorală la distanţă evaluată ultrasonografic. 12

Endoscopia digestivă superioară a fost efectuată cu endoscoape cu vedere frontală model Q145 şi GIF T140 componente ale liniilor de videoendoscopie Olympus EVIS 100 şi Olympus Exera din dotarea Laboratorului de Endoscopie al Clinicii de Gastroenterologie şi ulterior cu sistemul de endoscopie LUCERA CV-260SL Olympus Medical System, cu posibilitatea de examinare trimodală. Ecoendoscopia convenţională (EUS) s-a efectuat a jéun, folosind un sistem de ecoendoscopie liniară cu sondă ecoendoscopică cu frecvenţă variabilă (5-10 MHz) Olimpus UCT, cuplat la acelaşi ecograf Aloka SSD 5000 şi, ulterior (din 2007), ecograful Hitachi EUB 8500 cuplat cu un ecoendoscop liniar Pentax (EG 3830UT sau EG 3870 UTK). Ecoendoscopia nu a fost utilizată de rutină ci la un număr limitat de pacienţi, având în vedere următoarele: - stadializarea pacienţilor cu cancer esofagian începe cu ecografia transabdominală şi continuă cu examenul computer-tomografic; - prezenţa metastazelor la distanţă face inutilă ecoendoscopia; - ecoendoscopia este superioară în evaluarea gradului de invazie al peretelui esofagian cu un risc admis de: o suprastadializare determinată de inflamaţia şi fibroza peritumorală precum şi de adenopatiile reactive de mari dimensiuni; o substadializare determinată de micrometastazele parietale sau din structurile ganglionare adiacente. Puncţia fină aspirativă ghidată ecoendoscopic (PFA-EUS) a fost efectuată în acord cu un protocol comun care a inclus minim 3 pasaje, cu minim zece mişcări de du-te vino la fiecare pasaj, care au fost efectuate sub aspiraţie continuă. Tehnicile endoscopice moderne s-au efectuat cu un sistem de endoscopie LUCERA CV-260SL Olympus Medical System, cu posibilitatea de examinare trimodală: cu lumină albă obişnuită, cu autofluorescenţă, respectiv magnificaţie şi narrow band imaging. Ecografia transabdominală (US) s-a efectuat a jéun, folosind un sistem de ecografie Aloka SSD 5000, cu transductor convex cu frecvenţă de 3,5-5 MHz şi, totodată, ecograful Hitachi 8500 EUB. Tomografia computerizată (CT) s-a realizat în serviciul de Imagistică Medicală al Spitalului Clinic de Urgenţă Craiova folosind un sistem computer tomograf spiral Philips Aura, cu utilizare de substanţă de contrast adecvată vizualizării tumorilor esofagiene. 9.3.Studiu histopatologic Parametrii de evaluare morfopatologică au fost: - aspectul microscopic pe piesa de biopsie endoscopică; - gradul de diferenţiere al tumorii Materialul obţinut în urma biopsiilor endoscopice a fost fixat în formol 10% și inclus în parafină.secţiunile au fost realizate la 4 microni pentru examenul histochimic și preparatele au fost examinate utilizând colora țiile uzuale cu hematoxilin eozină și van Gieson, pentru a fi reținute doar preparatele corespunzatoare studiului. Pentru obiectivarea metaplaziei intestinale au fost efectuate colorații speciale: PAS, PAS/A lcian, Alcian la ph 2,5 și 1,5. 9.4. Analiza statistică a datelor Toate datele analizate au fost culese din formularul structurat în format electronic, care a inclus următoarele date: 13

Date personale: nume, prenume, cod numeric personal, vârstă, sex, mediu de proveniență, indice de masă corporală, circumferința abdominală; Antecedentele personale: boală de reflux gastroesofagian, esofag Barrett; Condiţii de viaţă şi muncă: - fumat (număr de ţigări/zi); - alcool (cantitate/zi, tip); - obiceiuri alimentare (alimente condimentate, fierbinţi, mucegăite, cu conţinut scăzut în fibre); - profesii realizate în mediu toxic. Examen obiectiv: - status nutrițional: IMC, circumferinţa abdominală; - adenopatii periferice; - modificări patologice existente (pleurezii, procese de condensare pulmonară, hepatomegalie, ascită). Explorări imagistice: - ecografia transabdominală (convenţională grey-scale şi Doppler color); - endoscopia digestivă superioară; - ecoendoscopia digestivă superioară; - tehnici endoscopice moderne (NBI, AFI, Endomicroscopia confocală laser); - tomografia computerizată (cu substanţă de contrast); - ultrasonografia abdominală. Metode de prelucrare statistică a datelor Pentru prelucrarea datelor am folosit pachetele software Microsoft Excel, EPI2000, distribuit de OMS, MedCalc, SPSS, specializat în calcule statistice ştiinţifice, program pentru prelucrări statistice şi grafice, produs de StatSoft. Tabelele de incidenţă au fost apreciate din punctul de vedere al dependenţei între cei doi factori de clasificare cu ajutorul testului chi pătrat (x²), reţinând doar rezultatele sub 5%, considerat un prag de semnificaţie suficient. Două teste utilizate pentru compararea curbelor de supravieţuire sunt testul Wilcoxon generalizat propus de Gehan şi Breslow şi testul log-rank, test propus de Mantel şi Cox. Testul log-rank este mai sensibil decât testul Wilcoxon pentru diferenţele de supravieţuire dintre grupuri care apar mai târziu în timp. Testul Wilcoxon este mai sensibil decât testul log-rank pentru diferenţele care apar mai devreme în timp, în primele luni. Capitolul X REZULTATE ȘI DISCUȚII 10.1.Date clinice generale Studiul s-a constitui din 143 de pacienţi diagnosticaţi şi confirmaţi histopatologic cu cancer esofagian. Primul parametru evaluat a fost distribuția pacienților în func ție de sex. Cancerul esofagian au fost net mai frecvent la bărbați, numărul pacienților de gen masculin fiind de patru ori mai mare decât al femeilor, cu un raport bărbați/femei=4,1. Analiza distribuției pacienților în funcție de mediul de proveniență a evidențiat o ușoară preponderență a pacienților proveniți din mediul urban, atât pentru bărbați cât și pentru femei. Din totalul de 143 de pacienți, 79 de pacienți au fost din mediul urban și 63 de pacienți din mediul rural. 14

Pacienții incluși în lotul studiat au fost în general adulți și mai ales vârstnici. Plaja de dispersie a vârstei a fost cuprinsă între 29 de ani și 87 de ani, vârsta celui mai tânăr și respectiv celui mai vârstnic pacient. Din lotul principal au fost individualizate două subloturi, în funcţie de forma histopatologică: sublotul I alcătuit din 85 de pacienți cu carcinom scuamos (59,44%) și sublotul II alcătuit din 58 de pacien ți cu adenocarcinom (40,56%), cu un raport de 1,46/1 în favoarea carcinomului scuamos esofagian. (Figura nr. 1) Figura nr. 1 - Distribuția pacienților cu cancer esofagian în funcție de tipul histopatologic 10.2. Studiul demografic și al factorilor de risc în sublotul I Sublotul I a fost alcătuit din 85 de pacienți confirmați histopatologic cu carcinom scuamos esofagian. Dintre aceștia 68 de pacienți au fost bărbați și 17 femei, cu un raport bărbați/femei=4/1. Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență a arătat o ușoară predominanță a mediului urban, cu 48 de pacienți din mediul urban față de cei 37 de pacienți din mediul rural, cu un raport urban/rural=1,3/1. Analizând distribuția pacienților în funcție de sex și mediu s-a constatat că mediul urban a fost predominant atât la bărbați cât și la femei. Conform repartiției pe grupe de vârstă a pacienților cu cancer scuamos esofagian frecvența cea mai mare a cazurilor a fost constată în intervalul 50-69 de ani. Plaja de dispersie a vârstei a fost cuprinsă între 29 de ani, vârsta celui mai tânăr pacient și 87 de ani, cât a avut cel mai vârstnic dintre pacienți, cu o vârstă medie a sublotului alcătuit din pacienți cu carcinom scuamos esofagian de 60 de ani. La ora actuală în literatura de specialitate există numeroase studii privind rolul fumatului și al consumului de cafea ca factori de risc în etiopatogenia cancerului esofagian. Dintre cei 85 de pacien ți diagnosticați cu carcinom scuamos esofagian 63 de pacienți (74,12%) au fost fumători, față de cei 22 de nefumători (22,88%), cu un raport general fumători/nefumători=2,86/1. Analiza din punct de vedere al obiceiului de a fuma a evidențiat configurații diferite în funcție de sex, mediul de proveniență, grupele de vârstă. Peste 75% din pacienții de gen masculin din sublotul I au fost fumători și mai mult de jumătate dintre pacientele acestui sublot s-au declarat fumătoare, neexistând, din punct de vedere statistic, o diferență semnificativă între sexul fumătorilor acestui lot (p=0,1075). În funcție de mediul de proveniență pacienții fumători au fost majoritari atât în mediul urban (75%) cât și în mediul rural (72,97%), neexistând o diferen ță semnificativ statistică între fumătorii celor două medii (p=0,8325). 15

De remarcat este faptul că toate cele 10 pacientele fumătoare au fost din mediul urban, în timp ce pentru bărba ții fumători distribuția a fo st relativ egală între cele două medii, 29 de pacienți fumători fiind din mediul urban și 24 de pacienți din mediul rural. Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților fumători a demonstrat predominanța acestora la toate grupele de vârstă, neexistând o diferență semnificativ statistică între grupele de vârstă (p=0,6199). Se evidențiază faptul că numărul fumătorilor a crescut odată cu vârsta, atingând un număr maxim de pacien ți în grupa de vârstă 60 69 de ani. Consumul de alcool la pacien ții cu carcinom scuamos esofagian a fost notat la 60 de pacienți, reprezentând 70,59% din totalul pacienților sublotului I, cu un raport consumatori de alcool/neconsumatori=2,4/1. În funcție de repartiţia pe sexe, d in totalul de 68 de bărba ți 51 au recunoscut consumul de băuturi alcoolice, iar dintre cele 17 femei numai jumătate dintre acestea au declarat consumul de alcool, fără a exista însă o diferenţă semnificativă statistic între cele două sexe (p=0,0742). Pacienții consumatori de alcool au fost majoritari atât în mediul urban, cu 34 de pacienți (30 bărbați și 4 femei), cât și în mediul rural, cu 26 de pacienți (21 bărbați și 5 femei), fără o diferență semnificativ statistică a distribuției consumatorilor de alcool în cele două medii de proveniență (p=0,9560). Excluzând pacienții cu vârsta sub 40 de ani, unde numărul consumatorilor de alcool a fost egal cu cel al neconsumatorilor, în toate celelate grupe de vârstă au predominat consumatorii de alcool, cu un număr maxim de pacienți consumatori în grupa de vârstă 60 69 de ani. Analiza combinată privind fumatul și consumul de alcool la pacienții cu carcinom scuamos esofagian a evidenţiat faptul că peste 55% dintre bărba ți au recunoscut prezenţa simultană a ambilor factori de risc, în cazul femeilor procentajul fiind de numai 17,65%, ceea ce denotă o diferenţă semnificativă statistic a distribu ției celor doi factori între pacienţii acestui lot (p=0,0467). Repartiţia pacienţilor pe medii de provenienţă în funcţie de prezenţa celor doi factori de risc a relevat faptul că aceste vicii au fost prezente la 41 de ți, pacien 24 de pacienți au fost din mediul urban (22 bărbați și 2 femei) și 17 pacienți din mediul rural (16 bărbați și o femeie), fără diferenţă semnificativă statistic adistribuției pacienților fumători și consumatori de alcool între cele două medii de proveniență (p=0,9513). Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților care au fumat și au consumat alcool a arătat o predominanță a grupei de vârstă 60-69 de ani, cu 16 pacienți, 14 bărbați și 2 femei, urmată de grupa de vârstă 50-59 de ani cu 12 pacienți, cei mai puțin pacienți care prezentau ambii factori de risc fiind în grupa de vârstă 40 49 de ani, și anume 3 pacienți. Analiza indicelui de masă corporală la pacienții sublotului I cu carcinom scuamos esofagian a arătat că 50 de pacien ți au avut IMC -ul sub 25 kg/m 2, (39 de bărbați si 11 femei), 28 de pacienți au fost supraponderali cu un IMC cuprins între 25 30 kg/m 2, (22 bărbați și 6 femei), numai 7 pacienți prezentând IMC-ul mai mare de 30 kg/m 2, toți pacienții încadrați în categoria de obezitate fiind bărbați. Se observă că pacien ții supraponderali au fost mai bine reprezentați în mediul urban, 19 pacienți față de 9 pacienți din mediul rural, pe când obezitatea a fost mai bine reprezentată în mediul rural, 5 pacienți față de 2 pacienți din mediul urban. În funcție de grupa de vârstă cei 7 bărbați cu IMC-ul mai mare de 30 kg/m 2 au fost repartizați astfel: 4 pacienți în grupa de vârstă 50 59 de ani, 2 pacienți în grupa de vârstă 60 69 de ani și un pacient cu vârsta de 78 ani. Măsurarea circumferinței abdominale a arătat că dintre cei 68 de bărbați 23 au avut valori mai mari de 94 cm, iar dintre femei 10 au depășit valoarea de 80 cm. 16

Studiul prevalenței simptomatologiei specifice bolii de reflux gastroesofagian a relevat că doar 13 pacienți ai sublotului I, 11 bărbați și 2 femei, au prezentat simptome specifice pentru BRGE (pirozis, regurgita ții, durere retrosternală și ulterior, semne de alarmă, disfagie, scădere ponderală). Din totalul pacienților diagnosticați clinic cu BRGE 10 pacienți au fost din mediul urban și doar 3 pacienți din mediul rural, cei mai mulți pacienți care au prezentat simptomatologie de reflux gastroesofagian având vârsta cuprinsă între 50 59 de ani. Repartiția pacienților cu carcinom scuamos esofagian pe grupe de vârstă a arătat că în grupa de vârstă 50 59 de ani s-au încadrat cei mai mulți pacienți. Corelând indicele de masă corporală și boala de reflux gastroesofagian la pacienții din sublotul I cu carcinom scuamos esofagian se remarcă faptul că, și desimptomatologia de reflux este mai frecventă la pacien ții supraponderali și obezi, în cazul acestui sublot doar 5 pacienți cu IMC -ul mai mare de 25 kg/m 2 au prezentat simptomatologie specifică bolii de reflux gastroesofagian. Diferitele corelaţii privind IMC-ul, circumferinţa abdominală sau boala de reflux gastroesofagian nu au atins pragul semnificaţiei statistice. Dintre factorii de risc implica ți în apariția cancerului scu amos esofagian, studiul nostru a mai cuprins un pacient la care a fost reținută, din antecedente, ingestia accidentală, în urma cu 22 de ani, de sodă caustică și o pacientă care a efectuat radioterapie pentru neoplsm mamar drept în urmă cu 16 ani. Nici un pacient cu carcinom scuamos esofagian nu a fost diagnosticat cu esofag Barrett. 10.3. Studiul demografic și al factorilor de risc în sublotul II Analiza demografică a sublotului II format din 58 de pacien ții cu adenocarcinom esofagian a arătat predominanța sexului masculin, cu un raport bărbați/femei=4,27/1. Distribuția pacienților cu adenocarcinom esofagian în funcție de mediul de proveniență a arătat o ușoară predominanță a mediului urban, 31 de pacienți fiind din mediul urban (25 de bărbați și 6 femei) și 27 de pacienți din mediul rural (22 de bărbați și 5 femei), cu un raport urban/rural=1,3/1. Conform distribuției pacienților pe grupe de vârstă frecvența cea mai mare a cazurilor a fost constată în intervalul 70-79 de ani, cu 22 de pacien ți, urmată de o distribuție egală a numărului de pacienți între grupele de vârstă 50 59 de ani și 60 69 de ani. Vârsta maximă a pacienților cu adenocarcinom esofagian a fost de 87 de ani, iar vârsta minimă 29 de ani, ambele extreme apar ținând pacienților de gen masculin din mediul urban. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă în cele două medii de proveniență evidențiază o repartiție relativ egală a pacienților între mediul urban și mediul rural, singura predominanță mai evidentă a mediului urban fiind la pacienții cu vârste cuprinse între 60 69 de ani. În ceea ce privește fumatul la pacienților sublotului II cu adenocarcinom esofagian, statistica a arătat că 30 de pacienți au fost fumători și 28 de pacienți au fost nefumători. Dacă numărul fumătorilor de gen masculin a reprezentat peste 60% din totalul bărbaților diagnosticați cu adenocarcinom esofagian, în cazul femeilor numai 9% dintre acestea s-au declarat fumătoare, ceea ce denotă o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic între pacienții fumători, bărbați și femei, diagnosticați cu adenocarcinom esofagian (p=0,0017) În funcție de mediul de proveniență pacienții fumători au reprezentat 54,84% din totalul pacienților din mediul urban și 48,15% din pacienții din mediul rural, fără diferenţă 17

semnificativă statistic între cele două medii (p=0,6110). Toți cei 17 pacienții fumători din mediul urban au fost bărba ți, iar în ceea ce privește distribuția pacienților fumători din mediul rural aceasta a cuprins 12 bărbați și o singură pacientă. Din punct de vedere al distribu ției pacienților fumători pe grupe de vârstă, intervalul 50 79 de ani a cuprins numărul maxim de fumători, relativ egal distribui ți pe cele trei decade de vârstă cuprinse în acest interval, respectiv 7, 9, 11 ți, pacien restul grupele de vârstă având un singur pacient fumător diagnosticat cu adenocarcinom esofagian, neexistând însă semnificaţie statistică între cei doi parametrii, fumat și vârstă (p=0,5395). Consumul de alcool la pacien ții cu adenocarcinom esofagian a fost notat la 31 dintre pacienți, reprezentând 53,45% din totalul pacienților sublotului II, în timp ce 27 de pacienți nu au recunoscut consumul de alcool, cu un raport consumatori de alcool/neconsumatori=1,14. Dacă bărbații consumatori de alcool au reprezentat 51% din totalul pacienților de gen masculin ai sublotului II, numai 27% dintre femei au recunoscut consumul de alcool, diferenţa între cele două sexe neatingând pragul semnificaţiei statistice (p=0,1544). În funcție de mediul de proveniență consumul de alcool a fost mai bine reprezentat în mediul rural, cu 15 pacien ți consumatori de alcool din mediul rural (14 bărbați și 1 femeie) și 12 pacienți din mediul urban (10 bărbați și 2 femei), dar nici aici semnificaţia statistică nu a fost importantă (p=0,1995). Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților consumatori de alcool a arătat predominanța intervalului 50 79 de ani, cu respectiv 8, 7, 10 de pacienți, extremele fiind realizate de vârstele sub 40 de ani și peste 80 de ani cu câte un pacient fiecare. Corelând cei doi factori de risc, fumat și alcool, în funcţie de sexul paciențiilor cu adenocarcinom esofagian a rezultat faptul că numai 31,91% dintre bărba ți au fumat și au consumat alcool şi nicio pacientă nu a recunoscut prezen ța ambelor vicii, diferenţa f iind semnificativă statistic (p=0,0086). În funcție de mediul de proveniență, prezența concomitentă a celor doi factori a fost semnalată în mod egal, atât în mediul urban cât și în cel rural, respectiv la 8 pacienți din mediul urban și la 7 pacienți din m ediul rural, între cei doi parametrii urmări ți neexistând diferență semnificativă statistic (p=0,4339). Asocierea fumatului și a consumului de alcool la pacienții cu adenocarcinom esofagian a fost consemnată la grupele de vârstă 50 59 de ani, 60-69 de ani și 70 79 de ani. Analiza indicelui de masă corporală la pacien ții sublotului II a arătat că 18 de pacienți au avut IMC-ul sub 25 kg/m 2, (12 de bărbați si 6 femei), 24 de pacienți au fost supraponderali cu un IMC cuprins între 25 30 kg/m 2, (20 bărbați și 4 femei), 16 pacienți având IMC-ul mai mare de 30 kg/m 2, 15 bărbați și 1 femeie. Se observă că pacien ții cu IMC-ul mai mare de 30 kg/m 2 au fost mai bine reprezentați în mediul rural, 9 pacienți din mediul rural față de 7 pacienți din mediul urban, pe când supraponderabilitatea a predominat la pacienții din mediul urban, 13 pacienți din mediul urban față de 11 pacienți din mediul rural. În funcție de grupa de vârstă obezitatea a predominat la pacienții cu vârste cuprinse între 40 49 de ani. Deşi peste 70% dintre pacienţii sublotului II au fost supraponderali sau obezi, distribuţia acestora în funcţie de sex, mediu de provenienţă sau grupe de vârstă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Măsurarea circumferinței abdominale a arătat c ă dintre cei 47 de ți bărba diagnosticați cu adenocarcinom esofagian 31 au avut valori mai mari de 94 cm la nivelul taliei, iar dintre femei 9 au depășit valoarea de 80 cm la nivelul taliei. 18

Corelând IMC-ul cu circumferința abdominală a rezultat faptul că dintre cei 31 de bărbați cu CA>94 cm, 15 bărbați au avut IMC-ul cuprins între 25 29,9 kg/m 2, alți 15 bărbați au avut IMC-ul>30 kg/m 2, un singur bărbat cu CA>94 cm având IMC-ul< 25 kg/m 2. În cazul pacientelor cu CA>80 cm, patru dintre acestea au avut IMC-ul cuprins între 25 29,9 kg/m 2, încadrându-se în clasa de supraponderabilitate, o singură pacientă având IMC-ul>30 kg/m 2. Simptomatologia specifică bolii de reflux gastroesofagian a fost prezentă la 45% dintre pacienții sublotului II, pacienții prezentând în antecedente pirozis, regurgitații acide, durere retrosternală, tulburări ale calității somnului datorate pirozisului nocturn. Majoritatea pacienților de gen masculin au prezentat în evoluție simptomatologie specifică bolii de reflux gastroesofagian, iar dintre paciente şapte au evocat prezen ța simptomatologiei de reflux. Se remarcă repartiția egală a pacienților cu simptomatologie de reflux între cele două medii de proveniență, cu 17 pacienți din mediul urban și 15 pacienți din mediul rural, cu o plajă de dispersie a simptomatologiei pe grupe de vârstă cuprinsă între 23% și 100%. Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților cu BRGE a evidențiat prezența simptomatologiei specifice BRGE la toate grupele de vârstă, cu un maxim de pacien ți cuprins în intervalul 60 79 de ani, cu 21 de pacienți. Niciuna dintre corelațiile bolii de reflux gastroesofagien redate mai sus nu au atins pragul semnificației statistice. Cei mai mul ți dintre pacienți care au prezentat simptomatologie de reflux gastroesofagian au fost pacienții cu IMC mai mare de 25 kg/m 2, 20 de bărbați (11 din mediul rural și 9 din mediul urban) și 2 femei (o pacientă din mediul urban și una din mediul rural), constatându-se o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic privind distribuţia celor doi parametrii în cadrul sublotului II (p=0,0478). Evaluând prezența esofagului Barrett în cadrul sublotului II acesta a a fost consemnat la 8 pacienți, 5 din mediul urban și 3 din mediul rural. Simptomatologia de reflux a fost prezentă la majoritatea pacienților diagnosticați cu esofag Barrett, 7 dintre cei 8 pacien ții diagnosticați sau cunoscuți cu esofag Barrett evocând prezența simptomatologie de reflux gastroesofagian, existând o diferenţă semnificativă statistic între pacienţii cu esofag Barrett şi BRGE şi cei fără BRGE (p=0,009). 10.4. Compararea loturilor Pe perioada studiului numărul pacien ților diagnosticați cu carcinom scuamos esofagian a fost superior numărului de pacien ți cu adenocarcinom esofagian, excepție făcând anul 2007 când numărul pacienților a fost egal, cu un raport general carcinom scuamos/adenocarcinom esofagian=1,46/1 (Figura nr. 2) Nr.pacienţi 25 20 15 14 14 14 10 7 5 0 AC 17 16 16 14 7 2006 2007 2008 2009 2010 Anul internării Figura nr. 2 - Distribuția pacienților în funcție de anul diagnosticului 24 19

Distribuția pe sexe a evidențiat predominanța sexul masculin, raportul bărbați/femei fiind 4/1 atât pentru pacien ții cu cancer scuamos esofagian cât și pentru pacienții cu adenocarcinom esofagian, nenotându-se diferenţe semnificative statistic ale distribu ției pacienților în funcție de sex între cele două subloturi, (p=0,8783). (Figura nr. 3 ) Figura nr. 3 Repartiția pe sexe și forme histopatologice În ceea ce privește mediul de proveniență al pacienților am remarcat predominanța mediului urban atât la pacien ții cu cancer scuamos esofagian cât și la pacienții cu adenocarcinom esofagian, respectiv 48 de pacienți cu carcinom scuamos și 31 de pacienți cu adenocarcinom esofagian, fără diferenţă semnificativă statistic a distribuţiei pacienţilor celor două subloturi în funcție de mediul de provenienţă (p=0,7212). (Figura nr. 4) Figura nr. 4 Repartiția pe mediul de proveniență și forme histopatologice Analiza comparativă a distribuției pacienților pe grupe de vârstă a arătat că, dacă pentru sublotul I numărul maxim de pacienți a fost notat în grupa de vârstă 50 59 de ani, cu 30 de pacienți, pentru sublotul II grupa de vârstă 70 79 de ani a fost cea mai bine reprezentată cuprinzând 22 de pacienți, observându -se numărul mai mare al pacienților cu adenocarcinom esofagian comparativ cu cel al pacien ților cu carc inom scuamos la extremele intervalului de vârstă (p=0,0530). (Figura nr. 5) 20

Figura nr. 5 Repartiția pacienților pe grupe de vârstă și forme histopatologice Analiza comparativă a consumului de alcool la pacien ții celor două subloturi a evidențiat faptul că peste 70% dintre pacienții cu carcinom scuamos esofagian au consumat alcool, față de 46% dintre pacienții cu adenocarcinom esofagian care au recunoscut consumul de alcool, (p=0,0038). Și pentru fumători analiza comparativă a celor două subloturi a arătat predominanța pacienților fumători din sublotul I cu carcinom scuamos esofagian (p=0.0058). Analiza comparativă a asocierii celor doi factori de risc la pacien ții subloturilor studiate a demonstrat importanța mult mai mare a fumatului și consumului de alcool la pacienții cu carcinom scuamos esofagian comparativ cu pacienții cu adenocarcinom esofagian (p=0,0002). (Figura nr. 6) Figura nr. 6 Repartiția pacienților în funcție de fumat, alcool și forme histopatologice Obezitatea și supraponderabili tatea au fost mai bine reprezentate la pacien ții cu adenocarcinom esofagian, peste 70% dintre pacienții sublotului II având IMC -ul mai mare de 25 kg/m 2. Numărul pacienților cu valori crescute ale circumferinței abdominale este mai bine reprezentat în cadrul sublotului II, peste 68% dintre pacienții cu adenocarcinom esofagian având circumferința abdominală crescută, față de numai 39% dintre pacienți cu carcinom scuamos esofagian. Se constată o diferenţă înalt semnificativă statistic atât a distribuţiei IMC-ului cât şi a circumferinţei abdominale în cadrul celor două subloturi (p=0,0008, respectiv p=0,0003). Analiza comparativă a prezenței BRGE a evidențiat faptul că simptomatologia de reflux a predominat la pacien ții sublotului II, cu o diferență de distribu ție înalt semnificativă statistic a bolii de refux între cele două subloturi (p=0,0001). Esofagul Barrett a fost întâlnit exclusiv la pacienții sublotului II. 21