Profilaxia trombozei post-partum - de cât timp este nevoie pentru a fi în siguranţă?

Profilaxia trombozei post-partum - de cât timp este nevoie pentru a fi în siguranţă? Post-partum thrombosis prophylaxis - how long does it take to be safe? Cătălin Bosoancă 1, Mihai Mitran 2, Simona Vlădăreanu 3 1. Spitalul Universitar de Urgență Elias București 2. Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie Prof. Dr. Panait Sârbu, UMF Carol Davila București, Proiectul Excelis 3. Spitalul Universitar de Urgență Elias, UMF Carol Davila București Corespondenţă: Dr. Cătălin Bosoancă e-mail: cboss001@ yahoo.com Toţi autorii au contribuit în mod egal la elaborarea acestui articol. Abstract The postparum period is the highest risk period for thrombosis. The risk can be further stratified by maternal age and time since delivery. Risk of trombotic events persist until at least 12 weeks after delivery. Tromboembolic disease is the leading cause of maternal mortality in many countries. Starting from this fact, identification of those pregnant or post-partum women at high risk for thrombolism is especially important. This measure is necesary because those women need prophylaxis immediately in order to minimize the consequences of the disease. Another important issue that matters in the struggle with thrombosis is the knowledge of risk factors that lead to disease. One of the main benefits is to avoid some complications and to initiate from the begining an appropriate treatment. Doing that, the chances of recovery increase significantly. Keywords: thrombolism, post-partum, risk, 12 weeks, prophylaxis, treatment Rezumat Perioada post-partum este perioada cu riscul cel mai ridicat pentru tromboză. Riscul poate fi influențat de vârsta maternă și de durata până la naștere. Riscul de tromboză post-partum persistă cel puțin 12 săptămâni de la naștere. Boala tromboembolică este principala cauză a mortalității materne în multe țări. Pornind de la această realitate, identificarea acelor gravide sau femei aflate în perioada post-partum cu risc ridicat pentru tromboembolism este deosebit de importantă. Această măsură este necesară întrucât respectivele femei au nevoie imediată de profilaxie pentru a minimiza consecințele bolii. O altă problematică importantă care contează în lupta cu tromboza este cunoașterea factorilor de risc care conduc la apariția bolii. Unul dintre principalele beneficii este de a evita complicațiile și de a aplica de la început un tratament corespunzător. Prin aceasta, șansele de recuperare cresc semnificativ. Cuvinte-cheie: tromboembolism, post-partum, risc, 12 săptămâni, profilaxie, tratament 22 Introducere Studiile științifice realizate de-a lungul timpului au demonstrat faptul că aproximativ 20% din tromboze sunt arteriale, în timp ce 80% sunt venoase. Dacă în timpul sarcinii riscul de trombolism venos este crescut de 4-5 ori (1,2), în perioada post-partum riscul este și mai mare. În timpul primelor 6 săptămâni de la naștere, riscul este de 20 până la 80 de ori mai mare (1,2), iar în prima săptămână, riscul este de 100 de ori mai mare (1). 75% până la 80% din cazurile de tromboză venoasă apărute în timpul sarcinii sunt reprezentate de tromboza venoasă profundă și 20% până la 25% sunt cazuri de tromboembolism pulmonar (3,4). Jumătate din evenimentele de tromboembolism venos au loc în timpul sarcinii și jumătate în post-partum (3,5). Trombozele venoase pelvine, care reprezintă mai puțin de 1% din cazurile de tromboembolism venos profund, confirmate de Doppler venos (6), sunt rare în afara perioadei de sarcină sau a operațiilor pelvine, deși acestea reprezintă aproximativ 10-12% din tromboza venoasă profundă apărută în timpul sarcinii și în perioada de post-partum (7). Pornind de la aspectele menționate, unul dintre obiectivele principale ale articolului este de a prezenta măsurile de reducere a riscului de tromboză în perioada post-partum. În vederea rezolvării acestei ecuații complexe, pe lângă o abordare preventivă reprezentată de importanța profilaxiei sau analiza factorilor de risc, s-a încercat și o abordare ofensivă, cu accent direct pe măsuri de minimizare a efectelor trombozei. De asemenea, articolul marchează necesitatea evoluției profilaxiei post-partum de la abordarea tradițională, care recomandă terapia timp de 4-6 săptămâni, la cea din studiile recente, care susține continuarea sa până la 12 săptămâni. Descrierea riscului de tromboză post-partum Starea de post-partum este asociată cu riscul crescut de tromboză. Ca o comparație cu starea anterioară sarcinii, perioada de 6 săptămâni de post-partum este

ginecologia ro asociată cu un factor în creștere de la 3 până la 9 de apariție a accidentului vascular cerebral, cu un factor de la 3 la 6 a riscului de infarct miocardic şi cu un factor de la 9 la 22 a riscului de tromboembolism venos (8-14). Riscul scade progresiv pe timpul celor 6 săptămâni, dar rămâne destul de semnificativ cel puțin pe perioada de 7 până la 12 săptămâni de la naștere. Cercetările anterioare nu au putut determina cu exactitate riscul apariției trombozei după 6 săptămâni de la naștere. Analize ale relației dintre sarcină și trombolismul venos realizate de-a lungul mai multor zeci de ani se referă la evenimente petrecute până la 3 luni de la naștere şi au identificat numai două cazuri care s-au petrecut după 6 săptămâni (11). Referitor la perioada de apariție și menținere a trombozei, din cercetările actuale a rezultat o serie de date, precum: după fertilizarea in vitro, boala a apărut între 7 săptămâni și un an de la naștere (15) ; între 7 săptămâni și un an de la naștere nu a fost constatat nici un risc crescut de tromboză (10) ; există un risc ridicat de tromboză venoasă între 7 și 12 săptămâni de la naștere (14). Trecând peste aceste studii limitate, studiul prezentat la International Stroke Conference (ISC) 2014 de Hooman Kamel MD, Weill Cornell Medical College, New York, și publicat în New England Journal of Medicine a arătat că riscul crescut de tromboză persistă de-a lungul primelor 6 săptămâni post-partum. Creșterea riscului este ridicată în perioada amintită (8,11) și este puțin probabil ca starea protrombotică să se rezolve imediat. Majoritatea riscurilor au fost constatate în perioada de până la 6 săptămâni, iar altele s-au manifestat cel puțin 8-12 săptămâni după naștere (16-18). Ghidurile actuale recomandă ca pacienții cu risc ridicat să primească terapie cu anticoagulant profilactic timp de 6 săptămâni de la naștere, dar aceste recomandări au la bază în mare măsură doar opinia experților (19). Durata terapiei care realizează cel mai bine echilibrul dintre riscul de tromboză și riscul de hemoragie rămâne incertă (20). În plus, clinicienii care evaluează posibilele simptome de tromboză la femeile aflate în post-partum ar trebui să cunoască faptul că riscul rămâne crescut pentru cel puțin 12 săptămâni de la naștere, deși riscul real de evenimente de tromboză dincolo de 6 săptămâni de la naștere este scăzut. Relația dintre profilaxie și rata de incidență a trombozei În rândul femeilor gravide, perioada cu riscul cel mai ridicat pentru tromboza venoasă și embolismul pulmonar este în post-partum. Orice profilaxie împotriva acestor evenimente ar trebui stabilită de la caz la caz. Deși incidența embolismului pulmonar a scăzut de-a lungul timpului, incidența trombozei venoase a rămas neschimbată, indicând necesitatea unei mai bune identificări a femeilor gravide care prezintă un risc ridicat. Cunoașterea riscului relativ și a incidenței trombozei în rândul femeilor gravide și în post-partum este importantă pentru identificarea pacientelor care ar trebui să beneficieze de profilaxie. Totuși, datele referitoare la riscul de tromboză venoasă gravide pos-tpartum 1.900 Figura 1 număr evenimente 18 199 95 minim maxim 23

săpt mânile 7-12 Figura 2 s pt mânile 3-6 primele 2 s pt mâni 12,20% Figura 3 2,40% 0 de la 2,40% până la administrare de anticoagulant neadministrare de anticoagulant 24 în timpul sarcinii (21) și la incidentele de trombolism venos înregistrate în rândul femeilor gravide și postpartum variază pe scară largă. În acest sens, au fost identificate rate de incidență variind de la 18 până la 95 de evenimente în cazul unui număr de 100.000 de femei gravide și de la 199 la mai mult de 1900 la un număr de 100.000 de femei aflate în post-partum (22-27). Variații substanțiale există, de asemenea, între incidentele de tromboză venoasă înregistrate trimestrial și cele din timpul de după naștere (28-34). Raportările anterioare cu privire la incidența trombozei venoase în timpul sarcinii față de post-partum sunt inconsecvente (22-24,26-28,31,33,35,36,37). Majoritatea studiilor referitoare la asocierea sarcinii cu tromboza venoasă au folosit numărul de nașteri din maternități ca numitor comun, ceea ce nu reflectă diferența duratei riscului în timpul sarcinii comparativ cu perioada post-partum (22-27). În plus, există definiții diferite ale post-partumului în cadrul studiilor. Deși incidența trombozei venoase este mai ridicată în rândul femeilor gravide și în post-partum față de femeile de aceeași vârstă în general, studiile nu pot preciza exact dacă profilaxia în timpul sarcinii sau post-partum este indicată. Totuși, datele din domeniu furnizează o Reclamă GR09(03)0108

26 serie de recomandări clinicienilor, în sensul de a lua în considerare profilaxia în cazul femeilor cu un risc ridicat la tromboembolismul venos în timpul sarcinii. De exemplu, incidența trombolismului venos a fost semnificativ ridicată în rândul femeilor în post-partum, în special în rândul gravidelor în vârstă. Prin urmare, clinicienii care proiectează profilaxia tromboembolismului venos ar trebui să acorde o atenție deosebită pacientelor care sunt predispuse la această categorie. Profilaxia pentru minimum primele două săptămâni de post-partum va proteja femeile în timpul perioadei de risc crescut. Sugestiile sunt confirmate de un studiu recent care a arătat că, în evenimentele care se petrec în primele şase săptămâni de post-partum, 50% se petrec în primele două săptămâni și 50% în următoarele patru; doar două evenimente s-au înregistrat între săptămânile 7-12 din post-partum (38). Factori care favorizează tromboza în timpul sarcinii și în perioada post-partum Cel mai important factor care favorizează apariția trombolismului venos este reprezentat de istoricul de tromboză. 15-25% din trombozele înregistrate în timpul sarcinii sunt evenimente repetitive. Riscul revenirii trombolismului venos în timpul sarcinii este, de asemenea, crescut de 3-4 ori (39). În studiile recente, rata de repetare a trombozei la femeile care nu au primit anticoagulant s-a situat între 2,4% și 12,2%, în timp ce în cazul femeilor care au primit anticoagulant a fost între 0 și 2,4% (40-44). Un alt factor extrem de important este trombofilia (45,46). Această cauză este prezentă la 20 până la 50% (47) din femeile care au avut tromboză venoasă în timpul sarcinii și în post-partum. Atât dobândirea, cât și moștenirea trombofiliei măresc riscul de apariție a trombozei venoase. Reducerea riscului trombozei în post-partum prin administrarea anticoagulantului Cu toate că riscul de apariție a trombozei venoase este ridicat în timpul sarcinii și în perioada post-partum, majoritatea femeilor nu au nevoie de anticoagulante. În majoritatea cazurilor, riscurile anticoagulantelor depășesc beneficiile lor. Operația de cezariană cel puțin dublează riscul de apariție al trombozei venoase, dar în schimb, la pacientele normale, riscul rămâne scăzut (aproximativ 1 la 1000). Diversele studii privind tromboprofilaxia în timpul operației de cezariană nu au fost de amploare și nu au avut puterea necesară pentru a evalua o scădere a riscului de tromboembolism venos sau pulmonar prin folosirea anticoagulantului. Cu toate acestea, pacientele cu cel puțin un factor de risc suplimentar pot fi candidate pentru tromboprofilaxie cu dispozitive de compresie pneumatică, heparină nefracționată sau heparină cu greutate moleculară mică (48). Pacientele cu factori de risc multipli pentru tromboembolism venos sau pulmonar ar trebui să primească tromboprofilaxie cu ambele dispozitive cu compresie pneumatică și heparină nefracționată sau heparină cu greutate moleculară scăzută (48). Evident că orice pacientă care primește tromboprofilaxie în timpul sarcinii va necesita tromboprofilaxie și în post-partum. Măsuri suplimentare trebuie avute în vedere și în cazul femeilor care prezintă un risc ridicat de tromboză la momentul nașterii. Femeile care au deficit de antitrombină III pot fi candidate pentru supliment. Femeile care au avut tromboză venoasă profundă în primele 2-4 săptămâni pot fi candidate pentru plasarea de filtru pe vena cavă inferioară, cu îndepărtare în post-partum. Controlul anticoagulantelor în post-partum Pentru a minimiza complicațiile sângerării, reluarea anticoagulantului ar trebui amânată cu până la 12 ore de la nașterea vaginală, cu 2 până la 12 ore de la îndepărtarea cateterului epidural sau 24 de ore de la nașterea prin cezariană. Recomandările recente ale Societății Americane de Anestezie sunt pentru reluarea heparinei profilactice cu greutate moleculară redusă nu mai devreme de două ore de la îndepărtarea cateterului epidural. Dispozitivele cu compresie pneumatică ar trebui să nu fie îndepărtate până când pacienta nu este mobilizată și până când anticoagulantul nu este repornit. După ce riscul de hemoragie post-partum scade, ceea ce înseamnă minimum două săptămâni de la naștere, femeile care necesită mai mult de şase săptămâni de anticoagulant pot primi warfarină, care este compatibilă cu alăptatul. Pentru femeile care au nevoie de doar şase săptămâni de anticoagulare post-partum, utilitatea warfarinei este limitată, întrucât necesită administrare timp de una-două săptămâni înainte ca doza terapeutică să fie atinsă. În această situație, majoritatea pacientelor ar trebui să opteze pentru un tratament cu heparină cu greutate moleculară mică pentru perioada de şase săptămâni. Femeile care au avut experiența trombozei venoase în timpul sarcinii curente ar trebui să rămână la warfarină pentru cel puțin 3-6 luni după naștere. Contraceptivele care conțin estrogen sunt, în general, contraindicate pentru femeile cu trombofilie sau cu antecedente de tromboză, care nu urmează anticoagulare, dar contraceptivele cu progestativ nu s-a demonstrat că măresc riscul de tromboză și, prin urmare, sunt în general permise (49). Diferențe între folosirea anticoagulantului în timpul sarcinii față de post-partum Cu toate că riscul este ridicat în timpul sarcinii și în perioada post-partum, majoritatea femeilor nu necesită anticoagulant. Excepție fac femeile cu tromboze curente, femeile care au avut tromboză în trecut, femeile cu trombofilie și femeile cu un risc ridicat de tromboză post-partum. Administrarea anticoagulantului se face în funcție de două probleme - materne și fetale. Din motive care țin de fetus, agenții de coagulare preferați în timpul sarcinii sunt compușii de heparină. La momentul sarcinii, anticoagulantul trebuie administrat de așa natură încât să reducă riscul complicațiilor sângerării și

ginecologia ro să minimizeze riscul trombozei. În post-partum, riscul de tromboză este mai mare decât în timpul sarcinii. Femeile cu factori de risc multipli pentru tromboza venoasă post-partum ar trebui să primească anticoagulant profilactic. Utilizarea profilaxiei post-partum cu heparină în cazul femeilor care au suferit de tromboze în trecut O problematică de luat în considerare în cazul gravidelor care au suferit de tromboze în trecut este dacă profilaxia cu heparină ar trebui să fie administrată. O contribuție semnificativă în clarificarea rolului profilaxiei în această situație a avut-o Brill-Edwards, care a realizat o serie de teste cu femei gravide care au avut în trecut tromboze venoase (50). Administrarea de heparină în antepartum a fost reținută, în timp ce terapia cu anticoagulant a fost realizată pentru 4-6 săptămâni în post-partum. Deși în cazul a 2,4% dintre femei s-a înregistrat o revenire a trombolismului venos în antepartum, acest lucru nu s-a întâmplat în cazul femeilor care figurau în evidențe cu trombofilie și ale căror tromboze anterioare au fost asociate cu un factor de risc temporar (ex: contraceptive orale, imobilizare indusă de fracturi). Pe de altă parte, 5,9% dintre femeile cu trombofilie sau care au avut un eveniment trombotic anterior, care nu a fost asociat cu un factor de risc temporar, au înregistrat o revenire a trombolismului venos antepartum. Astfel, se poate deduce că heparina profilactică nu este necesară pentru femeile în cazul cărora a fost identificată trombofilia moștenită sau dobândită, iar evenimentul trombotic anterior a fost asociat cu un factor de risc care să nu se repete. Totuși, asemenea terapie ar trebui folosită în perioada post-partum, unde riscul de tromboză este cel mai mare. De asemenea, profilaxia antepartum și post-partum este garantată în cazul femeilor cu boli tromboembolice anterioare, cu trombofilie identificată sau a căror tromboze anterioare s-au petrecut în absența unor factori de risc nerepetabili. Cu excepția femeilor gravide cu deficiență de antitrombină sau a celor care prezintă gene homozigote sau heterozigote ale factorului V Leiden ori gene mutante de protrombină, nu se justifică tratamentul antenatal cu heparină în cazul pacientelor asimptomatice întâmplător descoperite cu trombofilie moștenită, dar care nu prezintă antecedente de tromboză venoasă sau evenimente neașteptate la naștere. Riscurile de trombolism și/sau riscurile adverse asupra sarcinii sunt probabil mai mici de 1%. Totuși, profilaxia post-partum se poate aplica garantat în cazul unor astfel de pacienți dacă au o rudă de gradul I afectată sau alți factori de risc ai trombozei (ex: nașterea prin cezariană). Pacientele cu evenimente trombotice în trecut și cu trombofilie trombogenică redusă ar trebui să primească terapie cu heparină profilactică antepartum. Warfarina poate fi administrată în perioada de post-partum imediat cu continuarea heparinei pentru cel puțin 4 zile cu doza terapeutică instalată în 48 de ore. Warfarina va fi continuată pentru 4-6 săptămâni. Nu există un consens cu privire la necesitatea unui tratament în rândul femeilor asimptomatice cu trombofilie moștenită cu un scăzut potențial trombogenic. Totuși, un argument pentru folosirea acestei terapii poate fi acela că riscul de repetabilitate la femeile cu pierderi de sarcină, decolare de placentă, restricție severă de creștere intrauterină sau preeclampsie severă este destul de ridicat (5-30%) (51) să justifice tratamentul. De asemenea, s-a demonstrat că utilizarea dozelor mici de aspirină și heparină cu greutate moleculară scăzută a condus la îmbunătățirea greutății la naștere comparativ cu sarcinile netratate (52,53). Unor asemenea paciente ar trebui să le fie administrată profilaxie cu anticoagulant post-partum dacă au o rudă de gradul I afectată sau un risc trombotic (ex: nașterea prin cezariană). Dacă hiperhomocisteinemia este singurul defect de coagulare, ar trebui să fie adăugate vitaminele B 6, B 12 și acid folic (B 9 ) suplimentar înainte și în timpul sarcinii. Deși nu există date suficiente pentru a susține această abordare, totuși toxicitatea acestei terapii este minimă, iar acidul folic a dovedit că reduce defectele de tub neural. Heparina profilactică ar trebui luată în considerare în cazul pacientelor hiperhomocisteinemice cu trombolism în trecut ale căror niveluri ridicate de homocisteină nu răspund la terapia cu vitamine. Concluzii Cunoașterea cât mai bună a perioadei de manifestare a riscului de apariție a trombozei la femeile aflate în perioada post-partum este deosebit de importantă pentru medicii care administrează tratamentul profilactic, de aceea o colaborare bună obstetrician - hematolog este foarte importantă și în interesul pacientei. De durata terapiei depinde în mare măsură ținerea sub control a riscului de tromboză și chiar minimizarea efectelor sale. Date recente au arătat că riscul evenimentelor de tromboză este mai crescut în primele 6 săptămâni de postpartum în comparație cu cel din perioada de la 7 la 12 săptămâni de la naștere, dar nu trebuie exclus din start acest aspect. Practic, se poate afirma că un risc de apariție a trombozei persistă cel puțin 12 săptămâni de la naștere, iar tratamentul este necesar în toată această perioadă. Nu există o rețetă care se aplică în cazul tuturor femeilor care prezintă riscuri de tromboză, terapia trebuie adaptată în primul rând în funcție de factorii de risc care sunt identificați, context în care pacienta va răspunde cât mai bine la tratament. Pe de altă parte, o problematică ce trebuie tratată cu maximă atenție este cea a femeilor care au suferit tromboze în trecut, care au moștenit sau dobândit astfel de boli. Prin adoptarea celor mai indicate măsuri de combatere a trombozelor în perioada post-partum de menținere a riscurilor, sănătatea și integritatea femeilor nu vor fi puse în pericol. Ghiduri actuale avizează ca pacientele cu risc crescut să primească anticoagulant până la 6 săptămâni de la naștere, dar aceste recomandări sunt bazate pe opinia experților. Durata terapiei este incertă, dar presupune punerea în echilibru a riscului trombozei cu riscul sângerării. Ca o concluzie, riscurile și beneficiile continuării tratamentului 27

pentru femeile cu risc crescut peste 6 săptămâni după naștere trebuie investigat. În plus, clinicienii care evaluează simptomele de tromboză în post-partum trebuie să știe că riscul e mare pentru 12 săptămâni după naștere, cu toate că riscul absolut al unui eveniment trombotic după 6 săptămâni este mic, dar nu inexistent. Bibliografie 1. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancyor post-partum: a 30-year populationbasedstudy. Ann Intern Med. 2005;143:697-706. 2. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, et al. Pregnancy, the post-partum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008;6:632-637. 3. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the post-partum period: incidence, risk factors, and mortality. Am JObstet Gynecol. 2006;194:1311-1315. 4. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, et al. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. BJOG. 2001;108:56-60. 5. Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium a register-based casecontrol study. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:233 e231-237. 6. Goldhaber SZ, Tapson VF. A prospective registry of 5,451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Cardiol. 2004;93:259-262. 7. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the post-partum period. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:216-219. 8. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR, et al. Pregnancy and the risk of stroke. N Engl J Med 1996;335:768-74. 9. James AH, Jamison MG, Biswas MS, Brancazio LR, Swamy GK, Myers ER. Acute myocardial infarction in pregnancy: a United States population-based study. Circulation 2006;113:1564-71. 10. Salonen Ros H, Lichtenstein P, Bellocco R, Petersson G, Cnattingius S. Increased risks of circulatory diseases in late pregnancy and puerperium. Epidemiology 2001;12:456-60. 11. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ III. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or post-partum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005;143:697-706. 12. Jaigobin C, Silver FL. Stroke and pregnancy. Stroke 2000;31:2948-51. 13. James AH, Bushnell CD, Jamison MG, Myers ER. Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and the puerperium. Obstet Gynecol 2005;106:509-16. 14. Sultan AA, West J, Tata LJ, Fleming KM, Nelson-Piercy C, Grainge MJ. Risk of first venous thromboembolism in and around pregnancy: a populationbased cohort study. Br J Haematol 2012;156:366-73. 15. Henriksson P, Westerlund E, Wallén H, Brandt L, Hovatta O, Ekbom A. Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilisation: cross sectional study. BMJ 2013;346:e8632. 16. Louden KA, Broughton Pipkin F, Heptinstall S, Fox SC, Mitchell JR, Symonds EM. A longitudinal study of platelet behavior and thromboxane production in whole blood in normal pregnancy and the puerperium. Br J Obstet Gynaecol 1990;97: 1108-14. 17. Kjellberg U, Andersson NE, Rosén S, Tengborn L, Hellgren M. APC resistance and other haemostatic variables during pregnancy and puerperium. Thromb Haemost 1999;81:527-31. 18. Dahlman T, Hellgren M, Blombäck M. Changes in blood coagulation and fibrinolysis in the normal puerperium. Gynecol Obstet Invest 1985;20:37-44. 19. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S,Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO.VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:Suppl:691S-736S. 20. Middeldorp S. Thrombosis in women: what are the knowledge gaps in 2013? J Thromb Haemost 2013;11:Suppl 1:180-91. 21. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost. 1999;82:610-9. (PMID: 10605758). 22. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983;62:239-43. (PMID: 6624397). 23. Treffers PE, Huidekoper BL, Weenink GH, Kloosterman GJ. Epidemiological observations of thrombo-embolic disease during pregnancy and in the puerperium, in 56, 022 women. Int J Gynaecol Obstet. 1983;21:327-31. (PMID: 6141088). 24. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA, et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost.1997;78:1183-8. (PMID: 9364982). 25. Andersen BS, Steffensen FH, Sorensen HT, Nielsen GL, Olsen J. The cumulative incidence of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium an 11 year Danish population-based study of 63, 300 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 1998;77:170-3. (PMID: 9512321). 26. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RD. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. BJOG. 2001;108:56-60. (PMID: 11213005). 27. Soomro RM, Bucur IJ, Noorani S. Cumulative incidence of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium: a hospital-based study. Angiology. 2002;53:429-34. (PMID: 12143948). 28. Husni EA, Pena LI, Lenhert AE. Thrombophlebitis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1967;97:901-5. (PMID: 6021105). 29. Bergqvist D, Hedner U. Pregnancy and venous thrombo-embolism. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983;62:449-53. (PMID: 6666558). 30. Hull RD, Raskob GE, Carter CJ. Serial impedance plethysmography in pregnant patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Clinical validity of negative findings. Ann Intern Med. 1990;112:663-7. (PMID: 2334080). 31. Rutherford S, Montoro M, McGehee W, Strong T. Thromboembolic disease associated with pregnancy: An 11-year review (Abstract). Am J Obstet Gynecol. 1991;164(Suppl):286. 32. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, Bona R, Prandoni P, Büller HR, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost. 1992;67:519-20. (PMID: 1519211). 33. Gherman RB, Goodwin TM, Leung B, Byrne JD, Hethumumi R, Montoro M. Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosedvenous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol. 1999;94:730-4.(PMID: 10546719). 34. Armour R, Schwedler M, Kerstein MD. Current assessment of thromboembolic disease and pregnancy. Am Surg. 2001;67:641-4. (PMID: 11450779). 35. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv. 1999;54:265-71. (PMID: 10198931). 36. Salonen Ros H, Lichtenstein P, Bellocco R, Petersson G, Cnattingius S. Increased risks of circulatory diseases in late pregnancy and puerperium. Epidemiology.2001;12:456-60. (PMID: 11416782). 37. Weiss N, Bernstein PS. Risk factor scoring for predicting venous thromboembolism in obstetric patients. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:1073-5. (PMID: 10819831). 38. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the post-partum period. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:216-9. (PMID: 16021082). 39. Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood. 2002;100:1060-1062. 40. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:1439-1444. 41. Pabinger I, Grafenhofer H, Kaider A, et al. Risk of pregnancy-associated recurrent venous thromboembolism in women with a history of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3:949-954. 42. De Stefano V, Martinelli I, Rossi E, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis. Br J Haematol. 2006;135:386-391. 43. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, et al. Safety of low molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost. 1999;81:668-672. 44. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG. 2001;108:1134-1140. 45. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the post-partum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006;194:1311-1315. 46. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the post-partum period. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:216-219. 47. James AH. Venous thromboembolism in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:326-331. 48. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8thEdition). Chest. 2008;133:844S-886S. 49. Cardiovascular disease and use of oral and injectable progestogen-only contraceptives and combined injectable contraceptives. Results of an international, multicenter, case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Contraception. 1998;57:315-324. 50. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of clot in this pregnancy study group. N Engl J Med 2000;343:1439 44. 51. Roque H, Paidas M, Rebarber A, Khan S, Kuczynski E, Lockwood CJ. There is no association between maternal thrombophilia and recurrent firsttrimester loss. Am J Obstet Gynecol 2001;184:S15. 52. Kupferminc MJ, Fait G, Many A, et al. Low molecular weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilia. Hypertension in Pregnancy 2001. In press. 53. Riyazi N, Leeda M, de Vries JL, Huijgens PC, van Geijn HP, Dekker GA. Low molecular weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: A preliminary study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 80:49 59. Reclamă GR09(03)0110 28