Universitatea de Medicină și Farmacie Grigore T. Popa Iași TEZĂ DE DOCTORAT (rezumat) Coordonator științific, Prof.Univ.Dr. Viorel Scripcariu Doctorand, Asist.Univ.Dr. Timofeiov-Tudose Sergiu
Program de excelență în cercetare doctorală și postdoctorală multidisciplinară în bolile cronice ID: POSDRU/59/.5/S/33377 Secvența terapeutică optimă în metastazele hepatice din cancerul colo-rectal Iași, 4
PRECIZĂRI Teza de doctorat conține: - cuprinsul care se menține același în acest rezumat - o parte generală structurată în capitole; - o parte pesonală structurată în 5 capitole; - 66 figuri și tabele (schițele din figurile.-., 4.-4.5, 5., 9.8 sunt concepute de doctorand); figurile și tabelele din acest rezumat au păstrat numerotarea din teză de doctorat; - bibliografia care prezintă 45 de referințe; - o secțiune cu anexe (Protocolul Științific utilizat și lista articolelor din cadrul studiului acceptate spre publicare) Abrevieri CCR = cancer colo-rectal MH = metastaze hepatice MHCCR = metastaze hepatice din cancerul colo-rectal CHT = chimioterapie CT= computer tomografie IRM = imagine de rezomanță magnetică ACE = carcinoembryonic antigen CA9-9 = carbohidrat antigen 9-9 EGFR = epidermal growth factor receptor VEGF = vascular endothelial growth factor n.a. - not applicable, not available, no answer Cuvinte cheie - cancer colo-rectal metastatic, metastaze hepatice din cancerul colorectal, strategie onco-chirurgicală, conversia la rezecabilitate, criterii de rezecabilitate, criterii de răspuns terapeutic, evaluarea răspunsului terapeutic, Operația Hartmann extinsă, abces pelvin postoperator, drenaj perineal
CUVÂNT ÎNAINTE Teza de doctorat reprezintă o lucrare științifică prezentată de un candidat pentru obținerea titlului de doctor în științe [DEX, 9]. Este o definiție abstractă, dar reală. Doar susținerea tezei este efectuată de o singură persoană; obține un titlu cu care se va mândri toată viața. Elaborarea unei teze de doctorat implică mai multe persoane și a unui cadru adecvat necesar desfășurării activității de cercetare, dar mai ales o îndrumare științifică de calitate. Mă consider norocos că domnul Prof. Dr. Viorel Scripcariu a acceptat să fie îndrumătorul acestei teze de doctorat. Îi datorez recunoștintă și îi adresez mulțumiri pentru încrederea, susținerea și coordonarea în fundamentarea atât a tezei de doctorat cât și a carierei mele profesionale și didactice. Respectul și mulțumirile mele se îndreaptă către distinșii referenți domnul Prof. Dr. Traian Pătrașcu (UMF Carol Davila ), domnul Prof. Dr. Eugen Târcoveanu (UMF Gr. T. Popa ), domnul Conf. Dr. Sorin Barbu (UMF Iuliu Hațieganu ). Adresez mulțumiri distinșilor membri ai comisiei de îndrumare domnul Prof. Dr. Dragoș Negru, domnul Conf. Dr. Lucian Miron, domnului Șef Lucrări Dr. Mihai Danciu. Adresez, în egală măsură, mulţumiri pentru sprijinul și sugestiile acordate, dar mai ales încrederea în reușita mea, domnului Conf. Dr. Vasile Drug, tutorele
meu din cadrul proiectului POSDRU, din care face parte acest studiu. Calde mulțumiri adresez doamnei Conf. Mihaela Breabăn (Universitatea Al. I. Cuza Iași) pentru timpul acordat, răbdarea și înțelegerea de care a dat dovadă în interpretarea statistică a datelor. În mod deosebit aș dori să le mulțumesc colegilor mei Mihai Marinca, Camelia Bar și Andrei Gervescu direct implicați în elaborarea acestei teze și coautori ale articolelor publicate. Mulțumesc din suflet doamnelor Consuela Mitasov și Renata Bandol, de la secretariatul școlii doctorale, pentru ințelegere și sugestiile utile care mi-au permis să trec cu bine peste regulile impuse în realizarea unei teze de doctorat. Doresc să le mulțumesc colegilor mei de la Spitalul Sf. Spiridon și de la IRO Iași pentru ajutorul direct sau indirect acordat pe întreaga perioadă de elaborare a lucrării: Gabi Aniței, Oana Bulat, Mădălina Gavrilescu, Ana-Maria Todosi, Alina Ursache, Bogdan Filip, Bogdan Găinaru, Ionuț Huțanu, Iulian Radu. Poate cea mai importantă contribuție la asigurarea unui climat necesar studiului a venit din partea soției căreia îi mulțumesc și îi sunt recunoscător pentru înțelegere și sprijin moral. DEDIC ACEASTĂ REALIZARE TATĂLUI MEU.
CUPRINS CUPRINS... i. Introducere.... Epidemiologie... 3 3. Anatomia ficatului... 5 3. Anatomie morfologică (descriptivă)... 5 3. Anatomie funcțională (chirurgicală)... 9 4. Carcinogeneza colo-rectală... 4. Mecanisme moleculare de carcinogeneză 4. Factori implicați în carciogeneză... 6 4.3 Leziuni precanceroase... 6 5. Procesul de invazie tumorală și difuziune metastatică... 8 6. Diagnosticul clinic al MHCCR... 7. Diagnosticul paraclinic al MHCCR... 7. Explorări imagistice... 7. Markeri tumorali... 3 i
8. Istoria naturală a MHCCR... 5 9. Conduita terapeutică în MHCCR... 6 9. Tratamentul chirurgical curativ... 6 9.. Timpii operatori în rezecțiile hepatice majore... 7 9.. Tipuri de hepatectomii... 3 9. Tratamentul chirurgical adjuvant (tratamentul local)... 9.3 Tratamentul oncologic al MHCCR... 33 9.3. Chimioterapia... 33 9.3. Terapia moleculară... 34 9.4 Strategia globală în tratamentul MHCCR 35 9.4. MHCCR metacrone... 37 9.4. MHCCR sincrone... 39. Factori prognostici în MHCCR... 4. Scopul și obiectivele studiului... 43. Material și metodă... 45. Pacienții studiați... 45. Criteriile diagnostice (încadrare în 45 loturile de studiu)....3 Opțiunile terapeutice... 47 ii
.4 Răspunsul terapeutic... 56.5 Analiza statistică... 58 3. Rezultate... 59 3. Date generale (demografice)... 59 3. Date clinice... 59 3.3 Date paraclinice... 65 3.4 Date terapeutice și postterapeutice... 7 4. Discuții... 4. Date generale (demografice)... 4. Date clinice... 4.3 Date paraclinice... 4.4 Date terapeutice și postterapeutice... 7 5. Concluzii... BIBLIOGRAFIE... ANEXE... 35 iii
. Introducere Metastazele hepatice (MH) sunt cele mai frecvente dintre metastazele cancerului colo-rectal (CCR) interesând aproximativ 5 dintre pacienții afectați de această boală. Acestea sunt prezente la 5-5 dintre bolnavi în momentul diagnosticului (MH sincrone) și reprezintă principala cauză de mortalitate oncologică cu punct de plecare colo-rectal [,]. În utimele decenii s-au făcut mari progrese în managementul cancerului rectal prin introducerea conceptului de excizie totală de mezorect [4], radiochimioterapiei neoadjuvante [5,6], actualizarea unor clasificări TMN bazat pe studii clinice, descrierea celor două mecanisme de carcinogeneză colo-rectală (fenotip CIN+ și fenotip MSI+) [7,8], identificarea unor noi metode de terapie loco-regională, descoperirea unor noi molecule chimioterapice și introducerea unei terapii țintite cu anticorpi monoclonali (terapie moleculară). Cu toate aceste progresele făcute în ultimii ani în terapia multimodală non-chirurgicală a CCR metastatic, mediana supraviețuirii reușește să depășească 4 luni, dar supraviețuirea la 5 ani rămâne mică, de aproximativ 6 [,3]. Se constată o ameliorare a acestei rate dacă ținem cont că în urmă cu ani stadiul IV din CCR era asociat cu o supraviețuire la 5 ani mai mică de [9]. Tratamentul chirurgical de îndepărtare a tumorii primare și a metastazelor rămâne - deocamdată - singurul tratament curativ al metastazelor hepatice de origine colo-rectală (MHCCR). Rezecția hepatică completă determină o supraviețuire globală la 5 ani care crește de la 5 pentru R, la 4 pentru R [,,]. S-a
constatat totuși că rata de recădere / recidivă intrahepatică după rezecțiile hepatice cu viză curativă rămâne ridicată, fiind cuprinsă între 5 și 7 []. Cum pot fi ameliorate aceste rezultate descurajante? Variațiile de supraviețuire după rezecția MH observate în marile studii publicate [-], unde se constată procente cuprinse între 37-58 pentru supraviețuirea la 5 ani și de - 5 pentru supraviețuirea la ani, sunt legate în special de selecția indicațiilor de rezecție hepatică. În realitate, progresul adus de imagistică a ajutat la selectarea mai bună a indicațiilor chirurgicale. De asemenea dezvoltarea tehnicilor adjuvante rezecțiilor hepatice (embolizarea de ram portal, termoablație) și terapia oncologică (chimioterapie sistemică și locală, terapie moleculară) au permis o creștere a numărului de pacienți propuși de a beneficia de o rezecție MH. În prezent o rezecție hepatică poate fi propusă la 5-3 dintre bolnavii cu MHCCR [,3]. Conceptul de rezecabilitate este fundamental în strategia terapeutică, din acest motiv definirea acestuia prezintă o oarecare dificultate. Astfel rezecabiliatea poate varia în funcție de următoarele considerente: - interpretarea evaluării răspunsului terapeutic - experiența echipei chirurgicale - aprecierea riscului operator (risc / beneficiu) Schimbarea adusă în ultimii ani de mijloacele tehnice în domeniul chirurgical, a determinat o modificare a strategiei onco-chirurgicale în sensul unei agresivități a tratamentului chirurgical. Monitorizarea pacienților operați de CCR cu sau fără MH, a fost studiată prin lucrări prospective
randomizate care au demonstrat o diminuare absolută de aproximativ a mortalității la 5 ani. Identificarea precoce a unei recidive, posibilă în cazul unei supravegheri riguroase, determină o creștere în medie de 8,5 luni a supraviețuirii, comparativ cu absența supravegherii [,]. În cazul unei supravegheri sistematice, se observă o rezecabilitate a metastazelor mai ridicată (76 versus 56 ), o diagnosticare a metastazelor hepatice de dimensiuni mai mici (3 cm versus 4 cm) și o supraviețuire îmbunătățită (6,8 versus,5 la 3 ani) [,]. Tratamentul cancerului colorectal este multimodal, cu implicarea unei echipe multidisciplinare și reevaluări periodice ale pacienților, ce pot ajusta strategia terapeutică inițială. Provocarea terapeutică maximală, sub aspectul identificării unei strategii terapeutice optime, survine în stadiile avansate ale CCR. Prezența metastazelor la distanță (Ma,b) și / sau un grad avansat de invazie locală (T3, T4a,b) la pacienții cu CCR implică de cele mai multe ori o nouă interpretare a protocoalelor terapeutice existente, cu adaptarea acestora ținând cont de vârstă, afecțiunile asociate și riscul anestezic, dorința pacientului după ce acesta a fost corect informat. 3
. Scopul și obiectivele studiului Scopul acestui studiu este de a optimiza modalitatea de supraveghere a pacienților cu MHCCR printr-un protocol științific în care evaluarea răspunsului terapeutic deține un rol central. Diagnosticarea precoce a unor eventuale recidive, identificarea unei secvențe terapeutice optime specifice pentru fiecare pacient aflat în stadiul metastatic al CCR, analiza factorilor prognostici și predictivi sunt cerințele de bază ale unei evaluări post-terapeutice. Supravegherea pacienților cu MHCCR reprezintă principala și cea mai importantă secvență din strategia terapeutică onco-chirurgicală. Studiul și-a propus următoarele obiective: analiza și interpretarea datelor generale ale pacienților analiza și interpretarea semnelor și simptomelor pacienților în momentul diagnosticării MH analiza și interpretarea comorbidităților și a riscului anestezic monitorizarea rezultatelor markerilor tumorali și explorărilor imagistice evaluărea răspunsului terapeutic analiza și interpretarea complicațiilor chirurgicale postoperatorii analiza și interpretarea rezultatelor morfopatologice calcularea unor parametri definiți în cadrul acestui studiu (rata de conversie la 4
rezecabilitate, timpul de progresie absolută a bolii, rata de progresie absolută a bolii) elaborarea unui protocol de supraveghere a pacienților cu MHCCR ce poate fi aplicat în condițiile actuale ale sistemului sanitar românesc Pentru acest studiu s-au definit trei noțiuni: rata de conversie la rezecabilitate = raportul dintre numărul pacienților cu rezecabilitate posibilă sau / și susceptibilă care au devenit rezecabili și numărul total de pacienți din aceste loturi. timpul de progresie absolută a bolii = intervalul de timp dintre data includerii în studiu și data când pacientul devine nerezecabil. rata de progresie absolută a bolii = raportul dintre numărul pacienților cu rezecabilitate posibilă sau / și susceptibilă care au devenit nerezecabili și numărul total de pacienți din aceste loturi 5
3. Material și metodă 3. Pacienții studiați Studiul reprezintă o analiză nerandomizată atât retrospectivă cât și prospectivă pe o perioadă de 8 luni, bazată pe un protocol de supraveghere a pacienților cu MHCCR utilizat în Clinica I Chirurgie IRO Iași. A fost efectuat pe cazuistica acestei clinici în perioada.7. 3..3, cu analiza datelor până la 9 luni post-terapeutic. Selecția pacienților care au fost incluși în studiu a avut în vedere toți pacienții diagnosticați imagistic cu MHCCR și morfopatologic cu CCR, având consimțământul informat semnat. Criterii de includere în studiu: vârsta peste 8 ani diagnostic anatomopatologic de carcinom colorectal diagnostic imagistic (CT / IRM) de metastaze hepatice semnează consimtământul informat acceptă integral tratamentul propus de Comisia Oncologică a IRO Iași Criterii de excludere din studiu (non-includere): vârsta sub 8 ani diagnostic de cancer colo-rectale rar (sarcom, limfom, melanom, tumoră endocrină, tumoră carcinoidă) cancer cu topografie particulară (canal anal, apendice) nu acceptă integral tratamentul propus de Comisia Oncologică a IRO Iași 6
Toți pacienții incluși în studiu erau în evidența unui Cabinet Teritorial de Oncologie sau au fost luați în evidență în momentul diagnosticului. Toate cazurile și posibilitățile terapeutice au fost discutate în cadrul Comisiei Oncologice a IRO Iași. Tratamentul chimioterapic (neoadjuvant, de inducție, adjuvant, paliativ) și cel molecular a fost efectuat în cadrul IRO Iași sau într-un Cabinet Teritorial de Oncologie cu respectarea recomandărilor Comisiei Oncologice a IRO Iași. 3. Criteriile diagnostice (încadrarea în loturile de studiu) Diagnosticul clinic a fost pus de către medicul curant și confirmat de un medic chirurg independent de caz. Confirmarea paraclinică a diagnosticului a fost făcută după analiza următoarelor rezultate: anatomopatologic al tumorii primare (bioptic sau al piesei de rezecție), colonoscopic, radiologic (CT / IRM abdominală), radiologic (radiografia toracică +/- CT toracic), imunologic (ACE - antigenul carcinoembrionar). Pentru atingerea scopului propus și realizarea obiectivelor, pacienții selectați (colectivitatea statistică) au fost împărțiți în 4 loturi în funcție de rezecabilitatea metastazelor hepatice, conform protocolului de supraveghere a pacienților cu MHCCR aplicat de Clinica I Chirurgie a IRO Iași. (tabelul I) 7
Tabel I. Criteriile de încadrare a pacienților în loturi de studiu* Loturile studiate Criterii de încadrare în loturi Lot I - rezecabilitate EVIDENTĂ Lot II - rezecabilitate POSIBILĂ Lot III - rezecabilitate SUSCEPTIBILĂ Lot IV - metastaze NEREZECABILE * Henri Bismuth et al. [3] - maxim 3 MH unilateral, la distanță de vase - rezecția a maxim 4 segmente hepatice - parenchim hepatic restant minim 4 - statusul funcțional normal al parenchimului hepatic restant - absența metastazelor extrahepatice - MH cu contact vascular - necesitatea unei rezecții complexe, lărgite - parenchim hepatic restant la limită (5-3) - status funcțional normal al parenchimului hepatic restant - absența metastazelor extrahepatice - MH multiple, bilateral, dar cu o predominență netă unilaterală - status funcțional afectat al parenchimului hepatic restant - metastaze extrahepatice posibile dar rezecabile - MH multiple, bilateral -prezența metastazelor extrahepatice nerezecabile - tumoră primară nerezecabilă, recidiva sau continuarea de evoluție a tumorii primare (confirmare imagistică sau bioptică) 8
3.3 Opțiunile terapeutice Analiza datelor terapeutice a fost efectuată prospectiv, pe fiecare din cele 4 loturi, în momentul aplicării tratamentului, la 3 luni, la 6 luni și la 9 luni postterapeutic, conform Protocolului Științific (Supravegherea pacienților cu metastaze hepatice de origine colo-rectală). Lotul I - opțiuni terapeutice: (Fig.. -.4) rezecția tumorii primare și a MH simultan sau secvențial (MH sincrone) rezecția MH metacrone inserție port-a-cath în artera hepatică chimioterapie sistemică neoadjuvantă (după rezecția tumorii primare - la pacienții cu MH sincrone în așteptarea secvenței hepatice ) chimioterapie adjuvantă sistemică +/- locoregională (după rezecția MH - simultan cu tumora primară la pacienții cu MH sincrone sau la pacienții cu MH metacrone) terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) Lotul II - opțiuni terapeutice: (Fig..5 -.7) rezecția tumorii primare și rezecția secvențială a MH (MH sincrone) rezecția MH metacrone (în funcție de oportunitea efectuării unei hepatectomii majore) inserție port-a-cath în artera hepatică chimioterapie sistemică neoadjuvantă (după rezecția tumorii primare - la pacienții cu MH sincrone în așteptarea secvenței hepatice ) chimioterapie adjuvantă sistemică +/- locoregională (după rezecția MH - la pacienții cu MH metacrone) terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) reevaluarea oportunității 9 unei rezecții a MH în funcție de răspunsul terapeutic
Lotul III - opțiuni terapeutice: (Fig..8 -.9) rezecția tumorii primare (MH sincrone) inserție port-a-cath în artera hepatică termoablație (numai dacă este posibil pentru toate MH dintr-un lob hepatic, în asociere cu embolizare de ram portal / ligatură de ram portal) embolizare de ram portal / ligatură de ram portal chemoembolizare ram arteră hepatică chimioterapie sistemică de inducție (la pacienții cu MH metacrone sau la pacienții cu MH sincrone după rezecția tumorii primare) terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) reevaluarea oportunității unei rezecții a MH în funcție de răspunsul terapeutic Lotul IV - opțiuni terapeutice: (. -.) rezecția tumorii primare (MH sincrone și tumori primare rezecabile) derivație internă sau stomie (MH sincrone și tumori primare nerezecabile) inserție port-a-cath în artera hepatică chemoembolizare ram arteră hepatică chimioterapie sistemică paliativă terapie moleculară (anti-egfr = cetuximab, anti- VEGF = bevacizumab) Lot I situația : MHCCR metacrone.cht neoadjuvantă*.hepatectomie minoră sau majoră 3.CHT adjuvantă * indicată în cazul MH > cm Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR metacrone cu rezecabilitate evidentă (situația )
Lot I situația : MHCCR sincrone (rezecție simultană - colectomie facilă + hepatectomie minoră).cht neoadjuvantă*.rezecție SIMULTANĂ (tumora primară + MH) 3. CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate evidentă (situația ) Lot I situația 3: MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial tumora primară).cht neoadjuvantă*.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial tumora primară) 3.CHT neoadjuvantă 4.Hepatectomie minoră sau majoră 5.CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig..3 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate evidentă (situația 3) Lot I situația 4: MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial MH, liver first approach).cht neoadjuvantă*.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial MH) 3.CHT neoadjuvantă 4.Rezecția tumorii primare 5.CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig..4 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate evidentă (situația 4)
Lot II situația : MHCCR metacrone.cht de inducție.hepatectomie majoră 3.CHT adjuvantă Fig..5 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate posibilă (situația ) Lot II situația : MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial tumora primară).cht de inducție.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial tumora primară) 3.CHT de inducție 4.Hepatectomie majoră 5.CHT adjuvantă Fig..6 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate posibilă (situația ) Lot II situația 3: MHCCR sincrone (rezecție secvențială - inițial MH).CHT de inducție.rezecție SECVENȚIALĂ (inițial MH) 3.CHT de inducție 4.Rezecția tumorii primare 5.CHT adjuvantă Fig..7 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate posibilă (situația 3)
Lot III situația : MHCCR metacrone.cht de inducție.metastazectomii +/- termoablații* 3.Embolizare / ligatură ram portal / chemoembolizare ram arterial hepatic 4.CHT de inducție 5.Hepatectomie majoră 6.CHT adjuvantă *pregătirea ficatului prin curățarea unui lob hepatic, în vederea unei hepatectomii majore Fig..8 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR metacrone cu rezecabilitate susceptibilă (situația ) Lot III situația : MHCCR sincrone (rezecția tumorii primare + pregătirea ficatului în vederea unei hepatectomii majore).cht de inducție*.rezecția tumorii primare + metastazectomii +/- termoablații 3.Embolizare / ligatură ram portal / chemoembolizare ram arterial hepatic 4.CHT de inducție 5.Hepatectomie majoră 6.CHT adjuvantă * indicată în tumoră primară oligosimptomatică Fig..9 Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone cu rezecabilitate susceptibilă (situația ) 3
Lot IV situația : MHCCR metacrone.cht paliativă.tratament simptomatic Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR metacrone nerezecabile (situația ) Lot IV situația : MHCCR sincrone (rezecția tumorii primare).rezecția tumorii primare.cht paliativă 3.Tratament simptomatic Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone nerezecabile (situația ) Lot IV situația 3: MHCCR sincrone (intervenție paliativă).intervenție paliativă.cht paliativă 3.Tratament simptomatic Fig.. Strategia onco-chirurgicală pentru pacienții cu MHCCR sincrone rezecabile și tumoră primară nerezecabilă (situația 3) 4
3.4 Răspunsul terapeutic Regimurile de chimioterapie utilizate au respectat posologia conform NCCN Guidelines (National Comprehensive Cancer Network) [4]. Răspunsul la tratament a fost apreciat după examinarea CT / IRM abdominală interpretată RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [5] 3.5 Analiza statistică Datele necesare studiului au fost extrase din sistemul electronic, protocoalele operatorii și din foile de observație ale pacienților din arhiva IRO Iași. Baza de date a fost prelucrată în MS Excel, iar analiza statistică a fost realizată cu programul RStudio. Au fost utilizate: testul t Student, Pearson-χ, test exact Fisher, test ANOVA. Pragul de semnificaţie a fost p <,5. 5
4. Rezultate Studiul s-a desfășurat în perioada.7. 3..3 în Clinica I Chirurgie a IRO Iași, iar colectivitatea statistică pe care s-a făcut studiul a cuprins 6 pacienți. 4. Date generale (demografice) Caracteristicile de vârstă, de sex, talie și greutate Media de vârstă în colectivitatea statistică a fost de 63,7 ani, cu extremele între 37 și 9 ani, după cum se poate observa în figura 3.. Distribuția vârstei pe loturi este în general omogenă, ipoteză care nu este infirmată de testul ANOVA (F=,64, p=,6). Din numărul total de pacienți luați în studiu bărbații au reprezentat 63, (n=67), iar femeile 36,79 (n=39). Testul Fisher nu indică o dependență semnificativă între loturile de studiu și sexul pacienților (p=.395). Talia pacienților a fost cuprinsă între,5 și,89 m cu o valoarea medie de,7 m. Greutatea pacienților a fost cuprinsă între 46 și kg, cu o valoare medie de 78,4 kg. Indicele de masă corporală (IMC) a fost cuprins între 9,4 și 3,84 kg/m, cu o valoare medie de 4,5 kg/m. 4. Date clinice Analiza datelor clinice a fost efectuată retrospectiv, la prima spitalizare, pe întreaga colectivitate 6
statistică. Au fost analizate principalele simptome care au determinat spitalizarea pacientului (motivele internării), afecțiunile asociate - comorbiditățile - ca factori de risc anestezic și ca speranță de viață (antecedente personale patologice), semnele constatate la examenul clinic al abdomenului (examenul obiectiv). Fig.3. Repatiția pacienților pe categorii vârstă și pe sexe Principalele simptome întâlnite la internare și frecvența acestora sunt reprezentate în figura 3.4 Icter sclero-tegumentar Rectoragii Tulburări de tranzit intestinal Durere abdominală Astenie, scădere ponderală, inapetență 3 4 5 6 7 8 9 Număr simptome Fig. 3.4 Principalele simptome ale pacienților la internare 7
Antecedente personale patologice Nu toți pacienții au prezentat afecțiuni asociate. Astfel pacienți nu au prezentat nici o afecțiune asociată. Fără o semnificație statistică în acest studiu, dar importantă în aprecierea riscului anestezic preoperator (ASA Score) și a speranței de viață (Charlson Comorbidity Index), analiza comorbidităților a fost făcută cu includerea afecțiunilor diagnosticate după internare (figura 3.5 și tabelul IV) Fig. 3.5 Antecedentele personale patologice întâlnite la pacienții studiați Examenul obiectiv În stabilirea diagnosticului și mai ales a conduitei terapeutice ulterioare, examenul obiectiv al abdomenului are, în acest caz, o valoare limitată, dar a fost inclus în studiu pentru valoarea sa didactică. 8
Ascită Dureri abdominale localizate Dureri abdominale difuze Distensie abdominală Hepatomegalie Paloare Icter 5 5 5 3 Număr de simptome și semne Fig. 3.6 Principalele simptone și semne decelate la examenul clinic al pacienților Tabel IV. Caracteristicile pacienților pe fiecare lot de studiu Variabile Lot I n=7 Lot II n=3 Lot III n=5 Lot IV n=5 Total n=6 valoarea p Vârsta medie 6,96 63,69 66,6 63,37 63,7 (ANOVA),6 Sexul (Fisher) Male 9 7,37 76,9 66,66 8 54,9 67 63,,395 Female 8 9,6 3 3,7 5 33,33 3 45,9 39 36,79 ASA Score (Fisher) I 8 9,6 7,69 6 4, 9,6 6 4,5,6 II 6 59,5 76,9 7 46,66 9 37,5 54 5,95 III + 3, 5,38 3,33 43,4 6 4,5 Charlson Comorbidity (Fisher), Index 6 4 4,8 7,69 6 4,,56,75 7 8 3 8 5 66,66 8 + 5 8,5 3,7 9 69,3 6,66 8 53,33 54,9 3,53 47,7 34 3,7 9
4.3 Date paraclinice Analiza datelor paraclinice a fost efectuată pe fiecare din cele 4 loturi. Au fost evaluate analizele imunologice (ACE, CA9-9), explorări imagistice (radiografie toracică, ecografie abdominală, CT și/sau IRM) și rezultate morfopatologice (pentru tumora primară și pentru metastazele hepatice). Conform criteriilor enunțate anterior, în tabelul I, colectivitatea statistică a fost împărțită în 4 loturi de studiu, după cum se remarcă în figura 3.7. 48. 5.47 4.5.6 Lot I - rezecabilitate EVIDENTĂ Lot II - rezecabilitate POSIBILĂ Lot III - rezecabilitate SUSCEPTIBILĂ Lot IV - metastaze NEREZECABILE Fig. 3.7 Distribuția procentuală a pacienților în loturi de studiu Markeri tumorali Markerii tumorali ACE (carcinoembryonic antigen) și CA 9-9 (carbohidrat antigen 9-9) s-au recoltat la toți pacienții luați în studiu înaintea începerii tratamentului. Valorile acestor markeri sunt redate în tabelul VI, după interpretatea statistică.
Tabel VI. Valorile markerilor ACE și CA 9-9 în cele 4 loturi de studiu interpretate statistic Variabile Lot I Lot II Lot III Lot IV valoarea p (ANOVA) ACE minim,8,5,86, maxim 958 487 633 mediu 66,95 8,66 376, 4,45.47 deviația standard,47 487,79 76,57 54,9 CA 9-9 minim,6,78 6,6,85 maxim 35,9 73,3 95,8 695 mediu 49,87 63,7 4,5 3,8.7 deviația standard 76,6 9,95 3,7 6,96 Explorări imagistice Localizarea MH a fost făcută conform rezultatelor explorărilor CT/IRM, dar a fost uneori corectată de laparotomia exploratorie și ecografia peroperatorie, ținând cont de segmentația descrisă de Couinaud (figura 3.). Fig. 3. Numărul și localizarea MH în fiecare lot de studiu
Stadializarea tumorii primare Analiza rezultatelor anatomopatologice ale tumorilor primare a fost făcută retrospectiv (important factor prognostic), pe fiecare lot și colectivitatea statistică, cum rezultă din tabelul VIII. Tabelul VIII. Stadializarea anatomopatologică și gradul de diferențiere tumorală pe fiecare lot de studiu Variabile stadiul ptnm Lot I n=7 Lot II n=3 Lot III n=5 Lot IV n=5 Total n=6 valoarea p T T T3 6 59,5 T4a,b 4,74 7,69 8 6,53 4 3,76 66,66 5 33,33 5 9,4 36 7,59,94 49 46,3 56 5,83 (Fisher),3 N 6, N 4,74 N 37,3 G-grading 6 46,5 7 53,84 7 46,66 8 53,33,57 4,7 9 37,5 7 6,3 45 4,45 44 4,5 (Fisher),473 G G 9 33,33 G 9 33,33 G3 7 5,93 G4 7,4 Gx 8 6,54 5 38,46 3,33 3, 7 46,66 3, 4 7,84 4,7 39, 6,76 5 4,5 4 38,68 39 36,79 8 7,55 3,83 (Fisher) <,
Un factor prognostic important este intervalul de timp liber între rezecția tumorii primare și apariția metastazelor hepatice. Datele au fost culese pe întreaga colectivitate statistică și s-au obținut următoarele rezultate (figura 3.5): metastaze hepatice sincrone 74 pacienți metastaze hepatice metacrone 3 pacienți Fig. 3.6 Intervalul de timp liber între rezecția tumorii primare și apariția MH 4.4 Date terapeutice și postterapeutice Pentru a avea o imagine de ansamblu asupra procedurilor terapeutice și a răspunsului terapeutic, aceste date au fost analizate împreună, ca parte a strategiei onco-chirurgicale. Adunarea datelor s-a efectuat la momentul inițial al diagnosticului, la 3 luni, la 6 luni, la 9 luni de la începerea terapiei. Ca orice tratament al unei afecțiuni neoplazice și cel pentru cancerul colo-rectal cu metastaze hepatice este multimodal, în care etapa chirurgicală deține un rol central. 3
Analiza datelor tratamentului chirurgical s-a efectuat cu referire la: I. intervențiile practicate asupra tumorii primare care au fost clasificate în operații curative și paliative (tabelul X). II. intervențiile practicate asupra metastazelor hepatice care au fost clasificate în rezecții hepatice minore și rezecții hepatice majore (tabelul XI) III. intervențiile adjuvante (complementare) care au în vedere terapia locală (focală) efectuată asupra metastazelor hepatice, intervenții oncologice asociate și tehnicile de radiologie intervențională (tabelul XII) IV. intervențiile asociate rezecției tumorii primare sau rezecției metastazelor hepatice, au fost efectuate pentru păstrarea radicalității intervenției (rezecție în bloc ) sau ca intervenție de sine stătătoare, fără nici o influență asupra evoluției bolii neoplazice. (tabelul XIII) Cel mai frecvent tip de intervenție practicat tumorii primare a fost operația Hartmann ( clasică sau extinsă cu excizie totală de mezorect).drenajul pelvin a fost exteriorizat abdominal sau perineal (pararectal). În tumorile rectale superioare s-a efectuat transecția mezorectului cu închiderea mecanică a bontului rectal(cu drenaj pelvin exteriorizat abdominal) sau manuală (cu drenaj pelvin exteriorizat transrectal). Este considerată ca o operație secvențială, când în al doilea timp, pe lângă refacerea continuității digestive se efectuează și un bilanț lezional intraoperator, cu sancționarea chirurgicală a unor eventuale recidive locale sau la distanță. Nu de puține ori colostomia terminală rămâne definitivă. 4
Tabel X. Intervențiile practicate asupra tumorii primare pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Intervenții Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p Operații cu viză curativă Hemicolectomi e dreaptă Colectomie segmentară pe colonul transvers Colectomie stângă Rezecție anterioară de rect Excizie abdominoperineală de 9 7,37 7,4 3, 5 8,5 rect Op. Hartmann 9 33,33 Excizie recidivă Operații paliative Derivație internă Colostomie Rezecție în antecedente Pacienți neoperați (fără intervenții practicate asupra tumorii primare) 8 9,63 84,6 3 3,8 3 3,8 5 38,46 5,38 3 86,67 3,33 6,67 6,67 5 9 6 3,33 3,53,96,96,96 8 5,69,96 4 7,45 3,9 3,53 39, 5 9,8 55 5,89 5 4,7,94 4 3,77 9 8,49 4 3,77 3 9,5,94 4 3,,89,3 3 3,9 5 4,7 (Fisher) < -7,875,3,8,,58,4,756,,77,735
Rezecțiile hepatice, indiferent de amploarea lor, au respectat principiile generale ale unei proceduri oncologice: - 3 parenchim hepatic restant - margine de siguranță de cm - prezervarea lezării pediculilor glissonieni - folosirea manevrelor de clampare vasculară - legea tot sau nimic Tabel XI. Intervenții practicate metastazelor hepatice pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Rezecții hepatice Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p Rezecție minoră 9 7,37 Metastazectomie, wedge resection 37,4 Segmentectomie 3, Bisegmentectomie 6, Rezecție majoră 8 9,63 Hepatectomie dreaptă Hepatectomie stângă Pacienți neoperați (fără rezecția MH) 6, 7,4 3 3,8 7,69 5,38 76,9 6 4 6,67 4 6,67 73,33 5 9 7,9 9,43 3,83 6 5,66 5 4,5,38 4 3,77 7 67,9 (Fisher) < - < -5,577,9,,4,48 < -4 Cea mai frecventă intervenție adjuvantă a fost limfadenectomia loco-regională (n=) și a însoțit, de obicei, rezecțiile hepatice majore. Ca procedură unică
într-o laparotomie, termoablația s-a efectuat de 3 ori doar pentru pacienți din loturile II și III. Inserția de port-acath în artera hepatică s-a efectuat prin laparotomie, fiind aproape de fiecare dată insotită de inserția unui poat-a-cath în vena subclaviculară dreaptă sau stângă. Asocierea de două intervenții adjuvante s-a constatat cel mai frecvent în lotul III. Chemoembolizarea de ram arterial hepatic s-a efectuat în 3 cazuri, fără a se înregistra nici un incident procedural. Tabel XII. Intervențiile adjuvante practicate pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Intervenții adjuvante Limfadenectomi e loco-regională Excizie recidive ganglionare Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p (Fisher) 5 8,5 3,7 Termoablație Inserție de porta-cath în artera hepatică Biopsie peritoneală, hepatică Chemo embolizare Asocierea de două proceduri Total intervenții adjuvante Pacienți neoperați (fără intervenții adjuvante) 3, 7,4 3 3,8 7,69 3 3,8 7,69 7,69 3,33 6,67 3,3 6,67 6,67 3,3 7 3 5,88 3,9,38,89 3,83 9,43 6 5,66 3,83,7,668,69,67,6536,69 3 6 n.a. 7 9 59 n.a. 37,4 5,38 4 8,35 54 5,94 < -9 Cele mai numeroase intervenții asociate au fost enterectomiile segmentare (pentru respectarea
radicalității intervenției), urmate de colecistectomii, (pentru colecistită cronică litiazică), cum se observă în tabelul XIII. Tabel XIII. Intervențiile asociate rezecției hepatice sau rezecției tumorii primare pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică Intervenții asociate Refacerea continuității digestive Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p (Fisher) 7,4 Enterectomie 7,4 Apendicectomie Colecistectomie 5 8,5 Histerectomie 3,7 Cistectomie parțială 3,7 Cura herniei 7,4 Cura eventrației Total intervenții asociate Pacienți neoperați (fără intervenții asociate) 3,7 4 5,85 3 48,5 7,69 7,69 5,38 84,6 3,33 6,67 3 8 8,96 3,9 3,9 5 9,8 46 9,,89 6 5,66 3,83 5 4,7,89,94,89 3,83 4 5,47 8 77,36,94,96,38,33,668,589,94 -,4 Complicațiile chirugicale postoperatorii au fost analizate până la 6 zile postoperator și au fost procesate statistic după cum reiese din tabelul XIV.
Tabel XIV. Complicațiile chirurgicale postoperatorii pe fiecare lot de studiu și colectivitatea statistică* Complicații chirurgicale postoperatorii Complicații de plagă Complicații de stomă Hemoragii postoperatorii Abcese pelvine Abcese interhepatofrenice Colangite acute Fistule anastomotice Ileus postoperator prelungit Insuficiență hepatică Total complicații Lot I Lot II Lot III Lot IV Total valoarea p (Fisher) 7 5,93 3, 4 4,8 3, 7,4 3,7 3,7 5 8,5 3,7 7 chirurgicale Reintervenții 7,4 3 3,8 3 3,8 7,69 5,38 3 3, 9,3 7,69 4 6,67 3, 5 33,33 3, 5 3,3 9,57 4 7,45 5 9,8 6,76 38 74,5 3.9 5 3,58 3,7 5 4,7 5 4,5 5 4,7,94,94 4 3,,94 9 86,8 7 6,6,9568,434,75,5,43,589,589,37,589 n.a.,43 Clasificarea Clavien - Dindo Gradul I 4 6 6 6 4 n.a. Gradul II 5 4 7 37 n.a. Gradul III 3 4 3 n.a. Gradul IV 3 6 n.a. Gradul V (deces postop) 3 n.a. * au existat pacienți care au prezentat mai multe complicații chirurgicale, din acest motiv s-a renunțat la procesarea statistică după standardizarea prin clasificarea Clavien - Dindo
Analiza datelor pe întreaga colectivitate statistică evidențiază următoarele aspecte: - s-au practicat rezecții hepatice la 34 pacienți (5 majore + 9 minore), reprezentând 3,7 din totalul pacienților; dintre aceștia, 7 pacienți (6,66) cu rezecabilitate posibilă sau susceptibilă, au fost convertiți la rezecabilitate, fără a se constata la analiza morfopatologică nici un caz cu margini de rezecție pozitive; de menționat că doar 4 din cei 7 pacienți au efectuat terapie moleculară - nu a existat nici un răspuns complet la tratament la 9 luni - la 8 pacienți (7,55) s-a obținut un răspuns parțial la tratament, dintre care doar la pacienți (,88) din loturile II și III; nu s-a obținut răspuns parțial sau complet la nici un pacient din lotul IV - la 45 pacienți (4,45) s-au constatat semne de boală progresivă, fără a se constata acest lucru la nici un pacient din lotul I - decesele au fost în număr de (,3) dintre care 3 (,83) postoperatorii și 9 (8,49) nonoperatorii; majoritatea s-au înregistrat în lotul IV (n=, 9,43) Chiar dacă au fost analizate caracteristicile pacienților, ale tumorii primare, ale metastazelor hepatice pentru toate cele 4 loturi de studiu, relevanță pentru acest studiu nu au decât loturile II (rezecabilitate posibilă) și III (rezecabilitate susceptibilă), ale căror caracteristici terapeutice și post-terapeutice sunt prezentate în tabelele XVI și XVII. 3
Tabelul XVI. Tratamentul, evaluarea post-terapeutică pentru pacienții din Lotul II 3 pacienți (MH sincrone + MH metacrone) Variabile Inițial la 3 luni TRATAMENT CHIRURGICAL la 6 luni la 9 luni Tumoră primară rezecție cu viză curativă a n.a. n.a. n.a. intervenție paliativă b n.a. n.a. n.a. rezecție în antecedente c n.a. n.a. n.a. Metastaze hepatice rezecție minoră d rezecție majoră e 3 margini de rezecție pozitive n.a. n.a. n.a. Intervenții adjuvante f 8 Intervenții asociate g Pacienți neoperați h TRATAMENT ONCOLOGIC chimioterapie neoadjuvantă i 6 chimioterapie adjuvantă j 3 3 chimioterapie de inducție k 6 3 chimioterapie paliativă 7 terapie moleculară l 3 3 3 3 RĂSPUNSUL LA TRATAMENT RECIST m răspuns parțial n n.a. răspuns complet o n.a. boală stabilă n.a. 6 3 5 boală progresivă n.a. 7 8 8 Sediul progresiei tumorale tumora primară p n.a. hepatic r n.a. 6 6 5 extrahepatic s n.a. mixt n.a. Deces non-operator Explicațiile din tabelele XVI și XVII n.a. - not applicable, not available, no answer a - colectomii drepte, colectomii stângi, colectomii totale, 3
colectomii segmentare, rezecții anterioare de rect, excizii abdomino-perineale de rect, operații Hartmann clasice sau extinse cu excizie totală de mezorect b - derivații interne, colostomii c - valabil pentru pacienții cu MH metacrone d - segmentectomii ( < 3 segmente hepatice), metastazectomii, wedge resection e - rezecția 3 segmente hepatice f - limfadenectomie loco-regională (asociată de obicei rezecțiilor hepatice majore), excizie recidive ganglionare, termoablație, ligatură de ram portal, inserție port-a-cath în artera hepatică, biopsie peritoneală (clasic / laparoscopic), biopsie hepatică (clasic / laparoscopic); tot aici au fost încadrate și tehnicile de radiologie intervențională (embolizarea de ram portal și chemoembolizarea de ram arterial hepatic) g - histerectomie, refacerea continuității digestive, enterectomie, apendicectomie, colecistectomie, cura chirurgicală a herniei inghinale, cura chirurgicală a eventrației h - valabil pentru pacienții neoperați după luarea în studiu i - s-a efectuat la pacienții cu MH rezecabile, după rezecția tumorii primare, în așteptarea secvenței hepatice j - s-a efectuat pe cale sistemică sau / și loco-regională, la toți pacienții care au suferit o rezecție hepatică k - s-a efectuat la pacienții cu MH cu rezecabilitate posibilă sau susceptibilă, în așteptarea secvenței chirurgicale l - tratament țintit cu anticorpi monoclonali (cetuximab, bevacizumab) m - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors n - reducerea cu cel puțin 3 a sumei diametrelor leziunilor țintă o - lipsa identificării leziunilor țintă p - recidivă sau continuare de evoluție r - evaluare numerică și dimensională s - pulmonar, peritoneal, retroperitoneal, ovarian, osos 3
Tabelul XVI. Tratamentul, evaluarea post-terapeutică pentru pacienții din Lotul III 5 pacienți (3MH sincrone + MH metacrone) Variabile Inițial la 3 luni TRATAMENT CHIRURGICAL 33 la 6 luni la 9 luni Tumoră primară rezecție cu viză curativă a 3 n.a. n.a. n.a. intervenție paliativă b n.a. n.a. n.a. rezecție în antecedente c n.a. n.a. n.a. Metastaze hepatice rezecție minoră d rezecție majoră e 4 margini de rezecție pozitive n.a. n.a. n.a. Intervenții adjuvante f 5 4 Intervenții asociate g Pacienți neoperați h TRATAMENT ONCOLOGIC chimioterapie neoadjuvantă i chimioterapie adjuvantă j 4 chimioterapie de inducție k 4 7 chimioterapie paliativă 4 7 8 terapie moleculară l 4 5 5 5 RĂSPUNSUL LA TRATAMENT RECIST m răspuns parțial n n.a. răspuns complet o n.a. boală stabilă n.a. 9 6 6 boală progresivă n.a. 4 7 8 Sediul progresiei tumorale tumora primară p n.a. hepatic r n.a. 3 4 extrahepatic s n.a. mixt n.a. Deces non-operator Prin comasarea rezultatelor din Loturile II și III rezultă o rată de conversie la rezecabilitate de 7/8 pacienți (5). Timpul de progresie absolută a bolii este
de 3 luni pentru pacienți, de 6 luni pentru 4 pacienți, de 9 luni pentru pacient. Rata de progresie absolută a bolii este de 5/8 pacienți (7,85) la 3 luni, de 4/8 pacienți (5) la 6 luni și de 8/8 pacienți (64,8) la 9 luni. S-a înregistrat deces în aceste loturi, pacienți au fost declarați nerezecabili datorită comorbidităților, iar alți pacienți prezintă boală stabilă și continuă tratamentul chimioterapic. (tabel XIX) Variabile Lot II Lot III Lot II + III Tabel XIX. Rata de conversie la rezecabilitate și rata de progresie absolută Perioada de evaluare Rata de conversie la rezecabilitate la 3 luni /3 la 6 luni 3/3 3,7 la 9 luni 3/3 3,7 la 3 luni /5 la 6 luni /5 la 9 luni 4/5 6,66 la 3 luni /8 la 6 luni 3/8,7 la 9 luni 7/8 5 Rata de progresie absolută /3 7,69 7/3 53,84 8/3 6,53 4/5 6,66 7/5 46,66 8/5 53,33 5/8 7,85 4/8 5 8/8 64,8 34
5. Discuții Colectivitatea statistică studiată este formată din 6 pacienți cu MHCCR. Încadrarea în loturi a pacienților a fost făcută pe baza unor explorări imagistice (examen CT / IRM). S-a apelat la o examinare anatomo-patologică în vederea unei confirmări/infirmări de continuare a evoluției sau recidiva tumorii primare. Conform criteriilor din Protocolol Științific de supraveghere a pacienților cu metastaze hepatice de origine colo-rectală, aplicat în Clinica I Chirurgie a IRO Iași, au rezultat 4 loturi de studiu în funcție de rezecabiliatea metastazelor hepatice (figura 3.7). Diferența procentuală importantă între pacienții cu rezecabilitate EVIDENTĂ comparativ cu cei cu metastaze NEREZECABILE (5,47 vs 48,) este în concordanță cu alte studii care au demonstrat că o rezecție hepatică poate fi propusă la 5-3 dintre bolnavii cu boală metastatică hepatică din CCR [,3]. Analiza și interpretarea rezultatelor obținute după prelucrarea statistică a valorilor markerilor tumorali (ACE și CA9-9), nu a arătat diferențe semnificative statistic între loturile studiate, deși vizual se pot constata valori medii cu tendință crescătoare după cum reiese din tabelul VI. Acest fapt se poate datora variației ridicate a markerilor tumorali în cadrul unor loturi reduse numeric. Markerul CA9-9 prezintă un comportament neașteptat. Astfel în lotul III prezintă valori mai mici decât în lotul II. Acest marker fiind un derivat al sistemului de grupe sanguine Lewis, 5-8 din populație (fenotip Lewis negativ) sunt incapabili să-l sintetizeze; 35
posibil ca unii pacienți din lotul III să prezinte un fenotip Lewis negativ explicând astfel acest comportament neașteptat. De altfel CA9-9 este mai puțin sensibil decât ACE și nu aduce informații suplimentare în monitorizarea cancerului colo-rectal după o rezecție cu viză curativă comparativ cu ACE, conform concluziilor unor studii [6,7,8]. S-a observat o corelație între valoarea ACE și stadiul bolii, fără a influența decizia terapeutică și în particular în indicația de tratament adjuvant. După o rezecție chirurgicală R a tumorii primitive și / sau a metastazelor hepatice, s-a constatat o normalizare a valorii ACE după 4 6 săptamâni. O persistență a valorii crescute a acestui marker evidențiază un reziduu tumoral local sau metastatic [3-34]. Sensibilitatea depistării unei recidive hepatice este cuprinsă între 84-93 [9,3]. O creștere a ACE în raport cu o recidivă tumorală se poate constata și dacă tumora primitivă era nesecretantă inițial [3,35]. Descoperirile biologice, imunologice și genetice din ultimii ani au făcut posibilă evidențierea a numeroase molecule cu rol de marker tumoral în CCR. Într-o metaanaliză recentă, au fost analizate studiile publicate până în iulie 3 care aveau drept obiectiv evaluarea markerilor tumorali serici pentru CCR. Au fost identificați 9 tipuri diferite de markeri tumorali, unii dintre aceștia ajungând la o specificitate apropiată de [36]. În 3, The European Group on Tumour Markers (EGTM) a publicat primul ghid de utilizare clinică a markerilor tumorali din CCR, care a fost revizuit în 7 și 4 [37,38]. O evaluare amplă a studiilor despre markerii tumorali în CCR a fost făcută și 36
de The American Society of Clinical Oncology (ASCO), care a publicat în 6 un ghid de utilizare clinică a markerilor tumorali [39]. Descoperit în 965 de Phil Gold și Samuel O. Freedman, ACE rămâne cel mai utilizat marker tumoral în activitatea clinică de evaluare a cancerului colo-rectal, având următoarele recomandări: - supraveghere după rezecția curativă a tumorii primare - supraveghere pentru detectarea precoce a recidivelor locale sau la distanță - monitorizarea terapiei în boala avansată. Rolurile predictiv și prognostic ale ACE pot fi explicate prin unele efecte paracrine și autocrine la nivelul micromediului tumoral. Într-un studiu despre rolul predictiv al ACE în terapia cu bevacizumab (anti- VEGF), Gerald W. et al. au arătat că un nivel al ACE mai mic de 6,8 ng/ml (valoare medie calculată statistic) se corelează cu un răspuns favorabil la tratamentul cu bevacizumab (anti-vegf). Pornind de la acest fapt s-a sugerat că nivelurile crescute de ACE pot șunta mecanismele de acțiune ale moleculelor anti-vegf [4]. S-a demonstrat că o creștere a ACE de minim 5, prezintă o sensibilitate de 76 și o specificitate de 9 pentru predicția unei progresii a bolii, la pacienții cu CCR metastatic care urmează chimioterapie paliativă. De asemenea, s-a constatat că o scădere de cel puțin 3 exclude progresia bolii [4]. Intervalul de timp liber între rezecția tumorii primare și apariția metastazelor hepatice este un factor prognostic important care a fost analizat pe întreaga colectivitate statistică. Majoritatea pacienților au MH 37
sincrone (74 pacienți). Din cei 3 pacienți rămași cu MH metacrone la 4 pacienți apariția MH este de sub luni, aspecte evidențiate în tabelul IX. Dacă timpul de dublare a volumului metastazelor hepaticede origine colo-rectală, evidențiat pe baza CT, este între 5 și 95 zile, cu o medie de 7 zile, iar limita de detecție a MH prin CT este considerată de 5 mm, se poate afirma că la pacienții la care intervalul de timp este de sub luni, au existat MH milimetrice în momentul rezecției tumorii primare. De la aceste considerente s-a emis ideea de a efectua, sistematic la toți pacienții diagnosticați cu CCR, ecografie hepatică peroperatorie în momentul rezecției tumorii primare, chiar dacă nu s-au constatat leziuni secundare la explorările imagistice. Ecografia peroperatorie s-a dovedit a avea o sensibilitate de 98 și specificitate de 95 pentru MHCCR cu dimensiuni mai mici de mm [4]. Evaluarea răspunsului la tratament pentru toți pacienții s-a efectuat conform criteriilor RECIST. Pentru cei 7 pacienți la care s-a reușit conversia l-a rezecabilitate s-a constatat că doar în două cazuri pacienții au prezentat semne de răspuns parțial. În celelalte 5 cazuri pacienții au prezentat semne de boală stabilă, la una sau la două evaluări consecutive, de unde oportunitatea de a se efectua o rezecție hepatică majoră. Evaluată în multe studii, rata de conversie la rezecabilitate a MHCCR, prezintă valori de la 3, la 33, până la 4 [43-46]. Aceste diferențe observate între ratele de conversie pot decurge din aprecierea diferită a indicației de rezecție hepatică, cu impact direct asupra supraviețuirii pe termen lung. 38
Poate cea mai importantă etapă în strategia oncochirurgicală a pacienților cu MHCCR este evaluarea răspunsului la tratament (la momentul inițial și la intervale de timp bine stabilite) cu reconsiderarea posibilităților de rezecție hepatică. Cele mai răspândite criterii, pentru evaluarea răspunsului la tratament sunt criteriile RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) care evaluează doar dimensiunea și numărul leziunilor țintă, fără a lua în considerare modificările morfologice ale leziunilor țintă. Criteriile RECIST nu sunt adaptate mecanismelor de acțiune ale inhibitorilor angiogenetici (anti-vegf, bevacizumab), terapie moleculară folosită din 4 în protocoalele de tratament a pacienților cu CCR metastatic. Agenții antiangiogenici nu distrug celulele neoplazice și nu au un efect citocid direct, cum au chimioterapicele obișnuite, ci previn dezvoltarea microrețelei vasculare peritumorale și indirect dezvoltarea tumorală, având un efect citostatic, fără efect direct asupra volumului tumoral, iar un simplu examen CT / IRM ar putea subestima răspunsul la tratament. Printr-o scurtă meta-analiză, se poate afirma că sunt numeroase criterii de evaluare a răspunsului terapeutic pentru afecțiunile oncologice, unele dintre ele adaptate terapiei și tehnologiei actuale. Studiile în care aceste criterii și-au dovedit eficacitatea au fost realizate pentru o anumită afecțiune neoplazică, dar care ulterior a fost aplicată și pentru alte afecțiuni neoplazice. Majoritatea criteriilor de evaluare a răspunsului terapeutic au fost creeate pentru monitorizarea eficacității unui agent anti-cancer în studii de fază II și III. 39
Tabel XXII. Principalele criterii de evaluare a răspunsului terapeutic* Response criteria (target lesions) Complete Response (CR) WHO - decrease in cross-product Partial Response (PR) - 5 decrease in cross-product Progressive Disease (PD) - > 5 increase from maximum response Stable Disease (SD) - < 5 decrease to 5 increase in crossproduct RECIST - disappearance of all target lesions - any pathological lymph nodes reduction in short axis to < mm. EASL/EORTC 3 - decrease in amount of enhancing tissue mrecist 4 - disappearance of any intratumoral arterial enhancement PERCIST 5 - no metabolic activity - 3 decrease in the sum of longest diameters (baseline sum diameters). - 5 decrease in amount of enhancing tissue - 3 decrease of the baseline sum of the diameters of viable portions (enhancement on arterial phase) > 3 reduction in activity from baseline and decrease.8 SUL unit - > increase in the sum of diameters (the smallest sum on study) + absolute increase of at least 5 mm - the appearance of one or more new lesions - > 5 increase in amount of enhancing tissue and / or new enhancement - of the smallest sum of the diameters of viable portions since the start of treatment (nadir) >3 incrase in activity / new lesion - if doubt verify with another method (CT) - neither sufficient shrinkage to qualify for PR or sufficient increase to qualify for PD - < 5 decrease in amount of enhancing tissue - all other variations - neither response or progression - does not meet the criteria for CR, PR, or PD 4