REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS B ÎN NORD-ESTUL ROMÂNIEI. ASPECTE SOCIO- EPIDEMIOLOGICE ȘI CLINICE ACTUALE

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮGR. T. POPA" IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS B ÎN NORD-ESTUL ROMÂNIEI. ASPECTE SOCIO- EPIDEMIOLOGICE ȘI CLINICE ACTUALE Conducători științifici: PROF. UNIV. DR. CAROL STANCIU PROF. UNIV. DR. CARMEN DOROBĂȚ Doctorand: DR. GABRIELA ZLATE 2012 1

Cuvinte cheie Infecție virus hepatitic B (VHB) Prevalență VHB Factori de risc Viremie B 2

CUPRINS INTRODUCERE PARTEA GENERALĂ CAPITOLUL I Virusul hepatitic B. Date de virusologie 1. Morfologia virusului. Genomul viral 2. Structura antigenică a VHB 3. Replicarea virală 4. Genotipurile virale 5. Virusurile mutante CAPITOLUL II Epidemiologia hepatitei cronice virale B 1. Modalități de transmitere 2. Date de prevalență CAPITOLUL III Patogenia infecției cu virus B CAPITOLUL IV Istoria naturală a hepatitei cronice virale B 1. Istoria naturală a hepatitei cronice B 2. Spectrul clinic al infecției virale B 2.1. Hepatita acută autolimitantă 2.2. Hepatita cu Ag HBe pozitiv 2.3. Hepatita cu Ag HBe negativ 2.4. Statusul de purtător inactiv 2.5. Ciroza hepatică 2.6.Carcinomul hepatocelular 2.7. Infecția ocultă virală B CAPITOLUL V Diagnosticul serologic al infecției virale B CAPITOLUL VI Evaluarea fibrozei hepatice în hepatita cronică B 1. Evaluarea fibrozei hepatice prin puncție-biopsie hepatica 2. Metodele neinvazive de evaluare ale fibrozei hepatice 3

CAPITOLUL VII Tratamentul hepatitei cronice virale B 1. Obiectivele tratamentului 2. Grupe de medicamente 2.1.Interferonul 2.2. Analogii nucleozidici 2.2.1.Lamivudina 2.2.2. Adefovir-dipivoxil 2.2.3. Entecavir 2.2.4. Telbivudina 2.2.5. Tenofovir 2.2.6. Emtricitabina 2.2.7. Clevudina 2. 2.8. Rezistența virală la tratament 3. Analiza deciziei terapeutice 3.1. Tratamentul hepatitei cu Ag HBe pozitiv 3.2. Tratamentul hepatitei cu Ag HBe negativ 3.3. Tratamentul cirozei hepatice 3.4. Managementul rezistenței virale 3.5. Aderența la tratament CAPITOLUL VIII Profilaxia hepatitei cronice virale B 1. Definirea și screeningul grupelor de populație cu risc crescut 2. Programele de vaccinare 3. Profiaxia în situații speciale 4. Profilaxia în sarcină 5. Profilaxia cancerului hepatic PARTEA PERSONALĂ CAPITOLUL IX Motivaţia şi obiectivele cercetărilor CAPITOLUL X Determinarea prevalenței infecției cronice cu virus B în populația generală din N-E României 1. Introducere 2. Material și metodă 4

3. Rezultate 4. Discuții CAPITOLUL XI Evaluarea prevalenței infecției cronice cu virus B și a factorilor de risc într-o comunitate închisă 1. Introducere 2. Material și metodă 3. Rezultate 4. Discuții CAPITOLUL XII Evaluarea prevalenței infecției cronice cu virus B și a factorilor de risc la personalul medical 1. Introducere 2. Material și metodă 3. Rezultate 4. Discuții CAPITOLUL XIII Valoarea determinării AND-VHB în diferite forme clinice de infecție cu virus B. Evaluarea prevalenței asocierii infecției cu virus Delta 1. Introducere 2. Material și metodă 3. Rezultate 4. Discuții CAPITOLUL XIV Considerații asupra modificărilor bio-psiho-sociale la persoanele cu infecție cronică cu virus B 1. Introducere 2. Material și metodă 3. Rezultate 4. Discuții DISCUȚII CONCLUZII BIBLIOGRAFIE 5

INTRODUCERE Hepatologia este un domeniu medical în continuă schimbare și dezvoltare, opțiunile terapeutice și procedurile diagnostice au evoluat rapid, aceste trăsături fiind cel mai pregnant observate în domeniul hepatitelor virale. Infecția cronică cu virusul hepatitic B (VHB) rămâne și pentru anii următori o problemă dificilă și importantă, atât medicală cât și socială, pentru întreaga comunitate umană. Se estimează că 40% din populația lumii a intrat în contact cu VHB și aproximativ 350 de milioane de persoane sunt infectate cronic cu acest virus. Astfel infecția cu VHB (și datorită patologiei derivată din ea) reprezintă una din cele mai importante boli infecțioase din lume. Dintre subiecții cu infecție cronică virală B 40-60% au replicare virală activă, iar la 5-10% există riscul dezvoltării cancerului hepatocelular. Pe plan general, infecţia cu VHB constituie a-9-a cauză de deces în lume, aproximativ un milion de persoane decedând anual ca o consecinţă directă a acestei infecţii. Prevalenţa geografică a hepatitei virale B variază larg de la o ţară la alta, România situându-se în zona de endemicitate medie (5-7%). Hepatita cronică virală B poate fi tratată, replicarea virusului hepatitei B poate fi supresată cu agenți antivirali potenți, chiar dacă sub semnul emergenței mutantelor rezistente, iar strategiile de creștere a ratei de eradicare a infecției VHB trebuie perfecționate în continuare. Infecția cu VHB poate fi prevenită prin imunizarea activă a populației; de peste 20 ani sunt disponibile mai multe tipuri de vaccinuri, strategiile programelor de vaccinare sunt diferite de la o țară la alta. În țara noastră din 1995 vaccinarea nou născuților împotriva hepatitei B a intrat in calendarul național de vaccinare. Infecția cronică cu VHB este încă subdiagnosticată, nu există un screening național sistematic al indivizilor cu risc crescut de boală; persoanele infectate au un risc crescut de deces precoce prin ciroză hepatică și cancer hepatic, care poate ajunge la 25-30% în regiunile cu prevalență înaltă a infecției. 6

Managementul corespunzător al afecțiunii se bazează pe istoria naturală a infecţiei virale B, urmărind depistarea, supravegherea dar și prevenirea infecţiei şi a bolii hepatice, și atunci când este necesar, inițierea și monitorizarea tratamentului antiviral. Înaintea începerii tratamentului, dar şi pentru pacienţii care nu au nevoie de tratament, consilierea şi monitorizarea sunt foarte importante. Modalitatea principală de depistare a persoanele cu infecție VHB se realizează prin determinarea prezenței antigenului B de suprafața (AgHBs); depistarea poate fi individuală şi în masă. Depistarea în masă este un act de sănătate publică, se bazează pe un program care implică un buget definit prealabil şi evaluarea rezultatelor la intervale de timp. Evaluarea economică a acţiunii de depistare este dificilă, este greu de realizat un raport cost/eficienţă, dar studiile epidemiologice riguros controlate, care au făcut comparaţie cu grupuri-martor, au arătat că depistarea poate reduce clar mortalitatea. Screeningul infecției virale B este limitat ca aplicabilitate şi dificil de implementat la nivel naţional, din motive tehnice, demografice sau organizatorice şi datorită costului ridicat, atât în țările cu prevalență ridicată (care au de regulă un nivel de dezvoltare redus), dar și în țările dezvoltate economic (care au însă o prevalență scăzută a infecției). Studiind modalitățile de transmitere a infecției VHB s-au identificat grupuri populaţionale cu risc crescut de achiziție a infecției pentru care screeningul ar fi necesar și cost eficient. Grupurile de populaţie la care e necesar screeningul pentru VHB sunt numeroase: persoanele născute în zone cu endemicitate crescută sau medie (România se încadrează în această categorie), femeile gravide, persoanele expuse prin domeniul de activitate (personalul medical), cei cu ALT persistent crescute, pacienții care necesită terapie citostatică şi cu imunosupresoare, persoanele cu parteneri sexuali multipli sau antecedente de boli cu transmitere sexuală, homosexualii, familia, partenerii sexuali, coabitanţii, persoanelor depistate cu infecţie VHB, bolnavii infectaţi cu VHC sau HIV, copiii născuţi din mame cu AgHBs pozitiv, persoanele provenite din leagăne de copii şi centre corecţionale. 7

Actualitatea cercetărilor în domeniu hepatologiei a fost impusă de creşterea incidenţei complicațiilor bolii chiar și în ţările dezvoltate care înregistrează o prevalenţă redusă a infecției cu VHB. Necesitatea studierii, depistării şi profilaxiei infecției VHB rămâne incontestabil o importantă problemă de sănătate publică PARTEA GENERALĂ Cuprinde în 8 capitole date despre virusul hepatitic (VHB), epidemiologia, patogenia și istoria naturală a infecției cu VHB, urmate de actualități privind diagnosticul serologic, evaluarea noninvazivă a fibrozei hepatice, tratamentul și profilaxia acestei afecțiuni. PARTEA PERSONALĂ Cap. IX. Motivațiile și obiectivele cercetărilor Actualitatea cercetărilor în domeniu hepatologiei a fost impusă de creşterea incidenţei complicațiilor bolii chiar și în ţările dezvoltate care înregistrează o prevalenţă redusă a infecției cu VHB. Necesitatea studierii, depistării şi profilaxiei infecției VHB rămâne incontestabil o importantă problemă de sănătate publică. Noile exigenţe ale politicii de sănătate promovate de organismele internaţionale pentru ameliorarea sănătăţii populaţiei impun luarea de măsuri care să determine rezolvarea acestei realităţi: mortalitate generală crescută prin complicațiile bolii. Țara noastră se situează într-o zonă de endemicitate medie (5-7%); complicațiile bolii sunt frecvente și intereseză cu precădere vârstele active, având un impact dramatic asupra capacităţii de muncă a acestor persoane, iar costul seviciilor medicale necesită un efort financiar din partea statului şi familiei. Managementul corespunzător al infecției virale B se bazează pe un diagnostic cât mai precoce (în ajutorul căruia vine depistarea activă a infecției la populația asimptomatică screening-ul), supravegherea infecţiei şi a bolii hepatice, inițierea tratamentului 8

antiviral (dacă și atunci când este necesar), supravegherea complicațiilor bolii. Cunoașterea prevalenței infecției este importantă pentru aprecierea magnitudinii sale, creând posibilitatea unei prevenții de certă valoare, cu eficacitate medicală și eficiență economică demonstrabilă. Aplicarea consecventă și pe termen lung a unui program de prevenție, adaptat la condițiile și posibilitățile specifice, în contextul unui cadru general de recomandări strategice, ar putea determina în perspectivă diminuarea semnificativă a unei patologii infecțioase cu spectru amenințător pentru starea de sănătate a populației actuale și a generațiilor viitoare. Nu sunt multe studii care au evaluat prevalența infecției cu VHB în țara noastră (tabelul 1), iar rezultatele nu pot fi extrapolate nemijlocit pentru orice regiune; de asemenea morbiditatea prin infecția virală B poate să difere semnificativ în funcţie de caracteristicile populaţiei, condiţiile de mediu şi socio-economice. Tabelul 1. Studii de prevalență a infecției virale B în România Anul Populația Prevalența AgHBs (%) 1990 București - Populația adultă cu risc scăzut (Paquet C. 1993) 11 1990 București (personalul medical) (Paquet C. 1993) 9,2 1990 București (femei gravide) (Paquet C. 1993) 7,8 1994 România (populația generală) (Molnar G. 1994) 6 2005 Județul Iași (populația generală) (Duca E. 2007) 6 2008 România (populația generală) (Gheorghe L. 2008) 5,11 2008 Județul Iași (populația generală) (Gheorghe L. 2008) 4,29 Pornind de la aceste premize obiectivul principal al lucrării este realizarea unei analize socio-epidemiologice asupra infecției cronice cu VHB în populația generală adultă a trei județe din N-E României (Iași, Botoșani, Vaslui), și în categorii populaționale de risc. De asemenea în studiile efectuate se analizează corelația 9

valorilor viremiei VHB cu diferite forme clinice ale infecției, se apreciază prevalența infecției cu virus delta la un grup de pacienți cu infecție VHB și se fac aprecieri asupra modificărilor bio-psihosociale ce afectează persoanele cu infecție cronică virală B. Cercetările personale abordează astfel mai multe aspecte, fiecare cu obiective proprii: a. Determinarea prevalenței AgHBs în populația generală din N-E României conturarea caracteristicilor epidemiologice și demografice ale infecției cu VHB identificarea și corelarea factorilor de risc pentru infecția cu VHB verificarea, pentru zona noastră, a reperelor din literatură. b. Determinarea prevalenței AgHBs într-o grupă populațională cu risc crescut: deținuți din penitenciarul Iași identificarea și caracterizarea lotului evidențierea particularităților epidemiologice identificarea și corelarea factorilor de risc c. Determinarea prevalenței AgHBs într-o altă grupă de risc: personalul medical caracteristicile epidemiologice corelarea factorilor de risc evaluarea riscului profesional. d. Evaluarea nivelului seric al viremiei ADN-VHB în diferite forme clinice de infecție. Determinarea prevalenței asocierii infecției cu virus delta. e. Evaluarea impactului psihosocial al infecţiei cronice cu virus B existența și evaluarea tulburărilor psihiatrice, în special a depresiei la persoanele cu infecție cu virus B Cap. X. Determinare prevalenței infecției cronice cu virus B în populația generală din N-E României 1. Introducere Acest capitol, realizează un studiu socio-epidemiologic pe un eșantion din populația adultă a trei județe din N-E României (Iași, 10

Botoșani, Vaslui), cu determinarea prevalenței AgHBs, identificarea și corelarea factorilor de risc pentru infecția cu VHB. Cronicizarea infecției are consecinţe severe pe termen lung, iar interesarea vârstelor active are un impact dramatic asupra capacităţii de muncă a subiecţilor și costului serviciilor medicale, necesitând un efort financiar din partea statului şi familiei. 2. Material și metodă Protocolul de studiu. Studiul realizat, un studiu observațional transversal, a fost efectuat în populația adultă din zona de N-E a României (județele Iași, Botoșani și Vaslui), în perioada iulie 2007 iunie 2008, când s-a desfășurat în țara noastră un program de evaluare a stării de sănătate a populației. Studiul a fost efectuat pe un eșantion probabilistic reprezentativ pentru populația adultă din aceste județe, selectând 2000 de persoane adulte de pe listele a șase medici de familie, câte 200 de pe lista fiecărui medic, cinci medici desfășurându-și activitatea în mediul urban și cinci în mediul rural. Selecția participanților la studiu s-a făcut prin pas de numărare cu start aleatoriu (prima și a patra persoană din zece, cu vârsta peste 18 ani, care s-au prezentat la consultație, în cadrul programului de evaluare a stării de sănătate, până la completarea listei de 200 persoane pentru fiecare medic). La prezentarea la medicul de familie pentru consultația în cadrul programului de evaluare a stării de sănătate cei selecționați au completat un chestionar, datele de identificare fiind confidențiale. Dintre cele 2000 de persoane doar 1350, cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 ani, au fost de acord să completeze chestionarul și datele obținute să fie folosite pentru prelucrări statistice, au efectuat investigațiile recomandate, rămânând în studiu; acest prim grup studiat este denumit în lucrare lotul I. Chestionarul a fost completat in prezența medicului de familie și a cuprins date socio-demografice (vârstă, sex, mediu de rezidență, nivel de școlarizare, statut socio-economic, date de stare civilă), date despre antecedentele medicale, despre activitatea sexuală, date privind unele practici (tatuaje, piercing), consumul de alcool, date despre existența unei persoane cu infecție cu VHB în familie sau în anturajul foarte apropiat. Conform programului de evaluare a stării 11

de sănătate toate persoanele au efectuat un set de analize medicale (care a inclus și ALT), și li s-a determinat AgHBs. Determinarea AgHBs s-a realizat în trei laboratoare de referință din Iași, unul din Botoșani și unul din Bârlad, folosind metoda ELISA. Studiul folosit în cercetarea epidemiologică. Studiul efectuat a fost un studiu descriptiv transversal (de prevalenţă, crosssectional) în care se examinează un eşantion din populaţia de referinţă într-un anumit moment; a avut şi o componentă analitică, fiind evaluate, simultan, boala şi factorii de risc. Prelucrarea datelor. Metode statistice. La toate cercetările efectuate s-a realizat prelucrarea statistică şi redactarea rezultatelor folosind un soft specializat, Office, EPI INFO, SPSS. Datele au fost centralizate în baze de date EXCEL şi SPSS şi prelucrate cu funcţiile statistice specifice diverselor tipuri de date analizate, dintre care: tendinţa, coeficientul te varianţă (CV%), oferit de testul ANOVA, intervalele de încredere la pragul de semnificaţie 95% (IC95%), iar pentru testarea diferenţelor s-au utilizat testele χ 2 şi t-student. S-au apreciat sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă şi acurateţea unui test; balanţa sensibilitate/ specificitate permite trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic); curba ROC evidenţiază eficacitatea unui test dacă este convexă. În urma aplicării acestor teste s-au luat în discuţie principalii parametrii de interes, iar în funcţie de valorile acestora s-au stabilit concluziile. Astfel p parametrul de referinţă calculat în cadrul testelor reprezintă nivelul de semnificaţie al testului, care s-a comparat cu p=0,05 corespunzător unei încrederi de 95%, acesta având valori semnificative pentru p calculat <0,05. 3. Rezultate Studiul a cuprins un grup de 1350 persoane, cu vârste între 18 și 75 ani, cu o vârsta medie de 45,54 ± 14,08 ani. Distribuția pe grupe de vârstă a evidențiat că lotul a fost reprezentativ privind structura pe grupe de vârstă a populației adulte pentru județele din N-E României (figura 1, tabelul 2). Analiza socio-demografică a lotului din populația generală a arătat frecvenţa mai crescută a subiecţilor de sex feminin (53,8%), predominanţa celor din mediul rural (57%), ponderea crescută a 12

% persoanelor căsătorite (72,1%) și a celor cu studii elementare (47,3% studii elementare, 31,2% liceale, 6,9% postliceale și 14,8% studii superioare). 25 20 15 10 5 2,83 20,98 18,51 15,3 19,25 11,74 11,11 0 < 20 20-2930-3940-4950-5960-69 > 70 grupa de vârstă (ani) ani Figura 1. Distribuţia pe grupe de vârstă Tabelul 2. Distribuţia lotului studiat pe grupe de vârstă Grupe de vârstă Nr. total populație % din total populație % din lotul studiat 18-19 ani 24127 3,75 2,83 20-29 ani 148580 23,14 20,98 30-39 ani 133583 20,81 18,51 40-49 ani 95281 14,84 15,30 50-59 ani 104353 16,25 19,25 60-69 ani 61241 9,54 11,97 > 70 ani 74656 11,63 11,11 Total > 18 ani 641822 Prevalența AgHBs în lotul studiat a fost de 5,2% (70 dintre subiecți au avut AgHBs prezent) (figura 2). 5,2% AgHBs(+) 94,8% AgHBs(-) Figura 2. Prevalența AgHBs 13

ani Pe grupe de vârstă AgHBs pozitiv a prezentat diferențe semnificative (χ 2 =5,84; GL=1; p=0,016), riscul relativ la grupa de vârstă de peste 45 ani a fost de 1,96 ori mai mare (RR=2,30; IC95%: 1,19 4,43) (tabelul 3). Tabelul 3. Corelaţia AgHBs+ cu grupa de vârstă pozitiv negativ Total AgHBs Grupa de vârstă (ani) <45 45 Total Nr. 25 45 70 % 3,55 6,95 5,2 Nr. 678 602 1280 % 96,45 93,05 94,8 Nr. 703 647 1350 % 100 100 100 Vârsta medie a subiecţilor cu AgHBs pozitiv a fost mai redusă comparativ cu vârsta medie a subiecților din lotul studiat (figura 3). 80 60 40 43,31 45,54 20 0 AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 3. Valorii medii ale vârstei subiecţilor în funcţie AgHBs + AgHBs pozitiv s-a înregistrat la 4,6% dintre persoanele de sex feminin şi 5,9% pacienţi de sex masculin (figura 4), diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic (χ 2 =0,45; GL=1; p=0,503). Ponderea AgHBs pozitiv nu a relevat diferenţe semnificative în funcție de mediul de provenienţă al subiecților (χ 2 =0,73; GL=1; p=0,392) (tabelul 4). Prezența AgHBs nu a înregistrat diferenţe semnificative statistic între persoanele căsătorite versus cele necăsătorite (χ 2 =0,19; GL=1; p=0,667) (tabelul 5). 14

Figura 4. Distribuţia AgHBs+ pe sexe Tabelul 4. Corelaţia AgHBs cu mediul de provenienţă al subiecților pozitiv negativ Total pozitiv negativ Total 100,00% 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00% AgHBs Mediul de provenienţă Urban Rural Total Nr. 33 37 70 % 5,7 4,8 5,2 Nr. 547 733 1280 % 94,3 95,2 94,8 Nr. 580 770 1350 % 100 100 100 Tabelul 5. Corelaţia AgHBs+ cu statusul marital AgHBs AgHBs(+) 94,1% 4,6% 5,9% 95,4% AgHBs(-) Status marital Feminin Masculin Căsătorit Necăsătorit Total Nr. 53 17 70 % 5,5 4,4 5,2 Nr. 920 360 1280 % 94,5 95,6 94,8 Nr. 973 377 1350 % 100 100 100 Ponderea AgHBs pozitiv nu a înregistrat diferenţe semnificative în funcţie de nivelul de şcolarizare al subiecților (χ 2 =7,44; GL=3; p=0,059) (tabelul 6). 15

Studii Elementare Liceale Postliceale Superioare Total Tabelul 6. Corelaţia AgHBs cu şcolarizarea AgHBs pozitiv negativ Total Nr. 32 603 635 % 45,2 47,1 47,0 Nr. 31 391 422 % 45,2 30,5 31,2 Nr. 5 88 93 % 7,2 6,9 6,9 Nr. 2 198 200 % 2,4 15,5 14,8 Nr. 70 1280 1350 % 100 100 100 Nu s-au constatat diferenţe semnificative statistic privind prezența AgHBs între persoanele angajate versus cele fără ocupaţie (χ 2 =0,05; GL=1; p=0,826) (tabelul 7). Tabelul 7. Corelaţia AgHBs+ cu statusul socio-economic pozitiv negativ Total AgHBs Status socio-economic Cu ocupaţie Fără ocupaţie Nr. 40 30 70 % 5,5 4,9 5,2 Total Nr. 688 592 1280 % 94,5 95.1 94,8 Nr. 728 622 1350 % 100 100 100 Doar o singură persoană cu AgHBs pozitiv s-a încadrat în categoria persoanelor având ocupație cu risc, neputându-se face corelații statistice. Factori de risc medicali Vaccinarea împotriva hepatitei B reprezintă un factor de protecție pentru achiziționarea infecției, AgHBs nu a fost prezent la persoanele care au relatat că au fost vaccinate. 16

AgHBs a fost prezent la 18,8% dintre subiecţii cu infecţie acută cu VHB în antecedente, și doar la 4,9% dintre subiecţii fără aceste element (figura 5); diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic (χ 2 =6,11; GL=1; p=0,013). Analiza statistică relevă că subiecții cu infecție anterioară acută au prezentat un risc pronunțat de 3,82 ori mai mare (RR=3,82; IC95%: 1,32 11,07) de cronicizare a infecției cu VHB. AgHBs (+) AgHBs (-) Infecție acută VHB NU DA 4,90% 18,80% 95,10% 81,20% Figura 5. Distribuţia subiecților cu AgHBs+ și infecţia acută VHB în antecedente Intervențiile chirurgicale în antecedente nu s-au dovedit a reprezenta un factor de risc pentru infecția cu VHB (tabelul 8); ponderea persoanelor care au suferit intervenţii chirurgicale în decursul vieții și la care s-a determinat AgHBs pozitiv a fost de 6,9%, fără diferență semnificativă comparativ cu cei fără intervenţii chirurgicale (4,4%) (χ 2 =1,72; GL=1; p=0,190). Tabelul 8. Corelaţia AgHBs cu intervenţiile chirurgicale AgHBs 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00%100,00%120,00% Intervenţii chirurgicale în antecedente Da Nu Total pozitiv Nr. 28 42 70 % 6,9 4,4 5,2 negativ Nr. 380 900 1280 % 93,1 95,6 94,8 Total Nr. 408 942 1350 % 100 100 100 Accidentele grave (rutiere și arsurile) au acționat ca un factor de risc pentru infecția cu VHB; AgHBs pozitiv s-a întâlnit 17

semnificativ mai frecvent ( în procent de 17,2%) la subiecţii cu accidente grave în antecedente (χ 2 =6,53; GL=1; p=0,011), cu un risc relativ de 3,64 ori mai mare (RR=3,64; IC95%: 1,54 8,58) (tabelul 9). Tabelul 9. Corelaţia AgHBs cu accidentele grave AgHBs Accidente grave în antecedente Da Nu Total pozitiv Nr. 8 62 70 % 16,7 4,7 5,2 negativ Nr. 40 1240 1280 % 83,3 95,3 94,8 Total Nr. 48 1302 1350 % 100 100 100 Transplantul renal s-a întâlnit la un singur pacient (0,1%) de sex masculin, cu vârsta de 42 ani, provenit din mediul rural, la care s- a evidențiat și AgHBs prezent, neputându-se face corelații statistice. Antecedentele transfuzionale nu s-au evidențiat cu risc pentru infecția virală B (tabelul 10), 6,2% dintre subiecții cu transfuzii au avut AgHBs pozitiv, diferenţă nesemnificativă față de cei fără transfuzii (cu AgHBs prezent în procent de 5,1%) (χ 2 =0,01; GL=1; p=0,940). Tabelul 10. Corelaţia AgHBs cu transfuziile de sânge AgHBs 18 Transfuzii sânge Da Nu Total pozitiv N 7 63 70 % 6,2 5,1 5,2 negativ N 106 1174 1280 % 93,8 94,9 94,8 Total N 113 1 1350 % 100 100 100 Tratamentul injectabil la domiciliu nu a fost identificat ca factor de risc; AgHBs pozitiv s-a întâlnit numai la 7,9% dintre subiecţii care au făcut în decursul timpului acest tratament, fără a

prezenta diferenţe semnificative comparativ cu cei care nu au apelat la aceste mijloace (5%) (χ 2 =0,53; GL=1; p=0,466) (tabelul 11). Tabelul 11. Corelaţia AgHBs cu tratamentul injectabil la domiciliu AgHBs Tratament injectabil la domiciliu Da Nu Total pozitiv Nr. 9 61 70 % 8,5 5,4 5,2 negativ Nr. 96 1184 1280 % 91,5 94,6 94,8 Total Nr. 105 1123 1350 % 100 100 100 Nici spitalizările frecvente în decursul timpului nu au fost evidențiate ca factor de risc; 8,5% dintre subiecții cu aceste antecedente au avut AgHBs pozitiv și doar 4,6% dintre cei fără astfel de evenimente (tabelul 12); diferenţa nu este semnificativă din punct de vedere statistic (4,6%) (χ 2 =2,31; GL=1; p=0,129). Tabelul 12. Corelaţia prezenței AgHBs cu spitalizările frecvente AgHBs Spitalizări frecvente Da Nu Total pozitiv Nr. 17 53 70 % 8,6 4,6 5,2 negativ Nr. 180 1100 1280 % 91,4 95,4 94,8 Total Nr. 197 1153 1350 % 100 100 100 Tratamentul stomatologic sângerând a acționat ca factor de risc pentru infecția cu VHB, 7,4% dintre persoanele infectate au suportat astfel de manevre (tabelul 13), distribuţie semnificativă din punct de vedere statistic (χ 2 =4,02; GL=1; p=0,045), cu un risc relativ de 1,90 ori mai mare (RR=1,90; IC95%: 1,05 3,42). 19

Tabelul 13. Corelaţia AgHBs cu tratamentul stomatologic Tratament stomatologic AgHBs Da Nu Total pozitiv Nr. 37 33 70 % 7,4 3,9 5,2 negativ Nr. 458 822 1280 % 92,6 96,1 94,8 Total Nr. 495 855 1350 % 100 100 100 Antecedentele de boli cu transmitere sexuală nu s-au corelat semnificativ cu infecția, la 10% dintre subiecţii care au avut aceste afecțiuni s-a evidențiat AgHBs prezent (tabelul 14), comparativ cu 5,1% dintre cei care nu au avut aceste boli (χ 2 =0,22; GL=1; p=0,636). Tabelul 14. Corelaţia AgHBs cu antecedentele de boli cu transmitere sexuală AgHBs Boli cu transmitere sexuală Da Nu Total pozitiv Nr. 4 66 70 % 11,7 5,0 5,2 negativ Nr. 30 1250 1280 % 88,3 95 94,8 Total Nr. 34 1316 1350 % 100 100 100 Pentru a se evidenţia care dintre factorii de risc medicali se corelează cel mai bine cu prezența AgHB, s-au centralizat rezultatele testelelor de semnificaţie (tabelul 15), din care se desprind următoarele concluzii: - rezultate fals pozitive - s-au evidenţiat cu o probabilitate scăzută în cazul tratamentelor stomatologice şi spitalizărilor repetate; - de remarcat totuşi că rezultatele adevărat pozitive au o probabilitate scăzută pe cazuistica acestui lot. 20

sensibilitate Tabelul 15. Analiza comparativă a asocierii AgHBs cu factorii de risc medicali Lot I VPP (%) VPN (%) Sensibilitate (%) Specificitate (%) Acurateţe Transfuzii 0 8,5 0 60,7 30,4 0,049 Tratament injectabil 0 8,2 0 58,9 29,5 0,115 Spitalizări frecvente 14,3 14,6 0,9 75,7 38,3 0,864 Trat. stomatologice 31,0 37,0 2,6 90,7 46,7 0,532 Boli cu transmitere sexuală 0 2,6 0 32,3 16,1 0,583 Trasarea curbei ROC (figura 6) evidenţiază că prezența AgHBs se corelează cel mai bine cu tratamentul stomatologic în antecedente, apoi cu antecedentele de spitalizare frecventă. p 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Transfuzii Trat.injectabil Spital. frecv. Trat.stomato B.transm.sexuală 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 specificitate Figura 6. Curba ROC pentru eficiența corelării AgHBs pozitiv cu factorii de risc medicali Factori de risc nemedicali AgHBs pozitiv s-a întâlnit semnificativ mai frecvent la persoanele cu parteneri sexuali multipli (χ 2 =8,92; GL=1; p=0,003) cu 21

un risc relativ de peste 3 ori mai mare (RR=3,29; IC95%: 1,61 6,76) (tabelul 16). Tabelul 16. Corelaţia AgHBs+ la subiecții cu parteneri sexuali multipli AgHBs Parteneri sexuali multipli Da Nu Total pozitiv Nr. 14 56 70 % 15,5 4,5 5,2 negativ Nr. 76 1224 1280 % 84,5 95,5 94,8 Total Nr. 90 1260 1350 % 100 100 100 Vârsta debutului în viaţa sexuală nu s-a asociat semnificativ cu prezența AgHBs (χ 2 =1,22; GL=2; p=0,544) (tabelul 17). Tabelul 17. Corelația prezenței AgHBs cu debutul în viața sexuală AgHBs Vârsta debutului în viața sexuală 15 ani 15-18 ani 18 ani Total pozitiv Nr. 3 28 39 70 % 9,6 5,3 4,9 5,2 negativ Nr. 29 502 749 1280 % 90,4 94,7 95,1 94,8 Total Nr. 32 530 788 1350 % 100 100 100 100 Relațiile sexuale cu un partener infectat cu VHB (tabelul 18) nu s-a asociat semnificativ cu prezența AgHBs (χ 2 =2,36; GL=2; p=0,308) Tabelul 18. Corelația prezenței AgHBs cu relațiile cu parteneri infectaţi cu VHB AgHBs Parteneri infectaţi cu VHB Da Nu Nu știu Total pozitiv Nr. 3 62 5 70 % 15 5,1 4,5 5,2 negativ Nr. 17 1158 105 1280 % 85 94,9 95,5 94,8 Total Nr. 20 1220 110 1350 % 100 100 100 100 22

Efectuarea unui tatuaj a reprezentat un factor de risc pentru infecția cu VHB, 22,2% dintre subiecții cu AgHBs pozitiv au avut măcar unul (tabelul 19). Diferența a fost statistic semnificativă comparativ cu persoanele care nu au practicat acest obicei (χ 2 =5,37; GL=1; p=0,02), existența unui tatuaj reprezentând un risc relativ de 4,45 ori mai mare (RR=4,45; IC95%: 1,26 15,67). Tabelul 19. Prezenței AgHBs în funcţie de efectuarea unui tatuaj AgHBs Tatuaj Da Nu Total pozitiv Nr. 4 66 70 % 26,6 5,1 5,2 negativ Nr. 11 1269 1280 % 73,4 94,9 94,8 Total Nr. 15 1335 1350 % 100 100 100 Consumul cronic de alcool nu s-a asociat semnificativ cu prezența AgHBs (χ 2 =2,37; GL=1; p=0,123), nu s-a relevat ca factor de risc pentru infecția virală B (tabelul 20). Tabelul 20. Corelaţia AgHBs cu consumul crescut de alcool AgHBs Consum de alcool peste 60 mg/zi Da Nu Total pozitiv N 10 60 70 % 4,3 5,4 5,2 negativ N 220 1060 1280 % 95,7 94,6 94,8 Total N 230 1120 1350 % 100 100 100 Frecventarea saloanelor specializate de manichiură/ pedichiură nu s-a evidențiat ca factor de risc pentru prezența AgHBs (tabelul 21). 23

Tabelul 21. Corelaţia AgHBs cu frecventarea saloanele de manichiură/ pedichiură AgHBs 24 Manichiură Da Nu Total pozitiv N 4 66 70 % 2,5 5,5 5,2 negativ N 154 1126 1280 % 97,5 94,5 94,8 Total N 158 1192 1350 % 100 100 100 Pentru a evidenţia factorii de risc nemedicali care se corelează cel mai bine cu AgHBs pozitiv, s-au centralizat rezultatele testelor de semnificaţie (tabelul 22), din care se desprind următoarele concluzii: - rezultate fals pozitive s-au evidenţiat cu o probabilitate scăzută în cazul consumului de alcool şi frecventării saloanelor specializate de manichiură/ pedichiură, demonstrând totuşi corectitudinea răspunsurilor date la aceste întrebări; - de remarcat totuşi că rezultatele adevărat pozitive au o probabilitate scăzută pe cazuistica acestui lot. Tabelul 22. Analiza comparativă a asocierii AgHBs cu factorii de risc nemedicali Lot I VPP (%) VPN (%) Sensibilitate (%) Specificitate (%) Acurateţe Parteneri multipli 19,0 6,0 1,1 57,5 29,3 0,003 Tatuaj 4,8 0,9 0,3 14,9 7,6 0,020 Consum alcool 14,3 17,8 0,9 79,2 40,1 0,704 Manichiură 4,8 12,1 0,3 69,9 35,1 0,232 Trasarea curbei ROC (figura 7) evidenţiază că factorii de risc nemedicali care se corelează cu cea mai bună acurateţe cu AgHBs p

sensibilitate pozitiv sunt consumul de alcool, efectuarea manichiurii în condiții improprii şi partenerii sexuali multipli. 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 specificitate parteneri multipli consum alcool tatuaje manichiura Figura 7. Curba ROC pentru eficiența corelării AgHBs pozitiv cu factorii de risc nemedicali Antecedente heredocolaterale Existența cazurilor de infecție virală B în familie sau la persoanele apropiate s-a evidențiat ca un factor de risc important pentru achiziția infecției, analiza statistică arătând o corelație semnificativă între prezența AgHBs și antecedentele heredocolaterale de hepatită cronică (χ 2 =16,94; GL=2; p=0,0002) sau de AgHBs pozitiv (χ 2 =27,10; GL=2; p=0,000001). Simptome Chestionarul completat de subiecții lotului a cuprins și întrebări cu referire la simptome generale, nespecifice. Nu s-au evidențiat diferențe statistic semnificative în legătură cu simptomele de oboseală/ astenie, durere în hipocondrul drept, dispepsie, lipsa apetitului și prezența tulburărilor de concentrare, între persoanele cu infecție VHB și cele fără infecție. Dintre subiecții care au recunoscut că prezintă tulburări de dispoziție/ depresie la 9% s-a evidențiat 25

prezența AgHBs, distribuţie de frecvenţă semnificativă statistic (χ 2 =4,29; GL=1; p=0,038). 4. Discuții În țara noastră prevalența VHB este mai ridicată decât în Europa occidentală, România plasându-se în categoria țărilor cu endemicitate intermediară. Acest studiu a analizat prevalența prezenței AgHBs (marker seric al infecției cronice cu VHB) în populația generală adultă din partea de N-E a României. Este un studiu observațional transversal, simplu și rațional, realizat în perioada desfășurării programului de evaluare a stării de sănătate a populației, ceea ce a făcut ca subiecții să fie mai ușor de contactat într-o perioadă limitată de timp și a asigurat o rată mare de participare. Distribuția pe grupe de vârstă, sex și mediu de proveniență a eșantionului studiat a fost asemănătoare cu structura populației din județele din N-E României, în care populația rurală este majoritară. Prevalența obținută a fost de 5,2%, valoare comparabilă cu alte studii din țara noastră, în concordanță cu prevalența întâlnită în țările din zona mediteraneană. Majoritatea celor cu AgHBs au avut peste 40 ani, scăderea prevalenței la vârste mai tinere se explică prin ameliorarea condițiilor de îngrijire medicală, folosirea materialelor sanitare de unică folosință, dar și prin introducerea vaccinării obligatorii împotriva hepatitei virale B. Un număr mai mare de bărbați au prezentat AgHBs pozitiv, dar fără a se evidenția o diferență semnificativă statistic între bărbați și femei, întâlnită în alte studii. Prevalența determinată a AgHBs fost mai mare în mediul urban (6,2%) față de mediul rural (4,5%), valoare însă nesemnificativă statistic. Factorii de risc demografici care s-au asociat semnificativ cu infecția VHB au fost sexul masculin și vârsta. Dintre factorii de risc medicali următorii au fost corelați cu prezența AgHBs: antecedentele de hepatită acută B, accidentele grave, efectuarea unui tratament stomatologic sângerând. Nu s-a evidențiat o corelație semnificativă statistic cu intervenţiile chirurgicale, tratamentul injectabil la domiciliu sau spitalizările frecvente. Persoanele cu partener cunoscut cu infecție VHB sau care au recunoscut existența bolilor cu transmitere sexuală în 26

antecedentele personale n-au prezentat corelație semnificativă cu prezența AgHBs, însă corelația s-a întâlnit semnificativ mai frecvent la persoanele cu parteneri sexuali multipli cu un risc relativ de peste 3 ori mai mare. Frecventarea saloanelor de manichiură/pedichiură și consumul crescut de alcool nu au depășit pragul de corelație semnificativă cu AgHBs, dar prezența unui tatuaj s-a asociat semnificativ cu AgHBs, reprezentând un risc relativ de 4,45 ori mai mare. Istoricul familial de infecție VHB sau existența unor persoane cu infecție VHB în anturajul foarte apropiat a reprezentat un factor important de risc in corelarea cu AgHBs. Factorii de risc care se corelează cu infecția cu VHB, medicali și nemedicali, variază ca semnificație statistică în diverse studii (3, 95, 96, 359). În acest studiu următorii factorii de risc s-au corelat semnificativ statistic cu prezența AgHBs: antecedentele de hepatită acută virală B, accidentele grave (rutiere sau casnice și arsurile) - cu un risc relativ de 3,64 ori mai mare, manevrele stomatologice sângerânde (cu un risc relativ de 1,90 ori mai mare), existența partenerilor sexuali multipli (cu un risc relativ de peste 3 ori mai mare, existența unui tatuaj (risc relativ de 4,45 ori mai mare), contact intrafamilial cu persoane cu hepatită cronică sau cu infecție cronică VHB. Nu s-a găsit o corelație semnificativă statistic cu următorii factori de risc: nivelul socio-economic, intervenţiile chirurgicale, tratamentul injectabil la domiciliu, spitalizările frecvente, bolile cu transmitere sexuală, vârsta debutului în viaţa sexuală, partenerii sexuali infectați cu HVB, consumul de alcool. Limite ale cercetării. Studiul s-a bazat pe un număr limitat de subiecți, se bazează pe memoria anamnestică a acestora și poate să nu reflecte cu acuratețe prevalența AgHBs în populația generală. Nu a fost analizată populația sub 18 ani, iar în țara noastră este implementată din 1995 vaccinarea obligatorie a nou-născuților și sugarilor împotriva hepatitei B, ceea ce ar putea face ca prevalența să fie mai scăzută decât cea determinată. De asemenea prevalența poate să varieze în diverse regiuni și pe grupe diferite de populație. Nu s- au determinat alți markeri serici ai infecție virale B (cauze economice), este un studiu simplu și rațional. 27

O supraveghere seroepidemiologică constantă este esențială pentru monitorizarea prevalenței infecției cu VHB, controlul transmiterii virusului, organizarea programelor de tratament și prevenție, pentru a aloca cât mai judicios resursele existente. Cap. XI. Evaluarea prevalenței infecției cronice virale B și a factorilor de risc într-o comunitate închisă 1. Introducere Persoanele care trăiesc în colectivități închise reprezintă o populație cu risc crescut pentru hepatitele cronice virale, SIDA. Cu atât mai mult cu cât în populația respectivă pot exista și practici care favorizează transmiterea bolilor, iar măsurile de prevenție personală deseori nu sunt respectate. Colectivitatea închisă reprezentată de instituțiile corecționale reprezintă un mediu în care prevalența infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice este mult mai crescută față de populația generală. Folosirea unor obiecte de toaletă în comun, utilizarea de droguri cu administrare i.v., practicarea sexului cu persoane de același sex, tatuajele sunt situații mult mai des întâlnite decât în restul populației. Am considerat că efectuarea unui studiu într-o astfel de colectivitate, aprecierea prevalenței infecției cu VHB, prin determinarea prezenței AgHBs, evaluarea factorilor de risc pentru această afecțiune, poate realiza o cunoaștere mai apropiată a unui astfel de grup populațional. Astfel acest capitol cuprinde un studiu socio-epidemiologic descriptiv pe un lot de deținuți din Penitenciarul Iași, prin determinarea prevalenței AgHBs, identificarea și corelarea factorilor de risc pentru infecția cu VHB. 2. Material și metodă Studiul descriptiv transversal a fost realizat în perioada 2008-2009 pe un lot de 177 deținuți (denumit lotul II), din cei aproximativ 1000 care reprezintă capacitatea totală a penitenciarului (în care se realizează un rulaj foarte mare al deținuților). Datorită profilului penitenciarului lotul cuprinde numai subiecți de sex masculin, toți peste 18 ani. 28

Subiecții care s-au prezentat la consultație în perioada 2008-2009, pentru alte probleme decât cele digestive și care au acceptat să completeze un chestionar (confidențial), consimțământul informat și să efectueze un set investigațiile medicale (prelevare de sânge pentru determinarea AgHBs) au fost incluși în studiu. Analiza statistică a fost realizată după metodologia descrisă în capitolul Material și metodă. 3. Rezultate Lotul II a fost constituit din 177 (din cei aproximativ 1000) subiecţi de sex masculin instituţionalizaţi în Penitenciarul Iaşi (figura 8), cu următoarele caracteristici socio-demografice: 17,7% participanți 82,3% non-participanți Participanții la studiu Figura 8. Participanții la lotul de studiu - vârsta medie a subiecţilor a fost de 34,83 ± 7,62 ani, variind între 20 şi 57 ani, cei mai mulți (22%) fiind în grupa de vârstă 40-44 ani; - majoritatea persoanelor au provenit din mediul urban (60,5%), raportul U/R fiind de 1,5/1; - ca status marital cei mai mulți subiecţi au fost necăsătoriți (48,6%), divorţați (13,6%) sau văduvi (2,8%), mai mulți subiecţi sub 35 de ani au fost necăsătoriți; - analiza nivelului de educație arată ponderea crescută a persoanelor cu studii elementare (61,6%), dar la vârste de sub 35 ani au predominat cei cu studii liceale, postliceale sau superioare; - ca nivel socio-economic se evidenţiază un procent de 32,8% persoane angajate, 31,6% fără ocupaţie şi 31,6% persoane şomere, sunt mai mulţi subiecţi angajaţi la vârste peste 35 ani şi mai mulţi şomeri sub 35 ani. 29

ani Pentru cei mai mulți subiecți perioada de detenţie a fost de 2-5 ani, cu o medie de 4,27 2,95 ani. La 18 persoane AgHBs a fost găsit prezent, determinându-se o prevalență a VHB de 10,2% (figura 9) aproape de două ori mai mare decât prevalența din populația generală; putem afirma că detenţia în sine este un important factor de risc şi mijloc de transmitere a infecţiei cu VHB. 89.8% 10,2% AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 9. Prevalența AgHBs în lotul din penitenciar Vârsta medie a subiecţilor cu AgHBs pozitiv a fost 34,77 ani fără diferență semnificativă comparativ cu cea a persoanelor la care antigenul a fost absent (t=0,29; GL=808; p>0,05) (figura 10). 50 40 30 20 10 0 35,39 34,77 AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 10. Vârsta medie a subiecţilor în funcţie de AgHBs+ Nu s-au înregistrat diferenţe semnificative între subiecţii cu AgHBs prezent și cei fără infecție în funcţie de mediul de provenienţă al subiecților (χ 2 =0,68; GL=1; p=0,410), grupa de vârstă (χ 2 =0,14; GL=1; p=0,707), statusul marital (χ 2 =0,39; GL=1; p=0,533) sau nivelul de şcolarizare (χ 2 =4,65; GL=3; p=0,199) (figura 11). 30

Urban Rural <35 ani >35 ani Căsătoriți Necăs Studii elem liceu + Cu ocupație Fără ocupație 3 5 8 8 7 13 10 10 11 15 AgHBs (+) AgHBs (-) 54 65 65 56 76 83 94 105 94 103 0 50 100 150 Nr. subiecți Figura 11. Corelația AgHBs(+) cu caracteristicile socio-demografice Factori de risc medicali Mai mulți subiecți sub 35 ani au fost vaccinaţi împotriva hepatitei B și mai mulți din mediul rural; la nici un subiect care s-a declarat vaccinat nu s-a determinat AgHBs pozitiv (χ 2 =0,07; GL=1; p=0,787). Intervenţiile chirurgicale în antecedente au reprezentat un factor de risc pentru infecţia cu VHB, regăsindu-se la 18% dintre deținuții din studiu. Ponderea prezenței AgHBs la cei cu intervenţii chirurgicale a fost de 21,9%, semnificativ mai mare comparativ cu persoanele fără intervenţii chirurgicale (figura 12) (7,6%) (χ 2 =4,40; GL=1; p=0,036). DA 21,90% Intervenții 78,10% AgHB chirurgicale s (+) NU 7,60% 92,40% AgHB s (-) 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% Figura 12. Corelaţia AgHBs cu intervenţiile chirurgicale 31

În istoricul medical al subiecţilor la 9% s-au întâlnit accidente grave (rutiere, casnice, arsuri), dintre aceștia 18,8% au avut AgHBs prezent față de 10,3% din cei fără accidente (figura 13); nu s-a evidențiat o asociere semnificativă statistic cu acest element (χ 2 =0,57; GL=1; p=0,449). 100,00% 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00% 81,20% 89,80% 18,80% 10,20% DA NU AgHB s (-) AgHB s (+) Figura 13. Corelaţia AgHBs cu accidentele grave O proporţie de 4% dintre deținuții din lotul studiat au primit transfuzii de sânge în antecedente, iar la 28,6 % dintre aceștia AgHBs a fost prezent, spre deosebire de 9,4 % din cei fără transfuzii. Statistic AgHBs pozitiv nu s-a asociat semnificativ cu existența transfuziilor istoricul medical al subiecților (χ 2 =1,01; GL=1; p=0,315) (figura 14). DA 28,60% 71,40% Transfuzii sânge NU 9,40% 90,60% Spitalizare DA NU 17,60% 9,40% 82,40% 90,60% AgHBs (+) AgHBs (-) Boli cu transmitere sexuală DA NU 20% 8,60% 80% 91,40% 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% Figura 14. Corelaţia AgHBs cu transfuzii de sânge, tratamentul injectabil, bolile cu transmitere sexuală 32

9,6% dintre persoanele lotului din penitenciar au relatat spitalizări frecvente în antecedente, din care 17,6% au avut AgHBs prezent, nesemnificativ din punct de vedere statistic (χ 2 =0,42; GL=1; p=0,515) (figura 14). Doar 11,3% dintre subiecții lotului au primit tratament injectabil la domiciliu în decursul vieții, prezența AgHBs a fost depistată la 25% dintre aceștia; s-au evidenţiat diferenţe semnificative statistic în funcție de această manevră (χ 2 =5,43; GL=1; p=0,02), riscul relativ fiind de peste 3 ori mai mare (RR=3,02; IC95%: 1,20 7,58) (figura 15). 100,00% 75,00% 91,70% AgHBs (-) 50,00% 0,00% DA 25,00% Figura 15. Corelaţia AgHBs cu tratamentul injectabil Analizând alt posibil factor de risc medical, tratamentul stomatologic în antecedente, s-a determinat că 19,2% dintre subiecţi au suferit la un moment dat manevre stomatologice sângerânde, din care o proporţie de 32,4% au fost cu AgHBs prezent, distribuţie semnificativă din punct de vedere statistic (χ 2 =19,76; GL=1; p=0,000009), cu un risc relativ de 6,61 ori mai mare (RR=6,61; IC95%: 2,72 15,79) (figura 16). NU 8,30% AgHBs (+) 100,00% 80,00% 81,20% 89,80% AgHBs (-) 60,00% 40,00% 18,80% AgHBs (+) 10,20% 20,00% 0,00% DA NU Figura 16. Corelaţia AgHBs cu tratamentul stomatologic 33

Bolile cu transmitere sexuală au fost relatate de 14,1% dintre deținuții luați în studiu, 20% având și AgHBs pozitiv; însă distribuţia de frecvenţă nu a arătat diferenţe semnificative comparativ cu cei care nu au avut BTS (8,6%) (χ 2 =1,95; GL=1; p=0,162) (figura 14). Pentru a evidenţia care dintre factorii de risc medicali se corelează cu prezența AgHBs, s-au centralizat rezultatele testelor de semnificaţie (tabel 23), subliniindu-se următoarele aspecte: rezultate fals pozitive s-au evidenţiat cu o probabilitate scăzută în cazul transfuziilor de sânge şi spitalizărilor frecvente; de remarcat totuşi că rezultatele adevărat pozitive au o probabilitate scăzută pe cazuistica acestui lot. Tabelul 23. Analiza comparativă a prezenței AgHBs în funcţie de factorii de risc medicali VPP (%) VPN (%) Sensibili tate (%) Specificita te (%) Acura teţe Transfuzii 28,6 9,4 1,3 76,2 38,7 0,315 Trat. injectabile 25,0 8,3 3,4 46,4 24,9 0,020 Spital. frecvente 17,6 9,4 2,0 51,7 26,9 0,515 Trat. stoma tologic 32,4 4,9 7,5 23,3 15,4 0,000009 Boli trans. sexuală 20,0 8,6 3,5 39,4 21,4 0,162 Trasarea curbei ROC (figura 17) evidenţiază faptul că cea mai bună corelație a prezenței AgHBs pozitiv se face cu istoricul de transfuzii de sânge, urmat de istoricul spitalizărilor frecvente în antecedentele subiecţilor studiați. Factori de risc nemedicali Anumite aspecte ale vieții sexuale pot constitui factori de risc pentru transmiterea VHB. Astfel 18,6% dintre deținuţii din lot au avut parteneri sexuali multipli, AgHBs pozitiv s-a întâlnit semnificativ mai frecvent la acești subiecţi (figura 18) (χ 2 =15,39; GL=1; p=0,00009) cu un risc relativ de 5,45 ori mai mare (RR=5,45; IC95%: 2,33 12,75). p 34

sensibilitate 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 specificitate Transfuzii Trat.injectabil Spital. frecv. Trat.stomato B.transm.sexuală Figura 17. Curba ROC pentru eficacitatea testării AgHBs în cazul factorilor de risc medicali Parteneri sexuali multipli DA NU 5,60% 30,30% 69,70% 94,40% AgHBs (+) AgHBs (-) 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% Figura 18. Corelaţia AgHBs cu subiecţii cu parteneri sexuali multipli Homosexualitatea tranzitorie, recunoscută de o proporţie de 9,6% dintre deținuții lotului studiat, a reprezentat un risc pronunțat de transmitere a infecției. AgHBs pozitiv s-a asociat semnificativ mai frecvent la acești subiecți (χ 2 =16,22; GL=1; p=0,00006), situația prezentând un risc relativ de aproximativ 6 ori mai mare (RR=5,99; IC95%: 2,68 13,40) (figura 19). DA Homosexualitate tranzitorie NU 6,90% 41,20% 93,10% 58,80% AgHBs (+) AgHBs (-) 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% Figura 19. Corelaţia AgHBs cu homosexualitatea tranzitorie 35

AgHBs pozitiv nu s-a asociat semnificativ cu vârsta debutului în viaţa sexuală (χ 2 =0,64; GL=2; p=0,725) și nici cu situațiile în care subiecţii au avut parteneri infectați cu VHB (χ 2 =3,56; GL=2; p=0,169). Anumite practici, întâlnite mult mai frecvent în penitenciare, pot reprezenta factori de risc pentru transmiterea hepatitelor virale; astfel piercingul și tatuajele s-au evidențiat la 6,8% respectiv 25,4% dintre deținuții lotului. Însă prezența AgHBs nu s-a asociat semnificativ cu efectuarea unui piercing (χ 2 =0,08; GL=1; p=0,782) sau a unui tatuaj (χ 2 =1,21; GL=1; p=0,272) (figura 20). 100% 80% 60% 40% 20% AgHBs(+) AgHBs(-) 0% piercing DA NU tatuaj DA NU Figura 20. Corelaţia AgHBs cu piercingul și tatuajele Folosirea în comun a obiectelor personale, situație întâlnită la 14,7% dintre subiecți, s-a evidențiat ca factor de risc pentru infecția VHB; AgHBs pozitiv s-a asociat semnificativ cu utilizarea în comun a obiectelor personale (χ 2 =7,34; GL=1; p=0,007), cu un risc relativ de infecţie de 3,70 ori mai mare (RR=3,70; IC95%: 1,58 8,66) (figura 21). 100,00% AgHBs (-) 73,10% 92,70% 50,00% 26,90% AgHBs (+) 7,30% 0,00% DA NU Figura 21. Corelaţia AgHBs cu utilizarea în comun a obiectelor personale 36

Printre factorii de risc nemedicali analizaţi se numără şi consumul de alcool, întâlnit la 19,8% dintre deținuţii lotului studiat, prezența AgHBs nu s-a asociat semnificativ de consumul de alcool (χ 2 =1,47; GL=1; p=0,226) (figura 22). Dintre subiecţii lotului 4,5% au recunoscut că au folosit droguri administrate intravenos, totuși depistarea AgHBs pozitiv nu s-a asociat semnificativ cu consumul de droguri (χ 2 =0,68; GL=1; p=0,411), deși riscul relativ a fost de 2,64 ori mai mare (figura 22). 100% 50% AgHBs(+) AgHBs(-) 0% Alcool DA Alcool NU Drog DA Drog NU Figura 22. Corelaţia AgHBs cu consumul de alcool și droguri i.v. Persoanele care au crescut în instituțiile de plasament prezintă un risc crescut pentru infecția cu VHB; 4,5% dintre subiecţi au fost instituționalizați în copilărie; AgHBs pozitiv s-a asociat semnificativ cu această situație (χ 2 = 4,08; GL=1; p=0,044) (figura 23). 100,00% 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 62,50% 91,10% 37,50% 0,00% DA NU Figura 23. Corelaţia AgHBs cu persoanele instituționalizate în copilărie Pentru a se evidenţia care dintre factorii de risc nemedicali se corelează cu prezența AgHBs pozitiv s-au centralizat rezultatele 37 8,90% AgHBs (-) AgHBs (+)

sensibilitate testelor de semnificaţie (tabel 24), din care se desprind următoarele aspecte: rezultate fals pozitive s-au evidenţiat cu o probabilitate scăzută în cazul tatuajelor, partenerilor sexuali multipli şi consumului de alcool; de remarcat totuşi că rezultatele adevărat pozitive au o probabilitate scăzută la acest lot de studiu. Tabelul 24. Analiza comparativă a corelării AgHBs cu factorii de risc nemedicali Lot I VPP (%) VPN (%) Sensibili tate (%) Specifici tate (%) Acurateţe P Parteneri sexuali multipli 55,6 14,5 6,8 71,9 39,3 0,00009 Parteneri sexuali de acelaşi sex 38,9 6,3 4,5 47,6 26,1 0,00006 Piercing 11,1 6,3 1,3 38,5 19,9 0,782 Tatuaj 38,9 23,9 5,5 77,6 41,5 0,272 Consum alcool 33,3 18,2 4,4 70,7 37,6 0,226 Consum droguri 11,1 3,8 1,3 27,3 14,3 0,411 Casa de copii 16,7 3,1 1,9 25,0 13,5 0,044 Obiecte personale folosite în comun 38,9 11,9 4,8 63,3 34,0 0,007 Trasarea curbei ROC (figura 24) evidenţiază că cea mai bună corelație a prezenței AgHBs pozitiv se face cu efectuare tatuajelor, urmată de cei cu existența partenerilor sexuali multipli. 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 specificitate Parteneri multipli Parteneri de acelaşi sex Piercing Tatuaj Consum alcool Consum droguri Casa de copii Obiecte pers. în comun Figura 24. Curba ROC pentru corelarea AgHBs+ cu factorii de risc nemedicali 38

Antecedente heredocolaterale Pe cazuistica lotului se remarcă frecvenţa redusă a subiecţilor care știu dacă au intrat în contact cu persoane infectate cu VHB; însă AgHBs pozitiv s-a întâlnit cu o frecvență semnificativă în cazul subiecţilor care au intrat în contact cu persoane cu hepatită cronică (χ 2 =22,45; GL=2; p=0,00001) sau cu AgHBs pozitiv (χ 2 =6,68; GL=2; p=0,035). 4. Discuții Lotul a fost alcătuit din 177 bărbați adulți aflați în detenție în Penitenciarul Iaș,i cu o vârsta medie de 34,83 ± 7,62 ani, variind între 20 şi 57 ani, cei mai mulți subiecți cu AgHBs pozitiv fiind în grupa de vârstă 40-44 ani (22%). AgHBs a fost pozitiv la 10,2% din cazuri, vârsta medie fiind de 35,39 ani, fără diferenţe semnificative comparativ cu cea a persoanelor la care antigenul a fost negative. Prezența AgHBs nu a prezentat diferenţe semnificative în funcţie de mediul de provenienţă, 10 au fost sub 35 ani și 8 peste 35 ani; 8 persoane erau căsătorite și 10 necăsătorite. În funcţie de şcolarizare 15 persoane aveau studii elementare și 3 studii liceale, 7 persoane erau angajate anterior încarcerării, 11 nu aveau o ocupație stabilă. Intervenţiile chirurgicale în antecedente s-au întâlnit mai frecvent (21,9%) la cei cu AgHBs, spre deosebire de accidentele grave și transfuziile de sânge. Tratamentul injectabil la domiciliu a reprezentat un risc relativ de peste 3 ori mai mare pentru AgHBs present, iar tratamentul stomatologic un risc relativ de 6,61 ori mai mare. Spitalizările frecvente s-au întâlnit la 17,6% dintre cei cu AgHBs, iar antecedentele de boli cu transmitere sexuală la 20% dintre cei cu AgHBs, însă nesemnificativ din punct de vedere statistic. Zece subiecți cu AgHBs pozitiv au recunoscut că au avut parteneri sexuali multipli, încât acest factor a fost semnificativ statistic, cu un risc relativ de 5,45 ori mai mare, iar 7 au recunoscut că au întreținut relaţii sexuale cu parteneri de acelaşi sex (cu un risc relativ de aproximativ 6 ori mai mare). Vârsta debutului în viaţa sexuală, conştientizarea întreţinerii relaţiilor sexuale cu parteneri infectați cu HVB, efectuarea tatuajelor 39

și piercing-ului, consumul de alcool, consumul de droguri i.v. (recunoscut de 2 persoane) nu s-au asociat semnificativ cu AgHBs pozitiv. Provenienţa din casa de copii și folosirea în comun a obiectelor personale s-au evidențiat ca factori de risc pentru prezența AgHBs. Deasemenea, relațiile apropiate cu persoane cu infecție cronică VHB s-au corelat semnificativ cu prezența AgHBs. În concluzie în acest studiu următorii factori de risc s-au asociat semnificativ cu prezența AgHBs: relațiile apropiate cu persoane cu infecție VHB, intervențiile chirurgicale, partenerii sexuali multipli, partenerii sexuali de același sex, tratamentele stomatologice, instituționalizarea în casele de copii, folosirea în comun a obiectelor personale. Factorii care nu s-au corelat semnificativ cu prezența AgHBs au fost: existența unor accidente grave în antecedente, transfuziile de sânge, tratamentele injectabile efectuate la domiciliu, spitalizările frecvente, bolilr cu transmitere sexuală, vârsta debutului sexual. Deși lotul a fost reprezentat de un număr relativ mic de subiecți, numai bărbați, și care au intrat în lot prin acceptarea condițiilor (completarea chestionarului și efectuarea unor analize) și este dificil de apreciat reprezentativitatea, rezultatele obținute sunt asemănătoare cu cele din literatura de specialitate, unde se evidențiază că prevalența prezenței AgHBs în aceste populații închise, în detenție, este de cel puțin de două ori mai mare decât prevalența în populația generală. Prevalența ridicată la prizonieri sugerează că aceștia ar putea reprezenta o sursă importantă de infecție la revenirea în comunitate. Dintre factorii descriși în literatură ca factori de risc pentru infecția cu VHB, în acest studiu nu s-au corelat cu prezența AgHBs existența în antecedente a bolilor cu transmitere sexuală, consumul cronic de alcool, folosirea de droguri injectabile i.v. Datele au depins însă de sinceritatea răspunsurilor, posibila reticență în recunoașterea acestor factori sau frica de a nu suporta consecințe, poate neavând încredere în păstrarea confidențialității informațiilor. Rezultatele multor studii arată că educația, screening-ul, vaccinarea, tratamentul adecvat (care s-a demonstrat a fi cost 40

eficient) sunt puternic recomandate pentru a putea controla această persistentă sursă de hepatită B în comunitate. Cap. XII. Evaluarea prevalenței infecției cronice cu virus B la personalul medical 1. Introducere Acest capitol realizează un studiu socio-epidemiologic descriptiv pe un lot de persoane care lucrează în domeniul medical cu determinarea prevalenței AgHBs, identificarea și corelarea factorilor de risc pentru infecția cu VHB. 2. Material și metodă Este un studiu descriptiv realizat în perioada 2008 2009 pe un lot de 157 persoane (diferite categorii profesionale) care lucrează în domeniul medical, direct cu pacienții sau cu produse patologice (denumit lotul III), în secție medicală, laborator, secție chirurgicală și serviciu de radiologie, în spitale și laboratoare din orașul Iași. Toți participanții la studiu au completat un chestionar care a cuprins date epidemiologice, date socio-demografice, antecedente medicale, dacă au avut contact cu persoane cu infecție cu virus B, date despre factorii de risc nemedicali și istoricul profesional. Analiza statistică a fost realizată după metodologia descrisă în capitolul Material și metodă. 3. Rezultate Lotul personalului medical, alcătuit din 157 de subiecți de categorii profesionale diferite, a prezentat următoarele caracteristici epidemiologice și profesionale: - frecvenţa mult mai crescută a persoanelor de sex feminin (84,7%), raportul cotelor F/M fiind de 5,5/1; în toate categoriile profesionale predominând femeile, cu excepţia personalului auxiliar (χ 2 =18,43; GL=3; p=0,0004), - vârsta medie a subiecţilor a fost de 45,52 ± 9,20 ani, variind între 24 şi 68 ani, cu ponderea cea mai mare în grupa de vârstă 30-39 ani (36,9%), - 40,8% au fost asistenţi/laboranţi, 36,3% persoane cu studii superioare (medic/ biolog/ chimist), 19,1% îngrijitori şi un procent de 3,8% personal auxiliar, 41

ani - vechimea în muncă a variat de la 1 la 40 ani, cu o varianţă foarte amplă a seriei de valori (CV%=60,90), valoare medie fiind de 16,60 10,11 ani; cele mai multe valori s-au înregistrat în intervalul 8-26 ani, - cele mai multe persoane lucrau în secția medicală (56,7%) şi în laborator (30,6%). AgHBs a fost prezent la 9 persoane, prevalența determinată fiind de 5,7% (figura 25). 5,7% 94,3% AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 25. Prevalența AgHBs Prezența AgHBs s-a înregistrat la 6,8% dintre persoanele de sex feminin dar la nici un subiect de sex masculin; diferenţa dintre procentul prezenței AgHBs la nivelul întregului lot și prezența AgHBs în populația feminină a lotului nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (χ 2 =0,70; GL=1; p=0,403). Vârsta medie a subiecţilor cu AgHBs pozitiv (figura 26) a fost semnificativ mai mare comparativ cu vârsta medie a subiecţilor la care antigenul a fost negativ (t=2,96; GL=155; p<0,01). 80 60 40 50 42,07 20 0 AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 26. Valorii medii ale vârstei subiecţilor în funcţie de prezența AgHBs 42

AgHBs pozitiv a prezentat diferenţe semnificative și în raport cu grupa de vârstă (figura 27) (χ 2 =5,84; GL=1; p=0,016), riscul relativ la grupa de vârstă de peste 45 ani a fost de 2,30 ori mai mare (RR=2,30; IC95%: 1,19 4,43). 20% 15% 10% 5% AgHBs (+) AgHBs (-) 0% Vârsta Vârsta > 45 ani 45 ani Figura 27. Corelaţia AgHBs cu grupa de vârstă În funcţie de categoriile profesionale (figura 28) s-au evidenţiat numai 2 cazuri de AgHBs pozitiv la personalul cu studii superioare (3,5%) şi 7 cazuri la asistenţi/laboranţi, distribuţie de frecvenţă nesemnificativă statistic (10,9%) (χ 2 =5,92; GL=3; p=0,116). 20% 15% 10% 5% 0% Medic/Biolog Asistent Îngrijitor Pers. auxiliar AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 28. Corelaţia AgHBs cu categoria profesională AgHBs a fost determinat prezent la 11,1% dintre subiecţii cu vechime în muncă peste 15 ani (figura 29), distribuţie de frecvenţă semnificativ mai crescută comparativ față de cei cu o vechime sub 15 ani (1,2%) (χ 2 =5,40; GL=1; p=0,02); vechimea în muncă reprezintă un risc relativ de peste 9 ori mai mare pentru infecția cu VHB (RR=9,44; IC95%: 1,21 73,74). 43

20% 15% 10% 5% 0% Vechime Vechime > 15 ani 15 ani AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 29. Corelaţia AgHBs cu vechimea în muncă Prevalența AgHBs în funcţie de secția în care lucrează subiecții (figura 30) a fost următoarea: 4,2% la personalul din laboratoare, 5,9% la personalul din chirurgie și 6,7% la personalul din secţiile medicale; diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic (χ 2 =0,57; GL=3; p=0,904). 20% 15% 10% 5% 0% Medicală Chirurgie Laborator Radiologie AgHBs (+) AgHBs (-) Figura 30. Corelaţia prevalenței AgHBs cu locul de muncă O singură persoană, de sex feminin, 41 ani, infirmieră în secția medicală, la care AgHBs a fost absent, a declarat că a avut accidente profesionale. Factori de risc medicali Un procent foarte redus dintre subiecții lotului (doar 12,7%) au fost vaccinaţi împotriva hepatitei B, 15% dintre femei și niciunul dintre bărbați (p=0.042); 16,3% din cei cu vârste sub 45 ani, comparativ cu 7,7% dintre subiecţii cu vârste peste 45 ani (p=0,177). Infecţia acută cu HVB s-a regăsit în antecedentele personale numai la o singură pacientă (0,6%) cu vârsta de 44 ani, asistentă 44

medicală în clinica medicală, cu o vechime în muncă de 25 ani, cu AgHBs prezent. Intervenţiile chirurgicale în antecedente s-au regăsit la 33,1% dintre subiecții lotului, 7,7% având AgHBs pozitiv (pondere mai crescută fașă de 4,8% la cei fără intervenţii chirurgicale), dar fără semnificație statistică (χ 2 =0,14; GL=1; p=0,705). Doar o persoană (0,6%), de sex feminin cu o vechime de 21 ani de activitate medicală, a avut transfuzie de sânge în antecedente, la momentul unei intervenţii chirurgicale, și la care AgHBs a fost negativ. Spitalizările frecvente nu s-au întâlnit la nici unul din subiecţi, iar tratamentul stomatologic s-a remarcat la toţi subiecţii. Factori de risc nemedicali Consumul de alcool, întâlnit la 5,1% dintre subiecţii lotului, numai la subiecții de sex masculin (33,3% dintre aceștia) și mai frecvent la vârste de peste 45 ani, nu s-a asociat semnificativ cu prezența AgHBs (χ 2 =0,51; GL=1; p=0,474). Majoritatea femeilor din lotul studiat (77,4%) frecventează saloanele de manichiură/pedichiură, însă AgHBs pozitiv nu s-a asociat semnificativ cu această practică. Antecedente heredocolaterale Pe cazuistica studiată nu s-au înregistrat relaţii sexuale cu un partener infectat cu HVB, nu au fost evidenţiate contacte familiale cu persoane cu infecţie HVB. 4. Discuții Lotul de personal medical a fost alcătuit predominant din persoane de sex feminin, cu o vârsta medie de 42,7 ani, apropiată de cea a populației generale din lotul I, de altfel normal, având în vedere că este alcătuit din personal angajat, cu studii, cu o vechime în activitate. Prevalența determinată a fost de 5,7%, valoare ușor mai ridicată decât cea determinată în populația generală, dar care se încadrează în valorile determinate pentru țara noastră de aproximativ 6%. Toți subiecții cu AgHBs pozitiv au fost de sex feminin, posibil și datorită componenței lotului cu personal majoritar feminin. 45

Vârsta celor cu AgHBs pozitiv a fost semnificativ mai mare (50 ani) față de vârsta medie a lotului (42,7 ani), prevalența prezenței AgHBs crescând cu vârsta, cu un risc relativ de 2,3 mai mare la cei cu vîrsta peste 45 ani. La personalul cu studii superioare AgHBs a fost prezent doar în 2 cazuri, spre deosebire de 7 cazuri în cadrul asistenților medicali, poate că expunerea acestora la factorii de risc este mai mare, realizând prelevarea directă a produselor de sânge. Vechimea în muncă a fost un factor de risc evident, AgHBs a fost prezent la 11,1% dintre subiecții cu vechime de peste 15 ani în activitatea medicală. Nu s-au reportat în lotul studiat cazuri de accidente profesionale. Studiul nostru a arătat că prevalența prezenței AgHBs crește cu durata vechimii în muncă și cu vârsta, și este mai redusă la personalul cu studii superioare. Cap. XIII. Valoarea determinării AND-VHB în diferite forme clinice de infecție cu virus B. Evaluarea prevalenței asocierii infecției cu virus Delta 1. Introducere În istoria naturală a infecției cu VHB seroconversia în sistemul HBe cu apariția Ac antihbe este asociată cu diminuarea replicării virale și normalizarea transaminazelor, aceste modificări fiind considerate ca trecerea spre starea de purtător inactiv. Totuși, după seroconversie pot exista două forme clinice diferite. O posibilitate este starea de purtător inactiv, caracterizată prin absența AgHBe, absența simptomatologiei, valori constant normale ale transaminazelor și valori scăzute ale viremiei (<20000 UI/ml) sau chiar viremie nedetectabilă. A doua formă clinică este descrisă ca hepatita cronică cu AgHBe negativ, caracterizată prin absența AgHBe, prezența simptomatologiei clinice, valori crescute ale transaminazelor și valori crescute ale viremiei (>20000 UI/ml). Deosebirea dintre cele două forme este dificilă atunci când valoarea viremiei variază între 2000 și 20000 UI/ml, pentru diferențiere este necesar să se efectueze determinări secvențiale ale valorilor 46

transaminazelor. Detectarea și determinarea valorilor încărcăturii virale are un rol foarte important în înțelegerea istoriei naturale și managementul infecției VHB. Hepatita cu virus delta apare doar la persoanele cu infecție cronică B, fie sub forma unei coinfecții acute, fie sub forma unei suprainfecții. Mai multe studii au arătat ca infecția cronică cu VHD este mai severă decât infecția cu VHB, având evoluție rapidă spre fibroză, risc crescut de carcinom hepatic și decompensare timpurie a cirozei. Orice pacient care prezintă AgHBs pozitiv trebuie testat măcar o dată și pentru prezența anticorpilor anti-vhd; concomitent este necesară și o bună evaluare a stadiului infecției VHB, incluzând determinarea încărcăturii virale ADN-VHB și detecția AgHBe / Ac antihbe. Scopul acestui studiu a fost de a determina nivelul viremiei VHB la pacienții cu diferite forme clinice de infecție virală, și de a evalua prevalenţa asocierii virusului hepatic Delta la acești pacienţi. 1. Material și metodă Am studiat un lot de 120 pacienţi internaţi în perioada 01.01.2009-31.12.2009 în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, care prezentau argumente imunologice de infecţie cronică cu virus hepatic B (AgHBs pozitiv de minimum 6 luni) şi cărora li s-a determinat nivelul TGP (minimum 2 determinări în acest interval), AgHBe, Ac antihbe, viremia ADN-VHB și Ac anti VHD. Au fost excluși pacienții care prezentau coinfecție cu VHC, cei care au urmaseră tratament antiviral în ultimile 6 luni, cei care au recunoscut consumul cronic de alcool și pacienții cu afecțiuni maligne. Pentru determinarea AgHBs, AgHBe, Ac antihbe, Ac anti VHD s-a utilizat metoda ELISA, pentru determinarea ADN-VHB s- a folosit metoda PCR. Datele au fost centralizate în baze de date EXCEL şi SPSS, pentru prelucrarea statistică şi redactarea rezultatelor s-a folosit soft specializat, Office, EPI INFO, SPSS. Coeficientul te varianţă (CV%), oferit de testul ANOVA, evidenţiază omogenitatea seriilor de valori monitorizate. În prezentarea datelor s-au folosit intervalele 47

de încredere la pragul de semnificaţie 95% (IC95%), iar pentru testarea diferenţelor s-au utilizat testele χ 2 şi t-student. 2. Rezultate Vârsta pacienţilor din acest lot a variat de la 18 la 68 ani la pacienţii cu hepatită cronică cu virus B şi de la 24 la 60 ani la purtătorii inactivi de virus B (tabelul 25) cu o vârstă medie de 45,67 ani, fără a se înregistra diferenţe semnificative ale vârstei medii în funcție de forma clinică a bolii (F=0,64; df=2; p=0,529). Tabelul 25. Indicatori statistici ai vârstei pacienţilor în funcţie de dg. clinic 95% Confidence Std. Std. Interval for Mean Dg Nr. Mean Deviation Error Lower Bound Upper Bound Min Max AgHBe(+) 48 46.85 11.964 1.727 43.38 50.33 19 65 AgHBe(-) 44 45.91 12.777 1.926 42.02 49.79 18 68 Purtător 28 43.64 10.650 2.013 39.51 47.77 24 60 Total 120 45.76 11.950 1.091 43.60 47.92 18 68 În funcţie de forma clinică a infecţiei virale B (figura 31) se evidenţiază preponderenţa cazurilor de hepatită cronică cu AgHBe pozitiv în procent de 40%, hepatita cronică cu AgHBe negativ a reprezentat 36,7% din cazuri, frecvenţa purtătorilor inactivi de virus B a fost de 23,3%. 40% 30% 20% 40% 36,70% 23,30% AgHBe (+) AgHBe (-) 10% Purtător 0% inactiv Figura 31. Distribuţia subiecţilor în funcţie de forma clinică a infecţie VHB Din cei 120 de subiecţi monitorizaţi, 71 au prezentat un nivel al viremiei VHB scăzut, sub 2000 UI/ml, 8 au avut valorile viremiei între 2000-20000 UI/ml și 22 peste 100000 UI/ml (figura 32). 48

8 6,7% 19 15,8% 22 18,3% 71 59,2% <2000 UI/ml 2000-20000 UI/ml 20000-100000 UI/ml >100000 UI/ml Figura 32. Distribuţii cazurilor în funcţie de nivelul viremiei Cei mai mulți pacienţi cu hepatită cu AgHBe pozitiv (cca 60%) au avut un nivel al viremiei VHB sub 2000 UI/ml, la 17% nivelul viremiei a fost peste 100000 UI/ml. În grupul pacienţilor cu hepatită AgHBe negativ aproximativ 32% au avut un nivel al viremiei B peste 100000 UI/ml şi 34% sub 2000 UI/m (figura 33). 100% 80% 60% 40% 20% 0% AgHBe (+) AgHBe (-) purtator inactiv >100000 UI/ml 20000-100000 UI/ml 2000-20000 UI/ml <2000 UI/ml Figura 33. Corelarea formelor clinice de infecţie cu valorile viremiei Distribuţiile de frecvenţă ale valorilor viremiei în funcție de forma clinică de boală au fost semnificative din punct de vedere statistic (χ 2 =10,66; df=3; p=0,014). Purtătorii inactivi au prezentat un nivel al viremiei sub 2000 UI/ml în proporţie de 96% (χ 2 =27,68; df=3; p=0,000004); 6 au avut viremie nedetectabilă. Valoarea medie a viremiei (figura 34) a fost semnificativ mai crescută la pacienții cu hepatită cu AgHBe pozitiv față de pacienții cu hepatită cu AgHBe neagativ (3,33 10 7 UI/ml vs 5,43 10 6 UI/ml). Valoarea medie a viremiei la purtătorii inactivi a fost de 0,6 10 3 UI/ml. 49

Viremie UI/ml 40000000 30000000 20000000 10000000 Hepatita cu AgHBs 33000000 pozitiv Hepatita cu 5430000 AgHBs negativ 0 600 0-10000000 1 2 3 Purtător inactiv 4 Figura 34. Valoarea medie a viremiei VHB corelată cu forma clinică Pentru a corela nivelul TGP cu valoarea viremiei VHB s-a utilizat ANOVA test; s-a evidenţiat creşterea semnificativă a valorilor medii ale TGP odată cu creşterea valorilor viremiei B (F=6,94; df=3; p<0,001) ml (tabelul 25). Tabelul 25. Valori medii ale TGP în funcţie de viremia VHB Valoare TGP 95% Confidence Interval Viremie VHB Nr. Mean Std. Deviation Std. Error Lower Bound for Mean Upper Bound Min Max <2000 2000-20000 20000-100000 >100000 Total 71 49.21 38.422 4.560 40.12 58.31 14 245 19 37.53 18.503 4.245 28.61 46.44 19 81 8 65.75 40.468 14.308 31.92 99.58 25 127 22 93.59 72.558 15.470 61.42 125.76 14 309 120 56.60 47.904 4.373 47.94 65.26 14 309 Prevalența infecției cu virus Delta la cei 120 pacienţi cu infecție VHB a fost de 20,8%, proporția fiind diferită în funcție de forma clinică a bolii: 7,1% dintre purtătorii inactivi, 27% dintre pacienții cu hepatită AgHBe pozitiv și 22,7% din cei cu hepatită AgHBe negativ (figura 35); aceste distribuţii de frecvenţă nu 50

prezintă diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (χ 2 =4,41; df=2; p=0,110). 100% 80% 60% 35 34 26 Fără VHD 40% Infecție VHD 20% 13 10 0% 2 AgHBe (+) AgHBe (-) purtator inactiv Figura 35. Ponderea asocierii coinfecției virale B și D Infecția cu virus D s-a evidențiat în proporţie de 16-25% la toate nivelele de viremie VHB (χ 2 =0,43; df=3; p=0,934) (figura 36). >100000 5 17 20000-100000 2 6 Infecție VHD 2000-20000 3 16 Fără VHD <2000 15 56 0% 20% 40% 60% 80% 100% Figura 36. Ponderea coinfecției cu virus D în funcţie de nivelul viremiei VHB 3. Discuții Persoanele cu infecție cronică virală B pot prezenta forme clinice variate; purtătorii inactivi au risc scăzut de progresie a bolii hepatice și apariție a complicațiilor, pacienții cu hepatită cronică, al căror risc de evoluție a bolii hepatice este mare, pot beneficia de terapia antivirală. O problemă dificilă poate fi diferențierea dintre pacienții cu hepatită cu AgHBe negativ și purtătorii inactivi, ei prezentând același profil serologic. Determinarea viremiei ADN- VHB are un rol esențial în managementul infecției virale B, monitorizarea tratamentului. 51

Un scop al acestui studiu a fost determinarea nivelului viremiei ADN-VHB în diferite forme clinice de infecție virală B. După forma clinică lotul studiat a cuprins 48 pacienți cu hepatită cu AgHBe pozitiv, 44 pacienți cu hepatită cu AgHBe negativ și 28 purtători inactivi. Cele mai ridicate niveluri ale viremiei s-au detectat la pacienții cu hepatită cu AgHBe pozitiv și cele mai scăzute niveluri la purtătorii inactivi. Valoarea medie a viremiei la pacienții cu hepatită cu AgHBe pozitiv a fost de 3,33 10 7 UI/ml, față de 5,43 10 6 UI/ml la pacienții cu hepatită cu AgHBe negativ. Deşi există o scădere a viremiei VHB la momentul pierderii AgHBe, o singură determinare a ADN-ului VHB nu poate prezice acest eveniment. Diferența între încărcătura virală dintre cei cu hepatită AgHBe negativ și purtătorii inactivi a fost semnificativă, valoarea medie a viremiei a purtătorilor a fost de 0,6 10 3 UI/ml. Determinări repetate ale viremiei ar fi mult mai fiabile decât o valoare de bază unică, dar în acest studiu nu au fost disponibile mai multe măsurători. Studiul a evidențiat de asemenea că există o corelaţie pozitivă semnificativă a nivelului ADN-VHB cu nivelul TGP. Un alt obiectiv al studiului a fost evaluarea prevalenţei asocierii virusului hepatic Delta la persoanele cu infecție virală B. Dintre cei 120 subiecţi investigaţi, 25 (reprezentând 20,8%) au prezentat asociată infecţie cu virus hepatitic Delta. Proporția a fost diferită în funcție de forma clinică a bolii, 7,1% la purtătorii inactivi, 27% la pacienții cu hepatită AgHBe pozitiv și 22,7%, la cei cu hepatită AgHBe negativ, distribuţii de frecvenţă care nu prezintat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic. Prevalenţa determinată a infecției cu virus D a fost ridicată, datele corelându-se cu cele din literatură care consideră ţara noastră ca făcând parte din zonele endemice pentru virusul hepatic Delta. Studiul are și o serie de limite: a analizat un lot relativ mic de pacienți, nu s-a realizat o supraveghere în timp a pacienților, nu s-au putut realiza determinări repetate ale AND-VHB, dar în țara noastră nu sunt multe studii referitoare la relevanța clinică a viremiei VHB și la prevalenţa infecției cu virus D. Studii prospective, prin măsurători repetate ale încărcăturii virale ADN-HVB, pe loturi mai 52

mari de subiecți, vor fi capabile să evalueze mai bine această problematică, dificilă încă, a infecției cu VHB. Cap. XIV. Considerații asupra modificărilor psiho-sociale la persoanele cu infecție cronică cu virus B 1. Introducere În ciuda progresiei bolii, hepatita cronică virală B este percepută ca relativ asimptomatică la pacienţii cu funcţie hepatică compensată, deși e greu de decis dacă boala este într-adevăr asimptomatică sau simptomatologia nu este recunoscută. Datele despre calitatea vieţii persoanelor cu infecţie cronică cu VHB sunt sărace comparativ cu cele referitoare la alte virusuri ce determină afectare hepatică, virusul hepatitei C şi virusul imunodeficienţei umane. Datorită prevalenţei ridicate şi mortalităţii prin infecţia cu VHB este important să se înţeleagă mai bine simptomatologia şi impactul acestei afecţiuni. Asocierea dintre suferinţele fizice şi bolile psihiatrice, în particular depresia şi anxietatea, a fost dovedită în diverse studii. Informațiile pe care le au pacienții despre evoluţia hepatitei cronice B şi despre complicaţiile acesteia, ciroza şi hepatocarcinomul, pot predispune la apariţia anumitor tulburări psihice. Impactul psihologic, sexual si social poate fi evidenţiat din momentul în care sunt diagnosticaţi ca fiind purtători de virus. Această problemă este de multe ori mai dificil de rezolvat decât afecţiunea fizică în sine. Studiul a urmărit ca obiectiv principal determinarea impactului psihosocial al infecţiei cronice cu virus B la pacienţi identificaţi cu AgHBs pozitiv, iar ca obiectiv secundar depistarea prezenţa depresiei la acești subiecți. 2. Material și metodă Cercetarea a fost efectuată pe un lot de 42 subiecţi identificaţi cu Ag HBs pozitiv (în urma unui studiu epidemiologic la care au participat 810 de persoane adulte) și care au completat un chestionar epidemiologic; un capitol al chestionarului a evaluat percepţia afecţiunii de către subiecți şi constatările personale cu privire la severitatea efectelor bolii asupra variatelor aspecte ale vieţii. 53

Pentru analiza statistică datele au fost centralizate în baze de date EXCEL şi prelucrate folosind programul SPSS. 3. Rezultate Au fost incluşi în studiu 42 subiecţi, 22 bărbaţi şi 20 femei, cu vârsta medie de 43,31 ani, cei mai mulţi (17/42) fiind din grupa de vârstă 50-59 ani, fără diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei. Referitor la impactul psiho-social al infecției cronice cu VHB 5 pacienţi au menţionat că infecţia cu HBV nu a avut vreun efect asupra vieţii lor. Ceilalţi 37 (88,09 %) consideră că viaţa lor s-a schimbat: în mică măsură 11 subiecţi, moderat 14 subiecţi şi în mare măsură - 13 subiecţi. Cele mai afectate aspecte ale vieţii au fost activitatea sexuală, statusul psihologic, statusul fizic, activitatea profesională, viața socială și viața de familie (figura 37). Toate persoanele din studiu s-au declarat preocupate de efectul virusului B asupra ficatului și de prognosticul vital pe termen lung. viața sexuală viața de familie viața socială activ profesională status fizic status psihologic 2 2 7 9 11 11 0 5 10 15 Nr. subiecți Figura 37. Aspecte ale vieții cotidiene afectate de infecția VHB Analizarea aspectelor psihologice a arătat că 29 subiecți au trecut prin depresie, 22 s-au simțit izolați, mai ales la început, 15 s-au simțit vinovaţi. Subiecţii care au relatat simptome depresive în chestionarul autoadministrat au fost dirijaţi spre medicul psihiatru în vederea evaluării severităţii tulburării depresive ; li s-a aplicat scala Hamilton pentru depresie. În urma evaluării psihiatrice, din cei 29 de subiecţi 2 au întrunit scoruri pentru diagnosticul de depresie severă, 5 pentru depresie moderată şi 15 pentru depresie uşoară iar la 7 54

subiecţi nu s-a confirmat diagnosticul de tulburare depresivă (figura 38). 16,67% 30,95% fără tulb. depresivă inițial tulb. severe tulb. moderate 35,71% 4,76% 11,90% Figura 38. Depresia la subiecții cu VHB Peste jumătate dintre dintre subiecţi (54,76%) consideră că aflarea faptului că au infecție cu VHB a avut cel mai mare impact asupra vieţii sexuale. 25 dintre subiecţi (59,52%) sunt căsătoriți sau au parteneri sexuali stabili, care ştiu toţi de infecţia lor cu HBV. Starea partenerilor este următoarea: 3 sunt purtători de AgHBs, 14 prezintă imunitate, 2 sunt suspecţi și pentru 6 nu se cunoaște situația. Restul de 17 subiecţi au declarat că au de la 2 la 6 parteneri sexuali ocazionali (cu o medie de 3) anual. Referitor la riscul de a transmite infecţia, 34 de pacienți au declarat că nu ştiu să fi transmis boala cuiva, iar 8 au consemnat că este posibil să fi infectat între 1 si 4 persoane. În ceea ce privește viața socială cei mai multi subiecți (31) au consemnat că doresc să rămână activi social, dar 11 relatează că se gândesc că viaţa socială se va schimba din cauza oboselii şi a fricii de a-şi face prieteni noi. Peste jumătate (57,14%) au declarat că le vor spune prietenilor apropiaţi ca sunt infectaţi cu HBV dar au fost şi subiecţi care nu s-au simţit obligaţi să o facă. Viaţa de familie a fost influențată în mod considerabil doar pentru 2 pacienţi: un bărbat care s-a simţit refuzat de soție şi o femeie tânără îngrijorată să nu transmită virusul unor potenţiali viitori copii, refuzul continu de a avea copii i-a afectat căsnicia. 55 tulb. ușoare fără tulb. depresivă