TEZA DE DOCTORAT REZUMAT

Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr.T. Popa Iaşi Facultatea de medicină TEZA DE DOCTORAT CORELAłII ANATOMO-CLINICE ÎN PATOLOGIA PRECANCEROASĂ GASTRICĂ ASOCIATĂ INFECłIEI CU HELICOBACTER PYLORI REZUMAT Conducător ştiinńific: Prof. Univ. Dr. MARIA-SULTANA MIHAILOVICI Doctorand: Medic primar medicină internă Dr. GABRIELA PÂRLOG IAŞI 21

CUPRINSUL TEZEI INTRODUCERE..... 3 PARTEA GENERALĂ CAPITOLUL I HISTOFIZIOLOGIA STOMACULUI... 5 CAPITOLUL II INFECłIA H.PYLORI: EPIDEMIOLOGIA INFECłIEI, METODE DE DIAGNOSTIC... 19 CAPITOLUL III CLASIFICAREA GASTRITELOR CRONICE... 42 CAPITOLUL IV ASPECTE ENDOSCOPICE ÎN GASTRITELE CRONICE... 55 PARTEA PERSONALĂ CAPITOLUL V SCOPUL STUDIULUI... 68 CAPITOLUL VI MATERIAL ŞI METODĂ... 69 CAPITOLUL VII REZULTATE... 12 CAPITOLUL VIII DISCUłII... 172 CAPITOLUL IX CONCLUZII... 24 BIBLIOGRAFIE..... 27 3

INTRODUCERE CorelaŃia inflamańie cronică-carcinom este, în prezent, dovedită şi acceptată de comunitatea ştiinńifică; asocierea a revenit în atenńia cercetătorilor odată cu acumularea dovezilor că agenńii patogeni microbieni sunt responsabili de inflamańia cronică observată în multe carcinoame, îndeosebi în cele cu origine în tractul gastrointestinal. [1] Un prim exemplu este Helicobacter pylori, o bacterie Gram negativă, spiralată, microaerofilă, care colonizează stomacul a aproximativ 5% din populańia lumii. [2] Dacă în Ńările cu standarde socio-economice înalte, infecńia are o prevalenńă mai redusă, în Ńările în curs de dezvoltare, virtual, tońi oamenii sunt infectańi. [3] IncidenŃa infecńiei cu H.pylori în Ńările din Asia de sud variază între 55-9% (Suang şi col.,1998). [4] Prin prevalenńa mare a infecńiei şi prin patologia asociată, H.pylori reprezintă cel mai important patogen gastric uman (Kato, 27) [5] şi o problemă de sănătate mondială. InfecŃia este dobândită în copilărie, are perioadă de latenńă lungă, manifestările apar, de obicei la adult; infecńia H.pylori este corelată cu gastrita histologică, ulcerul peptic, limfomul gastric cu celulă B, adenocarcinomul gastric (Fig.1). [6] Factori de mediu Carcinom Gastrită acută Gastrită atrofică multifocală Ulcer gastric Limfom Gastrită cronică activă copilărie Gastrită predomina nt antrală Ulcer duodenal Limfom adult Fig.1 EvoluŃia infecńiei H.pylori [6] 4

În timp ce 8-9% dintre persoanele infectate cu H.pylori prezintă o gastrită clinic asimptomatică, 1-15%, dezvoltă ulcer peptic şi 1-2%, tumori maligne (Wu şi col.,28). [7] Deşi colonizarea mucoasei gastrice a fost observată în urmă cu un secol, când, în 1893, Walery Jaworski a detectat o bacterie spiralată, Vibrio rugula, [8] interesul pentru aceste bacterii a fost redus până în 1983 când au fost izolate de Marshall şi Warren [9] şi denumite, ulterior, H.pylori. În anii care au urmat acestei descoperiri pentru care autorii au primit premiul Nobel în medicină şi fiziologie în 25, diagnosticul şi tratamentul bolilor tractului digestiv superior s-a modificat semnificativ. Deşi citarea Nobel a fost limitată la rolul patogenic al H.pylori în gastrită şi ulcer, descoperirea infecńiei H.pylori a avut implicańii mult mai mari, cea mai incitantă fiind rolul bacteriei în aparińia carcinomului gastric. [1] OrganizaŃia Mondială a SănătăŃii şi grupul de consens al International Agency for Research on Cancer au stabilit, în 1994, că există suficiente dovezi histologice şi epidemiologice pentru a clasifica H.pylori drept carcinogen definit. [11] În 1984, Correa a emis ipoteza multistadială a carcinogenezei gastrice. [12] Primul pas lipsă a fost descoperit în 1983 şi H.pylori şi-a găsit locul în partea de sus a cascadei. Modificările histologice care caracterizează progresia la carcinom gastric de tip difuz sunt, încă, incomplet elucidate; sunt, însă, bine descrise cele care apar în evoluńia progresivă, multistadială la carcinom gastric de tip intestinal (modelul Correa al cascadei carcinogenezei gastrice): H. pylori induce inflamańie cronică a mucoasei gastrice, care progresează prin stadii premaligne, ca: gastrita atrofică, metaplazia intestinală şi displazia, la adenocarcinom gastric (Fig.2). În aparińia carcinomului gastric au fost implicate: (1) modificările ADN-ului celulelor epiteliale induse de bacteria H.pylori, atât direct, prin produşii bacterieni, cât şi indirect, prin inflamańia indusă de bacterie; (2) recrutarea celulelor stem derivate din măduva osoasă; (3) dezechilibrul între proliferarea şi apoptoza celulelor epiteliale gastrice, şi, (4) în mediul favorabil creat de gastrita atrofică şi de hipoclorhidria consecutivă acesteia, de colonizarea gastrică cu bacterii enterice cu activitate nitrozoreductazică, producătoare de nitrozamine carcinogene. [1] 5

Gastrita cronică atrofică predominant corporeală, caracterizată prin pierderea glandelor specializate (glandele parietale), reprezintă etapa esenńială în evoluńia către carcinom; cele mai multe dovezi susńin faptul că gastrita atrofică este asociată cu carcinomul gastric mai frecvent decât metaplazia intestinală, gastrita cronică atrofică fiind, prin urmare, un indicator mai bun al riscului de carcinom gastric decât metaplazia intestinală. [13] Studiul stomacului rezecat pentru carcinom gastric de tip intestinal a arătat că gastrita cronică atrofică este identificată constant, cu un model de distribuńie multifocal sau difuz în mucoasa gastrică. Gastrita cronică atrofică este, prin definińie, asociată cu prezenńa unei forme de metaplazie mucoasă, metaplazia pseudopiloică, denumită spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM). SPEM reprezintă precursorul leziunilor canceroase. CorelaŃia între pierderea glandelor specializate care caracterizează gastrita cronică atrofică şi aparińia metaplaziei derivă din constatarea că pierderea glandelor parietale induce reducerea nivelului semnalelor secretate care modulează creşterea şi diferenńierea progenitorilor gastrici, rezultând proliferarea şi acumularea progenitorilor nediferenńiańi ai celulelor epiteliale gastrice. Sonic hedgehog (SHH), un membru al familiei proteinelor Hedgehog, reprezintă unul dintre semnalele secretate care se pierd în timpul progresiei la atrofie. Studiile imunohistochimice efectuate la animalele de experienńă şi la om indică faptul că SHH este secretat de glandele parietale şi că pacienńii cu gastrită cronică atrofică au cele mai reduse nivele de SHH. Deoarece glandele parietale sunt importante în programul complex de reglare a creşterii şi diferenńierii celulare în mucoasa gastrică, nu este surprinzător că pierderea acestora induce aparińia liniilor metaplazice. Studiile au subliniat că pierderea glandelor parietale în conbinańie cu inflamańia cronică sunt necesare pentru evoluńia prin calea metaplazie-displaziecarcinom. 6

Fig.2 Ipoteza Correa a evoluńiei multistadiale în adenocarcinomul gastric de tip intestinal. [1] Deşi s-au înregistrat progrese în elucidarea proprietăńilor bacteriene responsabile de colonizarea stomacului, persistenńa bacteriei în stomac, declanşarea inflamańiei, cât şi a factorilor gazdei care au rol în determinarea evoluńiei gastritei la carcinom gastric, persistă multe întrebări fără răspuns privind recomandările pentru profilaxia şi tratamentul infecńiei H.pylori. Strategiile de eradicare H.pylori şi diagnosticul gastritei cronice atrofice în stadiile anterioare the point of no return reprezintă metodele pentru reducerea incidenńei şi nivelului mortalităńii prin carcinom gastric. [13] 7

Carcinomul gastric afectează peste 8. de oameni în întreaga lume [14] şi reprezintă, în continuare, o provocare pentru clinicieni şi oncologi. În prezent, cei mai mulńi pacienńi cu carcinom gastric sunt diagnosticańi în stadii avansate ale bolii, când rezecńia curativă este imposibilă, prognosticul fiind rezervat. IncidenŃa şi prognosticul carcinomului gastric pot fi ameliorate atât prin reducerea factorilor de risc, îndeosebi stilul de viańă şi infecńia cu H.pylori, cât şi prin diagnosticarea carcinomului gastric în stadii precoce. Noile tehnici de diagnostic promit ameliorarea prognosticului pacientului cu carcinom gastric deoarece permit detectarea bolii în stadii precoce. Introducerea tehnologiilor optice noi ajută endoscopiştii să exceleze în acest teritoriu nou al oncologiei endoscopice. Pentru endoscopistul de azi, cea mai bună imagine a tractului gastrointestinal se obńine cu videoendoscoape echipate cu charge-coupled device (CCD). [15] Când se identifică o leziune suspectă prin scanarea câmpului larg se foloseşte magnificańia. Pentru examinarea unei suprafeńe plate, endoscopistul are nevoie de red flag sau waving hand (cromoendoscopia, narrow band imaging sau autofluorescenńă) pentru a determina prezenńa leziunilor displazice. Narrow band imaging şi endocistoscopia sunt primii paşi pentru integrarea microscopiei în evaluarea macroscopică a mucoasei gastrice. [16] Cu ajutorul acestor tehnologii, se poate evalua structura suprafeńei mucoasei şi vascularizańia acesteia, oferind premisele pentru creşterea ratei de detectare a carcinomului gastric precoce. Tratamentul acestor leziuni prin rezecńie mucozală endoscopică reprezintă o metodă validată în studii iar pentru unii pacienńi, o alternativă terapeutică în cazul în care nu tolerează intervenńia chirurgicală şi/sau când leziunea este limitată la mucoasă. Dezvoltarea unor tehnologii, ca analiza proteomică, [17] a identificat noi biomarkeri pentru diagnosticul precoce şi screeningul carcinomului gastric. Aceşti biomarkeri fac posibilă identificarea populańiilor cu risc înalt de carcinom gastric şi, astfel, stabilirea strategiilor terapeutice. Iată de ce mi-am pus întrebarea: Prin metodele actuale am putea stabili o corelańie între clinică, endoscopie şi examenul histopatologic care să identifice carcinomul gastric în stadii precoce? 8

În acest context am considerat utilă evaluarea gastritei cronice H.pylori, pornind de la experienńa SecŃiei de Medicină Internă a Spitalului JudeŃean de UrgenŃă Bacău, a Clinicii de Morfopatologie a UMF Gr.T. Popa Iaşi, Departamentului de endoscopiei al Clinicii Medison Bacău. Pe lângă metodele de examinare ale pacienńilor cu sindrom dispeptic am avut posibilitatea efectuării examenului histopatologic şi imunohistochimic al endobiopsiilor gastrice în Clinica de Morfopatologie a UMF Iaşi. Lucrarea de fańă este structurată pe două părńi: partea generală-stadiul cunoaşterii, şi partea personală-contribuńii proprii. În partea generală, structurată pe capitole, am încercat să realizez o prezentare a celor mai recente date teoretice din literatura de specialitate privind subiectul abordat: o CAPITOLUL I prezintă date de anatomie, histologie şi histofiziologia stomacului. o În CAPITOLUL II am abordat date epidemiologice, cele mai uzuale şi totodată cele mai noi metode de diagnostic folosite pentru diagnosticul gastritei H.pylori, şi, implicit ale carcinomului gastric. o CAPITOLUL III prezintă clasificările gastritei cronice şi cele mai noi probleme ce se pun în discuńie pentru a se ajunge la un consens în elaborarea unui sistem de clasificare util şi uşor de folosit atât clinicianului cât şi anatomopatologului. o CAPITOLUL IV a abordat aspectele endoscopice în gastrita cronică. Partea personală, rezervată contribuńiilor proprii: o CAPITOLUL V. SCOPUL STUDIULUI IncidenŃa şi corectitudinea diagnosticului de gastrită cronică au fost mult clarificate prin interpretarea sistematică a endobiopsiei gastrice. În acest studiu ne-am propus evaluarea corelańiilor endohistopatologice la pacienńi cu sindrom dispeptic şi anticorpi serici antih.pylori, în asociere cu reacńiile imunhistochimice care demonstrează activitatea proliferativă din mucoasa gastrică infectată cu H.pylori. o CAPITOLUL VI. MATERIAL ŞI METODĂ Lotul de studiu a inclus 469 bolnavi selectańi prospectiv şi consecutiv dintre subiecńi cu simptome dispeptice, internańi în secńia 9

de Medicină Internă a Spitalului JudeŃean de UrgenŃă Bacău, în perioada octombrie25-octombrie 28. PacienŃii au fost evaluańi: serologic (anticorpi IgG antih.pylori pozitivi), cu endoscopie digestivă superioară, histopatologic. Endobiopsiile au fost fixate în formol tamponat, 1-15%, pentru prelucrare prin includere la parafină. SecŃiuni subńiri de 5 µ au fost colorate: de rutină (hematoxilin-eozină HE); histochimice: Giemsa pentru coloniile H.pylori; albastru alcian, ph 2,5 pentru evidenńierea mucusului acid. Un grup selectat de 65 endobiopsii gastrice au fost investigate imunohistochimic (IHC), prin aplicarea următorilor anticorpi: antih.pylori: pentru cazurile cu colonizare redusă cu H.pylori; CD3 şi CD68: pentru caracterizarea infiltratului inflamator; Ki-67: pentru evidenńierea factorului nuclear de proliferare. Imunoexpresia a fost gradată în raport cu: intensitatea reacńiei -negativ, 1-slab, 2-moderat, 3-intens extensia colorării (grade): 1: 1%, 2: 1-25%, 3: 25-5%, 4: 5-75%, 5: 75%. Evaluarea a fost făcută în raport cu localizarea în epiteliul: superficial, foveolar, glandular şi tumoral. Evaluarea gastritei a fost făcută conform sistemului Sydney modificat(1994). [16] Protocolul biopsiei: pentru evaluarea mucoasei gastrice, s-au prelevat 5 endobiopsii (2 din antru, 2 din corp şi 1 din incizură) şi s-au obńinut biopsii suplimentare din leziunile focale detectate endoscopic (Fig.3): Fig.3 Protocolul biopsiei [19] 1

Simbolurile albastre şi negre reprezintă sediile din care se obńin biopsiile mucoase. Biopsiile din antru (de pe marea şi mica curbură) şi din incizură sunt utile pentru diagnosticarea infecńiei cu H.pylori. Biopsiile din corpul gastric (de pe marea şi mica curbură) sunt utile pentru diagnosticul gastritei atrofice corporeale. Biopsiile din antru şi corp, în combinańie sunt utile pentru diagnosticarea pangastritei. Incizura este sediul care poate arăta cel mai bine gastrita atrofică şi displazia. ANALIZA STATISTICĂ A DATELOR Datele au fost înregistrate şi prelucrate cu ajutorul funcńiilor programelor EXCEL şi EPIINFO. o CAPITOLUL VII REZULTATE Lotul de studiu a inclus 469 de pacienńi. Monitorizarea indică o tendinńă crescătoare a numărului de cazuri (y = 34,33 + 23,5 x), pronosticând pentru anul 28 un număr de 15 cazuri (grafic 1.). Nr.cazuri 3 25 2 15 1 5 y = 13,5 + 41,5 x 25 26 27 28 29 21 anul Grafic 1. Număr cazuri cu gastrită cronică în perioada 25-28 Ponderea cazurilor cu gastrită cronică H.pylori în funcńie de luna în care pacienńii au fost luańi în studiu evidenńiază distribuńii crescute în lunile sezonului rece, în tońi anii de studiu, cu precădere în anul 25 şi 28, dar şi în perioada mai-iulie, mai ales în anul 27 (grafic 2). 11

Nr. cazuri 3 25 2 15 1 5 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII Luna 25 26 27 28 Grafic 2. Număr cazuri cu gastrită cronică în funcńie de luna primei internări în perioada 25-28 Lotul de studiu a fost constituit din 27 de sex feminin şi 199 de sex masculin cu raportul F/M = 1,36/1. DistribuŃia pe sexe a fost preponderent feminină (57,6%), nesemnificativă statistic (p>,5). ComparaŃia vârstei medii şi ratei sexului prin testul t sau testul exact Fisher este reprezentată în tabelul I şi Grafic 3. Tabel I. Vârsta şi sexul pacienńilor nivel 17+85 vârsta medie 56,32 ± 13,83 SD± 13,83 sex bărbańi 199 (42,4%) femei 27 (57,6%) Grafic 3. DistribuŃia pe sexe a pacienńilor masculin 199 42% feminin 27 58% Între cele două sexe nu se înregistrează diferenńe semnificative din punct de vedere statistic pe grupe de vârstă (p>,5). DistribuŃia cazurilor în funcńie de mediul de provenienńă relevă frecvenńa mai crescută în mediul rural (55%) (grafic 4). 12

urban 211 45% rural 258 55% Grafic 4. DistribuŃia cazurilor în funcńie de provenienńă DistribuŃia pe grupe de vârstă a fost stabilită la data primei investigańii şi se prezintă astfel: vârsta medie a pacienńilor la intrarea în studiu a fost de 56,32 ± 13,83 ani, variind între 17 şi 85 ani DistribuŃia pe grupe de vârstă şi sex la femei este bimodală. La bărbańi modulul este atins la grupa de vârsta 5-54 ani (grafic 5). 12 % 1 8 6 4 3,58 4,53 9,7 6,68 6,92 7,16 6,68 7,16 4,77 6,44 5,97 9,79 4,6 5,1 feminin masculin 2 2,15 2,63 2,15 2,15 1,19 1,43 1,67 1,43 1,19,48,72 <25 25-29 3-34 35-39 4-44 45-49 5-54 55-59 6-64 65-69 7-74 75-79 >79 Grafic 5. DistribuŃia cazurilor pe grupe de vârstă şi sex Această distribuńie, coroborată cu vârsta medie a lotului indică vârsta de 55 de ani ca prag de comparańie statistică. Ponderea cazurilor peste 55 ani este de 55,2%. DistribuŃia cazurilor în funcńie de ocupańie relevă frecvenńa pens iona r 45,7% agricultor 9,1% ele v,4% fara ocupatie 19,8% salariat 25,1% 13 crescută a pensionarilor (45,7%), urmată de cea a persoanelor salariate (25,1%) şi fără ocupańie (19,8%) (grafic 6). Grafic 6. DistribuŃia cazurilor în raport cu ocupańia

Alcoolul şi tutunul, ca factori de risc asociańi, în studiul nostru, prezintă diferenńe semnificative din punct de vedere statistic (p =,8) (Grafic 7). 26,2% tutun 36,2% alcool 73,8% 63,8% Grafic 7. Consumul de alcool şi tutun IncidenŃa Fig.4. Harta geografică a jud. Bacău IncidenŃa mediană anuală a cazurilor de gastrită cronică H.pylori, diagnosticate în SecŃia de Medicină Internă a Spitalului JudeŃean de UrgenŃă Bacău a fost de 65,5 o / oooo locuitori, mai crescută în mediul rural (8,2 o / oooo locuitori) şi la sexul feminin (74,2 o / oooo locuitori) (Grafic 8). 14

la 1 5 loc. 1 75 5 25 56,5 74,2 53,5 8,2 65,5 Masculin Feminin Urban Rural IncidenŃa medie anuală Grafic 8. IncidenŃa specifică a gastritei raportată la populańia judeńului Bacău SecŃiunea endoscopică Endoscopia este procedeul gold standard pentru detectarea leziunilor premaligne ale tractului digestiv. [2] Leziunile elementare identificate în endoscopia convenńională au avut o mare variabilitate. Am diagnosticat inflamańia când au fost prezente unele sau toate din anomaliile următoare (Tabel II): Tabel II. Aspecte endoscopice întâlnite la pacienńii lotului de studiu Aspecte* N=469 Edem 272 (58%) Eritem 351 (75%) Macule eritematoase 4 (1%) Friabilitate 65 (14%) Exudat 117 (25%) Eroziuni plate 33 (7%) Eroziuni elevate 14 (3%) Hipertrofia pliurilor 14 (3%) Atrofia pliurilor 51 (11%) Modelul vascular 7 (15%) Peteşii 14 (3%) Nodularitate 47 (1%) Normal 43 (9%) 15 *leziuni endoscopice elementare, combinate în diferite tipuri fundamentale endoscopice (Tabel III) [21]

Tabel III. Tipuri fundamentale de aspecte endoscopice şi criteriile pentru diagnosticul lor Diagnostic N=469 Normal 43 (9%) Gastrită superficială (edem, congestie, friabilitate şi/sau exudat) Gastrită atrofică (modificări de culoare, model vascular vizibil) 31 (66% ) 7 (15% ) Gastrită erozivă (eroziuni plate sau deprimate) 14 (3%) Gastrită hiperplazică (hipertrofia pliurilor de pe marea 14 (3%) curbură) Gastrită hemoragică (hemoragii) 14 (3%) Gastrită verucoasă (eroziuni elevate) 4 (1%) Gastrită metaplazică (metaplazie intestinală) % Diagnosticul endoscopic al pacienńilor din lotul de studiu este prezentat în diagrama următoare (Grafic 9): 3 25 2 289 15 1 67 52 5 gastrita endoscopica ulcere 38 tumori eroziuni 18 5 mucoasa normala endoscopic gastrita endoscopica (n=426) mucoasa normala endoscopic (n=43) Grafic 9. DistribuŃia cazurilor în raport cu diagnosticul endoscopic Conceptul de gastrită endoscopică este acceptat după recunoaşterea existenńei sale de grupul de lucru care a formulat sistemul Sydney de clasificare a gastritelor în 199. [22] Există concordanńă între diagnosticul endoscopic şi cel histologic în gastritele cronice? 16

Un număr de studii a arătat că există concordanńă între [23, 24, aspectele endoscopice şi cele histologice în gastritele cronice, 25] [26, 27] în timp ce altele au infirmat acest lucru. Deşi s-au raportat în literatură aspectele endoscopice ale gastritei asociate infecńiei H.pylori, [28, 29] cele mai multe studii au concluzionat că este imposibilă diagnosticarea gastritelor cronice H.pylori prin examinarea endoscopică. [3,31] În studiul nostru, concordanńa între endoscopie şi histologie a fost evaluată în mai multe moduri. Folosind fiecare pacient ca un subiect, concordanńa între gastrita endoscopică şi histologică a fost testată prin Kruskal- Wallis Test şi Kendall's W Test. Din punct de vedere statistic: Diagnosticul de gastrită cronică a fost stabilit prin examen histologic semnificativ mai frecvent (p=,1), cu o valoare predictiv pozitivă de 94,7% şi sensibilitatea metodei histopatologice, ca metodă de diagnostic a gastritei a fost de 9,4%; pe cazuistica studiată, diagnosticului endoscopic a avut o specificitate de 94,4%, valoarea predictiv negativă fiind de 9%. SecŃiunea histopatologică Au fost evaluańi următorii parametri histopatologici: infecńia H. pylori, inflamańia (profunzimea, topografia, activitatea), leziunile preneoplazice (metaplazia intestinală, atrofia), displazia (neoplazia intraepitelială), hiperplazia, neoplaziile gastrice. InfecŃia H.pylori H.pylori au fost identificańi ca bastonaşe curbe sau forme cocoide prin colorańia Giemsa şi prin IHC (Fig.4). Fig.4 H.pylori în colonii (Giemsa, OBX4). 17

Histologic, infecńia H.pylori a fost considerată, conform sistemului Sydney, astfel (Grafic1): o colonizare uşoară, la 171 (36,5%) pacienńi; o colonizare severă, la 55 (11,7%) pacienńi; o colonizare medie, la 14 (29,9%) pacienńi. 22,% 36,5% usoara medie severa fara 11,7% 29,9% Grafic 1. Repartizarea cazurilor de gastrită histologică în raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori apreciată histopatologic La un procent de 22% dintre pacienńii lotului, examenul histopatologic cu colorańia Giemsa nu a identificat H.pylori. Am identificat, astfel două loturi repartizate pe baza identificării bacteriei prim colorańia Giemsa: o Primul lot de 13 pacienńi al căror examen histopatologic nu a identificat H.pylori (Grafic 11), o Al doilea lot de 366 pacienńi cu H.pylori identificat histopatologic prin colorańiile de rutină (Grafic 12). 18

86 58 17 histopatologic prezenta H.pylori 5 4 11 5 total cazuri fara gastrita gastrita leziuni preneoplazice gastrita activa neoplazii Graf ic 11. Leziu nile histo patologice identificate la lotul de pacienńi la care nu s-a identificat 358 226 16 31 8 8 1 Grafic 12. Leziunile histopatologice la cazurile la care s-a identificat histopatologic prezenta H.pylori S-au evidenńiat semnificativ mai multe cazuri de gastrită în lotul cu H.pylori (p<,1), dar în fază cronică, nu activă, (p=,3) cu semnificativ mai multe leziuni preneoplazice decât cu neoplazie (p=,3). 19

Sensibiltatea metodei de diagnostic histopatologic prin colorańia Giemsa, pe lotul de studiu a fost de 78%. În cazurile cu colonizare uşoară cu H.pylori, mai ales când examenul histopatologic indică probabilitatea infecńiei cu H.pylori, se recomandă identificarea bacteriei prin metode imunohistochimice, folosind anticorpi antih.pylori (Fig.6, Fig.7). Fig.6 În cazul unui număr redus de colonii H.pylori, este utilă reacńia IHC Fig. 7 IHC anticorpi anti H.p Am analizat corelańia între intensitatea colonizării cu H.pylori şi formele topografice de gastrită: gastrita cronică profundă antrală s-a asociat cu indice de colonizare medie (p=,17); Am analizat corelańia între intensitatea colonizării cu H.pylori şi modelele endoscopice: distribuńia cazurilor de gastrită endoscopică în raport cu indicele de colonizare H.pylori arată predominanńa indicelui de colonizare uşoară şi medie comparativ cu indicele de colonizare severă (p<,1); analiza repartizării cazurilor de ulcer gastric în raport cu indicele de colonizare H.pylori a evidenńiat semnificativ mai multe cazuri de ulcer gastric cu indice de colonizare severă (p=,11); 2

distribuńia cazurilor de tumori în raport cu indicele de colonizare H.pylori evidenńiază asocierea semnificativă a tumorilor cu un indicele de colonizare medie şi uşoară (p=,1). InflamaŃia (profunzimea, topografia, activitatea) Parametrii histopatologici ai gastritelor din lotul de studiu sunt prezentańi în tabelul IV: Tabel IV. Repartizarea cazurilor de gastrită în raport cu profunzimea, topografia şi activitatea inflamańiei PROFUNZIME TOPOGRAFIE ANTRU Nr, (%) CORP PANGASTRITĂ TOTAL ACTIVĂ/TOTAL Superficială 5 (1,7%) 15 (3,2%) 1 (,21%) 21 (4,48%) 2/21 Profundă 225 (47,97%) 55 (11,73%) 143 (3,5%) 423 (9,2%) 16/423 Fără leziuni de gastrită 25 (5,32%) /25 Total 23 (49,4%) 7 (14,93%) 144 (3,71%) 469 (1%) 18/469 Analiza statistică a corelańiei între forma topografică a gastritei şi modelele endoscopice a relevat următoarele aspecte: Gastrită endoscopică se asociază cu gastritele profunde localizate în antru (p=,2); Ulcerul duodenal se asociază cu gastrita profundă antrală (p=,1); Pangastrita este mai frecventă în ulcerul gastric (p=,45) şi tumori (p=,14). InflamaŃia a fost considerată activă când s-a identificat infiltratul cu celule polimorfonucleare (PMN) în lamina propria, foveole sau epiteliu de suprafańă(fig.8): 21

Fig.8 Gastrită cronică activă cu H.pylori (HE 4x). Am corelat forma topografică de gastrită superficială sau profundă cu intensitatea de colonizare cu H.pylori şi activitatea procesului inflamator, astfel: Gastrita cronică superficială antrală (Grafic 12): 4 3 2 1 4 superf icială antru 1 fără severă 2 medie ușoară activă ușoară medie severă fără Grafic 12. Repartizarea cazurilor de gastrită superficială antrală în raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori şi activitatea Gastrita cronică profundă antrală (Grafic 13): 22

8 7 6 5 4 3 2 1 78 profundă antru 78 32 37 3 activă 2 2 3 medie ușoară fără severă ușoară medie severă fără Grafic 13. Repartizare cazuri gastrită profundă antrală în raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori şi activitatea Gastrita cronică profundă corporeală (Grafic 14): 25 2 15 1 5 21 profundă corp 11 16 7 3 fără severă 2 medie ușoară activă ușoară medie severă fără Grafic 14. Repartizare cazuri gastrită profundă corporeală în raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori şi activitatea Analiza statistică a corelańiei între forma topografică a gastritei şi activitatea procesului inflamator, a arătat: Gastrita cronică superficială activă este semnificativ mai prezentă în antru (p=,29); Gastrita cronică profundă activă este semnificativ mai prezentă în antru (p=,16). 23

InfecŃia H.pylori induce în mucoasa gastrică un răspuns inflamator care constă în infiltrarea mucoasei cu polimorfonucleare (care defineşte gastrita cronică în fază activă), cu macrofage şi cu limfocite T şi B (care defineşte inflamańia cronică). [32] H.pylori afectează echilibrul între apoptoza şi proliferarea celulară. [33] Integritatea mucoasei gastrice depinde de echilibrul între apoptoză şi proliferarea celulară. ColoraŃiile imunohistochimice cu anticorpi anticd3, permit caracterizarea infiltratului inflamator cronic, prin identificarea limfocitelor T care pot fi dispuse izolat, în lamina propria sau intraepitelial (Fig. 9), sau pot fi organizate, sub formă de foliculi (Fig. 1), în regiunea antrală. ColoraŃiile imunohistochimice folosind anticorpi anticd68 identifică infiltrarea mucoasei gastrice cu macrofage (Fig.11). Fig.9 Numeroase limfocite T CD3+(IHCX1) Fig.1 Foliculi limfoizi (IHCX1) Fig. 11 Macrofage, CD68+(IHCX1) 24

În mucoasa gastrică normală, Ki-67 este identificat numai în istmul galandelor gastrice, unde se găsesc celulele stem, singurele celule care proliferează. În epiteliul cu activitate proliferativă crescută, celulele care exprimă factorul nuclear de proliferare se extind spre regiunea profundă a foveolei şi către epiteliul de suprafańă (Fig.12). Fig.12 Gastrită cronică profundă, Ki67+ în foveole(ihcx1) Prin aplicarea reacńiei cu Ki67 se poate detecta şi urmări aparińia unor etape consecutive: gastrită cronică în faza activă cu aspecte hiperplazice urmată de gastrită cronică atrofică, metaplazie intestinală, displazie (neoplazie intraepitelială), carcinom (Fig.13). [34] 25

Fig. 13 Gastrită cronică cu displazie severă foveolară, Ki67+(IHCX1 ) Examenul histopatologic, prin surprinderea evoluńiei secvenńiale de la gastrită cronică la carcinom, susńine ipoteza carcinogenezei gastrice propusă de Correa (Fig.14). Fig.14 Ki67+ în nucleii celulelor tumorale şi la nivel foveolar(ihcx 1) Expresia Ki67 este maximă în carcinom (Fig. 15). 26

Fig.15Adenocarcinom gastric tip intestinal, diferenńiat, papilar, Ki67+(IHCX2) Leziunile preneoplazice Gastrita cronică atrofică a fost diagnosticată, în prezenńa [35] : disparińiei glandelor în focar, cele restante fiind scurtate, infiltratului limfo-plasmocitar în lamina propria, până la nivelul muscularei mucoasei, depleńiei de mucină (Fig.16). Fig. 16 Gastrită cronică foliculară cu atrofie glandulară. (H&E, Ob 1) 27

Metaplazia intestinală a fost diagnosticată când [36] : mucoasa are epiteliu înlocuit cu celule caliciforme, celule absorbante, cu sau fără distorsiuni glandulare (Fig.17). Fig.17 Gastrită cronică atrofică cu focare întinse de metaplazie intestinală.(h&e, Ob 1) Am analizat corelańia între intensitatea de colonizare cu H.pylori şi asocierea cu leziuni cu leziuni preneoplazice. CorelaŃia între intensitatea de colonizare cu H.pylori şi gastrita cronică superficială antrală este prezentată în graficul 15. 4 3,5 3 2,5 4 ușoară medie severă 2 1,5 1,5 superfi-cială antru 1 1 leziuni preneoplazice fără severă medie ușoară fără Grafic 15. Repartizarea cazurilor de gastrită superficială antrală în raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori şi asocierea cu leziuni preneoplazice 28

CorelaŃia între intensitatea de colonizare cu H.pylori şi gastrita cronică superficială corporeală este prezentată în graficul 16. 7 6 5 4 3 2 1 7 superficială corp 2 6 2 leziuni preneopla zice 1 medie ușoară fără severă ușoară medie severă fără Grafic 16. Repartizarea cazurilor de gastrita superficiala corporeală in raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori si asocierea cu leziuni preneoplazice CorelaŃia între intensitatea de colonizare cu H.pylori şi gastrita cronică profundă antrală este prezentată în graficul 17. 8 7 6 5 4 3 2 1 78 profundă antru 78 37 32 38 43 leziuni preneoplazice 2 19 medie ușoară fără severă ușoară medie severă fără Grafic 17. Repartizarea cazurilor de gastrita cronică profundă antrală in raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori si asocierea cu leziuni preneoplazice 29

CorelaŃia între intensitatea de colonizare cu H.pylori şi gastrita cronică profundă antrală este prezentată în graficul 18. 25 2 21 16 15 1 5 profundă corp 11 7 6 leziuni preneoplazice 4 3 4 medie ușoară fără severă ușoară medie severă fără Grafic 18. Repartizarea cazurilor de gastrita cronică profundă corporeală in raport cu intensitatea de colonizare cu H.pylori si asocierea cu leziuni preneoplazice Analiza statistică a corelańiei între intensitatea de colonizare şi asocierea cu leziuni cu leziuni preneoplazice a relevat: leziunile preneoplazice sunt semnificativ mai frecvente în localizarea antrală ( p=,1) a gastritei cronice profunde. DistribuŃia leziunilor preneoplazice a fost astfel: în antru (Grafic 19): 16; 7% 15; 47% 39; 17% 26; 12% 1; % Grafic 19. Repartizarea cazurilor de gastrita cronică profundă antrală in raport cu prezenńa şi tipul leziunilor preneoplazice 3 38; 17% cu mataplazie+atrofie+displazie metaplazie + atrofie atrofie + displazie cu atrofie metaplazie + displazie fără leziuni

În pangastrită (Grafic 2): 72 47% 13 8% 26 17% 16 1% cu mataplazie+atrofie+displazie metaplazie + atrofie 27atrofie + displazie 18% cu atrofie fără leziuni Grafic 2. Repartizarea cazurilor de pangastrită în raport cu prezenńa şi tipul leziunilor preneoplazice În corp (Grafic 21): 3 6% 4 8% 5 9% 4 8% 37 69% cu mataplazie+atrofie+displazie metaplazie + atrofie atrofie + displazie cu atrofie fără leziuni Grafic 21. Repartizarea cazurilor de gastrita cronică profundă corporeală in raport cu prezenńa şi tipul leziunilor preneoplazice Analiza statistică a corelańiei între prezenńa leziunilor preneoplazice şi modelele endoscopice a evidenńiat următoarele aspecte: 31

Gastrita cronică din tumori s-a asociat mai frecvent cu leziuni preneoplazice, comparativ cu gastrita erozivă (p=,33) şi gastrita endoscopica(p=,38). Hiperplazia Aspectele microscopice includ lărgirea bazei foveolei ca şi adâncirea acesteea, foveola având un aspect tortuos, spiralat; se constată creşterea marcată a turnover-ului celulelor epiteliale [35] (Fig.18); Fig.18 Gastrită cronică profundă, antrală, cu hiperplazie foveolară (H&E.X1) Analiza corelańiei modelelor endoscopice cu incidenńa şi tipul leziunilor hiperplazice a evidenńiat: În gastrita endoscopică (grafic 22). 44 15% 28 72% 28 1% 9 3% Hiperplazie micropolipoasă a epiteliului de înveliș Hieperplazie foveolară Hiperplazie micropolipoasă a epiteliului de înveliș și foveolară fara hiperplazie Grafic 22 Repartizarea cazurilor de gastrită endoscopică în raport cu hiperplazia 32

În ulcerul gastric şi ulcerul duodenal (Grafic 23). 12 1 5 1 8 2 Hiperplazie micropolipoasă a epiteliului de înveliș și foveolară 6 Hieperplazie foveolară 4 6 6 Hiperplazie micropolipoasă a epiteliului de înveliș 2 Ulcer duodenal Ulcer gastric Grafic 23. Repartizarea cazurilor de ulcer în raport cu hiperplazia În tumori (grafic 24). 13 8 1 1 Hiperplazie micropolipoasă a epiteliului de înveliș Hieperplazie foveolară Hiperplazie micropolipoasă a epiteliului de înveliș și foveolară Grafic 24. Repartizarea tumorilor in raport cu hiperplazia 33

Comparând statistic modelele endoscopice în raport cu corelańia cu leziunile hiperplazice, s-au constat semnificativ mai multe cazuri de ulcere gastrice asociate cu gastrită cronică cu hiperplazie (p=,46). Displazia (neoplazia intraepitelială) Displazia (neoplazia intraepitelială) de grad redus Leziunile au arhitectură mucoasă modificată, cu structuri tubulare ramificate, cripte, modificări chistice, delimitate de celule cilindrice cu mucină redusă sau absentă; nucleii sunt rotunzi sau ovoizi, pseudostratificańi [37] (Fig.19). Fig.19 Gastrită cronică cu hiperplazie epitelială si displazie de grad scazut,(h&e, Ob X1) Neoplazia intraepitelială de grad înalt: Celulele au atipii evidente; nu există invazie stromală; secreńia de mucină este minimă sau absentă; nucleii sunt pseudostratificańi, pleo-morfi, hipercromatic, cu pierderea polarizării nuclea-re; nucleoli; activitate mito-tică crescută [37] (Fig.2). Fig.2 Gastrită cronică în faza activă cu zone întinse de metaplazie intestinală şi displazie epitelială de grad înalt,(h&e,ob.x2) 34

Analizând statistic corelańiile modelelor endoscopice cu gastrica cronică asociind neoplazie intraepitelială severă s-au constatat semnificativ mai multe displazii identificate la cazurile de tumori (p=,3) şi ulcerul gastric (p=,34),. Carcinomul gastric a fost definit ca invazia epiteliului neoplazic în lamina propria şi a fost clasificat ca tip intestinal sau difuz (clasificărea Laurén)(1965) [38] (Fig. 21). Fig. 21 Carcinom gastric difuz cu celule în inel cu pecete (HE, ob x4) Carcinomul gastric precoce [39] (Fig.22) este strict localizat la nivelul mucoasei sau sau este infiltrativ focal în submucoasă, indiferent de prezenńa sau absenńa metastazelor. Fig. 22 Adenocarcinom precoce, metaplazie intestinală, (van Gieson,Ob.X1) 35

Dezvoltarea carcinomului gastric la pacienńii H.pylori pozitivi în relańie cu aspectele endoscopice este prezentată în tabelul următor*: Tabel IV. Dezvoltarea carcinomului gastric la pacienńii H.pylori pozitivi Aspecte endoscopice ToŃi pacienńii H.pylori pozitivi Nr=469 PacienŃii H.pylori pozitiv carcinom gastric Nr= 59 cu 12,6 % SemnificaŃie statistică p Aspect histopatologic Intesti nal Nr=2 4 Gastrită endoscopică 289 2 6,4,786 2 Ulcer Duodenal 37 Gastric 3 6 1,3,6 6 Gastrită erozivă 18 5,8,47 2 3 Tumori 9 46 8,5,2 2 26 Aspect endoscopic normal 5 *p a fost calculat prin testul Fischer pentru comparare cu pacienńii cu ulcer duodenal Difuz Nr=35 36

Tabel V. Caracteristicile celor 469 pacienńi Caracteristici Vârsta-ani 56,32 Sex- număr BărbaŃi 199 Femei 27 Diagnostic endoscopic - nr. Gastrită endoscopică 289 Gastrită erozivă 18 Ulcer gastric 3 Ulcer duodenal 37 Tumori gastrice 9 Localizarea gastritei - nr. (%) Predominant antrală 23 (51,8%) Predominant corporeală 7 (15,8%) Pangastrită 144(32,4%) Leziuni preneoplazice - nr. (%) 25 (46,2%) DISCUłII ŞI CONCLUZII Începând cu anii 1983, de la descoperirea H.pylori, numeroase studii au demonstrat implicarea infecńiei H.pylori în patogeneza gastritelor cronice, a leziunilor premaligne şi a cancerului gastric. Studiul realizat pe 469 de paceinńi cu sindrom dispeptice şi anticorpi antih.pylori serici permite următoarele concluzii: Studiul evidenńiază şi confirmă existenńa cazurilor de gastrită cronică în infecńia cu H. pylori; Studiul a permis identificarea particularităńilor epidemiologice ale gastritei cronice H.pylori în judeńul Bacău: 37

În România, incidenńa gastritei cronice H.pylori nu este cunoscută, anuarele statistice nu conńin informańii asupra acestei clase de boli; Pe cazuistica prezentului studiu, am încercat, pentru judeńul Bacău calcularea incidenńei gastritei H.pylori: incidenńa mediană anuală, incidenńa pe medii de provenienńă şi incidenńa pe sexe: de 65,5 o / oooo locuitori, mai crescută în mediul rural (8,2 o / oooo locuitori) şi la sexul feminin (74,2 o / oooo locuitori); Am observat variańie sezonieră a incidenńei cazurilor noi de gastrită cronică H.pylori la bolnavii cu sindrom dispeptic. Am remarcat două maxime: primăvara şi toamna, corespunzător activării mai frecvente a bolii ulceroase. PacienŃii studiului au fost adulńi cu vârsta medie 55 ani şi o predominanńă feminină care nu a fost semnificativă statistic. La cazurile de sex feminin s-a observat o distribuńie bimodală la vârsta 5-54 ani, iar al doilea vârf la 7-74 ani. Acest aspect este o particularitate a lotului deoarece gastrita cronică cu H.pylori scade pe măsură ce pacienńii avansează în vârstă, prin aparińia metaplaziei intestinale ce nu mai permite dezvoltarea bacteriei. Datele epidemiologice ale lotului au permis conturarea portretului robot al unui pacient cu gastrică cronică H.pylori: bărbat, peste 55 de ani (p=,13), din mediul rural (p=,6), pensionar sau fără ocupańie; Alcoolul şi tutunul, ca factori de risc asociańi, în studiul nostru s-au asociat semnificativ (p =,7) cu aparińia gastritei cronice H.pylori; Aspectul endoscopic al gastritei cu H.pylori a fost necaracteristic şi variabil şi s-a prezentat ca: eritem al mucoasei, eroziuni hemoragice punctiforme, aspect de pavaj (cobblestone) al mucoasei, mai ales când s-a asociat cu prezenńa foliculilor limfoizi şi ca hipertrofia pliurilor mucoasei gastrice, care a pus probleme de diagnostic diferenńial cu gastropatia Ménétrier sau chiar cu un carcinom gastric precoce. În general, dificultăńile endoscopice au fost rezolvate de examenul histopatologic al fragmentelor biopsiate. Efectuarea 38

endobiopsiei din cursul examenului endoscopic urmăreşte nu numai evidenńierea H.pylori, dar şi aspecte histopatologice ce ar putea demonstra modificări premaligne ca: gastrita atrofică, metaplazia intestinală, hiperplazia foveolară şi displazia (neoplazia intraepitelială); Analiza concordanńei între rezultatele examenului endoscopic şi histopatologic a relevat: Diagnosticul de gastrită a fost stabilit prin examen histopatologic la un procent semnificativ mai mare de pacienńi comparativ cu examenul endoscopic (p=,1); Nu există corelańie între gastrita endoscopică şi gastrita histologică; endoscopia, ca metodă de diagnostic a gastritei are sensibilitate mică, nefiind o metodă bună pentru diagnosticul gastritei; anomaliile endoscopice descrise de sistemul Sydney nu sunt specifice pentru diagnosticul gastritei, şi asemenea modificări au fost găsite în absenńa modificărilor histologice; astfel încât se sugerează ca termenul de gastrită să fie rezervat doar examenului histopatologic. Endoscopia realizează examinarea bidimensională a Ńesuturilor in situ, în timp ce examenele histopatologice sunt punctiforme şi efectuate pe specimene in vitro; această diferenńă poate fi o explicańie a discrepanńelor diagnostice între cele două metode. Examenul histopatologic cu colorańii histochimice (Giemsa) a identificat microorganismul la un grup de 366 de pacienńi, în timp ce la un alt grup de 13 pacienńi din lotul de studiu, bacteria nu a putut fi identificată; compararea celor două grupuri a arătat că în lotul cu H.pylori, au fost semnificativ mai multe leziuni de gastrită cronică (p<,1), care a fost mai ales în fază cronică, nu activă (p=,3), asociată mai frecvent cu leziuni preneoplazice (p=,3); Compararea celor două grupuri a permis calcularea sensibilităńii metodei histologice folosind colorańia Giemsa pentru diagnosticul infecńiei cu H.pylori; aceasta a fost de 78%; Având în vedere sensibilitatea mică a colorańiilor histochimice, în cazurile cu intensitate de colonizare cu H.pylori redusă, este necesară efectuarea de reacńii imunhistochimice cu anticorpi antih.pylori; 39

Evaluarea parametrilor histopatologici ai gastritelor a permis următoarele concluzii: Gastrita determinată de infecńia cu H.pylori a fost mai severă în antru (p<,1) unde s-a manifestat sub formă profundă asociată cu infiltrat inflamator difuz şi folicular, în timp ce în corpul gastric infecńia cu H.pylori s-a manifestat ca gastrită cronică superficială şi cu puńine colonii de H.pylori. Gastrita cronică superficială în fază activă a fost semnificativ mai frecventă în antru (p=,29); Gastrita cronică profundă în fază activă a fost semnificativ mai frecventă în antru (p=,16); Analiza corelańiei între modelul endoscopic şi parametrii histopatologici ai gastritei a arătat: PacienŃii cu gastrită endoscopică, în urma comparańiei, histologic, au avut risc relativ de 1,27 ori mai mare şi o valoare predictivă pozitivă de 77% de a avea gastrită cronică localizată în antru (p=,2), în forma profundă (p=,2); Gastrita profundă antrală are risc relativ de 1,67 ori mai mare de a se însońi de ulcer duodenal, cu semnificańie statistică (p=,1) şi o valoare predictivă pozitivă de 86%; Pangastrita este mai frecventă semnificativ în ulcerul gastric (p=,45), şi în tumori (p=,14); Analiza infecńiei cu H.pylori a permis următoarele concluzii: În cazul tumorilor, a predominat colonizarea uşoară şi medie cu H.pylori (p=,1); În condińiile aparińiei ulcerului gastric, s-a constatat un indice de colonizare sever, cu semnificańie statistică (p=,11); Nu s-a observat o relańie stabilă între densitatea colonizării cu H.pylori şi distribuńia leziunilor preneoplazice; Asocierea cu leziuni preneoplazice a arătat: Gastrita cronică profundă cu leziuni preneoplazice a fost localizată mai frecvent în antru (p=,1); Gastrita cronică cu leziuni preneoplazice a fost evidenńiată semnificativ mai frecvent în tumori, comparativ cu gastrita endoscopică (p=,38) şi cu gastrita erozivă (p=,33); 4

Gastrita din vecinătatea tumorilor are leziuni preneoplazice frecvente, semnificativ statistic în raport cu gastrita din ulcerul duodenal (p=,2); Analiza hiperplaziei a permis următoarele concluzii: Riscul relativ de aparińie a leziunilor hiperplazice a fost semnificativ mai mare în ulcer compartiv cu gastrita endoscopică (p=,37); Riscul relativ de aparińie a hiperplaziei este de 1,78 de ori mai mare în ulcer fańă de gastrita din tumori (p=,46); Neoplazia intraepitelială (displazia): Leziunile de neoplazie intraepitelială (displazia) au fost identificate mai frecvent în gastrita din tumori în comparańie cu ulcerele, cu valoare predictivă pozitivă de 72% (p=,34), riscul relativ de aparińie a displaziei fiind de aproximativ 2 ori mari mai mare în cazul tumorilor, comparativ cu ulcerele (RR=1,9); Neoplazia intraepitelială de grad redus a fost identificată cel mai puńin frecvent în gastrita erozivă (p=,25); InfecŃia cu H.pylori determină un infiltrat inflamator bogat în limfocite T (CD3+), foliculi limfoizi şi macrofage (CD68+); H.pylori stimulează apoptoza şi induce proliferare celulară intensă în epiteliul de suprafańă şi în etajele superioare ale foveolelor gastrice. Prin aplicarea reacńiei cu Ki-67 se poate detecta şi urmări aparińia unor etape consecutive: gastrită cronică, cu aspecte hiperplazice, urmată de gastrită cronică atrofică, metaplazie intestinală, displazie, carcinom in situ; Analiza pe grupe de vârstă a tipurilor de gastrită cronică (nonatrofică, atrofică), a relevat o curbă asemănătoare cu cea din Japonia sau Coreea, regiuni recunoscute prin incidenńa crescută a carcinomului gastric; populańia suferă precoce tranzińia de la gastrită nonatrofică la pangastrită atrofică. Carcinomul gastric începe să apară la pacienńi în jurul vârstei de 4 de ani şi incidenńa continuă să crească ulterior. Carcinomul gastric: a fost diagnosticat la 12,6% dintre pacienńii lotului, confirmând datele Studiului NaŃional multicentric privind prevalenńa Cancerului Gastric în România, (23) care a 41

arătat că, în România, rata mortalităńii prin adenocarcinom gastric este de 2 ori mai mare decât în Ńările Uniunii Europene, cu 16.67 decese / 1 loc/an pentru bărbańi şi 6.8 decese /1 loc/an pentru femei (1.8 % din decesele prin cancer ); Carcinomul gastric a fost semnificativ statistic mai frecvent în ulcerul gastric (p=,6) decât în ulcerul duodenal; Cele mai multe carcinoame au fost de tip difuz şi au fost diagnosticate mai frecvent la femei; Rezultatele studiului confirmă relańia strânsă dintre infecńia cu H.pylori şi leziunile premaligne gastrice; hiperplazia şi displazia foveolară asociată cu metaplazia intestinală şi atrofie glandulară; leziunile preneoplazice gastrice reprezintă procese dinamice cu posibilităńi de regresie sau progresie. Studii prospective sunt necesare pentru a evalua dacă eradicarea infecńiei cu H.pylori va diminua incidenńa cancerului gastric; Eradicarea H.pylori poate preveni declanşarea cascadei carcinomatoase; În final, se poate susńine că diagnosticul corect al gastritei cu H.pylori necesită coordonarea datelor serologice, endoscopice cu cele histopatologice la pacienńii cu simptomatologie corespunzătoare pentru aplicarea unui management terapeutic adecvat şi eficient. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Fox JG, Wang TC Inflammation, atrophy, and gastric cancerj Clin Invest. 27; 117(1):6 2. Malaty H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol 27; 21: 25 214 3. Graham DY, Adam E, Reddy GT, et al. Seroopidemiology of Helicobacter pylori infection of developing and developed countries. Dig Dis Sci 1991; 36: 184 1388 4. Suang JQ, Sridhar S, Chen T, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 1998;114:1169 1179 42

5. Kato M, Asaka M, Ono S, Nakagawa M, Nakagawa S, Shimizu Y, Chuma M, Kawakami H, Komatsu Y, Hige S, Takeda H. Eradication of Helicobacter pylori for primary gastric cancer and secondary gastric cancer after endoscopic mucosal resection J Gastroenterol. 27;42 Suppl 17:16-2. 6. Graham DY, Sung JJY, Helicobacter pylori in: Feldman M., Friedman LS., Brandt LJ., eds., Sleisenger & Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease Pathophisiology/ Diagnosis/ Management, Philadelphia WB Saunders, 26, 149-156 7. Wu M-S, Chow L-P, Lin J-T, Chiou S-H Proteomic Identification of Biomarkers Related to Helicobacter pylori-associated Gastroduodenal Disease: Challenges and Opportunities Journal of Gastroenterology and Hepatology28; 23(11):1657 1661 8. Konturek JW Discovery by Jaworski of Helicobacter pylori and its pathogenic role in peptic ulcer, gastritis and gastric cancer Journal of physiology and pharmacology 23; 34, S3, 23 41 9. Marshall BJ., Warren JR. Unidentified curved bacili on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983,1:1273-1275 1. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S H. pylori infection and the development of gastric cancer N Engl J Med 21; 345:784-789 11. Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter pylori. In: IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 61:Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1994 12. Correa P Human Gastric Carcinogenesis: A Multistep and Multifactorial Process First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention Cancer Research1992;52: 6735 674 PubMed 13. Hala El-Zimaity Gastritis and Gastric Atrophy Curr Opin Gastroenterol. 28;24(6):682-686 14. Kabir S Effect of H.pylori Eradication on Incidence of Gastric Cancer in Human and Animals Models: Undelying Biochemical and Molecular Events Helicobacter29;14:159 171 15. Garcia M, Jemal A, Ward EM, et al. Global cancer facts and figures 27. Atlanta, GA: American Cancer Society, 27; 18 43

16. Marcon NE, Wilson BC, DaCosta RS Development of Endoscopic Devices. Past, Present and Future in: Atlas of endomicroscopyed. Kiesslich, Galle PR, Neurath MF 28 Springer Medizin Verlag:2 6 17. Classen De M, Tytgat GNJ, Lightdale CJ Advanced Imaging in Endoscopy in:gastroenterological endoscopy Second edition 21 Georg Thieme Verlag 18. Wu M-S, Chow L-P, Lin J-T, Chiou S-H Proteomic Identification of Biomarkers Related to Helicobacter pyloriassociated Gastroduodenal Disease: Challenges and Opportunities Journal of Gastroenterology and Hepatology28; 23(11):1657 1661 19. Dixon MF; Genta RM; Yardley JH; Correa P Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 Am J Surg Pathol 1996;2(1):1161 81 2. Lee LL, Feldman M Gastritis and Gastropathies in: Feldman M., Friedman LS., BrandtLJ, Eds. Sleisenger&Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease Pathophisiology/ Diagnosis/ Management, Philadelphia WB Saunders26;167 181 21. Day DW, Jass JR, Price AB, Sheperd NA, Sloan JM, Talbot IC, Warren BF, Williams GT Gastrita cronică asociată cu H.pylori Morson and Dawson s Gastrointestinal Pathology (Fourth edition). Published online: 28; 14 14 22. Michio K, Hirokayu Y, Sachiyo N, Takeshi O, Shigeru S, Hisayuki F şi al. Endoscopic classification of chronic gastritis based on a pilot study by the research society for gastritis.digestive Endoscopy 22;14:138 151 23. Tytgat GNJ The Sydney System: Endoscopic division. Endoscopic appearances in gastritis/duodenitis J Gastroenterol Hepatol 1991;6:223 234 24. El Guindy A, Ghoraba H A Study of Concordance between Endoscopic Gastritis and Histologic Gastritis in Nonulcer Dyspeptic Patients with and Without Helicobacter pylori Infection Tanta Medical Sciences Journal 27;2(2):67 82 25. Gurjeet Kaur, S Mahendra Raj A Study of the concordance Between Endoscopic Gastritis and Histological Gastritis in an 44