UNIVERSITATEA DIN ORADEA. RELAłIA DINTRE INFECłIA CU HELICOBACTER PYLORI ŞI INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE RELAłIA DINTRE INFECłIA CU HELICOBACTER PYLORI ŞI INFARCTUL MIOCARDIC ACUT LUCRARE PENTRU OBłINEREA TITLULUI ŞTIINłIFIC DE DOCTOR ÎN MEDICINĂ CONDUCĂTOR ŞTIINłIFIC: PROF. UNIV.DR. MARIUS MOTOCU DOCTORAND: DR. ANICA HOZA

CUPRINS ABREVIERI...1 INTRODUCERE...3 PARTEA I. STADIUL CUNOAŞTERII...6 CAP.I. ATEROSCLEROZA...7 1.1. Factori etiologici...7 1.2. Patogeneza aterosclerozei...16 1.3. Celulele implicate în aterogeneză...19 1.4. Factorii umorali implicańi în aterogeneză...23 CAP.II. INFARCTUL MIOCARDIC ACUT NECOMPLICAT...26 2.1. Aspecte epidemiologice...26 2.2. Clasificare morfopatologică...27 2.3. Diagnostic pozitiv...28 2.4. Tratamentul infarctului miocardic acut necomplicat...35 CAP.III. INFARCTUL MIOCARDIC ACUT COMPLICAT...40 3.1. ComplicaŃiile IMA...40 3.2. Factori de prognostic nefavorabil în IMA...48 3.3. RelaŃia dintre infecńia cronică cu Helicobacter pylori şi infarctul miocardic.49 CAP.IV. HELICOBACTER PYLORI...51 4.1. Descriere...51 4.2. Istoric...51 4.3. Morfologie...52 4.4. Metode de diagnostic...53 4.5. Factori de patogenitate...54 4.6. ReacŃia imun-inflamatorie în infecńia cu Helicobacter pylori...59 PARTEA a II -a. CERCETAREA PERSONALĂ...66 CAP.V. IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE...67 5.1. IPOTEZA DE LUCRU...67 5.2. OBIECTIVE...68 CAP.VI. MATERIAL ŞI METODĂ...70 6.1. MATERIAL...70 6.2. METODA DE LUCRU...72 6.2.1. Metode de determinare ale parametrilor utilizańi în studiu...77 6.2.2. Analiza statistică...85 CAP.VII. REZULTATE ŞI DISCUłII...87 7.1. Studiu comparativ lot pacienńi-lot control...87 7.1.1. DistribuŃia cazurilor în funcńie de prezenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori...87 7.1.2. Vârsta medie a loturilor studiate...90 7.1.3. DistribuŃia cazurilor în funcńie de sex şi statusul HP...91 7.1.4. DistribuŃia cazurilor din cele două loturi în funcńie de mediul de provenienńă...92 7.1.5. DistribuŃia cazurilor în funcńie de mediul de provenienńă şi statusul HP..94

7.1.6. Analiza statusului socio-economic la loturile din studiu...95 7.1.7. RepartiŃia factorilor de risc cardio-vascular la cele două loturi şi în raport cu infecńia cronică HP...106 7.2. Analiza parametrilor inflamatori la lotul de control în funcńie de statusul HP...127 Concluzii...133 7.3. Studiu comparativ la pacienńii cu IMA în funcńie de prezenńa sau absenńa anticorpilor IgG antihp...134 7.3.1. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de prezenńa sau absenńa anticorpilor IgG antihp...134 7.3.2. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de sex...135 7.3.3. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de vârstă...138 7.3.4. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de mediul de provenienńă...140 7.3.5. Analiza statusului socio-economic al pacienńilor din cele două subloturi...141 7.3.6. Analiza repartińiei factorilor de risc cardio-vascular la pacienńii cu IMA în funcńie de statusul HP...148 7.3.7. Analiza parametrilor metabolismului lipidic la pacienńii cu IMA, HP pozitivi şi negativi...157 7.3.8. Analiza parametrilor inflamatori la pacienńii cu IMA, HP pozitivi şi negativi...163 7.3.9. Studiu comparativ privind incidenńa complicańiilor IMA la pacienńii HP pozitivi şi negativi...168 7.3.9.1. Studiu comparativ privind prezenńa disfuncńiei de pompă la pacienńii HP pozitivi şi negativi...169 7.3.9.2. Studiu comparativ privind prezenńa anevrismului ventricular postima la pacienńii HP pozitivi şi negativi...170 7.3.9.3. Studiu comparativ privind prezenńa insuficienńei mitrale acute la pacienńii HP pozitivi şi negativi...172 7.3.9.4. Studiu comparativ privind prezenńa tulburărilor de ritm la pacienńii HP pozitivi şi negativi...174 7.3.9.5. Studiu comparativ privind prezenńa tulburărilor de conducere la pacienńii HP pozitivi şi negativi...176 7.3.9.6. Studiu comparativ privind prezenńa SCR resuscitat la pacienńii HP pozitivi şi negativi...177 7.3.9.7. Studiu comparativ privind prezenńa decesului intraspitalicesc la pacienńii HP pozitivi şi negativi...178 7.3.10. Studiu comparativ privind existenńa indicatorilor de prognostic nefavorabil ai IMA, la pacienńii HP pozitivi şi negativi...179 7.3.10.1. Studiu comparativ al prezenńei infarctului miocardic anterior la pacienńii HP pozitivi şi negativi...179 7.3.10.2. Studiu comparativ al prezenńei infarctului miocardic întins la pacienńii HP pozitivi şi negativi...180 7.3.10.3. Studiu comparativ al prezenńei unui accident vascular cerebral

ischemic asociat la pacienńii cu IMA, HP pozitivi şi negativi... 182 7.3.10.4. Studiu comparativ al asocierii factorilor de risc cardiovascular la pacienńii HP pozitivi şi negativi...183 7.3.11. Studiu comparativ al prezenńei anginei pectorale postinfarct miocardic la pacienńii HP pozitivi şi negativi...186 Concluzii...194 CAP.VIII. CONCLUZII GENERALE...196 CAP.IX. IMPORTANłA PRACTICĂ ŞI CARACTERUL ORIGINAL AL LUCRĂRII...198 Bibliografie...200 Lucrări publicate...219 În Cap. I este definită ateroscleroza, factorii de risc cardiovascular clasici şi noi, mecanismele prin care îşi exercită influenńa asupra promovării şi progresiei aterosclerozei. De asemenea sunt trecute în revistă teoriile aterogenetice de la începuturi până în prezent, insistând asupra teoriei inflamatorii emisă de R. Ross în 1986, acceptată în prezent, care are ca primum movens în inińierea aterosclerozei, disfuncńia endotelială, determinată de variate cauze. Sunt prezentate celulele şi factorii umorali implicate în aterogeneză. În Cap. II sunt prezentate date epidemiologice şi morfopatologice, date clinice, paraclinice, de laborator caracteristice IMA, precum şi conduita terapeutică în IMA necomplicat. Cap. III se referă la complicańiile IMA, sunt enumerańi factorii de prognostic nefavorabil şi se prezintă istoricul relańiei dintre infecńia cronică cu Helicobacter pylori şi IMA. În Cap. IV este prezentat Helicobacter pylori: descriere, istoric, morfologie, metode de determinare, factori de patogenitate, reacńia imun-inflamatorie pe care o declanşează. CAP.V. IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE. În Ńările din estul Europei, mortalitatea cardiovasculară este în creştere şi nu se corelează cu tendinńele factorilor de risc clasici, fapt ce indică intervenńia altor factori: psihosociali, economici, schimbări bruşte în stilul de viańă al acestor populańii şi nu în ultimul rând intervenńia factorului infecńios. Identificarea tuturor factorilor de risc ai aterosclerozei coronariene este importantă pentru că ar permite o profilaxie primară mai eficientă, iar după accidentele coronariene o profilaxie secundară sau terńiară ameliorată. La supravieńuitorul de IMA este cu atât mai îndreptăńită intenńia de depistare şi tratare complexă şi completă a acestora.

În ultimii ani, factorul infecńios este discutat mult, iar dovezile sunt convingătoare. Sunt implicańi: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, virusul citomegalic, herpetic etc. EvidenŃa a fost adusă prin demonstrarea de titruri înalte de anticorpi la pacienńii coronarieni, corpi elementari, ADN şi antigene specifice în pereńii coronarieni. Leziunile s-ar produce prin activarea celulelor T prin antigeni microbieni, dar şi prin self-antigene de tipul LDL oxidate. Aceşti patogeni pot induce leziuni printr-o acńiune directă prelungită, printr-un proces imunologic, prin reacńii autoimune sau încrucişate, prin lezarea endoteliului, eliberare de citokine etc. În ce priveşte Helicobacter pylori, despre asocierea între seroprevalenńa crescută a acestuia la pacienńii cu boală ischemică coronariană s-a notat pentru prima dată în 1994, într-un articol publicat în British Medical Journal, de către Mendall şi colab. Pornind de la aceste realităńi, lucrarea şi-a propus următoarele obiective: - realizarea unui studiu prospectiv, seroepidemiologic, de tip caz-control privind prevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori la pacienńii cu infarct miocardic acut comparativ cu populańia aparent sănătoasă, subiecńii provenind din aceeaşi zonă geografică - evaluarea statusului socioeconomic, al ponderii factorilor de risc cardiovascular în cele două loturi şi stabilirea relańiei între aceşti parametri pe de o parte şi receptivitatea pentru infecńia cronică cu Helicobacter pylori pe de altă parte - realizarea unui studiu comparativ la pacienńii cu infarct miocardic acut, repartizańi în două subloturi: cu şi fără infecńie cronică cu Helicobacter pylori, privind relańia cu statusul socioeconomic, factorii de risc cardiovascular şi parametri inflamatori - efectuarea unui studiu comparativ privind incidenńa unor complicańii ale IMA apărute pe parcursul internării şi a unor indicatori de prognostic nefavorabil la pacienńii cu şi fără infecńie cronică cu Helicobacter pylori - aprecierea incidenńei anginei pectorale postinfarct miocardic apărute pe parcursul unui an de la sindromul coronarian major, la pacienńii din studiu, în funcńie de statusul HP CAP.VI. MATERIAL ŞI METODĂ Studiul a fost efectuat pe două loturi care au inclus în total 240 de subiecńi. Lotul de pacienńi a cuprins 120 de cazuri internate în Spitalul Clinic JudeŃean Oradea - unitatea de terapie intensivă coronarieni în perioada 2006-2007, cu diagnosticul de infarct miocardic acut. Stabilirea diagnosticului de infarct miocardic acut s-a efectuat pe baza datelor clinice coroborate cu examinarea electrocardiografică seriată, a valorilor enzimelor cardiace crescute, a ecografiei cardiace. S-a efectuat anamneza, examenul obiectiv; analiza foii de observańie, a traseelor electrocardiografice, a datelor de laborator şi a celorlalte examinări paraclinice care s-au impus la fiecare pacient în parte. Din punct de vedere al cercetării propuse, pacientul a fost sub observańie clinică de la momentul internării până la externare, apreciindu-se

evoluńia, aparińia complicańiilor, consemnarea indicatorilor de prognostic nefavorabil. Pe baza datelor culese a fost completat protocolul de studiu la fiecare pacient. O altă etapă importantă a studiului a constat în monitorizarea, pe parcursul unui an de la producerea IMA, a reinternărilor pacienńilor pentru durerea de tip anginos. Lotul de control a cuprins 120 de subiecńi, 40 din rândul pacienńilor internańi în Clinica Medicală II a Spitalului Clinic JudeŃean Oradea şi 80 din rândul donatorilor de sânge, aflańi în evidenńă la Centrul de transfuzii Oradea. Lotul de control a fost selectat ulterior alcătuirii lotului de pacienńi, fiind ordonat după vârstă, sex şi factorul de risc cardiovascular cel mai frecvent constatat la pacienńii cu infarct miocardic acut. Am luat în studiu subiecńi care nu prezentau clinic angină pectorală iar electrocardiografic nu aveau semne de ischemie, leziune sau necroză miocardică. Nu au fost admişi în studiu subiecńi care prezentau, în antecedentele personale patologice, boală vasculară cu altă localizare decât cea cardiacă (accidente vasculare cerebrale ischemice, arteriopatie cronică obliterantă aterosclerotică, etc.), cu boală ulceroasă, tratańi sau netratańi pentru Helicobacter pylori. O altă condińie pentru admiterea în lotul de control a fost absenńa episoadelor recente de natură infecńioasă, administrarea de imunosupresive, citostatice, antibiotice în ultimele trei luni. În protocolul de studiu al pacientului s-au consemnat date legate de: vârstă, sex, mediu de provenienńă, profesie, antecedente heredo-colaterale (patologie cardio-vasculară, diabet zaharat, boală ulceroasă), antecedente personale patologice (hipertensiune arterială, diabet zaharat, patologie cardio-vasculară), IMC, indicatori ai statusului socio-economic ( profesia pacientului, profesia tatălui, mediul în care pacientul şi-a petrecut copilăria, gradul de şcolarizare, rangul naşterii, înălńimea). Protocolul de studiu a cuprins simptomele majore prezente la debut şi la internare, modificările electrocardiografice care confirmă leziunea şi/sau necroza, localizarea leziunii miocardice, tulburările de ritm şi/sau de conducere asociate. De asemenea pacienńii au fost evaluańi ecografic (2D şi Doppler). Fişa de cercetare cuprinde tratamentul administrat (inclusiv administrarea terapiei litice, a tipului de preparat), evoluńia bolii, prezenńa complicańiilor, indicatorii de prognostic nefavorabil, a comorbidităńilor. Parametri biochimici urmărińi au fost: markerii inflamatori (VSH, fibrinogen, număr de leucocite, proteina C reactivă) şi parametri metabolismului lipidic (colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, raportul colesterol total/hdl-colesterol, trigliceride). S-a efectuat determinarea cantitativă a IgG antihp prin metoda ELISA. În protocolul de studiu al martorului s-au consemnat date legate de: vârstă, sex, mediu de provenienńă, profesie, antecedente heredo-colaterale (patologie cardio-vasculară, diabet zaharat), antecedente personale patologice (hipertensiune arterială, diabet zaharat), IMC. Indicatorii statusului socio-economic şi parametri biochimici au fost aceiaşi ca şi în cazul lotului de pacienńi. Analiza statistică s-a efectuat cu ajutorul aplicańiei SPSS 8.0 for Windows, adaptată prelucrărilor statistice medicale. S-au calculat medii ale parametrilor, deviańii standard, abaterea standard a mediei, intervale de frecvenńe, teste de semnificańie statistică prin

metoda Student (testul t) şi calcularea scorului χ 2. CorecŃia pentru factorii de risc s- a efectuat cu ajutorul regresiei logistice multiple cu intrare condińională, obńinânduse scorul χ 2 rezidual şi valoarea p pentru fiecare variabilă semnificativă. CAP.VII. REZULTATE ŞI DISCUłII Capitolul VII cuprinde rezultatele cercetării expuse în trei subcapitole. În primul subcapitol se efectuează studiul comparativ lot pacienńi-lot control în ce priveşte prevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori, vârsta medie, mediul de provenienńă, parametri statusului socioeconomic, repartińia factorilor de risc cardiovascular. În acelaşi timp se analizează comparativ distribuńia cazurilor în funcńie de sex, repartińia factorilor de risc cardiovascular, corecńia pentru parametri statusului socioeconomic în raport cu statusul HP. Tabel nr.i. DistribuŃia cazurilor în funcńie de prezenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori InfecŃia cronică cu Lot control Lot pacienńi H.pylori Nr. % Nr. % prezentă* 68 56,7 91 75,8 absentă 52 43,3 29 24,2 Grafic nr.1. DistribuŃia cazurilor din ambele loturi în funcńie de prezenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori

HP Tabel nr.ii. Vârsta medie a loturilor studiate: Parametru LOT Nr. cazuri Vârsta medie (ani) Abaterea standard Eroarea standard a mediei Vârsta Control 120 56,21 10,33 0,94 medie PacienŃi 120 58,57 10,39 0,95 Tabel nr.iii. DistribuŃia cazurilor în funcńie de sex şi infecńia cronică cu Sexul HP pozitivi HP negativi Nr. % Nr. % masculin 121 76,1 56 69,1 feminin 38 23,9 25 30,9 Tabel nr.iv. DistribuŃia cazurilor în funcńie de mediul de provenienńă: Mediu de Lot control Lot pacienńi provenienńă Nr. % Nr. % Rural 64 53,3 48 40 Urban 56 46,7 72 60 Tabel nr.v. RepartiŃia cazurilor în cele două loturi în funcńie de markerii statusului socio-economic: Marker al statusului socioeconomic Lot pacienńi Lot control Nr. % Nr. % Profesia subiectului manuală 90 75,0 83 69,2 intelectuală 30 25,0 37 30,8 Profesia tatălui manuală 106 88,3 102 85 intelectuală 14 11,7 18 15 Mediu în care rural 89 74,2 96 80 a copilărit urban 31 25,8 24 20 Gradul de şcolarizare 10 clase 66 55 61 50,8 > 10 clase 54 45 59 49,2 Rangul naşterii al II-lea 72 60 67 55,8 I 48 40 53 44,2

Valoarea medie a înălńimii la cele două loturi: ÎnălŃimea medie Lot Nr. cazuri Media (cm) Abaterea standard Eroare standard a mediei control 120 170,18 7,88 0,72 pacienńi 120 169,84 7,65 0,70 Tabel nr.vi. RepartiŃia cazurilor în cele două loturi în funcńie de prezenńa factorilor de risc c-v: 1. 2. 3. 4. Factor de risc Lot control Lot pacienńi cardio-vascular Nr. % Nr. % diabetici* 9 7,5 21 17,5 nondiabetici 111 92,5 99 82,5 hipertensivi 52 43,3 48 40 nonhipertensivi 68 56,7 72 60 obezi 39 32,5 28 23,3 nonobezi 81 67,5 92 76,7 cu AHC c-vasc. * 29 24,2 68 56,7 fără AHC c-vasc. 91 75,8 52 43,3 Tabel nr.vii. RepartiŃia cazurilor în cele două loturi în funcńie de valorile medii ale parametrilor metabolismului lipidic: Parametru lipidic Lot Nr. cazuri Valoarea medie (mg%) Abaterea standard Eroare standard a mediei CST control 120 205,99 51,43 4,69 total pacienńi 120 190,26 42,43 3,87 LDL-cst* control 120 129,78 40,36 3,68 pacienńi 120 116,55 38,71 3,53 HDL-cst control 120 41,03 10,34 0,94 pacienńi 120 42,85 14,04 1,28 Raport control 120 5,2510 1,6917 0,1544 CST/HDL pacienńi 120 4,8812 1,9769 0,1805 TGL control 120 141,81 76,29 6,96 pacienńi 120 158,93 88,62 8,09 Al doilea subcapitol cuprinde analiza comparativă a markerilor inflamatori în funcńie de prezenńa sau absenńa infecńiei cronice cu Helicobacter

pylori. Studiul se limitează la lotul de control, pentru a elimina influenńa dată de sindromul coronarian acut asupra markerilor inflamatori. Tabel nr.viii. RepartiŃia cazurilor în lotul de control în funcńie de valorile medii ale parametrilor inflamatori: Parametru lipidic Valoarea Eroare Nr. Abaterea HP medie standard cazuri standard (mg%) a mediei pozitivi 68 1,4184 0,2413 2,926E-02 Proteina C reactivă negativi 52 1,5375 0,4630 6,421E-02 VSH pozitivi 68 23,09 11,25 1,36 negativi 52 25,04 8,19 1,14 Nr. leucocite pozitivi 68 7162,74 2065,42 250,47 negativi 52 7133,65 2135,38 296,12 Fibrinogen pozitivi 68 312,32 72,64 8,81 negativi 52 339,48 107,85 14,96 Concluziile desprinse din cele analizate au fost: - prevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori este crescută (56,7%) în rândul populańiei aparent sănătoase şi corespunde cu datele statistice prezentate în literatura de specialitate, cu referire la regiunea Europei de Est - prevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori în rândul pacienńilor care au suferit infarct miocardic acut este semnificativ crescută (75,8%; p=0,003) comparativ cu lotul de control - vârstele medii nu înregistrează diferenńă semnificativă statistic pe loturile studiate - referitor la prevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori în funcńie de sex, aceasta nu diferă la cele două loturi - analiza comparativă a statusului socioeconomic la cele două loturi, care a implicat calcule statistice pentru 6 parametri, nu a stabilit corelańie între parametri care l-au conturat şi infecńia cronică cu Helicobacter pylori - rezultatele studiului comparativ privind prezenńa factorilor de risc cardiovascular clasici la cele două loturi, relevă predominanńa, semnificativă statistic, a diabetului zaharat şi antecedentelor heredocolaterale cardiovasculare în rândul pacienńilor cu infarct miocardic acut - rezultatele studiului comparativ privind repartińia factorilor de risc cardiovascular clasici în rândul subiecńilor din cele două loturi, raportate la statusul HP, nu stabilesc asociere între infecńia cronică cu Helicobacter pylori şi factorii de risc cardiovascular majori - analiza comparativă a valorilor medii ale parametrilor inflamatori la lotul de control, în relańie cu infecńia cronică determinată de Helicobacter pylori, nu a stabilit relańie de asociere între markerii inflamatori şi infecńia cronică cu Helicobacter pylori

Subcapitolul trei cuprinde o serie de analize comparative care se referă numai la lotul de pacienńi divizat în două subloturi: cu şi fără infecńie cu HP. S-a efectuat repartińia pacienńilor cu IMA în funcńie de sex, vârsta medie, pe grupe de vârstă, mediu de provenienńă, parametri statusului socio-economic, factorii de risc cardiovascular. Tabel nr.ix. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de sex şi în raport cu statusul HP: Sexul HP pozitivi HP negativi Nr. % Nr. % feminin 20 22,0 12 41,4 masculin* 71 78,0 17 58,6 Grafic nr.2. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de sex şi în raport cu statusul HP Tabel nr.x. DistribuŃia pacienńilor cu IMA pe grupe de vârstă: Grupa de vârstă HP pozitivi HP negativi Nr. % Nr. % 31-40 ani 3 3,3 1 3,4 41-50 ani 17 18,7 9 31 51-60 ani 35 38,5 9 31 61-70 ani 20 22 4 13,8 71-79 ani 16 17,5 6 20,8 Vârsta medie 58,86 ±10,08 57,66±11,44

Grafic nr.3. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de grupa de vârstă Tabel nr.xi. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de mediul de provenienńă: Mediul de HP pozitivi HP negativi provenienńă Nr. % Nr. % rural 36 39,6 12 41,4 urban 55 60,4 17 58,6 Tabel nr.xii. RepartiŃia cazurilor în lotul de pacienńi în funcńie de markerii statusului socio-economic: Marker al statusului socioeconomic HP pozitivi HP negativi Nr. % Nr. % Profesia subiectului manuală 60 65,9 23 79,3 intelectuală 31 34,1 6 20,7 Profesia tatălui manuală 74 81,3 28 96,6 intelectuală 17 18,7 1 3,4 Mediu în care rural 78 78 25 86,2 a copilărit urban 20 22 4 13,8 Gradul de şcolarizare 10 clase 44 48,4 17 58,6 > 10 clase 47 51,6 12 41,4 Rangul naşterii al II-lea 47 51,6 20 69 I 44 48,4 9 31

Valoarea medie a înălńimii la cele două subloturi: ÎnălŃimea medie HP Nr. cazuri Media (cm) Abaterea standard Eroare standard a mediei pozitivi 91 170,77 7,26 0,76 negativi 29 166,93 8,20 1,52 Tabel nr.xiii. RepartiŃia cazurilor cu IMA în funcńie de prezenńa factorilor de risc c-v: 1. 2. 3. 4. 5. Factor de risc HP pozitivi HP negativi cardiovascular Nr. % Nr. % diabetici 14 15,4 7 24,1 nondiabetici 77 84,6 22 75,9 hipertensivi 39 39,6 12 41,4 nonhipertensivi 55 60,4 17 58,6 obezi 22 24,2 6 20,7 nonobezi 69 75,8 23 79,3 cu AHC c-vasc. 50 54,9 18 62,1 fără AHC c-vasc. 41 45,1 11 37,9 Fumători 46 50,5 13 44,8 Nefumători 45 49,5 16 55,2 Tabel nr.xiv. RepartiŃia cazurilor în cele două subloturi în funcńie de valorile medii ale parametrilor metabolismului lipidic: Parametru lipidic HP Nr. cazuri Valoarea medie (mg%) Abaterea standard Eroare standard a mediei CST pozitivi 91 186,10 39,70 4,16 total negativi 29 203,31 48,51 9,01 LDL-cst pozitivi 91 113,16 35,38 3,71 negativi 29 127,17 46,80 8,69 HDL-cst pozitivi 91 43,57 13,86 1,45 negativi 29 40,59 14,60 2,71 Raport pozitivi 91 4,6678 1,8718 0,1962 CST/HDL* negativi 29 5,5507 2,1763 0,4041 TGL pozitivi 91 151,69 74,08 7,77 negativi 29 181,66 122,61 22,77

Tabel nr.xv. RepartiŃia cazurilor în cele două subloturi în funcńie de valorile medii ale parametrilor inflamatori: Parametru lipidic Valoarea Eroare Nr. Abaterea HP medie standard cazuri standard a mediei pozitivi 91 3,8471 2,1218 0,2224 Proteina C reactivă negativi 29 4,3893 2,7288 0,5067 VSH pozitivi 91 52,23 36,72 3,85 negativi 29 50,97 34,31 6,37 Nr. leucocite pozitivi 91 12387,91 5541,98 580,96 negativi 29 13128,97 4688,75 870,68 Fibrinogen pozitivi 91 503,21 186,71 19,57 negativi 29 450,10 233,12 43,29 COMPLICAłIILE care au fost evaluate în studiul comparativ au fost: disfuncńia de pompă, anevrismul ventricular, tulburările de ritm şi conducere, insuficienńa mitrală acută. Tabel nr. XVI. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de prezenńa complicańiilor: COMPLICAłIE HP pozitivi HP negativi Nr. % Nr. % DisfuncŃie de pompă III-IV 27 29,7 5 17,2 (cls.killip) I-II 64 70,3 24 82,8 Anevrism ventricular prezent 20 22,0 5 17,2 absent 71 78,0 24 82,8 InsuficienŃa mitrală acută prezentă 56 61,5 17 58,6 absentă 35 38,5 12 41,4 Tulburări de ritm* prezente 34 37,4 5 17,2 absente 57 62,6 24 82,8 Tulburări de conducere prezente 16 17,6 4 13,8 absente 75 82,4 25 86,2 SCR resuscitat prezent 9 9,9 1 3,4 absent 82 90,1 28 96,6 Deces intraspitalicesc da 5 5,5 2 6,9 nu 86 94,5 27 93,1 Indicatorii de PROGNOSTIC NEFAVORABIL pe care i-am luat în considerare au fost: IM anterior, IM întins, AVC ischemic asociat, numărul de factori de risc c-v asociańi.

Tabel nr. XVII. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de prezenńa indicatorilor de prognostic nefavorabil: INDICATOR DE PROGNOSTIC HP pozitivi HP negativi NEFAVORABIL Nr. % Nr. % Infarct miocardic prezent 51 56 11 38 anterior* absent 40 44 18 62 Infarct miocardic prezent 41 45,1 8 27,6 întins* absent 50 54,9 21 72,4 AVC ischemic prezent 10 10,9 1 3,4 absent 81 89,1 28 96,6 Nici un factor 9 9,9 0 0 1 factor 22 24,2 8 27,6 Numărul de factori de 2 factori 35 38,5 7 24,1 risc asociańi* 3 factori 20 22,0 9 31,0 4 factori 5 5,5 5 17,2 Tabel nr.xviii. DistribuŃia pacienńilor cu IMA în funcńie de prezenńa anginei pectorale postinfarct miocardic: Angină pectorală HP pozitivi HP negativi postima Nr. % Nr. % prezentă* 44 48,4 8 27,6 absentă 47 51,6 21 72,4 Grafic nr.4. DistribuŃia cazurilor în funcńie de prezenńa anginei pectorale postinfarct miocardic

Concluziile desprinse din analizele comparative efectuate au fost următoarele: - infecńia cronică cu Helicobacter pylori la pacienńii cu infarct miocardic acut din studiul nostru este mai frecventă, semnificativ statistic, comparativ cu populańia aparent sănătoasă - sexul masculin a predominat în rândul pacienńilor cu infarct miocardic acut (73,3%) şi a celor ce au prezentat infecńie cronică cu Helicobacter pylori (78%) - în privinńa vârstei medii, nu există diferenńă între cele două subloturi. Nu am găsit o corelańie strictă cu vârsta a infecńiei cronice cu Helicobacter pylori - pacienńii cu infarct miocardic acut şi infecńie cronică cu Helicobacter pylori nu au beneficiat de condińii socio-economice dezavantajante comparativ cu pacienńii fără infecńie cronică HP - cu excepńia diabetului zaharat care a predominat în sublotul fără infecńie cronică cu Helicobacter pylori, dar nesemnificativ statistic, ceilalńi factori de risc cardiovascular clasici au fost prezenńi în proporńii aproximativ egale la cele două subloturi - în studiul nostru, infecńia cronică cu Helicobacter pylori nu s-a corelat cu statusul socioeconomic, factorii de risc cardiovascular clasici sau parametri inflamatori - la pacienńii ce prezintă infecńie cronică cu Helicobacter pylori au fost observate mai frecvent unele complicańii pe parcursul spitalizării, îndeosebi tulburările de ritm (semnificativ statistic) şi disfuncńia de pompă de gravitate mare (III-IV) (la limita semnificańiei), în condińiile efectuării corecńiei pentru ceilalńi factori de risc - anevrismul ventricular, insuficienńa mitrală acută, tulburările de conducere şi SCR resuscitat au fost constatate mai frecvent la pacienńii ce prezentau infecńie cronică cu Helicobacter pylori, dar fără semnificańie statistică - infarctul miocardic anterior şi cel întins, care prezintă un grad de gravitate mare, au fost frecvent înregistrate, semnificativ statistic, la pacienńii ce prezentau infecńie cronică cu Helicobacter pylori - la pacienńii cu infecńie cronică HP am constatat, într-un procent crescut (la limita semnificańiei statistice), asocierea la sindromul coronarian acut a unui accident vascular cerebral ischemic în antecedente, sugerând amploarea aterosclerozei - angina pectorală postinfarct miocardic a fost notată mai frecvent, semnificativ statistic, la pacienńii cu infecńie cronică Helicobacter pylori. CAP.VIII. CONCLUZII GENERALE 1. Cercetarea pe care am realizat-o este prima din România referitoare la seroprevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori la pacienńii ce prezintă una dintre manifestările acute, de gravitate mare a bolii ischemice coronariene - infarctul miocardic acut.

2. Lucrarea oferă date seroepidemiologice despre prevalenńa infecńiei cronice cu Helicobacter pylori în rândul populańiei aparent sănătoase şi a pacienńilor ce au prezentat IMA. 3. Studiul are o structură complexă: este prospectiv, de tip caz-control, pacienńii prezentând o formă bine definită de boală iar lotul de control este ordonat după vârstă, sex şi factorul de risc cel mai frecvent implicat în etiologia infarctului miocardic acut, la lotul studiat. 4. Este primul studiu care corelează seroprevalenńa Helicobacter pylori cu incidenńa unor complicańii şi indicatori de prognostic nefavorabil ai infarctului miocardic acut. 5. Sugestiv pentru rezultatele cercetării a fost aflarea anginei pectorale postinfarct miocardic ca fiind notată într-un procent semnificativ statistic la pacienńii cu infecńie cronică cu Helicobacter pylori, sugerând progresia procesului aterosclerotic sub acńiunea unor factori de risc încă nedefinińi. 6. Aceasta în condińiile în care pacientul care a prezentat IMA, beneficiază de tratament complex, à la long, ce urmăreşte influenńarea favorabilă sau înlăturarea factorilor de risc cardiovascular cunoscuńi. Astfel, pare din ce în ce mai mult plauzibilă intervenńia unor factori de risc cardiovascular noi, mai puńin definińi, inclusiv infecńia cronică cu Helicobacter pylori, care contribuie la progresia bolii. 7. În sprijinul celor afirmate mai sus vine şi rezultatul care se referă la asocierea factorilor de risc clasici la acelaşi pacient, care este mai puńin observată la bolnavii care prezintă infecńie cronică cu Helicobacter pylori, sugerând intervenńia altor factori de risc cardiovascular în evoluńia nefavorabilă. 8. Mecanismele probabile de acńiune asupra endoteliului afectat de ateroscleroză rămân cele autoimune (autoanticorpi anticaga şi antihsp60) şi chiar acńiunea directă asupra endoteliului vascular. 9. Deoarece infecńia cronică cu Helicobacter pylori poate fi uşor eradicată, prin tratament specific, comparativ cu tratamentul de lungă durată al altor factori de risc cardiovascular, acurateńea definirii ei ca factor de risc este importantă şi pentru că ar putea contribui la elaborarea unor strategii de profilaxie primară şi secundară în boala ischemică coronariană care ar conńine un element eficient, facil de aplicat şi cu costuri minime. 10. De-a lungul ultimei decade, evidenńele ce susńin relańia pozitivă dintre infecńia cronică cu Helicobacter pylori şi boala ischemică coronariană sunt mai numeroase decât cele care o infirmă. Pentru a stabili cu certitudine această relańie cercetarea în domeniu va necesita abordarea subiectului din multiple direcńii: studii prospective corelate cu statusul bolii ischemice coronariene, studii intervenńionale, centrate pe fazele acute şi cronice ale bolii coronariene, studii de fiziopatologie (pe model animal şi uman), etc. 11. Pe baza rezultatelor obńinute de către noi, putem afirma existenńa unei asocieri între infecńia cronică cu Helicobacter pylori şi infarctul miocardic acut. AfirmaŃia se bazează pe următoarele argumente: seroprevalenńa HP crescută în rândul pacienńilor ce au suferit IMA comparativ cu populańia aparent sănătoasă;

prevalenńa crescută a unor complicańii, preponderenńa indicatorilor de prognostic nefavorabil şi a anginei pectorale postima în rândul pacienńilor ce prezintă infecńie cronică cu Helicobacter pylori. CAP.IX. IMPORTANłA PRACTICĂ ŞI CARACTERUL ORIGINAL AL LUCRĂRII Cercetarea realizată se plasează într-un domeniu de importanńă reală, actuală, globală, cum este cel al patologiei ischemice coronariene, cu multiplele forme de manifestare, într-o Ńară grevată de una dintre cele mai mari rate ale morbimortalităńii aferente acesteia şi în contextul eforturilor concertate ale cercetătorilor, clinicienilor şi a factorilor de decizie de a o influenńa în sens favorabil. În acest context, îşi găseşte sens intenńia şi efortul de depistare, definire, stabilire a pârghiilor patogenetice şi apoi, pe cât posibil, tratarea tuturor factorilor cauzali implicańi în inińierea, progresia şi complicarea plăcii aterosclerotice. Pornind de la aceste premize, am considerat importantă, de actualitate şi oportună abordarea subiectului referitor la factorii noi de risc cardiovascular, în particular infecńia cronică cu Helicobacter pylori. Este importantă descoperirea şi definirea factorilor noi de risc cardiovascular, dar, în aceiaşi măsură posibilitatea de aplicare a mijloacelor terapeutice necesare înlăturării acestora, conferind astfel profilaxiei primare şi secundare din boala ischemică coronariană conńinut, materializat printr-un element palpabil, preńios, cu atât mai mult cu cât este mai facil de pus în practica medicală curentă. Acest fapt a constituit un alt motiv al abordării temei referitoare la infecńia cronică cu Helicobacter pylori. Cercetarea efectuată se constituie într-un studiu bine structurat: prospectiv, de tip caz-control, ordonat după sex, grupe de vârstă, un factor de risc important, care include pacienńi cu o formă bine definită a bolii ischemice coronariene, ce conńine analize comparative, bazate pe calcule statistice, referitoare la puncte esenńiale aflate în discuńie pe această temă, răspunzând de o manieră complexă, logică, cerinńelor formulate de lumea contemporană a cercetării în domeniu, în dorinńa obńinerii de rezultate corecte, în baza cărora să poată fi conturată cât mai rapid şi precis o concluzie clară pe această temă. Originalitatea lucrării constă în abordarea unui subiect de cercetare contemporan, în plină dezbatere şi desfăşurare. Caracterul original derivă şi din modul de concepere al studiului, care nu se limitează la constatarea seroepidemiologică, ci ia în calcul mai multe elemente aparńinând observańiei clinice, care reprezintă factori de gravitate şi prognostic nefavorabil ai infarctului miocardic acut, încercând prin prisma clinicului să concluzioneze asupra relańiei dintre infecńia cronică cu Helicobacter pylori şi infarctul miocardic acut. Cercetarea efectuată se vrea o mică contribuńie la munca de cercetare întinsă pe parcursul a mai mult de un deceniu, în efortul de stabilire cât mai argumentată a rolului pe care îl joacă infecńia cronică cu Helicobacter pylori în influenńarea procesului aterosclerotic.

Bibliografie selectivă 1. Costin Carp ( sub redacńia). Tratat de cardiologie, volumul 2. Editura Medicală NaŃională, Bucureşti, 2003: 17-90; 96-101; 327-461. 2. L. Gherasim ( sub redacńia). Tratat de Medicină Internă, vol.2, Bolile cardiovasculare şi metabolice, Partea a II-a, EdiŃia a II-a revizuită şi adăugită. Editura Medicală Bucureşti 2004: 755-958. 3. D.H. Birnie, E.R. Holme, I.C. McKay, S. Hood, K.E.L. McColl, W.S. Hillis. Association between antibodies to heat shock protein 65 and coronary atherosclerosis. Possible mechanism of action of Helicobacter pylori infections in increasing cardiovascular risk. European Heart Journal 1998; 19: 387-394. 4. Franceschi F, Sepulveda AR, Gasbarrini A, et al. Cross-reactivity of anti- CagA antibodies with vascular wall antigens: possible pathogenic link between Helicobacter pylori infection and atherosclerosis. Circulation 2002; 106: 430-434. 5. Braunwald E. Heart Disease, vol. 2. Traducere după edińia a V-a. Editura M.A.S.T., 2000; 1105-1121, 1184-1266. 6. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: Is there a link? Lancet 1997; 350: 430-436. 7. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis a perspective for the 1990 s. Nature 1993; 362: 801-809. 8. Carmen Ginghină, Mirela Marinescu, Dinu Dragomir. Îndreptar de diagnostic şi tratament în infarctul miocardic acut. Editura Infomedica, 2002: 33-35, 65, 89-91,349. 9. Mendall M.A.,Goggin P.M., Mollineaux N., et al. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease. Br Heart J 1994; 71: 437-439. 10. Murray LJ, Bamford KB, O'Reilly DPJ, McCrum EE, Evans AE. Helicobacter pylori infection: relation with cardiovascular risk factors, ischaemic heart disease and social class. Br Heart J 1995; 74: 497-501. 11. Danesh J, Youngman L,Clark S, et al. Helicobacter pylori infection and early onset myocardial infarction: case-control and sibling pairs study. BMJ 1999; 319: 1157-1162. 12. Crabtree JE, Shallcross TM, Wyatt JI et al. Mucosal humoral response to Helicobacter pylori in patients with duodenitis. Dig Dis Sci 1991; 36: 1266-1273. 13. L. Gherasim (sub redacńia). Tratat de Medicină Internă, vol.2, Bolile cardiovasculare şi metabolice, Partea I, EdiŃia a II-a revizuită şi adăugită. Editura Medicală Bucureşti 2004: 672-730. 14. Kinjo K, Sato H, Shiotani I, Kurotobi T, Ohnishi Y, Hishida E, Nakatani D, Mizuno H, Sasaki T, Kohama A, Abe Y, Morita H, Kubo M, Takeda H, Hori M. Prevalence of Helicobacter pylori infection and its link to coronary risk factors in Japanese patients with acute myocardial infarction. Circ J. 2002; 66(9): 805-810.

15. Fraser AG, Scragg RK, Cox B, Jackson RT. Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae and myocardial infarction. Intern Med J. 2003; 33(7): 267-272. 16. Pellicano R, Mazzarello MG, Morelloni S, Allegri M, Arena V, Ferrari M, Rizzeto M, Ponzzeto A. Acute myocardial infarction and Helicobacter pylori seropositivity. Int J Clin Lab Res. 1999; 29(4): 141-144. 17. Miyazaki M, Babazono A, Kadowaki K, Kato M, Takata T, Une H. Is Helicobacter pylori infection a risk factor for acute coronary syndromes? J Infect. 2006 Feb; 52(2): 86-91. 18. J. Danesh, R. Peto. Risk factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori: meta-analysis of 18 studies. BMJ 1998; 316: 1130-1132. 19. J. Ignasi Elizalde, Silvia Perez-Pujol, Magda Heras, Alessandro Sionis, Nuria Casanovas, Teresa Martorell, Miquel Lozano, Julian Gonzales, Gines Escolar, Gines Sanz, Josep M.Pique. Effects of Helicobacter pylori eradication on platelet activation and disease recurrence in patients with acute coronary syndromes. HELICOBACTER 2004; Vol.9.Nr 6: 681-689. 20. Kowalski M, Konturek PC, Pieniazek P et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in coronary artery disease and effect of its eradication on coronary lumen reduction after percutaneous coronary angioplasty. Digest Liver Dis 2001; 3: 222-229.