Doctorand: LUNCEANU IULIA

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT CONTRIBUŢII PRIVIND UTILIZAREA ASOCIERII MEDICAMENTOASE SINERGICE-SALMETEROL PLUS FLUTICAZONA ÎN TRATAMENTUL BRONHOPNEUMATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. VALENTIN CIRLIG Doctorand: LUNCEANU IULIA CRAIOVA 2011

Introducere STUDIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII INTRODUCERE După OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii), BPOC (Bronhopneumopatia Obstructivă Cronică), este o afecţiune pulmonară caracterizată de o obstrucţie pulmonară a fluxului de aer care perturbă respiraţia normală şi nu este în întregime reversibilă. Termenii cunoscuţi sunt bronşita cronică şi emfizemul, incluşi în diagnosticul de BPOC. Se caracterizează printr-un răspuns inflamator al plămânilor la particule de noxe sau gaze [1]. BPOC constituie o problemă majoră de sănătate la nivel mondial [1]. Limitarea fluxului de aer este de obicei progresivă. BPOC restrânge independenţa pacienţilor şi îi împiedică să ducă o viaţă activă. [2]. Aceasta afecţiune creşte o dată cu vârsta, rata cea mai crescută de prevalenţă este observată la pacienţii peste 75 ani (16% bărbaţi şi 4.4% femei). [3]. Numărul pacienţilor este în creştere în decadele următoare, conform statisticilor [2],[4]. BPOC-ul este principala consecinţă a tabagismului. Statisticile din întreaga lume semnalează de mult schimbările survenite în structura morbidităţii şi mortalităţii ocupate de bolile cronice respiratorii. Astfel că, dacă acum se situează pe locul 4, în următorii 10 ani va ajunge a treia cauză de mortalitate mondială. Un fumător din şapte poate face BPOC în timpul vieţii [3]. În lume, incidenţa pacienţilor cu disfuncţie respiratorie obstructivă este în creştere, existând peste un miliard de fumători şi peste 200 de milioane de bolnavi de BPOC [2].[8],[9];[10] Din aceste motive, este justificat pe deplin interesul crescut pentru studiul eficienţei asocierii medicamnetoase sinergice salmeterol plus fluticazona în tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice. Astăzi, tratamentul medicamentos care vizează oprirea procesului de degradare a funcţiei respiratorii se cuplează cu programul complet de reabilitare respiratorie al bolnavilor cu BPOC cu măsuri complementare şi progresive, care vizează ameliorarea condiţiei clinice şi fizice globale. [11];[12];[13];[14]. Ne-am propus să conducem activitatea de cercetare în trei direcţii principale: -evaluarea eficienţei asupra funcţiei pulmonare a tratamentului asociat (salmeterol plus fluticazona) pe termen lung;

Introducere - încercarea inovatoare de a asocia eficienţa metodelor simple de reabilitare respiratorie pentru menţinerea unei capacităţi de efort cât mai bună a pacientului şi creşterea aderenţei le tratament a acestora; - împiedicarea apariţiei exacerbărilor sau ameliorarea simptomatologiei, pentru îmbunătăţirea calităţii vieţii şi menţinerea pacientului în activităţile zilnice pe o perioadă cât mai îndelungată.

CAPITOLUL II - Tratamentul Pacientului cu BPOC CAPITOLUL 1 EPIDEMIOLOGIE ŞI ETIOLOGIE Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală caracterizată prin limitarea fluxului aerian, fiind incomplet reversibilă, ce restrânge independenţa pacienţilor şi îi împiedică să ducă o viaţă activă [7]. Bronşita cronică este o boală a bronhiilor mari şi mici caracterizată clinic printr-un sindrom bronşitic obstructiv, cu o vechime de cel puţin 2-3 ani, iar semnele clinice (tusea şi sputa) sunt prezente cel puţin 3 luni pe an, 2 ani consecutiv. Emfizemul pulmonar este caracterizat prin lărgirea anormală, permanentă a spaţiilor aeriene distal de bronşiolele terminale, cu distrucţia pereţilor, fără fibroză evidentă..bpoc-ul este principala consecinţă a tabagismului. Statisticile din întreaga lume semnalează de mult schimbările survenite în structura morbidităţii şi mortalităţii ocupate de bolile cronice respiratorii. Astfel că, dacă acum se situează pe locul 4, în următorii 10 ani va ajunge a 3 cauză de mortalitate mondială. Riscul creşte proporţional cu numărul de ţigări şi cu numărul de ani de fumat.[15],[16],[17]. Riscul unui pacient mare fumător ( de peste 30 de ţigări pe zi) de a face BPOC este de peste de 20 de ori mai mare decât la nefumători.[18];[19];[20]; Rata mortalităţii în BPOC reprezintă o problemă îngrijorătoare, în condiţiile în care, în cazul altor patologii cronice majore (ex. afecţiuni cardiovasculare), rata mortalităţii a înregistrat un declin semnificativ în ultimii ani. Aproximativ 200.000 300.000 de persoane mor anual din cauza BPOC în Europa [38]. România se află pe locul 3 în Europa ca rată a mortalităţii prin BPOC la bărbaţi, după Ungaria şi Irlanda, cu 60 de decese la 100.000 de locuitori [38]. În ţara noastră, o serie de studii efectuate în jurul anilor 70 arată că frecvenţa BPOC a fost în continuă creştere. Un studiu mai recent [38] arată o prevalenţă a tulburărilor obstructive ale ventilaţiei de 9.99%. În 1998, prevalenţa BPOC a fost estimată la 4.6% pentru bărbaţi şi 2.3% pentru femei în mediul rural. Mortalitatea generală prin BPOC în România a fost estimată în 1998 la 20 de cazuri din 100.000 pentru bărbaţi şi la 5 cazuri din 100.000 pentru femei [38],[39]. Efectele tutunului asupra sănătăţii Consumul de tutun la adulţi creşte riscul de: Cancer pulmonar; Afecţiune cardiacă; Degenerescenţă maculară;

Pierderea părului; Imbătrânirea tegumentului, riduri şi risc de infecţii; Atac cerebral; Cancer al cavitaţii bucale şi laringe; Cancer pulmonar,emfizem, pneumonie; Afecţiuni coronariene, arteriopatie obliterantă; Cancer gastric, ulcer gastro-duodenal; Cancer de pancreas; Cancer de vezică urinară; CAPITOLUL II - Tratamentul Pacientului cu BPOC La femei: menopauza precoce, menstre neregulate şi dureroase, osteoporoza; La bărbaţi: impotenţa [148]. Clasificarea GOLD a BPOC-ului [325] Dispneea în BPOC Dispneea este cel mai frecvent simptom ce limitează capacitatea de efort a pacienţilor cu BPOC. Prima cauză de adresare la medic şi motivul principal de îndrumare a pacienţilor către serviciile de reabilitare respiratorie [77]. Dispneea are o contribuţie importantă în scăderea calităţii vieţii. Ameliorarea dispneei reprezintă principala ţintă a terapiei medicamentoase şi/sau nemedicamentoase. Definiţia dată dispneei de American Thoracic Society este : termen folosit pentru a descrie o experienţă subiectivă de disconfort respirator ce constă în senzaţii distincte calitative ce pot varia în intensitate; această experienţă subiectivă provine din interacţiunea multiplilor factori fiziologici, psihologici, sociali sau de mediu [78].

Exacerbările în BPOC CAPITOLUL II - Tratamentul Pacientului cu BPOC Exacerbările în BPOC sunt cauzate de un episod infecţios (adesea viral) al căilor respiratorii şi sunt asociate cu o morbiditate şi mortalitate importantă. Pe lângă triggerul viral sau bacterian, acutizarea din BPOC poate apărea şi ca reacţie la un agent iritant (ex. poluant atmosferic): statistic 25% sunt cauzate de infecţii bacteriene (Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), 25% de infecţii virale (virusuri gripale), 25% de coninfecţii virale şi bacteriene şi restul de 25% de expunerea la iritanţi; embolia pulmonară poate decompensa BPOC-ul. [325]. Cum se poate modifica cursul acestei afecţiuni? Renunţarea la fumat cel mai important element. Cu cât renunţarea la fumat este mai timpurie cu atât agravarea afecţiunii scade. Niciodată nu este prea târziu să se renunţe la fumat. Prognosticul se înrăutăţeşte dacă boala se asociază cu afecţiuni secundare (cum ar fi cord pulmonar). În Marea Britanie supravieţuirea la cinci ani de la diagnosticare este de 78% la bărbaţi şi 72% la femei forma uşoară, dar scade la 30% la bărbaţi şi 24% la femei la forma severă. Vârsta medie de deces a pacienţilor cu BPOC sever fiind de 74.2 ani, comparativ cu 77.2 ani la pacienţii BPOC stadiul I şi II şi 78.3 ani la persoanele care nu au BPOC [138]. CAPITOLUL 2 TRATAMENTUL IN BPOC 2.1. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS ÎN BPOC (GOLD I-IV şi exacerbări) Schimbările majore în ceea ce priveşte terapia din BPOC au avut loc în ultimii ani în cadrul Societăţii Americane Toracice, Societăţii Britanice Toracice şi Societăţii Europene Respiratorii. Obiectivele tratamentului în BPOC încetinirea declinului accelerat a funcţiei pulmonare; ameliorarea simptomelor, cum ar fi diminuarea dispneei şi tusei; îmbunătăţirea funcţiei pulmonare zilnice; scăderea exacerbărilor şi îmbunătăţirea calităţii vieţii [141]. Tratamentul corect al pacientului trebuie să ţină cont de cunoaşterea, cât se poate de exactă, a gradului obstrucţiei, severitatea invalidităţii şi de reversibilitatea ei. Anamneza, examenul fizic şi radiografiile toracice trebuie completate cu testele funcţionale pulmonare

CAPITOLUL II - Tratamentul Pacientului cu BPOC (spirometria completă, volumele pulmonare, pletismografia, transferul monoxidului de carbon, gazele din sângele arterial şi proprietăţile elastice ale plămânului) [142]. Oprirea fumatului este singurul mod sigur de a opri evoluţia sindroamelor obstructive cronice ale căilor respiratorii. Această modificare este cea mai eficientă în fazele iniţiale ale bolii, poate încetinii alterarea funcţiei pulmonare chiar şi atunci când aceasta este sever compromisă. Principalele aspecte urmarite in initierea terapiei sunt: 1. Evaluarea iniţială. 2. Investigaţiile în perioada stabilă şi explorările suplimentare. 3. Supravegherea pe termen lung. 4. Profilaxia primară şi secundară. 5. Tratamentul farmacologic. 6. Tratamentul nonfarmacologic (oxigenoterapia cronică, ventilaţia noninvazivă şi reabilitarea funcţională). 7. Exacerbarea BPOC. următoarele: Obiectivele generale ale unui program de reabilitare pulmonară (PRP) sunt a) să amelioreze supravieţuirea; b) să amelioreze simptomatologia; c) să amelioreze calitatea vieţii; d) să reducă nivelul consumului de medicamente şi de servicii medicale; e) să reducă numărul de exacerbări. Tratamentul actual conform ghidului GOLD... 2011:

CAPITOLUL II - Tratamentul Pacientului cu BPOC [146]. TRATAMENT NEMEDICAMENTOS Oxigenoterapia pe termen lung Profilaxia acutizărilor BPOC S-a constatat că pacienţii trataţi cu mucolitice au prezentat o scădere semnificativă a numărului de exacerbări (aproximativ 0,5 episoade la sase luni), comparativ cu grupul de control, precum şi o reducere a duratei fiecărui episod. Nu s-a constatat nici o diferenţă în ceea ce priveşte variaţia funcţiei ventilatorii ori frecvenţa de producere a reacţiilor adverse.[146] Tutunul conţine peste 4.000 componente chimice dintre care cel puţin 43 pot să determine cancer, printre care nitrozaminele şi benzopirinele [147]. Consumul de tutun duce la producerea a cel puţin 25 de afecţiuni, iar orice intervenţie chirurgicală se vindecă mai greu. Beneficiile sistării tutunului [148]: 12 ore - aproape toată nicotina s-a metabolizat; 24 ore - nivelul sanguin de monoxid de carbon a scăzut dramatic; 5 zile - majoritatea efectelor nicotinei dispar; se imbunatăţeşte gustul şi mirosul; 6 săptămâni - riscul de infecţii după intervenţiile chirurgicale scade simţitor; 3 luni - cilii pulmonari se refac şi funcţia pulmonară se îmbunătăţeşte; 1 an - riscul de atac cardiac este redus la jumătate faţă de fumători; 10 ani - riscul de cancer pulmonar este redus la jumătate faţă de un fumător şi va continua să scadă; riscul de atac cardiac este la fel ca la un nefumător;

CAPITOLUL II - Tratamentul Pacientului cu BPOC 10-15 ani - riscurile de deces la un fost fumător se apropie de riscurile unui nefumăt CAPITOLUL 3 ADERENŢA LA TRATAMENT Complianţa este un comportament al pacientului care joacă un rol fundamental în succesul sau eşecul final al oricărui tratament; reprezintă masura în care comportamentul unui pacient corespunde cu sfatul medical. Aderenţa este un termen care tinde să înlocuiască pe cel de complianţă. Aspecte ale complianţei ce includ refuzul de a lua medicamentul, subdozarea, dozarea intermitentă, întreruperea prematură, supradozarea duc la ineficienţa terapeutică sau riscuri importante. Factorii care influenţează noncomplianţa includ pe cei care ţin de pacient, de medic, de trăsăturile bolii, de caracteristicile regimului de tratament şi diverşi factori contextuali. Creşterea complianţei are un mare potenţial de reducere a costurilor medicale. [99]. Complianţa nu depinde doar de medicamentele care sunt administrate, ci şi, fundamental, de persoana care ia aceste medicamente, adică de atitudinile conştiente şi fanteziile inconştiente ale pacientului cu privire la medicamente şi boală, de atitudinea familiei şi grupului social de care aparţine pacientul faţă de boală şi medicamente. Conştientizarea din partea medicului a acestor variabile ar putea contribui la o legatură mai eficientă doctor-pacient, ceea ce ar conduce la o ameliorare a complianţei la tratament şi astfel la un tratament de lungă durată mai eficient. Strategiile de creştere a complianţei au un mare potenţial de reducere a costurilor îngrijirilor de sănătate, a suferinţei personale şi a greutăţii suportate de familie.[121] CONTRIBUŢII PERSONALE CAPITOLUL 4 MATERIALE ŞI METODĂ Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală caracterizată prin limitarea progresivă a fluxului aerian, fiind incomplet reversibilă. Se caracterizează printr-un răspuns inflamator anormal al plămânilor la particule de noxe sau gaz, în special tutunul.[1].

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii BPOC constituie o problemă majoră de sănătate la nivel mondial [1], restrânge independenţa pacienţilor şi îi impiedică să ducă o viaţă activă. Aceste considerente privind BPOC-ul au stat la baza studiului nostru pentru a contribui la alegerea manierei optime de initiere si conducere a terapiei acestei boli. 4.2. OBIECTIVELE STUDIULUI : caracterizarea parametrilor demografici şi socio-economici la pacienţii din lotul studiat; evaluarea clinică şi funcţională in dinamica a pacienţilor cu BPOC din lotul cercetat; evaluarea chestionarelor şi testului de sase minute (6MWT); evaluarea beneficiului tratamentului cu Seretide la pacienţii cu BPOC. evaluarea aderentei la tratament si impactul asupra beneficiului terapeutic. 4.3. MATERIAL ŞI METODĂ Tipul studiului: studiu observaţional, prospectiv de tip lot martor, desfăşurat în perioada 3.01.2006-31.12.2007 pe un lot de 200 bolnavi cu BPOC. Evaluarea parametrilor clinici şi paraclinici s-a realizat pentru fiecare pacient înainte de tratament cât şi la 6 luni si un an de la initierea tratamentului cu Salmeterol-Fluticazona 50/500 µg. 4.3.1. Constituirea lotului de studiu S-au luat în studiu 200 de pacienţi cu BPOC diagnosticati in sectia Medicală I din cadrul Spitalului Judeţean de Urgenţă Târgu Jiu, confirmaţi spirometric. Evaluarea iniţială s-a efectuat in momentul recrutării si constituirii lotului de bolnavi studiaţi şi a constat în: -repartitia dupa: sex, varsta, mediu de provenienta -anamneza pacienţilor: stabilind statusul de fumator/exfumator, identificarea comorbiditatilor; -examenul clinic complet; -evaluarea paraclinică: Spirometria Saturaţia în oxigen cu ajutorul pulsoximetrului; Măsuratori : greutatea corporala (kg), TA, frecventa cardiaca Calcularea IMC, indicele BODE; Evaluarea dispneei prin scala de dispnee MRC; Testul de şase minute; Completare chestionare : CAT si LINQ; 10

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii In urma evaluarii initiale s-a constituit lotul de studiu din 200 pacienţi diagnosticati cu BPOC in grade diferite de severitate care au fost supuşi tratamentului cu Salmeterol-Fluticazona 50/500 µg. (SERETIDE 50/500 µg ). Aproximativ 50% (48.4%) din bolnavii lotului de studiu au refuzat tratamentul inhalator dar au acceptat tratament oral cu teofiline şi mucolitice. Acestia au fost constituiti in grupul MARTOR. Restul de 50% din bolnavii lotului initial care a beneficiat de tratament cu Seretide au alcatuit grupul SERETIDE. CAPITOLUL 5 REZULTATE ŞI DISCUŢII REZULTATELE I. EVALUAREA INITIALA A LOTULUI DE STUDIU. Evaluarea iniţială a lotului luat în studiu a constat în: anamneza amanunţită cu identificarea factorilor de risc precum expunerea la fumul de ţigară, noxe profesionale, evaluarea clinică şi funcţională respiratorie, chestionare pentru evaluarea impactului bolii asupra stării clinice. Rezultatele evaluării iniţiale au folosit şi la includerea ulterioară a pacienţilor într-un program de recuperare respiratorie, element de bază în tratamentul BPOC-ului. 5.1. CARACTERISTICILE DEMOGRAFICE ALE LOTULUI STUDIAT (Sex, Mediul de provenienţă, Mediul de activitate, Vârstă, Fumător, IMC). Din prelucrarea datelor demografice ale lotului initial de 200 bolnavi cu BPOC am evidentiat următoarele aspecte: Analiza lotului dupa mediul de provenienta si sex evidentiaza ca 125 din bolnavii studiaţi proveneau din mediul rural si 2/3 dintre ei erau de sex masculin. Repartitia dupa varsta 11

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Figura 1 Distribuţia cazurilor în functie de vârstă. Cele mai multe cazuri din lotul studiat au avut vârsta cuprinsă între 60 si 69 de ani, acestea reprezentând aproape o treime din numărul total de cazuri (35%). Decadele a 5-a şi a 7 de viaţă au fost repartizate în procente apropiate, 25,5% din cazuri (51 ) respetiv 27,5% din cazuri (55 ). Cazurile sub 40 de ani au reperezentat 11% din intregul lot (22 ), iar cu vârsta de peste 79 de ani s-au identificat doar 2 cazuri, reprezentând 1% din intregul lot. Analiza IMC Am evaluat IMC-ul la intregul lot de bolnavi incluşi în studiu. Valuarea medie a IMC a fost de 28,97 (DS=7,14; IC95% 27,97 29,99, Limite 16,67 56,76): IMC a fost semnificativ mai mare (p=0,018) la femei (30.82±7.20) comparativ cu bărbaţii (28.17±6.99). Figura 2 Distribuţia cazurilor în funcţie de IMC 12

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Figura 3 Distributia în functie de gradele obezitătii. Cei mai multe dintre cazurile cu obezitate s-au încadrat în gradul I de obezitate (42 de cazuri), reprezenând peste jumătate dintre aceştia (54%) şi 22,1% din totalul cazurilor evaluate în lotul de studiu. Bolnavii care renunţaseră la fumat (ex-fumatorii) erau în număr de 12, reprezentând 6% din totalul cazurilor incluse în lot. FEMEI BĂRBAŢI NEFUMĂTORI 22 37.9% 23 16.2% FOŞTI FUMĂTORI 6 10.3% 6 4.2% FUMĂTORI 30 51.7% 113 79.6% TOTAL 58 142 Chi-square 15.684 DF 2 Significance level P = 0.0004 Contingency coefficient 0.27 Tabel 5 Distribuţia fumatorilor în funcţie de sex In concluzie fumatul a fost de 1,5 ori mai frecvent la cazurile de sex masculin incluse în lot comparativ cu cele de sex femnin (RR=1,51; IC 95% 1.1144-2.0248; p =0,007). Relative risk 1.5021 95% CI 1.1144 to 2.0248 13

z statistic 2.671 Significance level P = 0.0076 CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Renunţarea la fumat a fost de aproape 2,5 ori mai frecvent întâlnită în rândul bolnavilor de sex feminin, unde 6 cazuri ce reprezentau 10,3% din totalul femeilor erau foste fumătoare, spre desoebire de bolnavii cu sex masculin unde doar 4,2 % (6 cazuri) renuntaseră la fumat. Indicele BODE : indice compozit utilizat pentru evaluarea severităţii bolii, a calităţii vieţii şi supravieţuirii. Un BODE index scăzut presupune o calitate a vieţii şi o supravieţuirie buna. În lotul studiat un procent covarsitor de pacienţi aveau un indice BODE 2, de 64%. INDEX BODE NR. % 0 2 1.00% 1 43 22.2% 2 124 63.9% 3 25 12.9% Total 194 100.% Chi-square 174.124 DF 3 Significance level P < 0.0001 Tabel 11 Index BODE Evaluarea BODE index separat, la cele două sexe, a arătat aceeaşi predominentă a indexului 2, cu un procent mai mare la sexul feminin. EVALUAREA CHESTIONARULUI CAT. Din cei 200 bolnavi inclusi in lotul de studiu 196 au putut completa chestionarul CAT.Am calculat valoarea medie, scorul maxim si minim al chestionarului. N Mean 95% CI SD Median Minimum Maximum CAT 1 196 28.8 28.199-29.464 4.489 29 15 38 Valoarea medie a scorului CAT a fost de 29 cu minim de 15 şi maxim de 38. 14

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii 35 30 25 20 CAT 15 10 5 Figura 6. Valoarea medie a scorului CAT in functie de sex. N Media IC95% DS Mediana Minim Maxim P Femei 58 27.017 Barbati 138 29.594 0 F M SEX 25.682 28. 5.0766 27 15 36 352 <0,001 28.921 30. 3.9975 29 18 38 267 Tabel 13 Scorul CAT mediu in functie de sex. de 27. In categoria bolnavilor de sex masculin scorul mediu CAT a fost uşor mai mare, 29 faţă Figura 7-Valorile medii ale scorului CAT in functie de obiceiul fumatului TESTUL DE SASE MINUTE (6MWT) a fost utilizat pentru evaluarea nivelului submaximal al capacităţii de exerciţiu al bolnavilor din lotul de studiu. Acest test măsoară distanţa pe care o poate parcurge un bolnav, pe o suprafaţă plană, în 6 minute. N Mean 95% CI SD Median Minimum Maximum 15

6MWT 200 257 244.272-269.118 CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii 89.0928 255 50 580 Valoarea medie a testului de 6 minute(6mwt) a fost de 257 m, subiecţii sanătoşi parcurgând în cele 6 minute 400-700m. 400 350 300 Testul de 6 minute (m.) 250 200 150 100 50 0 F SEX M Figura 8 Valorile medii ale 6MWT in functie de sex. Valoarea medie a 6MWT la nefumători a fost mai mică faţă de cea din grupul fumătorilor sau exfumătorilor. Datele obţinute din studiul bolnavilor cu BPOC inclusi in lot stabilesc următoarele corelaţii statistic semnificative : BMI cu H şi Sex, CV cu G şi H, SaO2 cu BMI, iarvems cu BMI, CV şi Indice Tiffneau. Toţi cei 200 bolnavi diagnosticaţi cu BPOC şi incluşi în lotul de studiu au avut indicaţie de tratament diferită: bronhodilatatoare, teofiline, terapii combinate (β2-agonist CU DURATĂ LUNGĂ DE ACŢIUNE ŞI CSI). În funcţie de tipul tratamentului indicat lotul de bolnavi a fost împărţit în două grupuri de cate 100 bolnavi: - Grupul bolnavilor cu tratament inhalator combinat (Salmeterol + Fluticazona 50/500) notat Grupul SERETIDE. - Grupul bolnavilor cu alt tip de tratament (teofiline) notat Grupul MARTOR. Ultimul aspect analizat la lotul studiat a fost aderenţa la tratament evaluată cu ajutorul datelor anamnestice şi a celor culese din foile de observaţie ale bolnavilor internaţi în secţia Medicală a Spitalului Judeţean Tg. Jiu. Date referitoare la aderenta la tratament a bolnavilor inclusi in cele doua grupuri au fost obtinute si cu ajutorul chestionarul LINQ completat de toti bolnavii initial si dupa 12 luni. In grupul MARTOR scorul LINQ a prezentat aceeasi amelioarare ca si in grupul SERETIDE insa numarul abandonurilor medicamentoase a fost mai mic (12%). Explicatia : 8% dintre pacienti aduceau motivul pecuniar ca motivare a abandonului iar la 4% dintre ei am 16

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii identificat indolenta. In grupul SERETIDE analizandu-se cauzele abandonului am constatat ca 25% acuzau motivul pecuniar si restul invocau dificultati in utilizarea dispozitivului inhalator. Concluzia acestei evaluari a aderentei la tratament in cele doua grupuri de bolnavi cu BPOC analizate a fost ca principalul motiv este costul medicatiei (fonduri insuficiente) urmat de dificultatea utilizarii dispozitivului inhalator (diskus) si numai un procent de 4% din grupul martor, respectiv 2% din totalul bolnavilor nu pot sa motiveze lipsa aderentei la tratament. II EVALUAREA COMPARATIVA A GRUPURILOR SERETIDE SI MARTOR CARACTERISTICILE GENERALE, COMPARATIVE, ALE CELOR DOUĂ GRUPURI Figura 11 Distribuţia în funcţie de sex a celor două grupuri. 17

În cele două grupuri de bolnavi predomină bărbaţii. CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Aproximativ 60% dintre componenţii fiecărui grup proveneau din mediul rural. Figura 13 Clasificarea cazurilor în funcţie de IMC. Dacă în grupul MARTOR predomină normoponderalii (41%) în grupul SERETIDE predomină obezii şi supraponderalii (61%). Figura 15 Frecvenţa fumătorilor în cele 2 grupuri. 18

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Fumătorii au fost în procent mai mare în grupul SERETIDE (78%) EVALAUREA ÎN DINAMICĂ A UNOR PARAMETRII ANTROPOMETRICI Figura 16 Valorile medii ale greutăţii în dinamică, in cele doua grupuri. Valoarea medie a greutatii corporale a fost usor mai mare la lotul SERETIDE la cele trei determinari(evaluarea initiala,dupa 6 si 12 luni de tratament). Greutatea corporala a fost mai mare la femeile din grupul SERETIDE la cele trei evaluari. Figura 19 Diferenţa procentuală a greutăţii in cele două grupuri la sexul feminin. 19

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii La sexul feminin s-a avidenţiat o diferenţă procentuală de -2,45 la 6 luni şi de -1,18 la 12 luni în grupul MARTOR, în grupul SERETIDE înregistrând diferenţa procentuală numai la evaluarea de la 6 luni. Figura 30 IMC la cele două grupuri la bolnavii fumători. La bolnavii fumători s-a observat o diferenţă procentuală a mediilor IMC mai mare la grupul SERETIDE versus MARTOR, la evaluările de la 6 şi 12 luni de tratament. EVALUAREA SPIROMETRICĂ ÎN DINAMICĂ 20

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Figura 34 Valorile medii ale VEMS % în dinamică la cele două loturi. Parametrii spirometrici evaluaţi în dinamica, la cele două grupuri de bolnavi analizati, au fost : VEMS-ul, CV fortată şi Indicele Tiffneau. (VEMS/CVX100). Evaluarea VEMS Figura 35 Diferenţa exprimată procentual a mediilor VEMS evaluate în dinamică la grupul SERETIDE faţă de grupul MARTOR. Capacitatea vitală forţată Figura 42 Valorile medii ale CVF în dinamică la cele grupuri Un alt parametru funcţional respirator evaluat spirometric a fost CVF calculată pe curba expirogramei forţate. CVF a fost evauată fiecărui bolnav la includerea în lotul de studiu, după 6 luni respectiv 12 luni de la iniţierea tratamentului. 21

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Valorile absolute ale CVF au fost asemănătoare în cele două grupuri la toate evaluările. Figura 43 Scăderea procentuală a CVF evaluată în dinamică la grupul SERATIDE comparativ cu grupul MARTOR Figura 53 Diferenţa exprimată procentual a mediilor CVF evaluate în dinamica la grupul SERETIDE faţă de grupul MARTOR, la fumătoare. DISCUTII 22

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii În prezent BPOC-ul este considerat boala cu prevalenţă în creştere la nivel global, mult subdiagnosticată şi raportată, cauză majoră de mortalitate şi invaliditate. [325] Conform OMS: BPOC afectează în prezent 210 mil. oameni în lume, reprezentand 4-6% din populaţia adultă la nivel mondial. Anual se inregistrează 3 mil. decese prin BPOC în lume, (5% din totalul deceselor). Se estimează că până în 2020 va deveni a treia cauză de mortalitate în lume şi a cincea cauză de invaliditate până în 2020.[20] Bolnavii inclusi in studiul nostru au beneficiat de explorare functionala spirometrica. Evaluarile spirometrice ( atat cea initiala cat si cele de la sase respectiv 12 luni de tratament) au debutat cu dialogul cu pacientul. Dialogul are drept scop intelegerea poverii bolii si a impactului ei asupra calitatii vietii, in concluzie ajuta la intelegerea impactului real pe care il are boala. Astfel am putut identifica un grup de 200 bolnavi cu simptomatologie sugestiva pentru BPOC, 125 dintre ei provenind din mediul rural iar doua treimi de sex masculin. Acest lucru e conform cu datele din literatura care subliniaza ca BPOC-ul este mai frecvent la sexul masculin, la fumatori si cei expusi la poluantii atmosferici. Figura 56 Distribuţia în funcţie de sex a cazurilor. Figura 57 Distribuţia în funcţie de mediul de provenientă al cazurilor. 23

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii In cazul nostru trei sferturi din cazuri au recunoscut ca erau fumatori iar 6% exfumatori, fumatul fiind de 1,5 ori mai frecvent la cazurile de sex masculin. Figura 58 Situaţia fumatului în lotul studiat. In lotul bolnavilor studiat de noi fumatul este considerat principalul factor etiopatogenic al BPOC-ului, efect potentat de poluarea atmosferica. Figura 59 Distribuţia numerică (frecventa absolută) a cazurilor în funcţie de indicele BODE Pentru aprecierea eficientei comunicarii medic-pacient am utilizat chestionarul CAT, instrument simplu, scurt si tintit aplicabil bolnavilor cu BPOC. Din cei 200 de bolnavi inclusi in lot, 196 au completat chestionarul CAT cu calcularea valorii medii a scorului chestionarului. Valoarea medie a scorului CAT a fost de 29 cu minim de 15 si maxim de 38. 24

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Figura 61 Diferenţa exprimată procentual a mediilor IMC evaluate în dinamică, în grupul SERETIDE faţă de grupul MARTOR, la bolnavii fumători. Figura 62 Valorile medii ale IMC evaluate în dinamică la grupul SERETIDE Comparativ cu grupul Martor, la nefumători. Diferenta procentuala a mediilor VEMS evaluate in dinamica la grupul SERETIDE fata de grupul MARTOR a crescut de la 10.8% la 14.8% dupa sase luni de tratament si la 16.8% dupa 12 luni. 25

CAPITOLUL V - Rezultate şi discuţii Figura 63 Diferenţa exprimată procentual a mediilor VEMS % evaluate în dinamică la grupul SERETIDE faţă de grupul MARTOR la cazurile de sex feminin. De remarcat ca nefumatorii din grupul SERETIDE la includerea in studiu aveau o valoare medie a VEMS mai mica decat a celor din grupul MARTOR. Pe parcursul perioadei de supraveghere valoarea medie a VEMS-ului la nefumatori a crescut la grupul SERETIDE (de la 45% la 47 %) iar la grupul MARTOR a scazut (de la 46% la 43,7 In concluzie, la fumatorii din cele doua grupuri, indiferent de sex CVF nu a suferit modificari. Analiza noastra subliniaza ca degradarea functiei pulmonare este accentuata de fumul de tigara, acest lucru fiind asociat cu fiecare din tipurile de tratament folosit. Complianta nu depinde doar de medicamentele care sunt administrate ci si fundamental de persoana care ia aceste medicamente, adica de atitudinile constiente ale pacientului cu privire la medicamente si boala, de atitudinea familiei si a grupului social de care apartine pacientul fata de boala si medicamente. Un program complet de reabilitare respiratorie cu educatie medicala sustinuta a bolnavilor cu BPOC si a familiilor acestora va rezolva o parte din conditiile ce duc la o complianta terapeutica redusa. Comorbidităţile sunt factori de risc pentru exacerbările frecvente putând influenţa mortalitatea şi frecvenţa spitalizărilor. Comorbiditătile frecvente în BPOC sunt : bolile cardiovasculare, cancerul pulmonar, osteoporoza, depresie şi anxietate, disfuncţii ale musculaturii scheletului, sindrom metabolic. [325] 26

Anexe CONCLUZII 1. Tratamentul nu a influentat statusul nutritional al lotului de bolnavi cu BPOC studiat dar evaluand acest lucru in functie de statusul de fumator se constata o diferenta procentuala a mediilor IMC mai mare la grupul SERETIDE versus MARTOR la 6 si 12 luni. 2. Valorile medii ale VEMS-ului au fost mai mari la grupul SERETIDE la cele trei evaluari. Diferenta procentuala a mediilor VEMS evaluate in dinamica la grupul SERETIDE fata de grupul MARTOR a crescut de la 10.8% la 12,8% dupa 6 luni si la 16,8% dupa 12 luni de tratament. 3. La nefumatori valoarea medie a VEMS creste usor in grupul SERETIDE si se mentine constanta in grupul MARTOR. 4. La fumatori valoarea medie a VEMS-ului creste in grupul SERETIDE (de la 44,9% la 47%) si scade la grupul MARTOR (de la 46,2% la 43,7%). 5. Valorile medii ale CVF au fost asemanatoare la evaluarile celor doua grupuri de bolnavi. Evaluarea in dinamica pe sexe a valorii medii a CVF a evidentiat o stationare la ambele grupuri de bolnavi cu BPOC. La fumatorii din cele grupuri, indiferent de sex CVF nu a suferit modificari. 6. Degradarea functiei pulmonare este accentuata de fumul de tigara, lucru asociat cu fiecare din tipurile de tratament folosit. 7. Regimurile terapeutice din BPOC sunt deosebit de vulnerabile la non aderenta din cauza : caracterului cronic al afectiunii polimedicatiei perioadelor de remisiune/asimptomatice. 8. Beneficiile tratamentului nu depasesc eventualele neplaceri cum ar fi costurile sau forma inhalatorie de administrare-semnificativ mai greu de inteles de bolnavii cu cunostiinte limitate. 9. Beneficiile tratamentului trebuie sa contrabalanseze disconfortul (cu cat mai mare beneficiul perceput cu atat mai mare dorinta de a tolera un oarecare disconfort). 10. Disconfortul legat de costuri nu a putut contrabalansa benficiul tratamentului asociat in reducerea ratei de declin a functiei pulmonare. 11. Strategiile de crestere a compliantei trebuie sa aiba un mare potential de reducere a costurilor ingrijirilor de sanatate, a suferintei personale si a greutatii suportate de 27

familie. Anexe 12. Complianta nu depinde doar de medicamentele administrate ci si de persoana care ia aceste medicamente, de atitudinea familiei si grupului social de care apartine pacientul, fata de boala si medicamente. 13. Un program complet de reabiltare respiratorie in BPOC, cu educatie medicala sustinuta a bolnavilor si a familiilor acestora va rezolva o parte din conditiile ce duc la o complianta terapeutica redusa. 14. Pacientii cu BPOC fara terapie anterioara au aderenta la tratament semnificativ mai redusa decat pacientii cu experienta (tratament curent sau anterior). Concluzia finala : Sustinerea materiala a tratamentului in BPOC-boala invalidanta si cu risc crescut de mortalitate este conditia fundamentala a cresterii compliantei si implicit a aderentei la tratament. BIBLIOGRAFIE 1. Pauwels Ra, Buist As, Calverley Pm, Jenkins Cr, Hurd Ss. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163 (5): 1256-1276; 2. Murray Cj, Lopez AD Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020 : Global Burden of Disease Study, Lancet 1997;349 (9064):1498-1504; 3. Feenstra Tl, Van Genugten Ml, Hoogenveen Rt, Wouters Ef, Rutten-Van Molken MP. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease : a model analysis in the Ntherlands Am J Respir crit Care Med 2001; 164 (4):590-596; 28

Anexe 4. The World Health Organisation. World Health Report. Geneva : World Health Organisation; 2000; 5. Zbenge Tudor Kinetoterapie şi recuperare medicală, Editura Oltenia 1987, pg. 7; 6. Sturza M, Baltaceanu Gh, Moraru E, Opreanu I, Dinculescu T, Chioreanu T, Dumitrescu St, Fizioterapie vol. I Partea generală, Editura Medicală Bucureşti 1957, pg. 7-16; 7. Hodkin E. John, Bartolome R. Celli, Gerilynn L. Connors Pulmonary Rehabilitation, Editura Mosby Elsevier fourth edition 2009 pg. 1; 8. Berra k. Cardiac and Pulmonary rehabilitation: historical perspectives and future needs, J Cardiopulm Rehabil 11:8-15, 1991; 9. Wilson Pk, William Ma, Humphrey R, Hodkin Je, Lui K et al Contemporary cardiovascular and pulmonary rehabilitation AACVPR-the first 20 years, American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation, 2005, Tampa, Faircount; 10. *** http://ro.scribd.com/doc, Isabela Lozincă Elemente de patologie a aparatului respirator şi recuperarea prinkinetoterapie, 2002; 11. Barach Al The therapeutic use of oxygen, JAMA 79 : 693-698, 1922; 12. Barach Al Physiological methods in diagnosis and treatment of asthma and emphysema, Ann Intern Med 12: 454 481, 1938; 13. Barach Al Principles and practice of inhalation therapy, Philadelphia, 1944, JB Lippincott; 14. Barach Al Principles and practice of inhalation therapy, Philadelphia, 1948, JB Lippincott; 29

Anexe 15. Barach Al Breathing exercises in pulmonary emphysema and aalied chronic respiratory diseases, Arch Phys Med Rehabil 36 : 379-390, 1955; 16. Levine BE, Bigelow PB Hamstra RP et al. The role of long term continous oxygen administration in patients with chronic airway obstruction with hypoxemia, Ann Intern Med 1967.66:639-650; 17. Petty TL. (ed). Principles of manangment of chronic obstructive lung disease. Proccedings of the Eight Aspen Emphysema Conference. Washington DC 1966 US Department of Health, Education and Welfare publication (PHS), 1457; 18. Tudorache Voicu M., Lovin Sînziana, Friesen Marlyce Tratat de reabilitare pulmonară, Editura Mirton Timişoara 2009, prefaţă; 19. Global initiative for chronic obstructiv lung disease www.goldcopd.com; 20. WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO); 21. Petty TL Nett LM Finigam MM et al A comprehensive care program for chronic airway obstruction Methods and preliminary evaluation of symptomatic and fuctional improvement, Ann Intern Med 1969 70 :1109-1120; 22. Make BJ Pulmonary Rehabilitation Myth or reality? ClinChest Med 1986 7:519-540; 23. AACVPR Clinical competency guidelines for pulmonary rehabilitation professionals American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation Position Statement. J Cardiopulm Rehab 1995 15 173-178; 24. ACCP/ACVPR Pulmonary Rehabilitation Guideline Panel Pulmonary rehabilitation joint ACCP/ AACVPR evidence-based guidelines Chest 1997. 112 :1363-1396; 25. Morgan MDL Calverley PMA Clark CJ et al BTS Statement Pulmonary Rehabilitation Thorax 2001 56 :827-834; 30

Anexe 26. Kass I, Dyksterhuis Je A program to identify the factors involved in the rehabilitation of patients with chronic obstructive pulmonary diseases : a multidisciplinary study of 140 patients ş Nebraska COPD Rehabilitation Projectţ. Final report, Social and Rehabilitation Service, US. Department of Health, Education and Welfare, Project RD-2517-M, Washington, DC, December 1971; 27. American Thoracic Society Position Statement on pulmonary rehabilitation, Am Rev Respir Dis 124, 663-666, 1981; 28. Cartea Albă a Specialităţii de Medicină Fizică şi de Reabilitare în Europa Uniunea Europeană a Medicilor Specialişti (UEMS) - Secţiunea de Medicină Fizică şi de Reabilitare, Ed. Universitară Carol Davila, Bucureşti, 2006; 29. Grone O et al. Integrated care: a position paper of the WHO European Office for integrated health care service. J Integr Care 2001, 1: 1-15; 30. Barnett Margaret. Wells Judith Protocol pentru programul de reabilitare pulmonară pentru pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică, Trustul de predare a îngrijirii primare Plymouth, 2007; 31. Goldstein Rs, Gort Eh, Stubbing Dg, Avendano Ma, Guyatt Gh. Randomised controlled trial of respiratory rehabilitation, Lancet 1994; 344 (8934):1394-1397; 32. Rupert Jones Optimal respiratory health, General Practice airways group, august 2008; 33. AMERICAN THORACIC SOCIETY, EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY ATS / ERS STAMENT ON PULMONARY REHABILITATION.AM J RESPIR CRIT CARE MEd. 2006, 1390-1413; 34. AMERICAN THORACIC SOCIETY PULMONARY REHABILITATION 1999 AM J RESPIR CRIT CARE MED 1999, 159: 1066-1682; 35. *** http://www.ms.gov.md/public/policies/bpoc/ - Ministerul Sănătăţii al Republicii 31

Anexe Moldova - Bronhopneumopatia obstructivă cronică CNSPMP; 36.***http://www.focuslab.ro/Informatii/alfa_1_Antitrispina.aspx - Alfa 1-antitripsina; 37. Murray C.J. L. Lopez A.D. Global Health Statistics A compendium of incidence, Prevalence and Mortality Estimates for over 200 Conditions. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 1996; 38. RESPONSABIL: Prof. Dr. Miron Bogdan, Preşedinte al Comisiei de Pneumologie, Alergologie şi Imunologie Clinică a Ministerului Sănătăţii; Coordonator al grupului de redactare: Prof. Florin Mihaltan-medic primar pneumologie Comitet ştiinţific: Dr. Andra Bulucea-medic primar medicină de familie, Prof. Traian Mihăescu-medic primar pneumologie, Dr. Roxana Nerneş-medic primar pneumologie Prof. Monica Pop-medic primar pneumologie, Dr. Irina Strâmbu-medic primar pneumologie Prof. Voicu Tudorache-medic primar pneumologie, Dr. Ruxandra Ulmeanu-medic primar pneumologie Revizori externi: Conf. Doina Todea - Cluj, Conf Mimi Niţu - Craiova GHID din 2 septembrie 2009 LOCAL DE MANAGEMENT AL BPOC (BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ); 39. Conducator ştiinţific: Prof. Asoc. Dr. Cristian Didilescu-Cercetător Ştiinţific Principal gr. I Doctorand Dr. Genoveva Cadar Medic primar anestezie terapie intensivă MANAGEMENTUL PERIOPERATOR AL PACIENŢILOR CU BOLI OBSTRUCTIVE CRONICE PULMONARE SUPUŞI REZECŢIILOR PULMONARE PENTRU CANCER BRONHOPULMONAR: FACTORI DE RISC, SOLUŢII TERAPEUTICE ŞI REZULTATE POSTOPERATORII (teza de doctorat); 40. ***www.scrieliber.ro, Istoria fumatului, Alexandra G. Ianuarie 2012, accesat 2012; 41. Cristian Vlădescu, Florin Mihălţan, Luminiţa Sanda, Cătălin Andrei, Bogdan Păunescu, Camelia Păun, Dan Pârgioagă, Cornel Radu Loghin, Ioana Dărămuş şi Irina Duţă FUMATUL ŞI SĂNĂTATEA PUBLICĂ ÎN ROMÂNIA CUNOŞTINŢE, ATITUDINI ŞI PRACTICI LEGATE DE CONSUMUL DE PRODUSE DIN TUTUN ÎN RÂNDUL POPULAŢIEI GENERALE DIN ROMÂNIA Centrul pentru Politici şi servicii de Sănătate, 2004, introducere; 32

Anexe 42. J. Samet, S-Y Yoon Women and the tobacco epidemic Challenges for the 21st Century, raport publicat de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii, Institute for Global Tobacco Control, Johns Hopkins School of Public Health, 2001; 43. Ştefani Constantin Estimarea prevalenţei consumului de tutun în unităţile sanitare din Ministerul Apărării Naţionale - Elaborarea unui program de prevenire şi abandon a fumatului în mediul militar teza doctorat 2011; 44. Text editor & Web design: RALUCA OVAC, Last update: May 2003 ***http://ebooks.unibuc.ro/biologie/geomed/2-8.htm accesat 2012; 45. Buist AS Rodriguez Roisin R Anzneta A et al Gold Scientific Committe Global strategy for diagnosis,management and prevention of Chronic obstructive pulmonary disease. Update 2007 NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) workshop report Available at www.goldcopd.com, Retrieved July, 21, 2008; 46. CUNOŞTINŢELE, ATITUDINILE ŞI PRACTICILE POPULAŢIEI GENERALE REFERITOARE LA CONSUMUL DE TUTUN ŞI LA PREVEDERILE LEGISLATIVE DIN DOMENIU - studiu cantitativ - Studiul face parte din proiectul Combaterea fumatului activ şi pasiv prin creşterea gradului de informare al populaţiei cu privire la legislaţia din domeniu CENTRUL PENTRU POLITICI ŞI SERVICII DE SĂNĂTATE BUCUREŞTI, 2007; 47. ***http://www.romedic.ro/emfizemul-interstitial-pulmonar, Emfizemul interstiţial pulmonar, Dr. Simona Stiuruc, 2011, accesat 2011; Mitchell RS, Stanford RE, Johnson JM et al The Morphologic features of the bronchi, bronchioles and alveoli in chronic airway obstruction Am Rev Respir Dis 114 : 137-145, 1976; 49. Thurlbek WM Pathophysiology of Chronic obstructive pulmonary diseas Clin Chest Med 11:389-403,1990; 50. www.netmedic.ro, Semne si simptome respiratorii, accesat 2011 33

Anexe Saetta M, Di Stefano A, Turato G CD8 + T Lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease, Am J respire Crit Care Med 157: 822-826, 1998; Barnes PJ Chronic Obstructive Pulmonary Disease N. Engl J Med 343: 269-280.2000; 53. Practico D Basili S, Vieri M et al Chronic Obstructive Pulmonary Disease is associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2a-111, an index of oxidant stress, Am J Respir Crit Care Med 158 :1709-1714,1998; 54. Berend N Woolcock AJ, Marlin GE Correlation between the function and the structure of the lung in smokers, Am Rev Respir Dis 119:695-702,1979; 55. Buist AS, Van Fleet DL, Ross BB A comparison of conventional spirometric tests and the tests of closing volume in one emphysema screening center, Am Rev Respir Dis 107: 735-740, 1973; 56. Pastoris O, Dosena M. Modification by chronic intermittent hypoxia and drug treatment on skeletal muscle metabolism, Neurochem Res 1995, 20 :143-150; 57. Fletcher C, Peto R The natural history of chronic airflow obstruction BMJ 1: 1645-1648, 1977; 58. Anthonisen Nr Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease:results from multicenter clinical trials Am Rev Respir Dis 133:95-99,1989; 59. Pauwels Ra Buist As, Calverly Pm et al GOLD Scientific Committee: Global Strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), workshop summary, Am J Respir Crit Care Med 163: 1256-1276,2001. Available at http://www.gold.copd.com (last major revision, November 2006). Retrieved March 18, 2008; 60. Hodgkin Je Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease, Clin Chest Med 11: 555-569, 1990; 34

Anexe 61. Celli Br, Cote Cg, Marin Jm et al The body mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease, N Engl J Med 350 1005-1012, 2004; 62. Cote Cg, Celli Br Pulmonary rehabilitation and the BODE Index in COPD, Eur Respir J 26: 630-636, 2005; 63. Sweer L, Zwillich Cw Dyspnea in the patient with chronic obstructive pulmonary disease Clin Chest Med 11:417-455, 1990; 64. Mahler Da Weinburg Dh Wells Ck et al The measurement of dyspnea: contents, interobserver agreement and physiologic correlates of two new clinical indexex, Chest 85:751-758, 1984; 65. Ries A, Kaplan R, Limberg T et al Effects of pulmonary rehabilitation on physiologic and psychosocial outcomes inpatients with COPD, Ann Intern Med 122: 823-832, 1995; 66. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M et al Dyspnea is a better predictor of 5 year survival than airway obstruction in patients with COPD, Chest 121 : 1434-1440, 2002; 67. Gerardi D Lovett L Benoit-Connors J et al Variables related to increased mortality following outpatient pulmonary rehabilitation, Eur Respir J 9:431-435, 1996; 68. Pinto-Plata Vm, Cote C, Cabral H et al The six minute walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD, Eur Respir J 23 :28-33, 2004; 69. Szekely L, Oelberg D, Wright C et al Preoperative predictors of operative mortality in COPD patients undergoing bilateral lung volume reduction surgery, Chest 11:550-558, 1997; 70. Imfeld S, Bloch Ke, Weder W et al The BODE index after lung volume reduction surgery correlates with survival, Chest 129 : 873-878, 2006; 35

Anexe 71. Nagai A, Yamawaki I, Takizawa T et al Alveolar attachments in emphysema of human lungs, Am Rev Respir Dis 144 : 888-891, 1991; 72. Harrison Tratat de medicină internă, Editura Fundaţia Română a Rinichiului, 2009; 73. Kevin K Brown,Lee Chiong, Stephen Chapman, Grace Robinson, John Stardling, Sophie West Oxford American Handbook of Pulmonary Medicine, 2009. pg 143-160; British Lung Foundation. *** www.lunguk.org; 75. NHS Home Oxygen Service. *** www.homeoxygen.nhs.uk; 76. Iniţiativa Globală pentru obstructivă cronică bolii pulmonare (GOLD); Orientările & pagina Resurse; 77. O Sdonnell De, Banzett Rb, Carrieri KOHLMAN V, ETAL PATHOPHYSIOLOGY OF DYSPNEA IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE A ROUNTABLE, PROC AM THORAC SOC 2007; 4( 2 ) : 145-68; 78. AMERICAN THORACIC SOCIETY DYSPNEA MECHANISM, ASSESMENT,AND MANAGEMENT. A CONSENSUS STATEMENT, AM J RESPIR CRIT CARE MED 1999: 159: 321-40; 79. Calverley Pma CONTROL OF BREATHING IN, LUNG FUNCTION TESTS, Ed. JMB HUGHES AND NB PRIDE, 2000, WB SAUNDERS; 80. Mahler Da Mechanism and measurement of dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease, Proc Am Thorac Soc 3: 234-238, 2006; 81. Demediuk Bh, Manning H, Lilly J et al Dissociation between dyspnea and respiratory effort, Am Rev Respir Dis 146 : 1222-1225, 1992; 82. Wilcock A, Crosby V, Hughes A et al Descriptors of breathlessness in patients with cancer and other cardiorespiratory diseases, J Pain Symptom Manage 23 : 182-189,2002; 36

Anexe 83. Simon Pm, Schwartzstein Rm, Weiss Jw et al Distinguishable types of dyspnea in patients with shortness of breath, Am Rev Respir Dis 142: 1009-1014,1990; 84. Simon Pm, Schwartzstein Rm, Weiss Jw et al Distinguishable types of dyspnea in patients with shortness of breath, Am Rev Respir Dis: 140:1021-1027,1989; 85. Horowitz Mb Littenberg B, Mahler Da DYSPNEEA RATING FOR PRESCRIBING EXERCISE INTENSITY IN PATIENTS WITH COPD, CHEST, 1996; 109: 1169; 86. Jones P.W. Measurements Of Breathlessness In lung function tests, Ed. JMB HUGHES edn NB pride, 2000, WB SAUNDERS; 87. Ries Al. Minimally Clinically important difference for the UCSD SHORTNESS of BREATH QUESTIONNAIRE BORG scale and visual analog scale COPD 2005; 2(1); 88. O donnel De, Lam M. WEBB KA MEASURMENT of symptoms, lung hy per inflation, and endurance during exercise in chronic obstructive pulmonary disease, Am J RESPIR CRIT CARE MED 1998, 158(5pt 1) 1557-65; 89.***http://www.medicinasportiva.ro/medicina%20sportiva/articole/Batranetea_si_activitate a_fizica_scala_borg_8.html; 90. Celli Br, Cote Cg, Marin Jm,Casanova C, Montes De Oca M, Mendez Ra, Pinto Plata V, Cabral Hj The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, andexercice capacity index in cronic obstructive pulmonary disease, N engl j med., 2004; 350(10):1005-12; 91. Mejia R., Ward J., Lentine T., et al Target dyspnea rating predict expected oxigen consumption as well as target heart rate values Am J RESPIR CRIT CARE MED 1999; 159 ( 5PT 1 ) : 1485-9; 92. Ries Al, Kaplan Rm, Limberg Tm et al Effects of pulmonary rehabilitation on physiologic and psychosocial outcomes in patients with cronic obstructive pulmonary disease, Ann intern med 1995 ; 122 ( 11 ) : 823-32; 37

Anexe 93. Fletcher Cm, Elmes Pc, Fairbairn As et al The sicnificance of respiratory symptoms end the diagnosis of chronic bronchitis in a working population BR MED J, 1959; 2; (5147 ) : 257-66; 94. Brooks Sm SURVEILLANCE for respiratory hazards, ATS NEWS 1982; 8 : 12-16; 95. Bestall Jc, Paul Ea, Garrod R, et al USE FULNESS OF THE MEDICAL COUNCIL ( MRC ) dispneea scale as a measure of disability in patients whit crhonic obstructive pulmonary disease, Thorax 1999; 54 ( 7 ) : 581-6; 96.Hajiro T, Nishimura K Tsukino M et al A comparison of the level of dyspnea vs disease severity in indicatining the health-related quality of life of patient with COPD, CHEST 1999; 116(6 ):1632-7; 97. Jones Pw Measurements of Breathlessness.in :lung fuction tests, Ed. JMB HUGHES and NB PRIDE 2000, WB SAUNDERS; 98. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, et al Dyspneea is a beter predictor of 5 year survival than airway obstruction in patients with COPD, Chest 2002; 121 ( 5 ): 1434-40; 99. Ayd, FJ. (1972) Comparative trial of low dose haloperidol and fluphenazine in office patients. Diseases of the Nervous System, 32, 192-195. Bloom BS.( 2001) Daily regimen and compliance with treatment. BMJ; 323: 647 Chesney, MA (1997). 100. Cramer J & Rosenheck R. (1998). Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. Psychiatric Services, 49, pp 196-210. 101. Cramer JA, Mattson RH, Prevey ML, et al. (1989) How often is medication taken as prescribed? A novel assessment technique. JAMA; 261 (22) 3273-7. 102 Delgado PL. (2000) Approaches to the enhancement of patient adherence to antidepressant medication treatment. J Clin Psychiatry; 61 (suppl.2): 6-9). 103 Di Matteo MR, Di Nicola DD. (1982) Achieving patient compliance: the psychology of the medical practitioner's role. New York: Pergamon Press. 104 Eisen SA, Miller DK, Woodward RS et al. (1990) The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med, 150, 1881-1884 38