CONSIDERAŢII BIOETICE ŞI MEDICALE PRIVIND TRANSPLANTUL CARDIAC LA COPIL

Revista Română de Bioetică, vol. 6, nr. 3, iulie septembrie 2008 CONSIDERAŢII BIOETICE ŞI MEDICALE PRIVIND TRANSPLANTUL CARDIAC LA COPIL Amalia Făgărăşan *, Horaţiu Suciu ** Rezumat Transplantul cardiac la copil a evoluat de la o simplă procedură experimentală la o terapie revoluţionară, unanim acceptată ca singura modalitate terapeutică capabilă de a asigura supravieţuirea pentru un număr mare de copii diagnosticaţi cu cardiomiopatii în stadii finale, sindrom de cord stâng hipoplazic, rabdomioame obstructive, fibroame multiple. Aspectul cel mai serios, din care derivă de fapt şi pricipalele probleme etice în transplantul cardiac pediatric, este acela al numărului extrem de redus de donori. Copii mici sub 2 ani, rar decedează în circumstanţe medicale care să le ofere posibilitatea de a devenii potenţiali donori. În aceste condiţii se nasc o serie de dileme etice: este nou născutul sau sugarul anencefal o sursă de organe? Cum se va face distribuţia organelor disponibile? Poate un pacient care deja a beneficiat de un transplant să mai fie retransplantat în condiţiile în care pacienţii mor în aşteptarea unui transplant cardiac?cine ia deciziile în cazul copiilor şi adolescenţilor cu cardiomiopatie dilatativă (CMD) şi cât de obiective sunt acestea? Care este rolul comisiilor de bioetică pediatrică în luarea deciziilor în legătură cu copii cu CMD, care echipă să fie suficient de capabilă să identifice şi să rezolve consideraţiile etice care apar în cazul acestei boli, cu mare risc de progresie către moarte prematură în absenţa transplantului? Cuvinte cheie: transplant cardiac, copil, bioetică. Transplantul cardiac la copil, graţie progreselor medicale realizate în ultimii 40 de ani, a evoluat de la o simplă procedură experimentală la o terapie complexă, unanim acceptată ca singura modalitate terapeutică capabilă de a asigura supravieţuirea pentru o anume categorie de pacienţi (copii cu forme severe de * Şef de lucrări, dr., medic primar cardiologie pediatrică, Secţia Clinică de Cardiologie Pediatrică, Institutul de Boli Cardiovasculare şi Transplant Târgu Mureş, UMF Târgu Mureş, amalia_fagarasan@yahoo.com ** Şef de lucrări, dr, medic primar chirurgie cardiovasculară, Secţia Clinică de Cardio-Chirurgie Pediatrică şi Transplant, Institutul de Boli Cardiovasculare şi Transplant Târgu Mureş, UMF Târgu Mureş 33

insuficienţă cardiacă în stadii finale ale cardiomiopatiilor, care nu mai răspund la terapia medicamentoasă complexă sau copii născuţi cu malformaţii cardiace severe care la ora actuală nu dispun de corecţii chirugicale paliative sau corective şi în lipsa transplantului decedează). Ca termen strict chirugical transplantul cardiac este definit ca o excizie chirugicală a cordului şi arterelor mari de la un donor aflat în moarte cerebrală şi implantarea la un receptor a cărui cord este cu severă suferinţă morfofuncţională şi trebuie îndepărtată. Sunt descrise mai multe tipuri de transplante: Homograft sau allograft, transplant realizat de la un individ altui individ; Transplantul cardiac heterothopic şi transplantul cord plămân; Transplantul Orthotopic, în care organul este transplantat în poziţia anatomică normală; Izotransplant (synergenic), transplant realizat între gemeni identici; Xenotransplant sau transplantul realizat între specii diferite (de la animale), la om este considerat de unele religii şi persoane neetic, deoarece ar determina lezarea demnităţii umane. Primul xenotransplant la copil a fost realizat în 1984 când un nou născut cu o severă malformaţie de cord (sindromul de cord stâng hipoplazic), caz cunoscut sub numele de Baby Fae, a primit inima unui cimpanzeu şi a supravieţuit 21 zile. Acest eveniment a dat naştere, la vremea respectivă, unei dileme etice: când experimentul medical devine beneficiu medical? Răspunsul nu întârzie şi un an mai târziu se realizează transplantul la copil cu donor uman, aşadar tot acest efort a condus la iniţierea unui program de transplant de inimă către inimă umană, care a dat o şansă de supravieţuire la sute de copii [1,14]. Scurt istoric al transplantului cardiac la copil 1967 este anul în care Christiaan Barnard în Capetown, Africa de Sud realiza primul transplant cardiac orthotopic la om. În 1968 unui copil cu o formă severă de boală cardiacă denumită boala Ebstein i se efectuează un transplant cardiac de la un nou născut anencefal, copilul transplantat supravieţuind 5 ore după procedură. Între 1970 şi 1980 la Universitatea Stanford copii au beneficiat ocazional de transplante cardiace. Succesul adevărat este reputat de dr. Bailey LL şi echipa sa în 1985, la Loma Linda University Children's Hospital California, care efectuează un transplant cardiac orthotopic unui nou născut în vârstă de 4 zile, diagnosticat cu sindrom de cord stâng hipoplazic, fiind de fapt şi cel mai longeviv copil transplantat (în 2005 avea 20 de ani). De atunci, Bailey LL şi echipa sa au realizat 485 de proceduri de transplant [4]. La nivel european, transplantul cardiac pediatric cunoaşte succese deosebite. Rapoartele medicale arată realizările unui prestigios centru de transplant cardiac pediatric din Padova, Italia, care între 1985 şi 2005 a realizat 60 proceduri de transplant, media de vârstă a copiilor transplantaţi fiind de 9,7 ani (38 zile şi 18 ani), indicaţiile fiind de cardiomiopatii la 73%, 21% malformaţii cardiace şi 1% tumori cardiace. Rata de supravieţuire a fost de 82% la 1 an postprocedură, 73% după 5 ani, 72% la 10 ani, 62,1% la 15 ani şi 49,3% post transplant [10]. În România, în octombrie 2000, echipa de chirurgi cardiovasculari constituită din prof. dr Radu Deac şi dr. Horaţiu Suciu realizează în premieră la Institutul de Boli Cardiovasculare şi transplant Târgu Mureş un transplant cardiac orthotopic unei fetiţe în vârstă de 12 ani, aflată în stadiul final al unei cardiomiopatii dilatative severe cu fibroză 34

miocardică extinsă, insuficienţă cardiacă NYHA IV, pacienta supravieţuind după procedură 2 ani, decedând subit în urma unei aritmii maligne. Cine beneficiază de transplant de cord Nou născuţii 36 săptămâni, cu greutatea 2000 g suferinzi de: Malformaţii cardiace congenitale care nu pot fi corectate chirurgical: Criterii primare: - sindromul de cord stâng hipoplazic; - atrezie, hipoplazia de valvă aortică (diametru 5 mm la nou-născut cu greutate peste 2500g); - atrezia sau hipoplazia de valvă mitrală (diametru 8 mm la nou-născut cu greutate peste 2500g), sindrom Shone cu severă stenoză mitrală, obstrucţie de tract de ieşire ventricul stâng, coarctaţie de aortă; - L-transpoziţie de vase mari cu un singur ventricul şi bloc atrioventricular; - D transpoziţie de vase mari cu hipoplazie de ventricul drept şi tract aortic; - ventricul unic cu hipoplazie de tract aortic; - anomalie severă Ebstein cu artere pulmonare de calibru normal; Criterii secundare: - stenoza aortică congenitală critică cu hipoplazie de ventricul stâng ducto-dependentă - hipoplazia de aortă ascendentă (diametru 5 mm) - hipoplazia de aortic Alte afecţiuni cardiace congenitale ce pot fi incluse: - anumite tipuri de anomalii de conectare venoasă pulmonară - arc aortic întrerupt - izomerismul atrial - truncus arterial complex Cardiomiopatiile în stadii finale, constituie a doua mare categorie a copiilor cu indicaţie de transplant, pacienţi cu fenomene de insuficienţă cardiacă decompensată (clasificarea Ross şi New York University Paediatric Heart Failure Index), cu deterioarea progresivă a funcţiei ventriculare sau a statusului funcţional în ciuda tratamentului medical optim. Cardiomiopatia dilatativă este cea mai frecventă formă de cardiomiopatie a copilului, cu o incidenţă de 0,58 la 100000 copii, peste 50% dintre cardiomiopatii debutează în perioada copilăriei. Din datele furnizate de PHTSG (The Pediatric Heart Transplant Study Group) se arată că 76% din transplanturile cardiace au fost făcute la pacienţii cu cardiomiopatie dilatativă. Rata de supravieţuire a copiilor transplantaţi a fost de 90% la 1 an, 83% la 5 ani. Alte forme de cardiomiopatie care beneficiază în stadiile finale de transplant cardiac sunt cardiomiopatiile hipertrofice (din datele PHTSG doar 5% dintre copii transplantaţi au fost diagnosticaţi cu această boală) şi cardiomiopatiile restrictive (2-3% din totalul cardiomiopatiilor copilului), din datele PHTSG 12% din copii transplantaţi au avut această afecţiune. Rata de mortalitate a copiilor diagnosticaţi cu cardiomiopatie restrictivă este de 63% în primii 3 ani de la diagnosticare, 75% la 6 ani de la diagnostic [7, 17] Aritmiile maligne sau supravieţuitori ai unor stopuri cardiace resuscitate repetat, care nu au un răspuns bun la tratamentul medicamentos, ablaţie sau implantare de defibrilator cardiac. Pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale care au beneficiat de tratamente chirugicale dar în ciuda acestora calitatea vieţii este inacceptabilă prin persistenţa severelor fenomene de instabilitate hemodinamică. 35

Tumorile cardiace ce nu pot beneficia de tratament chirugical (multiple fibroame sau rabdomioame obstructive) [5,6] În urma unei experienţe de peste 25 de ani în transplantul cardiac pediatric s-a demonstrat că rezultatele cele mai bune se obţin la copiii diagnosticaţi cu sindrom de cord stâng hipoplazic. Această malformaţie cardiacă congenitală gravă are o prevalenţă cuprinsă între 0,163 şi 0,267 la 1000 de nou născuţi vii, astfel se estimează că 800-1000 de copii se vor naşte anual cu această boală, la care transplantul cardiac este unica terapie primară eficientă. Din 1985, când dr. Bailey LL şi echipa sa au efectuat primul transplant cardiac la un nou născut diagnosticat cu sindrom de inimă stângă hipoplazică utilizând un donor uman şi până în 1996 fuseseră introduşi pe lista de aşteptare pentru transplant 176 de copii. În aşteptarea transplantului cardiac, o serie de proceduri chirugicale paliative au fost aplicate pentru a asigura supravieţuirea copiilor (stentarea canalului arterial per-sistent, lărgirea comunicării interatriale prin septostomie atrială cu balon). 19% dintre pacienţii incluşi pe lista de transplant au decedat în perioada de aşteptare, iar 142 au putut beneficia de transplant cardiac. Vârsta la care s-a efectuat transplantul a fost cuprinsă între 1,5 ore şi 6 luni de viaţă (vârsta medie 29 de zile). Rata de mortalitate a fost de 13 decese în primele zile posttransplant, 22 de pacienţi au decedat la peste 1 lună postprocedură. Rata de supravieţuire a fost de 91% la 1 lună, 85% la 5 ani şi 70% la 7 ani posttransplant. Au necesitat retransplantare 5 pacienţi (4 pentru vasculopatie şi unul pentru rejet) [13]. În evoluţia transplantului cardiac, cu adevărat revoluţionară a fost descoperirea tratamentului imunosupresiv (ciclosporina a fost primul medicament din această clasă descoperită în 1980). Perioada optimă de realizare a transplantului cardiac la copil este perioada neonatală, considerată perioada unui "privilegiu imunologic", perioada cea mai puţin agresivă din punct de vedere imunologic şi uşor de controlat medicamentos [3]. O altă malformaţie cardiacă congenitală la care singura modalitate de tratament la ora actuală este transplantul cardiac este atrezia aortică. Jacobs şi colaboratorii publică rezultate care arată că din 323 pacienţi diagnosticaţi cu această boală din ianuarie 1994 până în ianuarie 1997, 49 au beneficiat de transplant cardiac, rata de supravieţuire fiind la 1 lună, 3,12,36 luni de 67%, respectiv 59%,54% şi 51% [11]. Întrebarea esenţială care se pune în aşteptarea unui transplant cardiac este cât va trebui aşteptată o inimă? Din păcate, există un răspuns definit la această întrebare (cîteva zile, săptămâni sau luni). Cine nu beneficiază de transplant de cord Prematurii şi nou născuţii cu greutate mică la naştere ce nu pot avea acces la bypass; Copii care prezintă severă instabilitate hemodinamică şi metabolică în ciuda măsurilor terapeutice suportive; Infecţii clinic active; Deficit neurologic semnificativ; Malformaţii renale severe la copilul sub 1 an; Anomalii cromozomiale sau diverse sindroame cu durată de supravieţuire limitată; Istoric de consum de alcool, droguri în ultimele 6 luni sau anamneză psihosocială care ar limita complianţa la tratamentul pre şi posttransplant; Lipsa de complianţă la tratamentul posttransplant 36

Cine poate fi donor pentru transplantul de cord Aceasta este o problemă destul de delicată deoarece suscită o serie de controverse de ordin medical şi etic. Donor poate fi orice copil care decedează în diverse circumstanţe (mai puţin contraindicaţiile de a fi donor) şi la care părintele este de acord ca inima copilului decedat să fie transplantată. Etapele obligatorii până la realizarea transplantului propriu zis sunt: recunoaşterea statusului clinic de moarte cerebrală, bineînţeles în absenţa unei intoxicaţii cu medicamente ce deprimă sistemul nervos central (criterii ce pot varia de la o ţară la alta, de la stat la stat). Unanim acceptate ca şi criterii pentru moartea cerebrală sunt: lipsa de răspuns la stimuli externi/comă; lipsa oricărei activităţi reflexe; lipsa reflexelor pupilare, corneal, oculovestibular, oculocephalic, de tuse; apneea în prezenţa unei stimulări adecvate de dioxid de carbon. Pe lângă acestea, sunt necesare testări de neurodiagnostic. Moartea cerebrală va fi certificată de doi clinicieni [2]. Un alt pas important către realizarea transplantului cardiac este existenţa unei compatibilităţi ABO între donor şi potenţialul primitor. Dimensiunea cordului trebuie să fie apropiată de cea a primitorului (nu este posibilă transplantarea cordul de la un copil mic la un adolescent) Copii născuţi anencefali pot fi donori, de asemenea copiii decedaţi în contextul sindromului de moarte subită la sugar (dacă funcţia cardiacă este satisfăcătoare). Cine nu poate fi donor pentru transplantul de cord Bolnavii SIDA sau cei infectaţi HIV; Bolnavi de hepatită B sau purtători de antigen HBs; Pozitivitatea pentru hepatita C este o contraindicaţie relativă ; Infecţii severe necontrolate medicamentos; Incompatibilitate ABO cu potenţialul recipient; Mărime inadecvată a cordului pentru potenţialul primitor (dimensiunea cordului să fie apropiată de cea a cordului primitorului); Malformaţii cardiace altele decât defect septal simplu sau persistenţă de canal arterial; Dovezi ale unor leziuni miocardice (fracţie ejecţie determinată echografic < 40%, fracţie scurtare < 20%, regurgitare mitrală). Problemele etice ridicate în transplantul cardiac pediatric Aspectul cel mai serios din care derivă de fapt şi pricipalele probleme etice în transplantul cardiac pediatric este acela al numărului extrem de redus de donori. Copii mici sub 2 ani, rar decedează în circumstanţe medicale care să le ofere posibilitatea de a devenii potenţiali donori. Din datele oferite de Registrul Internaţional de Transplant se estimează că 30-50% decedează în aşteptarea unui donor. Din datele statistice furnizate de United Network for Organ Sharing (UNOS), 247 de copii aşteaptau în 2007 în Statele Unite un cord, respectiv 28 copii sub 1 an; 78 copii între 1 şi 5 ani; 63 copii între 6 şi 10 ani şi 78 copii între 11 şi 17 ani. În aceste condiţii se naşte o controversă etică: este nou născutul sau sugarul anencefal o sursă de organe? Anencefalia este un defect congenital în care craniul nu este dezvoltat iar cortexul cerebral este absent, totuşi organele vitale cum ar fi inima, rinichii sunt frecvent normale. Există anual 1000-2000 de 37

născuţi vii anencefali, iar durata de viaţă a acestor copii este de ore sau zile, rar câteva săptămâni. În ultimii ani sunt tot mai multe voci care pledează pentru utilizarea organelor provenite de la aceşti copii la transplant. Acest lucru este posibil numai cu acordul părinţilor de a le dona organele pentru a oferi o şansă la viaţă altor copii cu probleme cardiace grave. De altfel donarea de cord se supune regulilor generale ale donării de organe: respectarea demnităţii umane principiul anonimatului, al gratuităţii [16]. Alte dileme etice pe care le ridică existenţa numărului mic de donori, raportat la numărul enorm de mare al pacienţilor pediatrici care necesită transplant cardiac sunt: Cum se va face distribuţia organelor disponibile? Aici intervine conceptul de distribuire justă sau criteriul accesului egal atât în ceea ce priveşte timpul de aşteptare cât şi vârsta. Al doilea criteriu este al maximului beneficiu în funcţie de criterii medicale de severitate (cel mai sever afectat va avea prioritate) şi în funcţie de elemente de prognostic bun (evoluţia şi longevitatea după transplant) [19]. Poate un pacient care deja a beneficiat de un transplant să mai fie primească un nou transplant în condiţiile în care pacienţii mor în aşteptarea unui transplant cardiac? Poate să beneficieze de transplant un adolescent care are antecedente de suicid sau a fost consumator de droguri? În ciuda multiplelor dificultăţi întâmpinate şi a problemelor de ordin medical şi etic, transplantul cardiac rămâne una dintre cele mai revoluţionare terapii, dar nu un miracol medical cum s- a încercat să fie etichetat de unii entuziaşti, deoarece un miracol presupune vindecarea unei boli (de ex. descoperirea antibioticelor), ori prin transplant se reuşeşte înlocuirea unei boli cronice cu o altă boală cronică, cu o calitate a vieţii net îmbunătăţite în aşteptarea descoperirii de noi tehnologii (celulele stem, ingineria genetică). Copiii altfel condamnaţi la moarte prin afecţiuni grave cu prognostic infaust (sindromul de cord stâng hipoplazic, cardiopatie dilatativă CMD în stadii finale) au prin transplant şansa unei noi vieţi. Referitor la tratamentul cardiomiopatiilor dilatative, deşi în ultimii ani a cunoscut îmbunătăţiri semnificative prin descoperirea de noi clase de medicamente care prelungesc perioada de compensare a bolii, multe dintre aspectele importante ale tratamentului pentru această boală rămân nesigure. Ca rezultat al acestei incertitudini, părinţii şi medicii specialişti sunt puşi în faţa unei decizii dificile care pun serioase probleme etice: Cine ia deciziile în cazul copiilor şi adolescenţilor cu CMD şi cât de obiective sunt acestea? Cum ar trebui ca efectul tratamentului să fie comparat cu impactul pe care îl are tratamentul asupra calităţii vieţii acestor copii? Care este rolul comisiilor de bioetică pediatrică în luarea deciziilor în legătură cu copii cu CMD, care echipă să fie suficient de capabilă să identifice şi să rezolve consideraţiile etice care apar în cazul acestei boli, cu mare risc de progresie către moarte prematură în absenţa transplantului? [17] Realitatea că transplantul cardiac aplicat copiilor cu insuficienţă cardiacă decompensată, secundară evoluţiei nefavorabile a cardiomiopatiilor, la ora actuală este singura modalitate terapeutică, este susţinută de studii care arată o rată de supravieţuire de 90% la 1 an după procedură, copiii beneficiind de o viaţă fără limitări ale activităţilor curente, 38

iar dezvoltarea psiho-motorie şi cognitivă la 1, 3 şi 5 ani posttransplant este normală la peste 80% dintre ei. S-a demonstat o scădere semnificativă a morbidităţii psihologice (manifestări depresive) la 12-24 luni posttransplant, îndeosebi la adolescenţii cu cardiomiopatii [20]. Referitor la dezvoltarea neuro-psihomotorie a sugarilor posttratransplant, raportări medicale arată că indexul dezvoltării mentale şi psihomotorii a fost cel corespunzător vârstei biologice cu excepţia grupurilor 18-23 şi respectiv 24-36 luni care înregistrau grade uşoare de retard [9]. Evoluţia şi prognosticul pe termen lung la copii care beneficiază de transplant cardiac rămân necunscute. Cel mai longeviv nou născut transplantat avea 20 de ani în 2005. Prognosticul pe termen lung este determinat de o serie de complicaţii posttransplantare: rejetul (respingerea inimii transplantate), vasculopatia coronariană, complicaţii infecţioase, aritmiile, afecţiunile maligne, diabetul insulino-dependent, osteoporoza [18]. Bibliografie [1] AAA Publications retiered of reaffirmed oct.2006, American Academy of Pediatrics.Pediatrics, vol. 119, pg. 405, 2007; [2] Ashwal S., Schneider S., Brain death in the newborns. Determination of cerebral death in the pediatric intensive care unit, Pediatrics, vol. 78, pg. 107-112, 1986; [3] Bailey LL., Heart transplantation techniques in complex congenital heart disease. Heart and Lung Transplantation, Nov.-Dec., vol. 12 (6Pt2), pg. 168-175, 1993; [4] Bailey LL, Gundry SR, Razzouk AJ. et al., Bless the babies: one hundred fifteen late survivor of heart transplantation during the first year of life, The Loma Linda University Pediatric Heart Transplant group. J Thorac Cardiovascular Surgery, May, vol. 105, nr. 5, pg. 805-814, 1993; [5] Canter C.E., Chair R., et al., Indications for Heart Transplantation in Pediatric Heart disease. Circulation, vol. 115, pg. 658-676, 2007; [6] Chinnock R.E., Heart transplantation, http://www.emedicine.com/ped/topic2797.htm; [7] Constanzo MR., Augustine SA., Bourge R. et al., Selection and treatment of candidates for heart transplantation, Circulation, vol. 92, pg. 3593-3612, 1995; [8] Copeland JG, Emery RW, Levinston MM. et al., Selection of patients for cardiac transplantation, Circulation, January, vol. 75, nr, 1, pg. 1-2, 1987; [9] Freier MC, Babikian T., Pivonka J. et al., A longitudinal perspective on neurodevelopment outcome after infant cardiac transplantation, J Heart Lung Transplant, vol. 23, pg. 857-864, 2004; [10] Gambino A., Cerutti A, Feltrin G et al., Outcome after heart transplantation: two decades of a single center experience, European Journal of Cardiothoracic Surgery, Sept., vol. 32, pg. 220-224, 2007; [11] Jacobs Ml., Blackstone EH., Bailey LL., Intermediate survival in neonates with aortic atresia: a multi institutional study, J Thorac Cardiovascular Surgery, vol. 116, pg. 416-437, 1998; [12] Parisi F., Carotti A., Esu E. et al., Intermediate and long-term results after pediatric heart transplantation: incidence and role of pre-transplant diagnosis, Transplant International, vol. 11, nr. 1, pg. 493-49, 1998; [13] Razzouk AJ., Chinnock RE., Gundry SR. et al., Transplantation as a primary treatment for hipoplastic left syndrome. Intermediate term results, Ann Thorac Surgery, vol. 62, pg. 117-123, 1996; [14] Reiss ML., The ethics of xenotransplantation, Journal of Applied Philosophy, vol. 17, nr, 3, pg. 253-62, 2000; 39

[15] Registry of the International Society of Heart and Lung Transplantation, Archives of disease in childhood. Education and Practice, vol. 93, pg. 37-43, 2008; [16] Ross L.F., Rubin D.T. Siegler M. et al., Ethics of a Paired-Kidney-Exchange Program. N. Engl. J., Med, vo. 12, June, vol. 336, nr. 24, pg. 1752-1755, 1997; [17] Sokol CK., Amstrong D., Elliot R. et al., Ethical issues in children with cardiomyopathy: Making sense of ethical challenges in the clinical setting, Progress in Pediatric Cardiology, Sept., vol. 22, nr, 1, pg. 81-87, 2007; [18] Tham EBC, Yeung AC, Cheng CW. et al., Experience of percutaneous coronary intervention in the management of pediatric coronary vasculopathy, J Heart Lung Transplant, vol. 24, pg. 769-773, 2005; [19] Veatch R., Transplantation Ethics, Georgetown University press., Reprint edit., 2002; [20] Wray J, Radley-Smith R., Depression in pediatric patients before and 1yr after heart or heart-lung transplantation, J Heart Lung Transplant, vol. 23, pg. 1103-1110, 2004. 40