UNIVERSITATEA DIN ORADEA ŞCOALA DOCTORALĂ. Studiul managementului hemoragiilor digestive superioare în terapia intensivă

UNIVERSITATEA DIN ORADEA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT Studiul managementului hemoragiilor digestive superioare în terapia intensivă Conducător ştiinńific: Prof. univ. Dr. Ladislau Szegedi Doctorand: Tudorel Florian Sabău - 2008

CUPRINS CUPRINS...2 ABREVIERI... EROARE! MARCAJ ÎN DOCUMENT NEDEFINIT. INTRODUCERE...3 PARTEA GENERALĂ. STADIUL CUNOAŞTERII...3 CAPITOLUL I. HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ. DATE GENERALE...3 1.1. DefiniŃie...3 1.2. Aspecte clinice...3 1.3. Diagnostic...4 CAPITOLUL II. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ÎN HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ NON-VARICEALĂ...7 2.1. Tratamentul inińial...7 2.2. Hemostaza...8 2.2.1. Terapia endoscopică...8 2.2.2. Tratamentul chirurgical...8 2.3. Terapia adjuvantă (medicamentoasă)...8 2.4. Rolul inhibitorilor pompei protonice în tratamentul hemoragiei digestive superioare nonvariceale... Eroare! Marcaj în document nedefinit. 2.4.1. Farmacologia inhibitorilor pompei protoniceeroare! Marcaj în document nedefinit. 2.4.2. Teoria rańională pentru scăderea secreńiei acide în ulcerul peptic sângerânderoare! Marcaj în docu PARTEA SPECIALĂ. CONTRIBUłII PERSONALE...9 CAPITOLUL III. SCOPUL LUCRĂRII...9 CAPITOLUL IV. STUDIUL NR. 1: MOMENTUL OPTIM DE INIłIERE A TRATAMENTULUI CU INHIBITORI AI POMPEI PROTONICE...10 4.1. Scopul studiului...10 4.3. Material şi metodă...10 4.3.3. Analiza statistică a rezultatelor...11 4.4. Rezultate şi discuńii...12 4.5. Concluzii...15 CAPITOLUL V. STUDIUL NR. 2: STUDIU COMPARATIV PRIVIND EFICIENłA OMEPRAZOLULUI VERSUS PANTOPRAZOL...15 5.1. Scopul studiului...15 5.2. Material şi metodă...16 5.3. Rezultate şi discuńii...16 5.4. Concluzii...20 CAPITOLUL VI. STUDIUL NR. 3: INFECłIA CU HELICOBACTER PYLORI CA ŞI FACTOR DE RISC ÎN DEZVOLTAREA HDS PRIN ULCER DE STRES...20 6.1. Ulcerul de stres şi infecńia cu Helicobacter pylori...20 6.1.1. ImportanŃa HDS prin ulcer de stres...20 6.1.2. Rolul infecńiei cu Hp...21 6.2. Scopul studiului...21 6.3. Material şi metodă...22 6.3.1. Analiza statistică a rezultatelor... Eroare! Marcaj în document nedefinit. 6.4. Rezultate şi discuńii...23 6.5. Concluziile studiului...26 CAPITOLUL VII. CONCLUZII FINALE...27 CAPITOLUL VIII. IMPORTANłA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT...27 BIBLIOGRAFIE...28 2

INTRODUCERE Considerată inińial ca o boală de sine-stătătoare, hemoragia digestivă superioară (HDS) s-a conturat ulterior ca o manifestare dramatică a unui număr impresionant de suferinńe, care se pot complica în acest mod. Hemoragia digestivă superioară (HDS) era şi rămâne responsabilă de o mortalitate şi o morbiditate importantă, cu toate progresele înregistrate în diagnosticul şi tratamentul endoscopic şi medicamentos, fiind una dintre marile urgenńe digestive. Mortalitatea generală pentru hemoragiile digestive este între 5-12% (2-6% în centrele specializate). În Ńara noastră doar câteva centre sunt capabile să aplice corect şi complet mijloacele moderne de diagnostic şi tratament specifice unui astfel de episod de HDS, ceea ce explică nivelul crescut al mortalităńii la pacienńii cu o astfel de suferinńă. La 80% din pacienńi hemoragia se autolimitează, la ceilalńi 20% sângerarea este continuă sau pacientul resângerează la aceştia mortalitatea este de 30-40%. PARTEA GENERALĂ. STADIUL CUNOAŞTERII Capitolul I. Hemoragia digestivă superioară. Date generale 1.1. DefiniŃie Hemoragia digestivă superioară (HDS) reprezintă pierderea de sânge cu localizare în orice segment al tubului digestiv cuprins între esofagul superior şi ligamentul lui Treitz. Hematemeza este eliminarea prin vărsătură de sânge roşu sau digerat, prin acńiunea clorhidropeptică a acidului gastric care îi dă aspectul de zań de cafea (culoarea se datorează hematinei produsă prin digestia în stomac a hemoglobinei). Melena reprezintă exteriorizarea prin scaun a sângelui sub formă de scaun negru ca păcura, moale, lucios şi foarte urât mirositor, ca urmare a transformării hemoglobinei în hematină. Hematochezia este pierderea de sânge proaspăt prin scaun, care poate aparńine oricărui sediu digestiv. 1.2. Aspecte clinice Simptomatologia clinică în HDS este determinată de anemia acută care se instalează şi de tulburările hemodinamice care se produc ca urmare a pierderii de sânge. Bolile asociate realizează de asemenea, o serie de simptome şi pot influenńa evoluńia ulterioară a pacientului. 3

În hemoragiile uşoare, pacienńii acuză ameńeli, astenie, uşoară anxietate, se poate constata accelerarea pulsului, iar valorile tensionale sunt normale. În formele medii, alura ventriculară este în jur de 100 de bătăi pe minut, iar valorile tensiunii arteriale sistolice scad în jurul valorii de 100 mmhg. Apare agitańia, transpirańiile reci, greńurile, setea, ameńelile, paloarea extremă şi chiar lipotimii la emisia de scaun sau odată cu aparińia hematemezei. În hemoragiile grave, se pierde peste 40% din volumul sanguin (pierderea de sânge fiind de peste 1 litru/zi), semnele clinice sunt foarte pronunńate, la cele anterioare adăugându-se pierderea de conştienńă şi starea de şoc. 1.3. Diagnostic Diagnosticul HDS parcurge câteva etape: 1. Stabilirea realităńii hemoragiei digestive superioare. 2. Localizarea sediului hemoragiei este un moment important al diagnosticului şi înseamnă afirmarea hemoragiei digestive superioare, dacă sediul este deasupra ligamentului lui Treitz, sau inferioare, dacă este sub acesta. 3. Stabilirea gravităńii hemoragiei se face prin evaluarea semnelor hemodinamice enunńate, stabilitatea sau instabilitatea lor, cantitatea de sânge pierdut prin hematemeză sau melenă, cantitatea de sânge necesară pentru redresare hemodinamică, cantitatea de sânge evidenńiată la examenul endoscopic în stomacul pacientului sau cantitatea de sânge extrasă prin sonda de aspirańie nazo-gastrică. Gravitatea hemoragiei se evidenńiază întâi clinic şi apoi paraclinic. 4. Etapa de diagnostic. La ora actuală endoscopia pune cu certitudine diagnosticul de hemoragie, apreciază sediul, gravitatea, situańia ei dacă este oprită sau activă şi în multe situańii dă indicańii prognostice asupra riscului de resângerare. Endoscopia imediată este necesară numai în puńine cazuri, şi anume când există riscul exsanguinării. Este dificil de executat când pacienńii sunt instabili hemodinamic, pentru că există pericolul aspirańiei, iar cantitatea mare de sânge din stomac face examinarea dificilă, cu procent ridicat de cazuri fără diagnostic. La examenul endoscopic se pot prezenta următoarele tipuri de leziuni: sângerânde, cu stigmate de sângerare recentă, nesângerânde. Clasificarea FORREST a HDS la examenul endoscopic: FI. Leziune prezentă cu hemoragie activă FI.A sângerare în jet, arterială Hemoragie arterială în jet 4

Ulcer - gastrectomizat subtotal în urmă cu 10 ani - cu hemoragie acută în partea jejunală a anastomozei. Fotografia arată o sângerare în jet. Această hemoragie arterială nu a răspuns la terapia endoscopică, necesitând intervenńie chirurgicală. FI.B sângerare laminară (scurgere lentă, nepulsatilă), venoasă Gastrită care sângerează HDS, pentru care endoscopia relevă multiple eroziuni lineare care sângerează în antru gastric. Aparent seamănă cu watermelon stomach, dar eroziunile lineare, în acest caz, sunt evidente. FII. Leziune prezentă cu stigmate de hemoragie recentă FII.A vase vizibile HDS exteriorizată prin hematemeză. Imaginea endoscopică arată eroziuni proeminente inflamatorii în corpul gastric (stânga) şi hemoragie difuză cu inflamańie în fundul gastric, văzute pe retroflexie (dreapta). HDS exteriorizată prin hematemeză. Stânga: mic ulcer în care proemină un vas vizibil. Dreapta: locul după eradicarea vasului folosind electrodul cald (heater probe). 5

HDS după consum de AINS. Endoscopia arată un ulcer antral în care proemină un vas vizibil; pilorul este prezent în fundal. HDS exteriorizată prin hematemeză acută. La endoscopie se găseşte un ulcer (situat în dreptul orei 9) în care se observă mai albă baza fibroasă şi mai întunecat un vas vizibil proeminent; risc de resângerare. FII.B cheaguri aderente HDS exteriorizată prin melenă. Stânga: endoscopia arată un ulcer cu un cheag mare aderent în bulbul duodenal. Dreapta: după îndepărtarea cheagului se evidenńiază un mic ulcer cu vas vizibil. Endoscopia arată un mare cheag "santinelă" găsit într-un ulcer duodenal; HDS cu hematemeză. FII.C membrane hematice Endoscopia superioară arată un ulcer gastric benign, dar destul de mare, în partea inferioară a corpului gastric, pe mica curbură. Pe suprafańa ulcerată se observă un punct neted acoperit de o membrană hematică. Conform clasificării Forrest aceasta este o leziune de tip Forrest IIC, care are un risc de resângerare între 0-13%. 6

FIII. Leziune prezentă fără stigmate sau leziunea lipseşte Endoscopia arată un ulcer gastric pe mica curbură, cu baza fibroasă curată, şi înconjurat de inflamańie. Arteriografia poate fi utilizată atât în scop diagnostic cât şi terapeutic, nefiind însă o metodă folosită de rutină. Examenul radiologic baritat nu este indicat în explorarea de urgenńă, având valoare diagnostică redusă. Utilizarea radioizotopilor este tot mai rară şi oferă aceleaşi avantaje şi dezavantaje ca şi arteriografia Eroare! Marcaj în document nedefinit.. 5. Stabilirea etiologiei. Există nenumărate cauze care pot provoca o HDS. Cele mai importante sunt: ulcerul gastric şi duodenal, gastritele erozive şi ruptura varicelor esofagiene. Împreună ele acoperă până la 90% din totalul HDS. Hemoragia mai poate proveni din: duodenite erozive, sindromul Mallory-Weiss, esofagita erozivă, tumori maligne (cancer gastric şi esofagian), malformańii vasculare. Cauze rare (sub 1%): varice gastrice sau duodenale, ulcerul Dieulafoy, fistule aorto-enterice, gastropatie congestivă, ischemie, boala Crohn, traume, corpi străini, tumori benigne (leiomioame, adenoame, lipoame, neurinoame, hemangioame), tumori metastatice: melanom, tumori de sân, pancreas, plămâni, rinichi, gastrită-enterită de iradiere, colagenoze, vasculite, endometrioză. Aspectele clinice şi terapeutice diferă mult la hemoragiile variceale fańă de hemoragiile de alte etiologii. Din acest motiv ele se împart în hemoragii nonvariceale şi hemoragii variceale. Având în vedere faptul că studiile clinice din această lucrare se concentrează asupra managementul hemoragiilor digestive nonvariceale, în continuare vom prezenta principiile generale de tratament ale acestora. Capitolul II. Principii generale de tratament în hemoragia digestivă superioară non-variceală 2.1. Tratamentul inińial Punctul esenńial al asistenńei primare la un bolnav cu HDS este instituirea reechilibrării hidro-electrolitice. Prima măsură constă în evaluarea clinică rapidă a parametrilor hemodinamici. Se vor determina frecvenńa cardiacă, frecvenńa respiratorie, reumplerea capilară, tensiunea arterială, se vor inspecta atent tegumentele şi mucoasele pentru depistarea semnelor de şoc. 7

Se recoltează sânge pentru hemoleucogramă, teste de coagulare, determinarea ureei serice alături de celelalte teste paraclinice de rutină. Este utilă determinarea grupei sanguine în vederea eventualelor transfuzii. Se pregătesc două căi venoase periferice largi şi se instituie perfuzia cu soluńii cristaloide (ser fiziologic NaCl 0,9%, soluńie Ringer sau Ringer lactat). Transfuziile de sânge au ca obiectiv principal ameliorarea oxigenării Ńesuturilor şi în general erau indicate la pacienńii cu hematocrit sub 30%. În plus, sângele realizează şi o corectare a deficitului de coagulare, dacă acesta este prezent. Sonda de aspirańie. Înainte de dezvoltarea pe scară largă a fibroendoscopiei flexibile, aspectul aspiratului naso-gastric era considerat absolut esenńial în evaluarea unei HDS. Astăzi se practică doar în serviciile care nu beneficiază de endoscopie. Internarea pacienńilor este de preferat să se facă în servicii de terapie intensivă. 2.2. Hemostaza Obiectivul principal al tratamentului este oprirea hemoragiei. Prin aceasta se realizează şi o serie de obiective secundare: reducerea necesarului de sânge pentru transfuzii, reducerea numărului de zile de spitalizare în serviciul de terapie intensivă, reducerea mortalităńii. Hemostaza poate fi temporară sau definitivă. 2.2.1. Terapia endoscopică Există numeroase metode de tratament endoscopic cu scop hemostatic. Unele dintre ele necesită o aparatură sofisticată şi costisitoare (Laser) altele un simplu injector. Alegerea metodei ar trebui sa Ńină seama de o serie de cerinńe printre care: aplicarea uşoară şi rapidă, portabilitate, aplicare largă, reproductibilitate, preń de cost, accesibilitate. 2.2.2. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical al oricărei afecńiuni cauzatoare de hemoragie digestivă superioară are o mortalitate de până la de 10 ori mai mare dacă este practicat în urgenńă, fańă de aceeaşi intervenńie practică în afara episodului hemoragic. Alegerea momentului intervenńiei este foarte importantă. 2.3. Terapia adjuvantă (medicamentoasă) Inhibarea acidităńii gastrice este o acńiune justificată teoretic. Reducerea acidităńii mai poate fi justificată şi prin intervenńia acesteia ca factor patogenetic în unele cazuri cu HDS: gastrite erozive, ulcere de stres, esofagita de reflux, inclusiv la cirotici. Cu toate acestea studiile largi, multicentrice nu sunt concludente. Nu se constată reduceri semnificative ale sângerărilor şi nici opriri mai rapide ale hemoragiei. Totuşi, efectul cumulat asupra mortalităńii pare să fie favorabil. 8

PARTEA SPECIALĂ. CONTRIBUłII PERSONALE Capitolul III. Scopul lucrării Având în vedere diferenńele mari existente în tratamentul hemoragiilor digestive superioare de cauză variceală şi cea nonvariceală şi complexitatea acestora, în prezenta lucrare ne-am axat numai asupra managementului hemoragiilor digestive superioare nonvariceale. Cele mai multe controverse se înregistrează mai ales în ceea ce priveşte tratamentul adjuvant, medicamentos. IniŃiativa specialiştilor în ultimii ani s-a îndreptat spre elaborarea unor ghiduri cu efecte favorabile dovedite de metaanalize. Însă şi la ora actuală mai există controverse care aşteaptă analiza mai amănunńită a efectelor farmacologice asupra evoluńiei imediate şi de durată. Obiectivele lucrării sunt: 1) În prima parte a tezei ne-am ocupat de problemele privind tratamentul medicamentos din cadrul managementului actual al HDS nonvariceale. Astfel, în primul studiu am încercat să stabilim momentul optim al inińierii terapiei intravenoase cu IPP, deoarece până în momentul de fańă nu s-a demonstrat superioritatea administrării IPP înainte de efectuarea endoscopiei digestive superioare. 2) Odată stabilit momentul oportun al administrării IPP la nivelul centrului nostru de diagnostic şi tratament, în al doilea studiu am comparat cele două preparate din clasa inhibitorilor de pompă de protoni, prezente în acel moment pe piańa autohtonă sub formă injectabilă(omeprazol şi pantoprazol). Analizând evoluńia celor două loturi pe termen scurt şi lung, am intenńionat demonstrarea superiorităńii unui preparat fańă de celălalt în tratamentul HDS nonvariceale. 3) În acest al treilea studiu am urmărit rolul infecńiei cronice cu Helicobacter pylori în dezvoltarea hemoragiilor digestive superioare prin ulcer de stres la pacienńii critici din terapia intensivă. Identificarea acestei infecńii împreună cu prezenńa celorlalńi factori de risc valabili pentru clinica noastră ar putea constitui criterii de clasificare a pacienńilor pentru necesitatea terapiei de prevenire a ulcerului de stres. Conform acestor idei partea specială a lucrării va cuprinde următoarele capitole, corespunzând celor trei studii clinice: 1. Momentul optim de inińiere a tratamentului cu inhibitori ai pompei protonice; 2. Studiu comparativ privind eficienńa omeprazolului versus pantoprazol cu administrare intravenoasă; 3. InfecŃia cu Helicobacter pylori ca şi factor de risc în dezvoltarea hemoragiei digestive superioare prin ulcer de stres. 9

Capitolul IV. Studiul nr. 1: Momentul optim de inińiere a tratamentului cu inhibitori ai pompei protonice 4.1. Scopul studiului A rămas încă neclarificat, dacă tratamentul intravenos cu IPP inińiat imediat după obńinerea diagnosticului de HDS nonvariceală are sau nu avantaje semnificative fańă de tratamentul început numai după efectuarea examinării endoscopice şi confirmarea diagnosticului de ulcer peptic. Având în vedere aceste considerente am încercat să comparăm efectele clinice ale tratamentului cu IPP inińiat imediat după punerea diagnosticului de HDS nonvariceală cu cel inińiat după tratamentul endoscopic. Ca să obńinem rezultate cât mai concludente, preparatele şi dozele administrate au fost egale pentru cele două loturi. 4.3. Material şi metodă Studiile clinice din cadrul acestei teze s-au desfăşurat în cadrul Spitalului Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea, prin colaborarea Serviciului de Unitate Primire a UrgenŃelor (UPU), Clinicii ATI şi Clinicii de Gastroenterologie. Perioada de studiu cuprinde anii 2001-2007. Criteriile generale de includere şi excludere din studii sunt prezentate în următorul tabel: - vârsta între 18-70 ani Criterii de includere - HDS activă (sângerare acută exteriorizată prin hematemeză şi/sau melenă şi/sau hematochezie) - istoric de ciroză hepatică de orice etiologie, coagulopatii ereditare sau secundare, tratament anticoagulant - varice esofagiene rupte (diagnostic endoscopic) - şoc hemoragic sever (TAS < 80 mmhg, AV > 140 b/min., Criterii de excludere FR > 40 resp./min., alterarea statusului mental) - pacienńi internańi pe diferite secńii - paciente care pot fi gravide - istoric de alergie la IPP Randomizarea pacienńilor în cele două loturi A şi B s-a efectuat cu ajutorul metodei plicurilor închise. Pentru a realiza caracterul dublu-orb am procedat la următoarea schemă de tratament pentru cele două loturi: Lotul A: - imediat după obńinerea diagnosticului de HDS activă se administrează bolus 80 mg de omeprazol dizolvat în 10 ml soluńie de NaCl 0,9%, urmat de o perfuzie continuă pe seringă automată cu o viteză de 8 mg/h pentru 72 de ore. După efectuarea endoscopiei digestive superioare se injectează 10 ml placebo (ser fiziologic), 10

urmat de perfuzie continuă pe seringă automată pentru 72 de ore cu aceeaşi viteză ca şi prima. Lotul B: - Bolusul administrat după obńinerea diagnosticului clinic de HDS activă şi perfuzia pentru 72 de ore va conńine placebo, iar bolusul şi perfuzia continuă inińiată după efectuarea endoscopiei va conńine 80 mg de omeprazol, respectiv omeprazol 8 mg/h pe seringă automată pentru 72 de ore de la inińiere. Managementul pacienńilor participanńi în acest studiu a fost conform protocoalelor în vigoare în ceea ce priveşte tratamentul HDS nonvariceale adaptat la particularităńile locale. În ceea ce priveşte efectuarea endoscopiei digestive superioare, putem spune că aceasta s-a realizat într-un interval cât mai scurt posibil, dar nu mai târziu de 24 de ore de la internare (dat fiind situańii când nu au fost gastroenterologi de gardă). În cadrul endoscopiei s-a notat prezenńa sau absenńa stigmatelor de sângerare recentă şi s-au aplicat tehnicile de hemostază conform indicańiilor descrise în partea generală a lucrării. După efectuarea endoscopiei se inińiază administrarea celeilalte soluńii (conńinând sau nu omeprazol în funcńie de lotul de studiu din care face parte). După 72 de ore se continuă tratamentul cu IPP pe cale orală cu Losec (AstraZeneca, London, UK) capsule enterosolubile de 20 mg. Acesta este momentul începerii terapiei infecńiei cu Helicobacter pylori, dacă aceasta există. Metoda de determinare a prezenńei infecńiei cu Hp va fi descrisă în detaliu în capitolele următoare, dar remarcăm cu această ocazie că recoltarea se face din scaun (cel mai potrivit odată cu efectuarea tuşeului rectal de la internare), pentru determinarea antigenelor de Hp prezente în materiile fecale în cazul infecńiei active cu Hp. Tratamentul de eradicare a infecńiei cu Hp a fost realizat prin tripla terapie: omeprazol (2x20 mg/zi) + claritromicină (2x500 mg/zi) + metronidazol (2x500 mg/zi) timp de 7 zile. Trebuie să facem câteva precizări în ceea ce priveşte unele criterii urmărite în acest studiu. Astfel, trebuie să definim criteriile de resângerare: o combinańie între semnele clinice de sângerare şi o cădere bruscă a nivelului de hemoglobină serică după oprirea sângerării, confirmată sau nu prin reevaluare endoscopică (decizia de repetare a endoscopiei a fost luată de echipa de medici curanńi). Stigmatele de sângerare recentă au fost descrise în partea generală a lucrării şi sunt următoarele: sânge sau cheaguri aderente, vase sanguine vizibile, membrane hematice. IndicaŃia pentru intervenńia chirurgicală de urgenńă a fost ineficienńa terapiei conservatoare endoscopice şi persistenńa semnelor de sângerare activă. Momentul introducerii tratamentului cu transfuzii sanguine şi cantitatea de preparate sanguine au fost la latitudinea medicului ATI, dar s-a încercat menńinerea hemoglobinemiei de 10 g/dl în condińiile unei reechilibrări volemice adecvate. 4.3.3. Analiza statistică a rezultatelor Rezultatele obńinute au fost prelucrate computerizat cu ajutorul programului MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgium) versiunea 9.4.2.0. Alegerea metodelor de analiză statistică a fost inspirată din literatura anglo-saxonă de 11

specialitate.variabilele continue au fost exprimate în medii aritmetice şi deviańii standard (în paranteză). Valoarea ipotezei nul (p) sub 0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic. 4.4. Rezultate şi discuńii După selecńia pacienńilor în funcńie de criteriile de includere şi excludere, au rezultat 115 cazuri de HDS nonvariceală. Din aceştia numai 106 şi-au dat consimńământul pentru includerea în studiu, iar după randomizare, structura loturilor a fost următoarea: lotul A 52 de pacienńi, lotul B 54 de cazuri. După efectuarea endoscopiei digestive superioare, au fost excluşi din studiu încă 4 pacienńi (2 din lotul A şi 2 din lotul B) datorită prezenńei de varice esofagiene rupte (3,77% din cazuri). Pe parcursul studiului nu s-au mai înregistrat retrageri. Comparând cele două loturi privind caracteristicile demografice şi clinice, nu observăm nici o diferenńă semnificativă din punct de vedere statistic: Lotul A Lotul B SemnificaŃia Caracteristica (n=50) (n=52) statistică (p) Sex (M/F) 31/19 30/22 0,8091* Vârsta (ani) 51,84 (10,82) 50,05 (12,08) 0,4351** Mediu de provenienńă 21/29 20/32 0,7156* (urban/rural) Scorul Rockall după internare 6,23 (3,11) 6,03 (2,84) 0,5023** * - testul χ 2 -pătrat (chi-pătrat) ** - testul t (Student s) pentru loturi independente Trecând la analiza rezultatelor propriu-zise ale studiului dintre obiectivele urmărite vom începe cu rata resângerării, fiind unul dintre indicatorii cei mai importanńi în schema de tratament al HDS nonvariceale. Aplicând testul χ 2 -pătrat am dovedit statistic că nu au existat diferenńe între cele două loturi în ceea ce priveşte rata resângerării: valoarea χ 2 =0,007, p=0,9345, cu un OR de 0,8953 (IC 95%: 0,2986-2,6845): Rata resângerării pentru cele două loturi Lotul B; 15% Lotul A; 14% NU DA Lotul A; 86% Lotul B; 85% 12

În ceea ce priveşte frecvenńa intervenńiei chirurgicale cu intenńie de hemostază chirurgicală, am aplicat aceleaşi teste, iar rezultatele au fost aproape egale: valoare χ 2 =0,006, p=0,9397, cu un OR de 1,2481 (IC 95%: 0,3885-4,0093): FrecvenŃa intervenńiei chirurgicale la cele două loturi Lotul B; 12% Lotul A; 14% NU DA Lotul A; 86% Lotul B; 88% FrecvenŃa mai mare a intevenńiilor chirurgicale fańă de alńi autori, rezultă din faptul că acest studiu a fost început imediat după introducerea în România a omeprazolului sub formă injectabilă, experienńa noastră cu inhibitorii de pompă de protoni fiind redusă, la fel ca şi încrederea chirurgilor în succesul tratamentului medicamentos în HDS. Dintre criteriile urmărite pe parcursul acestui studiu, prezenńa stigmatelor de sângerare recentă reprezintă criteriul cel mai obiectiv (depinzând totuşi de experienńa endoscopistului care efectuează investigańia). Efectuând analiza statistică a rezultatelor pentru acest obiectiv, am remarcat o diferenńă semnificativă din punct de vedere statistic, ceea ce indică o scădere a stigmatelor de sângerare recentă pentru pacienńii din lotul A, adică cei tratańi cu IPP de la punerea diagnosticului de HDS non-variceală. DiferenŃa semnificativă în acest caz se evidenńiază şi în reprezentarea grafică a rezultatelor: PrezenŃa stigmatelor de sângerare recentă la cele două loturi NU DA Lotul A; 24% Lotul B; 54% Lotul B; 46% Lotul A; 76% Trebuie să subliniem faptul că scăderea SSR are o semnificańie clinică necunoscută. Este plauzibil să fie asociată cu o scădere a necesarului de terapie hemostatică endoscopică. Această reducere presupusă a terapiei hemostatice 13

endoscopice poate fi considerată benefică, dar poate fi în acelaşi timp la fel de dăunătoare. Tratamentul intravenos cu doze mari de IPP poate astfel masca SSR, care erau altfel prezente, împiedicând aplicarea terapiei hemostatice endoscopice, tratamentul care ameliorează dovedit evoluńia clinică. Un alt indiciu clinic foarte important este reprezentat de numărul zilelor de spitalizare (în cazul pacienńilor externańi, nu decedańi). Valorile medii pentru cele două loturi pentru acest criteriu au fost următoarele: 6,88 (3,64) zile pentru lotul A respectiv 6,96 (3,40) zile pentru lotul B. Acest lucru ne demonstrează că nu au existat diferenńe semnificative din punct de vedere statistic între loturi nici în acest caz, ceea ce iese în evidenńă şi prin reprezentarea grafică a rezultatelor: Mortalitatea la 30 de zile poate fi exprimată în procente, dar şi prin aplicarea testului logrank împreună cu construcńia curbei de supravieńuire Kaplan- Maier. Rezultatele exprimate în procente au fost următoarele: 6,00% pentru lotul A, respectiv 9,61% pentru lotul B. Reprezentarea grafică în acest caz are următorul aspect: Mortalitatea la 30 de zile pentru cele două loturi Lotul B 47 5 Lotul A 47 3 NU DA 0 10 20 30 40 50 60 Nr. pacienńi După cum se observă din figurile alăturate şi rezultatele enumerate, mortalitatea la 30 de zile a fost aproximativ egală pentru cele două scheme de tratament cu IPP în HDS nonvariceală. Acest indiciu având cea mai importantă valoare clinică, ne indică ferm lipsa modificărilor, care influenńează evoluńia clinică a pacienńilor, prin introducerea imediată a terapiei intravenoase cu IPP. 14

4.5. Concluzii Concluziile rezultate din primul studiu pot fi totalizate în următoarele câteva puncte: Urmărind rezultatele privind criteriile stabilite pentru compararea evoluńiei clinice pentru cele două loturi, putem trage concluzia, că inińierea terapiei intravenoase cu IPP în doze mari imediat după diagnosticul clinic de HDS activă nonvariceală nu prezintă avantaje clinice importante fańă de începerea tratamentului numai după confirmarea endoscopică a diagnosticului UP sângerând. Singurul obiectiv urmărit care a prezentat diferenńe semnificative din punct de vedere statistic între cele două loturi a fost prezenńa stigmatelor de sângerare recentă la endoscopia digestivă superioară. Acest efect poate fi considerat pozitiv, ajutând la oprirea sângerării inińiale, dar nu trebuie să uităm că terapia hemostatică endoscopică este singurul tratament cu efect dovedit asupra mortalităńii. Iar tratamentul inińial cu IPP poate masca stigmatele de sângerare recentă care constituie indicańiile terapiei hemostatice endoscopice. Analizând aceste rezultate şi concluzii considerăm că inińierea terapiei intravenoase cu IPP înaintea efectuării endoscopiei de urgenńă nu are valoare clinică superioară fańă de tratamentul început după confirmarea diagnosticului de HDS nonvariceală activă. Conduita terapeutică, pe care o considerăm cea mai potrivită este efectuarea în urgenńă a endoscopiei digestive superioare în scop diagnostic şi hemostatic, urmată de administrarea IPP intravenoase timp de 72 de ore în perfuzie continuă şi apoi oral, asociat sau nu cu terapia de eradicare a Hp. IniŃierea terapiei cu IPP intravenoase înaintea efectuării endoscopiei digestive superioare poate intra în discuńie în centrele medicale care nu au acces la efectuarea acesteia. Capitolul V. Studiul nr. 2: Studiu comparativ privind eficienńa omeprazolului versus pantoprazol 5.1. Scopul studiului După elucidarea momentului optim de administrare a IPP în schema de tratament a HDS nonvariceale am trecut la compararea eficienńei clinice a celor doi inhibitori de pompă de protoni (omeprazol şi pantoprazol) prezenńi sub formă injectabilă pe piańa românească la data începerii studiului. Pentru a compara eficienńa clinică a diferitelor scheme de tratament au fost urmărińi indicatorii: mortalitatea la 30 de zile, rata resângerării, frecvenńa intervenńiei chirurgicale, prezenńa stigmatelor de sângerare recentă la endoscopia digestivă, numărul 15

pacienńilor care au necesitat transfuzii sanguine, cantitatea de preparate de sânge transfuzate şi numărul zilelor de spitalizare. 5.2. Material şi metodă Materialele şi metodele folosite se suprapun parńial cu cele din studiul anterior, din acest motiv în cadrul acestui capitol vom expune numai diferenńele şi metodele specifice acestui studiu. Tipul acestui studiu este unul mixt, experimental, prospectiv şi retrospectiv, longitudinal. Acest lucru se datorează faptului că unul dintre loturi va fi constituit din lotul B de pacienńi din studiul anterior, acesta comparându-se cu un lot nou construit. Lotul nou constituit se va forma din rândul pacienńilor internańi în Clinica ATI Multidisciplinară a Spitalului Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea în perioada 2001-2007, folosind aceleaşi criterii de includere şi de excludere ca şi în studiul anterior. Structura celor două loturi din acest studiu clinic va fi dată astfel, de: Lotul I: - va fi dat de lotul B din studiul anterior; Lotul II: - va fi alcătuit din cazuri noi de HDS nonvariceale la care omeprazolul va fi înlocuit de pantoprazol injectabil administrat după efectuarea examinării endoscopice şi confirmarea diagnosticului de ulcer peptic. Conduita terapeutică nu se modifică fańă de cele amintite anterior, exceptând faptul că pulberea liofilizată de omeprazol va fi înlocuită de Controloc (Altana Pharma AG, Bad Homburg, Germania) liofilizat pentru soluńie injectabilă conńinând 40 mg pantoprazol. Astfel, vom compara eficienńa acestor doi IPP administrańi după efectuarea endoscopiei digestive superioare. Criteriile urmărite au fost aceleaşi cu cele din studiul anterior. 5.3. Rezultate şi discuńii Analiza rezultatelor privind acest studiu le vom începe cu descrierea celor două loturi de studiu. Lotul nou constituit a cuprins inińial 51 de pacienńi, dar au fost excluşi 2 pacienńi din studiu datorită prezenńei varicelor esofagiene rupte (3,92% - diagnostic endoscopic). Nu au existat abandonări ulterioare. Următorul tabel prezintă caracterele demografice şi clinice inińiale ale loturilor de studiu, alături de analiza statistică a acestora, care demonstrează faptul că nu au existat diferenńe între loturi semnificative statistic din aceste puncte de vedere: Lotul A Lotul B SemnificaŃia Caracteristica (n=52) (n=49) statistică (p) Sex (M/F) 30/22 28/21 0,8843* Vârsta (ani) 50,05 (12,08) 51,28 (11,06) 0,5961** Mediu de provenienńă 20/32 22/27 0,5122* (urban/rural) 16

Scorul Rockall după internare 6,03 (2,84) 6,19 (3,24) 0,6721** * - testul χ 2 -pătrat (chi-pătrat) ** - testul t (Student s) pentru loturi independente În ceea ce urmează vom trece în revistă situańia criteriilor de urmărire pentru cele două loturi asemănător studiului anterior, dar de această dată lotul A va însemna pacienńii tratańi cu omeprazol, iar lotul B pacienńii tratańi cu pantoprazol intravenos. Vom începe cu analiza ratei de resângerare pentru cele două loturi. Rezultatele analizei statistice în acest caz au fost: valoare χ 2 =0,028, p=0,8664, OR=1,3030 (cu IC 95%=0,4172-4,0698). Aceste rezultate alături de reprezentarea grafică a acestora arată că nu au existat diferenńe din acest punct de vedere între loturi: Rata resângerării pentru cele două loturi Lotul B; 12% Lotul A; 15% NU DA Lotul A; 85% Lotul B; 88% Următorul criteriu este frecvenńa intervenńiilor chirurgicale cu rol de hemostază. Produsul ecuańiilor statistice a fost următorul: valoare χ 2 =0,055, p=0,8148, OR=1,4674 (cu interval de confidenńă 95%=0,388-5,5496): FrecvenŃa intervenńiei chirurgicale la cele două loturi Lotul B; 8% Lotul A; 12% NU DA Lotul A; 88% Lotul B; 92% Se observă o scădere a frecvenńei intervenńiilor chirurgicale în scop hemostatic comparativ cu studiul anterior, ceea ce demonstrează încă o dată eficienńa IPP în tratamentul HDS, loturile din acest studiu fiind constituite din pacienńi tratańi în serviciul nostru după ce experienńa noastră în administrarea IPP a crescut. 17

PrezenŃa stigmatelor de sângerare recentă la endoscopia digestivă superioară de urgenńă nu are valoare prognostică în acest caz, deoarece amândouă schemele de tratament sunt inińiate după efectuarea acestuia. Un alt indicator clinic de valoare mai ridicată este numărul pacienńilor care au necesitat transfuzie sanguine. Dacă aplicăm aceeaşi metodă statistică, vom obńine următoarele rezultate: valoare χ 2 =1,235, p=0,2665, OR=1,6917 (cu interval de confidenńă 95%=0,7689-3,722). Avem o uşoară scădere a pacienńilor transfuzańi în cadrul pacienńilor tratańi cu pantoprazol, dar această diferenńă rămâne nesemnificativă din punct de vedere statistic. Această inegalitate minoră se observă şi pe figura alăturată cu rezultatele acestui criteriu: Numărul pacienńilor care au necesitat transfuzii sanguine la cele două loturi Lotul B 20 29 Lotul A 24 28 0 5 10 15 20 25 30 Nr. pacienńi NU DA Numărul mediu de unităńi de preparate sanguine administrate la pacienńii transfuzańi rămâne însă aproape egal, după cum se observă din graficul obńinut şi rezultatele testului Mann-Whitney aplicat pentru aceste date: valoare Z=0,9933, p=0,3206. CantităŃile medii au variat astfel: 2,21 (1,42) pentru lotul A şi 2,8 (1,82) pentru lotul B: 18

Indicatorul cel mai semnificativ al evoluńiei clinice rămâne numărul zilelor de spitalizare şi mortalitatea. În ceea ce priveşte durata spitalizării, valorile înregistrate nu au prezentat diferenńe semnificative (testul Mann-Whitney): valoare Z=-0,2242, p=8226. Valorile medii aritmetice observate în zile: 6,96 (3,4) pentru lotul A şi 6,34 (1,98) pentru lotul B. Reprezentarea grafică vizează media geometrică a datelor, fiind vorba de valori cu distribuńie asimetrică: Nici mortalitatea la 30 de zile nu a suferit modificări semnificative cu schimbarea omeprazolului cu pantoprazol: 9,6% pentru lotul A şi 8,16% pentru lotul B. Fiind vorba de compararea mortalităńii pentru cele două loturi, metoda statistică folosită a fost testul logrank, cu următoarele rezultate: valoare χ 2 =0,012, p=0,9109, cu hazard ratio de 1,077 (interval de confidenńă 95%: 0,2863-4,064). Aceste valori alături de curbele de supravieńuire Kaplan-Meier demonstrează o probabilitate asemănătoare a decesului pentru cele două loturi de pacienńi: 19

5.4. Concluzii Analizând rezultatele obńinute în al doilea studiu din prima parte a lucrării, putem trage următoarele concluzii: Criteriile de evoluńie clinică urmărite au fost aceleaşi şi pentru acest experiment. Nici în acest caz însă, nu s-au semnalat diferenńe semnificative din punct de vedere statistic, care ar dovedi superioritatea unei scheme de tratament fańă de cealaltă. Singurul obiectiv care s-a apropiat de limita semnificańiei statistice a fost numărul pacienńilor care au necesitat transfuzii sanguine. Devierea observată a fost în favoarea pantoprazolului: între pacienńii tratańi cu acest IPP administrarea preparatelor sanguine a fost mai rară. Însă nici acest criteriu nu a depăşit limita de 0,05 al ipotezei nul (p), ceea ce ne-am propus pentru delimitarea semnificańiei statistice. În final, putem concluziona că, pe baza acestui studiu nu s-a putut demonstra o evoluńie clinică mai favorabilă sau mai nefavorabilă a pacienńilor tratańi cu pantoprazol, fańă de cei tratańi cu omeprazol. Capitolul VI. Studiul nr. 3: InfecŃia cu Helicobacter pylori ca şi factor de risc în dezvoltarea hemoragiei digestive superioare prin ulcer de stres 6.1. Ulcerul de stres şi infecńia cu Helicobacter pylori 6.1.1. ImportanŃa hemoragiei digestive superioare prin ulcer de stres Ulcerul de stres este definit ca prezenńa unor leziuni inflamatorii superficiale acute ale mucoasei gastrice induse când organismul este expus unor necesităńi fiziologice anormal crescute. Ulcerul de stres continuă să fie o ameninńare semnificativă pentru pacienńii critici. De asemenea, aparińia sângerării cu importanńă clinică este gravă, consecinńele acesteia fiind devastatoare, iar rata mortalităńii crescând cu 50-70%. Astfel, pacienńii critici cu risc crescut de hemoragie gastro-intestinală trebuie identificańi şi supuşi terapiei preventive. Leziunile hemoragice severe se asociază cu o mortalitate semnificativă. Mortalitatea ajunge la 50-77% la pacienńii critici care dezvoltă hemoragie pe parcursul spitalizării. Patogeneza ulcerului de stres este complexă şi nu este pe deplin cunoscută. Identificarea pacienńilor cu risc crescut pentru ulcerul de stres hemoragic ajută la limitarea populańiei care necesită terapie profilactică, rezultând o utilizare mai eficace a acestor resurse. De asemenea, se sugerează că folosirea oricărui medicament care inhibă secreńia acidă, ca de exemplu H 2 RA, poate creşte riscul pneumoniei nosocomiale. Deoarece aciditatea din stomac inhibă creşterea majorităńii bacteriilor, alcalinizarea 20

stomacului va duce la înmulńirea bacteriilor. Această înmulńire devine problematică atunci când conńinutul gastric este aspirat. De asemenea, înmulńirea va avansa colonizând orofaringele cu bacterii patogene. Se presupune că ambele scenarii contribuie la dezvoltarea pneumoniei nosocomiale. În timp ce verdictul final privind existenńa unei legături de cauzalitate între administrarea IPP şi CDAD este încă necunoscută, luate împreună, aceste studii demonstrează creşterea morbidităńii asociată utilizării acestor agenńi şi subliniază importanńa utilizării prudente a acestora. 6.1.2. Rolul infecńiei cu Helicobacter pylori Helicobacter pylori este un germen gram-negativ microaerofil de formă spiralată. Este recunoscut ca factor major în aparińia gastritelor, ulcerului gastric şi duodenal, adenocarcinomului gastric şi a limfomului de Ńesut limfoid asociat mucoaselor (MALT), dar în dispepsia funcńională are un rol puńin cunoscut. Rolul potenńial al Hp în ulcerul acut de stres la pacienńii din unităńile de terapie intensivă este foarte controversat. Într-adevăr, în patogeneza ulcerului de stres există multiple cauze, ca de exemplu ischemia mucoasei şi/sau ischemia reperfuzia, inhibarea secreńiei acide şi refluxul biliar. O parte dintre aceşti factori au legătură cu infecńia cu Hp. Studiile pe animale arată că infecńia cu Helicobacter pylori poate contribui la patogeneza ulcerului acut de stres. InfecŃia cu Hp este dificil de identificat la pacienńii din unităńile de terapie intensivă. Izolarea directă prin biopsia ulcerului este rar posibilă datorită riscului de sângerare. Testele serologice sunt simple şi des folosite (ca şi în studiile amintite mai sus), dar nu pot distinge infecńiile curente de cele anterioare, şi titrul de anticorpi poate fi afectat de hemodiluńie. InfecŃia cu Hp mai poate fi detectată prin testul ureei respiratorii, dar această tehnică nu poate fi utilizată de rutină, în special la pacienńii din unităńile de terapie intensivă. Determinarea antigenului Hp în scaun a fost recent recunoscută cu o senzitivitate de 93,85% şi o specificitate de 96,0%; această metodă este non-invazivă şi rezultatul pozitiv indică o infecńie activă. Periajul rectal pare să fie cea mai uşoară cale de a colecta scaun la pacienńii din unităńile de terapie intensivă, deoarece se face de rutină pentru detectarea colonizării cu bacterii multirezistente. Am utilizat testul antigenic din scaun prin periaj rectal pentru studierea prevalenńei infecńiei cu Hp la pacienńii din unitatea noastră de terapie intensivă şi analizarea corelańiei posibile a infecńiei Hp cu riscul de HDS prin ulcer de stres. 6.2. Scopul studiului Hemoragia digestivă superioară prin ulcer de stres în secńia de terapie intensivă este o complicańie rară, dar de temut în evoluńia pacientului critic. Din această cauză folosirea metodelor farmacologice (antagonişti ai receptorilor H 2, sucralfat, IPP) pentru prevenirea HDS induse de stres a fost promovată în terapia curentă a bolnavilor din secńiile de terapie intensivă. Deoarece s-a observat în timp că această metodă profilactică nu numai că măreşte costul spitalizării, dar creşte şi riscul de aparińie al altor complicańii, de 21

tipul pneumoniei nosocomiale, s-au făcut numeroase eforturi pentru definirea HDS importante din punct de vedere clinic şi pentru identificarea bolnavilor care ar beneficia de tratament profilactic. După unii autori numărul absolut de cazuri de pneumonie nosocomială apărute ca urmare a terapiei cu antagonişti de receptori H 2 este mai mare decât numărul de cazuri de HDS, cu un raport cost-eficienńă nejustificat de mare la pacienńii din clasa cu risc scăzut. InfecŃia activă cu Helicobacter pylori ca şi factor de risc pentru dezvoltarea HDS prin ulcer de stres a dat naştere la studii controversate. Având în vedere aceste considerente şi impactul clinico-economic a deciziei de a aplica terapia de prevenire a acestei complicańii, în acest studiu am încercat să demonstrăm influenńa pe care o are infecńia activă cu Hp asupra probabilităńii de a dezvolta această boală. Totodată am trecut în revistă şi ceilalńi factori de risc cunoscuńi, pentru a verifica dacă aceştia îşi păstrează importanńa şi în contextul clinicii noastre de terapie intensivă multidisciplinară. Cu ce se deosebeşte studiul nostru de celelalte studii din acest domeniu? Am încercat să depistăm cât mai corect pacienńii cu infecńii active cu Hp prin detectarea antigenelor de Hp din materiile fecale înainte de administrarea oricărui antibiotic sau antisecretor care ar putea modifica rezultatele testului. 6.3. Material şi metodă În următorul tabel vom rezuma criteriile de includere şi de excludere din acest studiu: - vârsta peste 18 ani Criterii de includere - internare în Clinica ATI cel puńin 48 de ore - antecedente de boală ulceroasă - pacienńi despre care nu putem obńine informańii privitoare la antecedentele medicale Criterii de excludere - şoc hemoragic la internare sau transfuzie cu peste 4 unităńi de sânge pe parcursul primei 48 de ore - paciente care pot fi gravide Imediat după încadrarea în studiu pacienńilor li s-au recoltat materii fecale prin periaj rectal pentru determinarea antigenului Hp şi pentru detectarea colonizării cu bacterii multirezistente. Aspectele clinice urmărite în cadrul acestui studiu vor fi următoarele: sexul şi vârsta; cauza internării pe secńia de terapie intensivă; principalele comorbidităńi; scorul SAPS II la internare; intubańie şi ventilańie mecanică pe parcursul internării în ATI; metode de epurare extrarenală aplicate pe parcursul internării în ATI; aparińia unei sângerări şi localizarea ei pe parcursul internării în ATI; numărul de unităńi de preparate sanguine administrate în cazul unei hemoragii digestive; durata internării în unitatea de terapie intensivă; mortalitatea. După cum am menńionat şi anterior, acest studiu este unul observańional, fără intervenńii în schema de tratament al pacientului. Astfel, inińierea profilaxiei ulcerului de stres prin medicamente antisecretorii a fost decizia exclusivă a medicului curant. Însă, medicamentul folosit pentru acest scop a rămas uniform din 22

cauza protocoalelor adoptate de clinica noastră. Din această cauză tońi bolnavii care au fost etichetańi cu risc înalt pentru sângerare au primit ranitidină (Zantac, Glaxo Wellcome, Brentford,Middlesex, UK) 50 mg intravenos la 8 ore. În afară de aceste date clinice a mai fost notat tipul de nutrińie aplicat pentru pacienńii din acest studiu: enterală, parenterală sau mixtă. 6.4. Rezultate şi discuńii În perioada de studiu au fost înrolańi 224 de pacienńi internańi în secńia de Terapie Intensivă Multidisciplinară. Dintre aceştia 41 au fost eliminańi pe motivul că perioada internării pe ATI a fost sub 48 de ore. Încă 10 pacienńi au suferit transfuzii sanguine pentru sângerare masivă la internare. Astfel, au rămas 173 de pacienńi care au constituit grupul nostru de studiu. Caracteristicile clinice şi demografice al acestui grup sunt enumerate în tabelul de mai jos: Caracteristică Valoare Sexul masculin (%) 63,0 Vârsta medie (ani) 59,8 (17,3) Scorul SAPS II la internare 38,2 (16,4) Şoc la internare (%) 23,7 Sepsis (%) 21,4 VentilaŃie mecanică (%) 61,8 Metode de epurare extrarenală (%) 11,0 Durata internării pe ATI (zile) 12,6 (13,0) Rata mortalităńii pe ATI (%) 27,2 În ceea ce priveşte cauzele internării s-a observat următoarea repartińie între afecńiuni: 73,4% urgenńe medicale, 15,6% urgenńe chirurgicale, 11% traumatisme: Cauzele internării pe TI Traumatisme 11 UrgenŃe chirurgicale 15,6 UrgenŃe medicale 73,4 0 20 40 60 80 100 Procente (%) Având în vedere impactul asupra infecńiei cu Hp s-a mai notat de asemenea pacienńii care la momentul internării se aflau sub tratament antibiotic sau profilactic pentru ulcer peptic (majoritatea lor primind IPP). Astfel, putem preciza că 26,0% 23

dintre pacienńi au primit antibiotice cu o durată medie de 5,7 zile (între 1 şi 17 zile); iar 15,0% erau sub tratament profilactic antisecretor. După examinarea probelor de materii fecale pentru detectarea antigenelor Hp s-au format două loturi de pacienńi: Hp pozitivi (Hp+) şi Hp negativi (Hp ). Un număr de 16 pacienńi au prezentat antigeni Hp în materiile fecale, aceasta înseamnă 9,2% din numărul total de 173 de cazuri. Dacă comparăm acest rezultat cu valorile observate în literatură observăm o scădere semnificativă a frecvenńei infecńiei cu Hp la pacienńii din acest studiu. Procentajul nostru rămâne mult inferior frecvenńei raportate anterior la pacienńii din unităńile de terapie intensivă în Ńările puternic industrializate (în jurul valorii de 60%). După analiza comparativă a acestor două loturi s-a observat că infecńia cu Hp a fost asociată cu sexul feminin (p=0,0322) şi un scor mai crescut SAPS II (p=0,0203) la internare. Aceste rezultate, împreună cu celelalte caracteristice clinice sunt redate în tabelul de mai jos: Caracteristică Hp+ Hp (n=16) (n=157) Valoare p Sexul (M/F) 6/10 103/54 0,0322* Vârsta medie (ani) 61,1 (18,2) 58,4 (16,8) 0,7461** Scorul SAPS II la internare 41,3 (15,6) 37,2 (14,5) 0,0203*** Sepsis (%) 25,0 23,5 0,8621* VentilaŃie mecanică (%) 62,5 61,1 0,9408* PacienŃi cu antibioterapie la internare (%) 25,3 26,1 0,8172* PacienŃi cu antisecretorii la internare (%) 12,5 15,3 0,4618* PacienŃi cu scăderea hematocritului (%) 37,5 13,4 0,0219* PacienŃi care au primit transfuzii (%) 56,2 28,0 0,0421* Numărul de unităńi transfuzate (medie) 6,9 (7,1) 3,4 (4,0) 0,0438*** Rata mortalităńii pe ATI (%) 37,5 25,5 0,3722* * - testul χ-pătrat ** - testul Student (t-test) *** - testul Mann-Whitney Se observă o creştere semnificativă a pacienńilor care au prezentat o sângerare în cursul internării pe ATI şi au necesitat transfuzii sanguine, în rândul bolnavilor cu infecńie activă de Hp. Valorile p<0,05 la cele trei linii îngroşate, din tabelul precedent, dovedesc semnificańia statistică a acestor diferenńe: numărul pacienńilor la care s-a observat scăderea hematocritului, numărul pacienńilor care au necesitat administrarea de preparate sanguine şi valoare medie a numărului de unităńi transfuzate. Aceste rezultate prevestesc şi confirmă datele care vor fi prezentate în continuare. În ceea ce priveşte mortalitatea pentru cele două loturi observăm o diferenńă în favoarea pacienńilor Hp negativi, însă această diferenńă rămâne nesemnificativă din punct de vedere statistic (p>0,05). 24

În următoarea fază a studiului, pacienńii au fost împărńińi în funcńie de prezenńa sau absenńa sângerării gastro-intestinale (confirmate sau nu endoscopic). În cursul internării pe ATI, 32 (18,5%) dintre pacienńi au prezentat un episod de hemoragie evidentă clinic. Dintre aceştia, 8 (25%) au avut surse extradigestive, 16 (50%) au prezentat o scădere inexplicabilă a hemoglobinei, iar 8 (25%) au dezvoltat o hemoragie digestivă superioară evidentă clinic. Endoscopie digestivă superioră s-a efectuat la 13 (7,5%) pacienńi pentru suspiciunea de sângerare gastro-intestinală sau din cauza unei scăderi bruşte a hematocritului, observându-se ulcer gastric sau duodenal la 46,1% din cazuri, ulcer esofagian la 23,0% şi gastrită difuză la 15,4% din pacienńi. Din totalul de 173 de pacienńi 50 (28,9%) au necesitat transfuzii sanguine, iar 6 (3,5%) au primit peste 4 unităńi de preparate sanguine. FrecvenŃa de 4,6% (8 din 173) a pacienńilor cu sângerare digestivă superioară evidentă clinic este puńin peste valorile semnalate de cercetători din literatura de specialitate. În plus, încă 7,5% dintre pacienńi au prezentat o scădere bruscă a hematocritului care a justificat efectuarea endoscopiei digestive superioare. Având în vedere că 28,9% din cazuri au primit transfuzii sanguine, devine clar că o parte din pacienńi au fost transfuzańi fără indicii de HDS. Având în vedere definińia HDS prin ulcer de stres, tońi pacienńii care au prezentat o sângerare fără a se detecta o sursă extradigestivă au fost considerańi pozitivi din acest punct de vedere. Astfel, lotul de studiu cu sângerare digestivă a fost alcătuit din 24 (13,8%) de pacienńi, iar cel fără sângerare din restul de 149 de bolnavi. Rezultatele studiului comparativ privind aceste două loturi de pacienńi sunt redate în următorul tabel: HDS+ HDS Caracteristică Valoare p (n=24) (n=149) Sexul (M/F) 14/10 91/58 0,8224* Vârsta medie (ani) 61,7 (18,6) 60,3 (17,1) 0,9452** Scorul SAPS II la internare 44,7 (17,8) 39,2 (15,9) 0,0132*** Sepsis (%) 29,1 20,1 0,0378* VentilaŃie mecanică (%) 62,5 60,3 0,5122* Şoc la internare (%) 33,3 22,1 0,0122* PacienŃi cu antigen Hp pozitiv (%) 29,1 8,0 0,0067* Rata mortalităńii pe ATI (%) 37,5 25,5 0,0007**** * - testul χ-pătrat ** - testul Student (t-test) *** - testul Mann-Whitney **** - testul logrank Din analiza statistică univariabilă a rezultatelor reiese că următoarele condińii constituie factori de risc pentru aparińia hemoragiei digestive superioare la pacientul critic din ATI: scorul SAPS II la internare, sepsis-ul, şocul la internare şi infecńia acută cu Helicobacter pylori. După efectuarea analizei multivariabile (regresie logistică multiplă cu sângerare ca şi consecinńă) am constatat următorii 25