UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE TEZĂ DE DOCTORAT MANAGEMENTUL TRATAMENTULUI CU INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI LA PACIENłII HIPERTENSIVI CU INSUFICIENłĂ CARDIACĂ ÎN PRACTICA MEDICULUI DE FAMILIE Conducător ştiinńific, Prof. univ. dr. Lazăr Aurel Doctorand, Pop Eugenia Voica Oradea 2009 1

CUPRINS CAPITOLUL I...4 1. Hipertensiunea arteriala...4 1.1. Consideratii de ordin general (frecventa,subdiagnostic,subtratament)...4 1.2. Definitie...5 1.3. Clasificare...7 1.4. Date epidemiologice in Romania.Studiul SEPHAR...11 1.5. Complicatiile HTA... 12 1.6. Mecanismele prin care se ajungr de la HTA la IC...17 1.7. Tratamentul HTA...23 1.7.1. Tratamentul nefarmacologic...24 1.7.2. Tratamentul farmacologic...27 1.8.Ghiduri actuale...40 CAPITOLUL II...44 2. Insuficienta cardiaca...44 2.1. Definitie...44 2.2.Clasificare...45 2.3.Tratamentul IC...47 2.3.1. Tratamentul nefarmacologic...47 2.3.2. Tratamentul farmacologic...48 CAPITOLUL III...62 3. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei...62 3.1. Sistemele kalikreina-kinina si renina-angiotensina...62 3.2. Elemente de farmacocinetica...63 3.3. Clasificare...64 3.4. Mecanisme terapeutice care le fac indicate atat in tratamentul HTA cat si al IC...65 3.5. Efecte secundare...69 3.6. Contraindicatii...71 3.7. Asocieri si interactiuni medicamentoase...72 3.8. Strategii de utilizare in tratamentul HTA si IC...73 3.9. Trialuri clinice care au urmarit eficienta inhibitorilor de enzima de conversie a angiotensinogenului in tratamentul insuficientei cardiace...77 3.10 Trialuri privind efectul inhibitorilor de enzima de conversie in functie de doza utilizata...84 2

PARTEA SPECIALA...86 STUDIUL I...86 Rolul medicului de familie in diagnosticul si managementul insuficientei cardiace...86 Contributia personala...86 Material si metoda...87 Rezultate...88 Discutii...99 Concluzii...101 STUDIUL II...103 Monitorizarea prin tehnica ABPM a bolnavilor hipertensivi cu insuficienta cardiaca...103 Contributia personala...103 Scopul studiului...105 Material si metoda...105 Rezultate...108 Discutii...124 Concluzii...126 STUDIUL III...128 Studiul privind eficienta utilizarii inhibitorilor de enzima de conversie a angiotensinei la bolnavii hipertensivi cu insuficienta cardiaca...128 Motivatia studiului...131 Material si metoda...132 Rezultate...133 Discutii...145 Concluzii...147 STUDIUL IV...148 Rolul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei in ameliorarea disfunctiei endoteliale la pacientii hipertensivi cu insuficienta cardiaca...148 Motivatia studiului...148 Material si metoda...149 Rezultate...157 Discutii...174 CONCLUZII FINALE...177 Bibliografie...181 3

CAPITOLUL I 1. Hipertensiunea arterială 1.1. ConsideraŃii de ordin general (frecvenńă, subdiagnostic, subtratament) Boala cardio-vasculară reprezintă a doua cauză a mortalităńii pe plan mondial şi se estimează că va ajunge, în următorii 20 ani, cauza principală. S-a demonstrat că hipertensiunea arterială este un factor de risc pentru toate formele de boală cardiovasculară. În Ńările industrializate, hipertensiunea arterială reprezintă o problemă considerabilă, deoarece, conform teoriilor actuale, aproximativ 20% dintre indivizi pot fi considerańi hipertensivi. Totuşi, este posibil ca această cifră să nu fie exactă, deoarece aproximativ 50% dintre persoanele cu vârstă cuprinsă între 65 şi 74 ani au hipertensiune, iar prevalenńa este şi mai mare în rândul pacienńilor şi mai vârstnici. Luând în considerare modificările demografice preconizate pentru următorii 50 ani, hipertensiunea va avea o importanńă şi mai mare în viitor. Deoarece hipertensiunea reprezintă unul dintre factorii majori de risc pentru mortalitatea şi morbiditatea cardiovasculară, vor exista implicańii sociale şi financiare evidente şi substanńiale pentru sistemele de sănătate. Beneficiile tratamentului eficient al hipertensiunii au fost demonstrate la pacienńii cu vârstă de până la 80 de ani şi poate şi peste. Aceste beneficii se datorează în mare parte reducerii incidenńei accidentelor vasculare cerebrale, evenimentelor coronariene şi insuficienńei cardiace. Aceste morbidităńi au o importanńă deosebită, consecinńa lor fiind pierderea capacităńii fizice şi mentale, la orice vârstă. Reducerea mortalităńii este mai puńin evidentă, însă protecńia generală împotriva evenimentelor cardio-vasculare, asociată cu reducerile susńinute ale valorilor tensiunii arteriale, indică cu certitudine faptul că tratamentul ar trebui inińiat la tońi pacienńii. La nivel mondial, dovezile din practica clinică sugerează faptul că mulńi pacienńi rămân nediagnosticańi, iar cei diagnosticańi nu beneficiază de un control adecvat la tensiunii arteriale, deşi există o gamă largă de medicamente hipotensoare eficiente. La sfârşitul anilor 90, mai puńin de 30% din pacienńii hipertensivi au ajuns la valori normale prin terapie medicamentoasă, iar această cifră este şi mai mică la pacienńii cu diabet zaharat, insuficienńă renală şi boală coronariană, unde valorile Ńintă ale tratamentului sunt mai reduse. Chiar şi în cazurile unde tratamentul pare eficient în restabilirea valorilor tensionale normale, la pacientul hipertensiv nu s-a reuşit reducerea riscului cardiovascular până la nivelul de risc prezent la subiecńii normotensivi. În timp ce controlul insuficient al tensiunii arteriale sau durata inadecvată a tratamentului poate contribui la acest risc excesiv, evaluarea şi controlul altor factori de risc simultani constitue elemente 4

de importanńă majoră. În consecinńă, managementul de succes al hipertensiunii arteriale implică mai mult decât simplul control al tensiunii arteriale. Pentru maximizarea beneficiului, tońi factorii de risc cardio-vascular trebuie abordańi în mod individualizat, pentru fiecare pacient. CAPITOLUL II 2. InsuficienŃa cardiacă 2.1. DefiniŃie InsuficienŃa cardiacă este, virtual, principala complicańie a tutror bolilor inimii. American College of Cardiology/American Heart Association, într-un ghid pentru clinicieni, descrie această patologie astfel: InsuficienŃa cardiacă este un sindrom clinic complex care este urmarea oricărei malfuncńii cardiace, structurale sau funcńionale, care împiedică abilitatea ventriculului de a se umple cu şi/sau de a ejecta sânge. Manifestările cardinale ale insuficienńei cardiace sunt dispneea şi astenia marcată, care pot scădea toleranńa la efort, şi retenńia lichidiană, care poate duce la congestie pulmonară şi edeme periferice. Ambele anomalii pot altera capacitatea funcńională şi calitatea vieńii pacienńilor, dar, nu domină, în mod necesar şi simultan, tabloul clinic. Deoarece nu tońi pacienńii prezintă încărcare volemică la momentul examinării inińiale, termenul de «insuficienńă cardiacă» este preferat celui mai vechi de «insuficienńă cardiacă congestivă». 8.9.10.11. Criterii extrem de utile pentru diagnostic au rezultat din studiul Framingham, care a întărit ideea că insuficienńa cardiacă este în final un diagnostic clinic. 12 Tabel nr. 14: Criteriile Framingham pentru diagnosticul insuficienńei cardiace. 9.12 Criterii majore: Dispnee paroxistică nocturnă Distensia venelor jugulare Raluri Cardiomegalie radiografică Edem pulmonar acut Galop cu zgomot 3 Presiune venoasă centrală crescută (> 16 cm H 2 O) Timp de circulańie peste 25 secunde Reflux hepato-jugular Edem pulmonar, congestie viscerală sau cardiomegalie la autopsie Pierdere în greutate de peste 4,5 kg în 5 zile ca răspuns la tratamentul insuficienńei cardiace 5

Criterii minore: Edeme perimaleolare bilaterale Tuse nocturnă Dispnee la activitate fizică obişnuită Hepatomegalie Lichid pleural Scăderea capacităńii vitale cu 1/3 din valoarea maximă înregistrată Tahicardie (> 120/minut) 2.2. Tratamentul IC Scopurile tratamentului insuficienńei cardiace sunt următoarele 9.10.11.12.13 : prevenńie: - prevenirea şi/sau controlul bolilor care duc la afectare cardiacă şi în final la insuficienńă cardiacă - prevenirea progresiei spre insuficienńă cardiacă, odată ce disfuncńia cardiacă este prezentă morbiditate: - menńinerea sau îmbunătăńirea calităńii vieńii - evitarea respitalizărilor mortalitate: - creşterea duratei de supravieńuire CAPITOLUL III 3. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei 3.1. Sistemele kalikreină-kinină şi renină-angiotensină Sistemul kalikreină-kinină este activat la suprafańa celulelor endoteliale. Kalikreina plasmatică clivează kininogenul cu moleculă moleculară mare eliberând bradikinina, care acńionează paracrin prin intermediul receptorului B 2. Kalikreina tisulară, o enzimă diferită activată prin mecanisme diferite, eliberează lisil-bradikinina (kalidina), care de asemena acńionează pe receptorul B 2. Bradikinina exercită numeroase efecte vasculare: vasodilatator (stimulează sinteza şi eliberarea de NO, prostacicline, factor hiperpolarizant derivat din endoteliu (EDHF)), inhibă adeziunea plachetară şi proliferarea muşchiului neted vascular, şi in vivo, reprezintă cel mai puternic stimul pentru eliberarea endotelială de activator tisular al plasminogenului (tpa). 14.15.16.17 Enzima de conversie, metalopeptidază bivalentă, este prezentă în celulele endoteliale, epiteliale, neuroepiteliale ca o formańiune legată de membrană, şi este solubilă în creier şi sânge. Ea converteşte angiotensina I în angiotensină II, care acńionează asupra mai multor receptori: AT 1 (vasoconstricńie, proliferare celulară, producerea anionului superoxid), AT 2 (slab exprimat în mod normal, dar în blocarea AT 1 6

suportă fenomenul de up-regulation ), AT 3 (efecte necunoscute), AT 4 (stimulează sinteza PAI-1). 8.14.15.16.17 Pentru existenńa homeostaziei, aceste sisteme trebuie să se menńină în echilibru, ele oarecum antagonizându-şi efectele unul altuia. Ele sunt legate la mai multe nivele: enzima de conversie comună, iar în timpul blocării AT 1, amplificarea receptorului AT 2 creşte secreńia bradikininei. 8.14.15.16.17 Figura nr. 4 : KKS şi RAS: mod de formare, acńiuni, interrelańii. 15 3.2. Trialuri clinice care au urmărit eficiența inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinogenului în tratamentul insuficienței cardiace Beneficiile clinice ale inhibitorilor enzimei de conversie au fost demonstrate în mari trialuri clinice începând din anul 1987, în prezent existând indicańie clinică certă de administrare a lor în insuficienńa cardiacă cronică, disfuncńia sistolică asimptomatică de VS, infarct miocardic acut, hipertensiune arterială şi la pacienńii cu factori de risc cardiovasculari multipli. Unul dintre primele trialuri în ordine cronologică (1987) privind efectele inhibitorilor de enzimă de conversie în insuficienńa cardiacă a fost CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study). El a avut ca scop evaluarea influenńei enalaprilului asupra prognosticului insuficienńei cardiace severe (clasa IV NYHA). End pointul primar a fost reprezentat de mortalitatea la şase luni. Trialul a inclus 253 de pacienńi pe o durată de urmărire de 188 zile. Rezultatele au arătat că adăugarea enalaprilului la tratamentul convenńional în insuficienńa cardiacă severă poate reduce mortalitatea mai ales prin influenńarea deceselor datorate insuficienńei cardiace. 18.19 VasoconstricŃia arteriolară periferică cu creşterea postsarcinii şi consecinńe dramatice pentru un VS şi aşa "insuficient", constituie urmarea fiziopatologică a activării SRAA şi a celui adrenergic în insuficienńa cardiacă. De aceea, ideea tratamentului vasodilatator în insuficienńa cardiacă se impunea ca o consecinńă practică firească. Are loc primul trial clinic cu medicańie vasodilatatoare (isosorbid dinitrat şi hidralazină) în insuficienńa cardiacă, studiul V- HeFT I (Vasodilatator Heart Failure Trial). 18 Acest studiu a demonstrat că isosorbid dinitrat şi hidralazina sunt eficiente, produc efecte hemodinamice convenabile şi influenńează supravieńuirea pacienńilor cu IC. 7

ÎncurajaŃi de rezultatele bune ale studiului V- HeFT I, s-a trecut la utilizarea clinică a IECA ca şi medicańie vasodilatatorie în IC. Primul IECA utilizat ca medicańie vasodilatatorie la pacienńii cu disfunctie sistolică de VS şi insuficienńă cardiacă congestiva a fost captoprilul. El a avut ca efecte creşterea debitului cardiac, scăderea presiunii de umplere VS fără a scădea semnificativ presiunea sistolică. 18.19 Primul trial major cu IECA având ca end point mortalitatea în IC a fost CONSENSUS care a arătat că Enalaprilul scade cu 31% mortalitatea la 6 luni în lotul tratat comparativ cu placebo, la pacienńii cu insuficienńă cardiacă clasa IV NYHA. 89 PacienŃii în clasa IV NYHA reprezintă un procent mic din populańia celor cu insuficienńă cardiacă astfel încât indicańia utilizării IECA a fost extinsă la pacienńii aflańi în clasele II şi III NYHA într-un alt studiu, SOLVD, care a demonstrat o scădere cu 16% a mortalităńii în acest grup popu-lańional. 20. Aceasta a reprezentat un exemplu tipic de "deviere la stânga a indicańiei" prin care beneficiul dovedit al unei intervenńii într-un grup popu-lańional cu risc crescut dar mic procentual, este extins la o populańie cu risc moderat sau mic dar mai numeroasă. Dacă IECA este superior combinańiei isosorbid dinitrat şi hidralazină la pacienńii cu insuficienńă cardiacă, a constituit ipoteza trialului V-HeFT II. 88 În acest trial s-a utilizat enalaprilul care a produs o scădere cu 28% a mortalităńii comparativ cu isosorbid dinitrat + hidralazină. în acelaşi timp s-a văzut că isosorbid dinitrat - hidralazină produce o creştere a FE într-o măsură mai mare decât cea produsă de enalapril. S-a constatat astfel o disociańie între efectele clinice şi cele hemodinamice ale enalaprilului 19 neexistând o corelańie între supravieńuire şi FE în grupul enalapril. Acest lucru a dus la concluzia că scăderea mortalităńii produsă de enalapril la pacienńii cu IC este independentă de acńiunea sa pe FE a VS, şi a dus la căutarea altor explicańii. Cercetările din anii '70 şi'80 ale lui Braunwald şi Pfeffer pe modelele experimentale de infarct miocardic acut au arătat că tratamentul cu IECA atenuează sau chiar împiedică dilatarea VS şi deteriorarea funcńiei VS apărute post infarct. Ulterior acest fapt a fost demonstrat şi la pacienńii cu IMA, creşterile VTD VS fiind semnificativ mai mici în grupul la care s- a administrat Captopril comparativ cu grupul placebo. 14.16.18 Astfel s-a demonstrat că remode-larea VS este influenńată de IECA. Faptul că IMA reprezintă exemplul clasic de remodelare cardiacă cât şi faptul că IECA atenuează remodelarea post IMA a constituit ipoteza pentru trialurile cu IECA în IMA. Aceste trialuri au testat dacă administrarea IECA postima aduce beneficii privind reversibilitatea remodelării şi influenńează mortalitatea. Toate aceste studii (SAVE, SMILE, TRACE, AIRE) au arătat că administrarea orală a IECA în IMA scade mortalitatea. Totuşi, SAVE dar şi SOLVD au arătat că efectul asupra remodelării VS nu este atât de mare pe cât se aştepta şi că acesta diminua sau chiar scade după câteva luni de tratament cu IECA, probabil prin aparińia fenomenului de "scăpare"("aldosteron escape"). Ca urmare, efectele IECA asupra remodelării ventriculare nu pot fi singurele responsabile de scăderea mortalităńii în populańia cu IMA. Studiile experimentale mai vechi au demonstrat că la modelul animal hipertensiv, administrarea de IECA are pe lângă efectele vasodilatatorii şi efecte antiproliferative la nivelul musculaturii netede vasculare care persistă şi după încetarea acńiunii vasodilatatorii a IECA. În plus, studiile ergometrice au arătat că IECA determină 8

creşterea capacităńii de efort (capacitatea aerobică maximală) la pacienńii cu insuficienńă cardiacă. Creşterea capacităńii de efort este strâns corelată cu creşterea perfuziei muşchilor scheletici şi este independentă de îmbunătăńirea performanńei sistolice a VS. 20 De altfel, ameliorarea performanńei sistolice a VS apare imediat ca urmare a tratamentului cu IECA, pe când creşterea perfuziei muşchilor scheletici apare după tratamentul de lungă durată cu IECA. Aceasta sugerează un efect antiproliferativ şi antiremo-delare vasculară al IECA. De asemenea, o serie de date experimentale ca şi trialuri clinice cu viză specifică demonstrează că IECA au capacitatea de a ameliora disfuncńia endotelială la pacienńii cu insuficienńă cardiacă. 20 Toate aceste date constituie argumente solide în favoarea conceptului că IECA realizează protecńie vasculară şi că aceasta poate contribui la scăderea mortalităńii în insuficienńa cardiacă, independent de efectele hemodinamice şi antiremodelare cardiacă. În favoarea acestui concept au venit argumente importante furnizate şi rezultatele surprinzătoare ale trialurilor cu IECA în IMA care au arătat scăderea incidenńei infarctelor de miocard şi a reinfarctizărilor paralel cu scăderea mortalităńii în populańia cu IMA ce primeşte IECA comparativ cu placebo. (Tabel nr 32) Tabel nr.32: Trialuri : IECA în infarctul miocardic. Trial SOLVDt Enalapril la pacienńii cu IC clasa II şi III NYHA SOLV Dp Enalapril în disfuncńia sistolică de VS (FE<35%) SAVE Captopril post IMA la cei cu FE<40% AIRE Ramipril post IMA la cei cu semne de IC RRR P infarctizări 23% 0.02 24% 0.01 25% 0.015 11% NS Total 21% <0.002 Unul dintre primele trialuri în ordine cronologică (1987) privind efectele inhibitorilor de enzimă de conversie în insuficienńa cardiacă a fost CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) 19.. El a avut ca scop evaluarea influenńei enalaprilului asupra prognosticului insuficienńei cardiace severe (clasa IV NYHA). End pointul primar a fost reprezentat de mortalitatea la şase luni. Trialul a inclus 253 de pacienńi pe o durată de urmărire de 188 zile. Rezultatele au arătat că adăugarea enalaprilului la tratamentul convenńional în insuficienńa cardiacă severă poate reduce mortalitatea mai ales prin influenńarea deceselor datorate insuficienńei 9

cardiace progresive şi poate conduce în acelaşi timp la ameliorarea simptomatologiei. (Tabel nr.33) Tabel nr.33: Trialul CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study)- design şi rezultate Nr pacienńi/ medicańie Criterii de includere Doza Ńintă End point primar Rezultate grup enalapril fańă de placebo 253 pacienńi Enalapril sau placebo -InsuficienŃă cardiacă severă cls IV NYHA - Tratament convenńional al IC 2.5-40mg/zi Mortalitatea la 6 luni -Reducere a mortalităńii la 6 luni cu 4()%(4% vs. 44%- p=0.002) -Reducere a mortalităńii la 1 an (52% vs 36%, p=0.001) -întreaga reducere a mortalităńii totale s-a realizat pe seama reducerii deceselor prin insuficienńă cardiacă progresivă -Decesele prin moarte subită nu au fost influenńate semnificativ - Ameliorare semnificativă a clasei NYHA -Reducere a dimensiunilor VS Un alt trial, SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), a fost gândit ca un program complex de cercetare cuprinzând mai multe componente: două trialuri privind efectul enalaprilului asupra mortalităńii, morbidităńii şi calităńii vieńii la pacienńii cu insuficienńă cardiacă manifestă (trialul de tratament- SOLVDt) şi la cei cu disfunctie asimptomatică de VS (trialul de prevenńie- SOLVDp) şi numeroase substudii pentru investigarea unor obiective secundare cum ar fi efectul enalaprilului asupra capacităńii de efort, asupra funcńiei VS şi VD, asupra masei şi contractilităńii VS, asupra disfuncńiei neuro-hormonale, asupra incidenńei aritmiilor etc., la anumite subseturi de pacienńi. 91 SOLVD a mai inclus un registru de 6336 pacienńi cu insuficienńă cardiacă manifestă sau disfunctie asimptomatică de VS pentru urmărirea evoluńiei clinice la acest grup de pacienńi neselecńionańi. Trialul de tratament SOLVDt (Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fraction and Congestive Heart Failure) 18 a inclus 2569 de pacienńi şi a studiat efectul administrării de enalapril (in doze de 2.5-20 mg) asupra mortalităńii şi spitalizărilor pentru insu ficienńă cardiacă la pacienńii cu simptome de insuficienńă cardiacă uşoară şi moderată (90% din pacienńi în clasele II-III NYHA) şi FE<35% aflańi deja sub tratament convenńional. Perioada de urmărire a fost de 41,4 luni. 10

Tabel nr.34 : Trialul SOLVDt Studies of Left Ventricular Dysfunction - brańul de tratament: design şi rezultate Nr pacienńi/ medicańie 2569 pacienńi Enalapril sau placebo Criterii de includere -InsuficienŃă cardiacă cls II-IIINYHA -FE<35% -Tratament convenńional al IC Doza Ńintă End point-uri Rezultate în grupul enalapril fańă de placebo 2.5-20mg - Mortalitate de toate cauzele - Spitalizări pentru insuficienńă cardiacă - Deces sau spitalizare pentru agravarea insuficienńei cardiace - Reducerea mortalităńii globale în grupul enalapril - (35.2%vs 39.7%, RRR=I6%,p=0.0036) - Reducerea deceselor de cauză cardiovasculară cu 18 %. - Reducerea deceselor prin insuficienńă cardiacă progresivă cu 22% (p=0.0045). - Reducerea ratei spitalizărilor pentru insuficienńă cardiacă S-a constatat o reducere a mortalităńii globale cu 35.2% în grupul enalapril fańă de 39,7% în grupul placebo(p=0.0036), reducerea deceselor de cauză cardiovasculară în grupul enalapril a fost de 18 %. Beneficiul cel mai mare s-a obńinut la scăderea deceselor prin insuficienńă cardiacă progresivă (reducere cu 22%, p=0.0045). Decesele de cauză aritmică şi prin infarct miocardic au fost mai puńin influenńate, la fel ca în trialul CONSENSUS. End point-ul deces sau spitalizare pentru agravarea insuficienńei cardiace a înregistrat o reducere a riscului de 4% ( p<0.0001). Concluzia trialului a fost că la pacienńii cu insuficienńă cardiacă congestivă şi fracńie de ejecńie mică aflańi sub tratatment convenńional, enalaprilul are un efect benefic adińional asupra mortalităńii şi spitalizărilor pentru insuficienńă cardiacă. Trialul de prevenńie SOLVDp (The Effect of Enalapril on Mortality and the Development of Heart Failure in Asymptomatic Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fraction) 20 a urmărit efectul enalaprilului asupra mortalităńii de toate cauzele, mortalităńii de cauză cardiovasculară şi dezvoltării insuficienńei cardiace şi a spitalizărilor pentru insuficienńă cardiacă la pacienńi cu disfunctie asimptomatică de VS. Au fost incluşi 4228 pacienńi asimptomatici cu FE<35% care nu primeau diuretice, digoxin sau vasodilatatoare pentru tratamentul insuficienńei cardiace iar perioada de urmărire a fost de 37,4 luni. Tabel nr.35 : Trialul SOLVD-Studies of Left Ventricular Dysfunction - brańul de prevenńie: design şi rezultate 11

Nr Criterii de pacienńi/ includere medica 4228 ie -Disfunctie pacienńi asimptomatică Enalapril VS -FE<35% - sau placebo Fără tratament convenńional pt IC Doza Ńintă End point-uri Rezultate 2.5-20 mg -Mortalitate de toate cauzele -Mortalitate de cauză cardiovasculară - Spitalizări pentru insuficienńa cardiacă -reducerea deceselor de toate cauzele cu 8% (P=0.30) -reducerea deceselor de cauză cardiovasculară cu 12% (P=0.12) -End pointul combinat mortalitate sau spitalizări pentru insuficienńa cardiacă a fost redus cu 20 %,( p<0.001) Enalaprilul a condus la reducerea deceselor de toate cauzele cu 8% (P=0.30) şi reducerea deceselor de cauză cardiovasculară cu 12% (P=0.12). End pointul combinat mortalitate sau spitalizări pentru insuficienńă cardiacă a fost redus cu 20 %, (p<0.001). S-a înregistrat o reducere semnificativă a incidenńei insuficienńei cardiace iar riscul de deces a crescut substanńial după dezvoltarea simptomelor de insuficienńă cardiacă. Enalaprilul reduce deci semnificativ în comparańie cu placebo incidenńa insuficienńei cardiace şi rata spitalizărilor din această cauză la pacienńii cu disfunctie VS asimptomatică. A existat de asemenea o tendinńă spre mai puńine decese de cauză cardiovasculară în grupul enalapril. 20 Într-un substudiu ecografic al trialului SOLVD 101 volumele telesistolic şi telediastolic VS precum şi masa VS au crescut în grupul placebo spre deosebire de grupul enalapril la care acestea s-au redus semnificativ, demonstrându-se că enalaprilul diminua dilatarea şi hipertrofia VS în insuficienńa cardiacă, având efect inhibitor pe remodelare. Un alt studiu 14 demonstrează şi un efect benefic al administrării de enalapril asupra funcńiei diastolice a ventriculului stâng şi chiar un efect de revers-remodelare a ventriculului stâng. Aceleaşi rezultate sunt susńinute şi de studiul realizat de către Konstam şi col arătând că la pacienńii cu insuficienńă cardiacă şi fracńie de ejecńie scăzută incluşi în studiul SOLVD, tratamentul cronic cu enalapril previne dilatarea progresivă a VS şi agravarea disfuncńiei sistolice, atât prin efect direct pe remodelare cât şi prin reducerea presarcinii şi postsarcinii pe termen lung. Diabetul zaharat este un factor de creştere a mortalităńii şi morbidităńii în insuficienńa cardiacă, analiza recentă a datelor acumulate în registrul SOLVD arătând că enalaprilul are un efect de reducere a incidenńei diabetului zaharat la pacienńii cu disfuncńie de ventricul stâng, mai ales la cei cu toleranńă alterată la glucoza. În trialul VHeFT-II (Second Vasodilator Heart Failure Trial) efectul enalaprilului a fost comparat cu o combinańie de hidralazină şi isosorbit dinitrat la pacienńi cu insuficienńă cardiacă. Mortalitatea la 2 ani a fost semnificativ mai mică în grupul enalapril mai ales prin scăderea riscului de moarte subită. Efectul a fost mai proeminent în special la pacienńii cu insuficienńă cardiacă uşoară aflańi în clasele I şi II NYHA. 1 12

PARTEA SPECIALĂ STUDIUL I Rolul medicului de familie în diagnosticul și managementul insuficienței cardiace. Contribuția personală Studiul de față și-a propus astfel verificarea ipotezei conform căreia conlucrarea dintre medicul specialist cardiolog și medicul de medicină generală ar avea un efect benefic superior în asigurarea calității asistenței medicale comparativ cu urmărirea acestei categorii de bolnavi doar de către specialistul cardiolog sau doar de către medicul de familie.un al 2-lea obiectiv al studiului a fost aprecierea performanțelor medicilor de familie în recunoașterea, diagnosticarea și conducerea tratamentului bolnavilor cu insuficiență cardiacă. Concluzii 1. Insuficiența cardiacă definită prin simptomele și semnele cu specificitatea și sensibilitatea cea mai înaltă ( dispneea, fatigabilitatea și edemele membrelor inferioare) este recunoscută sau suspicionată de marea majoritate a medicilor de familie chiar înaintea solicitării unor investigații complementare sau a consultului de specialitate. 2. Medicii de familie preferă îndrumarea bolnavului spre consultul de specialitate cardiologic (72%) în vederea diagnosticării sau solicitarea unor investigații complementare ( 56%) anterior inițierii terapiei medicamentoase. 3. Dintre investigațiile paraclinice, cele mai frecvent solicitate de către medicul de familie au fost electrocardiograma( 95%), radiografia toracică ( 100%) și ecocardiografia (64%).Deși ecocardiografia toracică este net superioară electrocardiogramei în diagnosticarea corectă a insuficienței cardiace, procentul medicilor de familie care solicită efectuarea ei este redus. 4. Betablocantele și inhibitorii enzimei de conversie au o pondere scăzută în tratmentul bolnavilor cu insuficiență cardiacă inițiat de către medicul de familie comparativ cu ponderea acestor clase medicamentoase în rândul prescripțiilor medicale ale medicilor specialiști cardiologi ( 24% vs. 63,33% respectiv 76% vs. 91,66%). Colaborarea medic de familie- medic specialist cardiolog s-a însoțit de o creștere a ponderii inhibitorilor enzimei de conversie în tratamentul bolnavilor cu insuficiență cardiacă. 5. Inhibitorii enzimei de conversie au un rol important în ameliorarea simptomatologiei bolnavilor cu insuficiență cardiacă, prin creșterea intervalului dintre inițierea tratamentului și spitalizarea acestei categorii de bolnavi. 6. Deși la momentul actual sunt disponibili reprezentanți de ultimă generație ai inhibitorilor enzimei de conversie, majoritatea medicilor de familie preferă 13

administrarea captoprilului a cărui eficiență în controlul simptomatologiei bolnavului cu insuficiență cardiacă este inferioară perindoprilului sau ramiprilului utilizați frecvent de către medicii specialiști cardiologi. S-a constatat totodată utilizarea unor doze suboptimale a inhibitorilor enzimei de conversie. 7. Un procent mai mare de medici cardiologi consideră că administrarea betablocantelor, a inhibitorilor enzimei de conversie și a spironolactonei sunt medicamente cu potențial de eficiență în reducerea mortalității prin insuficiență cardiacă, pe când medicii de familie au citat cu preponderență diureticele de ansă. 8. În rândul medicamentelor cu rol în ameliorarea simptomelor de insuficiență cardiacă, atât medicii specialiști cardiologi cât și medicii de familie au enumerat diureticele de ansă, inhibitorii enzimei de conversie, digitala, spironolactona. 9. Deși medicii de familie dețin cunoștințele teoretice necesare pentru diagnosticarea și tratamentul insuficienței cardiace ( fapt rezultat din completarea chestionarului) aplicarea lor în practică este deficitară. Se impune astfel necesitatea unei colaborări interdisciplinare ( medic de familie- medic cardiolog) directe cu împărtășirea evidențelor clinice de către medicii specialiști cardiologi medicilor de familie pentru îmbunătățirea eficienței acestora din urmă în managementul insuficienței cardiace. STUDIUL II Monitorizarea prin tehnica ABPM a bolnavilor hipertensivi cu insuficiență cardiacă Contribuția personală Unul dintre obiectivele studiului nostru a fost prin urmare evaluarea gradului de asociere între hipertensiunea de halat alb și hipetrofia ventriculară stângă precum și analiza parametrilor ecocardiografici de funcție sistolică și diastolică la această categorie de subiecți. Concluzii 1. Hipertensiunea arterială de halat alb se însoțește de un risc crescut de apariție a hipertrofiei ventriculare stâng. Prin urmare se impune monitorizarea atentă a acestei categorii de bolnavi, alături de bolnavii cu hipertensiune arterială susținută. 2. Lipsa unei strategii de identificare a acestei categorii de bolnavi precum și lipsa aplicării unor strategii de prevenție non farmacologice sau farmacologice favorizează progresia hipertensiunii de halat alb spre hipertensiune arterială susținută și favorizează apariția hipetrofiei ventriculare stângi cu creșterea riscului cardiovascular. 14

3. În lotul studiat, s-a semnalat o scădere a fracției de ejecție sub valoarea de 45% la 34% dintre bolnavii cu hipertensiune arterială susținută. La celelalte categorii de subiecți, fracția de ejecție s-a situat în limite normale.în ceea ce privește fracția de scurtare, aceasta s-a situat în limite normale la toate categoriile de bolnavi, cu excepția bolnavilor cu hipertensiune arterială de halat alb la care valorile fracției de scurtare au fost ușor crescute (1.3%, 0,2 to 2,4; P=0,017 4. Valoarea medie a tensiunii arteriale/ 24 ore înregistrată prin tehnica ABPM precum și inversarea ritmului circadian a tensiunii arteriale se corelează pozitiv cu prezența complicațiilor de organ la bolnavii hipertensivi: hipertrofia ventriculară stângă, proteinuria și retinopatia hipertensivă, comparativ cu valorile tensiunii arteriale înregistrate la cabinetul medicului de familie. Acest fapt indică utilitatea tehnicii ABPM în depistarea hipertensivilor cu risc de a dezvolta complicații secundare leziunii de organ. 5. Hipertrofia ventriculară stângă este un factor de risc important.ta măsurată prin tehnica ABPM se corelează cu masa ventriculului stâng spre deosebire de TA măsurată prin metodele obișnuite. Tensiunea arterială sistolică se corelează pozitiv cu riscul de apariție a hipertrofiei ventriculare stângi indiferent de metoda de măsurare. 6. MedicaŃia vasodilatatoare administrată la pacienńii cu insuficienńă cardiacă asociind şi HTA nu crează dificultăńi de dozare şi management. 7. Administrarea unui inhibitor ECA cu efect neted şi blând (perindopril 2 mg sau trandolapril 2 mg) poate fi avantajoasă şi bine tolerată chiar şi la pacienńii cu fracție de ejecție scăzută și cu valori ale TAS de 90-110 mmhg. Administrarea de quinapril pe termen lung s-a dovedit la fel de sigură, scăderile TA, nesemnificative hemodinamic, fiind însă asociate cu un efect de stimulare vagală generată de reducerea nivelelor circulante ale angiotensinei II. 8. Pentru captopril, după depăşirea fazei acute de la administrare (primele 24 ore), pe termen mediu şi lung se pot creşte dozele progresiv 3 x 6.25 mg, respectiv 3 x 12.5; 3 x 25 mg. Totuşi, în administrare cronică captoprilul poate conduce la o scădere semnificativă şi prelungită a TA pe parcursul nopńii. 15

STUDIUL III Studiu privind eficiența utilizării inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinei la bolnavii hipertensivi cu insuficiență cardiacă Motivația studiului Prin efectul vasodilatator arteriolar şi venos IECA cresc indexul cardiac, scad presiunea arterială, au un efect cardioprotector şi protector vascular ducând la îmbunătăńirea debitelor sanguine coronare, cerebrale şi renale. Aceste fenomene duc la ameliorarea simptomatologiei clinice subiective şi obiective, la creşterea performanńei sistolice a ventricolului stâng şi la îmbunătăńirea clasei NYHA. De asemenea reduc numărul de zile de spitalizare, ameliorează calitatea vieńii bolnavilor şi reduc mortalitatea. Pentru a obiectiva toate aceste date studiul de fańă urmăreşte eficienńa IECA asupra principalilor parametrii enumerańi la bolnavii hipertensivi cu IC. Concluzii Administrarea IECA la pacienńii hipertensivi cu IC are un efect benefic determinând: 1. îmbunătăńirea clasei NYHA; 2. scăderea perioadei de spitalizare şi a ratei reinternărilor; 3. scăderea în timp a dozei şi frecvenńei administrării diureticelor; 4. scăderea ratei evenimentelor cardiovsculare majore; 5. în formele uşoare de IC, tratamentul precoce cu IECA reduce progresia acestuia; 6. ameliorarea simptomatologiei şi a calităńii vieńii. În urmărirea ambulatorie a pacienńilor rolul cel mai important îi revine MEDICULUI DE FAMILIE. O preocupare constantă a medicului de familie o va reprezenta educańia sanitară a pacientului, informarea corectă a acestuia cu privire la boala sa, factorii de risc şi metodele de recuperare, încercând astfel să-i câştige încrederea în programul terapeutic propus. Supravegherea corectă a bolnavului în AMBULATOR constituie unul din principalele mijloace de combatere a complicańiilor cardiovasculare ale HTA, deci de reducere a mortalităńii la această grupă de bolnavi. 16

STUDIUL IV Rolul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei în ameliorarea disfuncției endoteliale la pacienții hipertensivi cu insuficiență cardiacă Motivația studiului Obiectivul studiului a fost evaluarea efectelor IECA asupra DE la pacienńii hipertensivi cu IC, pe trei direcńii: afectare microvasculară, rigiditate arterială şi remodelare arterială. Concluzii 1. ToŃi IECA studiańi, în asociere cu β-blocant şi diuretic, au ameliorat, în grade diferite, semnificativ statistic, valorile tensionale. 2. Doar Ramiprilul, în asociere cu β-blocant şi diuretic, a reuşit să amelioreze, semnificativ statistic, afectarea microvasculară. 3. ToŃi IECA studiańi, în asociere cu β-blocant şi diuretic, au ameliorat, în grade diferite, semnificativ statistic, rigiditatea arterială. 4. Nici unul dintre IECA studiańi, în asociere cu β-blocant şi diuretic, nu a reuşit să amelioreze semnificativ statistic remodelarea arterială. 5. Cel mai eficient IECA dintre cei studiańi, în asociere cu β-blocant şi diuretic, a fost Ramiprilul. 17

Bibliografie 1. Gherasim L, Dorobantu M: Hipertensiunea arterială. Medicina internă (sub redacńia L. Gherasim). Volumul 2. Editura Medicală. Bucureşti, 2001: 770-889 2. Kaplan NM: Systemic Hypertension: Mechanisms and Diagnosis (Ch. 37). Braunwald s Heart Disease 7 th Edition. Elsevier Saunders. Philadelphia. 2005: 959-987 3. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension. 2003; 21: 1011-1053 4. Gherasim L, Dorobantu M: Tratamentul hipertensiunii arteriale. Principii şi practică. Editura Info Medica. Bucureşti. 2004: 35-113 5. Kaplan NM: Systemic Hypertension: Therapy (Ch. 38). Braunwald s Heart Disease 7 th Edition. Elsevier Saunders. Philadelphia. 2005: 989-1012 6.Ungher Th: Blood pressure lowering and renin-angiotensin system blockade. J Hypertens. 2003; 21 (Suppl 6): S3-S7 7. Smith DHG: Strategies to meet lower blood pressure goal with a new standard in angiotensin II blockade. Am J Hypertens. 2002; 15: 1085-1149 8. Colucci WS, Braunwald E: Pathophysiology of Heart Failure. (Ch. 21). Braunwald s Heart Disease 7 th Edition. Elsevier Saunders. Philadelphia. 2005: 509-535 9. Bruckner I: InsuficienŃa cardiacă. Medicina internă (sub redacńia L. Gherasim). Volumul 2. Editura Medicală. Bucureşti, 2001: 149-233 10. Macarie C, Chioncel O: InsuficienŃa cardiacă de la studii clinice la ghiduri. Editura Info Medica. Bucureşti. 2005 11. The Task Force for the Diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure (update 2005). European Heart J. 2005; 10: 3-45 12.Givertz MM, Colucci WS, Braunwald E: Clinical Aspects of Heart Failure; Pulmonary Edema, High-Output Failure (Ch. 22). Braunwald s Heart Disease 7 th Edition. Elsevier Saunders. Philadelphia. 2005: 539-564 13. Bristow MR, Linas S, Port JD: Drugs in the Treatment of Heart Failure. (Ch. 23). Braunwald s Heart Disease 7 th Edition. Elsevier Saunders. Philadelphia. 2005: 569-595 14. Popescu MI, Muresan L: Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (Cap. I). Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Editura UniversităŃii din Oradea. 2001: 11-24 15. Gheorghiu L: DisfuncŃia endotelială etiopatogenie, diagnostic, tratament. Editura Medicală Universitară Iuliu HaŃieganu, Cluj-Napoca. 2005; p. 15 133. 16. Kim S, Iwao H: Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal disease. Pharmacol Rev. 2000; 52: 11 17. Kajstura J, Cigola E, Malhorta A et al: Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocites in vitro. J Moll Cell Cardiol. 1997; 29: 859 18. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al - A comparison of enalapril with hydralazine-isosor-bide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure - N Engl J Med 1991 ;325:303-10 19. The CONSENSUS Trial Study Group - Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian 18

Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group - NEJM; vol316:1492-1435, june 4,1987 20. Greenberg Barry;. Quinones Miguel A, Koilpillai Chris, Limacher Marian; Shindler Daniel; Benedict Claude; Shelton Brent; for the SOLVD Investigators- Effects of Long-term Enalapril Therapy on Cardiac Structure and Function in Patients With Left Ventricular Dysfunction Results of the SOLVD Echocardiography Substuây(Circulation. 1995;91:2573-2581.) 19