Ureche Virgiliu, şef Sectie Radioginecologie IMSP Institutul Oncologic, Republica Moldova ASPECTE GENERALE ALE TRATAMENTULUI RADIANT ASOCIAT CU MONOCHIOMIOTERAPIA A PACIENTELOR DIAGNOSTICATE CU CANCER DE COL UTERIN (REVISTA LITERATURII) GENERAL ASPECTS OF RADIANT TREATMENT ASSOCIATED WITH PATIENTS DIAGNOSED WITH MONOCHIOMIOTERAPIA A CERVICAL CANCER (LITERATURE REVIEW) Summary: For the past few years, combined radiotherapy and chemotherapy (chemoradiation) is the recommended treatment for most women with a cervical cancer. There has been a great deal of research to show that this combination of treatment is more likely to cure a cervical cancer than radiotherapy alone. Concurrent chemoradiation for locally advanced cervical cancer is the treatment of choice in suitable patients providing high response rates with acceptable toxicity. Key words: cervical cancer, combined radiotherapy and chemotherapy, treatment. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ РАДИОТЕРАПИИ АССОЦИИРОВАНЫ С МОНОХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ДИАГНОСТИРОВАНЫХ С РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Резюме: За последние несколько лет, в сочетании лучевой терапии и химиотерапии (химиолучевом) рекомендуется лечение для большинства женщин с раком шейки матки. Там было много исследований, чтобы показать что такое ассоциированое лечения, чтобы вылечить рак шейки матки. Параллельное химиорадиотерапия местно-распространенного рака шейки матки является методом выбора в высокой обеспечение результата. Ключевые слова: рак шейки матки, комбинированная лучевая терапия, лечение химиотерапией. Cancerul de col uterin, este o problema destul de actuala, mentine pozitiile de top in rindul principalilor indicatori, in majoritatea statelor lumii, Republica Moldova nefiind o exceptie. Conform unui raport realizat si publicat de OMS [1] datele sunt extrem de critice pentru circa 70-80% din statele aflate in curs de dezvoltare. Fig. 1 Decesele cauzate de cancerul de col uterin la 100.000 loc. (OMS,2009) Conform unui raport publicat in 2012 (EUCAN-OMS), principalii indicatori in statele Uniunii Europene au la modul teoretic valori identice cu statele ce nu fac parte din UE, din incidenta totala pentru continentul European, statelor membre le revine valoarea de 57% la 43%, din mortalitatea totala - 53% la 48%, fapt care ne vorbeste depre valori negative clare pentru stalele Europei [2] aflate in curs de dezvoltare (tabelul 1). In Repulica Moldova, datele oficiale prezentate, reflecta un sir de indicatori intensivi ce vizeaza direct problema cancerului de col uterin, in 2010-2013 se inregistreaza o crestere continua a numarului absolut de cazuri noi inregistrate cu tumori maligne, respectiv la aceasta valoare contribuie si morbiditatea prin cancer cervical. Acest indicator (totalitatea absoluta a cazurilor noi de tumori maligne) a inregistrat un spor real de 6.9% (anul 2013 : anul 2010), 4.3% (anul 2012 : anul 2010) si 2.8% (anul 2011 : anul 2010). Aportul specific la morbiditatea generala a pacientelor cu tumori maligne a colului uterin este cuprins in intervalul 3.57% (minim) pina la 3.94% (maxim) si un adaus real fata de anul 2010 cu 8-10% (pina in 2012). Radioterapia (RT), la ora actuala, reprezintă o modalitate terapeutică certa, pentru tratamentul pacientelor diagnosticate cu tumori maligne ale colului uterin în stadii non-chirurgicale, mai exact IIB, IIIA, IIIB. Totodata aceasta poate fi aplicata ca tratament postchirurgical în prezenţa metastazelor ganglionare. Conform literaturii de specialitate [3,4] exista un sir de posibile beneficii ale radioterapiei în tratamentul pacientelor diagnosticate cu cancer de col uterin 207
in stadiile mentionate: diminuează/ sterilizează leziunea primară şi extensia loco-regională, poate trata toate pacientele, indiferent de vârsta şi chiar de starea generală a acestora, evită chirurgia mutilantă şi complicaţiile acesteia, permite chirurgia ulterioară după doze moderate. Tab. 1 Incidenta, mortalitatea si prevalenta prin cancer de col uterin per 100.000 populatie (OMS-EUCAN, 2012) Incidenta Mortalitatea Prevalenta abs. rata abs. rata 1 an 3 ani 5 ani EUROPA 58348 13,4 24397 4,9 49276 131802 199817 Uniunea Europeana (27) 33354 11,3 12996 3,7 28008 75132 114136 Franta 2862 8 1167 2,6 2458 6809 10606 Italia 2918 7,7 1016 2 2520 6884 10558 Germania 4995 9,8 1566 2,4 4170 11082 16588 Marea Britanie 2659 7,9 979 2,3 2056 5609 8699 Romania 4343 34,9 1909 14,2 3700 9831 14834 Ucraina 5230 19,2 2271 7,9 4481 11917 17985 Rusia 15342 17,7 7371 7,8 12907 34289 51767 Belarus 924 15,8 372 6 802 2131 3215 Republica Moldova 314 16,8 165 8,9 4282 În funcţie de scopul terapeutic stabilit, sunt identificate urmatoarele tipuri de radioterapie: RT radicală,,definitivă, RT adjuvantă (postoperatorie), RT neoadjuvantă (preoperatorie), RT paliativă. Este bine definita administrarea radioterapiei, in cazul pacientelor diangosticate cu cancer de col uterin, ce implica direct doua faze independente: radioterapia externă si implantarea interstiţială/ endocavitară (curieterapie, brahiterapie). Radioterapia externă (RTE) adjuvantă constă în iradierea cu energii înalte a unui volum ţintă de ordinul II, la interval de 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală (histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi biopsie din ganglionii pelvini). Brahiterapia (curieterapia) - permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 săptămâni după RTE. Se produce o distribuţie omogenă a energiei înalte ce tratează vaginul superior, cervixul şi cavitatea uterină (punctele A si B). Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60 cgy/h), DSum în punctul A va ajunge la 75-80 Gy. Brahiterapia low-dose rate (BLDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiţională, actual brahiterapia high-dose rate (BHDR) fiind din ce în ce mai utilizată. Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabilă a brahiterapiei BLDR cu aceea BHDR în termenii controlului local, ultima prezentând şi avantajul evitării expunerii personalului medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere. Dacă brahiterapia nu este tehnic posibilă sau invazia parametrelor este masivă, se recurge la boost de RTE pe volumul ţintă + 20 Gy. Datele cu privire la radioterapie, in Republica Moldova, conform Protocolului Clinic National 142 (Cancner Cervical, Chisinau 2013) descriu urmatorul postulat, ca - radioterapia este o opţiune importantă de tratament al cancerul cervical. Radioterapia este administrată de sinestatator sau în diferite combinaţii cu chimioterapia confom deciziei consiliului multidisciplinar (ginecolog-oncolog-chirurg, oncolog radioterapeut, chimioterapeut). Există 2 tipuri de radioterapie: 1. Radioterapia externă (Telegamaterapie sau la distanţă) este o formă de terapie radiantă, care acționeaza pe aria bazinului mic inclusiv pe focarul primar, căile de matestazare (ganglionii retroperitoneali şi ţesutul parametral) cu utilizarea aparatajului special Terabalt, Teragam cu surse radioactive Co-60, fotoni cu energia 1,25mV Accelertor Clinac DHX, fotoni cu o energie de 6-15 mv. Pentru tratamentul cancerului colului uterin se utilizează tehnologia de iradiere a 2 cîmpuri opuse (anterior AP şi posterior PA) sau tehnologia cu 4 cîmpuri (tehnologia box ) ant.ap + post.pa şi 2 cîmpuri laterale. 2. Radioterapia internă (intracavitară sau brahiterapia, BT) delivrează energia înaltă către tumoră. Sursele radioactive sînt introduse direct în tumora cervixului, cavitatea uterului şi vagin cu utilizarea metodei afterloading cu utilizarea aparatajului special: Aparat GammaMed cu surse radioactive Ir-192, cu energie inalta-hdr (high dose rate) BT este o formă de terapie radiantă, care acţionează asupra tumorii colului uterin prin contact inchis. Sursele radioactive în timpul procedurei sînt plasate în aplicatoare speciale: intrauterine şi vaginale, şi sunt în contact cu tumora. Tratamentul asociat radio-chimioterapic are ca obiective ameliorarea controlului local, controlul bolii micrometastatice şi nu în ultimul rând conservarea organului afectat, in cazul de fata al uterului/colului uterin. Această asociaţie terapeutică se bazează pe următoarele mecanisme: independenţa efectelor toxice, efectul citoreductiv, amplificarea răspunsului tumoral etc. Eficacitatea mai mare a tratamentului combinat se datorează acumulării într-un volum restrâns a mai multor leziuni produse independent de iradiere şi chimioterapie. 208
Pentru ţesuturile normale toxicitatea tratamentului asociat radio-chimioterapic este mai mare, cu deosebire în cazul administrării concomitente. Cele mai importante deosebiri între tratamentul cu citostatice şi radioterapie sunt: - variaţiile de chimiosensibilitate mai mari decât cele de radiosensibilitate, - chimiosensibilitatea este mai uşor de manipulat decât radiosensibilitatea, - efectul oxigen mai complex pentru citostatice decât pentru iradiere, - rezistenţa la chimioterapie se instalează mai uşor decât radiorezistenţa. Cu referire la cercetarile din ultimii ani, in tratamentul cancerului de col uterin, initierea practica a tratamentului citostatic in vederea sensibilizarii radiante al cancerului cervixului, se bazeaza pe citeva studii randomizate in care a fost prezentata si argumentata o supravetuire mai mare de 3 ani la 10% in grupele care au efectuat tratamentul radiochimioterapic comparativ cu grupurile unde nu s-a efectuat tratamentul mentionat (C.Whiteney GOG85, R. Rose GOG 120, M. Moris RTOG9001, H. Keys GOG123, W.Peters SWOG8797) efectuate incepind cu mijlocul anilor `80 cu o durata de 10-15 ani. Studii randomizate de Buckley (1996), Minagawa (1997), T. Kamura (1999) și Roman (2000) au demonstrat o creștere clară a ratei de supraviețuire de 3 ani cu 10-15% în grupul de pacienți după tratament radiant asociat cu chimioterapie in raport cu radioterapia fara citostatice. Morris si un grup de cercetatori au efectuat o cercetare ce a inclus 388 paciente, diagnsoticate cu cancer de col uterin in stadiile IB IVA. Totalitatea integrala a lotului a fost supusa radioterapiei la distanta in regiunea bazinului mic, pina la doza sumara de 45 Gy, iar peste 2 saptamini initiata brahiterapia. Doza sumara in punctul A a fost 85 Gy. Din totalitatea lotului la 50,2% (195 pacinete) au primit radio-chimioterapia. Astfel acestora le-a fost administrata cisplatina in doza de 75mg/m 2 in prima zi si 5 Fluorouracil 4g/m 2 in prefuzie intravenos. Acelasi ciclu chimioterapeutic s-a efectuat si in ziua a 22-a, ulterior in acelasi timp cu brahiterapia. Supravetuirea,,tumor free,, fara recidiva pentru 5 ani a fost pentru grupul fara chimioterapie de 40%, respectiv pentru grupul care a primit radio-chimioterapie de 67%. Supravetuirea generala a fost de 8%, repsctiv 73% (p=0.004). Frecventa aparitiei metastazelor la distanta pentru pacientele fara chimioterapie a fost de 33%, raportata la 13% in grupul cu radio-chimioterapie. Acest fapt a dus la o scadere cu 48% a riscului de deces la pacientele diagnosticate cu cancer al colului uterin, la care s-a efectuat tratament radiant si chimioterapia ( cisplatina + 5FU) fata de pacientele care au primit doar tratament radiant. Este de remarcat un studiu realizat in aceiasi perioada de catre R. Rose, asupra unui lot de 526 paciente diagnosticate cu cancer al colului uterin in stadiile IIB IVA divizate conventional in trei grupe. Prima grupa in acelasi timp cu radioterapia au primit si hydroxycarbamide 3 g/m 2 de doua ori pe saptamina timp de 6 saptamini. Pentru grupul II, tratamentul chimioterapic a constat din administrarea cisplatinei cite 40 mg/m 2 o data in saptamina pe parcursul a 6 saptamini. Pentru a II-a grupa s-a administrat polichimioterapia alcatuita din trei citostatice: cisplatina, 5 Floruracil si hydroxycarbamide. Radioterapia la distanta, asupra lotului integral, s-a efectuat in doza sumara de 40.8 Gy sau 51 Gy, ulterior peste 21 zile efectuarea brahiterapiei in doza de 40Gy pentru stadiul IIB si 30 Gy pentru stadiul III IVA. DSum in punctul A a fost 81 Gy iar in punctul B 55 sau 60 Gy. Pentru pacientele care au primit tratament cu cisplatina (grupele II si III), perioada tumor free, fara recidive a fost de 2 ani la 65.5%, pe cind in cazul pacientelor din grupul I, aceasta a fost de 47%. Riscul relativ de deces, pentru pacientele care au primit cisplatina independent sau combinata cu alte citostatice, a fost de 0.61 respectiv 0,58 ( pe cind in grupul fara cisplatina acesta este =1). Astfel riscul a scazut cu 39-42%, deci reiesind din toxicitatea redusa a cisplatinei in monochimioterapie, raportata la tratamentul polichimioterapic din 3 citostatice, sau monochimioterapic cu hydroxycarbamide, tratamentul asociat radiant si cisplatina a fost recunoscuta in aceasta cercetare ca fiind oportuna. Un interes aparte, prezinta o cercetare valoroasa realizata de H. Keys, pe un lot de paciente diagnosticate cu cancer de col uterin in stadiul IB, carora li s-a efectuat doar radioterapie - 186 paciente si pentru alt lot de 183 de paciente cu acelasi stadiu si acelasi diagnostic carora li s-a efectuat radio-chimioterapie. Doza sumara in focarul tumoral a fost de 75 Gy, iar in zona regionala de 55 Gy. Cisplatina in lotul al II-lea s-a administrat in doza de 40mg/m 2 in fiecare saptamina timp de 6 saptamini pe parcursul radioterapiei. Tratamentul radiant concomitent (RT + cisplatina) a fost suportat relativ satisfacator de catre paciente. Unul din factorii cei mai importanti de mentionat, este scaderea considerabila a frecventei recidivelor locale. In lotul II acestea au fost evidentiate la 16% paciente, fata de lotul I 39%. Supravietuirea de 3 ani pentru pacientele care a primit tratament radiant fara citostatice a fost de 68%, pe cind in rindul pacienteleor cu radioterapie + cisplatina acest indicator a fost de 84% (0.008). A fost înregistrat si un risc scazut de survenire a decesului prin cancer de col uterin in lotul II, cu 46%. Conform unui studiu realizat de I. A. Kosenko (2000) tratamentul radiant asociat cu chimioterapia in tratamanetul cancerului de col uterin (5-FU și cisplatină) determină regresia tumorii parțiale la toate pacientele cu 20-45% fata de volumul inițial. Datele prezentate in aceste studii randomizate, aduc argumente pentru tratamentul radiant asociat concomitent cu preparate citostatice in cazul pacientelor diagnosticate cu cancer de col uterin, care la ora actuala este unanim 209
recunoscut ca un standard in tratamentul combinat al cancerului de col uterin local avansat. Totusi la ora actuala nu exista un consens asupra schemei de tratament chimioterapeutic, care sa serveasca drept,, standard de aur,, pentru tratamentul concomitent cu radioterapia. Totuși, având în vedere toxicitatea moderata și o reducere semnificativă a riscului de deces la pacientele din loturile de cercetare care au primit cisplatina, ramine drept recomandabila terapia radianta asociata in concomitent cu citostatice pe baza de platina. Acest fapt este argumentat si in rezultatele prezentate de un studiu randomizat mare GOG (Protocolul 110) in care s-a remarcat, de asemenea, că cea mai eficienta este schema cu citostatice pe baza de platina. Creșterea speranței de viață a pacientelor cu cancer de col uterin, la care pe linga radioterapie s-a administrat chimioterapie, s-a realizat din contul reducerii frecvenței recidivelor locale regionale (de 3 ori) și metastazelor la distanță (de 5 ori), comparativ cu radioterapia conventionala. Combinând radioterapia cu chimioterapia, este inregistrat un procent mai optim al efectelor obiective imediate, imbunatatirea calitatii vietii, dar, în cele mai multe cazuri, imbunatateste semnificativ, fara progresia bolii si supravietuirea globala la pacientele cu forme comune de cancer de col uterin: o creștere a speranței de viață a pacientelor, în conformitate cu diverși autori, mai mult de un an de observație 25-33% peste 3 ani la 7-12%, mai mult de cinci ani - la 3-7%. [1013, 1014]. Totodată, R. Paercey, M. Brundage, P. Droving (2002) au investigat eficacitatea cisplatinei în schema de tratament complex al cancerului de col uterin si au prezentat rezultate relaltiv opuse celor descrise mai sus. Astfel, un lot de 253 paciente, diagnosticate cu carcinomul local avansat al colului uterin, cu celule scuamoase, stadiul IB IVA, unde tumora avea mai mult de 5 cm și metastazele au fost histologic verificate din ganglionii limfatici ai pelvisului, au fost supuse studiilor clinice randomizate divizate in 2 grupuri. Primul grup de paciente au primit radioterapie standard si chimioterapie cu cisplatină 40 mg / m 2 săptămânal, al doilea grup - doar radioterapie. Pentru a analiza rezultatele tratamentului la aceste 253 de paciente s-a realizat o medie de urmarire pe o perioada de 82 luni. În respectivul timp, nu a existat nici o dovada de confirmare a unui avantaj semnificativ în durata perioadei de boală dintre tratamentul radioterapeutic asociat cu chimioterapia si cel doar radioterapeutic - supravietuirea de 3 ani (69% și 66%, respectiv) și 5 ani rata de supravietuire (62% și 58%) [1015]. Necatind la cest fapt, desi metodele de tratament radiant asociat cu chimioterapia in tratamentul pacientelor cu cancer de col uterin au inceput din anii `70 al secolului XX (L.J. Rozenko 1975, V.F. Savinov, 1979 G. Piver 1974 C.R. Stanhope 1980) până în prezent răspunsuri la întrebări cu privire la rolul real al chimioterapiei pentru tratarea cancerului de col uterin nu au fost rezolvate. Multe aspecte teoretice și practice ale chimioterapiei cancerului de col uterin sunt inca incomplet intelese. Nu există date fiabile, susținute de rezultate si o monitorizare in dinamică de durata, a pacientelor. Sunt insuficiente date cu privire la beneficiile introducerii unui sistem special de citostatice în ceea ce vizeaza eficacitatea acestora la capitolul dozare, pentru a îmbunătăți rezultatele imediate și pe termen lung ale tratamentului al formelor des intilnite in cancerul de col uterin în diferite tipuri de structură histologică al acestor tumori maligne. În pofida faptului ca odata cu trecerea timpului sunt optimizate sistemele si tehnica radianta, imbunatatirea dozimetriei, introducerea diferitor optiuni pentru fracționarea dozei in dinamică, includerea în schema de tratament a diferitor grupuri de citostatice și combinații ale acestora în schemele de tratament, media de supravietuire a pacientelor diagnosticate cu cancer de col uterin in stadiile II si III nu depășesc 55-60% (Maksimov, 2002 și Yuan, 2003). Cauza acestor rezultate este multifactoriala. Un motiv, potrivit autorilor, este rezistența genetică și citogenetică a cancerului de col uterin pentru metodele existente de tratament, inclusiv radioterapia. Printre alți factori, este necesar de mentionat, activitatea crescută a pompei P-glicoproteice, care are rol in eliminarea preparatelor citostatice din celulele tumorale, datorata expresiei genei rezistente la medicație și detoxifierea de citostatice prin interemediul genei glutation-5-transferaza. Un studiu relativ recent, realizat de V.C. Ivancova, a prezentat date care argumenteaza administrarea 5- Fluorouracil si cisplatina pe fundalul tratamentului radioterapic in cazurile raspindite de cancer al colului uterin. Astfel s-a inregistrat o crestere a supravetuirii de 5 ani la 13.2% cazuri, iar la administrarea de 5-Floruracil si metotrexat la 10.6%. Aceasta crestere este raportata la un grup de paciente care au efectuat doar tratament radioterapic radical, fara includerea in procesul curativ a citostaticelor. Aplicarea la modul practic a schemelor de tratament radioterapeutic in concomitent cu chimioterapia, a diminuat aparitia recidivelor locale in grupurile supuse cercetarii la 15.3% si 16.3%, iar frecventa metastazelor regionale, respectiv la 22.3% si 24%. Analiza dispersată a datelor pentru diverse perioade, dar si localizari teritorial-regionale, datele prezentate in literatura de specialitate sugerează o anumita doza de raționament in tratarea prin radioterapie in concomitent cu chimioterapia pentru pacientele diagnosticate cu cancer de col uterin. La ora actuala, nu există un consens cu privire la utilizarea preferențială a oricărei combinații de citostatice atit ca doza cit si ca substanta activa. Publicațiile recente, nu au relatat cert o diferenta semnificativa statistic in rezultatele de supravietuire la pacientele cu cancer de col uterin stadiul III în timpul chimioradioterapiei fata de tratamentul doar radioterapic. Drept urmare a acestui fapt, este argumentata necesitatea efectuarii cercetarilor pe aceasta dimensiune, pentru a identifica prin studii si cercetari veridice, 210
combinațiile optime in tratamentul radioterapeutic asociat in concomitent cu administrarea citostaticelor. Acest efort vine in contextul reducerii riscului/mortalitatii, diminuarea gradului de toxicitate si crestere semnificativ statistica a a calitatii vietii pacientelor diagnosticate cu cancer de col uterin. Bibliografie: 1. "WHO Disease and injury country estimates". World Health Organization. 2009. Retrieved Nov 11, 2009. 2. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. 3. Chung Y.L., Jian J.J., Cheng S.H., et al. Extended-field radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy with concurrent and adjuvant cisplatin-based chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a phase I/II study // Gynecol Oncol. 2005. Apr, 97(1). 4. Duenas-Gonzalez A., Cetina L., Mariscal I., et al. Modern management of locally advanced cervical carcinoma // Cancer Treat Rev. 2003. Oct, 29 (5). 5. Eifel P.J., Winter K., Morris M., et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and paraaortic irradiation of high risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01 // J Clin Oncol. 2004. 6. Ikushima H., Osaki K., Furutani S., et al. Chemoradiation therapy for cervical cancer: toxicity of concurrent weekly cisplatin // Radiat Med. 2006. Feb. 24(2). 7. Cernat, Victor. Profilaxia cancerului / Victor Cernat, Janna Punga ; Acad. de Ştiinţe a Moldovei, Inst.Oncologie din Moldova. Chişinău: Pontos, 2014. 170 p. ISBN 978-9975-51-555-9 8. Кравец Ольга Александровн - ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА), Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Москва 2010. 211