36. Cancerul pielii - epidemiologie - istorie naturala - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie. Pielea este cel mai mare organ al corpului uman. Embriologic, pielea derivă din neuroectoderm şi mezoderm, şi este formată din 3 straturi: epiderm, derm şi hipoderm. Cancerele pielii (CP) pot proveni din diverse tipuri celulare şi structuri ale acestor straturi. Expunerea pielii la factorii de mediu prezintă o importanţă particulară deoarece o mare varietate de carcinogeni interferă direct cu componentele genetice ale structurilor pielii, conducând la un număr crescut de cancere cutanate. CP se clasifică în neoplazii cutanate non-melanice (NCNM) şi melanoame (MMC) [1]. Neoplaziile cutanate non-melanice EPIDEMIOLOGIE Cancerele pielii (CP) reprezintă cele mai frecvente neoplazii umane (9-13%), frecvenţa şi prognosticul depinzând de forma histologică. Incidenţa acestora se află în creştere constantă, dar decesele prin CP reprezintă < 0,1% din totalitatea deceselor prin cancer. NCNM reprezintă 96% din CP (restul de 4% fiind reprezentate de MMC), dar numai 25% din decesele prin CP [2]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru apariţia NCNM sunt: expunere la radiaţii solare, arsenic (boala Bowen) iradiere terapeutică (pentru acnee sau hirsutism) imunosupresie infecţii: virusul papiloma uman (HPV) tipurile 5 şi 8 carcinoame spinocelulare (CSC) cutanate in situ şi invazive tipurile 16 şi 18 (transmitere sexuală) CSC genitale şi anale inflamaţii cronice fistule, dermatită de stază, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice factori ereditari: xeroderma pigmentosum, sindromul nevilor bazali (CBC nevoid) oncogene amplificate şi mutate: H-ras, K-ras, M-ras, C-myc etc.; gene supresoare: p53 (50-100%) [3]. DIAGNOSTIC Diagnosticul este clinic, implică examinarea pielii în totalitate, inclusiv a: scalpului, urechilor palmelor, plantelor, pielii interdigitale leziunilor solare, cicatricilor, zonelor de eritem cronic, telangiectaziilor Biopsia cutanată a leziunilor suspecte este obligatorie: excizională (tumori mici) incizională (tumori mari)
Biopsia superficială (scalpel) se poate utiliza în leziuni ulcero-nodulare, chistice. Caracteristici generale diagnostic precoce (clinic) posibil, examen histologic simplu aspect clinic: papulă sau placard neregulat, nodul cutanat, polip sau papilom. ulceraţie şi hemoragie posibilă frecvent în ariile de expunere solară cronică evoluţie lentă, progresivă, cu simptomatologie absentă sau modestă metastazare: rară în formele bazocelulare (CBC), mai frecventă în cele spinocelulare (CSC) [4]. Există două tipuri principale de NCNM: carcinoamele bazocelulare (CBC) 80% din totalul CP carcinoamele spinocelulare (CSC) 16% din totalul CP Carcinoamele bazo-celulare tumora malignă cea mai frecventă a pielii (75-84%) la vârstele avansate, cu istoric de expunere solară, la radiaţii, arsenic, ulcer cronic, osteomielită; pot surveni şi la tineri. în faza iniţială: mică papulă translucidă, aparent denivelată, cu telangiectazii fine, cu creştere lentă şi progresivă în fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]: forma nodular-ulcerată (45%) uzual localizată în aria capului şi gâtului piele lucioasă, de culoare roz, papulă translucidă cu margini perlate rotunjite, telangiectazii; unele leziuni sunt pigmentate ca melanoamele invadează în suprafaţă şi profunzime osul şi cartilajul; ulceraţie frecventă ( ulcus rodens ) varianta nodulară: nodozitate deprimată central şi cu margini rotunjite, sângerânde forma infiltrativă (8-10%) forma superficială (35%) uneori multifocală, afectează frecvent trunchiul leziuni solzoase cu arii de culoare maronie/neagră, eventual cu noduli tumorali se extinde în suprafaţă şi plan cicatricial tip pagetoid sau bowenoid forma morfeică sau sclerodermiformă (9%) obişnuit afectează faţa mimează aspectul cicatricial (pete gălbui, infiltrative, cu margini ivorii, rău delimitate) histologic: arii de fibroză densă morphea-like prezintă rata de recidivă cea mai crescută după tratament alte forme: tipul keratozic (cap, gât), sesil (trunchi inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (nodul de culoare albastră-verzuie localizat pe faţă) Carcinoamele spino-celulare (epidermoid, scuamocelular) mai frecvent la vârstnici leziuni precursoare: keratoză solară keratoză arsenicală radiodermită cronică leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV) sedii frecvent afectate: spatele, faţa, gâtul; leziuni unice / multiple faza iniţială: leziune papuloasă / nodulară de culoare roşie-roz, fermă, neregulată, cu margini ridicate, keratoză superficială, uneori ulcerată; aspect de nodul cutanat ferm, indurat sau infiltrativ fazele avansate: placard sau nodul de diametru variabil, frecvent neregulat, cu crustă keratozică sau ulcerat, asociat cu adenopatii regionale boala Bowen este o formă de CSC care constă din placarde mici eczematoide (histologic: carcinoame in situ) [6].
STADIALIZARE Stadiul bolii la prezentare reprezintă un element important de prognostic. Clasificarea clinică TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a VI-a) a cancerelor cutanate nu a suferit modificări faţă de ediţia a V-a (1997) [7]. TABEL 1. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi determinată Tis carcinom preinvaziv (carcinom in situ) To fără existenţa tumorii primare T1 tumoră 2cm în diametrul maxim T2 tumoră > 2 cm dar < 5 cm în dimensiunile maxime T3 tumoră > 5 cm în dimensiunile maxime T4 tumoră ce invadează structurile profunde (cartilaj, schelet, muşchi, os) N (adenopatiile loco-regionale) Nx interesarea ganglionilor regionali nu poate fi evidenţiată No fără prezenţa invaziei ganglionare regionale N1 metastaze în ganglionii limfatici regionali ptnm Clasificarea patologică Categoriile pt, pn şi pm corespund categoriilor T, N şi M No - Examinarea histologică trebuie să includă minim 6 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiu 0 Tis No Mo Stadiu I T1 No Mo Stadiu II T4 No Mo Stadiu III Orice T N1 Mo Stadiu IV Orice T Orice N M1 PROGNOSTIC Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorită evoluţiei lente şi posibilităţilor precoce de diagnostic. În leziunile limitate, primul tratament poate obţine vindecarea definitivă în 80-90% din cazuri; tratarea recidivelor determină un nivel de vindecare de 92-96%. Pentru formele avansate supravieţuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorită recidivelor locale, dar şi prin metastaze regionale [8]. PRINCIPII DE TRATAMENT Scopul tratamentului este eliminarea completă a tumorii, cu consecinţe funcţionale şi cosmetice cât mai reduse posibil. Chirurgia reprezintă principala modalitate terapeutică, atât pentru CBC, cât şi pentru CSC in situ / invazive. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Excizia chirurgicală (sub anestezie locală) oferă şanse crescute de vindecare atât pentru CBC cât şi pentru CSC (potenţial metastatic mai mare!), asigurând margini de excizie adecvate şi obţinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet. Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguranţă mai înguste decât melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm în ţesut sănătos sunt suficiente în majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%. Chirurgia plastică poate fi necesară pentru a acoperi defectul postoperator. Trebuie examinaţi ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica când sunt identificate adenopatii. Când există dovada unei excizii largi (cu margini de rezecţie probate ca histologicnegative) se recomandă supravegherea periodică riguroasă, fără tratament adjuvant.
Excizia chirurgicală a tumorii primare în CBC determină o rată de recidivă de 4,8% la 5 ani (2,9% dacă dimensiunea leziunii este < 5 mm). Procedura Mohs este o tehnică chirurgicală progresivă ce permite excizia treptată a tumorii până ce sunt obţinute margini de rezecţie negative [9]: excizia cu margini foarte înguste a tumorii şi procesarea prin examene extemporanee la gheaţă succesive, cu control teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecţie tehnică cu durată mai redusă decât chirurgia clasică, dar foarte laborioasă standard actual în SUA pentru leziunile cu risc crescut şi recidivele NCNM. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) este un tratament eficace şi relativ uşor de suportat al NCNM, care determină rate de vindecare de peste 90% (apropiate de cele obţinute prin intervenţia chirurgicală). Se recomandă în leziunile cu risc scăzut / mediu, localizate în sedii critice, în care excizia chirurgicală ar determina mutilări şi desfigurare. Se utilizează energii variabile, de la ortovoltaj până la fascicule de electroni. Modalităţi terapeutice: radioterapia de contact 4-10 şedinţe; puţin utilizată actual datorită limitelor tehnice (radiaţii puţin penetrante) electrono-radioterapia externă doze totale (DT) 20-30 Gy fracţionate în 6-8 săptămâni; penetranţă >2-5 mm (CBC infiltrative) curieterapia interstiţială cu Iridium192 3-4 şedinţe; în mod special adaptată la grosimea şi sensibilitatea ţesutului iradiat Pentru leziunile mici, sunt suficiente DT de 40 Gy în 10 fracţii. DT şi dozele zilnice se cresc cu 10-15% dacă se utilizează electroni şi se adaugă boost pentru electronii cu energii scăzute. RT profilactică a ariilor ganglionare regionale nu este necesară, datorită riscului redus de diseminare locală. RT postoperatorie este indicată dacă sunt afectaţi mai mulţi ganglioni sau dacă există extensie extracapsulară / perineurală. Răspunsul nefavorabil după RT este foarte probabil în leziunile infiltrative ale osului sau cartilajului. TABEL 2. Radioterapia în NCNM Doza şi mărimea câmpului Mărimea tumorii Margini Doze şi fracţionare < 20 mm 5-10 mm 40-50 Gy, 250-300 cgy/fr 20 mm 15-20 mm 60-66 Gy, 200 cgy/fr Contraindicaţiile RT genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma pigmentosum) bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10]. Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice Sunt reprezentate în special de electrocoagulare şi criochirurgie. Electrodesicaţia şi chiuretajul lezional (EDC) Iniţial, se practică chiuretarea largă a leziunii, repetată cu chiurete mari şi mici, pentru citoreducţia ţesutului moale, urmată de electrodesicaţia de la bază spre periferie pentru a distruge celulele reziduale. Se aplică 2 până la 4 cicluri, în funcţie de localizarea şi profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plăgii în al doilea timp, cu cicatrice atrofică hipopigmentată. În cazul în care chiuretajul trebuie extins spre ţesutul subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomandă excizia largă a leziunii. Dezavantajul EDC este absenţa mostrei chirurgicale care să permită examinarea marginilor şi obţinerea datelor privind profunzimea histologică a invaziei. EDC este o metodă terapeutică puţin documentată; unele studii mici atestă rate de recidivă de 3,7%. Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experienţa operatorului. Procedura este uşor de practicat şi în ambulatoriu, cu morbiditate minimă, dar cu dezavantajele sus menţionate.
EDC este un tratament primar eficient în CBC cu risc scăzut, carcinoamele in situ de mici dimensiuni sau în CSC minim-invazive în localizări de risc redus (tumorile superficiale [profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau în boala Bowen [11]. Criochirurgia Utilizează aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de temperaturi de îngheţ profund ( 195.5 C), rezultând distrucţie şi necroză tisulară, cu vindecare în al doilea timp. Se utilizează cicluri de câte 2 aplicaţii. Cele mai frecvente efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea şi eritemul; pot surveni necroză şi condrită. Rezultatele cosmetice sunt similare cu cele obţinute prin EDC. Criochirurgia reprezintă un tratament relativ eficace în CBC de risc scăzut ca şi în unele CSC. Se poate recomanda la pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la chirurgia clasică (tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau în CBC de tip morfeic); este contraindicată în carcinoamele sclerozante [12]. Tratamentul topic şi intralezional Ocazional, pacienţii se prezintă cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate complet (particular frecvente la cei imunosupresaţi). Chimioterapia topică cu 5-fluorouracil (5-FU) (cremă 1% sau 5% x 2/zi, 6-8 săptămâni) poate determina rezultate mai ales în keratozele solare şi CBC Este de dorit a se obţine un efect inflamator, iar dacă acesta nu survine, concentraţia medicamentului, frecvenţa aplicării sau durata tratamentului trebuie crescute. Dezavantajele terapiei sunt fotosensibilizarea, reacţii alergice şi risc de cancer cutanat. Permite progresia în profunzime a leziunii, în timp ce la suprafaţă aceasta lasă impresia unei regresii clinice. Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomandă în anumite cazuri de boală Bowen şi de carcinom epidermoid in situ. Datele actuale (studii puţine, număr mic de pacienţi) nu susţin utilizarea 5-FU topic ca tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive! Injectarea directă intralezională de interferon-α (IFN-α) 1,5 U x 3/săptămână a determinat rezultate bune în CBC, dar determină o rată crescută de recidive precoce (tratamentul chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi utilă în formele recidivate local după chirurgie şi/sau RT [13]. Evidenţele actuale nu susţin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar în NCNM! Terapia cu laser şi fotodinamică Laserul cu dioxid de carbon (CO 2 ) este o metodă distructivă, ca şi electrodesicaţia şi chiuretajul. Terapia fotodinamică implică administrarea unui drog (sistemic sau topic) şi activarea sa ulterioară prin lumină (diode laser şi non-laser: lămpi cu halogen, xenon, fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug selectiv celulele ţintă. Terapia cu laser şi fotodinamică se asociază cu un risc crescut după orice expunere solară, mai ales la persoanele care trăiesc în climate calde. În unele studii se notează o rată crescută de eşec comparativ cu chirurgia, criochirurgia şi RT. Datele actuale de eficacitate nu susţin utilizarea terapiei fotodinamice în tratamentul CBC sau CSC in situ şi invazive, în absenţa unor studii suplimentare! [14]. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Chimioterapia (CHT) adjuvantă în CBC şi CSC nu are un rol confirmat. Totuşi, unele citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezintă activitate semnificativă; nu există însă date din studii clinice mari [15]. Tratamentul bolii metastatice Metastazele la distanţă pot apare la circa 2% din pacienţii CSC şi la 0,1% din pacienţii cu CBC. Nu există terapii standard eficace în formele metastatice de NCNM, iar studiile din literatură sunt puţine.
Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandată în tratamentul NCNM metastatice, când chirurgia nu mai este curativă, cu rate de răspuns >70%. Au fost raportate unele rezultate în urma asocierii de IFN-α sau acid 13-cis-retinoic (isotretinoin) [16]. TABEL 3. Chimioterapia în NCNM metastatice Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 5-Fluorouracil 350 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni Tratamentul bolii recidivate În situaţia tumorilor recidivate, tratamentul local poate determina vindecări în 80% din cazuri. Metastazele ganglionare regionale survin la 5% din pacienţii cu CSC şi la mai puţin de 1% din pacienţii cu CBC; sunt mai frecvente în cancerele celulelor Merkel, dar sunt neobişnuite în sarcoamele pielii. Marea majoritate a NCNM sunt tratate cu succes prin chirurgie sau RT primară, cu mai puţin de 5% recidive locale. Nu există un rol esenţial pentru disecţia ganglionară regională profilactică [17]. URMĂRIRE Pacienţii cu NCNM necesită o urmărire periodică de lungă durată de către oncolog. Măsurile de protecţie solară (haine, creme-ecran) sunt eficace în prevenirea keratozelor actinice. Pacienţii trebuie instruiţi să practice lunar autoexaminarea şi să se prezinte la medic în cazul suspiciunii de recidivă. Examenul clinic periodic (la 3 luni în primii 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni) va include examinarea ariilor ganglionare regionale. Recidivele pot apare mai ales în primii 2 ani de la tratament, mai ales pe pielea expusă la soare. Circa 36% dintre pacienţi prezintă riscul de a dezvolta un al doilea CBC în primii 5 ani de la diagnostic. CSC prezintă un potenţial clar de metastazare, pacienţii trebuind evaluaţi periodic, un interval de timp nedefinit. Tratamentul în stadii precoce determină vindecarea cu morbiditate minimă [18]. Bibliografie 1. Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1717-1744. 2. Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217. 3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340. 4. Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110. 5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307. 6. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:741-750. 7. UICC/AJCC Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130. 8. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408. 9. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261. 10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology 2007:523-554. 11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat Opt Oncol 2003;4(3):187-199. 12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358. 13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas. În: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177. 15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the literature. Eur J Cancer 1990;26:73. 16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340. 17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15:424. 18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.