TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT CONDUCĂTORI ŞTIINŢIFICI PROF. DR. DOINA MIHALACHE PROF. DR. VASILE LUCA

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ ELVIRA ANTONIU TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT INFECŢIA CU VIRUSURILE HEPATITICE A, B ŞI C. STUDIU PRIVIND CAZURILE INTERNATE ÎN SECŢIA BOLI INFECŢIOASE BACĂU PE O PERIOADĂ DE 10 ANI CONDUCĂTORI ŞTIINŢIFICI PROF. DR. DOINA MIHALACHE PROF. DR. VASILE LUCA IAŞI 2010

Cuprins Capitolul IV Metodologie 1 IV.1. Motivaţia studiului 1 IV.2. Obiectivele studiului 2 IV.3. Tipul studiului 2 IV.4. Factorii studiaţi 3 IV.5. Pacienţi şi metode 3 IV.6. Prelucrare statistică 5 Capitolul V Structura loturilor de pacienţi 6 A. Lotul I de pacienţi 6 B. Lotul II de pacienţi 12 Capitolul VI Clinica hepatitei virale la pacienţii studiaţi 14 A. Lotul I de pacienţi 14 B. Lotul II de pacienţi 23 Capitolul VII Investigaţii paraclinice 26 A. Lotul I de pacienţi 26 B. Lotul II de pacienţi 31 Capitolul VIII Tratamentul hepatitelor virale în loturile studiate 34 VIII.1. Tratamentul hepatitelor virale acute 34 A. Lotul I de pacienţi 34 B. Lotul II de pacienţi 36 VIII.2. Tratamentul antiviral în hepatitele cronice B şi C 37 Capitolul IX Corelaţii între formele clinice, parametrii clinici şi biologici 39 IX.1. Corelaţii forme clinice - simptome 39 IX.2. Corelaţii forme clinice - parametri biologici 40 IX.3. Corelaţii forme clinice - parametri biologici durata spitalizării 41 IX.4. Corelaţii parametri biologici - tipul hepatitei virale - prezenţa/absenţa icterului 41 Capitolul X Concluzii 42 Bibliografie selectivă 52

Capitolul IV METODOLOGIE IV. 1. Motivaţia studiului Hepatitele virale reprezintă una din marile probleme ale patologiei infecţioase prin incidenţa ridicată a infecţiilor acute, riscul de cronicizare, severitatea infecţiilor cronice şi costurile acestor afecţiuni. Interesarea cu precădere a vârstelor active de către procesul morbid are un impact dramatic asupra capacităţii de muncă a subiecţilor, mai ales în formele cronice. Costul serviciilor medicale în aceste cazuri necesită un efort financiar din partea statului şi familiei. În pofida aplicării măsurilor de profilaxie, ameliorării metodelor de diagnostic şi eficienţei sporite a măsurilor terapeutice, hepatita virală continuă să constituie o problemă majoră de sănătate publică, deoarece: nu s-a obţinut o reducere semnificativă a morbidităţii prin această boală în urma aplicării măsurilor de profilaxie (asepsie, seringi de unică utilizare, imunizarea activă faţă de infecţia cu virusurile hepatitice A şi/sau B) se menţine un procent de letalitate ridicat în infecţiile cu evoluţie severă, fulminans, induse de virusurile hepatitice B, D şi C. Supravieţuirea bolnavilor cu forme severe de hepatită virală acută nu a fost îmbunătăţită semnificativ de nici una dintre schemele de tratament aplicate există riscul cronicizării infecţiei acute cu virusurile hepatitice B, C şi D, urmată uneori de dezvoltarea unei ciroze hepatice şi/sau a unui carcinom hepatocelular. Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit la cazuistica unui teritoriu. În areale diferite morbiditatea prin hepatita virală poate să difere semnificativ, în funcţie de caracteristicile genetice proprii ale populaţiei, de condiţiile de mediu şi socio-economice. Pornind de la aceste premise şi având drept repere date din literatură, am considerat utilă efectuarea unui studiu privind cazurile 1

de infecţie cu virusurile hepatitice A, B şi C internate în Secţia de Boli infecţioase adulţi a Spitalului Judeţean Bacău pe o perioadă de 10 ani. IV.2. Obiectivele studiului Reflectarea nivelului actual al cunoştinţelor în domeniu. Verificarea, pentru zona dată, a reperelor din literatură. Conturarea caracteristicilor epidemiologice/ demografice ale morbidităţii, cum ar fi: grupa de vârstă preferenţial atinsă, mediul de rezidenţă, afectarea unor colectivităţi sau familii, sezonalitatea, expunerea profesională. Evidenţiarea modalităţilor de evoluţie a morbidităţii şi a elementelor ce o pot influenţa. Evaluarea formelor clinico- evolutive întâlnite la pacienţii din arealul geografic studiat. Evidenţierea manifestărilor clinice, biologice şi anatomo- patologice la pacienţii studiaţi şi a unei cointeresări lezionale de ţesuturi şi organe extrahepatice. Prezentarea unor particularităţi date de răspunsul imunologic şi condiţiile de teren pe care evoluează infecţia în arealul nostru geografic. Aprecierea existenţei unei infecţii virale, cu precizarea diagnosticului etiologic. Evidenţierea modalităţilor terapeutice utilizate la cazurile cu hepatită virală acută şi cronică B şi C. Evaluarea eficienţei, siguranţei şi tolerabilităţii terapiei antivirale în hepatita cronică virală B şi C. IV.3. Tipul studiului Studiul I - studiu analitic comparativ (epidemiologic, clinic, de laborator şi terapeutic) al pacienţilor cu hepatită virală acută internaţi în Secţia de Boli Infecţioase adulţi în perioada 1996-2005. 1. Retrospectiv pe baza datelor înscrise în foile de observaţie ale pacienţilor din Secţia de Boli infecţioase adulţi a Spitalului Judeţean Bacău în perioada 1996-2004. 2. Prospectiv în anul 2005. 2

Studiul II studiu analitic comparativ al pacienţilor cu hepatită virală acută urmăriţi personal între anii 1996 2005. 1. Retrospectiv în perioada 1996-2004 2. Prospectiv în anul 2005. Studiul III studiu privind tratamenul antiviral la pacienţi care, în intervalul studiat, au evoluat către hepatită cronică B şi C şi au beneficiat de regimuri terapeutice. 1. Retrospectiv în perioada 2003 2005, pe baza datelor obţinute din Serviciul de gastroenterologie Bacău, singurul abilitat de Casa Judeţeană a Asigurărilor de Sănătate, în acea perioadă, pentru dispensarizarea pacienţilor cu hepatită cronică virală. 2. Prospectiv în perioada 2006 2008, pe baza unor fişe personale în care au fost consemnate datele clinice şi paraclinice incluse în protocolul terapeutic al pacienţilor cu hepatită cronică B şi C. IV.4. Factorii studiaţi factori clinici: antecedente patologice, simptome şi semne clinice ale perioadei de debut, simptomele în momentul internării, simptomele în perioada spitalizării şi durata lor, starea la externare, boli asociate sau care au survenit în cursul evoluţiei hepatitei, formele clinice de boală factori epidemiologici: curba epidemică multianuală, incidenţa lunară a hepatitelor virale, posibile surse de infecţie şi modalităţi de transmitere a virusului, morbiditatea în funcţie de factori demografici (mediul de rezidenţă, vârstă, sex, profesie). factori paraclinici: evaluarea biologică general, probe funcţionale hepatice, diagnostic virusologic şi serologic, date imagistice, examen anatomo-patologic factori terapeutici: măsuri igieno-dietetice, medicaţie de susţinere a funcţiilor celulei hepatice, medicaţie simptomatică, medicaţie patogenică, medicaţie antivirală în hepatita virală acută şi hepatita cronică B şi C. IV.5. Pacienţi şi metode IV.5.1. Pacienţi IV.5.1.1. Lotul de pacienţi Primul studiu se referă la totalitatea celor 2014 pacienţi internaţi în perioada ianuarie 1996 decembrie 2005 şi cuprinde datele 3

epidemiologice, clinice şi paraclinice ale acestora, precum şi modalităţile terapeutice folosite în cursul spitalizării. Al 2-lea studiu se bazează pe datele epidemiologice, clinice şi paraclinice ale unui număr de 301 pacienţi urmăriţi personal în această perioadă, efectuându-se o prelucrare statistică a acestor date şi o analiză a rezultatelor în funcţie de diverşi parametri luaţi în studiu. Parametrii clinico-epidemiologici (demografici) studiaţi au inclus: vârsta, sexul, mediul de rezidenţă, profesia, anul îmbolnăvirii/depistării. Pentru încadrarea clinico-biologică au fost utilizate clasificările din literatura de specialitate [6, 7, 11, 68, 99, 117].. Studiul 3 se referă la eficienţa, siguranţa şi tolerabilitatea terapiei antivirale la două loturi de pacienţi cu hepatită cronică: 18 pacienţi cu hepatită cronică B şi 14 pacienţi cu hepatită cronică C. IV.5.1.2. Criterii de includere: Persoanele la care s-au efectuat examene virusologice şi imunologice (anticorpi specifici) pentru stabilirea etiologiei hepatitei virale acute. IV.5.1.3. Criterii de excludere: Persoane la care nu s-au efectuat investigaţiile specifice menţionate mai sus. IV.5.2. Metode de lucru a) Alcătuirea unei fişe individuale de evaluare a fiecărui caz b) Evaluarea clinică şi paraclinică (biochimică, hematologică şi virusologică) a fiecărui pacient. c) Efectuarea altor explorări adaptate cazurilor studiate. IV.5.3. Metode de diagnostic Diagnosticul de hepatită virală acută a fost stabilit corelând datele epidemiologice şi clinice cu datele de laborator. Datele epidemiologice/demografice au fost obţinute prin studiul retrospectiv al foilor de observaţie din Arhiva spitalului pentru perioada 1996-2004 şi prin studiul prospectiv al cazurilor internate în anul 2005. Metodele clinice au fost folosite pentru: stabilirea diagnosticului la internare urmărirea evoluţiei bolii 4

stabilirea diagnosticului de externare şi aprecierea stării clinice la externare încadrarea în formele clinice de boală Investigaţiile paraclinice au inclus: Teste hematologice şi biochimice (ALAT, ASAT, bilirubinemie, fosfatază alcalină, colesterol, gamma-glutamiltranspeptidaza, glicemie, uree sanguină, creatinină serică, electroforeza proteinelor serice, coagulogramă indice Quick, test Timol, hemoleucogramă, VSH) efectuate în laboratorul Spitalului Judeţean Bacău. Teste serologice pentru evidenţierea markerilor virali, efectuate la laboratorul Autorităţii de Sănătate Publică Bacău. Etiologia hepatitelor virale acute a fost precizată prin determinarea, prin metoda ELISA, a următorilor markeri virali: AgHBs, anticorpi de tip Ig M anti-vha, anticorpi de tip IgM anti- HBc, anticorpi anti-vhc. Trebuie menţionat, că, în perioada studiată, au existat posibilităţi extrem de reduse de a testa anticorpii anti-vhc. Lotul mic de pacienţi testaţi şi negativi pentru hepatită virală C nefiind semnficativ statistic, a fost inclus în lotul pacienţilor cu virală non- A non- B, la care s-au adăugat şi pacienţii cu hepatită virală non-a non- B netestaţi pentru hepatită C. Nu am dispuus de alte examinări vizând precizarea diagnosticului etiologic (anticorpi anti-vhd, anticorpi anti-vhe, evaluarea ADN-VHB sau ARN-VHC). Aceste fapte explică numărul mare de hepatite virale acute a căror etiologie a rămas neprecizată (non-a non-b non-c). Teste imunologice: imunelectroforeza (efectuată în laboratorul Spitalului Judeţean Bacău). Examene imagistice: echografie abdominală Examene anatomo-patologice IV.6. Prelucrarea statistică Elementele şi metodele statistice utilizate au fost reprezentate de: 1.Indicatori statistici descriptivi parametri de poziţie (frecvenţe relative, valori medii, valori mediane) 5

2.Teste de semnificaţie statistică: teste de comparaţie o testul t Student Fischer (testul t independent şi testul t împerecheat) o testul χ 2 o testul ANOVA teste de corelaţie Pearson r Lucrarea realizată este structurată în 2 părţi şi 10 capitole, include 149 tabele şi 159 figuri, însumând 262 pagini şi 272 referinţe bibliografice. Capitolul V STRUCTURA LOTURILOR DE PACIENŢI Studiul de faţă cuprinde date privind morbiditatea şi caracteristicile demografice ale cazurilor studiate, opinii privind sursa şi modalităţile de transmitere ale infecţiei, antecedentele patologice semnificative ale pacienţilor şi diagnosticul la internare. A. Lotul I de pacienţi V. A. 1. Date privind morbiditatea Din totalul de 2014 pacienţi 47,7% au prezentat hepatită virală A, 31,1% din cazuri hepatită virală B, 2,1% hepatită virală C, iar în 19,1% din cazuri etiologia nu a fost precizată (non-a non-b). În intervalul studiat a fost înregistrată o creştere a morbidităţii prin hepatita virală, numărul mediu anual de cazuri înregistrat între 2001-2005 fiind mai mare decât cel înregistrat între anii 1996-2000 (215, 8 cazuri vs 187 cazuri). Se constată o scădere evidentă a ponderii hepatitei virale în ultimul an studiat, când au fost internaţi 96 pacienţi, reprezentând 45% din numărul mediu anual de cazuri înregistrat în anii anteriori (213,1 cazuri). Distribuţia anuală a cazurilor studiate a evidenţiat un aspect ondulant, cu trei vârfuri epidemice înregistrate în anii 1996, 2001 şi 2002, reprezentând 13,3%, 13,8%, respectiv 16,7% din cazuri. Distribuţia lunară a cazurilor indică o incidenţă mai crescută a bolii în lunile de toamnă - iarnă, cu o valoare medie lunară mai mare înregistrată toamna (215 cazuri vs 195,5) (figura 32). 6

18 16 14 12 10 8 6 4 2 ANUL 1996 ANUL 1998 ANUL 2000 ANUL 2002 ANUL 2004 Poly. (ANUL 1996) Poly. (ANUL 1998) Poly. (ANUL 2000) Poly. (ANUL 2002) Poly. (ANUL 2004) 0 I A N U A R I E F E B R U A R I E M A R T I E A P R I L I E M A I I U N I E I U L I E A U G U S T S E P T E M B R I E O C T O M B R I E N O I E M B R I E D E C E M B R I E Figura 32 - Distribuţia anuală şi lunară a cazurilor de hepatită virală acută Repartiţia anuală în funcţie de tipul hepatitei virale arată că singura care scade constant este hepatita virală B, fapt ce poate fi pus în legătură cu introducerea vaccinării anti-vhb în anul 1994 [7]. Hepatita virală A şi hepatita virală B contribuie în mod diferit la realizarea curbelor multianuale şi lunare. Ponderea hepatitei virale A în lotul studiat a fost de 47,7%, valoare ce se înscrie în datele existente la nivel naţional [8, 9]. Distribuţia anuală a cazurilor de hepatită virală A evidenţiază rolul important al acesteia în realizarea celor trei vârfuri epidemice. Numărul mare de îmbolnăviri prin hepatita virală A înregistrat în anii 1996 (141 cazuri), 2001 (148 cazuri) şi 2002 (198 cazuri) sugerează apariţia unor micro-epidemii regionale, înregistrate preponderent la populaţia de vârstă şcolară. Repartiţia anuală a pacienţilor cu hepatită virală A din cazuistica studiată se suprapune dinamicii multianuale a morbidităţii prin această boală. Aceasta indică o periodicitate a bolii de 6-10 ani, explicată prin cuprinderea şi apoi reducerea masei receptive în decurs de câţiva ani [8, 10]. Distribuţia lunară a cazurilor de hepatită virală A evidenţiază caracterul sezonier al acestei boli [5, 10, 11], cu un maximum de morbiditate în lunile de toamnă - iarnă, comparativ cu lunile de primăvară - vară (valoare medie lunară 115,1 cazuri vs 45 cazuri). 7

Atât incidenţa generală a hepatitei virale A, cât şi periodicitatea multianuală şi sezonalitatea tind să se estompeze către sfârşitul intervalului studiat. Această schimbare s-ar putea datora îmbunătăţirii standardului de viaţă al populaţiei şi aplicării profilaxiei specifice [8]. Ponderea hepatitei virale B din totalul hepatitelor virale internate a reprezentat 31,1%, cifră care se încadrează între limitele raportate la nivel naţional (20-32%) [9, 12]. Distribuţia anuală a cazurilor de hepatită virală B evidenţiază o regresie liniară a incidenţei bolii, tendinţă întâlnită în ţările în care s-au adoptat programe eficiente de prevenţie [3, 8]. Nu au existat periodicitate multianuală şi diferenţe semnificative privind frecvenţa cazurilor distribuite pe luni. Numărul mic de cazuri investigate şi diagnosticate cu hepatită virală C (42 cazuri) nu a permis aprecieri pertinente privind morbiditatea prin această boală în arealul studiat. V.A.2. Caracteristici demografice Babeş [10] notează că cele mai multe cazuri de hepatită virală se înregistrează la tineri. În lotul studiat mai mult de 2/3 din pacienţii cu hepatită virală A şi B (67,8%) au avut vârste cuprinse între 16 şi 29 de ani. Între 16-19 ani a predominat hepatita virală A (34,8 % vs 21,7%), iar între 20-29 de ani hepatita virală B (47,6 % vs 42,7 %). Incidenţa crescută a hepatitei virale A la aceste grupe de vârstă ar putea fi corelată cu datele din literatură [8] care arată că, în condiţiile îmbunătăţirii standardului socio-economic şi a condiţiilor igienicosanitare, receptivitatea în hepatita virală A este împinsă spre vârsta de adult tânăr. Creşterea dimensiunii masei receptive la acest segment de vârstă a determinat apariţia unor forme prelungite şi severe de boală, precum şi a celor colestatice, forme clinice rar întâlnite la vârste mai mici şi în acest tip de hepatită [6, 13, 14]. Odată cu înaintarea în vârstă incidenţa hepatitei virale A s-a redus semnificativ (14 % pacienţi cu vârsta cuprinsă între 30 şi 39 ani şi 8,5 % peste 40 de ani). Ponderea ridicată a hepatitei virale B la aceleaşi segmente de vârstă vizând tinerii s-ar putea datora transmiterii sexuale accidentale sau prin modul de viaţă, permiţând delimitarea unor grupe populaţionale cu risc [8, 12]. 8

Incidenţa cea mai ridicată a hepatitei virale C a fost înregistrată la pacienţii cu vârste peste 30 de ani (73,8%), grupa de vârstă 30-39 ani fiind cea mai afectată (35,8%) (figura 41). % 50 47.6 45 42.7 HVA-A 41.7 HVA-B 40 HVA-C 35 34.8 35.8 HVA non A nonb TOTAL 31.8 30 27.9 25 26.1 21.7 21.4 20 18 18.4 19 18.2 15 13.8 14 11.9 10 5 0 4.8 16-19 ani 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani Figura 41 - Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă şi tipul hepatitei virale În general ambele sexe sunt susceptibile de infecţie cu virusurile hepatitice, în condiţii de risc identic. În statistica noastră hepatita virală a fost mai frecventă la sexul masculin (57,2% vs 42,8 %). Predominanţa sexului masculin în îmbolnăvirile prin hepatită virală a fost citată şi în alte lucrări [1, 8, 10]. În lotul studiat sexul masculin a fost preponderent în hepatitele virale A şi B. S-au înregistrat valori sensibil egale la pacienţii cu hepatită virală C. Szmunness, citat de Robinson [3] a remarcat că în S.U.A. raportul M/F variază între 1,4 şi 1,6 în hepatita virală B. Valoarea de 1,4 a acestui raport a fost calculată şi pentru lotul studiat. În morbiditatea prin hepatită virală din ţara noastră se observă constant preponderenţa acesteia în mediul urban faţă de rural [8, 15]. Acest fapt este pus în legătură cu contactul mai strâns între persoane în mediul urban, favorizat de densitatea mai mare a populaţiei, aglomeraţia în spaţii închise, numărul mare de colectivităţi. Cazuistica de faţă confirmă această constatare, raportul urban/rural fiind de 1,6. Între cele două medii de rezidenţă există o corelaţie semnificativă statistic (p=0,001), dar şi o diferenţă semnificativă ca ordine de mărime (t=5,222 şi p=0,001). Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între mediul de rezidenţă şi tipul hepatitei virale(p >0,05). 6.9 6.4 9.1 1.1 4.1 3.2 6 0.5 2.2 7.1 1.5 2.3 9

O trăsătură a morbidităţii prin hepatita virală acută o reprezintă afectarea mai importantă a anumitor grupe populaţionale, îmbrăcând, în unele cazuri, aspect de boală profesională [10, 12, 16]. Incidenţa mai crescută a hepatitei virale la anumite categorii socio-profesionale din cazuistica studiată ar putea fi corelată cu prezenţa unor factori favorizanţi ai răspândirii bolii. Numărul mare de îmbolnăviri în rândul muncitorilor (535 cazuri), agricultorilor (252 cazuri) şi persoanelor fără ocupaţie (432 cazuri) poate fi pus în relaţie cu nivelul socio-economic şi cultural - educativ mai reduse la aceste categorii de populaţie. Membrii unor anumite colectivităţi - elevi (264 cazuri), studenţi (81 cazuri), militari în termen (58 cazuri), deţinuţi (32 cazuri), au putut avea un risc crescut de îmbolnăvire din cauza aglomeraţiei, deficienţelor în igienă şi aprovizionarea cu apă, transmiterii parenterale prin manevre medicale şi anumite practici sexuale [8]. În ceea ce priveşte personalul didactic şi sanitar, deşi în lotul studiat se înregistrează o incidenţă scăzută a bolii la aceste grupe populaţionale(1,6%), unele cazuri ar putea fi încadrate în categoria bolilor profesionale. V.A.3. Opinii privind modalitatea de transmitere a infecţiei Proporţia de pacienţi la care am dispus de date privind existenţa unor factori de risc pentru contractarea unei hepatite virale a fost de 8,4 % (tabel XXX). 10 Tabel XXX - Factori de risc pentru transmiterea hepatitei virale FACTORI DE RISC HVA- A HVA- B HVA- C HVA na-nb (%) (%) (%) (%) Contact infectant intrafamilial 2,50 0,05 - - Contact infectant în colectivităţi 1,80 0,40-0,05 Tratament injectabil - 0,30-0,05 Tratament stomatologic - 0,40 0,25 0,15 Transfuzii - 0,20 0,05 0,10 Intervenţii chirurgicale - 0,25 - - Alte manevre Hemodializă - 0,40 0,05 0,15 medicale invazive Chiuretaj uterin - 0,25 0,05 0,15 Expunere profesională (personal sanitar) - 0,45 0,15 0,20 Absenţi 91,60% Contactul infectant intrafamilial a fost reţinut în cazul a 51 de pacienţi (2,55 %). Au fost înregistrate 19 focare familiale cu câte 2

cazuri, 3 focare cu câte 3 cazuri şi un focar familial cu 4 cazuri. Un posibil contact infectant în colectivitate a fost suspicionat în cazul a 45 pacienţi (2,25 %). Cei 36 pacienţi cu hepatită virală A (1,8 %) au fost reprezentaţi de 11 elevi, 9 militari în termen, 12 deţinuţi şi 4 asistaţi într-o unitate de ocrotire a persoanelor cu handicap. Dintre pacienţii cu hepatita virală B au făcut parte 6 deţinuţi şi 2 pacienţi instituţionalizaţi. Tratamentul stomatologic ar putea fi incriminat în îmbolnăvirea a 8 pacienţi cu hepatită virală B, 5 pacienţi cu hepatită virală C şi 3 pacienţi cu hepatită virală non-a non-b. Alte manevre medicale care ar putea fi implicate în transmiterea virusurilor sunt transfuziile (0,35%), intervenţiile chirurgicale (0,25%), chiuretajul uterin (0,45%). Pacienţii hemodializaţi constituie un grup cu risc crescut pentru infecţiile cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C deoarece sunt receptori de transfuzii multiple şi, în acelaşi timp, sunt expuşi riscului infecţiilor nosocomiale [17, 18]. În lotul studiat au fost diagnosticaţi cu hepatită virală 12 pacienţi hemodializaţi:8 pacienţi cu hepatită virală B (0,40%), 1 pacient cu hepatită virală C (0,05%) şi 3 pacienţi cu hepatită virală non-a non-b (0,15%). Nu a putut fi demonstrată transmiterea nosocomială, dar a fost remarcată o situaţie epidemiologică deosebită, reprezentată de înregistrarea în luna aprilie 2003 a 5 cazuri de hepatită virală la pacienţi dializaţi: 3 cazuri de hepatită virală B, 1 caz cu hepatită virală C şi un caz cu hepatită virală non-a non-b non-c, dar cu o singură testare a anticorpilor anti-vhc. Expunerea profesională ar putea fi implicată în cazul a 16 pacienţi (0,80 %) - 2 medici stomatologi, 12 asistenţi medicali din servicii de nefrologie, laborator clinic, centrul de recoltare a sângelui, obstetrică-ginecologie şi stomatologie şi 2 infirmiere dintr-o unitate de ocrotire a persoanelor cu handicap. V.A.4. Antecedentele patologice Pentru o evaluare corectă a evoluţiei hepatitei virale este necesar a fi cunoscută şi starea preexistentă a sănătăţii persoanelor luate în studiu. Unele afecţiuni cronice pot mări receptivitatea la boală şi, ulterior, să influenţeze evoluţia acesteia, crescând procentul formelor severe, prelungite şi letale, ca şi procentul de cronicizare. S-a constatat o infectare mai facilă la subnutriţi, handicapaţi neuropsihic, hemodializaţi [10, 19]. În antecedentele patologice evidenţiate 11

la lotul studiat au predominat bolile aparatului digestiv (32,1%), aparatului renal (18,2%), aparatului cardiovascular (14,1%) şi respirator (13,6%). Evoluţia hepatitei virale la 2 pacienţi cu tuberculoză pulmonară a fost mai severă, suferinţa hepatică devenind plurifactorială, prin adăugarea efectului hepatotoxic al tuberculostaticelor. O evoluţie severă a fost evidenţiată şi în cazul a 3 pacienţi la care boala acută (2 cazuri cu hepatită virală A şi un caz cu hepatită virală C) s-a supraadăugat unei hepatite cronice virale B. S-au înregistrat forme prelungite de hepatită virală în cazul unor pacienţi cu boli digestive cronice (ulcer gastro-duodenal, steatoză hepatică) şi cu afecţiuni ce influenţează imunitatea (tuberculoză pulmonară, neoplazii, diabet zaharat, hepatită cronică virală B, insuficienţă renală cronică). Survenirea hepatitei virale la persoane cu etilism cronic şi hepatopatie alcoolică a determinat deasemenea forme prelungite şi severe de boală. Cele două intoxicaţii medicamentoase în antecedente (un caz cu rifampicină şi un caz cu contraceptive orale) nu au influenţat evoluţia hepatitei. V.A.5. Diagnosticul la internare O caracteristică a perioadei de debut a hepatitei virale o constituie polimorfismul tabloului clinic. Se regăsesc în această perioadă simptome infecţioase generale, dar pot fi dominante simptome digestive, articulare, neuropsihice, cutanate, dureri abdominale cu diferite localizări, iar icterul reprezintă un semnal optic mai tardiv [1, 2, 19, 20, 21]. De aceea boala poate să fie uneori greu de recunoscut, explicând unele erori de diagnostic la internare, dar şi internarea tardivă a unor pacienţi. În lotul studiat, diagnosticul de internare a fost direct de boală virală hepatică în 56,9% din cazuri. În 40,3% din cazuri a existat numai suspiciunea de hepatită virală, iar în 2,4% din cazuri diagnosticul de internare a vizat o altă patologie (sindrom icteric, sindrom dispeptic, sindrom febril, colecistită acută, apendicită acută, gastroduodenită acută). B. Lotul II de pacienţi V.B.1. Date privind morbiditatea Lotul II de studiu, însumând 301 pacienţi cu hepatită virală acută reprezintă 14,94% din numărul total de cazuri. Numărul cel mai mare de pacienţi a fost înregistrat în anul 2001 (13,6%) şi cel mai scăzut în anul 2005 (6,6 %). Hepatita virală A a avut ponderea 12

cea mai ridicată (37,5%), urmată de hepatita virală B (30%), hepatita virală non-a non-b (28%) şi hepatita virală C (4,5%). Au fost evidenţiate 3 vârfuri de îmbolnăviri în anii 1996 (11,7%), 2001 (13,6%) şi 2002 (12,3%). V.B.2. Caracteristici demografice Mai mult de jumătate (53,7 %) din pacienţi au avut vârste cuprinse între 16 şi 30 de ani, confirmând observaţia că cele mai multe cazuri de hepatită virală acută se înregistrează la tineri [10]. Vârsta a constituit unul din factorii ce au influenţat durata spitalizării (p<0,01). Îmbolnăvirile prin hepatită virală acută au predominat la sexul masculin, înregistrându-se un raport masculin/feminin de 1,19. Nu au existat diferenţe semnificative statistic pe sexe şi grupe de vârstă (p>0,05). Morbiditatea a fost mai crescută în mediul urban, raportul urban/rural fiind de 1,35. Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între mediul de rezidenţă şi sexe şi între mediul de rezidenţă şi grupele de vârstă (p>0,05). Analiza profesiilor şi categoriilor profesionale reprezentate în lotul studiat arată că 24 % dintre subiecţi ar putea avea ca factor de risc faptul că lucrează sau trăiesc în colectivităţi (profesori, elevi, studenţi, militari în termen, deţinuţi) sau aparţin unor categorii ce implică un risc profesional (medici, asistenţi medicali) [8, 10, 16]. Ponderea ridicată a hepatitei virale A (68%) la principalele categorii socio-profesionale afectate (persoane fără ocupaţie 28%, muncitori 23% şi elevi 11%) poate fi pusă în relaţie cu nivelul economic şi cultural al acestora şi condiţiile igienico-sanitare precare. Scăderea imunităţii odată cu înaintarea în vârstă, diverse suferinţe cronice, hemodializa, sunt factori care ar putea explica frecvenţa relativ ridicată a bolii în rândul pensionarilor. Aglomeraţia, contactul strâns între indivizi, sunt elemente care au determinat frecvenţa sporită a îmbolnăvirilor prin hepatită virală în colectivităţi (elevi, studenţi, militari în termen, deţinuţi). V.B.3. Opinii privind modalitatea de transmitere a infecţiei Au fost evidenţiaţi factori de risc pentru contractarea unei hepatite virale în cazul a 45 pacienţi (14,95 %). Contactul infectant intrafamilial şi în colectivitate a fost incriminat în cazul a 18 pacienţi cu hepatită virală A (4,8%) şi hepatită virală B (0,6%). Au fost 13

reţinute 22 de cazuri în care diverse manevre medicale ar putea fi implicate în transmiterea virusurilor hepatitice: tratament stomatologic (1,2%), transfuzii (1,5 %), hemodializă (2,7 %), chiuretaje uterine (1,2 %). Existenţa lor a fost evidenţiată în principal la pacienţi cu hepatită virală B (4,5%) şi hepatită virală C (1,2%). Expunerea profesională a fost suspicionată, dar nedemonstrată, în cazul a 5 cadre sanitare: un medic stomatolog, trei asistenţi medicali şi o infirmieră, diagnosticaţi cu hepatită virală B (3 cazuri), hepatită virală C (1 caz) şi hepatită virală non-a non-b (1 caz). V.B.4. Antecedentele patologice Unele afecţiuni cronice reprezentând antecedente patologice ale pacienţilor au putut influenţa evoluţia hepatitei virale. Pacienţii cu tuberculoză pulmonară (1 caz), boli digestive cronice (7 cazuri), diabet zaharat (1 caz), insuficienţă renală cronică (3 cazuri) şi etilism cronic (4 cazuri) au prezentat forme prelungite şi severe de boală. Antecedentele patologice au constituit un parametru statistic semnificativ în raport cu durata de spitalizare a pacienţilor (p<0,001). 14 Capitolul VI CLINICA HEPATITEI VIRALE LA PACIENŢII STUDIAŢI Din perspectiva tabloului clinic al bolii, studiul de faţă a urmărit aproximarea momentului infectant, stabilirea diagnosticului la internare, urmărirea evoluţiei bolii, stabilirea diagnosticului la externare, aprecierea stării clinice la externare, încadrarea în formele clinice de boală. A. Lotul I de pacienţi VI.A.1. Perioada de incubaţie Duratele medii aproximative ale perioadei de incubaţie la bolnavii la care s-a putut estima momentul infecţiei s-au încadrat în intervalul de timp citat de majoritatea autorilor [1, 2, 5, 22]. Ele au fost de 21 de zile în hepatita virală A, 65 de zile în hepatita virală B şi 80 de zile în hepatita virală C. Numărul mediu de zile de boală la internare a fost de 6,2 zile. VI.A.2. Tabloul clinic În perioada de debut, la nivelul întregului lot de studiu au predominat manifestările digestive (64,5%). Au urmat, în ordine,

debutul neuropsihic (11,7%), pseudogripal (8,6%), pseudoreumatismal (3,1%), pseudochirurgical (1,1%) şi cu manifestări cutanate (0,6%). În 10,4% din cazuri a fost realizat un tip de debut mixt. Simptomatologia digestivă a constituit manifestarea cea mai frecventă la debutul hepatitei virale A (77,2% din cazuri), în acord cu datele din literatură [2, 19], dar şi în hepatita virală B (60%), fapt ce vine oarecum în contradicţie cu acestea [1, 2, 5]. Debutul pseudogripal, pseudoreumatismal şi cu manifestări cutanate au fost cel mai frecvent întâlnite în hepatita virală B. Simptomele (artralgii, erupţii) se înscriu în manifestările alergice de tip boala serului, determinate de complexe circulante alcătuite de AgHBs + anticorpi+ complement seric [2, 5]. Debutul neuropsihic a fost caracteristic hepatitei virale C. Au prezentat un debut pseudochirurgical al bolii 21 de pacienţi (figura 57). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 DEBUT DIGESTIV DEBUT PS.GRIPAL DEBUT MIXT DEBUT PS.REUM. DEBUT NEUROPS. DEBUT MAN. CUTAN. DEBUT PS.CHIRUR G. HVA-A 77.2 6.9 7.6 1.2 6 0.1 10 HVA-B 60 7.7 11.8 6.7 11.3 1.4 10 HVA-C 19 4.8 4.8 2.4 69 0 0 HVA non-a, non B 45.6 14.8 15.9 2.1 20.3 0.3 1 TOTAL 64.5 8.6 10.4 3.1 11.7 0.6 1.1 Figura 57 Ponderea cazurilor în funcţie de modul de debut şi tipul hepatitei virale Durata medie a perioadei de debut a fost de 5,4 zile. Cea mai mică durată a perioadei de debut a fost înregistrată la pacienţii cu sindrom digestiv dominant (4,6 zile) şi cea mai lungă la pacienţii cu manifestări neuropsihice (9,1 zile). 15

Cele mai frecvente simptome înregistrate la internare au fost astenia, inapetenţa, greaţa, vărsăturile, durerea în epigastru şi manifestările sindromului icteric. Icterul cutaneo-mucos a constituit simptomul dominant în timpul spitalizării. El a fost prezent la 97,2% din pacienţi, pe o perioadă medie de 19,4 zile. În această perioadă au mai apărut manifestări cardio-vasculare (hipotensiune arterială, bradicardie- 3,4%), accentuarea unor simptome neuropsihice (agitaţie psihomotorie, dezorientare temporo-spaţială, comă-1,7%), sindrom hemoragipar (epistaxis, gingivoragii, hematemeză, melenă-1,4 %). Ponderea hepatomegaliei (95,5%) a fost mai crescută şi a splenomegaliei (17 %) mai scăzută decât datele din literatură [1, 5]. Au predominat creşterea dimensiunilor ficatului între 1-3 cm sub rebordul costal (65%) şi splenomegalia de gradul I (83%). Ponderea hepato-splenomegaliei a fost mai crescută la categoriile de vârstă 16-19 ani şi 20-29 ani. Dimensiunea hepatomegaliei a fost mai mare la tineri şi a splenomegaliei la vârste mai avansate. VI.A.3. Formele clinice În lotul studiat au prezentat forme anicterice de hepatită 2,8 % din pacienţi, sub valorile de 10 % - 29 % avansate în literatură [23]. Ele au fost mai frecvente între 30 şi 49 ani (60%). Au predominat pacienţii de sex masculin (59,2%). Ponderea cea mai ridicată a formei anicterice a fost înregistrată în hepatita virală C (21,4%). Icterul cutaneo-mucos a fost prezent în 97,2% din cazuri. Media intervalului dintre apariţia icterului şi internare a fost de 3,03 zile, aproximativ jumătate din pacienţi fiind internaţi în primele 48 de ore (50,2 %). Au prezentat forme icterice de hepatită virală câte 98% din pacienţii cu hepatită virală A şi B şi 78,6% din pacienţii cu hepatită virală C. A predominat forma medie de boală, cu o pondere de 72,5%. Ea a avut incidenţa cea mai crescută în toate tipurile de hepatită virală (69,5% - HVA; 72,1% - HVB; 61,2% - HVC). A fost urmată de forma uşoară în hepatita virală A şi de forma prelungită în hepatitele virale B şi C (figura 63). 16

% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HVA-A HVA-B HVA-C HVA nona non B TOTAL USOARA 24.9 3.35 0 3.65 13.6 MEDIE 69.5 72.09 61.9 81.51 72.5 FORMA PRELUNGITA 4.6 16.91 33.33 11.46 10.3 SEVERA 1 7.66 4.76 3.39 3.6 Figura 63 - Ponderea cazurilor în funcţie de forma clinică şi tipul hepatitei virale Formele clinice uşoară şi medie au predominat la tineri (67,6%, respectiv 72,5%). Au fost preponderente cazurile de sex feminin în forma uşoară (55,1%) şi cele de sex masculin în forma medie de boală (59,8%). Nu au existat diferenţe privind ponderea pacienţilor cu forme anicterice şi icterice de hepatită virală în cadrul celor două forme clinice. Au prezentat forme prelungite de hepatită virală 10,3% din pacienţi. Acestea s-au produs prin hepatocitoliză prelungită (27,4%), recrudescenţe (27,4%), recăderi (24,1%), colestază (16,8%) şi asocierea de hepatocitoliză şi colestază (4,3%). Mai mult de jumătate (50,9 %) din formele prelungite de boală au fost înregistrate la pacienţii cu hepatită virală B. Ele reprezintă 16,9 % din numărul total de hepatite virale B, un procent situat sub limitele de 20 % - 30 % citate de alţi autori [3]. Cea mai mare parte a formelor prelungite de hepatită virală (70,7%) au fost înregistrate la pacienţii cu vârste cuprinse între 30 şi 49 ani. Mecanismele principale de producere a formelor prelungite au fost recrudescenţa în hepatita virală A (52,3%), întâlnită în special la persoane adulte, hepatocitoliza prelungită (30,2%) şi colestaza (25,5%) în hepatita virală B şi hepatocitoliza în hepatita virală C. Au mai fost evidenţiate procente crescute de recrudescenţe şi recăderi (19,8%) în hepatita virală B şi recrudescenţe în hepatita virală C. În hepatita virală non-a non-b 17

formele prelungite au fost determinate, în cea mai mare parte, de recăderi ale bolii (40,9%) (tabel LIV). 18 Tabel LIV - Distribuţia formelor prelungite în funcţie de mecanismul de producere şi tipul hepatitei virale Mecanism de producere Tipul hepatitei virale HVA non-a HVA-A HVA-B HVA-C non-b Nr. % Nr. % Nr. % Nr. % Hepatocitoliză 7 15,9 32 30,2 7 50,0 11 25,0 Colestază 3 6,8 27 25,5 - - 5 11,4 Hepatocitoliză şi colestază 1 2,3 5 4,7 - - 3 6,8 Recrudescenţe 23 52,3 21 19,8 6 42,9 7 15,9 Recăderi 10 22,7 21 19,8 1 7,1 18 40,9 Total 44 100 106 100 14 100 44 100 Recrudescenţele s-au produs prin intensificarea citolizei hepatice (40,3%), intensificarea icterului (15,8%) şi ambele mecanisme (24,6%). În 19,3% din cazuri s-au asociat la recrudescenţa biologică şi manifestări clinice. Au fost înregistrate 72 de cazuri cu forme severe de hepatită virală. Ponderea acestora, de 3,6% din lotul total, se încadrează în valorile citate de Voiculescu (3% - 7%). Frecvenţa de 5,3 ori mai mare a formelor severe de hepatită virală B, faţă de hepatita virală A este apropiată de valorile prezentate de acelaşi autor (66,7% vs 12,5%). Hepatita virală C a avut o pondere de 2,8%, iar în 18% din cazuri nu a putut fi stabilită etiologia hepatitei. Au predominat pacienţii de sex masculin, proveniţi din mediul urban. Ponderea crescută a bolii la tineri şi adultul tânăr (76,4 %) confirmă observaţia că formele severe de hepatită virală, de tip acut şi supraacut, sunt caracteristice vârstei tinere [24, 25]. În toate tipurile de hepatită virală a fost evidenţiată o tendinţă de scădere a formelor severe odată cu înaintarea în vârstă. Principalele surse posibile de infecţie şi modalităţi de transmitere a bolii, identificate la pacienţii cu forme severe de boală, au fost contactul în colectivitate (5 cazuri), tratamentul stomatologic (5 cazuri) şi intervenţiile chirurgicale (3 chiuretaje uterine, 1 neoplasm de orofaringe şi o hernie de disc).

Efortul fizic depus în perioada prodromală, internarea tardivă şi antecedentele patologice ale unor pacienţi ar putea constitui factori de risc pentru apariţia formei severe de hepatită virală, prezentaţi şi în alte lucrări [25, 26]. Prezenţa acestora ar putea explica apariţia formelor severe de boală şi în hepatita virală A, rar întâlnite în acest tip de hepatită. Au reprezentat factori de prognostic rezervat reducerea rapidă a dimensiunilor ficatului, prezenţa sindromului hemoragipar şi encefalopatia hepatică, aspecte evidenţiate şi de alţi autori [27, 28, 29, 30, 31]. În formele severe de hepatită virală, comparativ cu formele medii, s-au înregistrat o medie a perioadei de incubaţie mai scurtă (32,6 vs 41,8 zile), valoarea medie a ALAT mai mare (1780 u/l vs 1635 u/l), o intensitate mai mare a icterului (BST 15,2 mg% vs 14,1 mg%) şi o durată medie de spitalizare mai mare (20,3 zile vs 17,9 zile). Corelaţia dintre incubaţia scurtă şi formele severe de boală a fost observată şi de alţi autori [3]. Distribuţia formelor severe de hepatită virală evidenţiază 80,6% din cazuri cu formă non-fulminantă de boală, 18% hepatite fulminante şi 1 caz cu formă subfulminantă (1,4%). Incidenţa hepatitei fulminante, raportată la numărul total de hepatite virale internate în acest interval a fost de 0,64 %, valoare care se încadrează între limitele de 0,5 % şi 1 % citate în literatură [32, 33]. Hepatita virală B a avut o pondere de 61,5 % (8 cazuri), apropiată de limita superioară a valorilor citate de unii autori [19, 34]. Nu au fost înregistrate forme fulminante de boală în hepatitele virale A şi C. În 5 cazuri etiologia nu a fost stabilită. Din totalul cazurilor de hepatită virală B au avut o evoluţie fulminantă l,27 %, procent situat cu puţin peste valoarea de 1 % admisă de cei mai mulţi autori [5, 24, 32]. Vârsta medie de 21 de ani a pacienţilor a confirmat faptul că hepatita fulminantă este caracteristică vârstei tinere [25, 26, 35]. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte sexul pacienţilor şi mediul de rezidenţă. Durata perioadei preicterice a variat între 1 şi 14 zile, fiind sub 7 zile în 61,5% din cazuri. Au predominat tipurile de debut digestiv (30,8%) şi neuropsihic (38,4%). Semnele clinice premonitorii comei au fost febra, tahicardia, agitaţia psihomotorie, insomnia nocturnă, somnolenţa diurnă, intensificarea sindromului digestiv şi sindromul hemoragipar. 19

Manifestările paraclinice au constat în scăderea indicelui Quick sub 50 %, creşterea bilirubinei serice totale şi leucocitoză (figura 68). Figura 68 - Manifestări premonitorii comei La internare 4 din cei 13 pacienţi cu hepatită fulminantă erau deja în comă, 5 prezentau manifestări precomatoase şi 4 pacienţi au avut o stare generală moderat afectată. Durata comei hepatice a fost cuprinsă între 1 şi 6 zile, cu o medie de 3,2 zile. În 5 cazuri s-a instalat o comă de gradul I - II şi în 8 cazuri comă de gradul IV. Pe parcursul comei au fost prezente febră (8 cazuri), sindrom hemoragipar (10 pacienţi), leucocitoză (8 pacienţi), creşterea valorilor ALAT (9 cazuri) şi ale BST (10 pacienţi) şi scăderea indicelui Quick sub 32% la toţi pacienţii. AgHBs a fost absent la 3 din cei 13 pacienţi în momentul instalării comei, iar la un pacient s-a negativat la 3 zile de la instalarea acesteia. A fost considerată factor agravant al evoluţiei bolii prezenţa sarcinii la o pacientă cu insuficienţă hepatică supraacută în contextul unei hepatite virale B. Letalitatea de 61,5 % înregistrată în lotul de hepatită fulminantă se încadrează între valorile de 60 % - 80 % citate în literatură [3, 22, 24, 32]. Pentru lotul de hepatită fulminantă cu virus hepatitic B a rezultat o letalitate de 75%, mai mică decât cea comunicată în alte studii [35]. 20

A fost înregistrat un caz de hepatită virală subfulminantă, la care semnele clinice ale unei come de gradul I şi retenţia hidrică (ascită, edeme) au apărut după a 28-a zi de boală. Evoluţia ulterioară a pacientei, după transferul într-o clinică universitară, a fost favorabilă. VI.A.4. Boli asociate hepatitei virale Au fost prezentate bolile asociate hepatitei virale, apreciind că există o posibilă influenţă a acestora asupra dezvoltării de forme prelungite şi severe de boală. Au prezentat forme prelungite de hepatită virală unii pacienţi cu boli digestive cronice, steatoză hepatică, neoplazie şi lambliază. Forme severe de boală au fost înregistrate la pacienţii cu hepatită cronică B, hepatită cronică toxică etanolică, insuficienţă renală cronică şi diabet zaharat. VI.A.5. Hepatita virală şi sarcina Constatarea unei repartiţii uniforme a cazurilor pe trimestre de sarcină nu concordă cu datele din literatură [19], conform cărora frecvenţa hepatitei virale este mai mare în ultimele 2 trimestre şi în special în ultimul trimestru de sarcină. Din totalul de 20 de paciente aflate în studiu, 3 cazuri (15 %) au dezvoltat forme prelungite de hepatită virală, prin recrudescenţe şi recăderi. Două cazuri (10%) au prezentat forme severe de boală; dintre aceastea, o pacientă a dezvoltat insuficienţă hepatică supraacută, soldată cu deces. S-au mai evidenţiat o durată medie mai mare a icterului (20,5 zile vs 19,4 zile), o pondere mai ridicată a pruritului (45% vs 5,6%), prezenţa de tulburări în metabolismul hidric (25%) şi a sindromului hemoragipar (10%). Înregistrarea a 2 avorturi, o naştere prematură şi decesul unui făt ar putea fi consecinţa efectului nefavorabil al hepatitei virale asupra sarcinii. VI.A.6. Complicaţiile hepatitei virale Au fost evidenţiate posibile complicaţii ale hepatitei virale la un număr de 103 pacienţi, grupate astfel: complicaţii prin acţiunea virusului hepatitic (pericardită virală - 1 caz, complicaţii neurologice - 14 cazuri, eritem nodos 1 caz); complicaţii prin suprainfecţii bacteriene sau virale (pneumonie acută 5 cazuri, angină acută 27 cazuri, infecţie urinară 32 cazuri, varicelă 3 cazuri); complicaţii ale căilor biliare (infecţii bacteriene 8 cazuri, infestare cu Lamblia intestinalis 2 cazuri, diskinezii ale căilor biliare 7 cazuri); 21

influenţa hepatitei virale asupra sarcinii (2 avorturi şi o naştere prematură). Am considerat că reprezintă un aspect particular al complicaţiilor hepatitei virale prezenţa unei pareze de sciatic popliteu extern, respectiv a unui eritem nodos la 2 pacienţi cu hepatită virală fulminantă, după ieşirea din comă. Apariţia tardivă şi răspunsul favorabil la corticoterapie pledează pentru un mecanism autoimun ce ar sta la baza acestor complicaţii [5]. Studii efectuate de S. Bruckner (citată de Voiculescu) au evidenţiat efectul nefavorabil al infecţiei streptococice şi al varicelei asupra evoluţiei hepatitei, determinând forme prelungite ale bolii, inclusiv prin recrudescenţe. Acest aspect nu a fost regăsit în cazuistica de faţă. VI.A.7. Durata spitalizării Durata spitalizării a fost cuprinsă între 2 şi 68 zile. A reieşit o durată medie de spitalizare de 18,4 zile. VI.A.8. Starea clinică la externare Au fost externaţi amelioraţi 97,9 % din pacienţi. Starea clinică la externare a fost staţionară la 1,5 % din pacienţi şi agravată la 0,2 %. Au fost înregistrate 8 decese. A rezultat o letalitate de 0,39 % din totalul hepatitelor virale internate în intervalul studiat, mai mică decât cea de 0,8 % - 2,5 % prezentată de alţi autori [5, 27]. Vârsta pacienţilor decedaţi a fost cuprinsă între 17 şi 26 de ani, date conforme cu cele din literatura de specialitate [24, 32] care consemnează cel mai frecvent decese prin hepatită fulminantă la adultul tânăr. Nu au fost diferenţe între sexe. A predominat mediul urban. Şase pacienţi au avut hepatită virală B, iar la 2 pacienţi nu s-a stabilit etiologia bolii. Cele mai frecvente manifestări clinice şi complicaţii asociate care au determinat agravarea pacienţilor au fost encefalopatia hepatică (100%), sindromul hemoragipar (62,5%), edemul cerebral (62,5%), insuficienţa renală (25%), insuficienţa circulatorie şi respiratorie (37,5%), hipoglicemia (25%), dezechilibrul hidroelectrolitic şi acido-bazic (25%). Modificările anatomo-patologice cel mai frecvent constatate în cadrul celor 5 examene necroptice au fost icterul generalizat (100%), distrofia galbenă de ficat (80%), 22

edemul cerebral (100%), gastrita erozivă (80%) şi hemoragia digestivă superioară (80%). B. Lotul II de pacienţi VI.B.1. Numărul de zile de boală la internare Numărul mediu de zile de boală la internare a fost de 5,66 zile. Cei mai mulţi pacienţi (60%) au fost internaţi în primele 5-6 zile de boală. Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind numărul de zile de boală la internare în funcţie de vârstă, sex, mediu de rezidenţă şi tipul hepatitei virale (p>0,05). VI.B.2. Simptomele de debut La debutul bolii au predominat manifestările digestive (66,8%), urmate de cele de tip pseudogripal (13,3%) şi de manifestările neurovegetative (9,3%). Manifestările digestive au înregistrat ponderea cea mai ridicată în toate tipurile de hepatită virală. Acestea au fost urmate de debutul pseudogripal în hepatita virală A şi B, cel neurovegetativ în hepatita virală C şi de debutul de tip mixt în hepatita virală non-a non-b. Durata cea mai lungă a perioadei de debut a fost evidenţiată la pacienţii cu manifestări neurovegetative (8,8 zile), urmaţi de cei cu debut eruptive (7,6 zile) şi pseudoreumatismal (6,4 zile). Pacienţii cu debut pseudogripal au avut cea mai scurtă durată a perioadei de debut (4,2 zile). Simptomele cu ponderea cea mai ridicată în perioada de debut au fost inapetenţa (66,8%), astenia (65,4 %), greaţa (55,1%), vărsăturile (27,6%), durerea în epigastru (24,3%) şi durerea în hipocondrul drept (20,9%). Între simptomele perioadei de debut au fost stabilite următoarele corelaţii semnificative statistic: inapetenţă greaţă, greaţă vărsături, febră mialgii, febră cefalee, febră simptome respiratorii, artralgii mialgii, mialgii cefalee, mialgii simptome respiratorii, cefalee vertij (p<0,001). VI.B.3. Simptomele la internare La internare au fost înregistrate ponderi ridicate pentru inapetenţă (74,4%), icter cutaneo-mucos (67,8%), urini hipercrome (95,4%), astenie (63,1%), greaţă (55,6%), vărsături (24,6%), durere în hipocondrul drept (22,6%) şi epigastru (21,3%) (figura 81). 23

80 74.4 70 65.4 67.8 63.1 60 55.6 50 % 40 30 20 24.6 21.3 22.6 10 9 12 0 URINI HIPERCROME ICTER ASTENIE INAPETENTA GREATA Figura 81 - Simptomele cu pondere ridicată la internare Corelaţiile semnificative statistic ale principalelor simptome înregistrate la internare au fost: icter - urini hipercrome, icter scaune hipocrome, icter - durere în hipocondrul drept, greaţă - vărsături, greaţă - astenie (p<0,001), icter - cefalee, urini hipercrome - cefalee, greaţă -inapetenţă, greaţă - durere în epigastru, astenie - cefalee (p<0,05). Între hepatomegalia şi splenomegalia prezente la internare a existat o corelaţie medie, semnificativă statistic (p<0,01). VI.B.4. Simptomele în perioada spitalizării Urinile hipercrome (90,3%), icterul (86,8%), inapetenţa (64,8%), greaţa (37,5%), durerea în epigastru (30,2%) şi în hipocondrul drept (19,6%) au înregistrat ponderea cea mai ridicată în perioada spitalizării. Aceste simptome au prezentat următoarele corelaţii semnificative statistic: icter - urini hipercrome, icter - scaune hipocrome, icter - inapetenţă, icter - somnolenţă, greaţă - vărsături, urini hipercrome - durere în hipocondrul drept, urini hipercrome - scaune hipocrome (p<0,001), greaţă - durere în hipocondrul drept, inapetenţă -astenie (p<0,01). Alte corelaţii semnificative statistic: vărsături - somnolenţă, vărsături -dezorientare temporo- spaţială, febră - mialgii, mialgii - artralgii, somnolenţă - dezorientare temporo- spaţială (p<0,001), cefalee - insomnie, somnolenţă - anorexie (p<0,01). VARSATURI DURERI IN EPIG DURERI IN HIPOC FEBRA CEFALEE 24

VI.B.5. Hepato-splenomegalia Hepatomegalia a fost prezentă la 85,3 % din pacienţi şi splenomegalia la 26,2 % dintre aceştia. Ele nu au variat în funcţie de vârsta şi sexul pacienţilor (p>0,05). Au predominat creşterea ficatului cu 2 cm sub rebordul costal (52,2%) şi splenomegalia gradul I (78%). A existat o corelaţie slabă între hepatomegalie şi splenomegalie (p<0,01). În formele severe de hepatită virală a fost evidenţiată o corelaţie negativă, semnificativă statistic, între hepatomegalie şi vărsături (p<0,001) şi hepatomegalie şi agitaţia psiho-motorie (p<0,01). VI.B.6. Formele clinice În acest lot de studiu au prezentat forme anicterice de hepatită 13,2% din pacienţi, valoare ce se încadrează în datele din literatură [23]. Ponderea cea mai ridicată a formei anicterice a fost înregistrată în cadrul hepatitei virale non-a non-b (5,9%), urmată de hepatita virală B (3%). Forma icterică de boală a avut incidenţa cea mai mare în hepatita virală A (35%). A existat un raport supraunitar în favoarea sexului masculin (1,37). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între formele anicterice/icterice de boală şi tipul hepatitei virale, vârsta şi sexul pacienţilor (p>0,05). Forma medie de boală a avut incidenţa cea mai crescută (61,1%). Formele uşoară şi medie de boală au avut ponderea cea mai ridicată în hepatita virală A, iar formele prelungite şi severe în hepatita virală B. Formele prelungite ale hepatitelor virale au fost realizate în cea mai mare parte prin recrudescenţe ale bolii (47,8 %) şi recăderi (23,2%). Procentul de 7,3 % al formelor severe de boală se apropie de valoarea maximă de 7 % citată de Voiculescu [19]. Incidenţa hepatitei virale fulminante a fost de 0,66 %, valoare ce se încadrează între limitele de 0,5 % şi 1 % admise în literatură [32, 33]. A fost înregistrat un deces la un pacient cu hepatită virală B rezultând, pentru acest lot, o letalitate de 0,33 %. 25