Factori de prognostic histopatologici în

Chirurgie Factori de prognostic histopatologici în cancerul colorectal Ioan Cătălin Vlad 1,2, Patriciu Achimaş-Cadariu 1,2, Alexandru Irimie 1,2, Mircea Cazacu 1,3 1 Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca 2 Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricuţă Cluj-Napoca 3 Clinica Chirurgie IV Cluj-Napoca Rezumat Deşi progrese considerabile au fost făcute în diagnosticarea precoce a cancerului colorectal, nu s-a înregistrat un progres comparabil în acurateţea estimării prognosticului pacientului. Prezicerea prognosticului este vitală pentru alegerea unui plan terapeutic optim şi, în special, pentru identificarea pacienţilor cu risc crescut care ar avea indicaţie de terapie adjuvantă. Factorii de prognostic cu cea mai mare pondere în cancerul colorectal sunt în continuare factorii histopatologici. Dintre aceştia, în primul rând stadiul tumoral, dar şi gradul de diferenţire şi tipul histologic sunt factori bine cunoscuţi în prezent. Cercetările recente în acest domeniu au dus la definirea şi înţelegerea unor factori suplimentari consideraţi a avea o valoare prognostică independentă de stadiul tumoral, cum ar fi invazia perineurală, budding-ul tumoral, depozitele tumorale extramurale sau infiltratul limfocitar intratumoral. În articolul de faţă, valoarea predictivă a acestor elemente, precum şi modul de interpretare, sunt analizate în detaliu. Cuvinte cheie: cancer colorectal, prognostic, factori histopatologici, margini de rezecţie. Histopathological prognostic factors in colorectal cancer Abstract Although considerable progress has been made in the early diagnosis of cancer, there has not been a comparable advance in the accuracy of predicting the patient s prognosis. Prediction of prognosis in colorectal cancer is vital for the choice of an optimal therapeutic plan and, in particular, for identifying patients at high risk who have indication of adjuvant therapy. The prognostic factors with most influence on colorectal cancer are the histopathological ones. First among them is the tumoral stage, but also the degree of differentiation and histological type and subtype, all well known factors. Recent research in this area has led to the definition and understanding of additional factors considered to have stage-independent prognostic value, such as perineural invasion, tumor budding, extramural cancer deposits or intratumoral lymphocytic infiltration. In this article, the predictive value of these elements, as well as guidelines for their interpretation, are reviewed in detail. Keywords: colorectal cancer, prognosis, histopathological factors, resection margins. Articol intrat la redacţie în data de: 23.08.2012 Acceptat în data de: 15.09.2012 Adresa pentru corespondenţă: dr_catalinvlad@yahoo.com 550

Articole de orientare Introducere Cancerul colorectal (CCR) recunoaşte o incidenţă crescută în întreaga lume, fiind a doua cauză de deces prin cancer în ţările occidentale. CCR este, fără îndoială, o boală chirurgicală, în circa 84-92% din cazuri rezecţia chirurgicală reprezentând tratamentul primar de elecţie, practicat de obicei cu intenţie curativă [1]. Oportunitatea unei terapii adjuvante individualizate şi urmările rile pentru pacient se bazează pe evaluarea factorilor de prognostic, dintre care cea mai mare pondere o au cei histopatologici. Importanţa şi influenţa factorilor, cum ar fi stadiul tumoral (TNM), tipul/subtipul histologic, gradul de diferenţiere şi interesarea ganglionilor limfatici, sunt bine cunoscute în literatura de specialitate. Progresele făcute în acest domeniu în ultimii ani au dus la înţelegerea unor factori noi care s-au dovedit a avea o valoare prognostică independentă de stadiul tumoral, precum invazia perineurală, budding-ul tumoral sau infiltratul limfocitar intratumoral. De asemenea, semnificaţia prognostică a marginilor de rezecţie, în special a celei circumferenţiale, a fost îmbunătăţită în ultimele două decenii. Acest articol îşi propune o trecere în revistă a celor mai recenţi factori histopatologici de prognostic ai CCR. Marginile de rezecţie Obţinerea unor margini de rezecţie chirurgicală libere de boală este unul dintre cei mai importanţi factori de prognostic în CCR. Statusul marginilor nu numai că prezice riscul de recidivă locală, dar, de asemenea, ghidează planul terapeutic postoperator. Înţelegerea modului în care CCR infiltrează peretele intestinal, atât în grosimea peretelui intestinal cât şi în afara acestuia, precum şi tehnicile chirurgicale aplicate sunt importante pentru evaluarea cât mai corectă a marginilor de rezecţie. În prezent, o marjă de 2 cm de ţesut normal peritumoral este acceptată ca adecvată pentru a preveni recurenţa locală, iar pentru cazuri aflate în stadiul T1 sau T2, s-a dovedit suficientă o marjă distală de 1 cm [2]. În timp ce marginea distală de rezecţie pare mai puţin importantă în cancerul rectal decât în alte tipuri de cancere gastro-intestinale, marginea circumferenţială (în profunzime) s-a dovedit a fi extrem de importantă pentru predicţia recidivei locale şi a supravieţuirii. Datorită formei anatomice conice a rectului inferior şi a ţesuturilor moi ce-l înconjoară, este dificil, dacă nu uneori imposibil, de a obţine o marjă circumferenţială de ţesut peritumoral de 2 cm grosime, în special posterior, lângă rafeul sacrococcigian. Analizele multivariate au evidenţiat că implicarea tumorală a marginii circumferenţiale poate fi factorul cel mai important în prezicerea recidivei locale în cancerul rectal [3,4]. Mai mult decât atât, implicarea marginii circumferenţiale s-a dovedit a fi, de asemenea, un factor de prognostic pentru recidiva tumorală la distanţă şi pentru supravieţuirea globală. Conform ultimelor studii, marginile circumferenţiale ar trebui considerate pozitive atunci când distanţa dintre cea mai profundă zonă a tumorii şi marginea de rezecţie ( clearance-ul chirurgical, în jurul tumorii), măsoară între 0 şi 1 mm la examenul microscopic. În acest interval, atât recidiva locală, cât şi ratele de supravieţuire sunt semnificativ afectate în mod negativ, în comparaţie cu un clearance mai mare de 1 mm. Într-un studiu efectuat în S.U.A., condus de North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), rata de recurenţă locală a fost de 25% pentru un clearance de 0-1 mm şi de 3% în cazul în care clearance-ul a fost mai mare de 1 cm [1,3]. Relevanţa clinică imperativă a implicării tumorale a marginii circumferenţiale sau a proximităţii ţesutului tumoral faţă de aceasta face mandatară evaluarea patologică atentă şi raportarea stării microscopice a marginii circumferenţiale pentru toate piesele de rezecţie de carcinom rectal. Tratamentul cancerului rectal s-a schimbat de-a lungul anilor, prin introducerea de noi tehnici chirurgicale (excizia totală a mezorectului, chirurgia laparoscopică) şi terapii neo-adjuvante (radioterapia de scurtă şi lungă durată, combinaţia cu diferite tipuri de chimioterapie). Unele dintre aceste modificări au determinat o scădere a incidenţei margilor circumferenţiale pozitive de până la 10% [1]. Pentru segmentele de colon, care sunt complet acoperite de seroasă peritoneală (colon sigmoid şi transvers), marginea de rezecţie mezenterică poate fi considerată o margine circumferenţială, deoarece tumora se poate extinde la aceast nivel, cu (pt4) sau fără (pt3) o penetrare a seroasei de suprafaţă. Aceasta ar trebui să fie examinată atunci când punctul cel mai profund de penetrare al tumorii se află pe marginea mezenterică a colonului, mai ales atunci când mezenterul este tăiat aproape de peretele intestinal. Pentru tumorile limitate la faţa antimezenterică a colonului, marginea de rezecţie mezenterică nu este relevantă. Din cauza asocierii sale cu recurenţa locală, interesarea marginii circumferenţiale sau a marginii mezenterice are implicaţii pentru oportunitatea unui tratament adjuvant. Indiferent dacă tumora primară este clasificată ca pt3 (fără penetrarea seroasei) sau pt4 (cu penetrarea seroasei), rezecţia este considerată completă numai în cazul în care toate marginile de rezecţie chirurgicală sunt negative, inclusiv cele în profunzime. În caz contrar terapia adjuvantă este oportună, indiferent de stadiul tumoral T. Configuraţia marginii de invazie tumorală Configuraţia marginii de progresie tumorală s-a dovedit a avea semnificaţie prognostică în CCR, independent de stadiu şi poate fi un predictor pentru metastazele hepatice [1,5]. Concret, un model de creştere neregulat infiltrativ, spre deosebire de o margine netedă care împinge ţesutul adiacent, se asociază cu un 551

Chirurgie prognostic negativ, dovedit de mai multe studii prin analiza multivariată. Pentru a elimina variabilitatea interobservaţională în raportările patologice, s-a stabilit un set de criterii diagnostice pentru configuraţia marginală tumorală de tip infiltrativ, cele mai utilizate în prezent şi care sunt prezentate în tabelul I. Tabel I. Criterii de diagnostic pentru configuraţia marginală tumorală de tip infiltrativ. Examinarea cu ochiul liber a marginii tumorale pe o lamă de microscop: Incapacitatea de a defini limitele frontului invaziv al tumorii şi/sau Incapacitatea de a delimita ţesutul sănătos de cel malign Examinarea microscopică a marginii tumorale: Invazia transfixiantă a muscularei propria Invazia ţesutului adipos mezenteric de către glande mici, grupuri neregulate sau cordoane de celule tumorale şi/sau Prezenţa invaziei perineurale Depozitele tumorale extramurale Depozitele tumorale extramurale sunt noduli tumorali discreţi, depuşi în ţesutul grăsos pericolonic şi perirectal. Prezenţa lor are semnificaţia unor celulele canceroase agresive care au reuşit să se răspândească discontinuu, probabil prin intermediul canalelor limfatice sau venoase [6], implicând, de asemenea, un prognostic mai rău, indiferent de clasificarea lor [7]. Ele au generat un mare interes şi multiple controverse în ultimii 20 de ani. În ediţia a 6-a a clasificării TNM, orice depozit celular malign extratumoral cu contur regulat, indiferent de dimensiuni, este clasat în categoria N, ca şi nodul limfatic pozitiv. Totuşi, încă nu există nici un consens general cu privire la modul de clasificare a acestui grup heterogen histologic, ceea ce face interpretarea rezultatelor publicate destul de dificilă. Raportarea prevalenţei depozitelor extramurale identificate în ţesutul grăsos pericolorectal, prezintă o mare variabilitate, de la 5% la 65% [7]. S-a propus recent [8,9] ca semnificaţia prognostică a acestor leziuni heterogene să fie mai bine definită prin cumularea lor şi, de asmenea, este necesar un efort pentru a le clasifica. O propunere este de a folosi o combinaţie de caracteristici patologice diferite, inclusiv forma, aspectul morfologic, prezenţa de ţesut limfatic neorganizat din structura unor ganglioni limfatici reziduali şi de resturile unor structuri anatomice preexistente (vase limfatice, vene, nervi) pentru a le clasifica în trei tipuri: depozite tumorale legate de un spaţiu vascular, depozite tumorale fără asociere evidentă cu vene şi nervi şi depozite tumorale strâns asociate cu invazia venoasă şi perineurală extramurală. Acestea din urmă se asociază cu un prognostic mai slab. Cercetări suplimentare şi un acord cu privire la aceste clasificări sunt necesare în continuare. Invazia vasculară venoasă şi limfatică Multiple studii au demonstrat, prin analiza multivariată, că invazia vasculară are un impact negativ asupra supravieţuirii, crescând riscul de invazie a ganglionilor limfatici şi a metastazelor la distanţă [10,11] şi că aceasta reprezintă o indicaţie de chimioterapie adjuvantă, independentă de stadiul tumoral. Invazia venoasă extramurală are o semnificaţie prognostică mai mare decât cea intramurală, la fel ca şi invazia unor vase de calibru mai mare (cu pereţi groşi), faţă de cele cu diametru mai mic (cu pereţi subţiri) [12]. O invazie vasculară minimă este suficientă pentru diseminarea de metastaze la distanţă [13], fapt ce subliniază importanţa căutării, cu atenţie, a acestei caracteristici la examinarea histopatologică. Frecvenţa invaziei vasculare, raportată în literatura de specialitate, variază larg între 10%-90% [13]. Aceste diferenţe se datorează coloraţiilor diferite utilizate şi dacă blocurile tisulare obţinute sunt analizate în totalitate sau selectiv. Eficacitatea maximă în evidenţierea invaziei vasculare se obţine utilizând coloraţii pentru elastină, cu analizarea tuturor blocurilor tumorale. În prezent, se recomandă examinarea histopatologică a minim 3-5 blocuri şi diagnosticarea invazei vasculare prin identificarea de celule tumorale într-un spaţiu delimitat de celule endoteliale sau înconjurate de lamina elastică [14]. Pentru că acest proces nu este întotdeauna evident, au fost descrişi o serie de indici morfologici pe lamele colorate cu hematoxilină-eozină (HE), pentru a facilita diagnosticarea invaziei vasculare, cum ar fi asocierea strânsă cu un vas sau protruzia tumorală. Incidenţa invaziei limfo-vasculare creşte cu stadiul tumorii şi gradul de diferenţiere. Invazia vasculară extramurală se asociază cu un prognostic semnificativ mai sărac şi este recunoscută ca fiind un factor de prognostic independent [10,11,12]. Invazia perineurală Invazia perineurală (IPN) este un aspect din ce în ce mai relevant, însă sub-raportat în biologia tumorală, inclusiv a CCR. Studiile realizate până în prezent au evidenţiat prin analiza multivariată că invazia perineurală este un factor de prognostic negativ independent în CCR şi se corelează cu o formă agresivă de boală, cu o rată crescută de recurenţă loco-regională, cu o supravieţuire redusă şi metastaze la distanţă. Datele actuale sugerează că pacienţii IPN pozitivi au o rată de supravieţuire la 5 ani de până la 4 ori mai scăzută decât cei IPN negativi [10,15]. Cancerele rectale au arătat o incidenţă mai mare a IPN decât cele localizate la nivelul colonului. Această constatare nu este cu totul surprinzătoare, având în vedere prezenţa de plexuri nervoase vegetative bogate care înconjoară rectul pelvin. IPN poate fi o explicaţie a faptului că, pentru acelaşi stadiu de boală, pacienţii cu neoplasm rectal au un prognostic mai rău decât cei cu neoplasm colonic. De asemenea, IPN pare să fie mai frecventă la nivelul segmentelor colonice fixe (ascendent şi descendent), sugerând faptul că proximitatea fizică a acestor tumori faţă 552

Articole de orientare de inervaţia autonomă retroperitoneală bogată poate creşte probabilitatea acestui fenomen [15]. De interes particular este situaţia pacienţilor fără invazie ganglionară, dar IPN pozitivi. Deşi pacienţii fără invazie ganglionară nu sunt, în mod sistematic, candidaţi pentru terapie adjuvantă, se cunoaşte că un subgrup dintre aceştia vor deceda datorită recurenţelor agresive şi/sau a metastazelor dezvoltate ulterior. Într-un studiu recent pe 269 de pacienţi, s-a ajuns la concluzia că pacienţii fără invazie ganglionară, dar IPN pozitivi, au avut un prognostic mai sever decât pacienţii cu invazie ganglionară, dar IPN negativi [15]. De asemenea, pacienţii ganglion-negativi, dar IPN pozitivi, care au beneficiat de terapie adjuvantă, au avut un prognostic asemănător celor IPN negativi. Importanţa invaziei perineurale trebuie luată sistematic în considerare în managementul CCR şi vor fi necesare studii suplimentare pentru înţelegerea bazei moleculare a acestui proces, în vederea dezvoltării unor strategii terapeutice ţintite spre acest fenotip tumoral agresiv. Necroza tumorală Este general acceptat faptul că necroza tumorală, o caracteristică comună a tumorilor solide, este o consecinţă a ischemiei cronice ca urmare a creşterii tumorale rapide. În consecinţă, gradul de extensie al zonelor de necroză reflectă nivelul de hipoxie intratumorală [3]. Creşterea hipoxiei celulare tumorale se corelează cu creşterea potenţialului metastatic şi cu un prognostic mai prost al tumorilor solide, precum şi cu rezistenţa la chimioterapie şi radioterapie. Necroza tumorală a fost raportată deja ca un indicator de prognostic nefavorabil în cancerul pulmonar, cancerul de sân, cancerul renal, cancere ale tractului urinar precum şi în tumori mezenchimale, cum ar fi tumori stromale gastro-intestinale [4] şi sarcomul Ewing. Polheimer MJ şi colaboratorii, într-un studiu realizat recent pe un lot de 381de pacienţi, au evaluat influenţa necrozei tumorale asupra prognosticului în CCR şi relaţia cu proteinele cunoscute a fi implicate în moartea celulelor tumorale, cum ar fi p53 şi bcl-2. Aceştia au concluzionat că necroza tumorală s-a dovedit a fi un factor de prognostic nefavorabil independent pentru intervalul liber de boală şi pentru supravieţuirea globală în CCR [16]. Prezenţa sa este uşor de evaluat pe secţiunile colorate cu HE şi, prin urmare, ar trebui raportată în mod curent. De asemenea, nu s-a găsit nici o corelaţie între necroza tumorală şi expresia proteinelor p53, bcl-2 şi a proteinelor miss match de reparare a ADN-ului [3]. Studii prospective viitoare sunt justificate pentru a evalua valoarea necrozei tumorale ca un criteriu de selecţie al pacienţilor pentru tratament adjuvant. Budding-ul tumoral Budding-ul tumoral (budd = mugure) este definit ca prezenţa unei singure celule tumorale sau ca o grupare care conţine mai puţin de 5 celule, identificate în stroma regiunii de invazie tumorală activă [17]. Disociaţia celulelor tumorale de masa tumorală principală poate reprezenta un prim pas în procesul de metastazare regională şi la distanţă. Mugurii tumorali prezintă protruzii citoplasmatice asemănătoare celulelor pseudopode, care pot fi identificate prin coloraţii imunohistochimice pentru pan-citokeratine. Această proprietate morfologică poate fi asociată cu motilitatea celulară şi cu o capacitate de invazie crescută, subliniind capacitatea tumorii de metastazare şi caracterul agresiv al acesteia [8]. Budding-ul tumoral nu este acceptat deocamdată ca un parametru patologic examinat de rutină în CCR. Deşi acesta s-a dovedit a fi un factor de prognostic independent în mai multe studii, importanţa sa este controversată, existând şi studii care infirmă caracterul său prognostic independent. În mod constant, a fost demonstrată o asociere semnificativă între prezenţa budding-ului tumoral şi a invaziei ganglionare, cu o agresivitate tumorală crecută şi un stadiu TNM mai avansat. Zlobec şi Lugli [18] au emis ipoteza că progresia tumorală şi prognosticul CCR depind de echilibrul dintre factorii pro-tumorali, cum ar fi budding-ul, şi factorii antitumorali, cum ar fi infiltrarea cu limfocite T. Dovezile par să sugereze că prezenţa budding-ului tumoral sau al unui model de creştere marginal infiltrativ este invers corelat cu prezenţa unui răspuns imun faţă de tumora invazivă [14]. În prezent, înţelegerea biologiei celulare a procesului de budding este relativ la început, având în vedere diversitatea patologiei moleculare care stă la baza carcinomului colorectal. În plus, pentru ca acestă variabilă să poată fi încorporată în practica de rutină a patologiei chirurgicale, metodele de evaluare a budding-ului tumoral trebuiesc bine definite şi utilizate în mod uniform, pentru a minimaliza variabilitatea interobservaţională. Răspunsul imun al gazdei Prezenţa unui număr mare de limfocite infiltrative tumoral (LIT) la nivelul frontului de progresie tumorală, a fost asociată, în general, cu un prognostic bun pentru pacienţii cu CCR. Pacienţii cu niveluri ridicate de CD3 +, CD8 +, CD25 +, CD45RO + sau CD95L (CD154) + LIT par să aibă o evoluţie clinică mai bună [19], decât cei cu niveluri scăzute, în special în stadiile precoce ale bolii. Importanţa şi relevanţa localizării intratumorale, a imunofenotipului şi a densităţii acestor infiltrate a fost recent demonstrată [20]. S-a constatat că prezenţa limfocitelor CD3+ în stroma tumorii reprezintă un predictor mai slab decât situarea acestora în cuiburile de celule canceroase (clustere), în conformitate cu necesitatea de contact direct între ţintă şi celulele efectoare [21,22]. De asemenea, folosind limfocitele CD3+ ca şi marker universal al limfocitelor T, densitatea infiltratului limfocitar T la nivelul frontului de progresie tumorală comparativ cu al infiltratului central, a fost sugerat recent ca având o semnificaţie prognostică mai puternică decât stadiul tumoral TNM. 553

Chirurgie Primul fenotip limfocitar dovedit a avea valoare prognostică în CCR a fost subtipul limfocitar citotoxic CD8+, descoperit de către Naito şi colaboratorii. Rezultatele acestora au fost ulterior susţinute şi de alte studii. O densitate crescută a infiltratului limfocitar intratumoral cu celule CD8+ se acociază cu o invazie tumorală limitată, cu un stadiu tumoral mai mic şi o supravieţuire mai bună. Alt subtip limfocitar, demonstrat a avea valoare prognostică în CCR, este subtipul CD45RO+. Acesta înglobează limfocitele CD4+ şi CD8+ expuse la antigen. Oberg şi colaboratorii au raportat că prezenţa densă a acestor celule în ganglionii limfatici invadaţi tumoral se corelează cu un prognostic mai bun. Pages şi colaboratorii au demonstrat ulterior că o densitate crescută a celulelor CD45RO+ în infiltratul limfocitar tumoral se asociază cu invazie tumorală limitată, cu un stadiu tumoral incipient şi o supravieţuire mai bună. Aceste date subliniază faptul că răspunsul imun al gazdei joacă un rol important în evoluţia CCR [21]. Atenţia este îndreptată, în prezent, spre limfocitele T reglatoare (Treg), fenotipate ca CD4+CD25+, care sunt considerate a fi capabile de a modula răspunsul imun antitumoral. Acestea se caracterizează prin expresia factorului de transcripţie nucleară forkhead box P3 (FoxP3). Treg pot supresa activitatea limfocitelor T citotoxice, fie prin contact celular direct, fie prin secreţia de citokine, în special factorul de creştere transformator β. Atât raportul limfocite CD3 + / Foxp3 + cât şi CD8 + / Foxp3 + sunt markeri predictivi pentru intervalul liber de boală şi pentru supravieţuirea globală la pacienţii cu CCR, fapt care sprijină rolul inhibitor al Treg asupra celulelor T citotoxice care au rol protector [20]. În mod surprinzător şi controversat, prezenţa unei mari densităţi de Treg Foxp3 + intratumorale în CCR, a fost asociată cu îmbunătăţirea supravieţuirii în stadiul II şi III de boală [8] şi, de asemenea, la pacienţii cu recidivă care au urmat chimioterapie sau imunochimioterapie. Deşi acest rezultat este neaşteptat şi contraintuitiv, s-a sugerat că ridicarea nivelului Treg în ţesutul tumoral poate reprezenta un răspuns de feedback la un răspuns imun preexistent la celulele canceroase. Frey şi colaboratorii [22] au constatat că o densitate mare de Treg Foxp3 + intratumorale a fost asociată cu un stadiu tumoral precoce şi este un factor predictiv pozitiv independent, asociindu-se cu o supravieţuire mai bună. Angiogeneza tumorală Un studiu meta-analitic al literaturii, cu privire la rolul prognostic al angiogenezei în CCR, a stabilit clar relaţia inversă dintre aceasta şi supravieţuire, confirmând faptul că asemănător cancerului mamar, CCR este un cancer dependent de angiogeneză [23]. Există motive fiziopatologice evidente pentru o astfel de relaţie, deoarece angiogeneza este un fenomen care apare foarte devreme în carcinogeneza CCR şi este, de asemenea, esenţială în procesul de metastazare. Cuantificarea angiogenezei intratumorale se face prin evaluarea densităţii microvasculare (VD - vascular density), folosind coloraţii imunohistochimice pentru CD31 sau CD34 şi rar CD105 şi prin evaluarea expresiei factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGF - vascular endothelial growth factor), prin coloraţii imunohistochimice cu anticorpi specifici sau PCR. Atât densitatea microvasculară crescută, cât şi expresia factorului de creştere al endoteliului vascular s-au dovedit a fi factori de prognostic negativ independenţi de stadiu tumoral, corelându-se cu o supravieţuire globală mai scazută, dar mai ales cu un interval liber de boală mai scurt [1,8]. Agenţii anti-vegf au îmbunătăţit prognosticul la pacienţii cu cancer colorectal metastatic, atunci când aceştia au fost adăugaţi tratamentului chimioterapeutic standard. Este de aşteptat că, în plus faţă de chimioterapia adjuvantă şi radioterapie, blocanţii efectului stimulator al VEGF asupra celulelor endoteliale să se dovedească a aduce un beneficiu pentru pacient. Concluzii Caracteristicile patologice ale piesei de rezecţie chirurgicală constituie predictorii cei mai puternici ai rezultatului postoperator în cancerul colorectal. Acestea includ, pe lângă stadiul tumoral şi o serie de factori de prognostic independenţi de stadiu, cum ar fi invazia vasculară, invazia perineurală, budding-ul tumoral sau infiltratul limfocitar intratumoral. Revizuirea factorilor de prognostic histopatologici ai CCR, realizată în acest articol, nu este deloc exhaustivă, dar clarifică domeniile cele mai recent adăugate, în care patologul contribuie la stratificarea prognosticului pacienților cu CCR şi la managementul terapeutic al acestora. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza datele prognostice în CCR, date ce vor sta la baza unor noi strategii terapeutice individualizate în funcţie de pacient. Acknowledgements Acest material face parte parţial din referatul 1 din cadrul tezei de doctorat Factori de evoluţie şi prognostic în cancerul colorectal (îndrumător Prof. Dr. Mircea Cazacu). Bibliografie 1. Compton CC. Colorectal Carcinoma: Diagnostic, Prognostic, and Molecular Features. Modern Pathology. 2003; 16(4):376-388. 2. Quirke P. Limitations of existing systems of staging for rectal cancer: the forgotten margin. In: Rajagopalan NT, editor.rectal cancer research. New York: Springer-Verlag; 2001; 63-81. 3. Chan K, Boey J, Wong S. A method of reporting radial invasion and surgical clearance of rectal carcinoma. Histopathology, 1985; 9:1319-1927. 4. Quirke P, Scott N. The pathologist s role in the assessment 554

Articole de orientare of local recurrence in rectal carcinoma. Surg Oncol Clin N Am, 1992; 3:1-17. 5. Puppa G, Sonzogni A, Colombari R, Pelosi G. TNM staging system of colorectal carcinoma, a critical appraisal of challenging issues. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010; 134:837-852. 6. Ueno H, Mochizuki H, Hashiguchi Y, et al. Extramural cancer deposits without nodal structure in colorectal cancer, optimal categorization for prognostic staging. Am. J. Clin. Pathol, 2007; 127:287-294. 7. Nagtegaal ID, Quirke P. Colorectal tumour deposits in the mesorectum and pericolon: A critical review. Histopathology, 2007; 51:141-149. 8. Marzouk O, Schofield J. Review of Histopathological and Molecular Prognostic Features in Colorectal Cancer. Cancers, 2011; 3:2767-2810. 9. Puppa G, Maisonneuve P, Sonzogni A, et al. Pathological assessment of pericolonic tumor deposits in advanced colonic carcinoma: Relevance to prognosis and tumor staging. Mod. Pathol, 2007; 20:843-855. 10. Law WL, Chu KW. Anterior resection for rectal cancer with mesorectal excision: A prospective evaluation of 622 patients. Ann. Surg, 2004, 240:260-268. 11. Bentzen SM, Balslev I, Pedersen M, et al. Time to locoregional recurrence after resection of Dukes B and C colorectal cancer with or without adjuvant postoperative radiotherapy. A multivariate regression analysis. Br. J. Cancer, 1992; 65:102-107. 12. Talbot IC, Ritchie S, Leighton MH, Hughes AO, Bussey HJ, Morson BC. The clinical significance of invasion of veins by rectal cancer. Br. J. Surg, 1980; 67:439-442. 13. Sternberg A, Amar M, Alfici R, Groisman G. Conclusions from a study of venous invasion in stage IV colorectal adenocarcinoma. J. Clin. Pathol, 2002; 55:17-21. 14. Shinto E, Jass JR, Tsuda H, et al. Differential prognostic significance of morphologic invasive markers in colorectal cancer: Tumor budding and cytoplasmic podia. Dis. Colon Rectum, 2006; 49:1422-1430. 15. Liebig C, Ayala G, Wilks J, et al. Perineural Invasion Is an Independent Predictor of Outcome in Colorectal Cancer. J Clin Oncol, 2009; 27(31):5131-5137. 16. Pollheimer MJ, Kornprat P, Lindtner RA, Harbaum L, Schlemmer A, Rehak P. Tumor necrosis is a new promising prognostic factor in colorectal cancer. Hum Pathol, 2010; 41(12):1749-1757. 17. Hase K, Shatney C, Johnson D, Trollope M, Vierra M. Prognostic value of tumor budding in patients with colorectal cancer. Dis. Colon Rectum, 1993; 36:627-635. 18. Zlobec I, Lugli A. Prognostic and predictive factors in colorectal cancer. J. Clin. Pathol, 2008; 61:561-569. 19. Deschoolmeester V, Baay M, Specenier P, Lardon F, Vermorken JB. A review of the most promising biomarkers in colorectal cancer: One step closer to targeted therapy. Oncologist, 2010; 15:699-731. 20. Kulendran M, Stebbing JF, Marks CG, Rockall TA. Predictive and Prognostic Factors in Colorectal Cancer: A Personalized Approach. Cancers, 2011; 3:1622-1638. 21. Pages F, Galon J, Dieu-Nosjean MC, Tartour E, Sautes- Fridman C, Fridman WH. Immune infiltration in human tumors: A prognostic factor that should not be ignored. Oncogene, 2010; 29:1093-1102. 22. Frey DM, Droeser RA, Viehl CT, et al. High frequency of tumor-infiltrating FOXP3(+) regulatory T cells predicts improved survival in mismatch repair-proficient colorectal cancer patients. Int. J. Cancer, 2010; 126:2635-2643. 23. Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P, et al. Microvessel density and VEGF expression are prognostic factors in colorectal cancer. Meta-analysis of the literature. Br. J. Cancer, 2006; 94:1823-1832. 555