AGREGAREA FAMILIALĂ ÎN CANCERUL COLORECTAL: ASPECTE CLINICE ŞI MORFOPATOLOGICE

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT AGREGAREA FAMILIALĂ ÎN CANCERUL COLORECTAL: ASPECTE CLINICE ŞI MORFOPATOLOGICE Coordonator ştiinţific: Prof. Univ. Dr. Anca Victoriţa Trifan Doctorand: Rusu (Maxim) Maria IAŞI 2011

Decizia de numire a comisiei de doctorat de către conducerea IOSUD: Decizia Rectorului Universităţii de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi nr: 19253 din 23.09.2011 Data susţinerii publice a tezei de doctorat: 16 noiembrie 2011

CUPRINS INTRODUCERE 1 PARTEA GENERALĂ Capitolul I. Epidemiologia cancerului colorectal 3 Capitolul II. Factorii de risc pentru cancerul colorectal 3 Capitolul III. Bazele moleculare ale geneticii cancerului colorectal...3 Capitolul IV. Ereditatea în cancerul colorectal...3 Capitolul V. Screening-ul în cancerul colorectal: metode şi strategii.....3 PARTEA PERSONALĂ Capitolul VI. Motivaţiile şi obiectivele cercetării 4 Capitolul VII. Metodologia cercetării...6 VII.A. Participanţi la studiu...6 VII.B. Metode de studiu 6 VII.C. Analiza statistică...7 Capitolul VIII. Studiu epidemiologic privind agregarea familială la pacienţii diagnosticaţi cu cancer colorectal în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, perioada noiembrie 2007-decembrie 2009...8 Capitolul IX. Screening-ul cancerului colorectal la rudele pacienţilor diagnosticate cu această boală malignă utilizând colonoscopia 20 Capitolul X. Performanţe. Dificultăţi şi limite. Direcţii viitoare de cercetare. 31 CONCLUZII GENERALE..34 Bibliografie selectivă.37

Introducere Cancerul colorectal (CCR) este unul dintre cele mai frecvente neoplazii la nivel mondial. Cu o incidenţă şi mortalitate în continuă creştere această boală malignă a devenit o adevărată problemă de sănătate publică. Studiile ultimilor 50 ani au confirmat faptul că neoplazia malignă este un fenomen multifactorial, 60% din modificările aduse CCR revenind factorilor de mediu şi 35% factorilor ereditari, multiple anomalii genetice fiind implicate în dezvoltarea leziunilor proliferative. În multe cazuri interacţiunea ereditate-mediu este complexă şi foarte dificil de separat una de alta. Progresele extraordinare ale geneticii şi biologiei moleculare din ultimele decade au permis o nouă înţelegere şi interpretare a genezei cancerului colorectal şi au deschis calea unor noi aplicaţii clinice legate de diagnosticul, prognosticul şi tratamentul acestei boli maligne. Este necesar de subliniat că în momentul de faţă cancerul colorectal este considerat o boală genetică. Rolul eredităţii în anumite forme de cancer este cercetat de mult timp. În ceea ce priveşte CCR, ereditatea îmbracă forme variate: pe de o parte sindroame ereditare clar definite, diagnosticate la nivel genetic, cu mod de transmitere cunoscut; pe de altă parte o predispoziţie clar recunoscută, identificabilă cu un efort susţinut, dar care nu urmează regulile mendeliene şi care nu se poate defini strict. Principalul reprezentant al grupului de cancere colorectale ereditare este cancerul colorectal familial. Acesta este responsabil pentru aproximativ 20 % dintre cancerele colorectale şi are drept principală caracteristică existenţa unei aglutinări familiale, care nu respectă un model de transmitere ereditară. Membrii sănătoşi ai acestor familii au un risc de a dezvolta boala de 2-4 ori mai mare decât riscul global al populaţiei generale. Implicaţiile practice ale recunoaşterii eredităţii în CCR şi mai ales recunoaşterea riscului într-o populaţie, precum şi crearea unui algoritm de identificare al persoanelor cu risc cunoscut sunt extrem de importante. Costurile umane şi financiare semnificative pe plan global ale CCR au determinat eforturi considerabile în multe ţări în vederea 1

detectării acestei boli într-un stadiu precoce, curabil, prin întroducerea programelor de screening populaţional. Cancerul colorectal îndeplineşte pe deplin criteriile stabilite de OMS pentru instituirea unor programe de screening: boală cu incidenţă şi mortalitate semnificative, asimptomatică pentru o perioadă îndelungată, dezvoltată din leziuni premaligne, cu progresie lentă (ani), din stadiile precoce curabile la cele avansate, testele de screening sunt accesibile, eficiente în reducerea morbidităţii şi mortalităţii. Scopul screening-ului este de a reduce mortalitatea prin reducerea incidenţei cazurilor avansate de boală. Screening-ul CCR poate atinge acest obiectiv prin detectarea adenocarcinoamelor întrun stadiu precoce, detectarea şi excizia polipilor adenomatoşi prin polipectomie endoscopică. În acest context am considerat deosebit de util efectuarea unui studiu clinic asupra cancerului colorectal şi a ceia ce presupune abordarea integrată şi de actualitate a acestei patologii cu aplicare în screening. Scopul cercetării a fost obţinerea de date statistic semnificative referitoare la factorii de risc precum agregarea familială în lotul studiat şi evidenţierea particularităţilor cancerului colorectal la pacienţii cu istoric familial pozitiv al bolii. Totodată reiterăm necesitatea implementării programelor de screening eficiente la membrii sănătoşi ai familiilor afectate, dat fiind riscul crescut al bolii la aceste persoane. Folosind aceste date ne-am propus să evaluam oportunitatea unui program de screening colonoscopic la rudele de grad I ale persoanelor diagnosticate cu CCR. Sunt conştientă de faptul că rezultatele cercetării mele nu pot soluţiona o problemă atât de vastă, cum este cancerul colorectal, dar îmi exprim speranţa că într-o mică măsura poate contribui la îmbunătăţirea managementului ce trebuie adoptat în faţa acestui diagnostic. 2

PARTEA GENERALĂ Capitolul I. Epidemiologia cancerului colorectal În acest capitol este prezentată magnitudinea problemei, date recente privind incidenţa, prevalenţa ridicată la nivel mondial şi în România a cancerului colorectal o adevărată problemă de sănătate publică. Capitolul II. Factorii de risc pentru cancerul colorectal Acest capitol prezintă informaţii actuale despre rolul factorilor de mediu şi genetici implicaţi în etiologia cancerului colorectal. Capitolul III. Bazele moleculare ale geneticii cancerului colorectal În acest capitol se prezintă progresele geneticii şi biologiei moleculare care au permis întelegerea mecanismelor carcinogenezei colorectale. Capitolul IV. Ereditatea în cancerul colorectal Acet capitol prezintă detailat şi datele cele mai recente din literatura de specialitate despre rolul eredităţii în dezvoltarea cancerului colorectal. Capitolul V. Screening-ul în cancerul colorectal: metode şi strategii Ultimul capitol al părţii generale prezintă succint metodele de screening invazive şi non-invazive pentru cancerul colorectal, tehnici endoscopice noi, precum şi strategiile actuale de screening, ce diferă în funcţie de gradul de risc al populaţiei. 3

PARTEA PERSONALĂ Capitolul V Motivaţiile şi obiectivele cercetării Cancerul colorectal (CCR) rămâne o problemă prioritară cu un impact uriaş asupra morbidităţii şi mortalităţii populaţiei la nivel mondial, devenind a doua cauză de mortalitate în lume, după bolile cardio-vasculare. În România prevalenţa CCR a crescut îngrijorător, existând tendinţa de a depăşi cancerul gastric care era tipul de malignitate digestivă predominant în ţara noastră. În ultimele două decenii incidenţa bolii a înregistrat o creştere semnificativă: de la 8,9 în 1982 la 23,08 în 2002, ajungând până la 26,8 în anul 2007, în condiţiile în care populaţia ţării s-a micşorat cu aproximativ 1.000.000 de locuitori. În Moldova, în anul 1994 în nici un judeţ nu se înregistra incidenţă crescută a bolii, în anul 2002 judeţul Neamţ era singurul cu o astfel de incidenţă, iar în anul 2009 judeţul Suceava şi Iaşi au înregistrat incidenţă crescută a CCR (29,30) S-a remarcat, de asemenea, o creştere a incidenţei bolii în rândul persoanelor cu vârsta cuprinsă între 40-50 ani, inducând ideea unei cauze genetice în dezvoltarea bolii. Istoricul familial reprezintă un factor de risc bine cunoscut în dezvoltarea bolii. Numeroase studii demonstrează că, riscul familial de CCR în prezenţa unei rude de gradul I este de 2-3 ori mai mare decât în populaţia generală şi creşte de 3-4 ori în prezenţa a două rude de gradul I cu CCR sau a unei rude de gradul I diagnosticată până la vârsta de 50 ani. Cele prezentate reprezintă principalul motiv pentru care am considerat deosebit de util efectuarea unui studiu descriptiv prin care sa urmăresc evaluarea unor factori de risc precum istoricul familial implicat în etiologia acestei maladii maligne. Implicaţiile practice ale recunoaşterii eredităţii în CCR şi mai ales recunoaşterea riscului într-o populaţie, precum şi crearea unui algoritm de identificare al persoanelor cu risc cunoscut sunt extrem de importante. 4

Peste 50% din cazurile de cancer colorectal ar putea fi prevenite prin screening. Tendinţa din ultimii ani de reducere a incidenţei şi mortalităţii prin CCR în ţările unde s-au aplicat programe de screening a fost atribuită descoperirii bolii într-un stadiu incipient şi îndepărtării polipilor adenomatoşi prin polipectomie endoscopică. Colonoscopia ramâne metoda gold standard pentru screening-ul cancerului colorectal. Rudele de gradul I ale pacienţilor cu cancer colorectal prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea bolii, iar ghidurile actuale recomandă colonoscopia ca metodă de screening la aceste persoane. În România, în ciuda creşterii îngrijorătoare a incidenţei cancerului colorectal în ultimii ani nu există în momentul de faţă un program naţional de screening pentru această boală. Motivaţia cercetării noastre se bazează pe lipsa datelor în nord-estul României privind agregarea familială la pacienţii diagnosticaţi cu cancer colorectal şi pe situaţia prezentată mai sus a absenţei unui program de screening la rudele persoanelor diagnosticate cu cancer colorectal, iar datele despre apariţia CCR şi a leziunilor precursoare acestuia la aceste persoane sunt insuficiente. Studiul de faţă şi-a propus două obiective principale: 1. efectuarea unui studiu descriptiv pentru evaluarea agregării familiale în cancerul colorectal în regiunea de nord-est a României; 2. evaluarea oportunităţii unui program de screening pentru CCR la rudele de grad I a pacienţilor cu această boală malignă utilizând colonoscopia. Obiective secundare ale cercetării au inclus: a) descrierea caracteristicelor demografice, clinice, paraclinice ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR; b) stabilirea incidenţei pacienţilor cu AHC neoplazice, în particular AHC cancer de colon în populaţia diagnosticata cu CCR; c) identificarea particularităţilor pacienţilor cu AHC cancer de colon faţă de cei fără AHC neoplazice şi estimarea gradului de risc în dezvoltarea bolii la aceşti pacienţi comparativ cu populaţia generală; d) depistarea leziunilor precursoare cu potenţial malign şi a cancerului colorectal la rudele de grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR. 5

Capitolul VII Metodologia cercetării Cercetarea a fost realizată şi structurată ca şi prezentare în două capitole separate. Primul este dedicat studiului epidemiologic asupra pacienţilor diagnosticaţi cu cancer colorectal şi constituie o etapa premergătoare celui de al doilea studiu screening-ul la rudele de grad I ale pacienţilor cu cancer colorectal utilizând colonoscopia. VII. A. Participanti la studiu În studiul nostru descriptiv au fost incluşi 460 pacienti diagnosticaţi cu cancer colorectal după criterii clinice, endoscopice şi histopatologice în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi (IGH) în perioada noiembrie 2007- decembrie 2009. Lotul martor a fost constituit din 448 pacienţi internaţi în Clinica I Medicală, cu patologie cardio-vasculară, afecţiuni ale aparatului respirator, diabet zaharat, ulcer duodenal, spitalizaţi în acelaşi interval de timp, cu o distribuţie asemănătoare a vârstei şi sexului. Studiul descriptiv a fost efectuat ca etapă premergătoare pentru evaluarea oportunităţii unui program de screening la rudele pacienţilor diagnosticaţi cu cancer colorectal, care s-a desfăşurat în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, în perioada mai 2008 iunie 2010. Au fost incluşi în programul de screening 125 persoane asimptomatice, rude ale grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu cancer colorectal. VII. B. Metode de studiu Am analizat retrospectiv şi prospectiv datele furnizate de foile de observaţie ale pacienţilor, registrele de colonoscopie, buletinele anatomopatologice. Toţi pacienţii diagnosticaţi cu CCR au fost evaluaţi după următorii parametri: - parametrii demografici: sex, vârsta, mediu de provenienţă; 6

- antecedentele heredo-colaterale: istoric familial de CCR, istoric familial şi personal de alte neoplazii; - parametri clinici: simptome digestive alarmante: modificarea aspectului sau culorii materiilor fecale, numărului de scaune, sângerări rectale, sindrom dureros abdominal. Pacienţii cu istoric familial de CCR şi / sau alte neoplazii au fost evaluaţi pe baza unor chestionare care oferă informaţii cu privire la rudele grad I (părinţi, fraţi, surori, copii), precum şi rudele grad II şi III (bunici, unchi, mătuşi, veri). Metodologia aleasă pentru rudele pacienţilor cu CCR a fost cea de tip invitaţie, care cuprindeau scurt material informativ despre riscul crescut în apariţia CCR la persoanele cu istoric familial de CCR şi posibilitatea depistării bolii într-un stadiu iniţial, vindecabil. Persoanele care au răspuns invitaţiei au primit informaţii suplimentare, adaptate nivelului de instrucţie şi înţelegere a fiecăruia despre screening-ul CCR, au fost încurajate să pună întrebările care îi frământau, li s-a explicat că boala poate fi diagnosticată într-un stadiu precoce utilizând colonoscopia. Strategia de screening pentru cancerul colorectal la rudele pacienţilor diagnosticaţi cu CCR pe care am ales-o a avut în vedere posibilităţile de asces ale populaţiei, resursele financiare, de aparatura şi personalul calificat disponibil. Polipii au fost biopsiaţi în vederea prelucrării histologice. Polipectomia s-a efectuat în toate cazurile depistate cu polipi rectocolonici la care nu au existat contraindicaţii ale metodei VII. C. Analiza statistica Analiza statistica a utilizat o serie de metode matematice implementate în soft-ul folosit ( SPSS 16.0 ) pentru prelucrarea datelor, metode ce caracterizeaza valorile medii,,normale ale fenomenului studiat si deviatia standard; variabilele cantitative între cele doua loturi ( lotul de studiu si lotul martor) au fost comparate utilizând testul t Student, Odd Ratio, iar parametrii calitativi între loturi au fost evaluati prin testul Chi-patrat. 7

Capitolul VIII Studiu epidemiologic privind agregarea familială la pacienţii diagnosticaţi cu cancer colorectal în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, perioada noiembrie 2007- decembrie 2009 Scopul studiului Acest studiu îşi propune evaluarea unor factori de risc precum istoricul familial implicat în etiologia acestei maladii maligne. Obiectivele studiului: a) descrierea caracteristicelor demografice, clinice, paraclinice ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, perioada noiembrie 2007 decembrie 2009; b) stabilirea incidenţei pacienţilor cu AHC neoplazice, în particular AHC cancer de colon în populaţia diagnosticată cu CCR; c) identificarea particularităţilor pacienţilor cu AHC cancer de colon faţă de cei fără AHC neoplazice; d) estimarea gradului de risc de dezvoltare a CCR la pacienţii cu AHC neoplazice, în special cu AHC de colon, comparativ cu populaţia generală (lotul martor). Pacienţi şi metode Au fost luaţi în studiu 460 pacienţi (lotul de studiu) internaţi şi diagnosticaţi cu CCR pe criterii clinice, endoscopice şi histopatologice în IGH Iaşi în perioada noiembrie 2007- decembrie 2009. Lotul martor a fost constituit din 448 pacienţi internaţi în Clinica I Medicală, cu patologie cardio-vasculară, afecţiuni ale aparatului respirator, diabet zaharat, ulcer duodenal, spitalizaţi în acelaşi interval de timp, cu o distribuţie asemănătoare a vârstei şi sexului; au fost excluse neoplaziile de orice fel. Datele au fost colectate din foile de observaţie ale tuturor pacienţilor internaţi în IGH Iaşi în această perioadă. 8

Pentru fiecare pacient am extras din foile de observaţie, registrele de colonoscopie, buletinele anatomopatologice următoarele informaţii: sexul, vârsta, mediul de provenienţă, simptomatologia, antecedentele semnificative personale şi familiale, indicaţia colonoscopiei, protocolul colonoscopiei, rezultatul anatomopatologic al produselor biopsiate, precum şi supravegherea cu reevaluarea colonoscopică a pacienţilor dispensarizaţi cu CCR. Pacienţii cu istoric familial de CCR şi / sau alte neoplazii au fost evaluaţi pe baza unor chestionare care oferă informaţii cu privire la rudele grad I (părinţi, fraţi, surori, copii), precum şi rudele grad II şi III (bunici, unchi, mătuşi, veri). Am efectuat un studiu analitic caz-control, pentru a estima prevalenţa manifestărilor digestive la pacienţii cu CCR, precum şi riscul de dezvoltare a CCR la pacienţii cu istoric familial de CCR şi / sau alte neoplazii, comparativ cu populaţia generală (lotul martor). Rezultate Caracteristicile demografice ale lotului de studiu sunt reprezentate în tabelul I. Tabelul I. Structura lotului diagnosticat cu cancer colo-rectal pe sexe, vârstă şi după mediul de provenienţă Sex Nr. % Mediul social Nr. % Vârsta (ani) Minim Maxim Medie Masculin 263 57,2 urban 174 66,2 33 87 63,2 rural 89 33,8 37 86 67,4 Feminin 197 42,8 urban 120 60,9 28 87 62,3 rural 77 39,1 34 85 67,3 Total 460 100 În ansamblu, se constată o predominanţă a pacienţilor de sex masculin (raportul bărbaţi / femei 1,3:1), cu provenienţă din mediul urban (63,9% vs. 36,1%). Se constată o creştere a incidenţei CCR începând cu decada a V-a. Frecvenţa mai ridicată a CCR se observă la grupele de vârstă 70-79 ani (30,4%), 60-69 ani (26,3%) şi 50-59 ani (23,9%). 9

Nr. pacienti Nr. pacienti Frecvenţa mai scăzută a pacienţilor diagnosticaţi cu CCR pentru grupa de vârstă 80-89 ani se explică prin ponderea redusă a acestei grupe de vârstă în structura populaţiei (fig. 1). 140 120 100 80 60 40 20 0 140 110 121 37 40 1 11 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Grupa de varsta (ani) Fig. 1. Structura pe grupe de vârstă a lotului diagnosticat cu cancer colo-rectal Repartiţia cancerului colorectal pe segmentele colonului este inegală. Deşi există mici diferenţe, studiile epidemiologice arată că cel mai frecvent CCR se localizează la nivelul colonului distal (374). În lotul studiat majoritatea tumorilor au fost localizate la nivelul rectului (38,5%) şi sigmoid (35,7%) care reprezintă aproape ¾ din totalul cazurilor. Localizarea la nivelul cecului şi a colonului ascendent a fost mai puţin frecventă (17%) (fig.2). 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 164 63 15 17 24 cec ascendent transvers descendent sigmoid rectal Localizare CCR 177 Fig. 2. Structura lotului studiat după localizarea CCR 10

În ceea ce priveşte aspectul macroscopic al tumorilor cele mai multe tumori au prezentat aspecte stenozante (252 cazuri 54,8%) şi vegetant-ulcerate (206 44,8%) (tabel II). Tabelul II. Structura lotului de studiu după forma endoscopică Forma endoscopică Frecvenţă (nr. cazuri) Procent (%) Infiltrative 1 0,2 Infiltrativ-ulcerate 1 0,2 Vegetant-ulcerate 252 54,8 Stenozante 206 44,8 Total 460 100,0 Toate cele 460 cazuri de carcinoame colorectale au beneficiat de un examen anatomo-patologic complet Aspectele microscopice au fost împărţite conform criteriilor de clasificare O.M.S. în adenocarcinoame cu diferite grade de diferenţiere şi tumori mucinoase (tabel III). Tabelul III. Structura lotului de studiu după aspectul histopatologic al tumorilor Forma endoscopică Frecvenţă (nr. cazuri) Procent (%) Bine diferenţiat (BD) 141 30,7 Moderat diferenţiat (MD) 266 57,8 Slab diferenţiat (SD) 42 9,1 Mucinos 11 2,4 Total 460 100,0 Cele mai frecvente cazuri au fost adenocarcinoamele (97,6%) cu diferite grade de diferenţiere: moderat diferenţiate (266 cazuri 57,8%) şi bine diferenţiate (141 cazuri 30,7%); tumorile mucinoase au fost într-un număr mic (2,4%). 11

Nr. pacienti Cel mai important factor de predicţie al supravieţuirii îl reprezintă stadiul în care a fost diagnosticat tumora, nivelul stadiului bolii fiind invers proporţional cu speranţa de viaţă. Cele mai folosite sisteme de clasificare şi stadializare ale cancerului colorectal sunt sistemele TNM şi Dukes. În tabelul IV şi fig. 3 se prezintă structura lotului studiat privind stadializarea CCR. Tabelul IV. Structura lotului studiat în raport de parametrul T clasificarea TNM Stadializarea CCR Frecvenţa (nr.cazuri) Procent (%) in situ 15 3.3 T1 10 2.2 T2 50 10.9 T3 217 47.2 T4 51 11.1 neoperabil 117 25.4 Total 460 100.0 Se observă ponderea ridicată a cazurilor încadrate în stadiul pt3 (47,2%). Proporţia cazurilor diagnosticate în stadiul pt2 a fost de 10,9%, iar a cazurilor diagnosticate în stadiul pt1 şi in situ şi mai redusă (5,5%). 250 200 150 217 100 50 0 50 51 15 10 in situ T2 T4 Stadializarea CCR 117 Fig. 3. Structura lotului studiat în raport de parametrul T 12

nr. de cazuri Din întreg lotul de studiu s-au detaşat 3 subloturi: 1): 56 pacienţi (12,2%) cu antecedente familiale de CCR; 2): 318 pacienţi (69,1%) fără istoric familial de CCR; 3): 86 pacienţi ( 18,7%) cu antecedente heredo-colaterale (AHC) neoplazice, altele decât cele de colon (Fig. 4). 12,2% 56 86 18,7% AHC colon 69,1% 318 AHC alte neoplasme făra AHC Fig. 4. Structura lotului de studiu după antecedentele heredo-colaterale Majoritatea pacienţilor cu CCR (69,1%) nu prezentau antecedente familiale de aceasta boală şi se încadrează în grupul de cancer colorectal non-ereditar (sporadic) care reprezintă 70-80% din totalitatea CCR. Numai 12,2% dintre pacienţii studiaţi au avut un istoric familial de CCR. În ceea ce priveşte antecedentele heredo-colaterale 10,4% dintre pacienţii cu CCR au prezentat istoric familial pozitiv la rude de grad I. Structura antecedentelor heredo-colaterale de CCR după gradul de rudenie este redată în fig 5. 25 20 15 15 14 25 10 5 0 2 4 1 2 mama tata frate fiu bunic unchi var grad I grad II grad III grad de rudenie Fig. 5. Structura antecedentelor heredo-colaterale de CCR 13

Studiu comparativ între pacienţii cu AHC de colon şi cei fără AHC Caracteristicile demografice ale pacienţilor cu istoric familial de CCR vs. pacienţii fără istoric familial de CCR sunt prezentate în tabelul V. Tabelul V. Caracteristicile demografice ale ale pacienţilor cu istoric familial de CCR vs. pacienţii fără istoric familial de CCR Caracteristici Nr. participanţi (460) Sex Bărbaţi Femei Mediul Urban Rural Vârsta medie (ani) (limite) Nr. rude* Grad I Grad II Grad III Istoric familial de CCR Fără istoric familial de CCR număr % număr % 56 12,2 318 69,1 33 23 58,9 41,1 189 129 57,5 42,5 37 19 66,1 33,9 202 116 64,1 35,9 58,4±12,1 (28-82ani) 65,2±11,5 (40-86 ani) 54 6 2 0 0 0 * La acelaşi pacient s-au identificat 1 rude grad I, II sau III La pacienţii cu istoric familial de CCR, studiul evidenţiază preponderenţa la bărbaţi, majoritatea provenind din mediul urban; procentual nu se constată diferenţe semnificative privind sexul şi mediul de provenienţă faţă de pacienţii fără istoric familial de CCR. În ceea ce priveşte grupa de vârstă la care a fost stabilit diagnosticul de CCR, se remarcă incidenţa maxima a bolii la decada 50-59 ani pentru pacienţii cu istoric familial faţă de decada 70-79 ani la cei fără istoric familial de CCR (Fig.6). 14

% % f a m i l i a l 35 30 25 20 15 17,9 32,1 22,5 26,1 23,2 31,4 17,9 cu istoric familial fără istoric fa m ilia l 10 5 0 8,2 9,8 5,4 2 3,5 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Grupa de vârstă (ani) Fig. 6. Structura pe grupe de vârstă a pacienţilor cu şi fără istoric familial de cancer colorectal După localizare, majoritatea cazurilor de CCR sunt situate la nivelul sigmoidului, urmate de ascendent şi rect la ambele subloturi, dar tendinţa localizării în porţiunea distală a colonului este în creştere pentru pacienţii fără istoric familial de CCR comparativ cu pacienţii cu istoric familial (fig.7). 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1,8 2,3 23,2 15,4 8,9 3,3 12,5 5,5 40,5 33 26,8 26,8 cu istoric familial fără istoric cec ascendent transvers descendent sigmoid rectal Localizarea CCR Fig.7. Localizarea cancerului colorectal la pacienţi cu şi fără istoric familial de cancer colorectal 15

Examenul endoscopic (colonoscopia) a evidenţiat predominanţa cazurilor vegetant-ulcerate, atât la pacienţii cu istoric familial cât şi la cei fără istoric familial de CCR (tabel VI). Analiza cancerelor colorectale în funcţie de stadiul bolii, arată preponderenţa cazurilor dignosticate tardiv (T3 şi T4) la ambele subloturi, cu menţiunea că diagnosticul în stadiile precoce ( in situ, T1 şi T2) a fost stabilit într-o proporţie mai mare la pacienţii cu istoric familial (tabel VII). Tabelul VI. Structura lotului după forma endoscopică Forma endoscopică Infiltrativă Vegetant-ulcerată Stenozantă Istoric familial de CCR (%) 1,8 58,9 39,3 Fără istoric familial de CCR (%) 0,3 56,2 43,5 Tabel VII. Structura lotului după stadializare Stadiu in situ T1 T2 T3 T4 Inoperabili Istoric familial de CCR (%) 7,1 1,8 14,3 48,2 8,9 19,7 Fără istoric familial de CCR (%) 2,2 2,2 8,8 45,3 10,1 31,4 Analiza leziunile sincrone a evidenţiat asocierea acestora cu stadiile tardive la pacienţii cu istoric familial de CCR (OR=1,946; 95% CI, 0,212-17,826) comparativ cu pacienţii fără istoric familial (OR=0,847; 95% CI, 0,35-2,039). 16

Studiu caz-martor Am efectuat un studiu analitic caz-control, pentru a estima prevalenţa manifestărilor digestive la pacienţii cu CCR, frecvenţa antecedentelor heredo-colaterale în lotul martor, precum şi riscul de dezvoltare a CCR la pacienţii cu istoric familial de CCR şi/sau alte neoplazii, comparativ cu populaţia generală (lotul martor). Caracteristicile demografice ale lotului de studiu şi a lotului martor sunt prezentate în tabelul VIII. Tabelul VIII. Caracteristicile demografice a lotului de studiu si a lotului martor Caracteristici Lotul de studiu (nr = 460) Lotul martor (nr = 448) Sex Bărbaţi Femei 263 197 252 196 Mediul de provenienţă Urban 294 166 292 156 Rural Vârsta medie (ani) 66,1±11,68 (28-87 ) 64,6±11,9 (31-86) (limite) AHC colon 56 17 AHC neoplazice, altele decât cele de colon 86 82 În ansamblu, numărul, sexul, mediul de provenienţă nu diferă semnificativ între pacienţii din lotul de studiu şi cel martor. În ceea ce priveşte prezenţa antecedentelor heredo-colaterale din întreg lot martor doar 17 pacienţi (3,8%) au prezentat istoric familial de CCR: 8 barbati si 9 femei; cu o valoare semnificativ statistic (OR=2,52; CI 95%, 1,21-5,46). 82 pacienţi (18,3%) au prezentat istoric familial de alte neoplazii la rude (fig. 8). Valoarea este nesemnificativă statistic (OR=0,99). 17

34 3,8% 1 8 18,3% AHC colon AHC alte neoplasme fără AHC 77,9% Fig. 8. Structura lotului martor după antecedentele heredo-colaterale Diagnosticul precoce al cancerului colorectal poate fi întârziat din cauza prevalenţei înalte a simptomelor gastrointestinale în rândul populaţiei generale. Tabelul IX. Rezultatele testării diferenţelor dintre lotul de studiu şi lotul martor aplicând testul 2 Simptomul Lotul 2 Semnificaţia de martor (CI = 95%) studiu Anemie 222 66 118,35 S * Durere 305 175 68,25 S abdominală Hemoragie 273 16 326,38 S digestivă inferioară Scădere ponderală 142 20 108,30 S Tulburări de 344 137 179,15 S tranzit Astenie fizică 213 199 0,36 NS ** * - S = semnificativ; ** - NS = nesemnificativ Se constată o aglomerare de simptome digestive la pacienţii din lotul de studiu, simptomul dominant fiind tulburările de tranzit 18

(74,8%), în asociere cu sindromul dureros abdominal (66,3%). Majoritatea pacienţilor prezintă simptome clinice alarmante: hemoragia digestivă inferioară (59,3%) şi anemie (48,2%), sugerând ideea că în practica clinică aceste simptome ar trebui să ghideze pacientul la medicul de familie sau gastroenterolog Am estimat riscul relativ de apariţie a cancerului colorectal la pacienţii cu istoric familial de CCR şi /sau alte neoplazii din întreg lotul de studiu şi pe sexe comparativ cu lotul martor (tabel X). Tabelul X.Gradul de risc la pacienţii cu istoric familial de CCR Pacienti OR (CI) Semnificaţia Întreg lotul 3,5 (2,008 6,149) S* Bărbaţi 4,34 (1,963-9,954) S Femei 2,776 (1,021-6,163) S *- S = semnificativ În ceea ce priveşte influenţă antecedentelor heredo-colaterale neoplazice extracolonice asupra dezvoltării bolii, riscul estimat este de 1,01, valoare nesemnificativ statistic. Concluzii: 1) agregarea familială de cancer colorectal reprezenta 12,2% din totalul cazurilor de CCR.; 2) unele caracteristici ale pacienţilor cu istoric familial (sex, mediu de provenienţă) sunt similare cu ale pacienţilor fără antecedente familiale de CCR: o predominanţă semnificativa a pacienţilor din mediul urban; afectând într-o proporţie aproximativ egală ambele sexe, raportul B:F fiind 1,3 :1; 3) la pacienţii cu istoric pozitiv, CCR apare mai frecvent la persoane tinere (cu doua decade mai devreme decat la persoanele ci CCR sporadic ), 1/3 din cazuri fiind localizate la colonul proximal; 4) majoritatea pacienţilor prezintă cazuri avansate de CCR în toate subloturile, impunându-se necesitatea optimizării diagnosticului; 5) din totalul pacienţilor diagnosticaţi cu CCR, 10,4% au prezentat istoric familial la cel puţin o rudă de grad I; 6) cele prezentate sugerează aplicarea unui program de screening la descendenţii persoanelor diagnosticate cu CCR. 19

Capitolul IX Screening-ul cancerului colorectal la rudele pacientilor diagnosticate cu această boală malignă utilizând colonoscopia Scopul principal al studiului nostru a fost evaluarea oportunităţii unui program de screening pentru CCR la rudele de grad I a pacienţilor cu această boală malignă utilizând colonoscopia. Obiective secundare: a) stabilirea incidenţei leziunilor colorectale cu potenţial malign, precum şi a CCR în stadiu precoce la rudele grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR; b) descrierea caracteristicilor endoscopice şi morfopatologice ale leziunilor identificate; c) identificarea polipilor cu potential înalt de malignizare; d) corelaţii între factorii de risc (sex, vârstă, mediu de provenienţă, numărul rudelor) şi prezenţa polipilor rectocolici la rudele de grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR. Participanţi şi metode Studiul s-a desfăşurat în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie (IGH) Iaşi, în perioada mai 2008 iunie 2010, iar participanţii la acest studiu au fost rudele de grad I a 460 pacienţi diagnosticaţi cu cancer colorectal. Din ianuarie 2008 am procedat la informarea detaliată a pacienţilor cu CCR privind incidenţa crescută a acestei boli maligne la rudele cu istoric familial şi importanţa diagnosticării acestui tip de cancer într-un stadiu precoce, vindecabil. Pacienţii au fost rugaţi să informeze rudele despre riscul crescut al bolii şi să le invite să participe la acest studiu. De asemenea, au fost trimise invitaţii la domiciliu rudelor pacienţilor, care cuprindeau un scurt material informativ despre riscul crescut în apariţia CCR la persoanele cu istoric familial de CCR şi posibilitatea depistării bolii într-un stadiu initial, vindecabil. Persoanele care au răspuns invitaţiei au primit informaţii suplimentare despre importanţa diagnosticului precoce a CCR cu ajutorul colonoscopiei, cu explicaţii detailate asupra procedurii 20

endoscopice şi avantajelor metodei (posibilitatea examinării întregului colon, prelevarea de biopsii şi exizia polipilor depistaţi), fiind de asemenea atenţionaţi asupra discomfortului în timpul examinării şi potenţialele riscuri. După pregătirea corespunzătoare cu preparate orale de tip polietilen glicol (Fortrans) şi obţinerea consimţământului, participanţii au fost investigaţi colonoscopic la IGH Iasi. În studiu au fost incluse persoane fără semne sugestive pentru CCR şi fără comorbidităţi severe care să interfereze cu realizarea colonoscopiei. Costurile au fost suportate de instituţia medicală, iar colonoscopia a fost efectuată de medici gastroenterologi experimentaţi, competenţi în endoscopie digestivă. Pentru identificarea tipului histologic polipii depistaţi au fost biopsiaţi. Persoanelor cu un rezultat negativ la colonoscopie li s-a recomandat supraveghere colonoscopică la 5 ani. Rezultate Dintre cele 460 persoane invitate, cu 245 (53,3%) am reuşit să susţinem un interviu, iar 125 de persoane eligibile s-au prezentat pentru efectuarea colonoscopiei, astfel încât rata de răspuns globală a fost de 27,1% (fig. 9). Fig. 9. Prezentarea schematica a rezultatelor Rata de participare relativ modestă (27,1%) a invitaţilor în studiul nostru se poate explica prin factori legaţi de statusul socioeconomic al individului (lipsa posibilitatilor materiale necesare deplasării din alte localităţi), gradul scăzut privind educaţia sanitară a pacientului, tendinţa de a evita surpriza unui diagnostic pozitiv, precum şi informaţii neavizate privind severitatea unei investigaţii de tipul colonoscopiei. 21

Rata de participare (complianţa) Participarea la studiu a evidenţiat preponderenţa nesemnificativă a sexului masculin - 64 bărbaţi (51,2%) faţă de 61 femei (48,8%), si a inclus persoane cu vârsta cuprinsă între 24 şi 77 ani (vârsta medie: 51,7 ± 11,5 ani), majoritatea provenind din mediul urban. Caracteristicile demografice ale lotului de studiu sunt prezentate în tabelul XI. Tabelul XI. Caracteristicile demografice ale lotului de studiu Nr. de participanţi 125 Sex (bărbaţi:femei) 64:61 Vârsta medie (ani) (limite) 51,7±11,5 (24-77 ani) Mediul de provenienţă Urban 84 (67,2%) Rural 41 (32,8%) Judeţul Iaşi 68(54.4%) Alte judeţe 57 (45,6%) Rudele afectate cu CCR Părinţi Fraţi/surori Numărul rudelor afectate 1 rudă 2 rude 22 84 (67,2%) 41 (32,8%) 118 (94,4%) 7 (5,6%) Rezultatele examenului colonoscopic la lotul de studiu În total, au fost identificate 45 leziuni la 36 pacienţi (28,8%): 1 adenocarcinom (0,8%) şi 44 de polipi (28%) (tab. XII). Examinarea histologică a polipilor a confirmat 31 polipi adenomatoşi (18 polipi tubulari, 8 polipi tubulo-vilosi, 5 polipi vilosi) şi 13 polipi hiperplazici. La 14 pacienţi (11,2%) polipii depistaţi reprezentau adenoame avansate (definite cele cu diametrul 10 mm sau histologic cu displazie de grad înalt sau cu componentă viloasă) (tabel XIII).

Tabelul CXI. Rezultatele examenului colonoscopic Rezultat Frecvenţa Procent Observaţii colonoscopie (nr.cazuri) (%) Colonoscopie 48 38,4 normală Adenocarcinom 1 0,8 Localizare: rectală Stadiu: Dukes B (T3N0) Polipi 35 28 Nr. polipi : 44* Localizarea : rect- 1 ; colon stâng- 28 ; colon drept- 15 ; Diametru :<10 mm-31 polipi ; 10 mm-13 polipi Polipectomie: 24 pacienti Boală 31 24,8 hemoroidală Diverticuloză 10 8 La acelasi pacient s-au identificat 1 polipi Tabelul XIII. Examinarea histologică a leziunilor depistate Leziune Număr = 45 % Adenocarcinom 1 2,2 Adenoame tubulare 18 40,0 Adenoame tubulo-viloase 8 17,8 Adenoame viloase 5 11,1 Polipi hiperplazici 13 28,9 23

Frecventa Localizarea cea mai frecventa a polipilor a fost la nivelul colonului distal (descendent 31,1% şi sigmoid 31,1%). Localizarea adenocarcinomului a fost cea rectală. Distribuţia leziunilor în funcţie de localizarea anatomică este reprezentată în fig. 10. 14 12 14 14 10 8 6 4 2 3 2 4 2 6 0 VIC cec ascendent transvers descendent sigmoid rectal Localizare Fig. 10. Reprezentarea grafica a repartiţiei leziunilor dupa localizare la lotul de studiu Un criteriu de malignitate al polipilor adenomatoşi este considerat componenta viloasă a acestora. În funcţie de structura histologică, adenoamele au fost clasificate ca: 1) adenoame tubulare; 2) adenoame tubulo-viloase ; 3) adenoame viloase. S-a constatat prezenţa a 58,06% de adenoame tubulare. În acelaşi timp, 41,9% dintre adenoame au componentă viloasă (tubuloviloase 25,8% şi 16,1%- viloase) (fig.11). 25,81% 16,13% 24 58,06% tubulari vilosi tubulo-vilosi Fig. 11. Reprezentarea grafică a aspectului histologic al polipilor adenomatoşi

Displazia reprezintă un criteriu de potentiala malignitate a polipilor. În funcţie de gradul de displazie adenoamele au fost clasificate în : 1) adenoame cu displazie de grad scăzut; 2) adenoame cu displazie de grad înalt. Analiza gradului de displazie a celor 31 de polipi adenomatoşi a relevat că 21 (67,7%) prezintă displazie de grad scăzut, iar 10 polipi (32,3%) prezintă displazie de grad înalt (tabel XIV). Tabelul XIV. Distribuţia gradului de displazie pe tipul polipilor Tipul polipilor grad scăzut grad înalt Total Nr. % Nr. % tubulari 17 94,4 1 5,6 18 tubulo-viloşi 4 50,0 4 50,0 8 viloşi 0 0 5 100,0 5 Total 21 10 31 Se constată că gradul de displazie de grad înalt se întâlneşte la toţi polipii viloşi, pe când displazia de grad scăzut se întâlneşte la 94,4% dintre polipii tubuloşi. La tipul de polipi tubulo-viloşi, displazia de grad scazut se întâlneşte în proporţie egală cu displazia de grad înalt. Alt criteriu de potenţială malignitate a polipilor este dimensiunea acestora. Distribuţia polipilor în funcţie de dimensiune este redată în fig. 12. 29,5% < 10 mm >= 10 mm 70,5% Fig. 12. Reprezentarea grafica a distribuţiei polipilor după dimensiune 25

Nr. cazuri Dintre cei 44 de polipi analizaţi 31 (70,5%) au avut dimensiunea < 10 mm, iar 13 (29,5%) au avut dimensiunea 10 mm. Polipii cu dimensiuni < 10 mm au avut localizarea cea mai frecventă pe colonul transvers (20,4%), colonul descendent (20,4%), urmat de sigmoid (11,3%) şi cec (9%). Polipii cu dimensiuni 10 mm au avut localizarea preponderent pe porţiunea distală a colonului (colonul descendent -13,6%, urmat de transvers 6,8% şi sigmoid 4,5%) (fig.12). 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 9 9 < 10 mm >= 10 mm 6 5 4 3 2 2 1 1 1 1 0 0 VIC cec ascendent transvers descendent sigmoid rectal Localizare Fig. 12. Reprezentarea grafica a distribuţiei polipilor după dimensiune vs localizare anatomică Polipectomie Aproximativ 85% dintre cancerele colorectale se dezvoltă din polipii rectocolonici adenomatoşi - o leziune premalignă bine definita, potenţialul malign al polipilor fiind diferit în funcţie de mărime şi tipul histologic. Colonoscopia pe lângă rolul diagnostic are şi un rol curativ, prin excizia endoscopica a polipilor (polipectomia) înlăturând riscul. Dintre pacienţii cu polipi (35 cazuri), 23 (65,7%) au avut câte o polipectomie, 1 pacient a avut 2 polipectomii. Intubarea cecală Succesul unei colonoscopii depinde de rata intubării cecale, care ajunge până la 91-98% în centrele de endoscopie performante. Examinarea completă a colonului s-a reuşit la 120 pacienţi (96%). Procedura a fost bine tolerată, fără complicaţii, sedarea conştientă fiind folosită în rare cazuri. 26

Patologia asociata Avantajul colonoscopiei este şi posibilitatea depistării şi a altei patologii colonice. Din numărul total al cazurilor, un procent de 38,4% (48 cazuri) prezintă colonoscopie normală, boala diverticulară este de 9,6% (12 cazuri), iar boala hemoroidală este prezentă în 26,4% (33 cazuri) (fig.13). 0,8% 8,0% 1,6% diverticuli polipi si diverticuli 38,4% 24,8% polipi polipi si hemoroizi hemoroizi 1,6% normali 24,8% ADC Fig. 13. Reprezentarea grafică a distribuţiei leziunilor la lotul de studiu Antecedente heredo-colaterale Toţi cei 125 pacienţi din lotul de studiu au antecedente heredo-colaterale de cancer colorectal la rudele de grad I. Se constată că 84 (67,2%) au un părinte cu antecedente, iar 41 pacienţi (32,8%) au fraţi în antecedente. 118 pacienţi (94,4%) prezintă o singură rudă cu CCR în antecedente, iar 7 pacienţi (5,6%) prezintă 2 rude cu antecedente: 6 pacienţi cu părinte şi frate în antecedente, şi un caz cu 2 fraţi în antecedente (fig. 14). 6 4,8%0,8% 1 40 32,0% 78 62,4% parinte frate parinte+frate 2 frati Fig. 14. Distribuţia antecedentelor heredo-colaterale la lotul de studiu 27

% Asocieri între anumiţi factori de risc şi apariţia polipilor Este acceptat faptul că majoritatea carcinoamelor colorectale apar din adenoame colorectale, caracterizate prin epitelii displazice. Este de asemenea admis, că majoritatea adenoamelor colorectale nu se transformă în carcinoame colorectale. Ne-am propus să studiem influenţa unor factor de risc precum vârsta, sexul, mediul de provenienţă, numărul antecedentelor heredo-colaterale asupra dezvoltării polipilor colorectali. În cadrul lotului de studiu s-au comparat cazurile pacienţilor cu leziuni şi fără leziuni tumorale. a. Influenţa vârstei 50 ani Dintre pacienţii cu leziuni (36 pacienţi), 10 pacienti au avut vârsta sub 50 ani, restul (26 pacienţi) având vârsta de 50 ani şi peste (fig. 15). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 72,2 53,9 46,1 27,8 < 50 ani >= 50 ani Vârsta cu leziuni precanceroase fara leziuni precanceroase Fig. 15. Reprezentarea grafică a ponderii cazurilor cu şi fără leziuni tumorale la cele două categorii de vârstă OR = 0,45 (0,194 1,043) pentru CI 95% ceea ce exprimă inexistenţa unei diferenţe semnificative statistic. Putem afirma că după varsta de 50 de ani unul din trei persoane dezvolta polipi colorectali. 28

% % b. Influenţa sexului Dintre pacienţii cu leziuni 25 au fost de sex masculin, restul (11 pacienţi) fiind de sexul feminin (fig.16). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 69,4 43,8 masculin 30,6 56,2 feminin cu leziuni precanceroase fara leziuni precanceroase Sexul Fig. 16. Reprezentarea grafică a ponderii cazurilor cu şi fără leziuni tumorale după sex OR = 2,91 (1,279 6,639) pentru CI 95% ceea ce exprimă existenţa unei diferenţe semnificative statistic. Putem concluziona că sexul masculin comportă un risc crescut pentru dezvoltarea polipilor colorectali. c. Influenţa mediului de provenienţă Dintre pacienţii cu leziuni 25 au fost din mediul urban, restul (11 pacienţi) fiind din mediul rural (fig.17). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 69,4 66,3 30,6 33,7 urban rural Mediul de provenienţă cu leziuni precanceroase fara leziuni precanceroase Fig. 17. Reprezentarea grafică a ponderii cazurilor cu şi fără leziuni tumorale după mediul de provenienţă 29

% OR = 1,156 (0,502 2,662) pentru CI 95% ceea ce exprimă inexistenţa unei diferenţe semnificative statistic. d. Influenţa numărului de AHC Dintre pacienţii cu leziuni (36 pacienţi), 31 pacienţi au avut un singur AHC, restul (5 pacienţi) având două AHC (fig.18). 120 100 80 60 40 20 0 97,8 86,1 13,9 2,2 1 AHC 2 AHC Numărul de AHC cu leziuni precanceroase fara leziuni precanceroase Fig. 18. Reprezentarea grafică a ponderii subloturilor testate după numărul AHC OR = 0,143 (0,0263 0,7727) pentru CI 95% ceea ce exprimă inexistenţa unei diferenţe semnificative statistic. Din cele prezentate putem afirma că, după vârsta de 50 ani una din trei persoane dezvoltă polipi colorectali, sexul masculin având un risc de 2,91 mai crescut în apariţia leziunilor, iar pentru persoanele din mediul urban riscul apariţiei polipilor colorectali este de 1,1 ori mai crescut faţă de persoanele din mediul rural. Concluzii: a) rata de participare (complianţa) globală a fost de 27,1%, interesul faţă de screening fiind sporit din partea pacienţilor din mediul urban; b) incidenţa polipilor rectocolonici la rudele grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR este de 28,0%; iar a CCR de 0,8%; c) rudele de grad I a pacienţilor cu CCR sunt mai predispuşi la dezvoltarea adenoamelor avansate decât populaţia generală; d) colonoscopia este o metoda eficientă şi fezabilă de screening pentru CCR la rudele pacienţilor cu această boală malignă. 30

Capitolul X Performante. Dificultăţi si limite ale studiului. Direcţii viitoare de cercetare Performante CCR reprezintă una dintre cale mai frecvente neoplazii la nivel mondial. În întreaga lume se constată o tendinţă a creşterii incidenţei bolii, în special în ţările dezvoltate, dar şi în ţările unde până nu demult se înregistra o incidenţă mică a bolii. Factorii care au determinat creşterea incidenţei bolii sunt multipli şi insuficient studiaţi. Cele mai multe studii implică modificarea stilului de viaţă, în particular modificările alimentaţiei (tip fast-food ). Dar neoplazia malignă este un fenomen multifactorial, aproximativ 30% din modificările aduse CCR revenind factorilor ereditari. Istoricul familial de CCR este un factor bine cunoscut în dezvoltarea bolii, iar CCR familial reprezintă 20-25% din totalul cazurilor. În această lucrare am realizat un studiu descriptiv prin care am evaluat istoricul familial ca factor de risc implicat în etiologia cancerului colorectal. În studiul nostru istoricul familial de CCR a fost prezent la 12,2% dintre pacienţi, iar 85,7% dintre acestea aveau rude de grad I. Prin studiul comparativ cu pacienţii fără antecedente heredocolaterale de CCR am evidenţiat anumite particularităţi şi anume: vârsta mai tânără de apariţie a bolii, tendinţa localizării CCR pe porţiunea proximală a colonului, riscul crescut de apariţie a bolii la pacienţii cu istoric familial de CCR. În acelaşi timp, atrage atenţia numărul mare de pacienţi diagnosticaţi în stadii avansate, impunând necesitatea optimizării diagnosticului. Cele prezentate au constituit motivul evaluării oportunităţii unui program de screening la rudele de grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR. Strategia aleasă în studiul pe care l-am efectuat a fost cea de tip invitaţie, prin care rudele pacienţilor erau informate despre riscul crescut al bolii şi posibilitatea diagnosticării bolii într-un stadiu 31

precoce. Pacienţilor care s-au arătat interesaţi de acest studiu le-au fost oferite informaţii detaliate şi adaptate nivelului de înţelegere a fiecăruia în privinţa cancerului colorectal, la ceea ce înseamnă un program de screening pentru această boală şi beneficiile pe care le aduce depistarea CCR într-un stadiu precoce, vindecabil terapeutic. CCR a constituit una dintre cele mai dezbătute probleme de sănătate publică în ceea ce priveşte prevenţia acestei boli maligne, precum şi a modalităţilor de screening. Colonoscopia rămâne metoda gold standard pentru screening-ul CCR, iar ghidurile actuale o recomandă persoanelor cu risc crescut. Pe lângă faptul că permite vizualizarea întregului colon, colonoscopia oferă posibilitatea prelevării unui fragment de ţesut pentru examen histopatologic, şi are şi un rol terapeutic (polipectomie). În studiul nostru am adoptat colonoscopia ca metodă de screening, iar aparatura folosită de noi a fost cea de ultima generaţie, inclusiv colonoscop cu magnificaţie. În majoritatea cazurilor, examinarea s-a efectuat fără anestezie şi nu s-au notat reacţii adverse semnificative şi nici complicaţii. La rudele de grad I ale pacienţilor cu CCR am obţinut un număr ridicat de adenoame avansate, considerate a fi un factor de risc în dezvoltarea bolii. Toţi pacienţii care au consimţit au beneficiat de tratament endoscopic (polipectomie). Dificultăţi şi limite În mod cert, studiul nostru are şi limite. În primul rând, studiul realizat pe pacienţii diagnosticaţi cu CCR este un studiu descriptiv. În al doilea rând, numărul pacienţilor cu istoric familial de CCR este mic. În realitate, procentul este cu siguranţă mai mare, informaţiile obţinute fiind de multe ori insuficiente (mulţi pacienţi cu nivel scăzut al educaţiei sanitare nu puteau preciza prezenţa antecedentelor). În ai treilea rând, rata de participare la screening a rudelor pacienţilor diagnosticaţi cu CCR a fost relativ mică. Rata de participare în studiul nostru a fost de 27,1%; studii similare din străinătate raportează o rată de participare de 30-40%. Complianţa 32

populaţiei reprezintă un factor esenţial pentru reuşita unui program de screening. Rata de participare depinde de modul de organizare a testării, factorii demografici şi psihosociali ai populaţiei screenate. Dintre factorii demografici asociaţi unei rate înalte de complianţă la programele de screening pentru CCR un rol important revine: gradului mai mare de educaţie, nivelului de trai mai ridicat, sexului feminin şi antecedentelor familiale de cancer colorectal. O parte dintre dificultăţile întâlnite aparţin de participanţii la programul de screening: - lipsa cunoştinţelor elementare despre cancerul colorectal, a programelor de screening şi beneficiile acestora; depăşirea unor bariere psihologice, mulţi dintre participanţi considerând colonoscopia o procedură invazivă şi greu de suportat; frica de un rezultat pozitiv (depistarea unui polip sau cancer colorectal). Este absolut evident rolul Ministerului Sănătăţii în implicarea şi demararea programelor de screening la nivel naţional şi coordonate de Clinicile de Gastroenterologie din ţară, implicarea nemijlocită a medicilor de familie în colaborare cu medicii specialişti gastroenterologi Direcţii viitoare Putem afirma, că în judeţul Iaşi, în principal Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie, există personal calificat şi aparatura corespunzătoare pentru implementarea unui program de screening la persoanele cu istoric familial (rude de grad I) pentru această boală. Un program de screening colonoscopic pentru cancerul colorectal la persoanele cu istoric familial de CCR poate fi derulat la nivelul judeţului Iaşi şi avem încrederea că asemenea program poate fi implementat pentru cel puţin regiunea de nord-est a României, condiţia fiind rambursarea reală şi corespunzătoare de către Casa de Asigurări de Sănătate. În sfârşit, este necesară realizarea de campanii mediatice educaţionale pentru conştientizarea populaţiei asupra problemei cancerului colorectal şi a posibilităţilor de prevenţie a bolii. 33

Concluzii generale 1. Istoricul familial de cancer colorectal a fost prezent în 12,2% din totalul cazurilor de CCR. 2. Agregarea familială de cancere reprezintă 30,9% din numărul total al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer colorectal în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, perioada noiembrie 2007- decembrie 2009. 3. Rudele de grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu CCR au reprezentat 85,7% din totalul pacienţilor cu istoric familial. 4. Unele caracteristici demografice ale pacientilor cu antecedente heredo-colaterale de CCR (sex, mediu de provenienţă) sunt similare cu ale pacienţilor fără istoric familial de CCR: sexul masculin este predominant afectat, raportul bărbaţi/femei fiind de 1,3:1; cazurile provin în proporţie de 66,1% din mediul urban. 5. Cancerul colorectal la pacienţii cu istoric familial de CCR apare mai frecvent în decada 50-59 ani, spre deosebire de pacienţii fără antecedente heredo-colaterale, unde frecvenţa cea mai mare este în decada 70-79 ani. 6. Localizarea CCR la pacienţii cu istoric familial de CCR este mai frecventă pe colonul drept. 7. Majoritatea pacienţilor prezintă cazuri avansate de CCR în toate subloturile, impunându-se necesitatea optimizării diagnosticului. Există totuşi o proporţie mai mare (23,2%) a cazurilor diagnosticate precoce la pacienţii cu istoric familial de CCR. De remarcat numărul redus al cazurilor diagnosticate precoce la pacienţii fără antecedente heredocolaterale (13,2%), precum şi numărul mare de cazuri inoperabile la aceşti pacienţi. 34