Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Catedra de Obstetrică Ginecologie CONTRIBUŢII LA CUNOAŞTEREA ASPECTELOR EPIDEMIOLOGICE MODALITĂŢI ŞI TEHNICI IMAGISTICE ȊN CANCERUL GASTRIC DE ANALGEZIE POSTOPERATORIE ÎN CHIRURGIA GINECOLOGICĂ LAPAROSCOPICĂ - REZUMAT TEZĂ DOCTORAT- -REZUMAT- Conducător ştiinţific: Conducător ştiinţific Prof. Dr. Florentina Zenovia Pricop Prof. Dr. Doina Azoicăi Doctorand: Dr.Laura (Cotîrleţ) Gavril Doctorand Dr. Liviu Gavril IAŞI 2012 1 1
CUVINTE CHEIE: Cancer gastric Epidemiologie Helicobacter pylori Markeri tumorali Explorări imagistice 2
CUPRINS TEZĂ DE DOCTORAT INTRODUCERE...1 STADIUL CUNOAŞTERII CAPITOLUL I PRINCIPALELE CARACTERISTICI ANATOMO-FIZIOLOGICE ALE STOMACULUI UMAN 1. Elemente de anatomie...3 1.1. Situare, mijloace de fixare...3 1.2. Formă, configuraţie...3 1.3. Părţi constitutive...4 1.4. Raporturi...4 1.5. Raporturile stomacului cu peritoneul...5 1.6. Vascularizaţia...6 1.6.1. Arterele...6 1.6.2. Venele...7 1.6.3. Drenajul limfatic...7 1.7. Inervaţia...8 1.7.1. Inervaţia parasimpatică...8 1.7.2. Inervaţia simpatică...8 1.8. Structura...9 2. Noţiuni de fiziologie...10 2.1. Funcţia motorie...10 2.2. Funcţia secretorie...11 2.2.1. Secreţia exocrină...11 2.2.2. Secreţia endocrină...12 2.3. Reglarea secreţiei gastrice...12 CAPITOLUL II ASPECTE DIN EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI GASTRIC 1. Structura generală a procesului epidemiologic în cancerul gastric...13 2. Aspecte ale morbidităţii și mortalităţii prin cancer gastric în România...13 3. Unele caracteristici ale epidemiologiei geografice ale cancerului gastric...18 3.1. Aspecte din Europa...18 3
3.2. Aspecte din alte arii geografice...23 CAPITOLUL III FACTORI IMPLICAŢI ȊN ETIOPATOGENIA ŞI CARCINOGENEZA GASTRICĂ 1. Factori genetici familiali...27 2. Factori socio-economici...27 3. Comportamente nutriţionale și de viaţă cotidiană...28 4. Afecţiuni gastrice predispozante pentru cancerul gastric...28 4.1. Colonizarea mucoasei gastrice cu Helicobacter pylori...28 4.2. Cancerul gastric și relaţia cu Helicobacter pylori...29 4.3. Gastrita atrofică...29 4.3.1. Gastrita atrofică asociată cu Helicobacter pylori...29 4.3.2. Gastrita atrofică autoimună...30 4.3.3. Polipii gastrici...30 4.3.4. Ulcerul gastric...30 4.3.5. Metaplazia intestinală gastrică...31 4.3.6. Displazia mucoasei gastrice...31 4.3.7. Stomacul operat (bontul gastric)...31 4.3.8. Boala Menetrier...31 4.3.9. Esofagul Barett...31 4.3.10. Sindromul Zollinger-Ellison...32 5. Elemente principale ale carcinogenezei...32 5.1. Gene și oncogene implicate în dezvoltarea cancerului...32 5.2. Activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme...33 5.3. Activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomice, amplificare genică și inserţie virală...34 5.4. Gene supresoare de tumori...34 5.5. Anomalii citogenice în cancer...35 5.5.1. Anomalii cromozomice numerice...35 5.5.2. Anomalii cromozomice structurale...36 5.5.3. Amplificări genice...36 5.6. Evoluţia multistadială a cancerului...36 5.6.1. Imortalizarea celulelor canceroase...37 5.6.2. Modificări epigenetice în cancer...37 5.6.3. Mutaţii ale ADN mitocondrial...38 5.6.4. Angiogeneza tumorală...38 5.6.5. Invazia și metastazarea...38 5.6.6. Modele de evoluţie multistadială a cancerului...38 4
5.7. Predispoziţia genetică în cancer...39 5.7.1. Cancerele ereditare...40 5.7.2. Cancerele cu și fără istoric familial...40 6. Noi perspective în diagnosticul și tratamentul cancerului...40 CAPITOLUL IV MORFOPATOLOGIA ŞI IMUNOLOGIA CANCERULUI GASTRIC 1. Introducere...42 2. Aspecte macroscopice...42 2.1. Formele macroscopice...42 2.2. Cancerul incipient...43 2.3. Alte forme de cancer gastric...43 3. Aspecte microscopice...43 4. Extensia cancerului gastric...44 5. Stadializarea cancerului gastric...44 6. Antigenele tumorale...49 6.1. Antigenele tumorale de diferenţiere...49 6.2. Antigenele de transplantare ale tumorilor...49 6.2.1. Antigenele specifice de organe...49 6.2.2. Antigenele tumorale specifice (individuale)...50 6.2.3. Antigenele de origine virală...50 6.2.4. Antigenele tumorale codificate de proto-oncogene...50 6.2.4.1. Antigenul carcino-embrionar (ACE)...50 6.2.4.2. Antigenul carbohidrat CA 19-9...51 6.2.4.3. Antigenul CA 72-4...51 6.2.4.4. Antigenul beta-2-microglobulina (β2- M)...51 6.2.4.5. Antigenul alfa-fetoproteina (AFP)...51 CAPITOLUL V - EXPLORAREA IMAGISTICĂ ȊN DIAGNOSTICUL CANCERULUI GASTRIC 1. Introducere...53 2. Examenul radiologic cu substanţă de contrast...53 3. Endoscopia cu biopsie...54 4. Endoscopia ultrasonografică (EUS)...55 5. Ecografia abdominală...57 6. Computer-tomografia (CT)...57 7. Rezonanţa magnetică nucleară (RMN)...58 5
8. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)...58 9. Laparoscopia și laparotomia...59 10. Alte tehnici pentru diagnostic...59 10.1. Endoscopia cu autoflorescenţă...59 10.2. Endoscopia în bandă îngustă...59 10.3. Endomicroscopia confocală laser...59 10.4. Imunoendoscopia...60 CONTRIBUŢII PROPRII CAPITOLUL VI CERCETĂRI CLINICO- EPIDEMIOLOGICE PRIVIND PARTICULARITĂŢILE UNOR PACIENŢI CU CANCER GASTRIC 1. Introducere...62 2. Material și metode...62 3. Rezultate...63 3.1. Distribuţia pe anii incluși în studiu...63 3.2. Distribuţia pe sex...64 3.3. Distribuţia pe grupuri de vârstă...64 3.4. Distribuţia pe medii de provenienţă...66 3.5. Distribuţia lotului de 102 pacienţi în relaţie cu grupa sangvină...66 3.6. Analiza datelor privind pacienţii cu cancer gastric în relaţie cu tabagismul...67 3.7. Valorile incidenţei cazurilor cu CG din lotul studiat în relaţie cu consumul în exces de alcool...69 3.8. Antecedentele personale patologice...71 3.8.1. Intervenţiile chirurgicale în antecedente...71 3.8.2. Situaţia comorbidităţilor cronice...72 3.8.2.1. Ulcerul gastro-duodenal în antecedentele pacienţilor cu cancer gastric...73 3.8.2.2. Distribuţia pacienţilor cu cancer gastric în relaţie cu prezenţa în antecedentele patologice personale a gastritei...74 3.8.2.3. Prezenţa hipertensiunii arteriale (HTA) în antecedentele patologice...76 3.9. Antecedentele heredocolaterale...78 4. Discuţii...79 6
5. Concluzii...80 CAPITOLUL VII CONSIDERENTE CLINICE, ASPECTE ANATOMO-PATOLOGICE ŞI EVALUAREA PREZENŢEI UNOR MARKERI TUMORALI LA PACIENŢI CU CANCER GASTRIC 1. Introducere...81 2. Material și metode...81 3. Rezultate...83 3.1. Considerente clinice...83 3.1.1. Analiza relaţiei dintre vârstă și motivele solicitării asistenţei spitalizate...83 3.1.2. Structura pe sex a lotului studiat și simptomele înregistrate la internare...85 3.1.3. Ponderea unor simptome evidenţiate la internare și relaţia cu mediul de provenienţă...86 3.1.4. Grupurile sangvine și relaţia acestora cu simptomele evidenţiate la internare...87 3.1.5. Implicarea fumatului asupra prezenţei unor simptome evidenţiate la internarea pacienţilor incluși în studiu...88 3.1.6. Unele evaluări asupra relaţiei dintre consumul în exces de alcool și prezenţa unor simptome evidenţiate la internare...89 3.1.7. Relaţia dintre simptomatologia evidenţiată la internare și prezenţa/absenţa anticorpilor anti-helicobacter pylori...90 3.1.8. Evaluarea relaţiei dntre simptomele evidenţiate la internare și incidenţa deceselor la pacienţii cu cancer gastric luaţi în studiu...91 3.1.9. Aspectele analitice privind frecvenţa asocierii unor simptome la pacienţii cu cancer gastric incluși în studiu...92 3.1.10. Corelaţia dntre simptomatologia înregistrată la pacienţii cu cancer gastric și stadializarea TNM...92 3.2. Unele considerente anatomo-patologice...97 3.2.1. Caracteristicile lotului de 102 pacienţi cu cancer gastric investigaţi anatomo-patologic...97 3.2.1.1. Repartiţia pe grupuri de vârstă, sex și medii de origine...97 3.2.1.2. Repartiţia pe grupuri sangvine...98 7
3.2.1.3. Alţi parametri: fumatul, alcoolul și prezenţa anticorpilor anti-h.pylori...98 3.2.2. Aspectele macroscopice...98 3.2.3. Aspectele microscopice...99 3.2.4. Aspectele anatomo-patologice asupra procesului de invazie tumorală...100 3.2.5. Evaluările anatomo-patologice realizate pe baza unor clasificări cu largă utilizare...100 3.2.5.1. Clasificarea OMS...100 3.2.5.2. Clasificarea Laurén...101 3.2.5.3. Clasificarea Potet...103 3.2.5.4. Clasificarea Borrmann...104 3.3. Unele considerente asupra rezultatelor testării unor markeri tumorali...105 3.3.1. Dozarea markerilor tumorali...105 3.3.1.1. Dozarea CA 19-9...106 3.3.1.2. Dozarea AFP...107 3.3.1.3. Dozarea CA 125...108 3.3.1.4. Dozarea TPSA...109 3.3.1.5. Dozarea CA 15-3...111 4. Discuţii...115 5. Concluzii...117 CAPITOLUL VIII CERCETĂRI PRIVIND ROLUL EXPLORĂRILOR PARACLINICE ȊN DIAGNOSTICUL CANCERULUI GASTRIC 1. Introducere...119 2. Material și metode...119 3. Rezultate...119 3.1. Investigaţiile de laborator...119 3.1.1. Nivelurile hemoglobinei (Hb)...119 3.1.2. Nivelurile hematocritului (Ht)...121 3.1.3. Anticorpii anti- Helicobacter pylori...122 3.2. Investigaţiile imagistice...125 3.2.1. Examenul radiologic...125 3.2.2. Examenul endoscopic...125 3.2.3. Examenul ecoendoscopic...126 3.2.4. Examenul computer-tomografic...128 8
4. Discuţii...129 5. Concluzii...130 CAPITOLUL IX EVALUĂRI PRIVIND IMPLICAŢIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL LA PACIENŢII CU CANCER GASTRIC ȊN STUDIU 1. Introducere...131 2. Material și metode...131 3. Rezultate...131 3.1. Repartiţia anuală...131 3.2. Distribuţia pe sex...132 3.3. Repartiţia pe grupuri de vârstă...133 3.4. Repartiţia pe medii de provenienţă...133 3.5. Grupurile sangvine...134 3.6. Fumatul...134 3.7. Consumul în exces de alcool...135 3.8. Prezenţa anticorpilor anti-h.pylori...135 3.9. Evaluarea relaţiilor între localizarea CG și practicarea rezecţiei...136 3.10. Analiza relaţiei dintre tipul rezecţiei și cel al anastomozei gastrice...136 3.11. Efectuarea rezecţiei gastrice concomitent cu alte intervenţii chirurgicale...137 3.12. Intervenţii chirurgicale fără rezecţie gastrică...138 3.13. Numărul mediu de zile de spitalizare...138 3.14. Numărul mediu de zile de asistenţă în terapie intensivă..139 4. Discuţii...139 5. Concluzii...140 CAPITOLUL X CERCETĂRI ASUPRA PROGNOSTICULUI ŞI DURATEI DE SUPRAVIEŢUIRE ȊN CANCERUL GASTRIC LA PACIENŢII ȊN STUDIU 1. Introducere...141 2. Material și metode...141 3. Rezultate...142 3.1. Calcularea timpului mediu de supravieţuire pe grupuri de vârstă...142 3.2. Probabilitatea pe sex a supravieţuirii postoperatorii...143 9
3.3. Durata de supravieţuire în relaţie cu mediul de provenienţă...143 3.4. Letalitatea postoperatorie la anumite perioade, pentru pacienţii din lotul de studiu...144 3.5. Unele relaţii între simptomatologia semnalată la internare și decesele înregistrate la pacienţii cu CG în studiu...145 3.6. Prognosticul și letalitatea la pacienţii cu cancer gastric în studiu, în relaţie cu durata spitalizării, inclusiv asistenţa în terapie intensivă...146 3.7. Rezultatele unor investigaţii de laborator și relaţia cu probabilitatea supravieţuirii postoperatorii...147 3.7.1. Prezenţa anticorpilor anti-h. pylori...147 3.7.2. Nivelurile hemoglobinei (Hb) și relaţia cu sfârșitul letal al pacienţilor cu cancer gastric studiaţi...148 3.7.3. Valorile hematocritului (Ht) la pacienţii cu cancer gastric...149 3.8. Analiza relaţiilor dintre timpul mediu de supravieţuire și localizarea cancerului gastric la pacienţii în studiu...150 3.9. Tipurile de invazie tumorală și relaţiile cu letalitatea pentru lotul de pacienţi cu cancer gastric, în studiu...151 3.10. Evaluarea probabilităţii de supravieţuire postoperatorie a pacienţilor cu cancer gastric, în relaţie cu unele clasificări folosite în oncologie...153 3.10.1. Probabilitatea supravieţuirii post-intervenţie chirurgicală, după clasificarea OMS...153 3.10.2. Timpul de supravieţuire postoperatorie în relaţie cu clasificarea Borrmann...154 3.10.3. Timpul mediu de supravieţuire calculat după clasificarea Potet...156 3.10.4. Evaluarea timpului de supravieţuire a pacienţilor cu cancer gastric, după clasificarea Laurén I...157 3.10.5. Timpul mediu de supravieţuire a pacienţilor cu cancer gastric calculat după clasificarea Laurén II...159 4. Discuţii...160 5. Concluzii...161 CAPITOLUL XI EVALUĂRI ASUPRA UNOR IMPLICAŢII SOCIO-ECONOMICE ALE CANCERULUI GASTRIC. OBSERVAŢII PE UN LOT DE 102 PACIENŢI 10
1. Introducere...162 2. Material și metode...163 3. Rezultate și discuţii...165 3.1. Evaluări asupra unor costuri pentru spitalizare...165 3.2. Distribuţia pe sex a costurilor medii pentru spitalizare...170 3.3. Analiza pe grupuri de vârstă a costurilor medii pentru spitalizare...171 3.4. Analiza pe medii de provenienţă a costurilor medii pentru spitalizare...172 3.5. Costurile medii pentru spitalizare ale pacienţilor cu anticorpi anti-h. pylori...173 3.6. Localizarea cancerului gastric și costurile spitalizării...174 3.7. Tipurile de rezecţie gastrică și costurile spitalizării...175 3.8. Clasificarea TNM și costurile medii de spitalizare...177 3.9. Analiza corelaţiilor statistic semnificative între numărul zilelor de spitalizare și costurile asistenţei bolnavilor cu cancer gastric...178 4. Concluzii...179 CONCLUZII FINALE...180 PERSPECTIVELE DE CERCETARE PE CARE LE DESCHIDE TEZA DE DOCTORAT...183 BIBLIOGRAFIE...184 LISTA LUCRĂRILOR ŞTIINŢIFICE PRIVIND CONTRIBUŢIILE PROPRII PUBLICATE IN EXTENSO...213 ANEXĂ Lucrările știinţifice referitoare la Contribuţiile proprii, publicate in extenso în Revista Medico-Chirurgicală, Iași și Revista Română de Anatomie funcţională și clinică, macro- și microscopică și de Antropologie, Iaşi, cotate CNCSIS B+ și indexate MEDLINE și Index Medicus...214 11
INTRODUCERE Cancerul reprezintă o problemă majoră de sănătate populaţională, ca urmare a implicaţiilor medicale, economice și sociale. Anual, la nivel mondial se înregistrează aproximativ 10 milioane de cazuri noi și 8 milioane de decese prin cancer. Cancerul gastric (CG) este o neoplazie cu punct de plecare în mucoasa gastrică, reprezentând una dintre cele mai frecvente localizări viscerale maligne, situându-se pe locul al doilea ca frecvenţă, după neoplasmul bronhopulmonar. Prima relatare despre CG a fost făcută de Avicena (sec. II), iar prima secţiune morfologică a fost scrisă de Morgani, în 1761. Valorile de prevalenţă, incidenţă și mortalitate prin CG, din motive ce rămân incomplet elucidate, au scăzut în ultimii 60 de ani. În România, zonele cu mortalitate crescută prin CG se află în estul Transilvaniei (Covasna, Harghita), vestul Transilvaniei (Timiș, Arad, Bihor), București și judeţul Teleorman. Diagnosticul CG într-un stadiu cât mai precoce se impune pentru a favoriza instituirea cât mai rapidă a terapiei, în vederea prelungirii și ameliorării calităţii vieţii acestor bolnavi sau chiar a vindecării lor. Pentru CG, chirurgia în scop curativ este singura metodă care oferă o îmbunătăţire substanţială a supravieţuirii, în special în stadiile precoce ale bolii. Cu toate acestea, adresabilitatea la medic continuă a fi tardivă, în majoritatea cazurilor. Este importantă evitarea abordării chirurgicale la pacienţii cu CG în stadii avansate, pentru că aceștia ar putea beneficia fie de tratament chimioterapic neoadjuvant, fie de tratament paliativ. Acest deziderat se realizează printr-o cuantificare cât mai exactă a stadializării preoperatorii prin metode imagistice, și mai nou, prin laparoscopia diagnostică. Cercetările actuale asupra biologiei celulare și moleculare a cancerului fac posibilă o abordare complexă, epidemiologică, clinică, imagistică și terapeutică, ceea ce ar putea ameliora calitatea vieţii bolnavilor. 12
SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI Scopul studiului a constat în: evidenţierea variaţiei geografice, evoluţiei în timp și distribuţiei pe vârstă, sex, mediu de provenienţă a cancerului gastric; importanţa explorărilor imagistice (endoscopie digestivă superioară, ecoendoscopie şi computer-tomografie) în stabilirea diagnosticului; evaluarea metodelor de tratament chirurgical utilizate; reliefarea prognosticului și duratei de supravieţuire a pacienţilor incluși în studiu; analizarea implicaţiilor socio-economice. Cercetarea se bazează pe analiza unui lot de 102 pacienţi, diagnosticaţi și trataţi chirurgical în Spitalul Municipal de Urgenţă Moinești, pe o durată de 12 ani (ianuarie 2000 - decembrie 2011). Obiectivele tezei au fost: evaluarea epidemiologică-descriptivă a cancerului gastric în general, precum și a cancerului precoce și al celui tardiv în Spitalul Municipal de Urgenţă Moinești; evidenţierea factorilor ce intervin (mai frecvent) în etiologia cancerului gastric, în această zonă geografică; evaluarea simptomatologiei clinice asociată diagnosticului cancerului gastric precoce și tardiv; ierarhizarea investigaţiilor paraclinice actuale ce permit diagnosticul cancerului gastric precoce și tardiv; stabilirea profilului bolnavului cu risc crescut de a face cancer gastric și realizarea programelor de dispensarizare pentru depistarea lui precoce. 13
MATERIAL ŞI METODE Studiul a fost realizat în perioada 2000-2011, pe un lot de 102 pacienţi cu CG asistaţi în Spitalul Municipal de Urgenţă Moinești. Criteriile de excludere ale pacienţilor din lotul de studiu au fost: lipsa cooperării bolnavului şi contraindicaţia de aplicare a diferitelor metode de investigare. Culegerea datelor incluse în studiu s-a realizat prin analiza foilor de observaţie, a fișei de anchetă clinico-epidemiologică, special structurată, și a datelor din rapoartele statistice oficiale. Parametrii informaţionali au inclus: vârsta, grupul sangvin, sexul, mediul de provenienţă; motivele internării (durere, greaţă, vărsături, pirozis, hematemeză, scădere ponderală); antecedentele personale fiziologice (statusul marital, vârsta primei și ultimei menstruaţii, paritatea, numărul de sarcini, de avorturi); antecedentele personale patologice (intervenţii chirurgicale, comorbidităţi cronice); antecedentele heredocolaterale (boală canceroasă în familie, CG, de esofag, colon, hepatic, pancreatic, vezică biliară); condiţiile de viaţă și muncă (consum de alcool, cafea, tutun), comportamente nutriţionale procancerigene (consum crescut de sare, nitraţi, amidon, carne sau pește conservate prin afumare sau sărare); consum de alimente gastro-protectoare (lapte integral, vegetale proaspete, citrice, vitamina C). La toate acestea s-au adăugat informaţiile privind: evaluările paraclinice, imagistice (endoscopie digestivă superioară, ecoendoscopie, computer-tomografie), tipul intervenţiei chirurgicale, prognosticul, durata de supravieţuire și implicaţiile socio-economice. Evaluarea statistico-matematică s-a realizat prin utilizarea programului EPIINFO 6.0, testele χ 2, t-student, curba Kaplan Meier și calcularea intervalelor de încredere la pragul de semnificaţie de 95%. 14
Cazuri REZULTATE ŞI DISCUŢII 1). Distribuţia cazurilor de cancer gastric pe anii incluși în studiu Pe lotul de studiu s-a remarcat o incidenţă specifică a cazurilor de CG mai crescută în anul 2005 (14,7%) şi 2009 (11,8%). Numărul mediu anual a fost de 9 cazuri, cu o prognoză de 8 pentru anul 2012 (y = 9,0455 0,0839 x) (Fig.1). 16 14 12 nr % Linear (nr) y = -0.083x + 9.045 R² = 0.008 16 14 12 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 0 Fig. 1 - Repartiţia anuală a pacienţilor cu cancer gastric, incluși în studiu 2). Distribuţia pe sex a evidenţiat ponderea mai mare a cazurilor de sex masculin cu cancer gastric (69,6%), cu sex ratio 2,3 / 1 (Fig.2). Feminin 30.4% Masculin 69.6% Fig. 2 - Distribuţia pe sex a lotului de 102 pacienţi 3). Analiza distribuţiei pe grupuri de vârstă a reliefat că lotul de studiu a inclus pacienţi cu vârste între 25 şi 85 ani, cu o medie de 59,44 ± 12,27 ani. 15
S-a observat o incidenţă crescută a cazurilor cu CG pentru ambele sexe, la grupul de vârstă 60-69 ani (34,3%), urmat de 50-59 (24,5%) şi 70-79 (18,6%). Rezultate similare sunt menţionate și în lucrările altor autori. Mitruţ și Genunche la cei 415 pacienţi cu CG, au găsit vârsta medie de 48±7 ani. 4). Distribuţia pe medii de provenienţă a relevat predominanţa pacienţilor din mediul rural (55,9%), cu raportul cotelor R/U = 1,3/1, diferenţa având o valoare semnificativ statistică (p=0,03) (Fig.3). Urban 44.1% Rural 55.9% Fig. 3 - Distribuţia cazurilor cu cancer gastric în relație cu mediul de provenienţă 5). Distribuţia lotului de 102 pacienţi în relaţie cu grupa sangvină a evidenţiat o preponderenţă a cazurilor cu A2 (59,8%) (Fig.4). 12 11.8% 7 6.9% 22 21.6% 61 59.8% O1 A2 B3 AB4 Fig. 4 - Distribuţia cazurilor cu cancer gastric incluși în studiu în relaţie cu grupa sangvină 16
6). Analiza datelor privind pacienţii cu cancer gastric în relaţie cu tabagismul a permis evidenţierea faptului că incidenţa pacienţilor fumători, de sex masculin a fost semnificativ mai crescută (45%) faţă de cea înregistrată la sexul feminin (6,5%) (χ 2 =12,80; GL=1; p=0,0003), riscul relativ de CG la bărbaţi a fost estimat a fi de 7 ori mai mare (RR=6,99; IC95%: 1,78 27,35) (Fig.5). Tabagismul este semnalat ca factor cu risc potenţial pentru CG, de către: Cook MB et al., Gammon MD et al., Gonzalez CA et al., Hishida A et al., Kneller RW et al., Ladeires-Lopes R et al., Lagergren J et al., Lindblad M et al., Moy KA et al., Sjodahl K et al., Tramacere I et al., Trédaniel J et al., Ye W et al. Fig. 5 - Ponderea pacienţilor fumători cu cancer gastric în relaţie cu sexul 7). Valorile incidenţei cazurilor cu CG din lotul studiat în relaţie cu consumul în exces de alcool a evidenţiat următoarul aspect: frecvenţa pacienţilor de sex masculin consumatori în exces de alcool a fost uşor mai crescută (43,7%) faţă de feminin (29%), fără ca diferenţele statistice să prezinte semnificaţie (χ 2 =1,37; GL=1; p=0,241) (Fig.6). Observaţii similare cu ale noastre sunt evidenţiate și de către alţi autori: Kneller RW et al., Lagergren J et al., Lindblad M et al., Moy KA et al., Sjodahl K et al., Ye W et al. 17
% Fig. 6 - Repartiţia celor 102 pacienţi cu cancer gastric în relaţie cu consumul de alcool în exces și sexul 8). Antecedentele personale patologice. Au fost luate în consideraţie intervenţiile chirurgicale și diferitele comorbidităţi cronice. 8.1. Intervenţiile chirurgicale în antecedente. S-au semnalat, îndeosebi, apendicectomia (11,8%) și colecistectomia (6,9%) (Fig.7). 14 12 11.8 apendicectomie 10 8 6.9 colecistectomie 6 4.9 chistectomie 4 2 2.9 1 hernie inghinala 0 Intervenţii chirurgicale hernie de disc Fig. 7- Repartiţia cazurilor de cancer gastric în relaţie cu intervenţiile chirurgicale semnalate în antecedentele patologice personale 18
Nr. cazuri 8.2. Situaţia comorbidităţilor cronice. Pe clase de boli, antecedentele patologice personale s-au situat cel mai frecvent în sfera digestivă (50%) şi cardiovasculară (23,5%), urmate de cele metabolice (19,6%) (Fig.8). 60 50 40 30 20 51 10 24 20 23 0 digestive cardiovasculare tulburari metabolice - Antecedente personale - alte boli Fig. 8 - Distribuţia pacienţilor cu cancer gastric în relaţie cu antecedentele patologice personale Ancheta clinico-epidemiologică a evidenţiat că cele mai frecvente antecedente patologice personale au fost: ulcerul gastric/duodenal (31,4%); hipertensiunea arterială (16,7%); obezitatea (11,8%); adenomul de prostată (10,8%) (Fig.9). Unii autori au analizat în lucrările lor posibilele relaţii între prezenţa, pe termen lung, a ulcerului gastro-duodenal și incidenţa CG: Hanson LE et al., Levine MS. Referiri similare cu ale noastre, privind implicaţiile gastritei cronice în posibila inducere a CG, sunt semnalate și în alte lucrări (Asaka et al, Micu et al, Varis et al). 19
Fig. 9 - Antecedentele patologice personale înregistrate la 102 pacienţi cu cancer gastric 9). Antecedentele heredocolaterale. Cercetările noastre au reliefat că incidenţa pacienţilor cu antecedente heredocolaterale de CG a fost redusă, atât pe linie maternă (2%) cât şi paternă (1%), iar prezenţa HTA pe linie maternă a fost de 4,9% şi paternă, 3,9% (Tabelul I). Tabelul I Frecvenţa unor antecedente heredocolaterale la pacienţii incluși în studiu Antecedente Mama Tata eredocolaterale Nr % Nr % (x) Cancer gastric 2 2,0 1 1,0 Cancer esofagian 1 1,0 - - Cancer de prostată - - 3 2,9 HTA 5 4,9 4 3,9 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative. 20
10). Simptomatologia la internare. Dintre cele 15 categorii de simptome, pe primele 8 locuri ca prevalenţă s-au situat: durerea abdominală (60,8%), vărsaturile (52%), scăderea ponderală (39,2%), greaţa (34,3%), inapetenţa (18,6%), melena (16,7%), meteorismul accentuat (13,7%) și constipaţia (10,8%) (Fig.10). Fig. 10- Structura lotului inclus în studiu în relaţie cu motivele spitalizării Analiza clinică și statistico-matematică a reliefat existenţa unei game foarte variate de asocieri a simptomelor care au impus solicitarea asistenţei spitalicești. Pentru întregul lot de 102 pacienţi, la internare s-au evidenţiat: 2 (34,3%), 3 (39,2%), 4 (18,6%) și 5 (7,8%) simptome asociate (Fig.11). Diferitele tipuri de asocieri au fost discutate în numeroase cercetări, etalându-se importanţa pentru orientările terapeutice și prognostice. 18.6% 7.8% 34.3% 2 simptome 3 simptome 4 simptome 39.2% 5 simptome Fig. 11 - Distribuţia pacienţilor în relaţie cu numărul de simptome asociate semnalate la internare 21
% 11). Considerente anatomo-patologice. 11.1. Aspectele macroscopice. Ponderea localizării proximale a CG a fost de numai 7,8% pentru întregul lot. Extensia tumorilor la mai mult de un segment gastric, în cazul nostru, a fost de 35%. 11.2. Aspectele microscopice studiate, folosind piesele rezultate din actele operatorii, au fost analizate în raport cu elementele sistemului de clasificare OMS și au evidenţiat, în cazul nostru, că forma tubulară a fost prezentă în 44,1%, incluzând, îndeosebi, CG moderat diferenţiate (Fig.12, 13). 50 40 44.1 35.4 30 20 17.6 10 0 2.9 tubular papilar "inel cu pecete" nediferenţiat Tipuri microscopice Fig. 12 - Aspectul microscopic evidenţiat la 102 pacienţi cu cancer gastric Fig. 13 - Aspectul microscopic evidenţiat la 45 pacienţi cu cancer gastric tubular 22
11.3. Aspectele anatomo-patologice asupra procesului de invazie tumorală. Examinarea pieselor de exereză chirurgicală a permis evaluarea gradului de extensie a proliferării tumorale în profunzimea peretelui gastric. Ȋn cercetările noastre, în toate cazurile de CG supuse intervenţiei chirurgicale, s-a dovedit o intensă tendinţă invazivă astfel, că, aproape 70% dintre acestea au penetrat până la ultimul strat al peretelui gastric, iar în peste o treime, acesta a fost depăşit. Ȋn afară de gravitatea evoluţiei apreciată în relaţie cu intensitatea invaziei tumorale, aceasta include și natura interceptării unor structuri componente ale peretelui gastric. Invazia cel puţin a uneia din structurile parietale care are valoare prognostică a fost identificată la 55 (53,9%) pacienţi din întregul lot de 102 cazuri studiate. Structurile parietale cel mai frecvent invadate au fost vasele sangvine (87,3%) și, în proporţii egale, 56,4%, nivelul perineural și limfaticele. Agresivitatea tumorilor studiate a rezultat și din faptul că la peste jumătate din cazuri, extensia tumorală s-a produs și pe cale limfatică, spre ganglionii regionali. În 41,3% din cazuri, metastazarea ganglionară a interesat 1-6 ganglioni situaţi de-a lungul micii curburi la o distanţă mai mică de 3 cm de tumoră. 11.4. Evaluări anatomo-patologice realizate pe baza unor clasificări cu largă utilizare Şi în cercetările noastre, în acord cu cele menţionate în lucrările lor de: Berrino et al., Brenner et al., Correa, Ferlay et al., Kelley și Duggan, Micheli et al., Verdecchia et al. au avut o importanţă deosebită evaluările realizate, pentru cei 102 pacienţi în studiu, folosind criteriile de clasificare OMS, Laurén, Potet și Borrmann. 11.4.1. Clasificarea OMS. Ȋn studiul nostru, atât pentru masculin cât și pentru feminin, a predominat în mod semnificativ (p 0,05) CG tubular (M: 45,0% ; F: 32,3%), urmat de forma inel cu pecete (M: 35,2% ; F: 38,7%) (Tabel II). 23
Tabelul II Elemente caracteristice pentru cancerul gastric, la pacienţii în studiu, evidenţiate prin clasificarea OMS Sexul Clasificarea Feminin Masculin Total (x) OMS Nr. % Nr. % Nr. % Papilar 8 25,8 12 16,9 20 19,6 Tubular 10 32,3 32 45,0 42 41,2 Mucinos 1 3,2 2 2,9 3 2,9 Inel cu 12 38,7 25 35,2 37 36,3 pecete Total 31 30,4 71 69,6 102 100 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative 11.4.2. Clasificarea Laurén. Orientativ, după sistemul de clasificare Laurén (285), în studiul nostru, 76,5% din tumori s-au încadrat în tipul difuz, iar cel intestinal a fost identificat la numai 15,7% din cazuri (Tabelul III). Tabelul III Structura lotului în funcţie de clasificarea Laurén Clasificarea Laurén Nr. % (x) Intestinal 16 15,7 Difuz 78 76,5 Mixt 8 7,8 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative 11.4.3. Clasificarea Potet. Incluzând în clasificare trei forme anatomo-patologice a rezultat că pentru ambele sexe, mai evidentă la masculin, a fost semnificativ mai prezentă, manifestarea tipică (tubulară) (p 0,05) (M: 47,9% ; F: 35,5%) (Tabelul IV). 24
Tabelul IV Elemente evidenţiate în clasificarea Potet Sex Clasificarea Potet Feminin Masculin Total (x) Nr. % Nr. % Nr. % Tipică (tubular) 11 35,5 34 47,9 45 44,1 Atipică ( inel cu pecete ) 12 38,7 25 35,2 37 36,3 Metatipică 8 25,8 12 16,9 20 19,6 Total 31 30,4 71 69,6 102 100 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative. 11.4.4. Clasificarea Borrmann. Ȋntre cele 5 forme anatomopatologice, prin această clasificare, s-a constatat predominanţa cu semnificaţie evidentă a formei de CG ulcero-infiltrative (44,2%), urmată de cea ulcerativă (31,4%) (Tabelul V). Tabelul V Caracteristici anatomopatologice evidenţiate prin clasificarea Borrmann Clasificarea Borrmann Feminin Sex 25 Masculin Total (x) Nr. % Nr. % Nr. % Proliferativ 2 6,5 2 2,8 4 3,9 Ulcerativ 11 35,4 21 29,6 32 31,4 Ulcero-infiltrativ 12 38,7 33 46,5 45 44,2 Infiltrativ 4 12,9 14 19,7 18 17,6 Neclasificabil 2 6,5 1 1,4 3 2,9 Total 31 30,4 71 69,6 102 100 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative.
12). Unele considerente asupra rezultatelor testării unor markeri tumorali. Dozarea markerilor tumorali s-a realizat pentru cei 102 pacienţi cu CG în studiu, în proporţii variabile: 23,5% (CA 125); 19,6% (CA 15-3); 13,7% (TPSA); 11,8% (CA 19-9) și 10,8% (AFP) (Fig.14). 30 23.5 % 20 10 19.6 13.7 11.8 10.8 0 CA 125 CA 15-3 TPSA CA 19-9 AFP Markeri tumorali Fig. 14 Frecvenţa dozării markerilor tumorali la pacienţii cu cancer gastric incluși în studiu Din totalul investigaţiilor, markerii cu valoare peste limita normală au fost: TPSA (64,3%); CA 125 și CA 15-3 (cu câte 50%),CA 19-9 (41,7%) și AFP (9,1%) (Fig. 15). Literatura abundă în referiri la locul și rolul în înţelegerea patologiei neoplazice maligne a evaluării prezenţei, peste valorile normale a unor markeri tumorali. Fig. 15 - Ponderea valorilor markerilor tumorali peste limita normală, înregistrată la pacienţii cu cancer incluși în studiu 26
13). Investigaţiile de laborator. Au fost analizate: hemoglobina (Hb), hematocritul (Ht) și anticorpii anti-helicobacter pylori. 13.1. Nivelurile Hb (g/dl) s-au situat, variabil, între 4,19 și 14,35 cu o medie de 9,84 g/dl, prag sub care s-a identificat la 52% dintre subiecţi. 13.2. Nivelurile Ht (%) au înregistrat diferențe semnificative (p 0,05), situându-se între 13,1 și 52,0 %, cu o medie de 32,92%, în relație cu starea procesului neoplazic. 13.3. Anticorpii anti-helicobacter pylori au fost prezenţi la 26 (25,5%) pacienți incluși în lotul de studiu, iar distribuţia cazurilor de sex feminin a fost uşor mai crescută (35,5%) faţă de cea înregistrată la bărbaţi (21,1%) (χ 2 =2,58; GL=1; p=0,108) (Fig.16). Ca și alți autori și noi am constatat existența unei anumite corelații între prevalența posesorilor de anticorpi anti-h. pylori și cea a prezenței CG la pacienții în studiu cu interesarea predominantă a grupurilor de vârstă 50-70 ani (p<0,005). Fig. 16 - Ponderea pacienţilor cu H.pylori în relaţie cu sexul 14). Investigaţiile imagistice. S-au practicat, pe diferite subloturi, examene radiologice, endoscopice, ecoendoscopice și computertomografice. 14.1. Examenul radiologic s-a efectuat la 83 (81,4%) pacienți, cel mai frecvent s-a utilizat examinarea în dublu contrast și compresiunea dozată, folosind sulfat de bariu cu densitate mare. S-au urmărit cu atenție modificările reliefului mucoasei și a peristalticii gastrice. 27
14.2. Examenul endoscopic, care a fost realizat la întregul lot de 102 pacienți, a permis evaluarea parametrilor morfologici: aspectul macroscopic și localizarea leziunilor de la nivelul stomacului. Ȋn primul rând s-a stabilit localizarea tumorii la nivelul unuia din segmentele gastrice și, concomitent, s-a evidențiat extensia marginilor formațiunii tumorale dincolo de segmentul în care s-a format inițial. Cel mai frecvent (33,3%) proliferările neoplazice maligne au interesat zona antro-pilorică, urmată de cea a micii curburi (26,5%); corpul gastric și fornixul (23,5%);zona eso-cardială (7,8%) și marea curbură (5,9%) (Fig.17). Fiind în acord cu constatările altor autori, endoscopia digestivă superioară a dovedit, și în cercetările noastre, că ocupă un loc major în diagnosticul CG precoce. 35 30 25 20 % 15 23.5 26.5 33.3 Bont gastric Gura de anastomoză Marea curbură Eso-cardială 10 Corp gastric+fornix 5 0 1 2 5.9 7.8 Mica curbură Antro-pilorică Localizare Fig. 17 - Distribuţia cazurilor în relaţie cu localizarea cancerului gastric 14.3. Examenul ecoendoscopic a fost efectuat pentru 63 (61,8%) pacienţi și a permis vizualizarea a trei parametrii morfologici, favorizând structurarea sistemului de stadializare a proceselor neoplazice maligne (T: gradul de invazie a peretelui gastric, N: afectarea ganglionilor regionali și M: invazia la distanţă). Din cazurile investigate ecoendoscopic, 60,3% au prezentat aspecte care se încadrează în faza a III-a de invazie din sistemul de stadializare T, fiind vorba de tumori care au invadat peretele gastric în întregime, fără a depăși seroasa peritoneală (Tabel VI, Fig. 18). 28
% Tabelul VI Distribuţia unui lot de 63 bolnavi cu cancer gastric, în relație cu nivelul invaziei peretelui gastric, dovedită prin ecoendoscopie Cazuri Tip de invazie (T) Nr. % (x) Tipul I 13 20,6 Tipul II 7 11,1 Tipul III 38 60,3 Tipul IV 5 8,0 TOTAL 63 100,0 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative 70 60 50 40 y = 1.11x + 22.2 R² = 0.003 60.3 30 20 10 20.6 11.1 8.0 0 I II III IV Tipurile invaziei Fig. 18 - Tipurile invaziei peretelui gastric dovedite prin ecoendoscopie, la un lot de 63 pacienţi cu cancer gastric, incluşi în studiu Cercetând invazia ganglionară la sublotul de 63 pacienţi s-a constatat prezența la 31 (49,2%) dintre aceștia, cu evaluare individuală, între 1 şi 6 ganglioni perigastrici situaţi la sub 3 cm distanţă de formaţiunea tumorală parietală, care au îndeplinit cel puţin unul din criteriile de malignitate (Tabel VII, Fig. 19). 29
% Tabelul VII Determinarea ecoendoscopică a distribuției cazurilor în relație cu gradul de invazie a ganglionilor regionali (N) Stadiul invaziei Nr. de cazuri ganglionare - pn N0 13 20,7 % (x) N1 22 34,9 N2 9 14,3 N3 19 30,1 TOTAL 63 100 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative 40 30 34.9 30.1 20 10 20.7 14.3 0 N0 N1 N2 N3 Stadiul invaziei ganglionare Fig. 19 - Distribuţia unul lot de 63 pacienţi cu cancer gastric în raport cu stadiul invaziei ganglionare evidenţiată ecoendoscopic 14.4. Examenul computer-tomografic (CT) a fost practicat la 38 (37,2%) pacienţi din cei care iniţial au fost investigaţi endoscopic, iar parametrii urmăriți au fost cei care stau la baza sistemului TNM de stadializare a proceselor neoplazice maligne. 30
Investigația prin CT a evidenţiat că pentru 1/3 din cazuri procesul tumoral malign s-a extins în structurile din vecinătatea peretelui gastric. Aproape jumătate din cazuri au prezentat între unul şi șase ganglioni, care au îndeplinit cel puţin unul din criteriile CT de malignitate, iar peste 50% nu au avut localizări tumorale secundare, la distanţă de stomac. Din total, 73,7% dintre tumori se aflau în stadiile III şi IV de invazie, iar 78,9% dintre pacienţi determinări ganglionare şi 47,4% metastaze dovedite. Astfel, a rezultat că aproximativ jumatate din cazurile investigate prin CT au îndeplinit criteriile de încadrare în stadiul IV TNM, ceea ce se poate explica și prin faptul că cei care au beneficiat de examen CT erau pacienți în stare gravă (Tabelul VIII, Fig.20). Aportul cel mai semnificativ al CT s-a dovedit în evaluarea prognosticului, prin contribuția la realizarea stadializării TNM. Tabelul VIII Distribuţia unui sublot de 38 cazuri de cancer gastric examinate computer-tomografic, în relaţie cu stadiile de gravitate exprimate prin TNM Stadiul afectarii Nr. (TNM) I A 1 2,6 % (x) I B 6 15,8 II A 2 5,3 II B 3 7,9 III A 5 13,1 III B 2 5,3 III C 1 2,6 IV 8 47,4 TOTAL 38 100,0 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative 31
% 50 47.4 40 30 20 15.8 13.1 10 0 2.6 5.3 7.9 5.3 2.6 I A I B II A II B III A III B III C IV Stadiul afectării (TNM) Fig. 20 - Stadiul gravităţii exprimate prin TNM la un lot de 38 pacienţi cu cancer gastric, examinaţi computer-tomografic 15). Tratamentul chirurgical al pacienţilor incluși în studiu. 15.1. Evaluarea relaţiilor între localizarea CG și practicarea rezecţiei. În lotul de studiu, s-a realizat o evaluare a indicaţiilor pentru rezecţia gastrică, astfel că aceasta nu s-a practicat la pacienţii cu localizare a CG pe bontul gastric sau gura de anastomoză; rezecţia gastrică de dimensiune 4/5 s-a folosit la 50% dintre pacienţii cu localizare eso-cardială; iar cea de tip 2/3 s-a utilizat în 40-65% din cazurile cu localizare corp gastric+fornix; mica curbură și zona antro-pilorică. (Fig.21). Fig. 21 - Distribuţia pacienţilor cu cancer gastric în relaţie cu localizarea CG şi tipul de rezecţie 32
15.2. Analiza relaţiei dintre tipul rezecţiei și cel al anastomozei gastrice. Rezecţia gastrică tip 1/2, la bolnavii cu CG în studiu, s-a practicat la 10 (9,8%) pacienţi, dintre care la 9 s-a asociat cu anastomoză tip Pean și într-un singur caz, cu Polya. Rezecţia gastrică de dimensiune 2/3 sau hemigastrectomia a fost cea mai frecventă intervenţie chirurgicală cu viză radicală (41,2%); ea s-a asociat cu anastomoză tip Pean la 32 de pacienţi, Hoffmeister- Finsterer la 8 subiecţi, iar cele de tip Roux si Polya s-au întâlnit la câte un singur bolnav. Gastrectomia subtotală (3/4) s-a realizat cel mai frecvent cu anastomoză tip Pean, în 8 cazuri, iar cea totală (4/5), cu de tip Roux la 9 pacienţi (Tabelul IX, Fig. 22). Tabelul IX Evaluări privind asocierea rezecţiei cu tipul anastomozei gastrice Dimensiunile rezecţiei gastrice Nr. cazuri Péan Tipul anastomozei Hoffmeister- Finsterer Roux Polya Nr. % Nr. % Nr. % Nr. % (x) 1/2 10 9 90,0 - - - - 1 10,0 2/3 42 32 71,4 8 19,0 1 2,4 1 2,4 3/4 10 8 80,0 2 20,0 - - - - 4/5 10 - - 1 10,0 9 90,0 - - (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative. Fig. 22 - Frecvenţa asocierii rezecţiei gastrice cu tipul anastomozei 33
15.3. Efectuarea rezecţiei gastrice concomitent cu alte intervenţii chirurgicale. S-a practicat în 9 cazuri gastrectomie totală largită cu splenectomie, iar la un singur pacient s-a realizat gastrectomie totală și colectomie segmentară caudală (Fig.23). Fig. 23 - Frecvenţa asocierii rezecţiei gastrice cu alte tipuri de intervenţii chirurgicale, la pacienţii cu cancer gastric, în studiu 15.4. Intervenţii chirurgicale fără rezecţie gastrică. Pentru 30 (29,4%) pacienţi din lotul total de 102 cu CG în studiu s-a practicat doar laparotomie exploratorie, însoţită în 6 cazuri de operaţii cu viză paliativă (4 gastrostomii și 2 jejunostomii), datorită stadiului tardiv, avansat al afecţiunii în momentul în care bolnavii au ajuns la spital (Tabelul X). Tabelul X Distribuţia pacienţilor cu intervenţii chirurgicale pentru cancer gastric, dar fără rezecţie gastrică Tipul intervenţiei chirurgicale Nr. total cazuri Fără rezecţie gastrică Nr. % (x) Laparotomie exploratorie 42 30 71,4 Gastrostomă 4 4 100 Jejunostomă 2 2 100 TOTAL 48 36 75 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative. 34
16). Numărul mediu de zile de spitalizare a crescut semnificativ în raport cu dimensiunea rezecţiei (p<0,05). Astfel, s-a înregistrat o medie de 14,8 zile la cei fără rezecţie, ajungând la 20,91 zile de spitalizare pentru pacienţii cu rezecţie gastrică totală (tip 4/5) (Fig.24). Fig. 24 - Valorile medii ale numărului zilelor de spitalizare în relaţie cu tipul rezecţiei gastrice 17). Numărul mediu de zile de asistenţă în terapie intensivă (ATI) a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu rezecţie de tip 3/4 sau 4/5 (p<0,001). Valorile medii au fost de 5,9 zile ATI pentru pacienţii fără rezecţie gastrică pentru a ajunge la 9,7 la cei cu rezecţie 4/5 (Fig.25). Fig. 25 - Valorile medii ale numărului zilelor de asistenţă în ATI în relaţie cu tipul rezecţiei gastrice 35
Rezultatele cercetărilor noastre sunt în acord cu ale multor autori, care au evidenţiat importanţa intervenţiilor chirurgicale în CG, cu atenta diferenţiere în ce privește dimensiunile rezecţiei gastrice și relaţia acestora cu evoluţia bolii și calitatea vieţii bolnavilor. 18). Cercetări asupra prognosticului și duratei de supravieţuire. 18.1. Calcularea timpului mediu de supravieţuire pe grupuri de vârstă. Pentru lotul de pacienţi cu CG incluși în studiu, valorile cele mai ridicate ale mortalităţii postoperatorii au fost de 29,4% și o frecvenţă de 15,7% a deceselor la 5 ani, cu excepţia unui caz (1%) care a decedat după 10 ani. Calculul probabilităţii de supravieţuire a evidenţiat că grupurile de vârstă sub 40 ani au valorile cele mai ridicate prin comparaţie cu cele 80 ani, la care este dominantă probabilitatea decesului în primul an posoperator. 18.2. Probabilitatea pe sex a supravieţuirii postoperatorii. La lotul studiat de noi, durata medie de supravieţuire a fost semnificativ mai redusă la sexul masculin comparativ cu cel feminin, aproximativ cu 2 vs 3 ani (p<0,05). Probabilitatea supravieţuirii postoperatorii a scăzut la sexul masculin, în prima lună, cu aproximativ 50% comparativ cu 70% pentru feminin, diferenţa fiind semnificativă statistic (p<0,05). Rezultă că pentru acești pacienţi, indiferent de sex, șansele de supravieţuire la 8 ani postoperator sunt aproape nule. 18.3. Durata de supravieţuire în relaţie cu mediul de provenienţă. Analiza comparativă pentru lotul de pacienţi cu CG proveniţi din mediul urban (44,1%) și respectiv din rural (55,9%), a arătat că durata medie de supravieţuire după intervenţia chirurgicală a fost mai redusă pentru cei din urban decât din rural, cu semnificaţie statistică (p<0,05), deși diferenţa standard nu a avut valori mari (DS/urban:34,48% faţă de DS/rural:38,92%). Ȋn schimb, diferenţa s-a dovedit semnificativă la calcularea t-student (ts/urban: 0,98 faţă de ts/rural: 0,328). Structurarea curbei Kaplan-Meier a confirmat existenţa unei probabilităţi reduse de supravieţuire după 2 ani de la intervenţia chirurgicală, care este mai mică de 40% la ambele medii dar, totuși, mai redusă în urban. 36
18.4. Mortalitatea postoperatorie la anumite perioade, pentru pacienţii din lotul de studiu. Analiza nivelului ratelor deceselor postoperatorii, după anumite intervale de timp, a stabilit că peste 40% dintre pacienţii cu CG au decedat în prima lună după intervenţia chirurgicală. De asemenea, s-a evidenţiat că aproape 50% dintre pacienţii în studiu au decedat, iar după 10 ani din cei 102 urmăriţi, 64,7% erau decedaţi (Tabelul XI). Tabelul XI Rata deceselor postoperator, după anumite perioade, la pacienţii cu cancer gastric din lotul de studiu Letalitate Nr. postoperatorie 1 lună 30 29,4 2 luni 3 2,9 6 luni 10 9,8 1 an 6 5,9 5 ani 16 15,7 10 ani 1 1,0 Total 66 64,7 (x) Pentru valorile mai mici de 10, proporţiile sunt orientative % (x) 18.5. Unele relaţii între simptomatologia semnalată la internare și decesele înregistrate la pacienţii cu cancer gastric în studiu. Prin comparaţie, din cele 15 categorii de simptome evaluate, cele cu o pondere semnificativă au fost: durerea abdominală (60,8%) cu 62,9% decese (p=0,793); vărsăturile (52%/56,6% decese (p=0,116); scăderea ponderală (39,2%/71,4%) (p=0,492); greaţa (34,3%/57,1%) (p=0,349). S-au înregistrat diferenţe evidente între numărul de pacienţi cu astenie la internare: 11,8% și decedaţi 91,7% (p=0,037) sau din cei 4,9% cu formaţiune tumorală palpabilă și decedaţi 80% (p=0,799). A rezultat faptul că, înca de la internare, unele simptome au marcat prognosticul pacientului (scăderea ponderală, astenia, cașexia, formaţiunea tumorală palpabilă, inapetenţa ș.a). 37
18.6. Analiza factorilor de evoluţie și a prognosticului la pacienţii cu CG în studiu, în relaţie cu durata spitalizării, inclusiv asistenţa în terapie intensivă. Spitalizarea pacienţilor cu CG, inclusiv în serviciul ATI, are, în general, o durată importantă care reflectă prognosticul și, deseori, riscul sfârșitului letal. Ȋn medie, pentru lotul în studiu, perioada de asistenţă ATI a reprezentat aproximativ 50% din numărul de zile de spitalizare, indiferent dacă pacientul a supravieţuit sau a decedat. Numărul mediu de zile de spitalizare a fost mai mare la pacienţii decedaţi, fără însă ca diferenţa să fie semnificativ statistică (p>0,05). Ȋn cazul pacienţilor cu CG care au decedat, numărul zilelor de spitalizare a ajuns la o medie de 16,08; DS =7,19; eroarea =0,88; testul t-student =1,38, la care s-au adăugat zilele de asistenţă ATI cu o medie de 7,44; DS=5,07; eroarea=0,62 și testul t-student =1,00 (Tabelul XII). Tabelul XII Numărul mediu de zile de spitalizare şi în ATI, în relaţie cu letalitatea la pacienţii cu cancer gastric incluși în studiu Deces Nr. Media DS Std.err. t-student Zile spitalizare Da 66 16,08 7,19 0,88 t=1,38 Nu 36 14,25 4,58 0,76 p=0,171 Zile ATI Da 66 7,44 5,07 0,62 t=1,00 Nu 36 6,53 2,67 0,44 p=0,318 18.7. Analiza relaţiilor dintre timpul mediu de supravieţuire și localizarea cancerului gastric la pacienţii în studiu. Pacienţii cu CG localizat la nivelul bontului gastric sau la gura de anastomoză au avut o perioadă de supravieţuire de aproximativ 1 an de zile postoperator. Această perioadă a ajuns la 1½-2 ani pentru pacienţii cu CG esocardial și s-a prelungit la peste 6 ani, la cei cu localizare pe marea curbură. Ȋn 15% din cazuri localizarea CG a fost la nivel antro-piloric, cu deces în primele 10 luni de zile postoperator, situaţie aproape 38
% similară cu 10% din pacienţii lotului în studiu cu localizare pe corpul gastric și fornix. 18.8. Tipurile de invazie tumorală și relaţiile cu letalitatea pentru lotul de pacienţi cu cancer gastric, studiat. Probabilitatea supravieţuirii postoperator la pacienţii observaţi a fost variabilă în raport cu tipul invaziei tumorale. Astfel, în cazul invaziei în vasele sangvine, supravieţuirea a avut o probabilitate de 20% după 2 ani de la intervenţia chirurgicală (Fig. 26). Comparativ cu cea sangvină, invazia tumorală în vasele limfatice a determinat scăderea probabilităţii de supravieţuire la 60%, în primul an și la 30% după 2 ani de la intervenţia chirurgicală. Diferenţa a fost puternic semnificativă statistic (p=<0,05). Ȋn cazurile cu invazie tumorală perinerv, 50% au decedat în primul an după intervenţia chirurgicală, cu probabilitatea de supravieţuire de până la 6 ani pentru 20%, după care durata a fost extrem de limitată. 60 50 40 14 30 20 10 34 9 10 22 21 Supravietuire Deces 0 sangvina limfatica perinerv Invazie Fig. 26 - Tipurile invaziei tumorale în relaţie cu mortalitatea la pacienţii incluși în studiu 18.9. Evaluarea probabilităţii de supravieţuire postoperatorie a pacienţilor cu cancer gastric în relaţie cu unele clasificări utilizate în oncologie. 39
18.9.1. Probabilitatea supravieţuirii post-intervenţie chirurgicală, după clasificarea OMS. La lotul de pacienţi cu CG, în studiu, după clasificarea OMS, cea mai mică perioadă de supravieţuire s-a înregistrat la pacienţii cu neoplasm tubular (aproximativ 2 ani) și cea mai îndelungată, (de peste 3-3½ ani), la cei cu forma papilară. S-a constatat că pacienţii cu neoplasm tubular și cei cu forma inel cu pecete, au decedat în primele 10 luni dupa intervenţia chirurgicală. 18.9.2. Timpul de supravieţuire postoperatorie în relaţie cu clasificarea Borrmann. Media duratei de supravieţuire în relaţie cu forma CG a avut valori descrescânde: proliferativ, ulcerativ, ulceroinfiltrativ și infiltrativ, cu o medie estimată de la 59.500 la 19.444 și o medie superioară a IC 95% de la 122.958 forma infiltrativă la 32.346, pentru forma ulcero-infiltrativă. Aproximativ 20% din totalul cazurilor de CG în studiu au decedat în primele 10 luni după intervenţia chirurgicală. 18.9.3. Timpul mediu de supravieţuire calculat după clasificarea Potet este dependent de cele 3 forme ale CG: tipice, atipice și metatipice. Ȋn cercetările noastre a rezultat că cea mai mică perioadă de supravieţuire au avut-o pacienţii cu CG forma tipică (aproximativ 2 ani), iar o supravieţuire care a depășit 3-3 ½ ani s-a semnalat la pacienţii cu CG forma metatipică. 18.9.4. Evaluarea timpului de supravieţuire a pacienţilor cu cancer gastric, după clasificarea Laurén I. Luând în considerare clasificarea cu 6 forme ale CG și estimarea mediei și a medianei, cu calculul erorilor și a IC 95%, pentru lotul de bolnavi în studiu, a rezultat că cea mai mică perioadă de supravietuire s-a înregistrat pentru CG tubular slab diferenţiat, la aproximativ un an de supravieţuire postoperatorie, iar pentru cei cu neoplasm papilar, aceasta a ajuns la 3-3½ ani. Ȋn cazul lotului studiat, neoplasmul tubular moderat diferenţiat și cel mucinos au înregistrat fiecare câte 15% din total, iar decesul a survenit, în ambele situaţii, în primele 10 luni de la intervenţia chirurgicală. 40
18.9.5. Timpul mediu de supravieţuire a pacienţilor cu cancer gastric calculat după clasificarea Laurén II. Și acest model de evaluare a perioadei medii de supravieţuire postoperatorie a evidenţiat, pentru pacienţii în studiu, că cei cu forma mixtă a CG au avut o supravieţuire de aproximativ 9 luni de zile faţă de cei cu forma intestinală, care au supravietuit până la 3 ani de zile. Aceste constatări sunt susţinute de valorile estimate pentru medie, mediană și IC 95%, care au evidenţiat că timpul mediu de supravieţuire a scăzut pornind de la forma intestinală spre cea difuză și respectiv mixtă, cu cea mai mică durată de supravieţuire. Referindu-se la prognoza și predicţia pentru supravieţuirea pacienţilor cu variate neoplazii maligne, inclusiv CG, Miron și Marinca, precum și alţi autori, menţionează existenţa a numeroși factori prognostici: caracteristicile histopatologice, volumul, stadiile TNM, sediile anatomice, diseminarea, markerii tumorali, moleculari, indicii de proliferare, unele simptome (paloarea, scăderea ponderală, astenia, inapetenţa); factorii demografici (vârsta, sexul, nivelul de educaţie, statusul socio-economic); comorbidităţile (bolile preexistente, deficienţele structurale și funcţionale moștenite sau dobândite, infecţiile, tulburările neuropsihice); comportamentele și obiceiurile (nutriţie, droguri, alcool, fumat); factori psihologici și nivelul socio-cultural; factori iatrogeni (precocitatea intervenţiei terapeutice, eficacitatea primelor tratamente, schemele terapeutice și urmărirea rezultatelor acestora). 19). Evaluarea economică a eficienţei îngrijirilor pentru sănătate reprezintă o modalitate prin care se oferă răspunsuri la cele trei întrebări fundamentale ale economiei sanitare: ce servicii medicale trebuie oferite, în ce mod şi pentru cine. Eficienţa serviciilor implică atât evaluarea rezultatelor activităţilor de îngrijire, cât şi a resurselor utilizate pentru producerea unor rezultate optime. Aprecierea îngrijirilor de sănătate presupune evidenţierea eficacităţii în contextul unor costuri scăzute şi a beneficiilor cât mai importante. De aceea, evaluarea economică a asistenţei pentru sănătate implică analizarea simultană atât a costurilor cât şi a rezultatelor obţinute. Costurile serviciilor pentru sănătate sunt directe şi indirecte. Costurile directe sunt cele determinate efectiv de furnizarea unui 41
serviciu pentru sănătate. În cazul unui pacient spitalizat se iau în calcul costurile pentru cazare, alimentaţie, medicamente, investigaţii, etc. Costurile indirecte sunt cele legate de absenteismul ocupaţional al bolnavului, costurile psihice sau cele comune (apă, administraţie, personal angajat în diverse compartimente, etc). Analiza cost-eficacitate permite compararea mai multor alternative care ating aceleaşi obiective, dar într-o măsură diferită. Condiţia esenţială pentru realizarea unei astfel de evaluări este ca beneficiile să se exprime în aceeaşi unitate de măsură. În analiza cost-eficacitate, consecinţele se exprimă în unităţi "naturale", cel mai frecvent în ani de viaţă câştigaţi sau decese evitate. Este o analiză economică deplină, deoarece evaluează atât costurile cât şi consecinţele alternativelor, şi poate compara intervenţii care nu au aceleaşi rezultate, dar care au consecinţe ce se pot exprima prin aceeaşi unitate de măsură. Rezultatele finale ale unei astfel de analize se exprimă în unităţi monetare necesare pentru un an de viaţă câştigat. Totuși, analiza cost-eficacitate ia în considerare numai un aspect al îmbunătăţirii stării de sănătate (prelungirea vieţii sau evitarea decesului), dar nu ţine cont de celălalt aspect al îmbunătăţirii stării de sănătate şi anume calitatea vieţii. Prevenţia primară a CG rămâne dezideratul major, cu mare valoare medicală și economică, dar dificil de realizat și evaluat. Numai studiile epidemiologice multidisciplinare pot realiza progresii semnificative în depistarea și neutralizarea factorilor de agresiune din mediul de viaţă și de muncă, ca și identificarea grupurilor ocupaţionale cu risc crescut. Studiul, efectuat în perioada 2000-2011, pe un lot de 102 bolnavi cu cancer gastric (CG), asistaţi în Spitalul Municipal de Urgenţă Moineşti, a inclus în analiză costurile directe şi indirecte ale secvenţelor de tratament pentru fiecare pacient evaluat clinic, paraclinic şi în legătură cu tipul intervenţiilor chirurgicale. Modelul de calcul al costurilor a avut la bază valorile decontului de cheltuieli pe pacient la externare. Costurile s-au stabilit pe baza organigramei spitalului, incluzându-se toate serviciile de la primire urgenţe la manager, directori, contabilitate și secretariatul spitalului. 42
19.1. Evaluări asupra unor costuri pentru spitalizare. S-a constatat că valorile cele mai ridicate ale costurilor au fost reprezentate de medicamente (53,6%), urmate de intervenţia chirurgicală (18,9%) și anestezie (11,5%) (Fig.27). intervenţie chirurgicală 18.9% anestezie 11.5% explorări imagistice 4.4% analize de laborator 7.2% alimentaţie 1.9% materiale sanitare 2.4% medicamente 53.6% Fig. 27 Evaluări asupra costurilor pentru spitalizarea pacienţilor cu cancer gastric, în studiu Pentru perioada în studiu, costurile medii pentru spitalizare au prezentat următoarele aspecte: - la medicamente s-a înregistrat o creştere moderată a valorilor medii (r = + 0,57; p=0,036), însă s-a remarcat un vârf de frecvenţă în anul 2009; - la materiale sanitare s-a înregistrat o creştere semnificativă a costurilor cu o tendinţă ascendentă după anul 2008 (r= +0,84; p=0,000); - costurile medii legate de anestezie au fost semnificativ mai mari începând cu anul 2009 faţă de perioada anterioară (r= +0,55; p=0,007); - costurile medii ale intervenţiei chirurgicale nu au prezentat diferenţe semnificative pe ani de studiu, tendinţa fiind slab crescătoare (r= +0,15; p=0,991); - în primii ani de studiu, costurile medii ale explorărilor imagistice au fost semnificativ mai reduse, cu o tendinţă de creștere după anul 2007 (r= +0,94; p=0,000); 43
medicamente materiale sanitare anestezie intervenţii chirurgicale explorări imagistice analize de laborator alimentaţie Lei - costurile medii ale investigaţiilor de laborator au fost semnificativ mai mari începând cu anul 2009, cu o tendinţă puternic crescătoare (r= +0,78; p=0,006); - pentru alimentaţie s-a înregistrat o tendinţă crescătoare a costurilor medii, fără a fi diferenţe semnificativ statistice (r= +0,72; p=0,109). 19.2. Distribuţia pe sex a costurilor medii pentru spitalizare. Pentru sexul masculin s-au înregistrat diferenţe semnificativ statistice ale costurilor pentru medicamente, materiale sanitare, anestezie şi intervenţia chirurgicală (Fig. 28). 2000 1500 1000 500 0 Feminin Masculin Fig. 28 Distribuţia pe sex a valorilor medii ale costurilor pentru spitalizare 19.3. Analiza pe grupuri de vârstă a costurilor medii pentru spitalizare. Costurile medii ale medicamentelor au fost semnificativ mai crescute la grupul de vârstă 60-69 ani, dar nu au prezentat diferenţe semnificativ statistice în cazul celorlalte structuri demografice (Fig. 29). 44
Fig. 29 Distribuţia pe grupuri de vârstă a valorilor medii ale costurilor de spitalizare 19.4. Analiza pe medii de provenienţă a costurilor medii pentru spitalizare. Pe medii de provenienţă, costurile medii pentru spitalizare nu au prezentat diferenţe semnificativ statistice, cu exceptia medicamentelor, unde costurile medii pentru pacienţii proveniţi din mediul rural au fost de peste 2 ori mai mari (p=0,049) (Fig. 30). Fig. 30 - Distribuţia pe medii de provenienţă a valorilor medii ale costurilor pentru spitalizare 19.5. Costurile medii pentru spitalizare ale pacienţilor cu anticorpi anti-h. pylori. Aceste costuri nu au prezentat diferenţe semnificativ statistice comparativ cu martorii (Fig. 31). 45