TEZĂ DE DOCTORAT Rezumat

Universitatea de Medicină si Farmacie Grigore T. Popa Iasi Facultatea de Medicină Generală TEZĂ DE DOCTORAT Rezumat CONTRIBUŢII LA CERCETAREA CLINICĂ A URGENȚELOR INFECȚIOASE Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. Luminiţa Smaranda Iancu IAȘI 2015 1 Doctorand: Tudor Ovidiu Narcis Popa

Mulţumiri Cu deosebit respect şi recunoştinţă, doresc să mulţumesc doameni Prof. Univ. Dr. Carmen Mihaela Dorobăţ şi doamnei Prof. Univ. Dr. Luminiţa - Smaranda Iancu, pentru tot sprijinul şi îndrumările pe care le-am primit şi care m-au ajutat să finalizez acest demers ştiinţific. Doresc să mulţumesc doamnelor şi domnilor referenţi care au adus aprecieri asupra prezentei lucrări, domnului Prof. Univ. Dr. Adrian Streinu-Cercel, dnei Conf. Dr. Luciana Rotaru şi nu în ultimul rând, doamnei Prof. Dr.Carmen Diana Cimpoeşu, mentor al activitaţii mele profesionale şi ştiinţifice, căreia îi mulţumesc în mod deosebit pentru încurajările şi aprecierile critice, care m-au ajutat să finalizez această lucrare. Membrilor comisiei de îndrumare: dnei Conf. Univ. Dr. Cătălina Luca, dnei Conf.Univ. Dr. Egidia Miftode şi D-lui Prof. Univ. Dr. Laurenţiu Şorodoc, cei care au evaluat progresul meu şi au intervenit cu sfaturi valoroase şi aprecieri, le mulţumesc. Pentru îndrumările, încurajările şi gândurile bune primite din partea D-lui Conf. Univ. Dr.Radu Popa îi mulţumesc călduros. Pentru sfaturile şi îndrumările venite din partea D-lui Conf. Dr. Antoniu Petriş îi mulţumesc. Mulţumiri deosebite colectivelor din cadrul Spitalului Clinic- UPU Sf.Spiridon Iaşi şi Spitalului Clinic Sf. Parascheva Iaşi, pentru bunăvoinţa şi sprijinul acordat pe perioada desfăşurări studiilor. La final în mod deosebit ţin să mulţumesc familie pentru răbdarea şi suportul pe care l-am primit în această perioadă dedicându-le lor această lucrare. Soţiei Luminiţa, copiilor Diana şi Tiberiu şi părinţilor încă odată, alesele mele mulţumiri. 2

3

Notă: prezentul rezumat redă selectiv bibliografia şi iconografia în text, respectând numerotarea şi cuprinsul din teză. 4

1. Importanţa infecției sistemice în prezent 1.1 Infecția Sistemică Note introductive De-a lungul istoriei, omenirea a fost uneori copleşită de evoluţia unor boli infecţioase interminabile care au fost responsabile de mari schimbări istorice; exemple clasice sunt "Moartea neagră", în timpul perioadei medievale târzii, care a dus la schimbări demografice şi sociale importante, care au precedat epoca Renaşterii şi epidemia de variolă, în timpul cuceririi Lumii Noi, în secolul al XVI-lea, care a reprezentat cauza directă a dispariţiei culturilor meso-americane precolumbiene. Acestea sunt doar două exemple de boli infecţioase bine documentate, care au avut o contribuţie certă, printre alţi factori, la dezvoltarea marilor schimbări ştiinţifice şi istorice prezente în evoluţia umanităţii. În schimb, sepsisul, comparativ cu aceste boli infecţioase de notorietate nu este identificat şi studiat de istoria medicinei occidentale ca şi o entitate nosologică unică (1). Relativ recent, în 1991, au fost definite sepsisul, sepsisul sever şi şocul septic nu ca entităţi patologice distincte ci ca etape evolutive ale răspunsului inflamator nespecific la agresiuni biologice majore (1, 2). În patologia infecţioasă, termenul de urgenţe infeţioase este larg, de la meningită şi meningococemie, la fasciite necrozante, empiem, sindromul şocului toxic sau sindroamele febrile la neutropenici; de la început, dorim să precizăm, că în cadrul acestei lucrări, ne-am propus să abordăm problematica complexă a şocului septic. 1.2 Sepsis scurt istoric Cuvântul sepsis are o origine greacă, în principal derivat din cuvantul [σηψις], cuvântul grecesc original pentru "descompunerea materiei organice de natură animala sau vegetală" (1). Sepsisul reprezintă un sindrom comun şi cu implicaţii devastatoare asupra sistemelor de îngrijiri de sănatate la nivel mondial. Costul mediu anual estimat pentru îngrijirea pacienţilor cu sepsis a fost calculat la o valoare de 16,7 miliarde$ (aferent anului 2008) (5). 5

Pentru a înţelege mai bine modul în care organismul este afectat de către infecţiile severe şi pentru a putea cuantifica modificările fiziopatologice au fost introduse pe parcursul anilor noţiuni noi ce permit stadializarea infecţiilor sistemice, prima fiind propusa la recomandarea Societăţii Americane de Terapie Intensivă şi a Asociaţiei Medicilor Pneumologi din Statele Unite, în anul 1991. Definiţii unitare au fost propuse şi dezvoltate pentru a acoperi întreg spectrul de manifestări al sindromului de sepsis, incluzând S.I.R.S., sepsis, sepsis sever şi şocul septic (2). 2. Epidemiologie Nu sunt disponibile date epidemiologice clare, datorită lipsei unei clasificări unitare a formelor de sepsis şi a terminologiei încă confuze folosite pentru descrierea acestor forme de stadializare a infecţiei. Mortalitatea în sepsis a crescut în particular datorită disfuncţiei de organ, ceea ce impune reconsiderarea strategiilor de diagnostic şi tratament (2, 7). După cum era de aşteptat epidemiologia microbiană din sepsis a evoluat în mod constant. În plus, sunt observate tendinţe diferite în funţie de aria geografică. În anii 80 a existat o schimbare pe scară largă, caracterizată prin trecerea de la bacterii gram-negativ la bacterii gram-pozitive implicate în atiologia sepsisului, şi în cele mai multe rapoarte de la începutul anilor 90, microorganismele gram-pozitive au determinat majoritatea infecţiilor sistemice. 3. Etiologie Orice agent patogen este susceptibil de a declanşa sepsisul, însă, în practică, sepsisul este cel mai frecvent întâlnit în urma unei infecţii bacteriene. Bacteriile implicate în apariţia sepsisului pot fi grampozitive sau gram-negative, aerobe, facultative aerobe sau anaerobe (2). Au fost identificaţi mai mulţi factori de risc implicaţi în dezvoltarea sepsisului, dintre care merită amintiţi sexul masculin, rasa, vârsta, comorbidităţi associate, abuzul de alcool şi apartenenţa la clase sociale cu nivel socioeconomic scăzut. Deasemenea au fost identificate 6

variaţii sezonale, sepsisul fiind mai frecvent diagnosticat în lunile de iarnă. 4. Fiziopatologie Şocul septic, o formă de şoc generalizat, este cea mai frecventă formă de şoc întâlnită în serviciile de terapie intensivă, urmat de şocul cardiogenic şi de cel hemoragic, şocul obstructiv fiind o formă relativ rară de şoc. Şocul septic este caracterizat printr-un status hiperdinamic cu debit cardiac crescut, rezistenţă vasculară periferică scăzută şi hipoxie tisulară. Toate acestea conduc la reducerea aportului de oxigen la ţesuturi prin distribuţia deficitară a fluxului sanguin periferic sub acţiunea endotoxinelor microbiene şi a mediatorilor eliberaţi de acestea (21). Efectul final al hipoxiei generalizate este apariţia sindromului de insuficienţă multiplă de organe, cauza majoră de deces în unităţile de Terapie Intensivă (21). Toate modelele moderne de evaluare ale sindromului de insuficienţă multiplă de organe se bazează pe o metodologie comună: - abilitatea de a urmări instalarea şi progresia procesului de disfuncţie la nivel de organ şi descrierea sindromului de insuficienţă multiplă de organe ca un proces evolutiv continuu şi nu ca pe un rezultat binar de genul prezent/absent; - dezvoltat pentru a fi utilizat în mod repetat, deoarece sindromul de insuficienţă multiplă de organe nu este o condiţie statică şi gradul de disfuncţie/insuficienţă va fi diferit în timp, pe parcursul evoluţiei procesului patologic; - se va baza pe determinări simple şi obiective, specifice pentru organul sau sistemul evaluat, ce vor fi disponibile în mod curent în toate unităţile de Terapie Intensivă şi indepen-dente de caracteristicile fiziologice ale pacienţilor 7

la momentul prezentării; toate aceste varia-bile ar trebui în mod ideal să nu fie influenţate de terapie (15). În tabelul 4.I sunt descrise variabile fiziologice utilizate uzual în sistemele de clasificare a sindromului de insuficienţă multiplă de organe şi variabilele terapeutice care pot interfera cu determinarea parametrilor biologici ai pacientului. Tabelul 4.I Variabile utilizate în sistemele de clasificare a sindromului de insuficiență multiplă de organe (15) Organ/Sistem Variabilă fiziologică Variabilă terapeutică Respirator PaO 2 /FiO 2 Ventilație mecanică Nivelul PEEP (Positive End-Expiratory Cardiovascular Renal Hematologic Tensiunea arterială Debit urinar Uree serică Creatinina serică Eritrocite Leucocite Hematocrit Presure) Utilizarea medicației vaso-active Utilizarea dializei Administrarea de transfuzii cu sânge sau derivați Neurologic Scor de comă Glasow Sedare 5. Diagnostic Managementul pacienţilor cu sepsis sever şi şoc septic este complex, necesită intervenţii terapeutice multiple aplicate în paralel cu monitorizarea atentă şi reevaluările frecvente ale pacientului. Una dintre provocările din cadrul sindromului septic este aceea de a identifica şi eradica, cât mai curând posibil, sursa de infecţie. Este cunoscut de mult timp faptul că fără eradicarea sursei de infecţie pacientul nu va putea fi vindecat şi în consecinţă boala va evolua, uneori spre decesul pacientului (29). 8

În tabelul 5.I sunt descrise criteriile clinice care necesare (prezența a cel puţin unui criteriu), în contextul unei infecţii dovedite sau suspectate, pentru a putea susţine diagnosticul de sepsis (2,39). Tabel 5.I Criterii generale clinice de sepsis (după 47) Febră temperatură bazală > 38,3 C Hipotermia temperatura bazală < 36 C Ritmul cardiac > 90 / min sau > 2 Tahicardie SD peste valoarea normală pentru vârsta Tahipnee >24/min Alterarea statusului mental GCS < 9 Edeme semnificative sau sold pozitiv de > 20 ml / kg timp de 24 de ore lichide Hiperglicemia (glicemia > 120 mg / dl sau 7.7 mmol / L) în absenţa diabetului TAS < 90 mm Hg, MAP < 70 sau Hipotensiune arterială o scădere a TAS > 40 mm Hg la adulti sau < 2 SD de mai jos normale pentru vârsta SvO2 > 70 % Index cardiac IC > 3.5 L.min Prevenirea complicaţiilor specifice din sepsis necesită un diagnostic precoce şi precis precum şi monitorizarea corespunzătoare a parametrilor vitali, pentru pacienţii aflaţi în grupe cu risc crescut. Un scor frecvent utilizat în departamentele de urgenţă este scorul MEDS (Mortality in Emergency Department Sepsis), creat pentru a fi utilizabil în cazul pacienţilor cu potenţial de agravare al unei infecţii, în scopul stabilirii riscului vital (tab. 5.V) (49). Tabel 5.V Scor MEDS Parametru monitorizat Punctaj Boli terminale 6 Tahipnee sau hipoxemie 3 Șoc septic 3 Trombocite<150.000 /mm3 3 9

Leucocite imature >5% 3 Vârsta > 65 ani 3 Infecții tract respirator inferior 2 Pacienți instituționalizați 2 Status mental alterat 2 Criteriile de diagnostic pozitiv sunt descrise în Ghidul Internaţional de Management în Sepsisul Sever şi Şocul Septic, iar diagnosticul pozitiv de sepsis se va formula pe baza (2, 45): infecţiei documentată sau suspectată, precum şi minim două dintre criteriile următoare: Criterii generale clinice Febră ( temperatură de bază > 38,3 C ) Hipotermia ( temperatura de bază < 36 C ) Ritmul cardiac > 90 / min sau > 2 SD peste valoarea normală pentru vârsta Tahipnee Alterarea statusului mental Edeme semnificative sau sold pozitiv de lichide ( > 20 ml / kg timp de 24 de ore ) Hiperglicemia ( glicemia > 120 mg / dl sau 7.7 mmol / L) în absenţa diabetului Hipotensiune arterială( TAS < 90 mm Hg, MAP < 70 sau o scădere a TAS > 40 mm Hg la adulti sau < 2 SD de mai jos normale pentru vârsta ) SvO2 > 70 % Index cardiac ( IC ) > 3.5 L.min Criterii paraclinice şi de laborator Inflamatorii Leucocitoza ( leucocite > 12.000 / mm3 ) Leucopenie ( leucocite < 4000 / mm3 ) Număr normal de leucocite cu > 10 % forme imature Proteina C reactivă > 2 SD peste valoarea normală Procalcitonin > 2 SD peste valoarea normală Disfuncţia de organ Hipoxemiei arteriale ( PaO 2 /FIO 2 < 300 ) 10

Oligurie acută ( diureză < 0,5 ml.kg - 1.hr - 1 sau 45 mmol / L pentru cel puţin 2 ore ) Creşterea creatininemiei > 0,5 mg / dl Anomalii de coagulare (INR > 1,5 sau aptt > 60 sec ) Ileus ( sunete intestinale absente ) Trombocitopenie ( număr de trombocite < 100,000 / mm3 ) Hiperbilirubinemie ( bilirubina totală > 4 mg / dl sau 70 mmol / L ) Perfuzia tisulară Hiperlactacidemie ( > 1 mmol / L ) Timp de reumplere capilara crescut >2sec (11). DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL Infecţia sistemică se va diferenţia de: endocardita acută infecţioasă, sindromul febril prelungit, bruceloză, leptospiroză, pneumonii, bronhopneumopatii, supuraţii, colagenoze sau sindromul limfo-proliferativ. Identificarea agentului cauzal este esenţială în evoluţia ulterioară a bolii, deoarece succesul terapeutic este legat de izolare şi efectuarea antibiogramei. În absenţa unui diagnostic cert şi a unui tratament adresat afecţiunii de bază, tot acest tratament complex administrat în sepsis va fi fără rezultat sau va avea un efect provizoriu, evoluţia pacientului fiind spre agravare progresivă, urmată de deces (2, 46, 47). Tabel 5.VI. Parametri hemodinamici în șocul septic comparativ cu alte tipuri de șoc (după 41) FC TA DC PVC PCPB RVP DavO2 SvO2 Șoc septic N, N, N Șoc hipovolemic Șoc cardiogen 11

5.1 Diagnosticul bacteriologic Identificarea agentului cauzal al infecției sistemice este de o importanță majoră pentru succesul terapiei. De aceea se recomandă ca în momentul diagnosticării şocului septic sau a suspiciunii de infecţie sistemică să se recurgă la recoltarea probelor biologice necesare pentru izolarea şi identificarea agentului etiologic. Prelevările se recomandată a fi efectute în prima oră de la stabilirea diagnosticului şi înainte de iniţierea administrării antibioterapiei (2, 47). 5.4 Alte tehnici moderne de diagnostic 5.4.2 Biomarkeri Biomarkeri pot avea un rol important în a evidenţia prezenţa, absenţa sau severitatea sepsisului şi pot diferenţia o infecţie bacteriană de infecţii virale sau fungice; în plus poate ajuta la diagnosticul diferenţial dintre sepsis (infecţie sistemică) şi infecţii locale (42,53). Proteina C reactivă (CRP) a fost utilizată pentru mulţi ani ca biomarker, dar specificitatea sa în infecţiile sistemice şi sepsis a fost contestată (63). Procalcitonina (PCT) a fost propusă ca fiind mai specifică (49) şi cu o valoare mai bună comparativ cu CRP ca marker de prognostic, deşi valoarea ei disgnostică, este de asemenea contestată (51). Presepsina (scd14-st) CD 14, este o glicoproteină exprimată pe suprafaţa membranei celulare a monocitelor şi a macrofagelor, prezentă şi în macrofage, monocite şi granulocite, fiind responsabilă de transmiterea intracelulară a semnalului declanşat de prezenţa endotoxinelor. Fracţia sa solubilă, numită subtipul CD14 solubil, sau presepsină, are valori plasmatice crescute în infecţii (fig.5.3) (54). 12

6. Prognosticul sepsis-ului Prognosticul sepsis-ului este în general rezervat, acesta depinde de mulţi factori care se pot asocia la pacientul cu patologie infecţioasă, cum ar fi: vârsta, comorbidităţile, complicaţiile terapiei, apariţia disfuncţiilor de organ sau răspunsul inadecvat al pacientului la antibioterapie. Rata de mortalitate în sepsis este în continuare ridicată, cu toate progresele terapeutice înregistrate recent, astfel că se impun, noi strategii de diagnostic precoce şi de tratament al sepsisului (2, 66, 67, 68, 69). 6.1 Particularitățile Asocieri Sepsis Trauma Traumatismul, ca factor declanşator şi ca poartă de intrare a sepsisului sever s-a dovedit a fi o cauză importantă de morbiditate; pentru a susţine această afirmaţie, vom prezenta sintetic, abordarea în urgenţă a pacientului politraumatizat, cu măsurile terapeutice necesare a fi luate într-un serviciu de urgenţă. Protocolul de evaluare şi intervenţie medicală în traumă include următoarele etape: a. examinarea primară rapidă; b. începerea manevrelor de resuscitare; c. examinarea secundară completă; d. aprecierea necesităţii intervenţiei chirurgicale de urgenţă sau transfer la unitate medicală specializată pentru un anumit tip de îngrijiri în traumă; e. tratamentul definitiv; f. reabilitarea (46). În funcţie de pericolul vital iminent/potenţial pe care îl prezintă, diversele leziuni decelabile în cadrul unui politraumatism se vor aborda diferit, atât ca evaluare, cât şi ca intervenţie terapeutică, după cum urmează: Prioritate mare au: căile aeriene/respiraţie; 13

şocul/hemoragie externă; hemoragiile intracerebrale cu risc vital imediat; coloana cervicală; - Prioritate redusă prezintă leziunile de la nivel neurologic; abdominal; contuziile cardiace; leziunile musculoscheletale şi leziunile de părţi moi) (46, 79). 7. Tratament 7.1 Terapia etiopatogenică Resuscitarea pacienţilor diagnosticaţi cu sepsis sever care prezintă o valoare a lactatului seric 4 mmol/l (36 mg/dl), sau care sunt în şoc septic, trebuie să înceapă mai devreme. Cu cât resuscitarea este întârziată, probabilitatea rezultatelor benefice va fi mai mică. Afirmţia este logică, deoarece scopul terapeutic la un pacient cu sepsis este de a preveni instalarea sau evoluţia disfuncţiei celulare şi a insuficienţei de organ. În cazul în care resuscitarea este amânată până după instalarea disfuncţie celulare şi apoptoza celulelor este prezentă, strategiile terapeutice concepute pentru a oferi celulelor un surplus de oxigen sunt cel mai probabil ineficiente. Nu este clar, nici până acum, când se realizează trecerea de la disfuncţia celulară reversibilă la cea ireversibilă. În prezent, singura strategie eficientă este de a iniţia măsuri de resuscitare cât mai precoce posibil (45). Organizaţiile profesionale au reunit din anul 2004 experţi care au fixat principiile terapeutice, publicate ulterior în ghidul terapeutic Surviving sepsis campaign (45), protocol ce trasează principalele linii terapeutice în sepsis, în cadrul terapiei ţintite iniţiată precoce (Early Goal Directet Therapy EGDT). Principiile EGDT sunt de iniţiere precoce a măsurilor de resuscitare volemică, recoltarea de culturi pentru identificarea agentului patogen implicat şi administrarea antibioterapiei încă din prima oră, dacă se diagnostichează prezenţa şocului septic. În tab. 7.I sunt descrise principiile de inițiere a terapiei în sepsis (2). A. Resuscitare iniţială - este important să se intervină în primele 6 ore pentru a ajunge la următorii parametrii: 14

CVP: 8-12 mmhg MAS> 65 mmhg Debit urinar > 0, 5 ml/kgc/h Saturaţie venoasă O2 > 70 % Se vor administra fluide, iniţial cristaloide, 20ml/kg sau echivalentul în coloide. În cazul în care pacientul nu răspunde la resuscitarea volemică se vor administra vasopresoare, de primă intenţie fiind noradrenalina (45). 7.3 Rolul medicului de urgențe în infecția sistemică Diagnosticarea precoce şi iniţierea terapiei specifice (EGDT) reprezintă cea mai bună cale în scăderea morbidităţii şi a mortalităţii prin sepsis. Deasemenea este importantă evitarea folosirii fără discernământ a glucocorticoizilor sau o antibioterapie incorect aplicată la categoriile de pacienţi cu risc de a dezvolta sepsis sever sau şoc septic. Importanţa medicului de medicină de urgenţă în cadrul acestei patologii, în care mortalitate este din păcate foarte ridicată, este deosebită, în marea majoritate a cazurilor această specialitate fiind intefaţa de prim contact a pacientului septic, aflat uneori într-o etapă incipientă de evoluţie a bolii, cu mediul spitalicesc. Astfel diagnosticul de sepsis nu trebuie temporizat sub nici o circumstanţă atât în cazul pacienţilor ce prezintă încă din momentul prezentării un tablou clinic sugestiv cât şi în cazul pacienţilor cu manifestări clinice nespecifice, ce pot asocia şi comorbidităţi multiple, împrejurare ce uneori poate conduce la întârzieri în diagnostic. În cadrul acestei ultime categorii de pacienţi, pe lîngă importanţa efectuării unui examen clinic complet şi a unei anamneze riguroase (în situaţiile când aceasta poate fi efectuată) intervine şi necesitatea examinărilor paraclinice (imagistice şi de laborator) care sunt utile în diagnosticul acestei patologii (45). 15

8. Importanţa temei. Obiective Sepsisul reprezintă o patologie care începe să devină tot mai frecvent întâlnită în serviciile de urgenţă, asociindu-se cu insuficienţă multiplă de organe şi sisteme, iar în cazul prezenţei şocului septic, rata mortalităţii intra-spitaliceşti este crescută, putând atinge 80%. Diagnosticul precoce a sepsisului şi iniţierea terapiei în cazul pacienţilor cu semne de inflamaţie sistemică este esenţial. Obiectivul principal al studiului: îmbunătăţirea algoritmul de diagnostic în sepsis, prin metode rapide, cât mai specifice, în vederea instituirii unui tratament rapid şi a scăderii riscului de evoluţie spre complicaţiile asociate sepsisului. Obiectivele secundare: - studierea unor eventuale corelaţii existente între patologia asociată sepsisului, cu influenţe asupra prognosticului, - stabilirea relaţia dintre valoarea presepsinului ca marker biologic de diagnostic şi valoarea sa ca predictor asupra evoluţiei ulterioare a pacienţilor cu sepsis, comparativ cu modalităţile clasice de diagnosticare aflate la dispoziţia medicului de medicină de urgenţă. Studiile clinice desfăşurate în cadrul acestei lucrări au fost efectuate într-un centru medical universitar de tradiţie, Iaşi, de la momentul prezentării pacienţilor în departamentul de urgenţă pâna la externarea acestora din spital. Alte obiective propuse au fost: Analiza incidenţei şi caracteristicilor epidemiologice ale pacienţilor cu diagnostic de sepsis într-un Departament de Urgenţă, dintr-un spital universitar din nord-estul Romaniei, care functioneaza permanent şi primeste pacienti adulţi cu patologie generală care se adresează direct sau cu ambulanţa (Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi); Urmărirea particularităţilor clinico-evolutive în relaţie cu momentul precizarii diagnosticului pozitiv în urgenţă şi cu intervalul de timp, de la prezentare, până la momentul în care se iniţiază terapia conform ghidurilor terapeutice utilizate în tratarea sepsisului; 16

Analiza factorilor de prognostic utilizaţi pentru sepsis şi sepsisul sever; Evaluarea relaţiei dintre valoarea biomarkerilor de sepsis şi evoluţia pacienţilor în spital, în condiţiile aplicării tratamentului standard, conform ghidurilor şi protocoalelor; Analiza unui număr de variabile clinice şi paraclinice care să estimeze cu cea mai mare probabilitate diagnosticul de sepsis şi riscul de deces al pacienţilor cu sepsis prezentaţi în Departamentul de Urgenţă. 9. Material şi metodă 9.1. Studiul I Studiul I este un studiu prospectiv, efectuat pe un lot de 95 pacienți cu suspiciune de sepsis, care s-au prezentat în Unitatea Primire Urgențe Spitalul Clinic Județean de Urgență Sf. Spiridon Iași în perioada 01.01.2012-01.12.2012. Studiul I și-a propus să stabilească următoarele aspecte: incidența diagnosticului de sepsis pentru pacienţii care s- au prezentat în Unitatea Primire Urgențe Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Sf. Spiridon Iași; urmărirea particularităților clinico-evolutive în funcție de precocitatea momentului în care se diagnostichează pacienții și de intervalul de timp în care se inițiază terapia; analiza factorilor de prognostic; analiza relației dintre trauma asociată la pacientul cu sepsis și repercursiunile acestei asocieri asupra ratei de supraviețuire; relația dintre valoarea obținută a presepsinului și evoluția clinică sub tratament corect și precoce instituit a pacienților. Protocolul de studiu a cuprins pentru lotul de pacienți următoarele: date epidemiologice, aspecte clinice și paraclinice, 17

diagnostic, elementele de terapie inițiate de la momentul prezentării în Unitatea Primire Urgențe Spitalul Sf. Spiridon Iași, evoluție. Criterii de includere: Pacienți cu vârsta peste 18 ani. Pacienți cu suspiciune de sepsis conform criteriilor de diagnostic statuate de Surviving Sepsis Campaign 2008. Criterii de excludere Pacienții cu vârsta sub 18 ani Paciente gravide sau aflate în perioada de alăptare. Pacienți care au refuzat semnarea consimțământului informat Diagnosticul de sepsis a fost pus pe baza tabloului clinic general coroborat cu investigațiile paraclinice, urmărindu-se criteriile de diagnostic statuate de Surviving Sepsis Campaign (39). Metode statistice aplicate: Test ANOVA indicatori descriptivi despre parametrii monitorizați Funcții de statistică descriptivă Analiza corelațiilor prin folosirea funcției Pearson, Kendall sau Spearman Curba ROC Curba de supraviețuire Kaplan-Meyer 9.2 Studiul II Studiul prospectiv a fost realizat în perioada 1 August 31Octombrie 2014, și a urmărit pacienții cu suspiciune de sepsis prezentați în Unitatea de Primire Urgențe din cadrul Spitalului Clinic Județean de Urgențe Sf.Spiridon Iași. Scopul studiului a fost evaluarea particularităților clinicobiologice și evolutive ale pacientilor cu suspiciune de sepsis in urgenta, timpul petrecut de acești pacienți în Unitatea de Primire Urgențe pînă în momentul diagnosticului pozitiv, terapia administrată, modul în care 18

aceștia au răspuns la terapia cu fluide, necesitatea administrării de medicație inotrop pozitivă, și studierea existenței unei posibile corelații între parametrii clinici de prezentare ai pacienților, valoarea diagnostica si prognostica a presepsinei și evoluția clinică ulterioară a acestor pacienți, fapt ce poate ajuta la inițierea unei terapii corespunzătoare din primele momente ale sosirii pacienților în serviciile de urgență. Criteriile de includere au fost următoarele: pacienți prezentați în serviciul de urgență, bărbați sau femei în vârstă de peste 18 ani, pacienti cu semne clinice de infecție însoțită de prezența a cel puțin două din criteriile definitorii ale SIRS: temperatură >38 o C sau <36 o C, frecvența cardiacă > 90/min, frecvența respiratorie >20/min și leucocitoză(>12.000 mm 3 ) sau leucopenie (<4000 mm 3 ). Criterii de excludere pacienții cu vârstă mai mică de 18 ani, paciente gravide sau aflate în perioada de alăptare pacienții care au refuzat semnarea consimțământului informat. 10.1 Studiul 1 10. Rezultate 10.1.1 Date demografice şi epidemiologice Cazuistica studiului a fost selectată conform criteriilor de includere dintr-un total de 56996 pacienți care s-au prezentat în Departamentul de Urgență Sf.Spiridon Iași în perioada 01.01.2012-01.12.2012 (fig.10.1). Structural lotul de studiu a inclus un total de 95 pacienți, dintre care 61 de bărbați, (64,21%) și 34 de femei, (35,79%) (fig.10.2). Am analizat comparativ distribuția cazurilor în funcție de vârsta pacientului în momentul prezentării în serviciul de urgență și sexul acestuia pentru analiza distribuției sepsisului funcție de aceste variabile. 19

Figura 10.3. Distribuția pacienților pe sexe și pe grupe de vârstă. Calculul statistic evidențiază o vârstă medie a participanților la studiu de 65,86 ani, cu o deviație standard de 15,351, iar în funcție de sexul pacientului vârsta medie a barbațiilor a fost de 63,28 ani, iar a femeilor de 70,5 ani. Figura 10.4. Distribuția medie a cazurilor 20

10.1.2 Aspecte clinico-evolutive Aspecte clinico-evolutive și biologice Scorul de comă Glasgow(GCS) a fost calculat la toți pacienții, evaluând raspunsul ocular, verbal și motor în mod spontan, la stimulare verbală și dureroasă. Din totalul pacienților 16,84% au prezentat un GCS mai mic sau egal cu 8 puncte (Fig. 10.5). Toți pacienții au fost monitorizați din punct de vedere al următorilor parametri hemodinamici, monitorizându-se valorile tensiunii arteriale sistolice (fig.10.6) și ale frecvenței cardiace (fig.10.7). Un procent de 30,53% (29 pacienți) au prezentat valori ale tensiunii arteriale sistolice mai mici de 90 mmhg. Valoare medie a leucocitelor a fost de 17778,42/ µl, cu o valoare minimă de 930/ µl și maximă de 66100/ µl (Fig. 10.12). Am analizat valorile leucocitelor în funcție de focarul inițial de la care a diseminat infecția; - valorile medii ale acestora au fost cel mai crescute în infecțiile sistemice cu punct de plecare genito-urinar cu o valoare de 22624,29/µl, un coeficient de eroare standard de 6229,200/ µl și un interval de încredere situat între 7381,98/µl și 37866,89/µl; - pe locul doi a fost localizarea cutanată cu o valoare medie a leucocitelor de 22425,71/µl cu un coeficient de eroare standard de 4816,327/ µl și un interval de încredere situat între 10640,59/ µl și 34210,84/ µl iar - pe locul 3 ca valoare medie aflându-se localizarea primară de la nivelul aparatului digestiv, valoarea medie obținută fiind de 19120,00 / µl cu un coeficient de eroare standard de 2505,964/ µl și un interval de încredere cu valori între 13706,19/ µl și 24533,81/ µl (tab.10.2, fig. 10.13). 21

Fig.10.13. Distribuție valori medii leucocite corelate cu poarta de intrare Valoarea presepsinemiei a fost determinată la toți pacienții incluși în studiu. Metoda folosită pentru determinarea presepsinului este CLEIA (Chemi Luminescent Enzyme Immuno Assay) combinată cu MAGTRATION, ce permite măsurarea cantitativă a concentrației de presepsin în serul pacienților. Figura.10.19. Valori presepsin lot studiu 22

Valoare medie a presepsinei în eșantionul de studiu a fost de 2519,25 pg/ml (tab. 10.VI, fig. 10.19), cu o valoare a erorii standard de 325,229 pg/ml. În funcție de localizarea focarului infecțios primar s-au obținut valori medii ale presepsinemiei de: - 2270,07 pg/ml cu o valoare a erorii standard de 410,921 pg/ml în cazul focarului infecțios primar neprecizat; - 1390,10 pg/ml cu valoare a erorii standard de 364,944 pg/ml și un interval de încredere încadrat de valorile de 1166,26 pg/ml și 2693,94 pg/ml pentru localizarea pulmonară; - 1859 pg/ml cu o valoare a erorii standard de 488,085 și un interval de încredere încadrat de valorile de 664,70 pg/ml și 3053,30 pg/ml pentru localizarea cutanată, - 3146 pg/ml cu o valoare a erorii standard de 1691,924 pg/ml și un interval de încredere încadrat de valorile de -993,99 pg/ml și 7258,99 pg/ml în cazul localizării la nivel genito-urinar; - 4308,36 pg/ml cu o eroare standard de 1468,916 și un interval de încredere încadrat de valorile de 1134,96 pg/ml și 7481,76 pg/ml în cazul localizării digestive; - pentru localizarea în cadrul sistemului nervos central valoarea medie este de 1339 pg/ml cu o eroare standard de 157,811 pg/ml și un interval de încredere încadrat de valorile de 659,99 pg/ml și 2018,01 pg/ml (tab.10.vii). Distribuția punctului de plecare al infecției sistemice coroborată cu vârsta medie a pacienților ilustrează o vârsta medie ridicată pentru punctul de plecare pulmonar (71,5 ani), urmată de punct de plecare abdominal (70,64 ani), cu cea mai mica medie de vârstă în cazul infecției sistemice cu punct de plecare cardiac. Pacienții la care nu s-a identificat focarul inițial în timpul staționării în departamentul de urgență au prezentat o medie a vârstei de 65,26 ani (tab. 10.IX, fig.10.31). 23

Tabel 10.IX. Caracteristici epidemiologice funcție de vârsta și punct de plecare Diagnostic Mean N Std. Deviation Range Minimum Maximum neprecizat 65.26 43 14.825 68 25 93 pulmonar 71.50 20 13.690 51 38 89 cutanat 59.71 7 14.557 39 40 79 genito-urinar 61.86 7 13.434 33 51 84 abdominal 70.64 14 13.765 45 44 89 SNC 53.00 3 19.672 39 35 74 cardiac 22.00 1. 0 22 22 Total 65.86 95 15.351 71 22 93 S-a urmărit și asocierea prezenței leziunilor de tip traumatic la pacienții incluși în studiu. Astfel 29 de pacienți, reprezentând un procent de 30,53% au prezentat această asociere la momentul examinării pacientului de către medicul curant (fig.10.32). Fig.10.32 Prezența asocierii sepsis-traumă Am efectuat în cadrul acestui grup și o analiză a traseului curbei tip ROC, între mortalitatea prezentă în lotul pacienților și prezența traumei(fig.10.33). 24

Figura 10.33 Curba ROC mortalitate-traumă asociată sepsis Aria de sub curbă prezintă o valoare de,761, cu o eroare standard de 0,108 (tab.10.x). 10.1.4 Consideraţii prognostice în lotul studiat Studiind impactul diagnostic și prognostic al valorii presepsinei au rezultat următoarele corelații statistice: Pe baza analizei statistice efectuate asupra lotului de pacienți studiați au rezultat corelații semnificative statistic ale asocierii dintre pacientul politraumatizat și mortalitate, necesitatea efectuării manevrei de intubație oro-traheală (IOT), severitatea scorului de comă Glasgow (GCS) și necesitatea internării pacienților în cadrul unei secții de terapie intensivă. Se observă faptul că patologia traumatică asociată infecției sistemice severe duce la o creștere a mortalitații comparativ cu pacienții din lot ce nu au avut asociat și diagnostic de traumă (p=0,013) (tab.xiii). Asocierea politraumă-sepsis va duce la deteriorarea accentuată a statusului neurologic al pacientului, scorul de coma Glasgow fiind scazut sub 8 puncte la acești pacienți (p=0,014), valoarea scorului de 25

comă Glasgow fiind influențată negativ de către existența acestei asocieri (tab.10.xiv). Tot din lotul acesta de pacienți care s-au prezentat cu această asociere între traumatism și sepsis au fost și cei mai numeroși pacienți care au necesitat internare într-o secție de terapie intensivă (p=0,030) (tab.10.xv). Tot din lotul acesta de pacienți care s-au prezentat cu această asociere între traumatism și sepsis se află și cei mai numeroși pacienți care au necesitat internare pe o secție de terapie intensivă(p=0,030). 10.2 Studiul 2 Studiul a inclus un număr de 81 de pacienți, selectaţi conform criteriilor menţionate anterior prezentaţi în serviciul de primire urgenţe în intervalul 1 August 30 Octombrie 2014 dintr-un total de 10483 pacienţi. Pacienții incluși au fost cei prezentați în serviciul de urgență în luna August și Septembrie, apoi aceștia au fost urmăriți în luna Octombrie, urmărindu-se evoluția tuturor pacienților pentru o perioadă de minim 28 de zile de la momentul diagnosticării. Valoarea predictivă a parametrilor biochimici în diagnosticul de sepsis. Deasemenea au fost determinați și parametrii biochimici necesari susținerii diagnosticului final, aceștia fiind reprezentați de hemoleucogramă, din care s-au extras valorile leucocitelor, trombocitelor și a hemoglobinei, valoarea ph-ului și a rezervei alcaline, lactatul, proteina C reactivă, urea și creatinina pentru monitorizarea funcției renale, determinarea valorilor glicemiei și monitorizarea acesteia pe parcursul prezenței pacienților în serviciul de urgență. Pacienții incluși în lotul de studiu au beneficiat de asemenea de determinarea valorii presepsinului. După prezentarea valorilor statistice obținute în urma monitorizării acestor parametrii sunt prezentate corelațiile găsite între parametrii clinici și paraclinici pe de o parte și gradul de severitate a infecției pe care o prezintă pacienții. 26

Tabel 10.XXVI Caracteristici clinice și paraclinice pacienți incluși în studiu Clasificare infectie Infectie SIRS Sepsis Sepsis sever Șoc septic Valoa re Medi e Devia ție standa rd Valoa re Medi e Devia ție standa rd Valoa re Medi e Devia ție standa rd Valoa re Medi e Devia ție standa rd Valoa re Medi e Deviaț ie standa rd GCS 15.00.000 14.66 1.340 13.86 2.770 14.80.447 12.00 4.660 TAS 142.4 41.89 128.8 23.32 134.8 32.50 137.6 36.77 105.1 3 6 5 3 6 3 0 4 3 50.848 TAD 16.16 11.94 12.17 22.51 74.71 73.28 73.00 69.00 3 3 2 7 52.63 18.213 FR 17.71 2.360 19.11 6.291 21.57 7.144 21.00 8.000 22.50 8.384 FC 113.5 34.62 21.80 22.22 16.94 105.8 89.66 99.71 82.80 7 6 2 1 7 8 25.776 SpO 2 96.42 86 3.994 04 97.02 13 3.942 46 94.78 57 6.829 56 98.00 00 3.464 10 95.00 00 6.6332 5 Leucocite 14.55 14 6.507 20 13.15 94 6.610 23 16.30 14 8.770 88 22.82 60 14.82 71 15.80 75 6.4329 4 Hemoglob 11.65 2.040 12.15 2.286 11.52 2.850 10.00 1.618 12.12 ină 7 3 5 3 9 5 0 6 5 2.2796 Trombocit 253.7 160.2 269.1 134.8 232.2 95.13 255.0 149.4 180.0 e 1 92 5 98 1 3 0 91 0 89.790 Uree 49.67 21.65 51.24 162.8 211.9 111.7 70.00 42.32 73.71 5 0 1 0 98 5 73.036 Creatinină 1.175 1.009 1.116.5401 1.731 1.114 5.480 8.019 2.127 7 55 4 8 4 43 0 22 5.90698 Glicemie 179. 86 80.15 7 162. 64 97.93 7 214. 07 82.58 0 165. 40 62.57 2 157. 63 69.46 3 Lactat 1.37 2.30 3.134 1.91.5155 1 4 7 4.8857 1.70 15.3 24.96.8000 0 00 44 RA 23.4 40 6.860 6 25.0 15 3.934 7 22.6 25 4.584 2 17.1 20 7.561 2 21.0 88 5.463 5 ph 7.41 71.0555 9 7.38 55.3606 2 7.44 00.0741 1 7.38 00.1750 7 7.06 88.8421 8 Toți pacienții incluși în lotul de studiu au beneficiat și de dozarea presepsinului (fig.10.64), valoarea medie a acestuia a fost de 1284,65. Valorile medii ale presepsinului corelate cu severitatea infecției sunt prezentate în tab.xxvii. 27

Figura 10.64 Valoare presepsin S-a calculat statistic prezența unei eventuale corelații dintre valoarea presepsinului și prezența sepsisului, a sepsisului sever, și a șocului septic la pacienții incluși în studiu. În urma acestui calcul, folosind coeficientul de corelație ro Pearson a rezultat o corelație pozitivă, semnificativă statistic între valoarea presepsinului determinată la pacienți și prezența sepsisului, a sepsisului sever și a șocului septic, valoarea obținută a fost de 0,439, cu o valoare a p=.000, semnificând o legătură directă între cele 2 variabile (tab.10.xxviii). Figura 10.64 Curba ROC presepsin prezentă sepsis 28

S-a trasat curba ROC pentru evidențierea corelației dintre valoarea presepsinului și prezența diagnosticată a sepsisului în cadrul lotului de studiu, aria de sub curbă rezultată fiind de 0.709, cu o eroare standard de 0.065 (tab. 10.XXX, fig. 10.65). În urma obținerii aceste valori se poate afirma că probabilitatea ca un pacient să prezinte sepsis este crescută dacă valorile presepsinului se înscriu într-o medie de 1283,21, valorile limită obținute în studiu fiind situate în intervalul 340-2724. Figura 10.66 Curba ROC presepsin sepsis sever S-a trasat curba ROC și pentru evidențierea relației dintre valoarea presepsinului și prezența sepsisului sever în cadrul pacienților din lotul de studiu, aria de sub curbă a avut o valoare de 0,866, cu o eroare standard de.080, puterea de predicție a probabilității instalării sepsisului sever în cazul unei valori medii de 4787,80 fiind mare (tab. 10XXX, fig. 10.66). În finalul analizei statistice dedicate celor două variabile, respectiv valoarea presepsinului și prezența șocului septic, s-a trasat și pentru aceste două variabile curba ROC, valoarea rezultată a ariei de sub curbă fiind în această situație de 0,864, cu o eroare standard de 0,053, obținând din nou o mare valoare de predicție pozitivă între valoarea determinată a presepsinului și prezența șocului septic (tab. 10.XXXI,fig. 10.67). 29

Figura 10.67 Curba ROC presepsin șoc septic A fost înregistrat și timpul de staționare în serviciul de urgență al pacienților incluși în lotul de studiu, tratamentul administrat acestora, prezența necesității administrării de medicație inotrop pozitivă în cazul pacienților ce nu au răspuns la terapia cu fluide iar apoi a fost înregistrată secția unde au fost internați pacienții. Figura 10.68 Timp staționare UPU 30

Timpul de staționare în serviciul de urgență a fost măsurat în ore, s-a obținut o durată medie de 3,83 h, cu o deviație standard de 2,279, valorile extreme fiind încadrate între un minim de o oră și un maxim de 14 h. Timpul mediu calculat a fost de 3 ore în cadrul grupului cu infecție necomplicată, 4 ore în grupul cu SIRS, deasemenea tot 4 ore în cadrul grupului cu sepsis, 3 ore în cazul grupului cu sepsis sever și 4 ore în cadrul pacienților cu șoc septic (fig. 10.68). Figura 10.69 Administrare antibioterapie S-au clasificat pacienți în funcție de gradul de severitate al infecției în cinci grupe: infecție, SIRS, sepsis, sepsis sever și șoc septic și s-a urmărit în cadrul fiecărui grup dacă a fost administrat antibiotic pe durata prezenței pacientului în serviciul de primire urgențe. În cadrul grupului diagnosticat cu infecție nu s-a administrat antibiotic. În următorul grup, în care sunt incluși pacienții diagnosticați cu SIRS, un procentaj de 2,13% beneficiază de antibioterapie, corespunzător unui singur pacient. În cadrul pacienților diagnosticați cu sepsis 50% dintre aceștia au beneficiat de antibioterapie în perioada staționării în serviciul de urgență iar în cadrul grupului de pacienți diagnosticați cu sepsis sever un procentaj de 40% dintre aceștia au primit antibioterapie. Din ultimul grup, cel al pacienților cu șoc septic procentajul celor care au beneficiat de antibioterapie este de 87,50%, respective 7 pacienți din cei 31

8 din acest grup primind prima doză de antibiotic în serviciul de urgență (fig.10.69). Figura 10.76 Suport Inotrop Dobutamină Din totalul pacienților incluși în studiu 5 au necesitat administrare de suport inotrop pozitiv, fiind folosită în acest caz dobutamina, în doze ce au variat de la 5 pîna la 20 ug/kg/min (fig.10.76). La unii dintre pacienți a fost necesar să se administreze, la decizia medicului curant medicație vasopresoare, fiind utilizată în acest scop noradrenalina (fig.10.77). S-a analizat prezența unei eventuale corelații între valorile presepsinului determinate la pacienții din lotul de studiu și internarea acestora în cadrul unei secții de Terapie Intensivă (tab10.xxxii). Rezultatul obținut în urma analizei statistice arată o legătură directă între valoarea presepsinului și internarea ulterioară a pacientului într-o secție de terapie intensivă, valoarea obținută fiind de 0,307, p= 0,001 în cazul analizei Kendall și de 0,380, p=0,000 în cazul utilizării analizei de tip Spearman. În urma generării curbei ROC (fig.10.78), aria de sub curbă are o valoare de.804, cu o eroare standard de.054, fapt ce permite afirmația că presepsinul prezintă o valoare predictivă, în cazul 32

în care valorile sale sunt crescute la peste 790 pg/ml, pentru direcționarea pacientului direct către o secție de terapie intensive (tab. 10.XXXIII). Figura 10.78 Curba ROC Presepsin internare Terapie Intensivă Altă corelație importantă ce a reieșit în urma analizei statistice tip Pearson a fost găsită între valoarea presepsinului și mortalitatea în cadrul grupului de pacienți (tab.10.xxxv), corelația fiind una direct proporțională. S-au prelucrat statistic rezultatele pentru generarea curbei ROC (fig10.79). Figura 10.78 Curba ROC Presepsin-Mortalitate 33

Aria de sub curbă rezultată a fost de 0,764, cu o eroare standard de 0,062, valoare ce permite afirmația că și în această situație presepsinul poate ajuta în sensul unei abordări mai agresive a pacientului ce se prezintă cu valori crescute ale presepsinului, chiar în lipsa simptomatologiei clinice la momentul examinării inițiale (tab.10.xxxvi). Figura10.80 Valoare presepsin corelată cu mortalitatea S-a analizat statistic lotul de pacienți și prin distribuția acestora în clase de risc conform clasificării MEDS, folosită în departamentele de urgență (fig. 10.81). Fig.10.10 Scor MEDS 34

După stratificarea pacienților conform scorului de risc MEDS s-a comparat această variabilă cu valoarea presepsinului, în vederea explorării unor eventuale corelații dintre aceste două variabile și gradul de severitate al infecției, internarea pacientului pe un serviciu de terapie intensivă și mortalitatea în cadrul lotului de studiu. Figura 10.81 Curba ROC Presepsin, Scor MEDS / Mortalitate S-a generat curba ROC pentru presepsin comparativ cu scorul MEDS, ambele variabile au prezentat valori ale AUC mai mari de 0,6, scorul MEDS fiind cotat cu 0,697 iar presepsinul cu valoarea AUC de 0,764 (tab.10. XL, fig.10.82). 11. Discuţii Prognosticul și durata supraviețuirii pacienților cu sepsis este afectat în mare măsură de stadiul în care se află boala, datorită necesității instituiri terapiei specifice cât mai precoce. Astfel, în ajutorul medicului de medicină de urgență, ar fi utilă o modalitate rapidă de diagnostic în aceste situații, care să-l ghideze asupra unei suspiciuni de 35

diagnostic și care să aibă în același timp și specificitate și sensibilitate crescută, corelată și cu un indice de prognostic asupra evoluției pacientului. Distribuția pacienților funcție de vîrstă relevă o valoare a vârstei medii de 65,86 ani, cu o deviație standard de 15,351 ani. Analiza mediei de vârstă corelată cu sexul pacientului descrie o vîrstă medie de 63,28 ani în cazul bărbaților, cu o deviație standard de 15,443 ani, comparativ cu vârsta medie pe lotul feminin, ce prezintă o valoare de 70,50 ani, cu o deviație standard de 14,254 ani. Rezultatele obținute concordă cu rezultatele publicate în literatura de specialitate, Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J et al descriu observații similare în articolul Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003 (105). Alt parametru biochimic, util în suspicionarea unei infecții severe, a fost lactatul seric, determinat la toți pacienții incluși în studiu. Valoarea lactatului seric, determinată pentru stabilirea gradului de oxigenare tisulară și pentru evaluarea prezențe acidozei, a prezentat o valoare medie de 3,79 mmol/l. Valori crescute mai pot să apară și în alte afecțiuni : afectiuni hepatice, renale, diabet zaharat, leucemie, SIDA, deficit de glucozo-6-dehidrogenaza, sepsis, meningita, infectii severe, administrare de medicamente, toxine, defecte mitocondriale si metabolice ereditare. Lactatul seric a fost analizat de asemenea în funcție de localizarea focarului infecțios primar. Valorile medii ale lactatului în funție de localizarea focarului inițial de infecție au fost de 3,43 mmol/l în cazul focarului inițial nedeterminat, 3,67 mmol/l în localizarea pulmonară, 4,52 mmol/l în localizarea cutanată, 3,26 mmol/l în cea genito-urinară, 4,92 mmol/l în cazul celei de la nivelul aparatului digestiv și 3,27 mmol/l în cazul localizării inițiale la nivelul sistemului nervos central. Trauma asociată infecției sistemice severe conduce la o creștere a mortalitații comparativ cu pacienții din lot ce nu au avut asociat și diagnostic de traumă (p=0,013), iar la generarea curbei ROC mortalitate și traumă asociată cu sepsis valoarea calculată a ariei de sub curbă este de 0,761 cu un p=0,050, intervalul de încredere fiind situat între 0,550 și 0,973. 36

În literatură se găsesc numeroase referiri la riscul pacienților traumatizați de a dezvolta șoc hipovolemic și asocierea dintre valoarea crescută a lactatului și prognostic (111,112,113,114). Schulman și colaboratorii au identificat faptul că o valoare ridicată a nivelului lactatului seric de peste 2,4 mmol/l ce persistă peste 12 ore de la momentul prezentării pacientului la spital reprezintă un factor de risc reversibil pentru dezvoltarea hipoperfuziei post-traumatice, hipoperfuzia fiind un factor agravant ce poate conduce spre un prognostic infaust la pacienții care prezintă leziuni traumatice asociate cu sepsisul. Autorii subliniază astfel faptul că acești pacienți vor beneficia de pe urma unei monitorizării agresive și a administrării unei terapii de resuscitare volemică inițiată rapid, măsuri ce pot preveni dezvoltarea hipoperfuziei post-resuscitare și astfel vor conduce la scăderea morbidității și a mortalității (111). Alt obiectiv al studiului a fost identificarea unor eventuale corelații dintre valorile presepsinemiei și conduita terapeutică aplicată pacienților. În urma analizei statistice a reieșit corelația dintre valoarea presepsinului și necesitatea administrării de medicație vasopresoare (medicație administrată în cazul prezenței șocului septic neresponsiv la terapia volemică). Valoarea p este de 0,002 cu un indice de corelație Pearson de 0,315, sugerând legătura directă dintre cele două variabile. Valoarea medie a presepsinemiei, obținută statistic, de la care pacienții din studiul prezent au necesitat și suport vasopresor a fost de 3821 pg. La valorii medii ale presepsinei de 1759 pg nu a apărut și indicația de suport vasopresor pe cînd la o valoare medie de 3821 pacienții au beneficiat pe lângă terapia de resuscitare volemică și de suport vasopresor și inotrop pozitiv. Literatura abundă în recomandări de utilizare a vasopresoarelor (45,124,126,127,128). Patel et al. concluzionează într-o lucrare publicată în anul 2002 faptul că utilizarea vasopresinei administrată în perfuzie continuă pentru un interval scurt de timp poate duce la scăderea necesarului altor medicamente din clasa vasopresoarelor (noradrenalină, dobutamină) și deasemenea îmbunătățesc și funcția renală (122). Studiul DOBUPRESS, publicat în 2008 descrie efectul pozitiv al administrării de terlipresină concomitent cu dobutamina în șocul 37

septic, această asociere crescând valoarea tensiunii arteriale medii concomitent cu scăderea necesarului de noradrenalină. În acest studiu sunt descrise și potențialele efecte adverse ale administrării de doze crescute de dobutamină (133). Abordările din literatură în ceea ce privește identificarea unor metode noi de diagnostic rapid al sepsisului sunt frecvente (138,140,141). Concluzia generală ce se poate deduce din analiza statistică efectuată pe lotul de pacienți studiați este că acei pacienți care se prezintă cu infecție sistemică severă și au asociat și diagnostic de politraumatism sau traumatism au un potențial de deteriorare mult crescut comparativ cu alte categorii de pacienți septici, de aici necesitatea de instituire a monitorizării continuă a funcțiilor vitale de la primul contact cu acești pacienți și instituirea cât mai precoce a terapiei specifice afecțiunilor asociate iar aici este de menționat asocierea condițiilor precedente (traumă și sepsis) cu patologie pulmonară preexsistentă. Al doilea studiu a fost efectuat în perioada 1 August 2014-30 Octombrie 2014 pe un eșantion de 81 de pacienți care s-au prezentat cu suspiciunea de sepsis în Unitatea Primire Urgențe a Spitalului Clinic Județean Sf.Spiridon Iași. Totalul pacienților prezentați în acest interval de timp a fost de 10483. Dintre parametrii clinici monitorizați la momentul primirii în serviciul de urgență menționăm valorile tensiunii arteriale sistolice și diastolice, valoarea temperaturii, măsurată periferic, valoarea saturației periferice în oxigen SpO2, frecvența cardiacă și cea respiratorie. Motivul monitorizării tuturor acestor parametri clinici a fost legat de faptul că aceștia au fost utilizați pentru includerea pacienților fie în categoria de pacienți cu SIRS prezent, fie în categoria celor cu sepsis, sepsis sever sau șoc septic prezent. Abordările din literatură în ceea ce privește identificarea unor metode noi de diagnostic rapid al sepsisului sunt frecvente (138,140,141). Primele studii centrate pe procalcitonină au investigat acest aspect al posibilității oferiri unui diagnostic precoce și de acuratețe. Procalcitonina este descrisă ca având o valoare diagnostică limitată în sepsis, motivul principal fiind specificitatea redusă a acesteia (137). 38