MANAGEMENT OF MODIFIABLE STROKE

MANAGEMENTUL FACTORILOR DE RISC MODIFICABILI PENTRU ACCIDENTE VASCULARE CEREBRALE... Membru corespondent al A.Ş.M. Stanislav GROPPA, conferenţiar universitar Eremei ZOTA, USMF Nicolae Testemiţanu MANAGEMENT OF MODIFIABLE STROKE RISK FACTORS Stroke is a leading cause of morbidity and mortality in West and East countries Primary prevention of stroke includes lifestyle modifi cations and measures to control blood pressure, cholesterol levels, diabetes mellitus, and atrial fi brillation. Primary prevention trials have shown that reducing blood pressure in hypertensive subjects reduces their vascular risk, including stroke. Lowering serum cholesterol with statins or gemfi brozil in patients with hypercholesterolemia or coronary heart disease reduces the risk of stroke. However, no trial of cholesterol-lowering therapy has been completed in stroke patients. Cigarette smoking is associated with an increased risk of stroke and should be avoided. Careful control of all risk factors, especially arterial hypertension in type 1 and type 2 diabetics is recommended, together with a strict glycemic control to reduce systemic microvascular complications. It is also recommended to reduce alcohol consumption and obesity, and to increase physical activity in patients at risk for fi rst-ever or recurrent stroke. An optimal management of risk factors for stroke is crucial to reduce the risks of fi rst ever stroke, recurrent stroke, any vascular event after stroke and vascular death. One of the major public health issues for the coming years will be to focus more on risk factor recognition and management. Accidentele vasculare cerebrale (AVC) reprezintă circa 2/3 din bolile neurologice la vârsta de peste 60 ani; ele constituie, de asemenea, o cauză majoră de moarte, situânduse pe locul 3, după bolile de inimă și cancer. În ţările occidentale la un milion de populaţie anual se înregistrează 500 cazuri noi de atac ischemic cerebral tranzitoriu (AICT) şi 2400 cazuri de accidente vasculare cerebrale. Din cei 2400 700 vor deceda după un an de la debut. Mai puţin de 50 la sută vor fi capabili să revină la un mod de viaţă independent după un an, majoritatea din ei vor rămâne, însă, cu schimbări reziduale fizice, cognitive sau comportamentale. În ţările din sud-estul Europei, mortalitatea cauzată de această afecţiune este de 6-7 ori mai mare decât în ţările din est. Pentru Republica Moldova accidentele vasculare cerebrale în structura mortalităţii populaţiei ocupă locul doi cu 194,2 cazuri, după cardiopatia ischemică cu 407,5 cazuri, fiind urmate de tumori, afecţiuni digestive, traume şi intoxicaţii, afecţiuni respiratorii ş.a. În anul 2006, în Republică Moldova au decedat 6964 de bolnavi cu AVC, inclusiv bărbaţi 3066 (44,02%) şi femei 3898 (55,97%). Mortalitatea prin boli cerebrovasculare a crescut de la 176,5 cazuri în 2000 la 194,2 cazuri în 2006 la 100 mii locuitori. Se observă o dinamică ascendentă a mortalităţii în populaţia urbană de la 143,8 cazuri la 152,0 cazuri şi o mortalitate crescută în populaţia rurală de la 199,8 la 224,0 cazuri (sau cu 12,1%) la 100 mii locuitori. Fiecare al 6-lea deces este cauzat de AVC (43137: 6964 = 6,2), inclusiv fiecare al 7-lea bărbat (22620: 3066 = 7,4) şi fiecare a 5-ea femeie (20517: 3898 = 5,3) decedează în urma AVC. Conform datelor epidemiologice, impactul AVC asupra sănătăţii publice probabil va fi în continuă creştere, fapt explicat de îmbătrânirea populaţiei, creşterea numărului de supravieţuitori după AVC şi infarct miocardic (IM), populaţie cu un risc major de dezvoltare a unor evenimente vasculare noi. Strategiile moderne ce permit micşorarea mortalităţii şi handicapului în faza acuta a AVC ischemic se reduc la administrarea de aspirină şi rt-pa şi organizarea unităţilor de stroke de care ar beneficia pacienţii cu AVC ischemic şi hemoragic. Însă, cu părere de rău, impactul strategiilor date la nivel comunitar rămâne a fi minimal. Mai mult decât atât, nu avem speranţe că în timpul apropiat va fi descoperită o panacee contra AVC. Studiile recente au demonstrat că reducerea factorilor de risc influenţează favorabil potenţialul de apariţie a unui AVC. Managementul factorilor de risc poate conduce la diminuarea incidenţei AVC. Factorii de risc pentru accidentul vascular cerebral pot fi divizaţi în două grupe: A. Factori de risc care pot fi controlaţi: hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, 70 - nr.3 (10), iunie 2008

Repere Ştiinţe şi medicale obiective dizlipidemiile, fumatul, inclusiv fumatul pasiv, sedentarismul, obezitatea, consumul excesiv de alcool, folosirea anticoncepţionalelor orale. B. Factori de risc care nu pot fi modificaţi: vârsta - 66% din persoanele cu AVC au peste 65 de ani; rasa americanii negri si hispanici, comparativ cu albii, au risc de doua-trei ori mai mare; sexul - AVC este mai frecvent la bărbaţi decât la femei pana la vârsta de 75 de ani, după care femeile sunt mai afectate (la toate vârstele mai multe femei decât bărbaţi decedează prin AVC); istoricul familiar riscul de AVC este mai mare dacă un părinte, un frate sau o soră a avut AVC; prezenţa în trecut a unui AVC. Scopul lucrării noastre constă în a evalua eficacitatea managementului celor mai frecvenţi factori de risc modificabili pentru AVC ischemic. HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ Hipertensiunea arterială, boala care nu provoacă prin ea însăşi durere, este tolerată cu inadmisibilă indiferenţă; bolnavul află prea târziu că hipertensiunea este principalul factor cauzal al paraliziei prin accident vascular cerebral. În Republica Moldova morbiditatea prin AVC cu hipertensiune arterială a crescut de la 12 068 cazuri în 2000 la 19 052 cazuri în 2006, sau cu 57,9%. Circa 40% dintre bolnavi nu-şi cunosc boala, iar majoritatea nu fac aproape nimic pentru a o trata. De asemenea, se atestă o morbiditate înaltă a populaţiei prin AVC fără hipertensiune arterială 16 564 cazuri în 2000 şi 15 796 cazuri în 2006. Din 9 196 cazuri noi de AVC, 3 986 (43,35%) au fost în asociere cu hipertensiune arterială şi 5 210 (56,65%) cazuri de AVC fără hipertensiune arterială. Studiile epidemiologice au demonstrat o legătură continuă, pozitiva liniară dintre hipertensiune (atât sistolică cât şi diastolică) şi incidenţa oricărui subtip de AVC ischemic sau hemoragic. Riscul de dezvoltare a unui AVC se dublează la fiecare majorare a TA diastolice cu 7,5 mm Hg. Hipertensiunea arterială izolată sistolică (TA sys >160 mmhg TA dia <90 mmhg) de asemenea este un factor de risc important pentru AVC la vârstnici. Studii clinice randomizate Studii de profilaxie primară Studiile de profilaxie primară au prezentat evidenţe convingătoare că tratamentul antihipertensiv va reduce riscul evenimentelor vasculare, inclusiv AVC. Meta-analiza a 14 studii randomizate a demonstrat că reducerea tensiunii arteriale diastolice cu 5-6 mm Hg va micşora rata AVC cu 42 % după perioada de 5 ani de tratament. Importanţa controlului izolat al tensiunii arteriale sistolice la vârstnici a fost dovedită în mai multe studii randomizate. Astfel, în studiul SHEP incidenţa generală a AVC a fost redusă cu 36%. Rezultate similare au fost obţinute şi în studiul Sys- Eur: studiul a fost oprit când incidenţa AVC a fost redusă cu 42% în grupul activ tratat. Meta-analiza a 27 de studii ce au inclus 136 124 pacienţi a demonstrat că preparatele antihipertensive au un efect benefic durabil, cel mai important efect asupra incidenţei AVC fiind consecinţele directe ale reducerii tensiunii arteriale. Studii de profilaxie secundară Până nu demult nu au existat dovezi că reducerea tensiunii arteriale după AVC ar micşora şi rata noilor evenimente vasculare sau a deceselor. Studiul PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), efectuat pe un număr de 6 105 pacienţi care au suportat AVC sau AIT în ultimii 5 ani, a arătat că după perioada de 4 ani s-a observat o reducere cu 29% a riscului AVC în grupul activ tratat, iar combinaţia perindopril plus diuretic a condus la reducerea cu 43% a riscului AVC recurent şi cu 40% a evenimentelor cardiovasculare majore. Într-o populaţie de 1 mln, circa 12 000 au suportat AIT sau AVC. Din ei 6 000 (50%) sunt hipertensivi. Reducerea TA la ei va scădea numărul anual de AVC de la 420 (7%) la 288 (4,8%). Aceasta va preveni dezvoltarea AVC primar la 132 (5,5%) din cei 2 400 menţionaţi mai sus. Se recomandă o evaluare multidisciplinară a unui pacient cu hipertensiune arterială. Măsurarea tensiunii arteriale este esenţială în urmărirea medicală sistematică. Presiunea arterială trebuie reglată la valori normale (<140/90 mm Hg sau <135/80 mm Hg la pacienţii diabetici) prin modificarea stilului de viaţă, tratament farmacologic sau prin ambele aceste metode. HIPERCOLESTEROLEMIA Majoritatea studiilor au constatat o asociere neînsemnată sau lipsa ei între valorile colesterinei şi riscul de AVC. Însă e de menţionat că trei pătrimi din studii au luat în consideraţie numai AVC fatal, neglijând subtipul de AVC; pe când majoritatea pacienţilor cu hemoragii cerebrale aveau nivele normale sau chiar scăzute ale colesterolului, totodată hemoragiile cerebrale erau mai frecvent asociate cu AVC fatal. Toate acestea, probabil, au şi influenţat concluziile. nr.3 (10), iunie 2008-71

Studiile mai recente au demonstrat un risc majorat de dezvoltare a AVC ischemic în caz de nivele ridicate ale colesterolului total, lipoproteidelor de densitate joasa (LDL), trigliceridelor, sau nivele joase ale lipoproteidelor de densitate înaltă (HDL). Studii randomizate Analiza a 41 studii de profilaxie primară şi secundară, cu o durată medie de observare de 4 ani, a constatat o reducere de 16% (OR 0,84) a incidenţei AVC, fără reducerea incidenţei AVC fatal (OR 1,09). Cele mai bune rezultate au fost constatate în studiile de profilaxie secundară (OR 0,80), în studiile cu administrarea statinelor (OR 0,77) şi în caz de reducere a colesterolului total cu 10% (OR 0,77) sau 20 % (OR 0,75). În studiile de profilaxie secundară cu administrarea statinelor, 144 de pacienţi necesitau să fie trataţi pe o perioada de 3 ani pentru a evita un AVC. Analiza rezultatelor studiilor date a indicat o reducere a mortalităţii (OR 0,85), a bolilor coronariene fatale (OR 0,79) şi o creştere nesemnificativă de 9% a riscului AVC fatal. Aceasta ar putea fi explicat prin faptul că majoritatea studiilor luau în consideraţie ambele subtipuri de AVC, cel ischemic şi cel hemoragic. Totodată, cunoaştem că AVC hemoragic are o rată de mortalitate mai mare şi este asociat cu nivele mai joase de TCh. Şi totuşi, chiar dacă incidenţa AVC hemoragice e crescută după tratamentul cu statine, riscul dat este incomparabil cu reducerea semnificativă a evenimentelor vasculare (OR 0,69) şi a mortalităţii generale (OR 0,79). Reducerea valorilor colesterolului seric diminuează riscul AVC la pacienţii cu hipercolesterolemie sau maladii coronariene. O scădere semnificativă a incidenţei AVC poate fi observată numai în studiile cu administrarea de statine sau studii de profilaxie secundară. Dacă statinele vor fi administrate la 4 800 (40%) din pacienţi cu AVC/AIT şi hipercolesterolemie (> 7 mmol/l) într-o populaţie de 1 mln, rata anuală de AVC se va reduce de la 336 (7%) la 255 (5%) o reducere de 81 (3,4%) din cele 2 400 cazuri noi de AVC. Conform Programului de Educaţie Naţională pentru tratamentul hipercolesterolemiei (NCEP), decizia de a iniţia un tratament hipolipemiant se bazează pe prezenţa factorilor de risc cardiovasculari şi depinde de valorile lipidice actuale. În absenţa manifestărilor clinice ale aterosclerozei sau diabetului, şi fără sau numai cu un singur factor de risc cardiovascular, valoarea recomandată pentru LDL este de 160 mg/dl (4,15 mmol/l). La pacienţii cu ateroscleroză clinic manifestată (inclusiv stenoza carotidiană asimptomatică) sau diabet, valoarea ţintă pentru LDL este sub 100 mg/dl (2,6 mmol/l). La pacienţii cu risc foarte înalt sau cu multipli factori de risc valorile date trebuie reduse sub 70 mg/dl. FUMATUL DE ŢIGĂRI Efectele fumatului sunt multifactoriale, modificând vasele şi hemodinamica. Efectele vasculare ale fumatului se manifestă prin reducerea elasticităţii vasculare şi creşterea rezistenţei peretelui vascular, toate acestea favorizând formarea ateromei. Efectele asupra hemodinamicii constau în majorarea valorilor de fibrinogen, hematocrit şi agregarea trombocitelor, reducerea valorilor de HDL. Meta-analiza a 22 de studii a confirmat că tabagismul dublează riscul de AVC ischemic. Aproximativ 25% din populaţia adultă sunt fumători activi de ţigări, însă datele variază în funcţie de ţară, vârstă, educaţie şi sex. Riscul relativ de dezvoltare a unui AVC la foştii fumători de asemenea este uşor majorat: 1,34 în Nurses Health Study şi 1,26 în Physicians Health Study. Riscul dat descreşte în funcţie de timpul trecut de la încetarea fumatului. Aproximativ la 90% din nefumători se vor determina valori serice de nicotină cauzată de expunerea la fumul de ţigară. Faptul dat explică creşterea riscului relativ pentru AVC la persoanele nefumătoare. După ajustarea datelor după sex, vârstă, tensiune arterială, maladii cardiace şi diabet se observă o creştere a riscului de AVC cu 1,82 la persoanele nefumătoare sau la ex-fumători expuşi la fumul de ţigară. Studii observaţionale Reducerea riscului are loc rapid după încetarea fumatului, independent de vârstă. Astfel, riscul bolilor coronariene descreşte cu 50% timp de un an şi devine egal cu cel la nefumători după 5 ani de la întreruperea obiceiului. Renunţarea la fumat este asociată cu o reducere semnificativă şi timpurie a riscului AVC. Trecerea la fumatul pipei sau trabuc confirmă un beneficiu nesemnificativ, ce subliniază necesitatea renunţării complete la fumat. Pentru populaţia fumătoare riscul atributiv populaţional este estimat la 18%, pentru foşti fumători la 6%, şi la 12% pentru cei expuşi la fumul de ţigară. 72 - nr.3 (10), iunie 2008

Repere Ştiinţe şi medicale obiective În cazul dacă toţi 3 600 pacienţi cu AVC/AIT în anamneză care fumează dintr-o populaţie de 1 mln vor stopa fumatul, numărul anual de AVC s-ar putea reduce de la 252 (7%) la 168 (4,7%), se vor evita 84 (3,5%) din cele 2 400 de AVC anuale noi. Totuşi, chiar şi în cazul în care persoana renunţă la fumat, riscul AVC rămâne crescut. De aceea eforturile majore trebuie să fie îndreptate la prevenirea fumatului de către adolescenţi. Pentru toţi fumătorii este recomandată renunţarea la deprinderea dată. DIABETUL ZAHARAT Persoanele ce suferă de diabet zaharat tip II au un risc sporit pentru AVC cel puţin din următoarele motive - prevalenţa majorată a aterosclerozei, prevalenţa majorată a altor factori de risc independenţi cum ar fi hipertensiunea arterială, obezitatea, hiperlipidemia. Studiile efectuate au demonstrat o asociere independentă dintre diabet şi AVC ischemic, riscul relativ variind de la 1,8 până la 6. Tensiunea arterială majorată este comună pentru pacienţii cu diabetul zaharat tip II, cu prevalenţa de 60% şi mai sus la adulţi, contribuind la creşterea riscului de AVC. Studii clinice Controlul tensiunii arteriale la diabetici Controlul strict al hipertensiunii arteriale (reducerea TA până la 144/82 mm Hg) a rezultat în reducerea riscului relativ pentru AVC fatal şi non-fatal cu 44% comparativ cu cei ce au primit un tratament mai liberal (reducerea TA până la 154/87 mm Hg). Studiul SHEP a demonstrat o reducere a riscului AVC cu 20% la pacienţii diabetici trataţi cu preparate antihipertensive. În studiul HOPE, substudiul cu includerea pacienţilor diabetici menţionează o reducere a evenimentelor primare combinate (IM, AVC, sau moarte cardiovasculară) cu 25% şi o reducere cu 33% a riscului AVC. De asemenea, s-a menţionat o reducere a complicaţiilor diabetice (nefropatiilor, necesitatea dializei). Controlul glicemiei serice Controlul strict al glicemiei nu a demonstrat o reducere semnificativă a ratei AVC chiar şi după 9 ani de observaţii. Terapia intensivă pentru controlul glicemiei în diabetul zaharat insulino-dependent (tip I) a redus rata complicaţiilor microvasculare, nefropatiilor, retinopatiilor, şi polineuropatiilor. Astfel, controlul strict al hipertensiunii arteriale la diabetici e mai eficient în reducerea riscului AVC decât normalizarea glicemiei. Controlul tensiunii arteriale la diabetici şi tratamentul pacienţilor diabetici cu risc major cu inhibitorii ACE reduce riscul AVC. Se recomandă controlul strict al hipertensiunii arteriale la toţi pacienţii cu DZ tip I şi II. Controlul glicemiei este recomandat pentru reducerea complicaţiilor sistemice micro-vasculare. CONSUMUL DE ALCOOL Consumul de alcool are o relaţie dozodependentă pentru AVC hemoragic. Alcoolicii cronici şi adulţii tineri cu intoxicaţii acute cu alcool au un risc crescut pentru ischemii cerebrale. Majoritatea studiilor sugerează că relaţia dintre cele două poate fi înscrisă sub forma unei curbe de J în care cantităţile mici şi moderate de alcool au efect protectiv, iar marii băutori au un risc mai mare de AVC. Efectul protector a fost observat la cei ce utilizează 2 doze mici (1 doză =12 g sau 15 ml de alcool) pe zi, iar cei ce utilizează mai mult de 5 doze pe zi sunt supuşi unui risc sporit pentru AVC. Pentru scăderea riscului de AVC s-ar putea recomanda consumul moderat (1-2 doze pe zi) al alcoolului pentru cei ce nu consumă. Pacienţilor, mari consumatori de alcool, li se recomandă de a exclude sau a reduce consumul de alcool. INACTIVITATEA FIZICĂ Inactivitatea fizică ar putea fi un factor de risc pentru bolile cardiovasculare şi AVC, la fel de important ca şi tabagismul şi hipertensiunea arterială. Persoanele ce exercită activităţi fizice au puţini factori de risc. Riscul AVC în cazul lor depinde de intensitatea şi regularitatea antrenamentelor. Beneficiile sunt evidente chiar şi după o activitate moderată sau uşoară cum ar fi plimbatul. Protecţia în cadrul activităţii fizice parţial poate fi explicată prin controlul unor factori de risc cum ar fi: hipertensiunea arterială maladiile cardiovasculare diabetul obezitatea reducerea activităţii plachetare şi fibrinogenului plasmatic creşterea activităţii activatorului plasminogenului tisular endogen creşterea concentraţiei HDL Însă exerciţiile abuzive frecvente pot spori mortalitatea cardiacă, mai cu seamă la cei cu maladii cardiace în anamneză. nr.3 (10), iunie 2008-73

Sunt recomandate antrenamentele moderate cel puţin de 30 min în majoritatea zilelor din săptămână. Implementarea programului de exerciţii trebuie să fie gradual şi sub supravegherea medicală la cei vârstnici. OBEZITATEA Obezitatea definită că indicele masei corporale BMI peste 30 kg/m 2 ) este direct asociată cu riscul de AVC sau maladii cardiovasculare. Obezitatea deseori este asociată cu alţi factori de risc, cum ar fi hipertensiunea arterială, diabetul zaharat şi dislipidemia. Obezitatea abdominală este mai strâns legată cu riscul de AVC. Obezitatea abdominală se defineşte clinic ca o circumferinţă a abdomenului de peste 80 cm la femei şi peste 94 cm la bărbaţi. Riscul relativ variază în funcţie de indexul BMI şi constă în RR 1,8 pentru BMI 27-28,9 kg/m 2, 1,9 pentru BMI 29-31,9 kg/m 2, şi 2,4 pentru BMI mai mare de 32 kg/m 2. Este recomandată tuturor pacienţilor supraponderali sau obezi scăderea ponderală până la atingerea unui BMI de 18,5-24,9 kg/m 2 şi unei circumferinţe abdominale de sub 80 cm la femei şi sub 94 cm la bărbaţi. Astfel, avem deja la dispoziţie schema verigilor patogenice ale AVC: stil de viaţă nesănătos - obezitate - şi/sau diabet - ateroscleroză - hipertensiune arterială şi celelalte boli de inimă. Înainte ca medicul să devină necesar, fiecare poate să influenţeze factorii de risc vasculari, cu condiţia să-i cunoască şi să fie suficient de înţelept şi perseverent pentru a-şi modifica stilul de viaţă dintr-unul care provoacă boala, într-unul care promovează sănătatea. Una din activităţile majore ale sănătăţii publice în următorii ani ar trebui focusată asupra recunoaşterii şi managementului factorilor de risc, care este crucială în reducerea primului AVC, AVC recurent, altor evenimente vasculare şi a morţii vasculare. Bibliografia 1. American Heart Association. Heart and stroke statistical update. Dallas, Texas: American Heart Association, 2001. 2. Anestiadi V., Zota Ie., Groppa St., Melnic E., Foca E., Zota E. Unele aspecte în patogenia aterosclerozei. Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei ştiinţe medicale. Revistă ştiinţifico-practică Nr.2, 2005 pag. 37-43. 3. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356:1955-64. 4. Bonita R. Stroke prevention: a global perspective. In: Norris JW, Hachinsky V, eds. Stroke Prevention. New York, NY: Oxford University Press; 2001:259-74. 5. Bosch J., Yusuf S., Pogue J., et al, on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:699-702. 6. Dahlof B, Devereux EB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Lisartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. 7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97. 8. Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation 2001;103:163-82. 9. Groppa S., Zota E., Manea D. Profi laxia accidentului vascular cerebral ischemic Monografi e. Chişinău, 2006. 143 p. 10. Groppa S., Zota E., Pisarenco I. Statinele în tratamentul acut al stroke-ului. Conferinţa a VI-a Naţională de Epileptologie. Conferinţa a II-a Naţională de boli vasculare cerebrale. 11-13 Mai, 2005, Chişinău. 11. Haffner SM. Do interventions to reduce coronary heart disease reduce the incidence of type 2 diabetes? A possible role for infl ammatory factors. Circulation 2001;103:346-7. 12. Manea D., Groppa St., Zota E., Ciobanu G. Stroke as public health impact in Republic of Moldova. European journal of neurology, Vol.12, Supplement 2, September 2005, Abstract of the 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Pag.184. 13. Munford RS. Statins and the acute-phase response. N Engl J Med 2001;344:2016-8. 14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6,105 patients with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41. 15. Staessen J, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:13-05-15. 74 - nr.3 (10), iunie 2008