Tumorile neuroendocrine bronşice şi timice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Tumorile neuroendocrine bronşice şi timice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire K. Öberg 1, P. Hellman 2, P. Ferolla 3 şi M. Papotti 4, din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO* 1 Department of Endocrine Oncology, University Hospital, Uppsala University, Uppsala; 2 Department of Surgery, University Hospital Uppsala, Uppsala, Suedia; 3 Multidisciplinary Group for Diagnosis and Therapy of Neuroendocrine Tumors, Umbria Region Cancer Network, Orbassano; 4 Division of Anatomic Pathology,San Luigi Hospital, University of Turin, Orbassano, Italia Incidenţă şi mortalitate Tumorile neuroendocrine (TNE) pulmonare cuprind o populaţie heterogenă de tumori care variază de la TNE bronşice bine diferenţiate până la cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC, small-cell lung cancer) slab diferenţiat şi cu malignitate înaltă şi carcinomul neuroendocrin cu celule mari (LCNEC, large-cell neuroendocrine carcinoma). Incidenţa TNE pulmonare este mică, deşi s-a raportat o creştere a acesteia în ultimii 30 de ani [1, 2]. Aceasta este determinată în principal de îmbunătăţirea metodelor de detectare şi a protocoalelor de diagnostic. Dintre toate TNE, ~25% sunt localizate la nivelul căilor respiratorii. Carcinoidele tipice (TC, typical carcinoids) reprezintă ~1% 2%, iar carcinoidele atipice (AC, atypical carcinoids) numai 0,1% 0,2% dintre neoplaziile pulmonare. Conform bazei de date a programului de supraveghere, epidemiologie şi rezultate finale (SEER) din anul 2003, incidenţa combinată a fost de 1,57/100 000 de locuitori [3]. SCLC este cea mai frecventă TNE bronşică şi s-a raportat că reprezintă 15% 20% dintre cancerele pulmonare invazive. LCNEC reprezintă 1,6% 3% dintre cancerele pulmonare rezecabile. Prevalenţa TNE timice este de ~3% din numărul total de TNE cu orice localizare. În ultima bază de date SEER, incidenţa raportată a TNE timice este de 0,02/100 000 de locuitori pe an [4]. Acestea *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: august 2007, ultima actualizare în iulie 2012. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010;21 (Suppl. 5): v220 v222. reprezintă ~5% dintre toate tumorile timice. TNE bronşice şi timice pot fi o parte a sindromului neoplaziilor endocrine multiple de tip 1 (MEN-1, 5% 15%). Vârsta mediană la momentul diagnosticului pentru TNE bronşice este de 64 de ani, iar pentru TNE timice este de 59 de ani. Această analiză este restrânsă la TNE tipice/atipice şi la TNE timice. Diagnostic TNE pulmonare şi timice trebuie îndrumate către un centru cu un interes particular şi cunoştinţe cu privire la această boală pentru evaluare atentă şi tratament. TNE pulmonare includ TC de grad mic, AC de grad intermediar, LCNEC şi SCLC de grad înalt. Incidenţa SCLC a scăzut în ultimii 35 de ani în ţările occidentale, probabil din cauza reducerii incidenţei fumatului [5]. Tumorile mixte sunt depistate la <5% dintre pacienţi şi sunt situate de obicei în zonele periferice ale plămânului. Acestea sunt reprezentate de o combinaţie între SCLC şi LCNEC, dar şi de combinaţii ale SCLC sau LCNEC cu adenocarcinom şi/sau carcinom cu celule scuamoase. Aproximativ 70% dintre toate TNE bronşice sunt localizate la nivelul bronhiilor mari, iar restul la periferia plămânilor. Acestea apar mai frecvent (60%) la nivelul plămânului drept decât la nivelul plămânului stâng, în special la nivelul lobului mijlociu [6]. S-a sugerat că celulele de origine pentru TNE bronşice sunt celulele neuroendocrine pulmonare (CNEP) care există de obicei ca celule solitare, însă uneori se agregă pentru a forma mici noduli denumiţi corpi neuroepiteliali (CNE), care sunt localizaţi la nivelul epiteliului ciliat. CNEP exprimă serotonină şi enolaza specifică neuronală (NSE, neuronspecific enolase) şi, de asemenea, peptidul eliberator al gastrinei (GRP, gastrin-releasing peptide) [7]. La adulţi, K. Öberg 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii120 vii123, 2012. doi:10.1093/annonc/mds267

Öberg et al. 2 s-a descris faptul că CNE răspund la hipoxie prin secreţia de serotonină, ceea ce induce vasoconstricţie locală pentru reducerea circulaţiei sanguine în regiunile pulmonare slab ventilate şi, astfel, direcţionează sângele către regiunile mai bine ventilate. Hiperplazia difuză idiopatică a CNEP este o afecţiune preneoplazică rară reprezentată de proliferarea generalizată a CNEP predominant la femei şi la persoanele nefumătoare [7]. Până la 90% dintre pacienţii cu TNE bronşice centrale sunt simptomatici şi se prezintă cu hemoptizie, tuse, infecţii pulmonare recurente, febră, disconfort toracic şi wheezing unilateral, în timp ce carcinoidele periferice sunt descoperite accidental în majoritatea cazurilor [6]. Sindromul carcinoid este foarte rar la pacienţii cu TNE bronşice. Totuşi, ocazional, poate să apară o criză carcinoidă la pacienţi anterior asimptomatici după o biopsie bronhoscopică, dezobstrucţie cu laser, manipulare chirurgicală sau radioterapie ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT, peptide receptors radiotherapy). Sindromul AC poate determina stenoză bronşică care pune viaţa în pericol şi trebuie să fie recunoscut şi tratat imediat. Tabelul 1. Clasificarea TNE bronşice Tipul histologic Necroză Numărul de mitoze TC absentă <2/10 HPF AC prezentă focal 2 9/10 HPF LCNEC prezentă (extensiv) >9/10 HPF SCLC prezentă (extensiv) >50/10 HPF TC: carcinoid tipic; AC: carcinoid atipic; LCNEC: carcinom neuroendocrin cu celule mari; SCLC: carcinom cu celule mici. Tabelul 2. Diagnosticul TNE bronşice Simptome clinice ale TNE bronşice Hemoptizie, tuse, infecţii pulmonare recurente, wheezing Sindrom carcinoid Rar Sindrom Cushing Simptome clinice ale TNE timice Disconfort toracic, sindrom de venă cavă superioară, stridor, sindrom Cushing, acromegalie Anatomopatologie Histopatologie Imunohistochimie (cromogranina A, sinaptofizina, CD56, Ki-67) Biochimie (specifică) p-cromogranina A, p-nse, u-5hiaa, [ a u-cortisol, p-acth, p-ghrh, IGF-1] Imagistică Examinare CT cu secţiuni multiple 111 In-DTPA-scintigrafie: (Octreoscan ) PET: 68 Ga-DOTATATE, FDG Bronhoscopie Screening genetic Screening genetic pentru MEN-1 în cazul în care există această suspiciune a Simptomele clinice care sugerează sindrom Cushing sau acromegalie. NSE, enolaza specifică neuronală; 5HIAA, acid 5-hidroxi indol acetic. p, nivel plasmatic; u, nivel urinar La aproximativ 2% dintre pacienţii cu sindrom Cushing, cauza este reprezentată de producţia ectopică de hormon adreno-corticotrop (ACTH) de către TNE bronşice sau timice [5, 6]. SCLC derivă din celule normale ale epiteliului bronşic care exprimă caracteristici neuroendocrine. Alternativ, poate exista o celulă stem pulmonară comună care determină apariţia celulelor stem neuroendocrine şi a celulelor SCLC [7]. Clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) pentru TNE bronşice combină tiparele creşterii arhitecturale a celulelor tumorale (creştere organoidă versus creştere difuză a celulelor mici) cu indicele mitotic şi cu prezenţa necrozei (Tabelul 1) [8, 9]. Identificarea fenotipului neuroendocrin şi clasificarea corectă a TNE trebuie să includă evaluarea markerilor neuroendocrini specifici. Dintre aceştia, expresia cromograninei A şi a sinaptofizinei reprezintă coloraţiile cele mai de încredere (Tabelul 2). Alţi markeri utili pentru definiţia unui fenotip neuroendocrin includ PGP 9,5, NSE şi CD56. În TNE bronşice au fost descrişi factori de transcripţie care induc diferenţierea celulelor neuroendocrine pe parcursul dezvoltării umane. Aceştia includ factorul achaete-scute omolog 1 uman, a cărui expresie a fost raportată în TNE bronşice de grad înalt. În plus, indicele de proliferare detectat prin expresia imunohistochimică a Ki-67 reprezintă de asemenea un instrument extrem de util pentru o clasificare mai bună a TNE bronşice, deşi nu este inclusă în criteriile de clasificare OMS [7, 10]. Majoritatea cazurilor de TNE timice sunt complet asimptomatice, iar explorările imagistice efectuate din alte motive descoperă, în general accidental, TNE timice. Nu rareori, metastazele la distanţă sunt prezente la momentul stabilirii diagnosticului. Simptomele clinice apar de obicei într-un stadiu mai tardiv al bolii, de exemplu disconfortul toracic, sindromul de venă cavă superioară, dispneea şi tusea. TNE timice sunt asociate frecvent cu hipersecreţie hormonală, de exemplu secreţie de ACTH care determină sindromul Cushing şi hipersecreţie de hormon eliberator al hormonului de creştere (GHRH) cu acromegalie ectopică [10]. Tumora pare a avea o predilecţie pentru persoanele de sex masculin (raport bărbaţi:femei de 3:1). O caracteristică a acestor tumori este prezenţa cuiburilor de celule tumorale care sunt detaşate de stroma înconjurătoare şi conţin zone de necroză. Tumorile prezintă adesea caracteristici arhitecturale de diferenţiere neuroendocrină, cu rezultate imunohistochimice pozitive pentru cromogranina A, sinaptofizină şi CD56. Acestea pot fi clasificate ca tumori de grad scăzut, intermediar şi înalt. Tumorile de grad scăzut prezintă <10 mitoze/10 câmpuri microscopice de putere înaltă (HPF, high power field), tumorile intermediare - 10-20 de mitoze/hpf, iar tumorile de grad înalt - <10-20 de mitoze/10 HPF. Tumorile pot fi asociate cu MEN-1 în 4% 8% dintre cazuri. Aproape toate cazurile asociate cu

3 Tumorile neuroendocrine bronşice şi timice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire Tabelul 3. Stadializarea AJCC pentru TNE pulmonare Tumora primară (T) TX Tumora primară nu poate fi evaluată sau prezenţa tumorii a fost demonstrată prin prezenţa celulelor maligne în spută sau în lavajul bronşic, însă nu a fost vizualizată prin examinări imagistice sau bronhoscopie T0 Fără dovezi ale tumorii primare T1 Tumoră cu cel mai mare diametru 3 cm, înconjurată de plămân sau de pleura viscerală, fără dovada bronhoscopică a invaziei proximal de bronhia lobară (nu este prezentă în bronhia principală) T1a Tumoră cu cel mai mare diametru 2 cm T1b Tumoră cu cel mai mare diametru 2 cm, dar <3 cm T2 Tumoră 3 cm, dar 7 cm sau tumoră cu oricare dintre următoarele caracteristici (tumorile T2 cu aceste caracteristici sunt clasificate ca T2a dacă au 5 cm); implică bronhia principală, 2 cm distal de carină; invadează pleura viscerală (PL1 sau PL2); asociată cu atelectazii sau pneumonită obstructivă care se extinde în regiunea hilară, dar nu implică întregul plămân T2a Tumoră cu cel mai mare diametru 3 cm, dar 5 cm T2b Tumoră cu cel mai mare diametru 5 cm, dar 7 cm T3 Tumoră 7 cm sau care invadează direct oricare dintre următoarele: pleura parietală (PL3), peretele toracic (inclusiv tumorile şanţului superior), diafragmul, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal; tumoră la nivelul bronhiei principale (<2 cm distal de carină, dar fără implicarea carinei); sau asocierea de atelectazii sau pneumonită obstructivă a întregului plămân sau nodul(noduli) tumoral separat în acelaşi lob T4 Tumoră de orice dimensiuni care invadează oricare dintre următoarele: mediastin, inimă, vase mari, trahee, nerv laringeu recurent, esofag, corp vertebral, carina sau nodul(noduli) tumoral separat într-un alt lob ipsilateral Ganglionii limfatici regionali (N) NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Metastaze în ganglionii limfatici peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii intrapulmonari, inclusiv implicarea prin extensie directă N2 Metastaze în ganglionii limfatici mediastinali contralaterali, hilari contralaterali, scaleni ipsilaterali sau contralaterali sau supraclaviculari Metastaze la distanţă (M) M0 Fără metastaze la distanţă M1 Cu metastaze la distanţă M1a Nodul (noduli) tumoral separat într-un lob contralateral, tumoră cu noduli pleurali sau revărsat pleural (sau pericardic) malign M1b Metastaze la distanţă MEN-1 sunt reprezentate de pacienţi de sex masculin şi fumători [9]. Stadializare şi evaluarea riscului Pentru TNE bronşice este recomandată o clasificare TNM (tumoră-ganglioni-metastaze), care este inclusă în a 7-a ediţie a sistemului de stadializare TNM al Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) (Tabelul 3). Stadializarea TNM a TNE timice respectă regulile generale pentru tumorile timusului. Evaluarea biochimică a TNE bronşice şi timice include nivelurile plasmatice ale cromograninei A, ale NSE şi, în cazuri selecţionate, acidul 5-hidroxi indol acetic acid în urina pe 24 de ore în cazul simptomelor clinice ale sindromului carcinoid şi cortizolul urinar în cazul bolii Cushing, nivelul plasmatic al ACTH şi, la cei cu semne de acromegalie, nivelul plasmatic al GHRH şi al factorului de creştere insulinic 1 (IGF-I) (III, A) [10]. Radiografia toracică convenţională poate sugera diagnosticul de TNE bronşică sau timică, însă tomografia computerizată (CT) reprezintă investigaţia recomandată. Bronhoscopia, dacă este cazul însoţită de ecografie endoscopică suplimentară şi biopsii, este cea mai bună procedură pentru detectarea TNE bronşice centrale (III, A). Deoarece 80% dintre carcinoidele bronşice tipice exprimă receptori pentru somatostatină, pot fi obţinute informaţii prin scintigrafia receptorilor pentru somatostatină, precum şi prin tomografia cu emisie de pozitroni cu 68 Gallium-DOTATATE/TOC (DOTA0, D-Phe1, 8tyr3] Octreotat) (III, B) [11, 12]. În cazul TNE bronşice mai agresive cum sunt LCNEC şi SCLC, PET cu fluorodeoxi glucoză (FDG) oferă mai multe informaţii decât scintigrafia receptorilor pentru somatostatină (III, B) [13, 14]. În cazul TNE timice, sunt recomandate CT sau rezonanţa magnetică nucleară (RMN) cu substanţă de contrast pentru detectarea metastazelor tumorale. Scintigrafia receptorilor pentru somatostatină poate fi utilizată pentru aceste tumori, ca şi PET cu 68 Gallium- DOTATATE (III, B). TNE bronşice se prezintă uneori cu sindrom AC asociat cu secreţia de metaboliţi ai histaminei. Profilul biochimic al TNE timice este de obicei similar cu

Öberg et al. 4 cel al TNE bronşice. Este preferată o biopsie cu ac gros din leziunea relevantă; sindromul Cushing este prezent la aproximativ o treime dintre pacienţi, în special la pacienţii cu TNE timice asociate cu MEN-1 [10]. TC prezintă un prognostic bun, cu o supravieţuire la 5 ani de 87% 90%. Totuşi, metastazele la distanţă ale TC pot să apară după mulţi ani chiar şi după rezecţia radicală a tumorii primare. Prin urmare, este recomandată o urmărire de 15 ani. AC sunt considerate a fi de grad intermediar şi sunt asociate cu prognostic nefavorabil şi cu o supravieţuire la 5 ani de 44% 78%. LCNEC este asociat cu o rată a supravieţuirii la 5 ani de 15% 57% iar, în final, rata supravieţuirii la 5 ani pentru SCLC este de ~5% [6, 10]. Prognosticul pacienţilor cu TNE timice primare rămâne nefavorabil. Cauza este natura agresivă a tumorii cu o incidenţă înaltă a recurenţei după intervenţia chirurgicală. TNE timice de grad scăzut prezintă o supravieţuire la 5 ani de 50% şi o supravieţuire la 10 ani de 9%, în timp ce TNE timice de grad înalt prezintă o supravieţuire la 5 ani de aproximativ 0% [10]. Managementul bolii localizate Principala terapie pentru TNE bronşice este rezecţia chirurgicală. Abordarea chirurgicală este dependentă de dimensiune, localizare şi de tipul tisular. Excizia bronhoscopică cu laser a TNE bronşice tipice intraluminale trebuie să fie considerată un tratament suboptimal şi trebuie rezervată pacienţilor inoperabili sau trebuie să fie efectuată ca procedură de dezobstrucţie preoperatorie. Tehnicile chirurgicale de elecţie sunt lobectomia sau rezecţia în manşon (III, A). Trebuie să fie evitată pneumonectomia cu excepţia cazurilor selecţionate. Disecţia ganglionară sistematică trebuie să fie efectuată deoarece pot fi prezente metastaze în ganglionii limfatici la până la 25% dintre cazuri în TC şi la >50% în AC [15, 16]. TNE timice trebuie să fie supuse, oricând este posibil, rezecţiei chirurgicale radicale (III, A). Din păcate, proporţia recurenţelor rămâne remarcabil de înaltă, mai mare decât în TNE bronşice, iar urmărirea prelungită este recomandată chiar şi în cazul pacienţilor cu intervenţie chirurgicală radicală. Managementul bolii avansate/metastatice Tratamentul citotoxic combinat cu rezecţia chirurgicală, atunci când este indicată, a reprezentat standardul în managementul TNE timice şi bronşice metastatice, deşi regimurile de chimioterapie disponibile au un efect destul de slab (III, A) [17, 18]. Chimioterapia pentru SCLC, care este un cancer sensibil la chimioterapie, dar nu vindecabil, este discutată în ghidurile adecvate. Pentru tumorile cu grad scăzut de proliferare, tratamentul cu analogi ai somatostatinei şi interferon alfa poate reprezenta o opţiune pentru tumorile funcţionale cu simptome clinice (III, B). Tratamentul cu aceşti agenţi a determinat remisiune parţială (RP) la 5% 10% dintre pacienţi, boală stabilă (BS) la 30% 50% şi ameliorarea simptomelor în 40% 60% dintre cazuri. Tratamentul cu agenţi noi, cum sunt inhibitorii de tirozin kinază (de exemplu, sunitinib) şi inhibitorul mtor everolimus, a fost raportat la serii foarte mici sau în analiza de subgrup a unor studii mai mari care nu au avut un design specific pentru TNE pulmonare, fiind asociat în principal cu stabilizarea bolii (rate de răspuns obiectiv 5% 10%; III, B). În tumorile nefuncţionale, utilizarea analogilor de somatostatină încă este controversată, însă în urma studiului PROMID care a indicat eficacitatea antitumorală a octreotidului cu eliberare prelungită (LAR) în TNE intestinale mici, aceasta este acceptată în prezent pe scară largă şi pentru tumorile nefuncţionale cu alte origini (III, B). Radioterapia asupra receptorilor peptidici reprezintă o opţiune la pacienţii cu tumori care prezintă un conţinut crescut de receptori ai somatostatinei (III, B). Regimurile de chimioterapie disponibile pentru TC şi AC includ o combinaţie de streptozotocină plus 5-fluorouracil/doxorubicină. Temozolomida administrată în monoterapie sau în combinaţie cu capecitabină şi, uneori, cu bevacizumab a demonstrat beneficii clinice (III,B). O combinaţie de cisplatină şi etoposid este utilizată în principal în tumorile cu grad înalt de proliferare (III, B). În general, rezultatele chimioterapiei sunt descurajante, cu excepţia temozolomidei administrate în monoterapie sau în combinaţie cu capecitabină (III, B). Nu au fost efectuate studii randomizate care ar putea ghida tratamentul. Totuşi, în studiul RADIANT-2, care a fost un studiu randomizat de comparare a everolimus (10 mg) cu placebo la pacienţii cu tumori TNE, 44 dintre cei 429 de pacienţi incluşi au prezentat TNE bronşice. A fost observat un beneficiu clar al everolimus în comparaţie cu placebo (II, A). Boala metastatică simptomatică limitată la nivel hepatic poate fi tratată prin embolizare, ablaţie prin radiofrecvenţă (ARF) şi radio-embolizarea metastazelor hepatice. Iradierea locală externă a metastazelor cerebrale şi osoase poate fi benefică. În TNE timice, chimioterapia cu regimuri pe bază de cisplatină s-a dovedit valoroasă. Totuşi, au fost raportate anumite beneficii şi pentru tratamentul pe bază de temozolomidă (III, B) [18, 19]. Toate seriile de pacienţi care au primit un anumit tratament sunt foarte mici. Analogii de somatostatină pot fi utilizaţi pentru controlul sindromului Cushing asociat cu TNE timice şi bronşice. PRRT este promiţătoare pentru TNE timice, dar sunt necesare mai multe studii [20]. Evaluarea răspunsului şi urmărire După intervenţia chirurgicală primară, pacienţii cu TC şi AC trebuie să fie urmăriţi cel puţin anual până la 15 ani (III, B) pentru a detecta recurenţele controlabile chirurgical. Markerii biochimici, de exemplu cromogranina A şi NSE, trebuie să fie determinaţi la fiecare 3 6 luni (în cazurile cu valori iniţiale crescute), iar CT trebuie să fie efectuată o dată pe an în tumorile atipice şi la fiecare 2 sau 3 ani în cele tipice. Pacienţii cu boală metastatică sau recurentă trebuie să fie urmăriţi pe parcursul tratamentului cu agenţi citotoxici sau biologici mai des, la intervale de 3 6 luni, prin tehnici imagistice, preferabil prin CT şi măsurarea

5 Tumorile neuroendocrine bronşice şi timice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire markerilor biologici pentru evaluarea beneficiilor posibile ale tratamentului administrat [21]. Conflicte de interes Prof. Öberg a raportat: purtător de cuvânt şi membru în comitetul consultativ: Ipsen, Novartis, Pfizer. Prof. Rougier a raportat: onorarii din partea Sanofi Aventis, Amgen, Keocyte, Merck Serono, Pfizer, Roche şi Lilly; comitet consultativ pentru Sanofi Aventis şi Keocyte. Ceilalţi autori nu au raportat conflicte de interes potenţiale. Bibliografie 1. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26(18): 3063 3072. 2. Skuladottir H, Hirsch FR, Hansen HH et al. Pulmonary neuroendocrine tumors: incidence and prognosis of histological subtypes. A population-based study in Denmark. Lung Cancer 2002; 37(2): 127 135. 3. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A et al. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer 2008; 113(1): 5 21. 4. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients. Ann Surg 2010; 251(6): 1117 1121. 5. Travis WD. Lung tumors with neuroendocrine differentiation. Eur J Cancer 2009; 45(Suppl. 1): 251 266. 6. Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 1998; 22(8): 934 944. 7. Righi L, Volante M, Rapa I et al. Neuro-endocrine tumors of the lung. A review of relevant pathological and molecular data. Virchows Arch 2007; 451(Suppl. 1): S51 S59. 8. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the inclusion of broncho-pulmonary carcinoid tumors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008; 3(11): 1213 1223. 9. Goudet P, Bonithon-Kopp C, Murat A et al. Gender-related differences in MEN1 lesion occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d etude des Tumeurs Endocrines. Eur J Endocrinol/ Eur Feder Endocr Soc 2011; 165(1): 97 105. 10. Phan AT, Oberg K, Choi J et al. NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: welldifferentiated neuroendocrine tumors of the thorax (includes lung and thymus). Pancreas 2010; 39(6): 784 798. 11. Granberg D, Sundin A, Janson ET et al. Octreoscan in patients with bronchial carcinoid tumors. Clin Endocrinol 2003; 59(6): 793 799. 12. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D et al. 68Ga-DOTA-Tyr3- octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007; 48(4): 508 518. 13. Rivera MP, Detterbeck F, Mehta AC. Diagnosis of lung cancer: the guidelines. Chest 2003; 123(1 Suppl.): 129S 136S. 14. Lim E, Goldstraw P, Nicholson AG et al. Proceedings of the IASLC International Workshop on Advances in Pulmonary Neuroendocrine Tumors 2007. J Thorac Oncol 2008; 3(10): 1194 1201. 15. Daddi N, Ferolla P, Urbani M et al. Surgical treatment of neuroendocrine tumors of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26(4): 813 817. 16. Lim E, Yap YK, De Stavola BL et al. The impact of stage and cell type on the prognosis of pulmonary neuroendocrine tumors. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130(4): 969 972. 17. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2001; 12(Suppl. 2): S111 S114. 18. Ekeblad S, Sundin A, Janson ET et al. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2007; 13(10): 2986 2991. 19. Hamada S, Masago K, Mio T et al. Good clinical response to imatinib mesylate in atypical thymic carcinoid with KIT overexpression. J Clin Oncol 2011; 29(1): e9 e10. 20. van Essen M, Krenning EP, Bakker WH et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in patients with foregut carcinoid tumors of bronchial, gastric and thymic origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34(8): 1219 1227. 21. Warren WH, Gould VE. Long-term follow-up of classical bronchial carcinoid tumors. Clinicopathologic observations. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 24(2): 125 130.