IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE Conducător ştiinţific Prof. univ. dr. Mariana GRAUR Doctorand Denis Iulian Trufă Iaşi, 2015

Decizia Rectorului Universităţii de Medicină şi Farmacie Grigore T. Popa Iaşi, nr.5223/17.03.2015 de numire a membrilor-referenţi specialişti ai comisiei de doctorat Data susţinerii publice: 02.04.2015, ora 13,30, Sala Societăţii de Medici şi Naturalişti, Iaşi

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE Conducător ştiinţific Prof. univ. dr. Mariana GRAUR Doctorand Denis Iulian Trufă Iaşi, 2015

Cuvinte cheie: status nutriţional, perioadă perioperatorie, chirurgie toracică, transtiretină, status imunologic, cancer pulmonar, complicaţii postoperatorii.

CUPRINS PARTEA GENERALĂ- stadiul actual al cunoașterii Capitolul 1. Capitolul 1. Statusul nutrițional 1.1. Relevanța și definirea termenilor 1.2. Metode de evaluare a statusului nutrițional 1.2.1. Metode antropometrice 1.2.2. Parametri biochimici 1.2.2.1. Albumina 1.2.2.2. Transtiretina 1.2.2.3. Proteina de legare a retinolului 1.2.2.4. Transferina 1.2.2.5. Alți markeri biochimici 1.2.3. Metode clinice 1.2.4. Metode Dietary 1.2.5. Metode fizice Capitolul 2. Statusul nutrițional în perioada perioperatorie 2.1. Grile de evaluare clinică a statusului nutrițional 2.1.1. Teste de autoevaluare nutrițională 2.1.2. Scoruri/indexuri de risc nutrițional 2.1.3. Asocierea markerilor biochimici în evaluarea statusului nutriţional 2.2. Malnutriția și denutriția 2.3. Factori care influenţează statusul nutriţional perioperator 2.3.1. Factorii de risc legaţi de pacient 2.3.1.1. Vârsta 2.3.1.2. Cancerul 2.3.1.3. Bolile cronice 2.3.1.4. Alcoolismul cronic 2.3.2. Factori de risc legaţi de tipul intervenţiei chirurgicale 2.3.3. Factori de risc legaţi de tratamentele medicamentoase 2.4. Chirurgia ca şi factor perturbator al homeostaziei nutriţionale 2.5. Efectele ameliorării statusului nutriţional asupra rezultatelor postoperatorii 1

2.6. Particularităţi în cazul pacienţilor neoplazici PARTEA PERSONALĂ Capitolul 3. Motivația și obiectivele studiului Capitolul 4. Material și metode 4.1. Loturile de studiu 4.2. Protocolul de studiu 4.3.Metode de cercetare 4.4. Analiza statistică a datelor 4.5. Consideraţii etice şi deontologice Capitolul 5. Rezultate 5.1. Lotul de studiu 1 5.1.1. Date generale despre lot 5.1.2. Date de laborator 5.1.3. Evaluarea nutriţională conform chestionarelor aplicate 5.1.4. Evaluarea nutriţională conform parametrilor specifici 5.2. Lotul de studiu 2 5.2.1. Date generale despre lot 5.2.2. Date de laborator 5.2.3. Evaluarea nutriţională conform chestionarelor aplicate 5.2.4. Evaluarea nutriţională conform parametrilor specifici Capitolul 6. Discuții CONCLUZII BIBLIOGRAFIE ANEXE 2

Introducere. Stadiul actual al cunoaşterii În ultimii ani a crescut importanța evaluării nutriţionale datorită unei mai bune cunoaşteri a relaţiei dintre starea de nutriţie și starea de sănătate şi datorită capacităţii medicului de a modifica statusul nutriţional. Evaluarea statusului nutriţional a devenit un instrument important al îngrijirii medicale. Orice alterare a statusului nutriţional, fie că este în exces ca în obezitate, fie că este vorba de insuficienţă ca în denutriţie, se însoţeşte de creşterea morbidităţii şi agravarea prognosticului vital al afecţiunilor medico-chirurgicale. Evaluarea nutriţională trebuie să fie efectuată de câte ori este necesar, pentru a interpreta corect sensul şi viteza degradării statusului nutriţional, precum și pentru o apreciere obiectivă a eficienţei măsurilor terapeutice instituite. Majoritatea metodelor şi mijloacelor de evaluare a statusului nutriţional s-au dezvoltat cu scopul de a identifica corect, în timp util, starea de denutriţie/malnutriţie. Alterarea statusului nutriţional apare de cele mai multe ori secundar unui dezechilibru între aportul şi necesarul de proteine şi/sau calorii. În funcţie de sensul acestui dezechilibru, apar fie pierderi, fie creşteri tisulare, ale căror consecinţe funcţionale diminuă capacitatea de adaptare şi rezistenţa faţă de agresiuni fie ele fizice, toxice, infecţioase sau psihologice. În cazul pierderilor tisulare prin denutriţie, decesul survine la o reducere a masei proteice de 50% în absenţa măsurilor terapeutice. Apariţia unei complicaţii favorizată de denutriţie poate conduce la un deces prematur, anterior epuizării rezervelor energetice. Pacienţii cu vizǎ chirurgicalǎ sunt supuşi unui stres metabolic ce poate compromite statusul nutriţional. Greaţa, vǎrsǎturile, durerile, anorexia pot apǎrea la cei care au suferit intervenţii chirurgicale minore, în timp ce catabolismul accelerat, infecţiile şi întarzierea în vindecarea plǎgii pot fi asociate intervenţiilor chirurgicale de amploare. Toate aceste complicaţii pot căpăta o altă dimensiune în cazul pacienţilor cu un status nutriţional deficitar. 3

Pacienţii cu un anumit grad de malnutriţie preoperator au un risc semnificativ mai mare de apariţie a complicaţiilor postoperatorii, respectiv de deces, comparativ cu cei cu un status nutriţional nealterat. Statusul nutriţional alterat poate afecta atât funcţionarea a numeroase organe cât şi funcţia imunologicǎ şi forţa muscularǎ, fǎcând aceşti pacienţi mai susceptibili la complicaţiile infecţioase şi necesitatea terapiei intensive. Astfel crește durata de spitalizare şi rata reinternǎrilor, conducând la o mărire semnificativǎ a costurilor totale ale îngrijirilor medicale. Aprecierea statusului nutriţional perioperator poate fi realizatǎ prin numeroase metode ce stau la dispoziţia clinicianului, însǎ nu existǎ un consens general legat de alegere a metodelor de evaluarea nutriţionalǎ perioperatorie. Metode de evaluare a statusului nutrițional Statusul nutriţional se poate aprecia după criterii clinice, antropometrice (greutatea, indexul de masǎ corporalǎ, pliurile adipoase subcutanate, diferite circumferinţe etc), biochimice (serice - proteine totale, albumina, prealbumina, transferina, retinol binding protein, etc), chestionare nutriționale și scoruri Greutatea corporală. Măsurarea greutăţii corporale este cea mai simplă şi la îndemână metodă de evaluare a statusului nutriţional, în absenţa tulburărilor de hidratare. Greutatea zisă ideală este întotdeauna exprimată în funcţie de sex şi talie. Se sugerează că greutatea ideală ar însemna sănătos, apreciere care nu este întru totul valabilă astăzi. O greutate anormal de redusă poate fi considerată ca un semn de denutriţie. Raportul greutate/talie. Indicele de masă corporală reprezintă raportul dintre greutate (kg) şi talia la pătrat (m 2 ). Corelaţiile pozitive observate între valoarea IMC-ului şi raportul masă grasă/masă slabă conferă acestui indice o valoare indicativă a compoziţiei corporale şi, în consecinţă, a statusului nutriţional. Modificări ale greutăţii. O scădere în greutate, în cazul în care nu este constituită din apă, reprezintă martorul fazei dinamice a denutriţiei şi orice pierdere în greutate importantă şi rapidă are o valoare prognostică importantă. Majoritatea autorilor consideră că o 4

scădere în greutate de 10% este valoarea de la care sunt agravate morbiditatea/mortalitatea, mai ales în condiţiile în care se asociază şi pierdere musculară. Pliuri cutanante şi circumferinţe musculare. Măsurarea pliurilor cutanate şi a circumferinţelor la nivelul membrelor este puţin costisitoare şi uşor de efectuat la patul bolnavului. Aceste date completează indicii antropometrici, mai ales atunci când aceştia sunt influenţaţi de prezenţa edemelor şi/sau a ascitei. Proteinele circulante. Scăderea concentraţiei plasmatice a proteinelor circulante reprezintă un martor al denutriţiei, relevânduse astfel o diminuare a sintezei lor prin carenţă de aport a aminoacizilor. În acest caz, reducerea concentraţiei plasmatice a proteinelor de interes va fi detectabilă cu atât mai rapid cu cât timpul lor de înjumătăţire este mai scurt. Albumina. Valoarea albuminei plasmatice este frecvent utilizată în practică în evaluarea statusului nutriţional. Ţinând cont de timpul său de înjumătăţire foarte lung (20 zile), se poate spune că reducerea concentraţiei plasmatice a albuminei (<35 g/l) reprezintă martorul unei malnutriţii severe şi prelungite. Numeroase studii au demonstrat că hipoalbuminemia, singură sau asociată limfopeniei, se însoţeşte de creşterea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii spitalizaţi. Transtiretina (TTR) sau prealbumina. Prealbumina este o proteină sintetizată în ficat, care este metabolizată şi excretată prin rinichi. Are un timp de înjumătăţire scurt şi nivelurile serice se schimbă rapid ca răspuns la modificări în starea de nutriţie. Numele de transtiretină (transportor de tiroxină și retinol), desemnează faptul că este cărăuș în ser și în lichidul cefalorahidian, de tiroxină şi de retinol. Marea majoritate a prealbuminei rămâne liberă. Există o serie de motive pentru care prealbumina este considerată ca un bun marker al stării nutriționale curente. Ea are un timp de înjumătăţire scurt, de două zile, este mai puţin afectată de bolile hepatice decât albumina şi nu este afectată de hidratare. Deşi nu este foarte clar dacă nivelurile prealbuminei scad ca răspuns la un deficit în aportul total de calorii sau al unui deficit predominant protein caloric, acesta din urmă este de presupus. 5

Malnutriţia proteino-energetică este o condiţie comună în rândul pacienţilor internaţi în spitale, şi este asociată cu un prognostic mai rău şi creşterea mortalităţii. TTR este un marker util al malnutriției protein-calorice, deoarece concentraţiile sale serice sunt strâns legate de schimbările anticipate în statusul nutrițional. TTR este astăzi recunoscută printre markerii fideli ai malnutriției, fiind introdusă în ghidurile de practică. Proteina de legare a retinolului. Proteina de legare a retinolului (retinol-binding protein - RBP) circulă într-un raport echimolar cu transtiretina sub forma unui complex macromolecular. Concentraţia plasmatică a acestei proteine se reduce în cazul carenţei de zinc şi crește în cazul hipertiroidiei. Prezenţa vitaminei A este indispensabilă formării complexului RBP-transtiretină. Transferina. Transferinemia este considerată un marker mai sensibil al denutriţiei decât albuminemia deoarece timpul său de înjumătăţire este mai scurt. Carenţa în fier îi scade sinteza. La pacienţii spitalizaţi, riscul relativ de deces şi riscul apariţiei coplicaţiilor septice creşte sensibil pe măsură ce transferinemia este mai mică decât 1,7 g/l. În sens invers, o creştere de 10% a concentraţiei plasmatice a transferinei în condiţii de renutriţie este asociată cu diminuarea mortalităţii postoperatorii. Cu toate acestea, importanţa dozării transferinemiei în evaluarea metodelor de renutriţie diferă de la un studiu la altul. Metode clinice. Evaluarea clinică a statusului nutrițional implică un istoric detaliat, o examinare fizică aprofundată și o interpretare a semnelor și simptomelor asociate malnutriției. Motivaţia şi obiectivele studiului După mulţi ani de conştientizare a importanţei nutriţiei pentru pacienţii spitalizaţi, malnutriţia este încă o problemă majoră, mai ales în secţiile de chirurgie/terapie intensivă. Malnutriţia este asociată cu multe reacţii negative/adverse, inclusiv depresia sistemului imunitar, tulburări de vindecare a rănilor, scădere musculară (de masă şi forţă), durata mai mare de spitalizare, costuri mai mari de tratament și creșterea mortalității. 6

Practica evaluării nutriţional-dietetice şi tratamentul imediat al pacienţilor malnutriți se dovedesc a fi sub nivelul optim, crescând astfel probabilitatea de a dezvolta complicaţiile mai sus menționate. În România evaluarea nutriţională nu este obligatorie la internarea în spital și atunci cazurile de malnutriţie nu sunt documentate şi deci sunt subraportate. Aceasta şi din cauză că nu există un instrument valid pentru a identifica rapid pacienţii malnutriţi sau cu risc de malnutriţie. Prevalența malnutriţiei nu este bine stabilită la bolnavii spitalizaţi. În Europa de Vest, 25-30% din pacienţii ce vor fi supuşi intervenţiilor chirurgicale sunt consideraţi cu risc nutriţional crescut preoperator. Prevalența malnutriției în secțiile de chirurgie variază între 20-50%, după Hill și colab. sau între 14-62 % într-un review din anul 2000 al lui Corish și Kennedy. Malnutriţia, condiţie foarte frecventă în unităţile de îngrijire medicală, ridică o serie de probleme de diagnostic, întrucât nu există un parametru simplu de natură clinică, antropometrică sau biologică suficient de sensibil şi specific pentru a reprezenta standardul de aur în diagnosticul malnutriţiei proteo-energetice. Realizarea unei evaluări nutriţionale perioperatorii presupune o muncă de echipă ce implică medicul chirurg, medicul anestezist şi nu în ultimul rând medicul nutriţionist, fiecare dintre aceştia având rolul lor bine stabilit în ceea ce înseamnă pregătirea şi urmărirea pacientului din punct de vedere nutriţional. Statusul nutriţional perioperator reprezintă unul dintre aspectele de o importanţă deosebită în contextul unei intervenţii chirurgicale, în special dacă aceasta presupune perioade de post prelungit postoperator ca urmare a tipului de chirugie şi, implicit, a dificultăţii reluării alimentaţiei enterale. Existenţa unui status nutriţional adecvat nu reprezintă o garanţie pentru pacienţi în postoperator în ceea ce priveşte o evoluţie favorabilă, în special în condiţiile în care nutriţia acestora este întârziatǎ. De aici necesitatea evaluării nutriționale periodic pe parcursul internării. Evaluarea corectă şi coerentă a statusului nutriţional imediat preoperator, cu eventualele corecţii din punct de vedere nutriţional, în contextul unor intervenţii chirurgicale de mare amploare, este 7

esenţială pentru predicţia pe termen scurt şi mediu a rezultatelor postoperatorii în ceea ce priveşte durata spitalizării şi apariţia complicaţiilor postoperatorii. Alegerea acestei teme pentru teza de doctorat este justificată de importanţa subiectului pentru medicii din oricare specialitate chirurgicală, confruntaţi cu particularităţile proprii atât ale patologiei neoplazice, cât şi a celei non-neoplazice. Este de mare necesitate cunoașterea corelaţiilor statusului nutriţional în perioada perioperatorie cu riscul apariţiei complicaţiilor, precum şi stabilirea parametrilor prognostici pentru un anumit tip de evoluţie postoperatorie. Deși au fost gândite diferite sisteme de screening ale malnutriției, aceasta este puțin recunoscută și nu există un consens cu privire la care test este mai util și fezabil în practica clinică și în special la pacienții chirurgicali. Definirea și identificarea acestor parametri va permite urmărirea clinică perioperatorie a pacientului și optimizarea îngrijirilor perioperatorii, prevenind în același timp creşterea costurilor de îngrijire. Obiectivul general al studiului a fost evaluarea statusului nutriţional perioperator al pacienţilor toracici supuși intervenției chirurgicale. Obiectivele de lucru, urmǎrite pe etape se referǎ la: - analiza parametrilor antropometrici, clinici şi biologici care trebuie urmǎriţi la toţi participanţii la studiu - urmǎrirea evoluţiei pacientului (clinicǎ şi paraclinicǎ) în perioada postoperatorie imediatǎ şi tardivǎ pentru semnalarea apariţiei complicaţiilor - analizarea corelaţiilor între parametri obiectivaţi şi evoluţia clinicǎ şi biologicǎ a pacientului în postoperator - stabilirea markerilor antropometrici cei mai fideli care pot fi folosiţi ca metodǎ de screening în ceea ce priveste apariţia complicaţiilor în perioada perioperatorie Un obiectiv aparte al studiului l-a constituit analizarea relaţiei dintre statusul nutriţional şi cel imunologic al pacienţilor în perioada perioperatorie. 8

Material şi metodǎ Lotul de studiu 1 Primul lot de studiu a fost constituit din 43 pacienţi din Clinica de Chirurgie Toracică Iaşi, supuşi intervenţiei chirurgicale între iulieseptembrie 2011. Criteriile de includere a pacienţilor în acest lot de studiu au fost stabilite ca fiind doar pacienţii care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale. Criteriile de excludere a pacienţilor din acest lot de studiu au fost reprezentate de: pacienţii a căror indicaţie operatorie este depăşită, pacienţii care refuzǎ acordul privind consimţământul informat, pacienţii cu amiloidoza familială, pacienţii cu boli hepatice acute sau cronice. Lotul de studiu 2 Al doilea lot de studiu a fost constituit din 41 pacienţi cu neoplasm pulmonar din Clinica de Chirurgie Toracică Erlangen, Germania, supuşi intervenţiei chirurgicale în perioada 2012-2014. Pentru acest lot de studiu au fost menţinute criteriile de includere şi excludere mai sus menţionate. Lotul martor Fiecare pacient a reprezentat propriul său martor. Astfel, am putut compara statusul nutriţional preoperator al fiecatui pacient cu statusul nutriţional propriu postoperator. Protocolul de studiu Pacienţii incluşi în lotul 1 de studiu au fost ulterior grupaţi într-un sublot neoplazic şi altul non-neoplazic. Grupul de pacienţi cu neoplazii a inclus pacienţi cu diferite forme de cancer toracic: pulmonar, de sân, esofagian şi alte tipuri de cancer cu interesare pulmonară. Grupul non-neoplazic a inclus pacienţi cu patologie benignă, care a necesitat intervenţii în sfera chirurgiei toracice (traumatisme, pleurezii de etiologie non-neoplazică, etc.). Pacienţii din lotul 2 de studiu au fost pacienţi consecutivi cu neoplasm pulmonar confirmat histologic. Întregul studiu, atât cel condus în România, cât şi cel din Germania, a fost realizat în 9

concordanţă cu Declaraţia de la Helsinki, iar comisiile de etică ale unităţilor medicale şi-au dat acordul asupra desfăşurării studiului. Cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale, pacienţii au fost cântăriţi, măsuraţi, li s-a calculat indicele de masă corporală, li s-au măsurat circumferinţele corporale standard, au efectuat un test de forţă musculară cu ajutorul unui dinamometru manual, li s-au măsurat pliurile cutanate standard cu ajutorul unui cutimetru. Astfel s-a calculat densitatea corporală cu ajutorul ecuaţiilor de estimare descrise de Durnin şi Wormesley si procentul de masă grasă (MG) prin formulele lui Brozek şi Siri. De asemenea, au fost completate 3 chestionare nutriţionale: SGA (Subjective global assessment), NRS 2002 (Nutriţional Risk Screening 2002) şi MNA (Mini Nutritional Assessment pentru pacienţii 60 ani). La pacienţii din lotul 2 de s-a calculat Scorul Braden preoperator şi la 2 zile postoperator. Datele demografice, anamnestice şi clinice au fost stocate într-o bază de date. Totodată s-a recoltat sânge pentru analizele de rutină preoperatorii (hemoglobina, hematocrit, globule albe, numărul absolut şi procentul de limfocite, glicemie, TGP, TGO, colesterol total, trigliceride, uree, creatinină, proteina C- reactivă, proteine totale, albumină) şi o probă sangvină suplimentară care a fost utilizată pentru dozarea transtiretinei. La 3 zile postoperator pacienţii au reluat testul dinamometric şi li s-a recoltat sânge pentru analizele biochimice mai sus menţionate. În plus, la pacienţii din lotul 2, acelaşi investigator a realizat studii imunologice în vederea evaluării statusului immunologic al pacienţilor cu neoplasm pulmonar şi al aprofundării relaţiei status nutritional-status imunologic. Astfel, intraoperator s-a efectuat un lavaj bronhoalveolar în teritoriul tumoral şi de partea controlaterală. După excizia piesei operatorii s-au recoltat probe de ţesut tumoral, ţesut pulmonar peritumoral (> 2cm de marginea tumorii) şi ţesut pulmonar de control (> 5 cm de marginea tumorii), care au fost prelucrate de către acelaşi investigator in centrul de cercetare de pneumologie moleculară din cadrul Universităţii Erlangen, Germania. Au fost izolate în acest fel celule pulmonare după un protocol preexistent adaptat (Nature 2007), care ulterior au fost analizate 10

molecular prin diferite metode (Westernblot, citometrie de flux, PCR, imunohistochimie, etc). Prin citometria de flux s-au obţinut informaţii despre o serie de populaţii limfocitare: Ly-CD4+, Ly- CD8+. În serul obţinut din probele sangvine recoltate de către acelaşi investigator (DT) şi în supernatantul lichidului de lavaj bronhoalveolar (BAL) au fost analizaţi via ELISA urmatorii markeri imunologici: TGFß, Foxp3, IL-10, IFN-Gamma, IL-2. Analiza statistică a datelor În analiza datelor, stocate într-o bază de date Excel Office, s- au folosit urmatoarele tipuri de metode statistice: Statistică descriptivă programul Microsoft Excel; s-au urmărit indicatori de tendinţă centrală şi de dispersie: media, deviaţia standard, mediana, valoarea modală, cuartilele, intervalul dintre cuartile. Corelaţia pentru variabilele de tip continuu s-a stabilit nivelul corelaţiei prin calcularea coeficientului de corelaţie Pearson utilizând programul statistic SPSS; pragul de semnificaţie acceptat este p<0.05. Analiza univariabilă pentru demonstrarea relaţiei între diferite variabile s-a utilizat regresia liniară simplă, metoda Kaplan-Meier; pragul de semnificaţie acceptat fiind p<0.05. Analiza multivariabilă s-a utilizat modelul de regresie logistică Cox pentru stabilirea contribuţiei fiecărui factor de risc. Consideraţii etice şi deontologice Comisiile de etică ale unităţilor clinice universitare şi-au dat acordul asupra studiului, care a fost desfăşurat în concordanţă cu Declaraţia de la Helsinki (Iaşi, nr. 13953/2011) (Erlangen, Re-No: 56_12/2012). Pacienţii incluşi în studiu şi-au dat acordul în scris pentru aceasta după o studiere şi o explicare detaliată a consimţământului informat. Datele personale şi medicale sunt confidenţiale pe tot parcursul studiului şi după terminarea acestuia. Rezultatele derivate din acest studiu pot fi publicate în scop ştiinţific, dar nu includ date personale ale pacienţilor care ar putea duce la identificarea acestora. Legile şi reglementările naţionale referitoare 11

la protecţia datelor personalizate sunt strict respectate. Fişa medicală şi alte informaţii personale generate de-a lungul studiului pot fi consultate de autorităţi sanitare şi membri ai Comisiei Medicale de Etică. Rezultate Lotul de studiu 1. Caracteristici generale. Patruzeci și trei de pacienţi care au suferit intervenţii chirurgicale toracice au fost incluşi în acest studiu. Dintre aceştia, 77 % au fost bărbaţi. Vârsta medie a tuturor subiecţilor a fost 54.51 ± 16.70 ani. Nu au existat diferenţe semnificativ statistic între vârsta femeilor şi cea a bărbaţilor (p>0.05). Vârsta pacienţilor cu cancer a fost semnificativ mai mare decât a celor fără cancer, cu o medie de 63.5±9.4 ani comparată cu 46.3±19.6 ani (p=0.007) IMC-ul. IMC-ul mediu în grupul de studiu a fost de 24.14 ± 5.44 kg / m2, femeile cu un IMC mediu de 25,25 ± 5.32 kg / m2, şi bărbaţii cu un IMC mediu de 23.72 ± 5.35 kg / m2 (p> 0,05). Analizând IMC-ul, am observat că 13,8% dintre subiecți au avut un IMC <18.5, ceilalți fiind: 44.8% cu greutate normală, 24.1% supraponderali și 17.2% obezi. Subiecții au fost împărţiţi în funcţie de IMC în 2 categorii: bine nutriți (IMC>18.5 kg/m²) şi malnutriți (IMC < 18.5 kg/m²); 4 pacienți (11.1%) au avut un IMC<18.5 kg/m 2. IMC-ul pacienţilor cu cancer nu a fost semnificativ diferit în comparație cu IMC-ul celor fara cancer (p>0.05). Pierderea ponderală. S-a analizat de asemenea pierederea ponderelă a pacientilor înainte de operație. Astfel s-a observat că din totalul pacienților, 32.55 % au avut o pierdere ponderală 5% în ultimele 6 luni înaintea intervenției chirugicale. Dintre pacienții cu neoplasm aproape jumătate (47.82%) au avut pierdere în greutate 5% în ultimele 6 luni înaintea operației, în timp ce dintre pacienții fără neoplasm numai 15 % au avut această pierdere ponderală. Patologia grupului şi tipul intervenţiei chirurgicale. 53,48% (23 persoane) dintre pacienți au fost neoplazici, iar dintre aceştia 73.91% (17 pacienți) au avut neoplasm bronhopulmonar. În grupul pacienților non-neoplazici 35% (7 pacienți) au prezentat o infecție 12

pleuro-pulmonară, iar ceilalţi o patologie benignă non-infecţioasă incluzând pneumotorax spontan, traumatisme, hiperplazie timică, sarcoidoză, hamartocondrom, etc. În ceea ce priveşte tipul intervenţiei chirurgicale, majoritatea (79%) au fost toracotomii, 16.27 % minim invazive iar o intervenție a fost prin sternotomie. Durata medie de spitalizare a lotului 1/ Complicații postoperatorii Durata medie de spitalizare ("length of stay"=los) a pacienților studiati a fost de 7.4±4.1 zile. Cinci pacienți (13.9%) au dezvoltat complicații. LOS a pacienților care au dezvoltat complicații a fost 13.2±6.3 zile, şi a fost semnificativ mai mare decât a celor care nu au dezvoltat complicații, 6.4±2.6 zile (p=0.006). Nu s-a găsit nici o diferență (p>0.05) între grupul de pacienţi cu neoplazii şi grupul de pacienţi fără neoplazii în ceeea ce priveşte LOS sau procentul de pacienţi care au dezvoltat complicații - 10.5% în grupul neoplazic şi 17.6% în grupul non-neoplazic. Date de laborator Datele de laborator nu au arătat o diferență semnificativă statistic între femei şi bărbaţi, exceptând TLC şi ASAT. De asemenea, nu a fost gasită nici o diferență între grupul pacienților cu cancer şi al celor fără cancer în ceea ce priveşte rezultatele parametrilor de laborator recoltaţi markerii inflamatori, funcția renală sau hepatică cu excepția glucozei, care a fost mai scazută la pacienții cu cancer. În funcţie de numărul de TLC, pacienţii au fost încadrați în bine-nutriți (limfocite 1000 mm 3 ) şi malnutriți (limfocite < 1000 mm³) pentru scopul analizei statistice. Un procent de 15.62% din pacienți au fost malnutriţi conform numărului de limfocite absolut din sângele periferic. Evaluarea nutriţională conform chestionarelor aplicate şi analiza TTR funcție de scorurile nutriționale Scorul SGA (Subjective global assessment). În concordanța cu scorul SGA, am ajuns la concluzia că 67,9% dintre pacienţi au fost bine nutriţi (scor A), 21.4% au fost moderat sau suspectaţi de a fi 13

subnutriţi (scor B) și 10.7% au fost grav subnutriţi (scor C). Atunci când se iau în considerare numai pacienţii cu un IMC 18.5 kg / m2, am mai constatat ca 25% au fost în categoriile cu risc: 20.8% au fost moderat sau suspectați de a fi subnutriți (scor B) și 4.2% au fost grav subnutriţi (scor C). Nivelul de TTR a fost semnificativ mai mic în grupul cu scoruri B sau C conform SGA, comparativ cu cele avute de cei bine nutriți (TTR = 15.5 ± 7 mg / dl vs TTR = 23.1 ± 8.9 mg / dl, p = 0.05) Nutritional Risc Score (NRS-2002) a arătat că 42.9% dintre pacienții incluși în studiul nostru au fost consideraţi cu risc nutriţional. Mai mult decât atât, din pacienţii cu un IMC 18.5 kg / m2, 37,5% au fost la risc nutriţional, pe baza NRS-2002. Nivelul de TTR din rândul pacienților considerați cu risc nutrițional a fost mai mică decât nivelul de TTR din rândul pacienților fără risc nutrițional, dar semnificația statistică nu a fost obținută (TTR = 17.9 ± 6.9 mg / dl vs TTR = 23 ± 9.8 mg / dl, p> 0.05). Scorul MNA (Mini Nutritional Assessment). Conform MNA, din totalul pacienţilor 50% au fost bine nutriţi, 38.88% au fost la risc de malnutriţie iar 11.11% au fost malnutriţi conform chestionarului MNA. Dintre pacienţii cu neoplasm 35.71 % au fost la risc de malnutriţie şi 14.28% au fost malnutriţi, restul fiind bine nutriţi conform MNA. Dintre pacienţii fără neoplasm 50% au fost la risc de malnutriţie, nici unul nu a fost malnutrit iar restul pacienţilor au fost bine nutriţi în raport cu MNA. Evaluare nutriţională conform parametrilor specifici Valorile considerate normale pentru transtiretina serică au fost cuprinse între 0.15 0.30 g/l. Pacienţii cu valori ale transtiretinei serice mai mici de 0.15 g/l au fost consideraţi malnutriţi. În lotul 1 am găsit o scădere semnificativă statistic a TTR postoperatorii la pacienţii studiaţi (p=0.001). Când am evaluat grupurile de pacienţi separat, scăderea semnificativă a TTR postoperatorii s-a gasit numai la pacienţii cu cancer. Nivelurile serice ale TTR nu au fost semnificative statistic în preoperator între cele două grupuri de pacienţi cu cancer şi fără cancer (p>0.05), însă postoperator nivelul TTR a fost semnificant 14

mai scăzut la pacienţii cu neoplasm în comparaţie cu a celor nonneoplazici (p=0.014). Corelaţiile prealbuminei (TTR) cu parametri clinici şi biologici S-au analizat corelaţiile existente în lotul de studiu 1 între valorile TTR preoperatorii şi post-operatorii cu parametri clinici şi biologici(vârsta, IMC, valoarea hemoglobinei, valoarea hematocritului, numărul total de limfocite, TGO, TGP, glicemie, uree, creatinina), în vederea obţinerii unor predicţii pentru pacienţii cu risc crescut. S-a constatat că există o corelaţie pozitivă puternică între valorea TTR în preoperator şi valoarea TTR în postoperator, însemnând că o valoare iniţială scăzută a prealbuminei va conduce la o valoare şi mai scăzută în postoperator. În ceea ce priveşte valoarea TTR în preoperator, nu s-a constatat că există o corelaţie cu semnificaţie statistică între aceasta şi vârsta pacientului. În schimb, vârsta se corelează negativ puternic cu valoarea prealbuminei în postoperator. Astfel, cu cât vârsta este mai înaintată, cu atât scăderea TTR în post-operator va fi mai mare. S-a constatat că există o corelaţie pozitivă între valoarea TTR în preoperator şi valoarea hemoglobinei în preoperator, dar această corelaţie nu se mai păstrează şi în postoperator. Analizând relaţia între numărul total de limfocite (TLC) şi valorile prealbuminei în preoperator şi postoperator, s-a constatat că există o corelaţie pozitivă doar între valoarea TTR în preoperator şi TLC procentual, nu absolut, iar această relaţie nu se mai păstrează în postoperator. Astfel, în preoperator, cu cât valoarea limfocitelor în procente este mai mare, cu atât va fi mai mare şi valoarea TTR. Am constatat că în preoperator există o corelaţie inversă între valorile TTR şi TGO, respectiv TGP, care, în cazul TGP atinge semnificaţia statistică, iar în cazul TGO tinde la semnificaţie statistică. Deci, în preoperator, cu cât transaminazele sunt mai mari, cu atât valoarea TTR va fi mai mică. În post-operator nu se mai obţine semnificaţia statistică pentru această corelaţie inversă. Evaluarea forţei musculare Forţa musculară medie a pacienţilor din lotul 1 evaluată cu ajutorul dinamometrului manual a fost mai scazută în perioada postoperatorie (0.37±0.15 bari) comparativ cu cea pre-operatorie 15

(0.53±0.18 bari) însă nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p>0.05). În perioada pre-operatorie s-a inregistrat o valoare medie mai scazută statistic (p=0.018) a forţei musculare la pacienţii cu neoplasm (0.46±0.12bari) faţă de a celor fără neoplasm (0.63±0.20 bari). Corelatia IMC-Forţa musculară. S-a analizat relaţia dintre IMC-ul pacienţilor şi forţa musculară acestora în perioada preoperatorie. S-a observat o corelaţie pozitivă între cei doi parametri. Densitatea corporală şi procentul de masă grasă al pacienţilor din lotul 1. S-a observat o densitate corporală mai crescută semnificativ la bărbaţi faţă de femei (p<0.001) şi un procent de masă grasă (PMG) mai mare la femei faţă de bărbaţi atât prin formula Siri (p<0.001) cât şi prin formula Brozek (p<0.001). Din totalul pacienţilor din lotul 1, un procent de 32.35% dintre bărbaţi şi 11.11% dintre femei au avut PMG sub valoarea inferioară a normalului, calculat prin formula Brozek. Un procent apropiat, 35.29% dintre bărbaţi şi 11.11% dintre femei au avut un PMG nesatisfăcător, calculat prin formula Siri. Lotul de studiu 2. Date generale despre lot. Caracteristici clinice. În lotul de studiu 2 au fost incluşi 41 de pacienţi cu cancer pulmonar primar, dintre care 27 (65,85 %) au fost bărbaţi, iar 14 (34,14%) au fost femei. Vârsta medie în lotul studiat a urmat o distribuţie normală, având o medie de 65.7±9.8 ani. Vârsta s-a dovedit a fi un parametru semnificativ de predicţie a complicaţiilor post-operatorii, vârsta medie a pacienţilor care au prezentat complicaţii fiind semnificativ mai mare decât vârsta medie a pacienţilor fără evenimente în post-operator. Fumatul. Media fumatului activ în lotul de studiu 2 a fost la barbati: 54.19± 24.50 pachete-an, iar la femei de 35.50 ± 12.34 pachete-an, diferenţa fiind semnificativă statistic (p=0.005). Cinci dintre cei 41 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer pulmonar erau nefumători, iar restul au fost fumători sau foşti fumători. 16

Fumatul nu s-a constituit într-un factor care să influenţeze apariţia complicaţiilor în post-operator, pacientii care au dezvoltat complicaţii, şi cei care nu au prezentat evenimente având acelaşi consum mediu de ţigarete. Date histo-patologice. Din cei 41 de pacienţi cu cancer pulmonar primar, 21 au fost diagnosticaţi cu adenocarcinom, 17 cu carcinom scuamocelular, 1 cu cancer adenoscuamos şi 2 cu cancer pulmonar cu celulă mare. Nu s-au constatat diferenţe semnificative statistic între dimensiunea tumorii/stadiul TNM, la cei care au dezvoltat complicaţii post-operatorii şi cei care nu au avut evenimente postoperatorii. Durata medie de spitalizare a lotului 2. Complicaţii postoperatorii Durata medie de spitalizare postoperatorie (LOS) a pacienţilor neoplazici din lotul 2 a fost de 7.4±4.1 zile. Un număr de 25 pacienţi au dezvoltat diferite forme de complicaţii post-operatorii. Durata de spitalizare a pacienţilor care au dezvoltat complicaţii a fost 17.75±7.77 zile, ceea ce s-a demonstrat că a fost semnificativ mai mare decât a celor care nu au dezvoltat complicaţii, 8±2.09 zile (p<0.001). S-a urmărit de asemenea şi tipul complicaţiilor postoperatorii pe care l-au dezvoltat pacienţii din lotul de studiu 2, constatându-se că cele mai frecvente complicaţii au fost mucostaza cu insuficienţă respiratorie, infecţiile bronho-pulmonare şi fistulele pleuro-pulmonare. Rezultate antropometrice ale Lotului 2 IMC-ul. După calculul IMC, s-a constatat că media acestui parametru în lotul de studiu 2 a fost de 27.41±5.81 kg/m2, urmărind o distribuţie normală. La fel ca şi pacienţii din lotul 1, pacienţii din lotul 2 au fost împărtiţi funcţie de IMC în bine nutriţi (IMC 18.5 kg/m²) şi malnutriţi (IMC<18.5 kg/m²). Din totalul pacienţilor, 2 pacienţi (4.87%) au avut un IMC <18.5 kg/m² iar aceştia au dezvoltat complicaţii ulterior. 17

Circumferinţa abdominală. Media circumferinţei abdominale (CA) în lotul de studiu 2 a fost de 108.26±14.95 cm, urmând o distribuţie normală. S-a constatat că nu există diferenţe semnificative statistic între IMC-ul femeilor comparativ cu cel al bărbaţilor, şi nici între CA al femeilor comparativ cu bărbaţii. Am analizat dacă IMC sau CA reprezintă un factor de predicţie al dezvoltării de complicaţii post-operatorii, dar am constatat că nu există diferenţe semnificativ statistic în ceea ce priveşte aceşti doi parametri antropometrici între pacienţii care au dezvoltat complicaţii post-operatorii, faţă de cei care nu au avut astfel de evenimente. Pierderea ponderală. Din totalul pacienţilor din lotul 2, un procent de 19.51% au avut pierdere ponderelă mai mare sau egală cu 5% din greutatea iniţială în ultimele 6 luni înaintea intervenţiei chirurgicale. Dintre pacienţii care au dezvoltat complicaţii, 24% au avut pierdere ponderală 5% în ultimele 6 luni, în timp ce dintre pacienţii care nu au dezvoltat complicaţii numai 12.5% au avut pierdere ponderală 5% în ultimele 6 luni. Densitatea corporală şi procentul de masă grasă al pacienţilor din lotul 2 După măsurarea pliurilor cutanate s-a calculat cu ajutorul formulelor de predicţie densitatea corporală iar ulterior prin formulele lui Brozek şi Siri procentul de masă grasă al pacienţilor din lotul 2. S-a observat similar lotului 1, o densitate corporală mai crescută semnificativ la bărbaţi faţă de femei (p<0.001) şi un procent de masă grasă mai mare la femei faţă de bărbaţi atât prin formula Siri (p<0.001) cât şi prin formula Brozek (p<0.001). Nu s-au înregistrat cazuri cu un procent de masă grasă sub valoarea inferioară a normalului. Date de laborator Statusul proteic. Am analizat valorile medii ale proteinelor totale (PT) în lotul studiat, şi comparativ pe sexe, în pre- şi postoperator, negăsind diferenţe semnificative statistic între valorile obţinute la femei şi la bărbaţi. 18

Am analizat valoarea de predicţie a proteinelor totale în apariţia complicaţiilor post-operatorii, dar am constatat că nu există diferenţe semnificative statistic între valorile PT pre- sau postoperatorii la pacienţii cu astfel de evenimente, comparativ cu cei fără complicaţii în post-operator. Am realizat aceleaşi operaţiuni statistice în ceea ce priveşte valoarea medie a albuminei în pre- şi post-operator, în lotul total şi comparativ pe sexe, negăsind diferente semnificative statistic. S-a constatat că valoarea albuminei preoperator are rol de predicţie a complicaţiilor post-operatorii, pacienţii care au dezvoltat ulterior astfel de evenimente având albumina serică în pre-operator semnificativ statistic mai mică decât pacientii fără complicaţii (p=0.013). Am observat că pacienţii care au dezvoltat complicaţii postoperatorii, au avut în post-operator o valoare a CRP semnificativ statistic mai mare decât pacientii fără complicaţii. Nu s-a constatat că vreun parametru referitor la statusul metabolic al pacienţilor în pre-operator ar putea prezice apariţia complicaţiilor post-operatorii. În ceea ce priveşte analiza valorilor TTR în pre- şi postoperator, în lotul studiat şi comparativ pe sexe, este de remarcat că bărbaţii au prezentat în pre-operator valori mai mari ale TTR decât femeile, diferenţă care are tendinţă la semnificaţie statistică. Statusul metabolic şi renal. Referitor la statusul metabolic preoperator al pacienţilor din lotul de studiu 2 în care s-a observat că bărbaţii au prezentat valori glicemice semnificativ statistic mai mari decât femeile. Analiza parametrilor biologici relevanţi pentru funcţia renală, a arătat că bărbaţii au prezentat valori ale creatininei serice semnificativ statistic mai mari decât femeile, atât în pre-operator, cât şi în post-operator. Nu s-a constatat că parametrii biologici care reflectă funcţia renală pot prezice apariţia complicaţiilor post-operatorii, având valori similare la pacienţii cu astfel de evenimente, cu pacienţii fără complicaţii post-operatorii. 19

Hemoleucograma. Hemoglobina în lotul de studiu 2 a avut valori similare în pre- şi post-operator la femeile şi bărbaţii din studiu. Nu s-au constatat diferenţe semnificative statistic între valorile hemoglobinei pre- şi post-operatorii la pacienţii cu şi fără complicaţii postoperatorii. La pacienţii care au dezvoltat complicaţii post-operatorii, valoarea procentuală a limfocitelor a fost semnificativ statistic mai scăzută (tendinţă statistică), decât a pacienţilor fără astfel de evenimente. S-a constatat la aceşti pacienţi că, deşi nu au prezentat perturbări organice importante, următorii parametri de evaluare nutriţională au prezentat o scădere semnificativă statistic în postoperator: proteinele totale, albumina, proteina C-reactivă, hemoglobina, numărul total de limfocite (TLC). Analiza biochimică comparativă. Pacienţii care au dezvoltat complicaţii aveau valori semnificativ statistic mai mari comparativ cu lotul de pacienţi fără complicaţii, pentru albumina serică, şi semnificativ statistic mai mici la trigliceride. Alte diferenţe înte cele două loturi nu s-au constatat. În lotul de pacienţi cu complicaţii post-operatorii, valoarea proteinei C-reactive a fost semnificativ statistic mai mare, iar valoarea procentuală a limfocitelor totale a fost semnificativ statistic mai mica fata de cei fara complicatii. În lotul de studiu 2 s-au constatat, deci, mai multe modificări care ţin de statusul nutriţional al pacienţilor. Astfel s-a observat o scădere semnificativă importantă a proteinemiei serice totale şi a albuminemiei în perioada postoperatorie comparativ cu perioada preoperatorie (p<0.001). De asemenea s-a constatat o scădere semnificativă statistic a hemoglobinei, a proteinelor totale şi a albuminei, la 2 zile postoperator. Analizând valorile hemoglobinei în pre- şi postoperator, s-a observat de asemenea o scădere a valorilor acestui parametru în postoperator. 20

Evaluarea nutriţională a lotului 2 conform chestionarelor applicate Evaluarea MNA. Din cei 41 de pacienţi, 31 au avut varsta 60 ani. Acestora li s-a aplicat chestionarul nutriţional MNA. Din cei 31 de pacienţi cu vârsta 60 ani, 20 (64,51%) au dezvoltat o anumită formă de complicaţie. Evaluarea SGA şi NRS 2002. Din totalul pacienţilor din lotul studiat, 7 pacienţi (17.07 %) au fost moderat malnutriţi sau la risc de malnutriţie. Dintre aceştia 5 au dezvoltat complicaţii. Conform rezultatelor SGA, 17.07 % dintre pacienţi prezentau risc de malnutriţie. Aceeaşi pacienţi indicaţi ca malnutriţi sau la risc de malnutriţie prin evaluara SGA au fost identificaţi la risc de malnutriţie prin NRS 2002. De asemenea, conform NRS 2002, 17 % dintre pacienţi prezentau risc de malnutriţie. Scorul Braden Analizând lotul 2 conform scorului Braden, am constatat că la toţi pacienţii incluşi în studiu s-a obţinut în postoperator o valoare inferioară faţă de cea din preoperator. Analizând în detaliu scorul Braden am constatat că în preoperator toţi pacienţii aveau risc scăzut de decubit, iar în postoperator, mai puţin de un sfert din toţi pacienţii mai aveau acest risc scăzut. Am analizat comparativ scorul Braden la pacienţii care au dezvoltat complicaţii, versus pacienţi care nu au prezentat complicaţii postoperator şi am găsit că mai mulţi pacienţi dintre cei cu complicaţii au prezentat scoruri de risc mai înalt. Evaluare nutriţională conform parametrilor specifici Transtiretina Transtiretina serică a fost scazută la 2 zile postoperator în lotul 2, înregistrandu-se o diferenţă semnificativă statistic între valorile pre- şi post-operatorii (p=0.029 ). S-a analizat comparativ nivelul TTR la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar şi la cei cu scuamocelular. Nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă statistic în cele 2 grupuri. 21

Nu s-au găsit corelaţii directe între nivelul TTR şi cel al unor markeri imunologici dozaţi prin ELISA: IL-10 si TGF ß. Relaţia TTR-vârsta în Lotul 2 În urma analizei relaţiei dintre vârsta pacienţilor din lotul 2 şi nivelul seric al TTR preoperatorii, nu s-a găsit nici o corelaţie între cei doi parametri. Relaţia TTR-diametru tumoral Lotul de studiu 2 În lotul de studiu 2 s-a analizat corelaţia dintre nivelul transtiretinei, analizat prin ELISA, şi diametrul maxim al tumorii pulmonare măsurate macroscopic la Institutul de Anatomie patologică Erlangen, după rezecţia chirurgicală. S-a observat o slabă corelaţie negativă între nivelul seric al prealbuminei şi diametrul tumorii pulmonare la pacienţii studiaţi. Corelaţii clinico-imunologice Limfocitele totale periferice (TLC) În funcţie de numărul de TLC, pacienţii au fost încadraţi în bine-nutriţi (limfocite 1000 mm 3 ) şi malnutriţi (limfocite < 1000 mm³) pentru scopul analizei statistice. Din totalul pacienţilor un procent de 9.75% au fost malnutriţi conform numărului de limfocite periferice. La analiza comparativă a limfocitelor periferice a pacienţilor din lotul 2 de studiu s-a constatat o scădere semnificativă statistic a numărului de limfocite periferice în postoperator comparativ cu valorile preoperatorii (p<0.001). Proteina Foxp3 şi alţi markeri nutriţionali Am evaluat de asemenea prin tehnica PCR expresia micro ARNa proteinei Foxp3 în tesutul tumoral şi în ţesutul pulmonar de control şi am comparat nivelurile ei cu cu alţi parametri nutriţionali. Am identificat nivele crescute semnificativ statistic (p<0.05) a proteinei Foxp3 în tesutul tumoral comparativ cu ţesutul pulmonar normal, rezultând astfel o acumulare crescută de limfocite T regulatorii în zona tumorală a ţesutului pulmonar. Am comparat nivelul Foxp3 cu ceilalţi markeri nutriţionali. Nu s-a găsit o corelaţie între nivelul Foxp3 tumoral şi nivelul transtiretinei serice. De asemenea nivelul Foxp3 tumoral nu s-a corelat cu numărul absolut de limfocite preoperatorii şi postoperatorii din sangele periferic. 22

Nivelul TGF-ß crescut postoperator la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar S-a analizat în lotul general şi comparativ funcţie de tipul histologic al tumorii, nivelul TGF-ß la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar şi la cei cu scuamocelular. S-a constatat un nivel seric crescut al TGF-ß postoperator faţă de nivelul preoperator la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar. Nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă între valorile pre- şi postoperatorii ale TGF-ß la pacienţii cu carcinom pulmonar scuamocelular. Nu s-a gasit o diferenţă semnificativă statistic între nivelul TGF-ß în BAL tumoral comparativ cu BAL controlateral de control (p>0.05). Atât valorile preoperatorii cât şi cele postoperatorii ale TGF ß ale pacienţilor care au dezvolatat complicaţii şi ale celor care nu au dezvolatat complicaţii nu au prezentat o diferenţă semnificativă statistic (p>0.05). IL-10 Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic în lotul general între valorile preoperatorii şi cele postoperatorii ale IL-10, însa s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între valorile pre- şi postoperatorii la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar. Diferenţa nu s-a menţinut la cei cu carcinom scuamocelular. S-a analizat comparativ atât nivelul preoperator cât şi cel postoperator al IL-10 la pacienţii care au dezvoltat complicaţii şi la cei fără complicaţii. Nu s-a găsit o diferenţă semnificativă între grupuri (p>0.05). Nivelul seric al IL-10 nu s-a corelat cu IMC la pacienţii din lotul 2. IL-17A Deşi nivelul seric al IL-17A a fost mai scăzut postoperator faţă de cel preoperator, nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă statistic. S-a analizat comparativ atât nivelul preoperator cât şi cel postoperator al IL-17A la pacienţii care au dezvoltat complicaţii şi la cei fără complicaţii. Nu s-a găsit o diferenţă semnificativă între grupuri (p>0.05) Nivelul seric al IL-17A nu s-a corelat cu IMC la pacienţii din lotul 2. Nivelele serice ale IL-2 şi IL-12 În probele serice pre- şi post operatorii analizate prin ELISA nivelele IL-2 şi IL-12 au fost sub limita detectabilului la pacienţii analizaţi cu cancer pulmonar din lotul 2. De asemenea cele două citokine nu au 23

fost găsite nici în supernatantul lichidului de lavaj bronhoalveolar al pacienţilor. Limfocite CD8+ şi CD4+ totale scăzute în ţesutul tumoral Analizând comparativ distribuţia limfocitelor pulmonare CD4+ s-a observat că acestea sunt diminuate statistic (p<0.01) în zona tumorală comparativ cu zona pulmonară de control. După analiza prin citometria de flux a limfocitelor totale CD8+ s-a observat că acestea sunt diminuate statistic (p<0.05) în zona tumorală comparativ cu zona pulmonară de control. Analizând comparativ distribuţia limfocitelor Foxp3+ CD4+ s-a observat că acestea sunt crescute statistic (p<0.05) în zona tumorală comparativ cu zona pulmonară de control. Perspective pe care le deschide teza Rezultatele tezei aduce în lumină importanţa screening-ului nutriţional al pacientului chirurgical în preoperator şi o focusare a atenţiei nutriţionale asupra pacienţilor la risc nutriţional. Informaţiile obţinute cu referire la rolul transtiretinei în perioada perioperatorie în lotul de pacienţi studiat deschid interesul pentru utilizarea în practica curentă a acestui marker nutritional valoros. Extinderea lotului de studiu şi introducerea unui lot de voluntari ar putea completa spectrul informaţiilor cu privire la transtiretină. De asemenea se deschide ideea analizării subtipurilor de transtiretină şi eventuala fenotipare a acesteia la pacienţii cu neoplasm. Evaluarea corectă şi coerentă a statusului nutriţional imediat preoperator, cu eventualele corecţii din punct de vedere nutriţional, în contextul unor intervenţii chirurgicale de mare amploare, este esenţială pentru predicţia pe termen scurt şi mediu a rezultatelor postoperatorii în ceea ce priveşte durata spitalizării şi apariţia complicaţiilor postoperatorii de natură infecţioasă şi nu numai. Datele obtinuţe cu referire la markerii imunologici relevă importanţa cercetării mai atente a relaţiei dintre statusul imunologic şi cel nutriţional la pacienţii chirurgicali, în special cei neoplazici. 24

CONCLUZII IMC nu diferă în funcție de afecțiune și nu constituie un parametru valid pentru aprecierea statusului nutriţional la pacienții supusi chirurgiei toracice. Coroborarea scorurilor de risc SGA (Subjective global assessment) şi NRS 2002 (Nutriţional Risk Screening 2002) şi a circumferințelor este mai utilă în evaluarea statusului nutriţional în chirurgia toracică. Un procent semnificativ din pacienţii neoplazici prezintă la internare malnutriție moderată sau severă. Pacienții care prezintă o circumferință brahială sub limitele normale, traducând o masă slabă mai mică, au în general şi un IMC sub valorile normale, corespunzând unui anumit grad de denutriție. Există o relaţie pozitivă între IMC şi forţa musculară evaluată cu ajutorul dinamometrului manual. În perioada preoperatorie se înregistrează o valoare medie mai scăzută semnificativ statistic a forţei musculare la pacienţii cu neoplasm faţă de a celor fără neoplasm. Valoarea medie a prealbuminei (TTR) pacienţilor toracici în postoperator este mai scazută semnificativ statistic faţă de valoarea din preoperator. Nivelurile serice ale TTR ale pacienţilor neoplazici scad semnificativ statistic în postoperator în comparaţie cu a celor non-neoplazici. Există o corelaţie pozitivă puternică între valorea prealbuminei în preoperator şi valoarea prealbuminei în postoperator, însemnând că o valoare iniţială scăzută a prealbuminei va conduce la o valoare şi mai scăzută în postoperator. In perioada perioperatorie, cu cât valoarea procentuală a limfocitelor este mai mare, cu atât va fi mai mare şi valoarea prealbuminei. 25

Nu există o corelaţie clară între nivelul Foxp3 tumoral şi nivelul transtiretinei serice sau numărul absolut de limfocite din sângele periferic Nivel seric al TGF-ß este crescut postoperator faţă de nivelul preoperator la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar, traducând o activitate imunologică mai accentuată, explicând probabil gradul de agresiviate crescut al acestui tip histologic Limfocitele Foxp3+ CD4+ prezintă o aglomerare semnificativ statistic (p<0.05) în zona tumorală comparativ cu zona pulmonară de control. Statusul nutriţional per se este predictiv pentru evoluţia postoperatorie şi trebuie serios evaluat la pacienții supuși chirurgiei toracice. Metoda de evaluare antropometrică rămâne o metodă relativ facilă și cu costuri minime pentru evaluarea perioperatorie a statusului nutrițional. Evaluarea statusului nutrițional se poate face prin mai multe metode, important este să fie aleasă cea mai convenabilă metodă pentru medic și în special pentru pacient, sau metode corelate. Variațiile de greutate pre- și postoperator pot alerta medicul în vederea unei evaluări nutriționale mai detaliate. Compoziția corporală calculată prin formulele standard oferă date relevante cu privire la Statusul Nutrițional al pacienților chirurgicali. Evaluarea globală subiectivă (SGA) şi evaluarea nutrițională minimală (MNA) sunt instrumente utile în identificarea pacienților cu risc nutrițional, contribuind la inițierea managementului nutrițional optim preoperator. Prealbumina (TTR) s-a dovedit a fi valoroasă în evaluarea malnutriţiei acute la pacienţii cu cancer, în special prin monitorizarea variaţiilor în timp, ceea ce ar putea fi util în planificarea tratamentului nutriţional Evaluarea statusului nutrițional al pacienților în perioada perioperatorie ar trebuie să fie de rutină în secțiile de chirurgie. 26