MIKILVÆGAR UPPLÝSINGAR UM VERKUN OG ÖRYGGI

pjia RoActemra (tocilizúmab) (til gjafar í bláæð eða undir húð) við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum (polyarticular juvenile idiopathic arthritis; pjia) MIKILVÆGAR UPPLÝSINGAR UM VERKUN OG ÖRYGGI Til að auðvelda heilbrigðisstarfsfólki mat á ávinningi og áhættu meðferðar með RoActemra hjá sjúklingum með virka fjölliða barnaliðagigt (pjia) 2. útgáfa, desember 2018

Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Á öftustu síðu bæklingsins eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir. Þetta fræðsluefni er skilyrði fyrir markaðsleyfi RoActemra til gjafar í bláæð og RoActemra 162 mg stungulyfs til gjafar undir húð og er því ætlað að draga frekar úr hættu á þekktum aukaverkunum af notkun lyfsins. 2

Efnisyfirlit 1. ÁBENDING OG NOTKUN... 5 2. UPPLÝSINGAR UM LEIÐBEININGAR FYRIR SJÚKLINGA... 5 2.1 SÝKINGAR... 5 2.2 OFNÆMISVIÐBRÖGÐ... 5 2.3 BÓLUSETNINGAR... 6 2.4 AUKAVERKANIR Á MELTINGARFÆRI... 6 2.5 EFTIRLIT MEÐ RANNSÓKNARNIÐURSTÖÐUM... 7 2.5.1 Daufkyrningar... 7 2.5.2 Blóðflögur... 8 2.5.3 Lifrartransamínasar... 8 2.5.4 Blóðfitur... 9 3. KLÍNÍSK SVÖRUN... 9 4. SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ OG VARÚÐARREGLUR VIÐ NOTKUN... 10 4.1 SÝKINGAR... 10 4.1.1 Berklar... 11 4.1.2 Endurvirkjun veirusýkinga... 11 4.1.3 Fylgikvillar sarpbólgu... 11 4.2 OFNÆMISVIÐBRÖGÐ... 11 4.3 VIRKUR LIFRARSJÚKDÓMUR OG SKERT LIFRARSTARFSEMI... 11 4.4 RÖSKUN Á BLÓÐMYND... 12 4.5 BLÓÐFITUR... 12 4.6 TAUGAKVILLAR... 12 4.7 ILLKYNJA SJÚKDÓMAR... 12 4.8 BÓLUSETNINGAR... 12 4.9 HÆTTA Á HJARTA- OG ÆÐASJÚKDÓMUM... 12 4.10 NOTKUN LYFSINS ÁSAMT TNF - HEMLUM... 13 4.11 NATRÍUM... 13 4.12 REKJANLEIKI LYFSINS... 13 5. AUKAVERKANIR... 13 5.1 SAMANTEKT AUKAVERKANA... 13 5.1.1 RoActemra gefið í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum... 14 5.1.1.1 Sýkingar... 14 5.1.1.2 Innrennslistengd viðbrögð... 14 3

5.1.1.3 Mótefnamyndun... 14 5.1.1.4 Daufkyrningar... 14 5.1.1.5 Blóðflögur... 14 5.1.1.6 Hækkuð gildi lifrartransamínasa... 14 5.1.1.7 Blóðfitur... 15 5.1.2 RoActemra gefið undir húð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum... 15 5.1.2.1 Sýkingar... 15 5.1.2.2 Viðbrögð á stungustað... 15 5.1.2.3 Mótefnamyndun... 15 5.1.2.4 Afbrigðilegar rannsóknaniðurstöður... 15 5.1.2.5 Blóðfitur... 15 6. MILLIVERKANIR VIÐ ÖNNUR LYF OG AÐRAR MILLIVERKANIR... 15 7. NOTKUN HJÁ SÉRSTÖKUM SJÚKLINGAHÓPUM... 16 7.1 BÖRN... 16 8. SKÖMMTUN OG LYFJAGJÖF... 16 8.1 FJÖLLIÐA BARNALIÐAGIGT AF ÓÞEKKTUM ORSÖKUM... 16 8.1.1 RoActemra gefið í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum... 17 8.1.1.1 Aðferð við gjöf RoActemra í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum... 18 8.1.2 Almennt um lyfjagjöf í æð... 18 8.1.3 RoActemra gefið undir húð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum... 19 8.1.4 Skammtar sem gleymast... 19 8.1.5 Almennt um lyfjagjöf... 19 BEIÐNI UM TILKYNNINGAR... 21 HEIMILDIR... 22 4

1. Ábending og notkun RoActemra ásamt metótrexati (MTX) er ætlað til meðferðar við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum (juvenile idiopathic polyarthritis; pjia) (jákvæð eða neikvæð fyrir gigtarþáttum og útbreidd fjölliðagigt) hjá sjúklingum 2 ára og eldri, sem hafa sýnt ófullnægjandi svörun við fyrri meðferð með metótrexati. Hægt er að gefa RoActemra eitt sér ef MTX þolist ekki eða meðferð með MTX er ekki viðeigandi. 2. Upplýsingar um leiðbeiningar fyrir sjúklinga Áður en meðferð er hafin þarf að upplýsa sjúklinga og foreldra/forráðamenn sjúklinga með pjia um hugsanlega áhættu og ávinning af meðferð með RoActemra. Meðal áhættu sem tengist meðferð með RoACTEMRA er: 2.1 Sýkingar: Tilkynnt hefur verið um alvarlegar og stundum banvænar sýkingar hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi lyf, þ.m.t. RoACTEMRA. Upplýsa þarf sjúklinga og foreldra/forráðamenn sjúklinga með pjia um að RoActemra geti dregið úr mótstöðuafli sjúklingsins gegn sýkingum. Gefa á sjúklingum og foreldrum/forráðamönnum þeirra fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækni ef fram koma einkenni sem bent geta til sýkinga, til að tryggja skjóta greiningu og viðeigandi meðferð. Meðal einkenna sýkinga geta verið: Hiti Viðvarandi hósti Þyngdartap Verkur eða eymsli í hálsi Hvæsandi öndunarhljóð Rauðar eða þrútnar blöðrur á húð, rifur eða sár á húð Alvarlegt máttleysi eða þreyta 2.2 Ofnæmisviðbrögð: Upplýsa þarf sjúklinga og foreldra/forráðamenn sjúklinga um að tilkynnt hafi verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi, í tengslum við notkun RoActemra í æð og undir húð. Slík viðbrögð geta verið alvarlegri og hugsanlega banvæn hjá sjúklingum sem hafa fengið ofnæmisviðbrögð við fyrri meðferð með RoACTEMRA, þrátt fyrir að hafa fengið stera og andhistamín sem forlyfjagjöf. Flest ofnæmisviðbrögð koma fram meðan á innrennsli/inndælingu stendur eða innan 24 klukkustunda eftir gjöf RoActemra, þó þau geti komið fram hvenær sem er. Tilkynnt hefur verið um banvænt bráðaofnæmi við meðferð með RoACTEMRA í æð. Gefa á sjúklingum og foreldrum/forráðamönnum þeirra fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækni ef fram koma einkenni sem bent geta til almennra ofnæmisviðbragða, til að tryggja skjóta greiningu og viðeigandi meðferð. Meðal einkenna almennra ofnæmisviðbragða geta verið: Útbrot, kláði eða ofsakláði Mæði eða öndunarerfiðleikar Þroti í vörum, tungu eða andliti 5

Brjóstverkur Sundl eða yfirliðstilfinning Miklir kviðverkir eða uppköst Lágur blóðþrýstingur Fylgist náið með einkennum ofnæmis hjá sjúklingi meðan á innrennsli RoActemra í æð stendur, þar með töldu bráðaofnæmi. Ef bráðaofnæmisviðbrögð eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með RoActemra í æð eða undir húð þegar í stað, hefja viðeigandi meðferð og hætta meðferð með RoActemra fyrir fullt og allt. Meta á hvort sjúklingar með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum og/eða foreldrar/forráðamenn eru færir um að nota RoActemra til gjafar undir húð heima fyrir. Gefa á sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum og/eða foreldrum/forráðamönnum þeirra fyrirmæli um að leita tafarlausrar læknisaðstoðar og nota ekki næsta skammt fyrr en búið er að láta lækninn vita OG læknirinn hefur gefið fyrirmæli um að nota næsta skammt ef þeir eða barn þeirra hafa fundið fyrir einhverjum einkennum ofnæmisviðbragða eftir að hafa fengið RoActemra. 2.3 Bólusetningar: Upplýsa þarf sjúklinga og foreldra/forráðamenn sjúklinga um að ekki eigi að bólusetja sjúklinginn með lifandi bóluefnum eða lifandi veikluðum bóluefnum meðan á meðferð með RoActemra stendur. Bólusetja á sjúklinga samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar áður en meðferð með RoActemra er hafin. Tíminn sem líður frá bólusetningu með lifandi bóluefni þar til meðferð með RoActemra er hafin ætti að vera samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar í tengslum við notkun ónæmisbælandi lyfja. 2.4 Aukaverkanir á meltingarfæri: Upplýsa þarf sjúklinga og foreldra/forráðamenn þeirra um að sumir sjúklingar sem hafa fengið RoActemra hafi fengið alvarlegar aukaverkanir á maga og þarma. Gefa á sjúklingum og foreldrum/forráðamönnum þeirra fyrirmæli um að leita tafarlausrar læknisaðstoðar ef fram koma ummerki og einkenni slæmra og viðvarandi kviðverkja, blæðing og/eða óútskýrðar breytingar á hægðum með hita, til að tryggja skjótt mat og viðeigandi meðferð. Áður en meðferð er hafin og fyrir hvert innrennsli RoActemra þarf að spyrja sjúklinginn eða foreldra/forráðamenn hans hvort sjúklingurinn: Sé með sýkingu, fái meðferð vegna sýkingar eða hafi sögu um endurteknar sýkingar Sé með einkenni sýkinga, svo sem hita, hósta eða höfuðverk, eða líði almennt illa Sé með herpes zoster eða aðra húðsýkingu með opnum sárum í húð eða slímhúð Hafi fengið ofnæmisviðbrögð við fyrri lyfjagjöf, þ.m.t. RoActemra Sé með sykursýki eða aðra undirliggjandi kvilla sem geta gert hann móttækilegri fyrir sýkingum Hafi greinst með berkla eða hafi umgengist einhvern sem hefur fengið berkla Eins og mælt er með við meðferðir með öðrum líftæknilyfjum við iktsýki ætti að skima sjúklinga fyrir duldri berklasýkingu áður en RoActemra meðferð er hafin. Sjúklingar með dulda berkla eiga að fá hefðbundna meðferð með lyfjum við mýkóbakteríusýkingum áður en RoActemra meðferð er hafin. Noti önnur líftækni lyf til meðferðar við iktsýki, eða noti atorvastatín, kalsíumgangaloka, teófyllín, warfarín, fenýtóín, cíklósporín eða benzódíazepín Sé með eða hafi fengið veirulifrarbólgu eða aðra lifrarsjúkdóma Hafi sögu um sár í meltingarvegi eða sarpbólgu Hafi nýlega fengið eða eigi að fá bólusetningu Sé með krabbamein, áhættuþætti fyrir hjarta- eða æðasjúkdómum, svo sem háan blóðþrýsting eða 6

hækkuð kólesterólgildi eða alvarlegan eða miðlungi alvarlegan nýrnakvilla Sé með viðvarandi höfuðverk Sé sjúklingurinn ung kona á barneignaraldri sem gæti orðið þunguð eða stundar kynlíf eða gæti verið þunguð, fyrirhugað að verða þunguð eða er með barn á brjósti, verður hún að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur (og í allt að 3 mánuði eftir að henni lýkur). Ekki má nota RoActemra á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. 2.5 Eftirlit með rannsóknaniðurstöðum Fylgjast á með gildum alanínamínótransferasa (ALAT) og aspartatamínótransferasa (ASAT) ásamt fjölda daufkyrninga og blóðflagna við annað innrennsli og síðan samkvæmt góðum klínískum starfsháttum (sjá kaflann Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur, Rannsóknaniðurstöður). Mæla á blóðfitugildi 4-8 vikum eftir að meðferð með RoActemra hefst (sjá kaflann Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur, Rannsóknaniðurstöður). Veita skal sjúklingum meðferð samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum um meðferð við blóðfituhækkun. Minnkun á skömmtun tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Ráðlagt er að gera hlé á skömmtun tocilizúmabs hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna eftirtalinna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna í töflunum hér að neðan. Ef við á ætti að breyta eða stöðva skömmtun MTX og/eða annarra lyfja sem eru gefin samtímis og gera hlé á skömmtun tocilizúmabs þar til klínísk staða hefur verið metin. Þar sem margir sjúkdómar geta haft áhrif á gildi rannsóknaniðurstaðna hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum ætti að byggja ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. 2.5.1 Daufkyrningar Lítill heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) Rannsóknastofugildi (frumur x 10 9 /l) Aðgerð Aðgerð Heildarfjöldi daufkyrninga>1 Haldið skammti óbreyttum Heildarfjöldi daufkyrninga 0,5 til 1 RoActemra í æð RoActemra undir húð Gerið hlé á gjöf RoActemra Gerið hlé á gjöf RoActemra Heildarfjöldi daufkyrninga <0,5 Þegar heildarfjöldi daufkyrninga nær aftur >1 x 10 9 /l á að hefja gjöf RoActemra á ný Hættið meðferð með RoActemra. Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. Þegar heildarfjöldi daufkyrninga nær aftur >1 x 10 9 /l á að hefja gjöf RoActemra á ný Hættið meðferð með RoActemra. Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. 7

2.5.2 Blóðflögur Lítill heildarfjöldi blóðflagna Rannsóknastofugildi (frumur x 10 3 /μl) Aðgerð Aðgerð 50 til 100 RoActemra í æð RoActemra undir húð Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við. Gerið hlé á gjöf RoActemra. Þegar fjöldi blóðflagna nær aftur >100 x 10 3 /μl á að hefja gjöf RoActemra á ný. <50 Hættið meðferð með RoActemra. Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við. Gerið hlé á gjöf RoActemra. Þegar fjöldi blóðflagna nær aftur >100 x 10 3 /μl á að hefja gjöf RoActemra á ný. Hættið meðferð með RoActemra. Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. 2.5.3 Lifrartransamínasar Í klínískum rannsóknum hefur verið algengt að tilkynnt sé um skammvinnar eða endurteknar vægar og miðlungi miklar hækkanir á lifrartransamínösum við meðferð með RoActemra, án þess að það ágerist svo úr verði lifrarsköddun. Aukin tíðni þessara hækkana kom fram þegar notuð voru lyf sem gátu haft eituráhrif á lifur (t.d. metótrexat) samtímis RoActemra. Þegar klínískt mat gefur tilefni til ætti að íhuga að gera fleiri lifrarpróf, þ.á m. mæla gallrauða (bílirúbín). Gæta skal varúðar þegar íhugað er að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með hækkun á gildum ALT eða AST í >1,5 föld efri mörk eðlilegra gilda. Ekki er mælt með meðferð hjá sjúklingum með gildi ALT eða AST sem nema >5 földum efri mörkum eðlilegra gilda við upphaf meðferðar. Ráðlagðar skammtabreytingar vegna gilda transamínasa eru sýndar í töflu hér fyrir neðan. Gera á hlé á meðferð með RoActemra ef gildi ALT eða AST hækka í >3 5 x efri mörk eðlilegra gilda. Hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum á að mæla ALT og AST gildi við annað innrennsli/inndælingu og síðan samkvæmt góðum klínískum venjum. 8

Óeðlileg gildi lifrarensíma Rannsóknastofugildi > 1 til 3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN) Aðgerð RoActemra í æð Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við Ef hækkanir eru viðvarandi á þessu skammtabili á að rjúfa meðferð með RoActemra þar til ALT/AST eru komin í eðlilegt horf. Aðgerð RoActemra undir húð Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við Ef hækkanir eru viðvarandi á þessu skammtabili á að rjúfa meðferð með RoActemra þar til ALT/AST eru komin í eðlilegt horf. > 3 til 5 x efri mörk eðlilegra gilda Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við Hættið gjöf RoActemra þar til gildin eru < 3 x efri eðlileg gildi og fylgið ráðleggingum hér að framan fyrir > 1 til 3 x efri eðlileg mörk. Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við Hættið gjöf RoActemra þar til gildin eru < 3 x efri eðlileg gildi og fylgið ráðleggingum hér að framan fyrir > 1 til 3 x efri eðlileg mörk. > 5 x efri mörk eðlilegra gilda Hættið meðferð með RoActemra. Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. Hættið meðferð með RoActemra. Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. 2.5.4 Blóðfitur Hækkanir á blóðfitum að meðtöldu heildarkólesteróli, lágþéttni lípópróteini (LDL), háþéttni lípópróteini (HDL) og þríglýseríðum kom fram hjá sjúklingum sem fengu RoActemra. Hjá meirihluta sjúklinga varð engin hækkun á æðakölkunarvísum (atherogenic indices) og hækkanir á heildarkólesteróli svöruðu meðferð með blóðfitulækkandi lyfjum. Hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum á að mæla blóðfitur 4 til 8 vikum eftir að meðferð með RoActemra hefst. Veita skal sjúklingum meðferð samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum um meðferð við blóðfituhækkun. 3. Klínísk svörun Hugsanlegur ávinningur af meðferð með RoACTEMRA hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum CHERISH-rannsóknin Í CHERISH-rannsókninni höfðu 48,1% (39/81) þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu og 25,6% (21/82) þeirra sjúklinga sem fengu meðferð með RoActemra fengið versnun að JIA ACR30 í viku 40, miðað við viku 16 (aðalendapunktur). Munurinn á þessum hlutföllum var tölfræðilega marktækur (p<0,0024). 9

Hlutfall sjúklinga sem náði JIA ACR30-, 50- og 70-svörun er sýnt hér fyrir neðan. CHERISH-rannsóknin: JIA ACR-svörun í viku 40, miðað við upphaf rannsóknar (% sjúklinga) Svörunarhlutfall RoActemra n = 82 Lyfleysa n = 81 JIA ACR30 JIA ACR50 JIA ACR70 *p<0,01, RoActemra borið saman við lyfleysu 74,4%* 73,2%* 64,6%* 54,3% 51,9% 42,0% Virkum bólgnum liðum fækkaði marktækt miðað við upphaf rannsóknarinnar hjá sjúklingum sem fengu RoActemra, borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p=0,0435), og var það í samræmi við heildarmat læknis á sjúkdómsvirkni (p=0,0031). Leiðrétt meðalbreyting á verkjum samkvæmt sjónrænum verkjakvarða (VAS) eftir 40 vikna meðferð með RoActemra var lækkun um 32,4 stig á kvarðanum 0 100, borið saman við lækkun um 22,3 stig hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Þessi aukna verkjastilling með RoActemra, borið saman við lyfleysu, var tölfræðilega mjög marktæk (p = 0,0076). WA28117-rannsóknin 52 vikna opin, fjölsetra rannsókn var gerð á lyfjahvörfum, lyfhrifum og öryggi hjá börnum með pjia á aldrinum 1 til 17 ára, til að ákvarða hæfilegan skammt af RoActemra undir húð, sem væri sambærilegur við gjöf lyfsins í æð varðandi lyfjahvörf, lyfhrif og öryggi. Gjaldgengir sjúklingar fengu skammta af tocilizúmabi samkvæmt líkamsþyngd, þannig að sjúklingar sem vógu 30 kg (n = 25) fengu 162 mg af RoActemra á 2 vikna fresti (Q2W) og sjúklingar sem vógu minna en 30 kg (n = 27) fengu 162 mg af RoActemra á 3 vikna fresti (Q3W) í 52 vikur. Af þessum 52 sjúklingum höfðu 37 (71%) ekki fengið RoActemra áður en 15 (29%) höfðu áður fengið RoActemra í æð en skiptu yfir í RoActemra undir húð við upphaf rannsóknarinnar. Lyfjahvörf (útsetning) og lyfhrif (svörun) við skammta sem námu 162 mg af RoActemra undir húð Q3W fyrir sjúklinga sem vógu minna en 30 kg og 162 mg Q2W fyrir sjúklinga sem vógu 30 kg studdu að verkun og öryggi við slíka notkun lyfsins væru sambærileg við það sem sást við samþykkta notkun RoActemra í æð hjá sjúklingum með pjia. Könnunargreining á niðurstöðum varðandi verkun sýndi að gjöf RoActemra undir húð bætti skor á JADAS 71-kvarða (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71) hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið RoActemra og viðhélt miðgildi á JADAS 71-kvarða allan rannsóknartímann hjá sjúklingum sem skiptu úr meðferð með RoActemra í æð yfir í meðferð með RoActemra undir húð, í báðum þyngdarflokkum (undir 30 kg og 30 kg). 4. Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun 4.1 Sýkingar Tilkynnt hefur verið um alvarlegar og stundum banvænar sýkingar hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi lyf, þ.m.t. RoActemra. Ekki á að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með virkar sýkingar. Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu á að hætta gjöf RoActemra þar til búið er að ná tökum á sýkingunni. Læknar eiga að gæta varúðar þegar notkun RoActemra er íhuguð hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar 10

eða undirliggjandi sjúkdóma (t.d. sarpbólgu, sykursýki eða millivefslungnabólgu) sem geta gert sjúklinga móttækilega fyrir sýkingum. Þar sem dregið getur úr einkennum sýkinga vegna bælingar á bráðum bólguviðbrögðum þurfa sjúklingar og aðstandendur barna sem fá meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, svo sem RoActemra, að vera sérstaklega vel vakandi fyrir einkennum sýkinga svo hægt sé að greina þær eins fljótt og kostur er. Hafa á í huga áhrif RoActemra á C-gagnverkandi prótein (CRP), daufkyrninga og einkenni sýkingar þegar verið er að ganga úr skugga um hvort sjúklingur sé með sýkingu. Upplýsa á sjúklinga (þ.m.t. yngri börn sem geta verið síður fær um að gera grein fyrir einkennum sínum) og foreldra/forráðamenn þeirra um að þeir þurfi að hafa tafarlaust samband við lækninn sem annast meðferðina ef vart verður við einhver einkenni um sýkingu, til þess að tryggja skjóta greiningu og viðeigandi meðferð. 4.1.1 Berklar Eins og ráðlagt er við aðra meðferð með líftæknilyfjum á að rannsaka hvort sjúklingar séu með dulda berklasýkingu áður en meðferð með RoActemra er hafin. Sjúklingar með dulda berkla eiga að fá hefðbundna meðferð með lyfjum við mýkóbakteríusýkingum áður en notkun RoActemra er hafin. Læknar sem ávísa lyfinu eru minntir á hættu á fölskum neikvæðum niðurstöðum húðberklaprófa og berklaprófa sem byggja á interferon-gamma í blóði hjá alvarlega veikum eða ónæmisveikluðum sjúklingum. Ráðleggja á sjúklingum og foreldrum/forráðamönnum þeirra að leita til læknis ef einkenni sem benda til berklasýkingar (t.d. viðvarandi hósti, grenning/þyngdartap, vægur hiti) koma fram meðan á meðferð með RoActemra stendur eða eftir að henni lýkur. 4.1.2 Endurvirkjun veirusýkinga Tilkynnt hefur verið um endurvirkjun veirusýkinga (t.d. lifrarbólgu B veiru) hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi líftæknilyf við iktsýki. Sjúklingar sem greindust jákvæðir í lifrarbólguprófi voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum á RoActemra. 4.1.3 Fylgikvillar sarpbólgu Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um að dausgarnarsarpur hafi rofnað í kjölfar sarpbólgu hjá sjúklingum sem fengu RoActemra. Gæta á varúðar við notkun RoActemra hjá sjúklingum með sögu um sár í meltingarvegi eða sarpbólgu. Sjúklinga með einkenni sem gætu bent til fylgikvilla sarpbólgu, svo sem kviðverki, blæðingu og/eða óútskýrðar breytingar á hægðalosun með hita, á að meta skjótt hvort um byrjun á sarpbólgu sé að ræða en hún getur tengst rofi í meltingarvegi. 4.2 Ofnæmisviðbrögð Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi, í tengslum við gjöf RoActemra. Slík viðbrögð geta verið alvarlegri og hugsanlega banvæn hjá sjúklingum sem hafa fengið ofnæmisviðbrögð við fyrri meðferð með RoActemra, jafnvel þó þeir hafi fengið lyfjaforgjöf með sterum og andhistamínum. Viðeigandi meðferð á að vera við hendina til tafarlausrar notkunar komi til bráðaofnæmisviðbragða meðan á meðferð með RoActemra í æð stendur. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð eða innrennslistengd viðbrögð koma fyrir á að stöðva gjöf RoActemra tafarlaust, hefja viðeigandi meðferð og hætta við frekari meðferð með RoActemra. Tilkynnt hefur verið um banvænt bráðaofnæmi við meðferð með RoACTEMRA í æð. 4.3 Virkur lifrarsjúkdómur og skert lifrarstarfsemi Meðferð með RoActemra, einkum þegar lyfið er gefið ásamt metótrexati, getur tengst hækkuðum gildum lifrartransamínasa. Því á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með virkan lifrarsjúkdóm eða skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar þegar íhugað er að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með hækkun á gildum ALT eða AST í >1,5 föld efri mörk eðlilegra gilda. Ekki er mælt með meðferð hjá sjúklingum með gildi ALT 11

eða AST sem nema >5 földum efri mörkum eðlilegra gilda við upphaf meðferðar. Hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum á að mæla ALT and AST gildi við annað innrennsli og síðan samkvæmt góðum klínískum venjum. 4.4 Röskun á blóðmynd Daufkyrningum og blóðflögum hefur fækkað eftir meðferð með RoActemra 8 mg/kg ásamt metótrexati. Aukin hætta getur verið á daufkyrningafæð hjá sjúklingum sem hafa áður fengið meðferð með TNF-hemli. Ekki er mælt með að hefja meðferð hjá sjúklingum með heildardaufkyrningafjölda (ANC) undir 2 x 10 9 /l hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið RoActemra meðferð áður. Gæta skal varúðar þegar íhugað er að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með lítinn fjölda blóðflagna (þ.e. minni en 100 x 10 3 /μl). Hjá sjúklingum með heildardaufkyrningafjölda <0,5 x 10 9 /l eða heildarfjölda blóðflagna <50 x 10 3 /μl er áframhaldandi meðferð ekki ráðlögð. Alvarleg daufkyrningafæð getur tengst aukinni hættu á alvarlegum sýkingum, þótt ekki séu augljós tengsl á milli fækkunar daufkyrninga og tilfella alvarlegra sýkinga í klínískum rannsóknum á RoActemra hingað til. Hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum á að telja daufkyrninga og blóðflögur við annað innrennsli og síðan samkvæmt góðum klínískum venjum. 4.5 Blóðfitur Hækkanir á blóðfitugildum að meðtöldu heildarkólesteróli, lágþéttni lípópróteini (LDL), háþéttni lípópróteini (HDL) og þríglýseríðum komu fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með RoActemra. Hjá meirihluta sjúklinga varð engin hækkun á æðakölkunarvísum (atherogenic indices) og hækkanir á heildarkólesteróli svöruðu meðferð með blóðfitulækkandi lyfjum. Mæla á blóðfitugildi 4 til 8 vikum eftir að meðferð með RoActemra hefst. Veita skal sjúklingum meðferð samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum um meðferð við of háum blóðfitugildum. 4.6 Taugakvillar Læknar þurfa að vera á varðbergi gagnvart einkennum sem gætu bent til nýrra tilvika kvilla af völdum afmýlingar í miðtaugakerfinu (central demyelinating disorders). Hætta á afmýlingu í miðtaugakerfinu vegna RoActemra er ekki þekkt. 4.7 Illkynja sjúkdómar Ónæmistemprandi lyf geta aukið hættu á illkynja sjúkdómum. 4.8 Bólusetningar Hvorki á að gefa lifandi né lifandi veiklað bóluefni samtímis RoActemra þar sem ekki hefur verið sýnt fram á klínískt öryggi þess. Í slembiraðaðri, opinni rannsókn á fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem fengu RoActemra og metótrexat, kom fram áhrifarík svörun við bæði 23-gildri pneumakokka fjölsykru og stífkrampa bóluefni sem var sambærileg við svörun hjá sjúklingum sem fengu eingöngu metótrexat. Mælt er með því að allir sjúklingar, einkum börn og aldraðir, ljúki öllum bólusetningum samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar áður en meðferð með RoActemra er hafin. Tíminn sem líður frá bólusetningu með lifandi bóluefni þar til meðferð með RoActemra er hafin ætti að vera samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar í tengslum við notkun ónæmisbælandi lyfja. 4.9 Hætta á hjarta- og æðasjúkdómum Sjúklingar með iktsýki eru í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og á mat og meðhöndlun áhættuþátta (t.d. háþrýstings eða blóðfituhækkunar) að vera hluti af hefðbundinni umönnun. 12

4.10 Notkun lyfsins ásamt TNF-hemlum Engin reynsla er af notkun RoActemra ásamt TNF-hemlum eða öðrum líftæknilyfjum. Ekki er mælt með notkun RoActemra samtímis öðrum líftæknilyfjum. 4.11 Natríum RoActemra til gjafar í æð inniheldur 1,17 mmól (eða 26,55 mg) af natríum í hverjum 1.200 mg hámarksskammti. Þetta þarf að hafa í huga hjá sjúklingum sem eru á natríumskertu fæði. Skammtar undir 1.025 mg af þessu lyfi innihalda minna en 1 mmól af natríum (23 mg), þ.e. eru svo gott sem natríumsnauðir. 4.12 Rekjanleiki lyfsins Til að auka rekjanleika líftæknilyfja ætti að skrá greinilega lyfjaheitið og lotunúmer lyfsins sem gefið er. 5. Aukaverkanir 5.1 Samantekt aukaverkana Börn Almennt eru aukaverkanir hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum svipaðar og hjá sjúklingum með iktsýki. Aukaverkanir hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sem fengu tocilizúmab eru taldar upp í töflu 2 hér fyrir neðan, raðað eftir líffæraflokkum og tíðni samkvæmt eftirfarandi venju: mjög algengar ( 1/10); algengar ( 1/100 til <1/10) eða sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100). Samantekt aukaverkana hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sem fengu tocilizúmab eitt sér eða ásamt MTX. Líffæraflokkur Aukaverkun Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra Sýkingar í efri hluta öndunarvegar Mjög algengar Algengar Sjaldgæfar pjia Tíðni Meltingarfæri Nefkoksbólga Ógleði Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Taugakerfi Niðurgangur Innrennslistengd viðbrögð Höfuðverkur Rannsóknaniðurstöður Hækkuð gildi lifrartransamínasa Fækkun daufkyrninga Fækkun blóðflagna Hækkað gildi kólesteróls pjia pjia pjia pjia pjia 1 pjia pjia pjia pjia 1. Meðal innrennslistengdra viðbragða hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum voru höfuðverkur, ógleði og lágþrýstingur (ekki tæmandi upptalning) 13

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum eru yfirleitt þær sömu og hjá sjúklingum með iktsýki. Tilkynna ber allar alvarlegar aukaverkanir til Lyfjastofnunar, sjá leiðbeiningar á heimasíðu Lyfjastofnunar www.lyfjastofnun.is. 5.1.1 RoActemra gefið í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Öryggi tocilizúmabs hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum hefur verið rannsakað hjá 188 sjúklingum á aldrinum 2 til 17 ára. Heildarútsetning var 184,4 sjúklingaár. Aukaverkanir hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum voru svipaðar og hjá sjúklingum með iktsýki og fjölkerfa barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Borið saman við fullorðna sjúklinga með iktsýki var oftar tilkynnt um nefkoksbólgu, höfuðverk, ógleði og fækkun daufkyrninga hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Sjaldnar var tilkynnt um hækkað gildi kólesteróls hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum en hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki. 5.1.1.1 Sýkingar Tíðni sýkinga meðal allra sjúklinga sem voru útsettir fyrir tocilízúmabi var 163,7 fyrir hver 100 sjúklingaár. Algengustu sýkingar voru nefkoksbólga og sýkingar í efri hluta öndunarvegar. Tíðni alvarlegra sýkinga var meiri hjá sjúklingum sem vógu <30 kg og fengu 10 mg/kg af tocilizúmabi (12,2 fyrir hver 100 sjúklingaár) en hjá sjúklingum sem vógu 30 kg og fengu 8 mg/kg af tocilizúmabi (4,0 fyrir hver 100 sjúklingaár). Tíðni sýkinga sem leiddu til þess að hlé var gert á skömmtun var einnig meiri hjá sjúklingum sem vógu <30 kg og fengu 10 mg/kg af tocilizúmabi (21,4%) en hjá sjúklingum sem vógu 30 kg og fengu 8 mg/kg af tocilizúmabi (7,6%). 5.1.1.2 Innrennslisviðbrögð Hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum eru innrennslisviðbrögð skilgreind sem allar aukaverkanir sem koma fram meðan á innrennsli stendur eða innan 24 klukkustunda eftir að því lýkur. Meðal allra sjúklinga sem voru útsettir fyrir tocilízúmabi höfðu 11 sjúklingar (5,9%) fundið fyrir innrennslisviðbrögðum meðan á innrennsli stóð og 38 sjúklingar (20,2%) höfðu fundið fyrir slíkum viðbrögðum innan 24 klukkustunda eftir að innrennsli lauk. Algengustu aukaverkanir sem komu fram meðan á innrennsli stóð voru höfuðverkur, ógleði og lágþrýstingur og algengustu aukaverkanir sem komu fram innan 24 klukkustunda eftir að innrennsli lauk voru sundl og lágþrýstingur. Almennt voru aukaverkanir sem komu fram meðan á innrennsli stóð eða innan 24 klukkustunda eftir að því lauk svipaðar því sem sást hjá sjúklingum með iktsýki eða fjölkerfa barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Ekki var tilkynnt um nein klínískt mikilvæg ofnæmisviðbrögð sem tengdust tocilizúmabi og ollu því að hætta þurfti meðferð í klínískum rannsóknum. 5.1.1.3 Mótefnamyndun Einn þeirra sjúklinga sem vógu <30 kg og fengu 10 mg/kg af RoActemra myndaði mótefni gegn tocilizúmabi án þess að fá ofnæmisviðbrögð og hætti síðar þátttöku í rannsókninni. 5.1.1.4 Daufkyrningar Hefðbundið rannsóknarstofueftirlit meðal allra sjúklinga sem voru útsettir fyrir tocilízúmabi sýndi að daufkyrningum hafði fækkað í minna en 1 x 10 9 /l hjá 3,7% sjúklinga. 5.1.1.5 Blóðflögur Hefðbundið rannsóknarstofueftirlit meðal allra sjúklinga sem voru útsettir fyrir tocilízúmabi sýndi að blóðflögum hafði fækkað í 50 x 10 3 /μl hjá 1% sjúklinga án þess að það tengdist blæðingum. 5.1.1.6 Hækkuð gildi lifrartransamínasa Hefðbundið rannsóknarstofueftirlit meðal allra sjúklinga sem voru útsettir fyrir tocilízúmabi sýndi að komið 14

hafði fram hækkun í 3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda fyrir ALAT hjá 3,7% sjúklinga og ASAT hjá <1% sjúklinga. 5.1.1.7 Blóðfitur Hefðbundið rannsóknarstofueftirlit meðal allra sjúklinga sem voru útsettir fyrir tocilízúmabi sýndi hækkun í >1,5 til 2 sinnum efri mörk eðlilegra gilda hjá einum sjúklingi (0,5%) og hækkun LDL í >1,5 til 2 sinnum efri mörk eðlilegra gilda hjá einum sjúklingi (0,5%). 5.1.2 RoActemra gefið undir húð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Öryggi við gjöf RoActemra undir húð var einnig metið hjá 52 börnum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Heildarútsetning sjúklinga fyrir RoActemra í öllu þýðinu með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sem var útsett fyrir lyfinu var 184,4 sjúklingaár hjá þeim sem fengu tocilizúmab í æð og 50,4 sjúklingaár hjá þeim sem fengu lyfið undir húð. Almennt var öryggissnið hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum í samræmi við þekkt öryggissnið RoActemra, fyrir utan viðbrögð á stungustað. Hærra hlutfall sjúklinga með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum fann fyrir viðbrögðum á stungustað eftir gjöf RoActemra undir húð en meðal fullorðinna sjúklinga með iktsýki. 5.1.2.1 Sýkingar Í rannsókninni á gjöf RoActemra undir húð var tíðni sýkinga hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sem fengu meðferð með RoActemra undir húð sambærileg við tíðni hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sem fengu meðferð með RoActemra í æð. 5.1.2.2 Viðbrögð á stungustað Alls fundu 28,8% (15/52) af sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum fyrir viðbrögðum á stungustað við notkun tocilizúmabs undir húð. Slík viðbrögð komu fram hjá 44% sjúklinga sem vógu 30 kg en 14,8% sjúklinga sem vógu minna en 30 kg. Algengustu viðbrögð á stungustað voru roði, þroti, margúll, verkur og kláði. Öll viðbrögð á stungustað sem tilkynnt var um voru 1. stigs og ekki alvarleg og engin þeirra kröfðust þess að sjúklingar hættu meðferð eða gert væri hlé á lyfjagjöf. 5.1.2.3 Mótefnamyndun Í rannsókninni á gjöf RoActemra undir húð mynduðu 5,8% [3/52] sjúklinga hlutleysandi mótefni gegn tocilizúmabi án þess að fram kæmu alvarleg eða klínískt mikilvæg ofnæmisviðbrögð. Af þessum 3 sjúklingum hætti einn síðar þátttöku í rannsókninni. Engin tengsl sáust milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana. 5.1.2.4 Afbrigðilegar rannsóknaniðurstöður Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu hjá öllu þýðinu sem útsett var fyrir tocilizúmabi sást fækkun daufkyrninga í minna en 1 x 10 9 /l hjá 15,4% sjúklinga sem fengu tocilizúmab undir húð. Hækkun á gildi ALAT í 3 x efri mörk eðlilegra gilda sást hjá 9,6% sjúklinga og hækkun á gildi ASAT í 3 x efri mörk eðlilegra gilda sást hjá 3,8% sjúklinga sem fengu tocilizúmab undir húð. Blóðflögum fækkaði ekki í 50 x 10 3 /μl hjá neinum sjúklingi sem fékk tocilizúmab undir húð. 5.1.2.5 Blóðfitur Í rannsókninni á gjöf RoActemra undir húð hækkaði gildi LDL-kólesteróls í 130 mg/dl eftir upphaf rannsóknarinnar hjá 14,3% sjúklinga og gildi heildarkólesteróls hækkaði í 200 mg/dl einhvern tímann meðan á rannsókninni stóð hjá 12,8% sjúklinga. 6. Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum. Samhliða gjöf staks 10 mg/kg skammts af RoActemra og 10 til 25 mg af metótrexati einu sinni í viku hafði engin klínísk marktæk áhrif á útsetningu fyrir metótrexati. 15

Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum leiddu ekki í ljós nein áhrif metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja eða barkstera á úthreinsun RoActemra. Hjá sjúklingum með risafrumuslagæðabólgu sáust engin áhrif af uppsöfnuðum skammti af barksterum á útsetningu fyrir RoActemra. Notkun RoActemra samhliða TNF-hemlum eða öðrum líftæknilyfjum hefur ekki verið rannsökuð. Ekki er ráðlagt að nota RoActemra samhliða öðrum líftæknilyfjum. Frumuboðefni svo sem IL-6, sem örva langvinna bólgu, bæla tjáningu á CYP450 lifrarensímum. Því getur tjáning CYP450 snúist við þegar hafin er meðferð sem hefur öflug hamlandi áhrif á frumuboðefni, svo sem með RoActemra. Í in vitro rannsóknum á ræktuðum lifrarfrumum úr mönnum var sýnt fram á að IL-6 olli minni tjáningu ensímanna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4. RoActemra kemur tjáningu þessara ensíma í eðlilegt horf. Í rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki, minnkuðu gildi simvastatíns (CYP3A4) um 57% einni viku eftir stakan skammt af RoActemra, í gildi sem voru svipuð eða örlítið hærri en þau sem koma fram hjá heilbrigðum einstaklingum. Þegar meðferð með RoActemra er hafin eða stöðvuð, á að fylgjast með sjúklingum sem taka lyf þar sem skammtar eru aðlagaðir að hverjum og einum og umbrotna fyrir tilstilli CYP450, 3A4, 1A2 eða 2C9 (t.d. atorvastatín, kalsíumgangalokar, teófyllín, warfarín, fenprókúmon, fenýtóín, cíklósporín eða benzódíazepín), þar sem nauðsynlegt getur orðið að auka skammta til að viðhalda lækningalegum áhrifum. Þar sem helmingunartími brotthvarfs (t 1/2 ) er langur geta áhrif RoActemra á starfsemi CYP450 ensímanna enst í nokkrar vikur eftir að meðferð hefur verið hætt. 7. Notkun hjá sérstökum sjúklingahópum 7.1 Börn Öryggi og verkun RoActemra til gjafar í æð eða RoActemra til gjafar undir húð hefur ekki verið rannsakað hjá börnum undir 2 ára aldri við notkun við neinni ábendingu. Því er ekki ráðlagt að nota RoActemra hjá þessum börnum. 8. Skömmtun og lyfjagjöf 8.1 Fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Frekari upplýsingar um skömmtun og lyfjagjöf er að finna í bæklingnum LEIÐBEININGAR UM SKÖMMTUN OG LYFJAGJÖF. Heilbrigðisstarfsfólk með reynslu í greiningu og meðferð fjölliða barnaliðagigtar af óþekktum orsökum á að hefja meðferðina. Allir sjúklingar sem fá RoActemra eiga að fá í hendur varúðarkort. Meta á hvort sjúklingar eða foreldrar/forráðamenn þeirra eru færir um að gefa lyfið undir húð heima fyrir og gefa á foreldrum/forráðamönnum fyrirmæli um að láta heilbrigðisstarfsmann vita áður en næsti skammtur er gefinn ef vart verður við einkenni ofnæmisviðbragða. Leita á tafarlausrar læknisaðstoðar ef einkenni alvarlegra ofnæmisviðbragða koma fram (sjá framar). Ekki er ráðlagt að börn með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sprauti sig sjálf. Heilbrigðisstarfsmaður eða foreldri/forráðamaður/umönnunaraðili ættu að gera það. 16

Sjúklingar sem skipta úr meðferð með tocilizúmabi sem gefið er í æð í meðferð með tocilizúmabi sem gefið er undir húð eiga að fá fyrsta skammtinn sem gefinn er undir húð á þeim tíma sem áætlað var að þeir fengju næsta skammt í æð, undir eftirliti þjálfaðs heilbrigðisstarfsmanns. Eftir viðeigandi þjálfun í inndælingu geta foreldrar eða forráðamenn/umönnunaraðilar sprautað sjúklinginn. RoActemra til notkunar undir húð er ekki ætlað til gjafar í bláæð. 8.1.1 RoActemra gefið í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Ráðlagður skammtur handa sjúklingum eldri en 2 ára er 8 mg/kg líkamsþyngdar á 4 vikna fresti hjá sjúklingum sem vega 30 kg eða meira eða 10 mg/kg á 4 vikna fresti hjá sjúklingum sem vega minna en 30 kg. Reikna þarf skammtastærð út frá líkamsþyngd sjúklingsins við hverja lyfjagjöf. Ekki ætti að breyta skammti nema til samræmis við breytingu á líkamsþyngd sjúklings. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun RoActemra til gjafar í æð hjá börnum yngri en 2 ára. Engin gögn liggja fyrir. Ráðlagt er að gera hlé á skömmtun RoActemra hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna eftirtalinna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna í töflunum hér að neðan. Ef við á ætti að breyta eða stöðva skömmtun MTX og/eða annarra lyfja sem eru gefin samtímis og gera hlé á skömmtun tocilizúmabs þar til klínísk staða hefur verið metin. Þar sem margir sjúkdómar geta haft áhrif á gildi rannsóknaniðurstaðna hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum ætti að byggja ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. Minnkun á skömmtun RoActemra vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Fjallað er ítarlega um breytingar á notkun RoActemra í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna í kafla um rannsóknaniðurstöður framar í þessum bæklingi. Tiltæk gögn benda til þess að klínískur bati sé sjáanlegur innan 12 vikna frá upphafi meðferðar með RoActemra. Ef sjúklingur sýnir engan bata á þessum tíma skal íhuga vandlega hvort meðferð skuli haldið áfram. 17

8.1.1.1 Aðferð við gjöf RoActemra í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Rannsóknastofugildi Aðferð við gjöf RoActemra í æð við fjölliða Aðgerðbarnaliðagigt af óþekktum orsökum* Eftir þynningu á að gefa sjúklingum RoActemra með fjölliða barnaliðagigt í æð af óþekktum RoActemra orsökum RoActemra undir húð með innrennsli í bláæð á 1 klukkustund Þyngd sjúklinga með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Sjúklingar með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum 30 kg Sjúklingar með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum < 30 kg Þynning RoActemra Þynna á RoActemra í 100 ml lokarúmmál með sæfðu ekki sótthitavaldandi 9 mg/ml (0,9 %) natríumklóríð stungulyfi, lausn, að viðhafðri smitgát. Þynna á RoActemra í 50 ml lokarúmmál með sæfðu ekki sótthitavaldandi 9 mg/ml (0,9 %) natríumklóríð stungulyfi, lausn, að viðhafðri smitgát. Leiðbeiningar um þynningu RoActemra fyrir gjöf Draga á upp úr 100 ml innrennslispoka það magn af 0,9% (9 mg/ml) sæfðri natríumklóríð innrennslislausn án sótthitavalda sem jafngildir því rúmmáli af RoActemra þykkni sem þarf í skammt sjúklings, að viðhafðri smitgát. Draga á upp úr hettuglasinu það magn af RoActemra þykkni (0,4 ml/kg) sem þarf í skammt sjúklings og bæta því í 100 ml innrennslispokann. Rúmmálið á þá að vera 100 ml. Hvolfið innrennslispokanum varlega til að blanda lausnina og forðast froðumyndun. Draga á upp úr 50 ml innrennslispoka það magn af 0,9% (9 mg/ml) sæfðri natríumklóríð innrennslislausn án sótthitavalda sem jafngildir því rúmmáli af RoActemra þykkni sem þarf í skammt sjúklings, að viðhafðri smitgát. Draga á upp úr hettuglasinu það magn af RoActemra þykkni (0,5 ml/kg) sem þarf í skammt sjúklings og bæta því í 50 ml innrennslispokann. Rúmmálið á þá að vera 50 ml. Hvolfið innrennslispokanum varlega til að blanda lausnina og forðast froðumyndun. * Athugið: RoActemra til notkunar undir húð er ekki ætlað til gjafar í bláæð. 8.1.2 Almennt um lyfjagjöf í æð Ávallt á að athuga fyrningardagsetningu fyrir notkun. Stungulyf á að skoða með berum augum fyrir gjöf með tilliti til agna eða upplitunar. Ekki á að þynna aðrar lausnir en þær sem eru tærar eða ópallýsandi, litlausar eða fölgular og lausar við sýnilegar agnir. Þynnta RoActemra innrennslislausn má geyma í allt að 24 klukkustundir við 2 8 C eða við stofuhita, ef hún hefur verið þynnt við stýrðar og viðurkenndar aðstæður að viðhafðri smitgát, og skal verja hana gegn ljósi. RoActemra þykkni inniheldur engin rotvarnarefni. Þess vegna má ekki nota ónotaðar leifar úr hettuglösum. Þynnt RoActemra lausn á að ná stofuhita áður en hún er gefin. Gefa á innrennslið í bláæð á 60 mínútum, með innrennslisbúnaði. Ekki má gefa lyfið með hraðri inndælingu eða sem hleðsluskammt. Ekki má gefa RoActemra samtímis öðrum lyfjum um sömu innrennslisslöngu. Eðlis- og efnafræðilegur samrýmanleiki RoActemra og annarra lyfja við samtímis gjöf þeirra hefur ekki verið rannsakaður. 18

Frekari upplýsingar um skömmtun og lyfjagjöf er að finna í bæklingnum LEIÐBEININGAR UM SKÖMMTUN OG LYFJAGJÖF. 8.1.3 RoActemra gefið undir húð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Ekki má nota RoActemra sem ætlað er til gjafar undir húð til innrennslis í bláæð. Ekki skal breyta skammti nema til samræmis við samfellda breytingu á líkamsþyngd sjúklings með tíma. Nota má tocilizúmab eitt sér eða ásamt metótrexati. Skömmtun RoActemra undir húð hjá sjúklingum eldri en 2 ára með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum Líkamsþyngd sjúklings með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum 30 kg < 30 kg Tíðni 162 mg skammta undir húð Á 2 vikna fresti Á 3 vikna fresti Ef við á ætti að breyta eða stöðva skömmtun MTX og/eða annarra lyfja sem eru gefin samtímis og gera hlé á skömmtun tocilizúmabs þar til klínísk staða hefur verið metin. Þar sem margir sjúkdómar geta haft áhrif á gildi rannsóknaniðurstaðna hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum ætti að byggja ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins. Minnkun á skömmtun RoActemra vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Fjallað er ítarlega um breytingar á notkun RoActemra í æð við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna í kafla um rannsóknaniðurstöður framar í þessum bæklingi. 8.1.4 Skammtar sem gleymast Ef sjúklingur með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum missir af eða gleymir skammti af RoActemra á að gefa hann um leið og munað er eftir því ef minna en 7 dagar eru liðnir frá því að gefa átti skammtinn og gefa síðan næsta skammt á venjulegum áætluðum tíma. Ef meira en 7 dagar eru liðnir frá því að gefa átti skammtinn, eða ef ekki er víst hvenær átti að gefa hann, á að hafa samband við lækni eða lyfjafræðing. 8.1.5 Almennt um lyfjagjöf RoActemra 162 mg er í 0,9 ml af stungulyfi, lausn í pakkningum með 4 áfylltum sprautum. Hafa ber eftirfarandi í huga fyrir lyfjagjöf: Geyma á áfylltar sprautur við 2 C- 8 C, þær mega ekki frjósa Geyma á áfylltar sprautur í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi og raka. Geyma á áfylltar sprautur þar sem börn hvorki ná til né sjá. Skoða á áfylltar sprautur með tilliti til agna og mislitunar áður en lyfið er gefið. Ekki má nota lyfið ef það er skýjað eða inniheldur agnir, ef það er ekki litlaust eða lítillega gulleitt eða ef einhverjir hlutar áfylltu sprautunnar virðast skemmdir Gefa á RoActemra 162 mg/0,9 ml innan 8 klukkustunda eftir að það er tekið úr kæli og ekki geyma það við hærri hita en 30 C Eftir að áfyllt sprauta er tekin úr kæli: Leyfa á áfylltu sprautunni að ná herbergishita (18 C til 28 C) með því að bíða í u.þ.b. 25 til 30 mínútur áður en RoActemra 162 mg/0,9 ml er gefið. Ekki á að hita sprautuna með öðrum hætti Eftir að nálarhettan hefur verið fjarlægð þarf að hefja lyfjagjöf innan 5 mínútna til að koma í veg fyrir að lyfið þorni og stífli nálina. Ef áfyllt sprauta er ekki notuð innan 5 mínútna eftir að nálarhlífin er fjarlægð 19

verður að farga henni í nálarhelda ílátið og nota aðra áfyllta sprautu. Aldrei á að setja nálarhettuna aftur á þegar hún hefur verið tekin af Ekki má hrista áfylltu sprautuna Ef ekki er hægt að þrýsta niður stimplinum eftir að nálinni hefur verið stungið inn verður að fleygja áfylltu sprautunni í nálarhelt ílát og nota nýja áfyllta sprautu Heilbrigðisstarfsmaður á að gefa fyrsta skammtinn, en eftir viðeigandi þjálfun í inndælingu áfylltu sprautunnar geta foreldrar eða forráðamenn/umönnunaraðilar sjúklinga með fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum sprautað sjúklinginn með RoActemra, ef það er talið viðeigandi Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. Frekari upplýsingar er að finna í bæklingnum LEIÐBEININGAR UM SKÖMMTUN OG LYFJAGJÖF og í fylgiseðlinum. 20

Beiðni um tilkynningar Lesa á Samantekt á eiginleikum lyfs áður en RoActemra er ávísað, undirbúið eða gefið. Ítarlegar upplýsingar um hugsanlegar aukaverkanir er að finna í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir RoActemra og í fylgiseðlinum, sem er að finna á vefsíðunni www.serlyfjaskra.is. Tilkynna skal allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til Lyfjastofnunar, www.lyfjastofnun.is. Einnig er hægt að tilkynna aukaverkanir til umboðsaðila Roche, sem tilgreindur er hér fyrir neðan: Umboðsaðili fyrirtækisins Umboðsaðili Roche á Íslandi er Icepharma hf, Lynghálsi 13, 110 Reykjavík, sími 540 8000, netfang roche@icepharma.is Þetta fræðsluefni er skilyrði fyrir markaðsleyfi RoActemra, til að lágmarka þekkta áhættu. 21

Heimildir 1. Sawhney S, et al. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 2001; 85: 421 6. 2. Behrens EM, et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007; 34: 1133 8. 3. Stéphan JL, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 1285 92. 4. Ravelli A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 2005; 146: 598 604. 5. RoActemra (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. Roche Registration Limited. April 2018. 22 2. útgáfa, desember 2018