Universitatea Transilvania din Brașov

Investeşte în oameni! FONDUL SOCIAL EUROPEAN Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 2013 Axa prioritară 1 Educaţie şi formare profesională în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere Domeniul major de intervenţie 1.5. Programe doctorale şi post-doctorale în sprijinul cercetării Titlul proiectului: Burse doctorale pentru dezvoltare durabila BD-DD Numărul de identificare al contractului: POSDRU/107/1.5/S/76945 Beneficiar: Universitatea Transilvania din Braşov Universitatea Transilvania din Brașov Școala Doctorală Interdisciplinară Departament: de Specialitați Medicale și Chirurgicale Doctorand Mihai GREAVU Impactul disfuncției renale asupra prognosticului pacienților cu sindroame coronariene acute The impact of renal dysfunction on the prognosis of patients with acute coronary syndromes - Rezumatul tezei de doctorat - - Summary of PhD thesis - Conducător ştiinţific Prof. univ. dr. Mariana RĂDOI BRASOV, 2015 1

MINISTERUL EDUCAŢIEI NAŢIONALE UNIVERSITATEA TRANSILVANIA DIN BRAŞOV BRAŞOV, B-DUL EROILOR NR. 29, 500036, TEL. 0040-268-413000, FAX 0040-268-410525 RECTORAT D-lui (D-nei)... COMPONENŢA Comisiei de doctorat Numită prin ordinul Rectorului Universităţii Transilvania din Braşov Nr. 7124 din 17.12.2014 PREŞEDINTE: CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC: REFERENŢI: -Conf. univ. dr. Alina PASCU, PRODECAN - Facultatea de Medicină Universitatea Transilvania din Brașov -Prof. univ. dr. Mariana RĂDOI Universitatea Transilvania din Brașov -Prof. univ. dr. Tiberiu NANEA Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila București -Prof. univ. dr. Ioan MANIȚIU Universitatea Lucian Blaga din Sibiu -Conf. univ. dr. Elena BOBESCU Universitatea Transilvania din Brașov Data, ora şi locul susţinerii publice a tezei de doctorat: 23.01.2015, ora 12, corpul K, sala K.II.7 Eventualele aprecieri sau observaţii asupra conţinutului lucrării vă rugăm să le transmiteţi în timp util, pe adresa greavumihai@yahoo.com Totodată vă invităm să luaţi parte la şedinţa publică de susţinere a tezei de doctorat. Vă mulţumim. 2

CUPRINS Pg. Pg. teza rezum at LISTA DE ABREVIERI 4 9 PARTEA GENERALĂ... 5 10 INTRODUCERE 5 10 1. BOALA RENALĂ CRONICĂ 6 11 1.1 Definiție 6 11 1.2 Epidemiologie 7 12 1.3. Fiziopatologie... 8 12 1.4. Boala renală cronică și riscul cardiovascular... 8 13 1.4.1. Boala renală cronică ușoară moderată și riscul cardiovascular 15 16 1.4.2. Factori tradiționali de risc cardiovascular la pacienții cu BRC... 18 16 1.4.2.1. Hipertensiunea arterială... 19 16 1.4.2.2. Diabetul zaharat... 20 17 1.4.2.3. Dislipidemia... 21 18 1.4.2.4. Lipoproteina (a)... 22 18 1.4.2.5. Obezitatea... 23 19 1.4.2.6 Fumatul... 24 19 1.4.2.7. Hiperhomocisteinemia... 25 20 1.4.3. Factori neconvenționali de risc cardiovascular la pacienții cu BRC... 26 20 1.4.3.1. Anemia renală... 27 20 1.4.3.2. Tulburările metabolismului fosfocalcic... 28 21 1.4.3.3. Inflamația și malnutriția... 29 21 1.4.3.4. Stresul oxidativ... 30 21 1.4.3.5. Încărcarea cu fier... 30-1.4.3.6. Dimetilarginina asimetrică (ADMA)... 31-1.5 Boala renală cronică și boala coronariană... 32 22 1.6 Biomarkeri de disfuncție renală... 36 24 1.6.1. Proteinuria... 36 24 1.6.2. Microalbuminuria... 37 24 1.6.3. Creatinina serică... 40-1.6.4. Cistatina C serică... 42 25 2. SINDROMUL CORONARIAN ACUT 44 25 2.1 Definiție 44 25 2.2 Epidemiologie 47 26 3

2.3. Fiziopatologie... 48 26 2.3.1 Placa vulnerabilă 48-2.3.2. Tromboza coronariană... 49-2.3.3. Pacientul vulnerabil... 50-2.3.4. Disfuncția vasodilatatorie endotelială 50-2.3.5. Ateroscleroza accelerată... 51-2.3.6. Mecanismele secundare... 51-2.3.7. Injuria miocardică... 52-2.4. Prognosticul pacienților cu SCA și BRC... 53 PARTEA SPECIALĂ 60 27 1. INTRODUCERE... 60 27 2. SCOPUL ȘI OBIECTIVELE LUCRĂRII... 62 28 3. MATERIAL ȘI METODĂ... 63 28 3.1. Modelul teoretic al cercetării... 63 28 3.2. Lotul de studiu... 64 29 3.3. Protocolul de studiu... 65 29 3.4. Colectarea datelor... 66 31 3.5. Definirea grupurilor de studiu... 67 31 4. ANALIZA STATISTICĂ... 67 31 5. REZULTATE... 68 32 5.1. Datele demografice și caracteristicile clinice ale pacienților la includere... 70-5.1.1. Vârsta... 70-5.1.2. Sex... 71-5.1.3. Indicele de masă corporală... 71-5.1.4. Tensiunea arterială și alura ventriculară la internare... 72-5.2. Factorii de risc cardiovascular la pacienții incluși în studiu... 73-5.2.1. Fumatul... 73-5.2.2. Diabetul zaharat... 74-5.2.3. Hipertensiunea arterială... 74-5.2.4. Dislipidemia... 75-5.2.5 Obezitate... 75-5.3. Parametrii de laborator ai pacienților la includere... 75-5.4. Evaluarea pacienților din lotul API... 76 32 5.4.1. Date clinice și demografice în lotul API... 76 32 5.4.2. Parametrii de laborator în lotul API... 77 33 5.4.3. Evaluarea ecocardiografică în lotul API... 78 34 4

5.4.4. Evaluarea funcției renale în lotul API... 79 35 5.4.5. Evaluarea bolii renale cronice stadiul I și II în lotul API... 80-5.4.6. Predictori independenți pentru deces la un an în lotul API... 81 36 5.5. Evaluarea pacienților din lotul IMA... 81 37 5.5.1. Tratamentul farmacologic de fază acută în lotul IMA... 82-5.5.2. Date clinice și demografice în lotul IMA... 83 37 5.5.3. Parametrii de laborator în lotul IMA... 84 38 5.5.4. Evaluarea ecocardiografică în lotul IMA... 85 39 5.5.5. Evaluarea funcției renale în lotul IMA... 85 40 5.5.6. Evaluarea bolii renale cronice stadiile I și II în lotul IMA... 86-5.5.7. Predictori independenți pentru deces la un an și la 6 luni în lotul IMA 87 41 5.6. Evaluarea pacienților cu STEMI... 88-5.6.1. Date clinice și demografice la pacienții cu STEMI... 88-5.6.2. Evaluarea ecocardiografică la pacienții cu STEMI... 89-5.6.3. Evaluarea funcției renale la pacienții cu STEMI... 89-5.7. Evaluarea pacienților cu NSTEMI... 90-5.7.1. Date clinice și demografice la pacienții cu NSTEMI... 90-5.7.2. Evaluarea ecocardiografică la pacienții cu NSTEMI... 91-5.7.3. Evaluarea funcției renale la pacienții cu NSTEMI... 91-6. DISCUȚII... 92 43 7. CONCLUZII 122 45 8. LIMITELE STUDIULUI... 125 - BIBLIOGRAFIE 125 46 ANEXE... 149-1. Consimțământ informat pentru pacient 149-2. Lista publicațiilor proprii 150-3. Rezumat (română/engleză)... 151 51 4. Curriculum vitae (limba română)... 152 52 5. Curriculum vitae (limba engleză)... 153 53 6. Declarație de autenticitate... 154-5

CONTENTS Pg. Pg. thesis summary ABBREVIATIONS 4 9 GENERAL SECTION... 5 10 INTRODUCTION 5 10 1. CHRONIC KIDNEY DISEASE 6 11 1.1 Definition 6 11 1.2 Epidemiology 7 12 1.3. Pathophysiology... 8 12 1.4. Chronic kidney disease and cardiovascular risk... 8 13 1.4.1. Moderate chronic kidney disease and cardiovascular risk 15 16 1.4.2. Traditional cardiovascular risk factors in patients with CKD... 18 16 1.4.2.1. Arterial hypertension... 19 16 1.4.2.2. Diabetes mellitus... 20 17 1.4.2.3. Dyslipidemia... 21 18 1.4.2.4. Lipoprotein (a)... 22 18 1.4.2.5. Obesity... 23 19 1.4.2.6 Smoking... 24 19 1.4.2.7. Hyperhomocysteinemia... 25 20 1.4.3. Unconventional cardiovascular risk factors in patients with CKD... 26 20 1.4.3.1. Renal anemia... 27 20 1.4.3.2. Dysregulation in phosphocalcic metabolism... 28 21 1.4.3.3. Inflamation and malnutrition... 29 21 1.4.3.4. Oxidative stress... 30 21 1.4.3.5. Iron overload... 30-1.4.3.6. Asymmetric dimethylarginine (ADMA)... 31-1.5 Chronic kidney disease and coronary heart disease... 32 22 1.6 Biomarkers of renal function... 36 24 1.6.1. Proteinuria... 36 24 1.6.2. Microalbuminuria... 37 24 1.6.3. Serum creatinine... 40-1.6.4. Serum cystatin C... 42 25 2. ACUTE CORONARY SYNDROME 44 25 2.1 Definition 44 25 2.2 Epidemiology 47 26 6

2.3. Pathophysiology... 48 26 2.3.1 Vulnerable plaque 48-2.3.2. Coronary thrombosis... 49-2.3.3. Vulnerable patient... 50-2.3.4. Endothelial vasodilator dysfunction 50-2.3.5. Accelerated atherosclerosis... 51-2.3.6. Secondary mechanisms... 51-2.3.7. Myocardial injury... 52-2.4. Prognosis of patients with ACS and CKD... 53 SPECIAL SECTION 60 27 1.INTRODUCTION... 60 27 2. AIM AND OBJECTIVES OF THE PAPER... 62 28 3. MATERIAL AND METHOD... 63 28 3.1. Theoretical framework of research... 63 28 3.2. Study group... 64 29 3.3. Study protocol... 65 29 3.4. Data collection... 66 31 3.5. Definition of the study groups... 67 31 4. STATISTICAL ANALYSIS... 67 31 5. RESULTS... 68 32 5.1. Demographic data and clinical characteristics of the patients at the inclusion in the study... 70-5.1.1. Age... 70-5.1.2. Gender... 71-5.1.3. Body mass index... 71-5.1.4. Arterial blood presure and heart rate at admission... 72-5.2. Cardiovascular risk factors in patients included in the study... 73-5.2.1. Smoking... 73-5.2.2. Diabetes mellitus... 74-5.2.3. Arterial hypertension... 74-5.2.4. Dyslipidemia... 75-5.2.5. Obesity... 75-5.3. Laboratory parameters in patients at inclusion... 75-5.4. Assessment of patients with unstable angina... 76 32 5.4.1. Demographic and clinical data in patients with unstable angina... 76 32 5.4.2. Laboratory parameters in patients with unstable angina... 77 33 5.4.3. Echocardiography evaluation in patients with unstable angina... 78 34 7

5.4.4. Assessment of renal function in patients with unstable angina... 79 35 5.4.5. Assessement of chronic kidney disease stages I and II in patients with 80 - unstable angina... 5.4.6. Independent predictors of mortality at one year in patients with 81 36 unstable angina... 5.5. Assessment of patients with myocardial infarction... 81 37 5.5.1. Pharmacological treatment in the acute phase of AMI... 82-5.5.2. Demographic and clinical data in patients with AMI... 83 37 5.5.3. Laboratory parameters in patients with AMI... 84 38 5.5.4. Echocardiography assessment in patients with AMI... 85 39 5.5.5. Assessment of renal function in patients with AMI... 85 40 5.5.6. Assessement of chronic kidney disease stages I and II in patients with 86 - AMI... 5.5.7. Independent predictors of mortality at one year and at six months in patients with AMI... 87 41 5.6. Assessment of patients with STEMI... 88-5.6.1. Demographic and clinical data in patients with STEMI... 88-5.6.2. Echocardiography assessment in patients with STEMI... 89-5.6.3. Assessment of renal function in patients with STEMI... 89-5.7. Assessment of patients with NSTEMI... 90-5.7.1. Demographic and clinical data in patients with NSTEMI... 90-5.7.2. Echocardiography assessment in patients with NSTEMI... 91-5.7.3. Assessment of renal function in patients with NSTEMI... 91-6. DISCUSSIONS... 92 43 7. CONCLUSIONS 122 45 8. LIMITATIONS OF THE STUDY... 125 - BIBLIOGRAPHY 125 46 ANNEXES 149-1. Informed consent 149-2. List of publications... 150-3. Abstract (romanian/english)... 151 51 4. Curriculum vitae (romanian)... 152 52 5. Curriculum vitae (english)... 153 53 6. Declaration of authenticity... 154-8

ABREVIERI: SCA= sindrom coronarian acut BRC= boală renală cronică RFGe= rata filtrarii glomerulare estimată MDRD= modification in diet in renal disease API= angina pectorală instabilă IMA= infarct acut de miocard STEMI= ST segment elevation myocardial infarction NSTEMI= non ST segment elevation myocardial infarction CK (MB)= creatin-fosfochinaza (izoenzima MB) ctnt= troponina cardiacă T PTCA= angioplastia percutană coronariană transluminală EKG= electrocardiograma 2D-TTE= ecocardiografie 2D transtoracică FEVS= fracția de ejecție a ventriculului stâng BCI= boală cardiacă ischemică IMC= indicele de masă corporală CA= circumferința abdominală HDL= high density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HTA= hipertensiune arterială IVS= insuficiența vetriculară stângă NYHA= New York Heart Association DZ= diabet zaharat HbA1c= hemoglobina glicată HLG= hemoleucograma PCR= proteina C reactivă BPOC= boală pulmonară obstructivă cronică SPSS= Statistical Package for Social Sciences 9

PARTEA GENERALĂ 1. INTRODUCERE Există o asociere puternică între boala renală cronică (BRC) și riscul de sindrom coronarian acut (SCA). Supravieţuirea pacienţilor cu BRC, este marcată de patologia cardiovasculară, datorită asocierii dintre factorii de risc coronarieni tradiţionali (hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, dislipidemia, hiperhomocisteinemia, antecedentele familiale de boală coronariană precoce, fumatul, obezitatea, sedentarismul) cu factori de risc neconvenţionali, precum inflamaţia, malnutriţia, anemia, albuminuria și stresul oxidativ (22, 26). Pacienții ce prezintă SCA, sunt frecvent afectați de BRC (1), care s-a dovedit a fi factor prognostic important de evoluție nefavorabilă, pe termen scurt și lung (1; 16). Prognosticul pacienților cu BRC, afectați de SCA nu este însă bine stabilit și definit. Multe studii recente prezintă BRC ca marker de prognostic clinic negativ, independent asociat riscului crescut de mortalitate cardiovasculară (21). Studii recente arată ca pacienţii cu BRC prezintă accelerarea procesului de ateroscleroză, cu extindere anatomică mai mare și prezența de la vârste mai mici (21). Dezvoltarea bolii aterosclerotice are loc începând cu primele stadii ale BRC (2), iar acest tip de pacient prezintă afectare arterială coronariană importantă (1). Interrelațiile dintre afectarea cardiacă cronică și BRC duc la agravarea bolii coronariene și la un risc crescut de evenimente cardiovasculare majore, decesul cardiac fiind o modalitate frecventă de deces la pacienții cu BRC, mai ales în stadiul final, cănd mortalitatea cardiovasculară este de 20 până la 40 de ori mai mari decât la pacienții fără BRC (17). O proporție semnificativă de pacienți cu SCA prezintă în momentul internării un grad de boală renală cronică, iar disfuncția renală reprezintă un factor prognostic important, pentru o evoluție nefavorabilă acești pacienți (16). Într-un studiu recent se arată că BRC în stadiul final asociază prognostic net nefavorabil la pacienții cu IMA. Numai 41% din pacienții participanți la studiu au supraviețuit la un an și numai 27% la doi ani de zile de la IMA (8). Alte studii recente arată că pacienții ce trec prin angioplastie percutană coronariană transluminală (PTCA) în urma unui SCA, prezintă o rată crescută de restenozare, iar acei pacienți care suferă o intervenție pentru bypass coronarian au o rată de supraviețuire mai mică decăt pacienții fără boală renală cronică (2). Același studiu arată că fiecare scădere a clereance-ului creatininei (ClCr) cu 10 ml/min este independent asociată cu creșterea riscului de mortalitate și de reinfarctizare, la pacienții cu SCA (2). 10

Pe de altă parte, datele privind consecințele BRC în stadiile incipiente (BRC stadiul I/II) la pacienții cu IMA sunt limitate și nu sunt clar evidențiate. Rao et al. a efectuat un studiu pe 38 de pacienți cu BRC ușoară-moderată ( RFGe 60-90 ml/min/1.73 m²) și IMA. Aceștia au prezentat o rată crescută a mortalității iar BRC moderată a fost asociată independent cu mortalitate crescută la 30 de zile și la un an de la IMA (20). Există risc semnificativ crescut de morbiditate şi mortalitate la pacienţii cu boală renală, chiar formă uşoară, care suferă sindroame coronariene acute (4). Riscul cardiovascular este crescut incepând cu un grad de disfuncție minoră, frecvent prezentă la pacienții cu hipertensiune arterială esențială sau cu diabet zaharat (10). Alte studii recente arătă că BRC uşoară-moderată la pacienţii cu SCA, asociază creşterea mortalitatății prin evenimente majore cardiovasculare (21; 8). Studiul riscului cardiovascular crescut, în legatura cu disfunctția renală, a devenit astfel o prioritate. Cistatina C serică, este o proteină bazică, ce face parte din familia inhibitorilor de cistein proteaze, sintetizată la nivelul tuturor celulelor nucleate, filtrată liber glomerular și reabsorbită în tubii contorți proximali. Cistatina C a fost propusă ca marker pentru disfuncția renală ușoară, utilizat în schimbul creatininei serice (24). Cistatina C este folosită în mod special pentru detectarea reducerilor mici ale RFGe (24). Studii recente arată cistatina C serică, mai sensibilă decât creatinina serică sau RFGe, în detectarea BRC incipiente și ca factor prognostic pentru evenimente cardiovasculare majore la pacienții cu SCA (23). 1. BOALA RENALĂ CRONICĂ 1.1. Definiție BRC reprezintă un proces fiziopatologic complex, cu etiologie multiplă, care are drept consecință alterarea ireversibilă a structurii și funcției nefronilor, conducând frecvent la boală cronică renală terminală (BRCT), situație în care supraviețuirea pe termen lung nu mai este posibilă în absența substituției cronice a funcției excretorii renale (dializă sau transplant renal) (4). Termenul oarecum sinonim, dar nu superpozabil de insuficiență renală cronică (IRC) a fost definit inițial ca diminuarea progresivă a ratei filtrarii glomerulare (RFG) sub 60 ml/min/1,73m² suprafață corporală. Termenul de boală cronică renală reprezintă un termen mai potrivit pentru a caracteriza disfuncția renală a rinichiului (4). Boala renală cronică este definită conform National Kidney Foundation 2000 (NKF 2000), (15), ca disfuncție renală mai mult de 3 luni, demonstrată prin anomalii funcționale sau structurale renale, cu sau fără scăderea ratei de filtrare glomerulare estimată (RFGe), sau printr-o scădere a valorii RFGe sub 60 ml/min/1.73 m² mai mult de 3 luni de zile, cu sau fără alterarea 11

funcției renale. Disfuncția renala poate fi diagnosticata prin evidentierea anomaliilor structurale, prin analize de sange, sau de urina si prin metode de imagistica (Rainer). Calcularea ratei filtrarii glomerulare estimată este recomandată pentru evaluarea funcției renale și poate fi efectuată cu ajutorul ecuațiilor de tipul Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) sau formula Cockroft- Gault (14, 5). Totuși aceste ecuații au o precizie limitată și pot subestima RFGe la nivele mai mari de 60ml/min/1.73m 2. 1.2. Epidemiologie În Statele Unite ale Americii, 4,4 milioane de persoane prezintă BRC în stadiul 3, iar cel puțin 400.000 în stadiile 4 și 5. În țările europene occidentale, prevalența BRC în stadiile 3-5 (RFG 60 ml/min/m²) este cel puțin 10% din populația generala adultă, neselecționată. Cifre asemănătoare (11%) sunt valabile şi pentru România, indiferent de regiunea geografică. Populaţia vârstnică (> 65 de ani) prezintă o prevalenţă şi mai ridicată a bolii renale cronice (20%). BRC este considerată actualmente în primul rând o boală a vârstnicului (4). De asemenea, proporţia de pacienţi cu BRC este net mai ridicată în rândul populaţiei cu boală cardiovasculară. Incidenţa cazurilor noi de BRC terminală care beneficiază de substituţia funcţiei renale prin dializă sau transplant este de 100-300/1 milion indivizi din populaţia generală, cu tendinţă crescătoare pentru următorul deceniu. Numărul pacienţilor dializaţi cronic în lume a depăşit cifra de 1 milion, dar această cifră subestimează net numărul pacienţilor cu boală cronică de rinichi terminală, mulţi dintre aceştia, în special în ţările subdezvoltate, neavând acces la dializă sau transplant renal (4). Având în vedere creşterea speranţei de viaţă, creşterea prevalenţei diabetului zaharat, a bolilor cardiovasculare, dar în special a supravieţuirii după evenimente cardiovasculare majore, se aşteaptă o creştere exponenţială a numărului pacienţilor cu BRC. Ca urmare, boala renală cronică reprezintă o importantă problemă de sănătate publică (42). În plus, BRC reprezintă unul dintre cei mai importanţi factori de risc cardiovascular (4). 1.3. Fiziopatologia bolii renale cronice În BRC se produc invariabil leziuni progresive şi ireversibile ale nefronilor. Severitatea şi ritmul de progresie al acestor leziuni morfologice şi adaptărilor fiziopatologice la nivel renal sunt foarte variabile de la o afecţiune la alta şi de la un individ la altul, funcţie de cumularea şi intensitatea anumitor factori de progresie (4). BRC progresează inexorabil, indiferent de natura agresiunii iniţiale şi chiar după dispariţia factorului iniţiator. Progresia BCR implică mecanisme nespecifice (comune tuturor pacienţilor 12

cu BCR moderată - avansată, indiferent de natura nefropatiei iniţiale). Aceste mecanisme sunt responsabile de leziuni glomerulare (glomeruloscleroză) şi, cel puţin în egală măsură importante, de leziuni de fibroză interstiţială (4). Datele clinice şi studiile experimentale au relevat unii factori de progresie, tratarea lor ducând la încetinirea progresiei insuficienţei renale: HTA, proteinuria, angiotensina II, hiperlipidemia, retenţia de fosfaţi, retenţia de fier, acidoza metabolică şi producţia crescută de amoniu (4). 1.4. Boala renală cronică și riscul cardiovascular Boala cardiovasculară este cea mai frecventă şi cea mai importantă complicaţie în contextul BRC, mai ales în stadiile 4 și 5, având în vedere că principala cauză de deces la pacienţii cu BRC este reprezentată de evenimentele cardiovasculare (40-50% din cazuri) (4). Prevalenţa complicațiilor cardiovasculare creşte linear cu gradul bolii renale cronice, fiind prezente la majoritatea pacienţilor cu BRC încă înaintea stadiului final (4). Hipertensiunea arterială (HTA) este de regulă severă și sunt frecvent prezente stigmate ale lezării organelor - ţintă prin HTA (4). HTA este de cele mai multe ori volum - dependentă, astfel că restricţia hidro - salină şi utilizarea unui diuretic de ansă în doze mari pot duce la ameliorarea semnificativă a nivelurilor tensionale (4). Cardiomiopatia uremică este caracterizată prin hipertrofie ventriculară stîngă (HVS), urmată de dilataţia ventriculului stâng (VS) şi, în final, de insuficienţă cardiacă cronică (ICC). Factorii majori de risc pentru cardiomiopatia uremică sunt reprezentaţi de HTA şi de anemia renală. Ca urmare, este foarte important tratamentul intensiv, precoce, în stadiile incipiente ale BCR, al acestor factori de risc, care poate duce la prevenţia, în parte, a dezvoltării anomaliilor structurale şi funcţionale cardiace (4). Doar 16% din pacienţii dializaţi au ecocardiograme complet normale, în timp ce alţi 16% prezintă disfuncţie sistolică. Durata medie până la apariţia insuficienţei cardiace clinic manifeste este de doar 38 luni la pacienţii uremici cu HVS şi de 19 luni la cei cu disfuncţie sistolică decelabilă ecografic (4). Insuficienţa cardiacă cronică la pacientul cu BRC, reprezintă o complicaţie frecventă a cardiomiopatiei uremice. Disfuncţia cardiacă cronică este asociată cu o supravieţuire redusă a pacientului uremic în dializă (4). Cardiopatia ischemică este frecventă la pacientul cu BRC, fiind deseori o consecinţă a factorilor care au determinat şi boala renală cronică. Mai mult, la pacientul cu boală cronică de rinichi severă, ateroscleroza are un caracter accelerat, prin cumularea factorilor de risc cardiovascular tradiţionali, dar şi a unora specifici uremiei (disfuncţie endotelială severă, status pro - oxidativ crescut, acumulare de produşi de glicozilare avansată, toxemie uremică) (4). Pacientul cu BRC este frecvent dislipidemic, cu predominaţa hipertrigliceridemiei, dar şi hipercolesterolemia este relativ frecventă (4). Hipercolesterolemia asociază o supravieţuire mai bună (în comparaţie cu subiectul cu BRC normo -, dar mai ales hipo-colesterolemic). Acest 13

fenomen poartă denumirea de epidemiologie inversă (4). Boala periferică arterială şi boala cerebrovasculară prezintă o frecvenţă crescută la pacientul cu BRC şi asociază prognostic de regulă negativ. Evaluarea clinică şi imagistică a pacienţilor cu BRC și factori de risc sau alte stigmate pentru ateroscleroză, este obligatorie. Tulburările de ritm şi de conducere reprezintă o complicaţie relativ frecventă la pacientul cu uremie cronică, având în vedere patologia cardiacă subiacentă, dar şi frecvenţa crescută a anomaliilor electrolitice (în principal hiperkalemia). Tulburările de ritm pot avea deseori un caracter malign, fiind asociate cu un risc crescut de moarte subită cel mai frecvent prin fibrilaţie ventriculară, precedată de tahicardie ventriculară şi/sau de extrasistolie ventriculară (4). În mod particular, la pacientul cu BRC sunt posibile blocuri atrio - ventriculare de grad înalt, favorizate de calcificările extensive ale ţesutului de conducere cardiac. La pacientul renal, arterele sunt mai rigide, ca urmare a acţiunii HTA severe, dar şi a unor factori specifici uremiei, cum ar fi calcificările vasculare extensive, status-ul oxidativ modificat, acumularea de produşi de glicozilare avansată, activarea sistemului renină angiotensină aldosteron și suprasolicitarea continuă de volum şi presiune. Consecinţele clinice ale arteriosclerozei sunt reprezentate de hipertrofia ventriculară stângă, ischemia miocardică cronică (chiar şi în absenţa leziunilor aterosclerotice coronariene semnificative), creşterea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare (15). Datorită afectării CV severe, în condiţiile tulburărilor hidroelectrolitice (în primul rând al hiperkalemiei) pacienţii uremici prezintă un risc crescut de moarte subită. Pericardita uremică reprezintă o complicaţie relativ rară a sindromului uremic, însă potenţial ameninţătoare de viaţă prin riscul de dezvoltare al tamponadei cardiace (4). Există studii mari epidemiologice și intervenționale ce au identificat factorii de risc care asociază o rată crescută de motalitate și morbiditate cardiovasculară la pacienții cu BRC. Sunt evidențiați factori de risc tradiționali, întalniți la toate categoriile populaționale, dar și factori de risc neconvenționali, asociați în mod specific uremiei cronice. Factorii de risc cardiovasculari tradiționali precum tensiunea arterială, nivelul colesterolului seric, obezitatea sau homocisteinemia, explică doar parțial mortalitatea cardiovasculară crescută a pacienților cu disfuncție renală. Factorii de risc cardiovasculari tradiționali precum tensiunea arterială, nivelul colesterolului seric, obezitatea sau homocisteinemia, explică doar parțial mortalitatea cardiovasculară crescută a pacienților cu disfuncție renală. 14

Tabel 1 Factori de risc cardiovascular la pacienții cu boală renală cronică Factori de risc traditionali Varsta Hipertensiunea arteriala Sexul masculin Diabetul zaharat Hiperhomocisteinemia Obezitatea Fumatul Hiper-LDL-colesterolemia Hipo-HDL-colesterolemia Lipoproteina a crescută Hiperfibrinogenemia Antecedente familiale de boală coronariană precoce Sedentarismul Factori de risc neconventionali Anemia Malnutriția Inflamația Hipertrofia ventriculară stângă Hipotensiunea arterială Hipohomocisteinemia Hiperfosfatemia Stresul oxidativ Proteinuria Hipocolesterolemia Arterioscleroza Bioincompatibilitatea sistemelor de dializă Disfuncția endotelială Supraîncărcarea cu fier Medicația imunosupresoare În trial-ul British Regional Heart Study, valoarea creatininei de la 1,7 până la 2,3 mg/dl asociază o creștere de 2-4 ori a riscului cardiovascular (4). Din datele United States Renal Data System (51) reiese că rata morbidității și cea a mortalității cardiovasculară la pacienții cu boală renală cronică este de 4 ori mai mare decăt în populația generală, iar riscul de moarte subită cardiovasculară este de 3 ori mai mare. Aceste date subliniază faptul că disfuncția cardiovasculară apare precoce la pacienții cu boală renală cronică iar acești pacienți sunt expuși timp îndelungat factorilor de risc (ca hipertensiunea arterială, dislipidemia, anemia și proteinuria) înainte de a se ajunge la stadiul final al bolii renale cronice. Timpul îndelungat de expunere la factorii de risc face să crească probabilitatea dezvoltării complicațiilor cardiovasculare ( 4) 15

1.4.1. Boala renală cronică ușoară moderată și riscul cardiovascular Experții consideră că riscul cardiovascular este crescut începând cu un grad de disfunție ușoară renală (RFGe 60-90 ml/min/m²), frecvent prezentă la pacienții cu hipertensiune arterială esențială sau cu diabet zaharat. În studiul de mari dimensiuni, National Health Nutrition Examination Survey II, boala renală cronică ușoară/moderată s-a asociat independent cu un risc cardiovascular crescut. Astfel, în comparație cu pacienții cu o rată a filtrării glomerulare estimată normală, peste 90 ml/min/m², cei cu BRC au prezentat un risc de deces de cauză cardiovasculară, crescut cu 68% (17). La pacienții cu BRC ușoară - moderată, orice reducere cu 10 ml/min a RFG a fost asociată cu o creștere a riscului cardiovascular cu 5%. În alți termeni, creșterea minoră a creatininei serice cu 0,1 mg/dl determină o augmentare a riscului cardiovascular cu 4% (4). Datele medicinei bazate pe dovezi evidențiază din ce în ce mai clar că riscul de evenimente cardiovasculare majore și de deces de cauză cardiovasculară crește în paralel cu avansarea gradului disfuncției renale (4). Într-un studiu recent, pacienții cu disfuncție renală ușoară (creatinină între 1,5 și 3 mg/dl), supravegheați timp de 4 ani, au prezentat în 10% dintre cazuri, evenimente cardiovasculare majore, față de numai 3,5% la pacienții fără disfuncție renală. Într-un alt studiu de amploare, subiecții cu BRC stadiul I și II, au prezentat cu 40% mai multe evenimente cardiovasculare majore, în comparație cu cei cu funcție renală normală (30). Disfuncția renală reprezintă în acest studiu, un factor de risc cardiovascular independent de prezența diabetului zaharat, a hipertensiunii arteriale sau a proteinuriei. În ciuda acestei evidențe covârșitoare privind insuficiența renală ușoară ca factor de risc cardiovascular, practica medicală curentă înregistrează o îngrijorătoare ignorare a disfuncției renale la pacienții de mare risc, cum sunt diabeticii sau cei cu hipertensiune arterială esențială (16). 1.4.2. Factori tradiționali de risc cardiovascular la pacienții cu BRC 1.4.2.1. Hipertensiunea arterială Este un fapt cunoscut acela că hipertensiunea arterială reprezintă un factor de risc cardiovascular important, la nivelul populației generale. Studii recente arată că o creștere cu 5-6 mmhg a TA diastolice (TAD) sau cu 10 mmhg a TA sistolice (TAS) se asociază cu o creștere de 50% a riscului de insuficiență cardiacă, cu 35-40% a riscului de accident vascular cerebral și 16

cu 20-25% a riscului de cardiopatie ischemică (13). Deasemenea odată cu apariția HTA, crește și riscul de hipertrofie ventriculară stângă (HVS), care asociaza un risc de două ori mai mare de insuficiență cardiacă și de cardiopatie ischemică, independent de nivelul TA (9). Tot HVS crește de 4 până la 9 ori riscul aritmiilor ventriculare maligne (8). La pacienții dializați, rata mortalității cardiovasculare este de 2,2 ori mai mare la pacienții cu o TA medie (TAM) peste 98 mmhg (=130/80 mmhg), față de pacienții cu o TAM de sub 98 mmhg. Trial-ul recent a lui Foley et al. arată că fiecare creștere cu 10 mmhg a TAM asociază o creștere cu 48% a riscului de HVS, cu 39% a riscului de cardiopatie ischemică de novo și cu 44% a riscului de apariție a insuficienței cardiace (4). 1.4.2.2. Diabetul zaharat Diabetul zaharat (DZ) reprezintă principala cauză a bolii renale cronice la 15-40% dintre pacienții hemodializați cronici, tipul 2 fiind predominant (4). Pacienții cu DZ și BRC prezintă un risc cardiovascular foarte înalt (4). Într-un studiu de amploare, riscul apariției bolii cardiace ischemice a fost de 4 ori mai mare iar mortalitatea cardiovasculară a fost de 2 ori mai mare la pacienții cu diabet zaharat față de cei non-diabetici (4). Boala coronariană apare frecvent în cadrul acestei populații și este adesea asimptomatică. În studiul lui Manske et al., din 1993, un lot de pacienți diabetici asimptomatici au fost supuși coronarografiei, în cadrul evaluării pretransplant renal și 88% dintre aceștia au fost depistați cu stenoze coronariene semnificative (4). Dintre pacienții cu DZ care intră într-un program de dializă, 24% ajung la deces în primul an și 45% dintre aceste decese vor fi de cauză cardiovasculară. Ritz et al. arată o mortalitate cardiovasculară de 4,8 ori mai mare la diabeticii de tip 1 și de 3 ori mai mare la diabeticii de tip 2 față de cei din grupul de non-diabetici (17). Incidența infarctului miocardic și a morții subite cardiace, ca si cauze de deces, sunt mai frecvent întălnite la diabetici decât la non-diabetici (4). Mortalitatea în urma unui infarct miocardic acut este mai mare la pacienții cu boală renală cronică și diabet decât la cei non-diabetici, atât pe termen scurt (62,3% vs. 55,4%, după un an), cât și pe termen lung (93,3% vs. 86,9%, după 5 ani) (3). Disfuncția vasculară produsă de hiperglicemie a fost explicată prin implicarea a 4 mecanisme moleculare: 1) creșterea producerii de polioli; 2) creșterea formării de produși de glicozilare avansată (AGE); 3) activarea sistemului protein-kinazei C (PKC); 17

4) creșterea producerii de hexozamine. Toate aceste mecanisme duc la creșterea stresului oxidativ vascular (4). 1.4.2.3. Dislipidemia Hiperlipidemia este caracteristică sindromului nefrotic (SN) și apare la acest grup de pacienți în proporție de 70-100% (4). Dislipidemia este direct proporțională cu nivelul proteinuriei și este invers proporțională cu albuminemia (4). Acest tip de dislipidemie nu are relații cu etiologia SN și nu apare însoțită de semne clinice precum xantelasmele, xantoamele sau arcul cornean, prezente în dislipoproteinemiile primare. Profilul lipidic plasmatic este reprezentat de: a) creșterea constantă a colesterolului total și a LDL-colesterolului; b) creșterea apolipoproteinei B (apo-b), paralelă cu LDL-colesterolul; c) creșterea lipoproteinei a; d) HDL cu fracția HDL 3 crescută și fracția HDL 2 scăzută (4); e) creșterea variabilă a trigliceridelor, cu ser clar, opalescent sau chiar lăptos; f) LDL bogat în trigliceride și în LDL mici și dense (sdldl), fracțiunile cele mai aterogene; g) creșterea lipoproteinelor VLDL și LDL în 2/3 din cazuri, numai a LDL în 1/3 din cauri, sau numai a VLDL în 7% din cazuri (43). Mecanismele acestei hiperlipidemii sunt incomplet elucidate dar se știe că sunt implicați mai mulți factori importanți (43): 1) scăderea activității lipoprotein-lipazei, enzimă scăzută în țesutul adipos, cu un deficit relativ de apo-c II (activator al enzimei); 2) scăderea funcției receptorului LDL; 3) producție crescută hepatică de VLDL, ca reacție la proteinurie. Sinteza VLDL este invers proporțională cu albuminemia și scade după administrarea de albumină iv; 4) creșterea sintezei de HDL 3 și un defect în sinteza HDL 2; 5) acumularea exagerată de mevalonat, precursor al colesterolului, ce se acumulează în SN, prin reducerea excreției renale și a unui defect de catabolizare, stimulând astfel sinteza colesterolului. 1.4.2.4. Lipoproteina (a) Lipoproteina (a) (Lp a) reprezintă o moleculă asemănătoare LDL, ce conține apolipoproteinele apo B-100 și apo (a), aceasta din urmă fiind extrem de polimorfă, cu peste 30 18

de izoforme (4). Lp (a) se găsește în concentrații serice variabile iar la aproximativ 80% din populația generală, aceasta are o valoare de sub 30 mg/dl, mai mare la afro-americani decât la albi (4). Lp (a) promovează fazele precoce dar și pe cele tardive ale procesului de aterogeneză (18). La nivelul populației generale există o corelație directă semnificativă între nivelul Lp (a) și prevalența bolii coronariene (38.). Există o sinteză crescută a Lp (a), probabil secundară proteinuriei, din moment ce Lp (a) se reduce după diminuarea proteinuriei sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (41). Sa constatat ca la pacienții cu BRC avansată cât și la cei dializați cronic, lipoproteina (a) se gasește în concentrație crescută în plasmă ( 46). Cauzele acestei creșteri poate fi explicată prin reducerea excreției și a metabolizării renale, cât și prin intervenția unor factori inflamatori (46). Există studii ce sugerează că Lp (a) reprezintă un factor de risc cardiovascular independent la pacienții cu BRC (4; 46). 1.4.2.5. Obezitatea În populația generală, obezitatea ( definită ca indice al masei corporale mai mare de 30 kg/m²) se asociază, printre altele, cu un risc crescut de hipertensiune arterială, dislipidemie și diabet zaharat de tip 2 (47). American Heart Association (AHA) a desemnat, în 1998, obezitatea drept un factor major de risc pentru cardiopatia ischemică. La pacienții cu BRC în stadiul final au fost raportate studii ce prezintă corelații inverse între IMC și morbi-mortalitate. Acest paradox a mai fost observat și pentru alți factori de risc tradiționali, cum ar fi hipertensiunea sau hipercolesterolemia ( 47). Fleischmann et al. în 2001 au investigat un grup de 1300 de pacienți supuși hemodializei, urmăriți timp de un an, și au arătat că cei supraponderali sau obezi au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai mare decât cei cu IMC normal sau scăzut. 1.4.2.6. Fumatul Fumatul reprezintă un binecunoscut factor de risc cardiovascular major în populația generală. În grupul pacienților supuși hemodializei, fumatul este considerat ca factor de risc cardiovascular încă din urmă cu 20 de ani (42). Trial-ul CHOICE, investigând factorii de risc tradiționali la pacienții dializați, a arătat o incidență de 61% foști fumători și 15% actuali fumători, într-o populație de 1.041 de pacienți hemodializați, față de 53% și respectiv 23% în populația generală, conform studiului NHANES III (NHANES). Fumatul asociază semnificativ modificările aterosclerotice carotidiene (studiul CREED, 1999) și boala vasculară periferică (USRDR, 1999). În ceea ce privește pacienții cu diabet zaharat supuși hemodializei, fumătorii au 19

o incidență crescută a infarctului miocardic (77% față de 13% la nefumători) și o supraviețuire mai redusă (9% față de 30% la nefumători la 5 ani de zile) (4). Riscul relativ de evenimente cardiovasculare majore la subiecții care au fumat între 11 și 25 de pachete pe an până în momentul transplantului a fost cu 56% mai mare, iar la cei care au fumat mai mult de 25 de pachete pe an a fost dublu, comparativ cu nefumătorii și fumătorii de 0 10 pachete pe an. Acest risc crescut dispare daca fumatul este abandonat cu cel puțin 5 ani înainte de transplant (4). 1.4.2.7. Hiperhomocisteinemia Numeroase studii au arătat o asociere a hiperhomocisteinemiei cu un risc crescut de boli cardiovasculare, asemănător fumatului și hipercolesterolemiei (48). Hiperhomocisteinemia este frecvent intălnită la coronarieni, fără factori de risc tradiționali, în comparație cu cei fără hiperhomocisteinemie (4). Boushey et al. arată că orice crștere cu 5 ng/ml, peste limita normală de 10 ng/ml a homocisteinei, asociază o creștere de 60-80% a riscului de boală coronariană. Concentrația homocisteinei este semnificativ corelată cu riscul crescut de boală coronariană (4), infarct miocardic acut (26), atacuri ischemice și accidente vasculare cerebrale (2; 30), boală vasculară periferică (41) și tromboză venoasă (36). Un metaanaliză pe 8.000 de pacienți (22) arată că hiperhomocisteinemia crește de 1,7 ori riscul de cardiopatie ischemică, de 2,5 ori riscul de boală cerebrovasculară și de 6,8 ori riscul de afectare vasculară periferică. Nivele plasmatice ridicate de homocisteină au fost descoperite frecvent la pacienții cu BRC în toate stadiile (4). Hiperhomocisteinemia este aproximativ proporțională cu gradul de scădere a RFGe (38). Hiperhomocisteinemia din BRC ar explica parțial prevalența mare a afectării vasculare la acești pacienți (4). Jungers et al. a arătat o creștere a homociteinemiei, în paralel cu degradarea funcției renale, precum și o asociere foarte importantă și independentă între hiperhomocisteinemie și rata complicațiilor cardiovasculare (49). 1.4.3. Factori neconvenționali de risc cardiovascular la pacienții cu BRC 1.4.3.1. Anemia renala La nivelul populației generale, anemia, indiferent de cauză, reprezintă un factor cunoscut de agravare a ischemiei miocardice și un factor determinant al dezvoltării și progresiei hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), prin status hiperdinamic cu creșterea debitului cardiac și scăderea rezistenței vasculare periferice. 20

Rolul anemiei renale in geneza anomaliilor structurale cardiace la pacienții cu BRC a fost la inceput sugerat de paralelismul dintre gradul afectării renale, cel al severității anemiei și de prevalența anomaliilor structurale cardiace (4). 1.4.3.2. Tulburările metabolismului fosfocalcic La pacienții cu BRC, calcificările cardiovasculare au o frecvență crescută (40-90%), survin cu 10-20 de ani mai devreme, au o progresie mai rapidă și un impact semnificativ asupra morbi-mortalității cardiovasculare, în comparație cu populația generală (4). Hiperfosforemia întalnită frecvent la pacienții cu BRC (40-60%), contribuie la apariția și dezvoltarea calcificărilor vasculare prin: agravarea hiperparatiroidismului secundar, ce induce mobilizarea calciului din oase și depozitarea lui intravasculară și prin promovarea depunerii vasculare de calciu, sub formă de fosfat, în placile de aterom intimale (42). 1.4.3.3. Inflamația și malnutriția Pacienții cu BRC, mai ales în stadii avansate și un aport alimentar insuficient cu malnutriție proteică, asociază morbiditate și mortalitate cardiovasculară crescută (4). Hipoaluminemia reprezintă un factor prognostic independent de deces, la pacienții cu BRC în stadiul terminal (4). Mecanismele prin care malnutriția protein-calorică determină creșterea mortalității, mai ales de cauză cardiovasculară, la pacienții cu BRC, răman puțin cunoscute. Totuși asocierea malnutriției cu inflamația sistemică, ar putea explica parțial această problemă (4). Nivele crescute de proteină C reactivă (PCR) asociază reducerea producției de albumină (44). Este sugerat faptul că inflamația este veriga ce leagă malnutriția de morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu BRC (4). 1.4.3.4. Stresul oxidativ Stresul oxidativ este un ansamblu de alterări biochimice și structurale, ce rezultă în urma unei producții excesive de radicali liberi ai oxigenului și/sau a unui deficit al sistemelor protective antioxidante (4). Stresul oxidativ apare în toate stadiile ale BRC, deoarece este implicat în anumite complicații ale acesteia, cum ar fi anemia, malnutriția, ateroscleroza și infecțiile (4). Astfel stresul oxidativ contribuie la disfuncția endotelială, inflamație, ateroscleroză și glomeruloscleroză (4). În multe studii s-a arătat participarea speciilor reactive de oxigen (ROS) la patogeneza leziunilor renale din nefrite tubulointerstițiale, glomerulonefrite, insuficiență renală acută și cronică (8). 21

ROS sunt implicate și în disfuncția endotelială prin inactivarea oxidului nitric (4). La pacienții cu BRC a fost demonstrată și prezența mieloperoxidazei și ai unor subproduși ai lipoproteinelor modificate oxidativ de compușii clorurați în leziunile aterosclerotice (18). 1.5. Boala renală cronică și boala coronariană Există o frecvență ridicată a ateroamelor calcificate la nivelul arterelor coronare ale pacienților cu BRC (4). Grosimea mediei pacienților cu BRC a fost semnificativ mai mare, la fel ca și grosimea intimei, față de pacienții fără BRC (31). Studiul lui Parfrey et al. arată că boala coronariană este prezentă la 1/3 din pacienți la inițierea dializei și că factorii de risc potențiali reversibili implicați, sunt hipertensiunea arterială, hipoalbuminemia și cardiomiopatia uremică (31). Modificările arteriale la pacienții cu BRC, apar în vasele mari și în vasele de dimensiuni reduse. Peretele arteriolelor intramiocardice este îngroșat prin hiperplazie și prin hipertrofie, ducând la afectarea rezervei coronariene atunci cănd necesarul de oxigen este crescut (30). În ceea ce privește simptomatologia, există o situație în care pacienții cu boală coronariană severă, nu prezintă simotome, cu toate că la coronarografie, au leziuni severe ale arterelor coronare (4). Cauzele acestui fenomen sunt neuropatia vegetativă uremică și diabetică, precum și posibil stilul de viață sedentar în cazul unor pacienți (1). Dintre enzimele miocardice folosite ca marker de necroză cardiacă, pentru diagnosticul de infarct miocardic acut, doar izoenzima CK-MB și troponinele cardiace T și I prezintă sensibilitate și specificitate acceptabile la pacienții cu BRC, însă la niveluri mai ridicate decât în populația generală (4). Un studiu recent a evidențiat rolul prognostic al troponinei T pentru mortalitatea coronariană; nivele crescute (peste percentilul 99) ale troponinei T au asociat, independent de alți factori de risc, o frecvență a decesului de 390% la 2 ani (50). Deasemenea riscul de mortalitate asociat cu valori crescute ale troponinei I, a fost de 210%. La pacienții cu BRC, a fost arătată o mortalitate la 2 ani, de 42%, la cei cu nivele ale troponinei T, de peste 0,1 ng/ml, comparativ cu cel care aveau valori sub această limită (46). Troponina T poate fi utilă în prezicerea prognosticului pe termen scurt al pacienților cu BRC, care prezintă sindroame coronariene acute (4). Un studiu recent arată că pacienții cu nivele ale troponinei T de peste 0,1 ng/ml, prezintă un risc crescut de infarct miocardic sau deces, indiferent de nivelul clearance-ului cratininic (4). Angiografia coronariană poate cuantifica cu precizie, prezența și severitatea bolii arterelor coronare, în populația generală. Aceasta ghidează decizia terapeutică, având în vedere faptul că supraviețuirea pacienților este direct proporțională cu severitatea leziunilor ischemice determinate angiografic (4). La pacienții cu BRC, există rețineri legate de nefropatia la substanțele de contrast, deși riscul poate fi redus prin selecția atentă a pacienților și evitarea 22

deshidratării. Chiar și la efectuarea angioplastiei coronariene, incidența scăderilor semnificative ale funcției renale, este foarte redusă (14). Există studii ce arată o protecție împotriva nefrotoxicității substanțelor de contrast, prin administrarea de N-acetil-cisteină per os, înainte și după administrarea substanței de contrast iodate (10). În cazul sindroamelor coronariene acute, utilizarea trombolizei, a beta-blocadei, controlul tensiunii arteriale, optimizarea hematocritului și terapia antiagregantă, sunt recomandate la pacienții cu BRC. Terapia de prevenție secundară la pacienții cu BRC și SCA, trebuie să cuprindă și medicația hipolipemiantă cu inhibitori de HMG CoA-reductază (statine). Administrarea inhibitorilor de enzimă de conversie, este recomandată la pacienții cu BRC și SCA, conform trial-ului HOPE (4). Datorită naturii predominant calcifice a leziunilor aterosclerotice coronariene, la pacienții cu BRC, controlul optim al produsului calciu-fosfor, paratiroidectomia la cei cu hiperparatiroidism sever și evitarea administrarii de vitamina D3 la pacienții cu boală osoasă adinamică și/sau la cei cu calcificări cardiovasculare severe, sunt obligatorii (4). Pacienții cu nivele ridicate ale homocisteinei serice (peste 10 µmol/l), trebuie tratați cu acid folic per os și vitamina B12, cu scop vasculoprotectiv (4). Comitetul European de Experți (Medical Expert Group 2000) recomandă tratamentul cu aspirină în doză antiagregantă la toți pacienții cu IMA și BRC, în toate stadiile. Cu privire la modalitățile de revascularizare, Herzog et al. arată într-o metaanaliză cu date din United States Renal Data System (51), mortalitate intraspitalicească mai ridicată la pacienții cu bypass coronarian, comparativ cu cei cu angioplastie percutană coronariană (PTCA) (12,5% vs. 5,4%), dar cu supraviețuire la 2 ani fără evenimente (reinfarctizare sau deces cardiovascular), mai bună la cei cu bypass comparativ cu cei cu PTCA (71,3% vs. 62%) (9). Pacienții cu BRC și IMA cu PTCA, prezintă o rată crescută de restenozare (între 41% și 80%), în comparație cu 33% la pacienții fără BRC (9). Cauzele ratei crescute de restenozare implică mai mulți factori: - mai mulți pacienți cu BRC și boală a aretrelor coronariene, ce prezintă diabet zaharat. - nivele crescute de fibrinogen la ce cu BRC, în comparație cu pacienții fără BRC. - lumenul vaselor afectate este redus în dimensiuni, prin hiperplazia mediei și intimei vasculare. - procedura de revascularizare este îngrunată prin existența calcificărilor coronariene extensive. Este recomandată angiografia de control, la 6-12 luni post-ptca, pentru eventuale restenozări (4). By-pass-ul coronarian la pacienții cu BRC asociază în multe studii mortalitate crescută, la 30 de zile și frecvente complicații hemoragice, față de pacienții fără BRC (20). BRC ușoară reprezintă un factor de risc independent, pentru prognostic negativ, după by-pass (20). 23

Revascularizarea coronariană prin by-pass reduce rata evenimentelor cardiace la pacienții cu BRC cu DZ și stenoză asimptomatică de artere coronare (4). Riscul revascularizării prin PTCA sau by-pass este mai mare la pacienții cu BRC, comparativ cu populația generală, necesitând o evaluare mai atentă, în echipă multidisciplinară (nefrolog, cardiolog, anestezist și chirurg cardiac) (4). 1.6. Biomarkeri de disfuncție renală 1.6.1. Proteinuria Rolul proteinuriei în progresia bolilor renale spre insuficiență renală cronică este binecunoscut. Proteinuria masivă (din sindromul nefrotic) exercită un efect nefrotoxic direct, proporțional cu marimea excreției urinare de proteine (4). Pacienți cu BRC prezintă o rată foarte mare a mortalității cardiovasculare încă din stadiile inițiale ale BRC, rata mortalității crescând impresionant la pacienții în program de substituție a funcției renale. Datele actuale confirmă impactul proteinuriei un marker al disfuncției endoteliale asupra morbidității și mortalității generale și cardiovasculare (4). Culleton și col. (2000) au examinat o populație vârstnică inclusă în studiul Framingham în perspectiva analizării asocierii dintre proteinurie și incidența bolii ischemice coronariene, mortalității cardiovasculare și mortalității generale. Proteinuria a reprezentat un factor independent de risc pentru mortalitatea generală și cardiovasculară, la femei, riscul de deces amplificându-se de 1,3-1,6 ori, în prezența excreției urinare crescute de proteine (10). 1.6.2. Microalbuminuria Microalbuminuria (MA) reprezintă o excreție urinară de albumină peste limitele considerate fiziologice, dar sub nivelul unei proteinurii manifeste, detectabile prin tehnicile de laborator uzuale. MA poate fi definită în funcție de excreția urinară de albumină cotidiană (30-300 mg/24h) sau de cea nocturnă (20-200 microgr/min). Diferiți autori raportează o frecvență a microalbuminuriei de 5-10% în populația generală, de 10-40% la pacienții cu HTA esențială (4) și de 16-40% la pacienții cu DZ (30). Prevalența microalbuminuriei depinde de vârsta medie a cohortei luate în studiu, de proporția subiecților obezi sau fumatori și de acuratețea tehnicilor de determinare. De asemenea, excreția urinară de albumină este influențată de aportul proteic și de activitatea fizică. La pacienții cu DZ, microalbuminuria reprezintă un marker precoce al nefropatiei diabetice și indică un risc crescut de evoluție către stadiul de proteinurie manifestă (11). 24