Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, Repere biologice şi histopatologice în decizia terapeutică: cancerul de testicul M. MARINCA, L.

Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008 Studiu clinic Repere biologice şi histopatologice în decizia terapeutică: cancerul de testicul M. MARINCA, L. MIRON Disciplina de Oncologie, Facultatea de Medicină, U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi Biologic and pathologic landmarks for therapeutic decision: testicular cancer REZUMAT Cancerul testicular este neoplazia cel mai frecvent întâlnită la adultul tânăr (apare între vârstele de 20 şi 35 de ani în mai mult de două treimi din cazuri), având de asemenea un profil epidemiologic particular din punct de vedere al rasei pacienţilor şi ariei geografice. Deşi incidenţa sa este relativ redusă comparativ cu alte cancere (1-1,5% dintre toate neoplaziile sexului masculin), aceasta a crescut continuu în ultimii 100 de ani; ratele de mortalitate anuale au rămas însă mici (0,35 la 100.000 persoane), datorită introducerii, în anii 60, a unor protocoale de chimioterapie extrem de eficiente. Din punct de vedere embriologic şi histologic, tumorile testiculului pot lua naştere în structuri ale tubilor seminiferi sau ţesutului interstiţial (cum ar fi celulele Leydig şi Sertoli), dar cele mai multe sunt de origine germinală (din ţesutul spermatogenic) seminoamele şi non-seminoamele. Tratamentul, ca şi riscul de metastazare şi recidivă al tumorilor germinale testiculare (TGT), sunt în strânsă legătură cu caracteristicile histopatologice ale acestora (probabil în mai mare măsură decât în cazul altor neoplazii). Din acest motiv, diagnosticul precoce, analiza extrem de atentă şi completă a piesei de orhiectomie, şi monitorizarea strictă a acestor pacienţi (în special markerii tumorali) sunt elemente de maximă importanţă pentru menţinerea statutului de model de neoplazie curabilă al TGT. CUVINTE CHEIE cancer testicular, histopatologie, markeri tumorali, tratament multimodal Introducere Neoplasmele testiculare reprezintă un capitol de interes particular în oncologie, deoarece prezintă cea mai mare şansă de vindecare între tumorile maligne solide. Diagnosticul precoce este important deoarece permite tratarea pacienţilor în stadiile iniţiale, morbiditatea secundară terapiei este minimă şi ameliorarea supravieţuirii certă. Atât medicii, cât şi populaţia trebuie să fie avizaţi asupra semnelor clinice sugestive, aspectelor imagistice caracteristice, astfel încât intervalul până la diagnosticul de certitudine (histopatologic), care determină şi conduita terapeutică, să fie cât mai redus. Tumorile germinale testiculare (TGT) sunt cancere puţin frecvente (1% din toate cancerele masculine). Prezintă un profil epidemiologic unic pentru tumorile solide, cu un maxim de incidenţă ABSTRACT Testicular cancer is the most frequent malignancy of the young male (decades 3-4 in about two thirds of patients), although relatively rare compared to other cancers (1-1.5% of all male neoplasms), and also has a distinctive rasial and geographic epidemiologic profile. Incidence has been increasing during the last century, but the mortality rates remained low (0.35/100.000/year) after the introduction of efficient chemotherapy regimens since the 60s. Embriologically and pathologically, testicular tumors can derive from structures of the seminiferous tubule or interstitial tissues (such as the Leydig and Sertoli cells), but most are of germinal (spermatogenic) origin seminomas and non-seminomas. Treatment of testicular germ cell tumors (GCT), and also their metastatic and recurrence risk, is strictly correlated (perhaps more than with any other malignancy) with their pathological features. Therefore, an early diagnosis, a comprehensive and accurate pathology report for the orchidectomy specimen, and a close monitoring of the patients are of the utmost importance for maintaining the current status of these tumors as model of a curable neoplasm. KEY WORDS testicular cancer, pathology, tumor markers, multimodal therapy la 25-35 ani şi un profil distinctiv rasial şi geografic: incidenţă crescută la populaţia caucaziană din nordul Europei şi S.U.A. (risc de apariţie 1:400 persoane). Supravieţuirea la 5 ani s- a ameliorat spectaculos de la 63% în 1960 la 93% în prezent, datorită protocoalelor moderne de chimioterapie pe bază de cisplatin, asociate cu chirurgia retroperitoneală, şi progreselor imagisticii (computer tomografie) [1]. Aproximativ 90-95% dintre pacienţi se prezintă cu TGT primare şi 10% sunt diagnosticaţi cu boală metastatică sau în situaţii în care tumora primară testiculară este ocultă sau a regresat. Trebuie de la început subliniat că un examen clinic atent rămâne cea mai bună metodă diagnostică, iar evaluarea imagistică are un rol limitat în depistarea cancerului testicular. Asist. Univ. Marinca Mihai, Disciplina Oncologie UMF GR.T. Popa Iaşi 77

M. Marinca, L. Miron : Repere biologice şi histopatologice în decizia terapeutică: cancerul de testicul Examenul anatomo-patologic al piesei de orhiectomie (testicul întreg) deţine un rol central în stabilirea diagnosticului de certitudine, a apartenenţei tumorii la unul dintre cele două tipuri histologice majore şi în stadializare, reprezentând în consecinţă un factor prognostic independent de importanţă capitală. Studiul factorilor prognostici în cancerele testiculare a permis nu numai o mai bună înţelegere a istoriei lor naturale, ci şi personalizarea tratamentelor propuse. Marea majoritate a pacienţilor, chiar cu forme metastatice de TGT, prezintă un prognostic bun datorită rezultatelor actuale ale chimioterapiei. Identificarea pacienţilor cu prognostic nefavorabil poate ajuta clinicianul să ajungă la decizii optime, ce vor lua în considerare atât eficacitatea, cât şi riscul de toxicitate secundară terapiei, permiţând predicţia exactă a răspunsului la tratament şi supravieţuirii (2). Chirurgia reprezintă o parte integrantă a strategiei terapeutice multimodale pentru pacienţii cu cancere testiculare, atât în stadiile cu volum redus tumoral cât şi în cele avansate. Intervenţiile chirurgicale (orhiectomia, limfadenectomia retroperitoneală cu/fără prezervarea nervilor simpatici, rezecţia metastazelor izolate) contribuie la procentul crescut al vindecărilor pe termen lung şi pot juca un rol în ameliorarea supravieţuirii celor cu boală metastatică devenită chimiorezistentă. Radioterapia rămâne o modalitate eficace de tratament a seminoamelor diseminate extratesticular, în stadiile IIA, IIB şi posibil IIC (ca terapie unică), precum şi în boala evolutivă după chimioterapie, unde oferă o bună paliaţie şi chiar prelungirea vieţii. Seminoamele histologic pure răspund aproape în proporţie de 100% la doze medii de radiaţii [2]. Recent, datele unor studii clinice randomizate au sugerat echivalenţa între rezultatele iradierii şi cele ale administrării a 1-2 cicluri de carboplatin monoterapie [3]. Chimioterapia trebuie inclusă obligatoriu în tratamentul tumorilor germinale seminomatoase (TGS) în stadii local avansate şi metastatice. Există mai multe citostatice cu o activitate deosebită în TGS, dar asocierea etoposid-cisplatin rămâne protocolul de elecţie în prima linie. Chimioterapia este foarte activă în tratamentul pacienţilor cu stadii metastatice de tumori maligne germinale testiculare non-seminomatoase (TGNS). În grupa de prognostic favorabil (70%), protocolul considerat standard actual constă în 3 cicluri cu asocierea cisplatin, etoposid şi bleomicină (BEP); deşi utilizarea sa este asociată cu o toxicitate crescută (fibroză pulmonară), omisiunea acesteia din urmă este susceptibilă uneori să compromită eficacitatea terapeutică. La pacienţii cu TGNS metastatice de prognostic nefavorabil, administrarea a 4 cicluri BEP constituie conduita actuală [4]. La 20-30% dintre pacienţii cu forme avansate de cancere testiculare nu se obţin totuşi răspunsuri durabile; pentru acest subgrup se poate tenta chimioterapia cu doze mari (high-dose) de carboplatin sau etoposid, alte citostatice (taxani, gemcitabină, irinotecan) sau includerea în trial-uri clinice. Recidiva tumorală (testicul controlateral, ganglioni limfatici, metastaze la distanţă), deşi poate beneficia de unele variante terapeutice, prezintă rate de răspuns şi prognostic net inferior faţă de cele ale tumorii primare. Tumorile testiculare non-germinale sunt extrem de rare şi de prognostic în general inferior, tratamentul acestora nefiind la fel de bine standardizat ca în cazul tumorilor germinale. Diagnosticul biologic în tumorile testiculare Bilanţul bioumoral al pacientului cu cancer testicular trebuie să evalueze atât tumora primară (suspectată pe baza examenelor clinicoimagistice), sub aspectul producţiei de markeri tumorali, cât şi starea generală şi funcţionalitatea organelor majore, care pot avea un impact semnificativ asupra răspunsului la tratament. Markerii serici tumorali sunt utilizaţi clinic de rutină pentru diagnostic, stadializare, predicţie prognostică, monitorizarea răspunsului la tratament şi supravegherea recidivei tumorale, având valori crescute în 70-75% dintre TGNS, deşi, frecvent, valorile serice nu se corelează cu expresia markerilor respectivi în ţesutul tumoral. AFP şi βhcg sunt consideraţi indicatorii serici principali (însă nu ideali circa 20% dintre teratoamele testiculare nu îi produc, şi nici unul dintre aceştia nu este specific cancerului testicular) ai existenţei unei cancer TGT. Alţi markeri tumorali, precum lactatdehidrogenaza (LDH) şi fosfataza alcalină placentară (PLAP) sunt de asemenea de utilitate în diagnosticul şi monitorizarea cancerelor testiculare. Antigenele tumorale (CEA, CA-125, B5), epitopul nuclear OCT3/4 (POU5F) şi neuron-specific enolaza (NSE) prezintă deocamdată un interes experimental [4,5,6]. În ultimii ani, noţiunea de marker tumoral a primit noi valenţe, prin adoptarea tehnicilor de imunohistochimie, analiza citogenetică a anomaliilor cromosomiale şi identificarea de noi 78

Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008 substanţe cu semnificaţie biologică (ex. proteinele rezultate din expresia oncogenelor). Markerii tumorali pot ajuta de asemenea în diagnosticul diferenţial al unui carcinom embrionar metastatic (CAM5.2+, PLAP±, CD30±, EMA ) de un carcinom (epitelial) metastatic (CAM5.2+, PLAP, CD30, EMA+). Carcinoamele embrionare sunt intens pozitive pentru diverse citokeratine şi OCT3/4, dar variabil pentru CD117 (c-kit) (Tabel 1). Seminoamele sunt în general CAM5.2, CD30 şi EMA, dar pot prezenta focare de pozitivitate a acestor markeri, ca şi pentru CK7 şi AE1/AE3. Seminoamele pot prezenta nivele uşor ridicate de βhcg (15%) şi valori crescute ale PLAP (40% din cazuri); ca şi teratoamele, rareori se asociază cu nivele crescute ale AFP. Choriocarcinoamele sunt βhcg-pozitive (prin componenta sinciţiotrofoblastică), dar şi CK7- pozitive (prin cea citotrofoblastică), şi se pot de asemenea colora pozitiv pentru HPL, EMA, alte citokeratine, inhibină, PLAP şi CEA. În unele cazuri, se acceptă faptul că o expresie tisulară aparent aberantă a markerilor tumorali nu modifică diagnosticul sau prognosticul bolii (ex. seminom cu celule sinciţiotrofoblastice βhcgpozitive 10-20% din cazuri, sau carcinom embrionar asociat cu βhcg seric crescut 5% din cazuri). Tabel 1. Markeri imunohistochimici ai tumorilor germinale testiculare [7] Tipul histologic AFP βhcg PLAP CAM 5.2 OCT 3/4 CD 30 CD 117 CIS/ITGCN + ± + + Seminom ± ± + + + Seminom spermatocitic Tumoră yolk sac (YST) + ± ± + Carcinom embrionar (MTU) ± ± ± + + ± ± Choriocarcinom (MTT) + ± ± ± Alfa-fetoproteina (AFP) este o proteină embrionară produsă de sacul vitelin (yolk sac) şi ulterior de ficatul fetal, cu GM 70kDa şi structură similară cu albumina (un singur lanţ de glicoproteine), ale cărei concentraţii diminuă treptat după naştere [2,6]. Timpul de înjumătăţire (T 1/2 ) al AFP este de 5-7 zile, noţiune importantă în evaluarea răspunsului la tratament. Valorile serice ale AFP (normal sub 5 ng/ml) sunt crescute (caracteristic peste 25 ng/ml) la 50-70% din pacienţii cu cancere testiculare (în primul rând carcinom embrionar, dar şi tumori yolk sac şi tumori mixte); nu este produsă de choriocarcinoame sau seminoamele pure. Aproximativ 60% din pacienţii cu stadiul I de boală, 70% din cei cu stadiul II şi 90% din cei cu stadiul III prezintă valori crescute ale AFP la momentul bilanţului diagnostic iniţial [8,9,10]. Gonadotropina chorionică umană (HCG) este o glicoproteină cu GM 38kDa, formată din 2 lanţuri (α şi β), unite prin legături non-covalente. Subunitatea β este cea care conferă specificitatea imunologică şi este responsabilă pentru activitatea funcţională [6]. T 1/2 al βhcg seric este de 24-36 de ore, aceasta ajungând la valori normale în 5-7 zile după rezecţia tumorală radicală [11,12]. Choriocarcinomul mimează dezvoltarea trofoblastică normală, cu constituirea de sinciţiotrofoblast matur din citotrofoblastul malign. Studiile imunohistochimice au demonstrat că, la fel ca şi în ţesutul trofoblastic normal, producţia de βhcg are originea în celulele sinciţiotrofoblastului şi în celulele stem tumorale. EMA Astfel, toţi pacienţii cu choriocarcinom şi 80% dintre cei cu carcinom embrionar pot prezenta valori crescute ale βhcg (normal < 5 mui/ml) în cazuri, iar 10-25% din pacienţii cu seminom pur prezintă nivele detectabile de βhcg, sintetizate de celule mari cu aspect de sinciţiotrofoblast [9,12]. Lactatdehidrogenaza (LDH) este o enzimă celulară nespecifică, cu o GM 1.34kDa, cu nivele detectabile în muşchi, cord şi alte numeroase organe. LDH constă în realitate din mai multe izoenzime, cea specifică tumorilor germinale fiind izoenzima I. Valori crescute ale LDH apar la 8% din pacienţii cu cancere testiculare în stadiul I, 32% în stadiul II şi 81% în stadiul III, dar este mai puţin specific decât βhcg şi AFP, fiind utilizat ca indicator pentru stadiul avansat de boală. Creşterea valorilor LDH este în general direct proporţională cu volumul tumoral (extensia bolii), dar trebuie corelată cu ceilalţi markeri tumorali precum şi cu contextul clinic. Poate avea valori normale la unii pacienţi [4,6,8,9]. Fosfataza alcalină placentară (PLAP) poate avea valori crescute la pacienţii cu semnioame în 40-100% din cazuri, în special izoenzima 1, dar semnificaţia sa prognostică este neclară [12]. Principala dificultate o constituie rezultatele fals pozitive: PLAP este prezentă la 35% din persoanele fără boală, în special la fumători. Poate fi dozată mai exact la nivel tisular, din piesa de orhiectomie. În ultimii ani căutarea de noi substanţe candidate pentru postura de markeri tumorali în TGT a dus la identificarea mai multor astfel de 79

M. Marinca, L. Miron : Repere biologice şi histopatologice în decizia terapeutică: cancerul de testicul compuşi, al căror rol, specificitate şi sensibilitate acestora nu sunt încă bine definite (Tabel 2). Tabel 2. Alţi markeri tumorali în cancerele testiculare [6] Asociat placentei gravidice: SP1, proteinele placentare 5, 10, 15, PAPP-A, EPF, HPL Proteine fetale: fetoproteine bazice Asociat eritrocitelor: antigen B5, hemoglobină F Enzime: NSE, γgt Antigene de suprafaţă: TRA-1-60, GCTM-2 Alţii: estradiol, prolactină, feritină Markeri genetici: i(12p), hst-1, c-kit Unele studii acreditează ideea că dinamica regresiei valorilor markerilor tumorali după terapie au importanţă terapeutică şi prognostică; alte studii ajung însă la concluzii contrare. Un index prognostic simplu, cuprinzând raportul dintre valoarea βhcg din ziua 22 raportată la ziua 1 şi valoarea AFP în ziua 43 raportată la ziua 1, reprezintă un element de predicţie a eşecului la tratament. Astfel, o valoare a acestui indice mai mare de 0.005 pentru AFP şi respectiv 0.0025 pentru βhcg identifică un risc foarte crescut de recidivă [6]. Un alt fenomen de importanţă clinică este creşterea paradoxală a valorilor serice ale AFP şi βhcg după debutul chimioterapiei pentru tumorile non-seminomatoase, în decurs de circa 5 zile (limite 1-12 zile), la 70% dintre pacienţii cu dozarea sistematică a markerilor tumorali după iniţierea tratamentului. Fenomenul este cunoscut sub numele de eliberare sau largaj tumoral (surge) şi semnificaţia sa prognostică nu este clarificată. Mai multe mecanisme au fost propuse pentru explicarea acestuia, incluzând creşterea continuă tumorală, metabolismul alterat sau excreţia renală perturbată, fenomenul de liză tumorală sau cel de diferenţiere tumorală (observat la celule de choriocarcinom chimiotratat). La acestea, se adaugă şi posibilitatea existenţei unei false creşteri pozitive a AFP datorită unei prezenţe a disfuncţiei hepatice prealabile sau induse de chimioterapie. Principala utilitate ca instrument de stadializare a markerilor tumorali o constituie distincţia dintre stadiul I de boală (tumoră limitată la testicul) şi boala metastatică. Absenţa normalizării markerilor tumorali după expirarea timpului de înjumătăţire şi în absenţa altor diseminări macroscopice, este considerată practic ca boală metastatică. Prezenţa valorilor crescute de AFP şi βhcg în tumorile germinale are o valoare diagnostică la adultul tânăr cu tumoră metastatică, chiar în absenţa biopsiei. Din punct de vedere practic, prezenţa acestor markeri este asociată cu existenţa unei componente histologice non-seminomatoase şi va fi tratată astfel, chiar în prezenţa unei histologii de seminom pur [13]. Una dintre problemele considerate ca dificile este aceea a pacienţilor cu tumori ce produc cantităţi reduse de markeri şi sunt diagnosticaţi incorect cu markeri negativi. În intenţia de a creşte sensibilitatea diagnostică, au fost studiate nivelurile markerilor tumorali în sângele venos din cordonul spermatic recoltat cu ocazia orhiectomiei, constatându-se că acestea sunt mai crescute faţă de sângele periferic sau sunt prezente exclusiv la acest nivel. Referitor la utilizarea practică a acestor markeri în cancerul testicular, trebuie reţinut că: un stadiu histopatologic I de TGNS asociat cu valori crescute ale markerilor serici semnifică în fapt existenţa unui stadiu II sau III inoperabil; valorile AFP pot fi crescute în tumorile seminomatoase pure sau în choriocarcinoame, trădând prezenţa elementelor de carcinom embrionar (tumoră mixtă); diagnosticul histologic de seminom asociat cu valori serice crescute ale βhcg (> 100 ng/ml) constituie un argument pentru prezenţa elementelor de choriocarcinom (tumoră mixtă). Semnificaţia prognostică înaltă a markerilor tumorali în cancerul testicular (AFP, βhcg) a determinat includerea evaluării acestora în sistemul de stadializare TNM (începând cu ediţia a cincea, 1997, şi în continuare în ediţia a şasea, 2002) a neoplaziei testiculare, precum şi în toate scorurile prognostice utilizate actual [14]. Diagnosticul histopatologic al tumorilor testiculare Neoplasmele testiculare îşi pot avea originea în mai multe tipuri celulare din structura tubului seminifer (celulele Sertoli sau Leydig) sau a ţesutului interstiţial, dar marea lor majoritate (> 95%) derivă din epiteliul germinal (spermatogenic). Tumorile non-germinale pot fi primare/secundare, sunt extrem de rare şi în general sunt denumite în funcţie de originea lor (tumori cu celule Sertoli/Leydig, carcinoid, limfoame/leucemii, metastaze). Practic, cea mai importantă distincţie morfopatologică în cancerele testiculare se face între seminoame şi nonseminoame, inclusiv tumorile mixte. Tumorile germinale sunt clasificate în seminoame (TGS 50% din cancerele testiculare), o mare varietate de alte tipuri histologice pure (carcinom embrionar, choriocarcinom, teratom etc.), reunite sub denumirea de tumori germinale non- 80

Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008 seminomatoase (TGNS 40% din cancerele testiculare), şi tumorile alcătuite din mai multe tipuri celulare (mixte circa 10% din total). Informaţiile furnizate de un anatomo-patolog atent şi avizat sunt esenţiale pentru a maximaliza şansele de vindecare ale pacientului prin alegerea modalităţilor şi a secvenţei terapeutice optime. De asemenea, acestea pot clarifica relaţiile existente între histologia tumorală şi valorile markerilor biologici, de multe ori ignorate, sau neconcordante la prima vedere. Testiculul afectat ar trebui să fie examinat (în întregime!) cât mai curând posibil după intervenţia chirurgicală (realizată obligatoriu pe cale inghinală şi într-un singur timp, fără examen extemporaneu). O piesă adecvată de orhiectomie radicală consistă din testicul împreună cu tunica vaginală şi o lungime variabilă din cordonul său spermatic. Se recomandă examinarea iniţială a celor 3-4 secţiuni din cordonul spermatic (inclusiv marginea de rezecţie) înaintea efectuării lamelor, pentru a minimaliza contaminarea artificială în timpul manipulării. Trebuie evidenţiată eventuala invazie tumorală a albugineei. După disecţia testiculului, tumora se măsoară şi se descrie macroscopic. Se realizează blocuri la parafină din zonele suspecte şi din focarele de necroză şi/sau hemoragie observate (minim 10 blocuri tumorale, mai ales în cazul seminoamelor pure, datorită frecvenţei descoperirii pe secţiuni fine a focarelor non-seminomatoase). Tumora va fi clasificată clar ca seminom sau nonseminom, pură sau mixtă (în acest din urmă caz trebuie menţionate componentele tumorale şi ponderea lor). Se va evalua prezenţa / absenţa necrozei tumorale, a embolilor vasculari, a invaziei în rete testis, epididim, vaginală, tubii deferenţi etc. Examenul anatomo-patologic standard va fi ulterior completat, dacă este necesar, prin investigaţii imunohistochimice (pentru evaluarea ponderii diverselor componente ale tumorilor mixte) şi rezultatele sale vor fi confruntate cu valorile markerilor tumorali [7,15]. Factori prognostici în tumorile germinale testiculare Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast, de la practica clinică curentă la analiza complexă a unor parametri variabili (clinici, biologici, terapeutici), susceptibili să influenţeze evoluţia bolii, modalitatea de tratament sau interpretarea unor studii clinice. Neoplazia testiculară (şi în special stadiile metastatice de TGNS) a fost printre primele în care identificarea subgrupelor prognostice în stadiile avansate a permis o adaptare individuală a terapiilor aplicate. În funcţiile de grupele prognostice, obiectivele terapeutice sunt privite nuanţat: în timp ce pentru grupele de prognostic favorabil (pacienţi cu şanse de supravieţuire îndelungată) primează scopul de a evita efectele secundare tardive ale tratamentelor, în grupa de prognostic nefavorabil alegerea unui protocol terapeutic eficace reprezintă primum movens [2,4]. Factori prognostici în seminoame TGS sunt extrem de chimio- şi/sau radiosensibile. Cu toate acestea, identificarea unor factori prognostici este necesară pentru a limita numărul citostaticelor, precum şi al ciclurilor de chimioterapie utilizate, deoarece efectele secundare tardive (ex. riscul crescut de leucemie la 3-5 ani şi posibil de tumori solide la 15-20 ani de la administrarea etoposid) pot compromite rezultatele pe termen lung. De asemenea, în stadiul I de boală, la pacienţii cu risc crescut de metastaze sau recidive retroperitoneale se pune problema radioterapiei adjuvante (sau a administrării de carboplatin) după orhiectomie [15,16]. Vârsta reprezintă un factor predictiv semnificativ al dezvoltării metastazelor în seminoame, în mult mai mare măsură decât intervalul până la stabilirea diagnosticului. Dimensiunile crescute ale tumorii la momentul diagnosticului semnifică o probabilitate crescută de metastazare. Volumul tumoral a rămas cel mai important factor prognostic în TGS (însă nu prezintă o semnificaţie prognostică la fel de înaltă ca în cazul TGNS), împreună cu invazia rete testis [17]. Seminoamele pot fi considerate ca fiind tumori bine diferenţiate (grad 1), în timp ce TGNS pure, fără elemente mature, sunt considerate nediferenţiate (grad 2-3). Prezenţa pe secţiune a infiltrării limfocitare ar fi corelată cu o semnificaţie prognostică bună, ce include şi regresia spontană. Alte studii, utilizând analiza multifactorială a datelor, au identificat prezenţa metastazelor viscerale extrapulmonare şi valorile LDH ca având semnificaţie prognostică în TGS [18,19,20]. În TGS metastatice, factorii prognostici clasici (volumul, nivelul markerilor tumorali, varianta histologică) au demonstrat o valoare mai redusă faţă de rolul jucat în TGNS. Peste 95% dintre formele metastatice de TGS pot fi vindecate cu protocolul chimioterapic BEP, sub acest aspect diferenţele între grupele de prognostic favorabil şi 81

M. Marinca, L. Miron : Repere biologice şi histopatologice în decizia terapeutică: cancerul de testicul cele cu un cumul de factori nefavorabili fiind minime. Factori prognostici în non-seminoame Separarea categoriilor distincte de pacienţi în stadiul I de boală cu factori de risc de metastazare a fost determinată prin studii asupra factorilor prognostici. Grupul britanic Testicular Tumor Working Party al Medical Research Council (MRC) a analizat retrospectiv 259 de cazuri de TGNS stadiul I, identificând 4 factori prognostici negativi: invazia tumorală venoasă (emboli tumorali), invazia limfatică, prezenţa elementelor de carcinom embrionar şi absenţa elementelor celulare viteline (yolk sac, tumori de sinus endodermal). Prezenţa oricăruia dintre cei 4 factori sau a tuturor concomitent permite definirea unor subgrupe prognostice de pacienţi în cadrul stadiului I; s-a identificat un subgrup de risc crescut pentru recidiva post-orhiectomie, cuprinzând aproximativ 20% dintre pacienţi, cu şanse de supravieţuire fără recidivă la 3 ani de 50% [21]. Aceste observaţii au evidenţiat subtipul histologic ca un element prognostic important. S-a remarcat că pacienţii cu carcinom embrionar au o rată de recidivă semnificativ mai crescută comparativ cu cei cu teratocarcinom, iar prezenţa elementelor histologice de tumoră vitelină (practic absenţa componentei nediferenţiate) reprezintă un element prognostic favorabil. Pentru toţi parametrii, tumorile mixte manifestă trăsături intermediare între seminoamele pure şi TGNS pure [22]. Deşi chimioterapia cu protocoale pe bază de cisplatin permite vindecarea a 70-80% din pacienţii cu forme metastatice de TGNS prin, 20% dintre aceştia decedează datorită fie evoluţiei refractare la tratament, fie recidivei după remisiunea completă (RC) iniţială. Obiectivul principal al studiilor clinice actuale este ameliorarea proporţiei de RC şi supravieţuirii în grupa de prognostic nefavorabil. În numeroase trial-uri şi analize statistice multivariate, factorii clinici cu influenţă asupra supravieţuirii în TGNS forme metastatice sunt: intervalul de la diagnostic la tratament; subtipul histologic; sediul primar, extensia bolii (volumul tumoral) şi numărul sediilor metastatice (factori independenţi); valorile iniţiale (preterapeutice) ale markerilor serici (AFP, βhcg, LDH) (factor independent); vârsta şi statusul de performanţă al pacientului (scalele Karnofsky sau OMS/ECOG); tipul de protocol de chimioterapie aplicat [23]. În Statele Unite cel mai frecvent utilizat sistem de stadializare a fost cel elaborat de grupul de la Universitatea din Indiana, care ia în calcul nivelele markerilor tumorali serici, volumul şi localizarea maselor tumorale, desemnând astfel 3 stadii de boală: minimă, moderată şi avansată. Tabel 3. Clasificarea TGT după histologie şi factorii prognostici Conferinţa de Consens a International Germ Cells Cancer Collaborative Group (IGCCCG) 1995 [25] Seminoame Non-seminoame Risc scăzut (90%) (56%) AFP, βhcg şi/sau LDH în limite normale AFP <1000 ng/ml, βhcg <5 mui/ml, LDH <1.5 x N metastaze viscerale non-pulmonare absente metastaze viscerale pulmonare absente orice sediu tumoral primar tumoră primară gonadică / retroperitoneală Supravieţuire fără boală la 5 ani: 82% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 89% Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Risc intermediar (10%) (28%) AFP βhcg şi/sau LDH în limite normale AFP =1000-10000 ng/ml, βhcg =5-50 mui/ml, LDH =1.5-10 x N metastaze viscerale non-pulmonare prezente metastaze viscerale non-pulmonare absente orice sediu tumoral primar sediu primar gonadic sau retroperitoneal Supravieţuire fără boală la 5 ani: 67% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 75% Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Risc crescut (0%) (16%) nu există AFP > 10000 ng/ml, βhcg > 50 mui/l, LDH > 10 x N sediu primar mediastinal metastaze viscerale non-pulmonare prezente (osoase, hepatice, cerebrale) Supravieţuire generală la 5 ani: 48% Supravieţuire fără progresie a bolii la 5 ani: 41% N, limita superioară a normalului; AFP, alfa-fetoproteina; βhcg, gonadotropina corionică umană, subunitatea beta; LDH, lactatdehidrogenaza La Memorial Sloan Kettering Cancer Center a fost elaborat un modul matematic ce a inclus sediile metastatice şi valorile iniţiale ale βhcg şi LDH. Compararea distribuţiei pacienţilor în grupele de prognostic favorabil sau nefavorabil a fost concordantă în doar 50% din cazuri [24]. În 1997, The International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) publică rezultatele urmăririi la 5 ani a 5202 pacienţi cu 82

Craiova Medicală Vol 10, Nr 2, 2008 TGNS şi 660 de pacienţi cu TGS, formulând o clasificare prognostică a TGT metastatice (Tabel 3). Integrarea acestor factori a determinat identificarea următoarele grupe de prognostic: favorabil (good-prognosis, 60% dintre pacienţi), cu o supravieţuire la 5 ani de 91% (limite 89-93%) intermediar (26% dintre pacienţi), cu o supravieţuire la 5 ani de 79% (limite 75-83%) nefavorabil (poor-prognosis, 14% din pacienţi), cu o supravieţuire la 5 ani de 48% [18].Deşi rezultatele analizelor multifactoriale întreprinse până în prezent diferă în unele aspecte, se impun câteva concluzii clare privind factorii prognostici în formele avansate de TGNS: - markerii biologici (βhcg, LDH, AFP) au o semnificaţie prognostică determinantă - extensia bolii joacă un rol prognostic, dar nu de importanţă majoră - observaţia anterioară conform căreia tumorile retroperitoneale palpabile (clasificarea Indiana University) prezintă un prognostic nefavorabil este discutabilă; în absenţa celorlalţi factori prognostici negativi, tumora abdominală nu semnifică o supravieţuire inferioară a pacienţilor - numărul metastazelor în sine nu este un factor nefavorabil, faţă de sediul metastatic localizări viscerale non-pulmonare (ficat, os, creier etc.) Concluzii Valoarea globală a factorilor prognostici este mai mare în cancerele testiculare decât a fiecăruia apreciat separat. Studiulacestra a permis nu numai înţelegerea istoriei naturale a acestor neoplasme (şi chiar extrapolarea acestor date la alte tumori solide), ci şi personalizarea tratamentelor propuse, permiţând predicţia exactă a răspunsului la tratament şi a supravieţuirii. Marea majoritate a pacienţilor au un prognostic bun datorită rezultatelor actuale ale chimioterapiei, iar identificarea selectivă a celor cu prognostic nefavorabil poate ajuta clinicianul să ajungă la decizii optime, luând în considerare raportul risc:beneficiu al modalităţii terapeutice propuse. Un examen anatomo-patologic corect şi standardizat, care să analizeze piesa operatorie în întregime şi sub toate aspectele, urmărirea strictă a nivelelor markerilor tumorali serici, precum şi evaluarea imunohistochimică şi genetică a unor noi markeri, dar şi a modificărilor histologice şi funcţionale survenite sub tratament, ar putea maximaliza teoretic ratele de răspuns şi supravieţuirea. În acelaşi timp, reducerea substanţială a efectelor secundare ale terapiei (în special a celor tardive), prin evitarea supratratării anumitor cazuri, a devenit o preocupare constantă a urologilor, oncologilor medicali şi radioterapeuţilor; impactul psihologic, social şi economic al obţinerii vindecării la aceşti pacienţi, în marea lor majoritate tineri, este enorm. Bibliografie 1. Reuter VE. Anatomy and pathology of testis cancer. In: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, eds. Comprehensive textbook of genito-urinary pathology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:573-86. 2. Morton GC, Thomas GM. Testis. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK, eds. Principles and practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:1763-84. 3. Oliver RT, Mead GM, Forgarty PJ, Stenning SP. Radiotherapy versus carboplatin for stage I seminoma: Updated analysis of the MRC/EORTC randomized trial (ISRCTN27163214). Proc ASCO Annual Meeting 2008:abstr 1, 5s. 4. Bosl GJ, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:1269-90. 5. Jacobsen GK, Jacobsen M, Clausen PP. Distribution of tumor-associated antigens in the various histologic components of germ cell tumors of the testis. Am J Surg Pathol 1981;5: 257-266. 6. Mason MD. Tumors markers in testicular cancer: investigation and management. In: Horwich A, ed. Testicular cancer: investigation and management. 2nd ed. London: Chapman & Hall, 1996:35-51. 7. Allen DC. Histopathology reporting: Guidelines for surgical cancer. 2nd ed. London: Springer-Verlag, 2006:344-56. 8. Pera MF, Blasco-Lafite MJ, Mill SJ. Cultured stem cell from human testicular teratomas: the nature of embrional carcinoma and its comparison with two types of yolk sac carcinoma. Int J Cancer 1987;40:334-43. 9. Turkington C, Pound C. The encyclopedia of men s reproductive cancer. New York: Facts On File Inc., 2005. 10. Cosgrove DJ, Schmidt JD. Testicular cancer. In: Nachtscheim D. Urological oncology. Georgetown: Landes Bioscience, 2005:106-17. 11. Klein EA. Tumor markers in testis cancer. Urol Clin North Am 1993;20:67-73. 12. Mostofi FK. Tumor markers and pathology of testicular tumors. Prog Clin Biol Res 1994;153:69-87. 13. Bower M, Rustin G. Serum tumour markers and their role in monitoring germ cell cancers of the testis. In: Vogelzang NJ, Shipley WU, Scardino PT, eds. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. 2nd ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:927-38. 14. International Union Against Cancer. Testis. In: Wittekind C, Robin LH, eds. TNM Classification of malignant tumours. 5th ed. New York: John Willey & Sons, 1997:174-79. 83

M. Marinca, L. Miron : Repere biologice şi histopatologice în decizia terapeutică: cancerul de testicul 15. Levrel O, Tissier F, de Pinnieux G, et al. Prise en charge des pièces d orchidectomie et fiche de réponse anathomo-pathologique. Ann Pathol 2002;22:73-77. 16. Mencel PJ, Motzer RJ, Mazumdar M. Advanced seminoma: treatment, results, survival and prognostic factors in 142 patients. J Clin Oncol 1994;12:120-26. 17. Marks LB, Rutgers JL, Shipley WU, et al. Testicular seminoma: clinical and pathological features that may predict para-aortic lymph node metastases. J Urol 1990;143: 524-7. 18. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594-603. 19. Schmoll HJ. Prognostic factors for advanced seminoma a solid basis for clinical trials. Eur J Cancer 1997; 33(9):1347-51. 20. Schmoll HJ, Beyer J. Prognostic factors in metastatic germ cell tumors. Semin Oncol 1998;25(2):174-185. 21. Freedman, L. S, M.C. Parkinson, et al. Histopathology in the prediction of relapse of patients with stage I testicular teratoma treated by orchidectomy alone. Lancet 1987;2(8554):294-300. 22. Donohue JP, Thornhill JA. Retroperitoneal lymphadenectomy in staging and treatment: the development of nerve sparing technique. In: Horwich A, ed. Testicular cancer: investigation and management. 2nd ed. London: Chapman & Hall, 1996:201-211. 23. Moul JW, McCarthy WF, Fernandez EB, et al. Percentage of embryonal carcinoma and of vascular invasion predicts pathological stage in clinical stage I nonseminomatous testicular cancer. Cancer Res 1994;54:362-64. 24. Bajorin DF, Mazumdar M, Motzer RJ. Model comparisons predicting germ cell tumor (GCT) response to chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 1994;13:232-238. 25. Mead GM, Stenning SP. International consensus prognostic classification for metastatic germ cell tumors treated with platinum based chemotherapy: final report of the International Germ Cell Cancer Collaboration Group (IGCCCCG). Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:235-244. Adresa pentru corespondenţă: Asist. Univ. Marinca Mihai, Disciplina Oncologie UMF GR.T. Popa Iaşi, Fax: 0332/816128 Str. Universităţii 16, 700115 Iaşi e-mail: m.marinca@gmail.com 84