MODUL INTEGRATIV PENTRU STUDIUL FICATULUI

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Size: px
Start display at page:

Download "MODUL INTEGRATIV PENTRU STUDIUL FICATULUI"

Transcription

1 1

2 POSDRU 86 / 1.2 / S / e-mediqual MODUL INTEGRATIV PENTRU STUDIUL FICATULUI Coordonatori (în ordine alfabetică): Doina Azoicăi, Gheorghe Balan, Irina Draga Căruntu, Cristina Dumitriu, Carmen Dorobăţ, Laura Gheucă Solovăstru, Beatrice Ioan, Florin Dumitru Petrariu, Ovidiu Petriş, Ionela Lăcrămioara Șerban, Dragomir Nicolae Șerban, Bogdan Ionel Tamba, Eugen Târcoveanu, Traian Țăranu Editura Gr. T. Popa, U. M. F. Iaşi,

3 Despre această carte Educaţia medicală contemporană menţine o structură curriculară de tip tradiţional, liniară, cu prezentarea informaţiei şi dobândirea cunoştinţelor şi deprinderilor în cadrul unor discipline de studiu, în mod treptat în ansamblu, de la bazele structurale fizico-chimice şi fiziologice, la mecanismele patogene şi în sfârşit la diagnostic şi tratament. Pe acest fundal se caută soluţii pentru abordarea aspectelor inter-disciplinare și trans-disciplinare şi se încearcă diverse variante de structurare modulară a unor discipline sau chiar grupuri de discipline. Astfel apar curricule medicale cu diverse elemente şi/sau aspecte neliniare. Nu este o surpriză intensitatea cu care cele mai renumite şcoli medicale din lume abordează problema reformei curriculare, cu un accent deosebit pe aspecte integrative şi non-liniare, în SUA multe din aceste instituţii de prim rang fiind chiar reunite într-un grup interuniversitar dedicat reformei curriculare. Aceste tendinţe de reformă curiculară duc uneori la structuri complet noi, în care disciplinele de studiu dispar ca entităţi academice, fiind înlocuite de o anumită secvenţă de macromodule orientate pe sistemele funcţionale ale corpului uman; în cadrul fiecărui astfel de macromodul subiectele sunt abordate intens integrativ, de la structuri şi funcţii normale la explorare, patologie şi terapie. Experţii în domeniul curriculei medicale şi reformării acesteia consideră că există principii de urmat şi scopuri de atins, cum ar fi o tot mai bună integrare teorie-practică şi fundamental-clinic, dar nu există reţete reformatoare general valabile, ci fiecare şcoală medicală trebuie să-şi dezvolte calea pe care o consideră cea mai adecvată scopurilor definite şi condiţiilor particulare de moment. În acest context, cinci şcoli de medicină cu tradiţie din România s-au reunit cu valoroasele şcoli din Szeged şi Viena în cadrul proiectului european regional e-mediqual, ce urmăreşte mai multe aspecte ale excelenţei academice în medicină, printre care reforma curriculară deţine un loc primordial. Atelierele de lucru şi școlile de vară pentru cadre didactice şi/sau studenţi sunt printre metodele folosite în cadrul proiectului menţionat. Această carte reprezintă unul din rezultatele organizării unei astfel de şcoli de vară în cadrul proiectului e-mediqual, de către Facultatea de Medicină de la Universitatea de Medicină şi Farmacie Grigore T. Popa din Iaşi. Aşa cum arată titlul cărţii, identic cu al şcolii de vară, precum şi programul acesteia, cartea este tocmai 3

4 materialul primar de suport pentru abordarea didactică a problematicii hepatice într-o cheie modulară multi-disciplinară, în sensul tendinţelor către curricule medicale integrative şi chiar non-liniare. Astfel, cartea de faţă şi cuprinsul şcolii de vară se constituie într-un bun exemplu şi prim exerciţiu referitor la posibilitatea, avantajele şi limitele introducerii unor module de studiu inter-disciplinar cu integrare avansată teoretic-practic şi fundamental-clinic. Sursele bibliografice şi mai ales experienţa şi nivelul profesional şi academic al autorilor sunt garanţia acurateţei, calităţii şi utilităţii acestui volum. Mai mult, indiferent de calea pe care va evolua reforma curriculară în şcolile medicale din România, cartea devine un bun instrument de lucru pentru studenţi şi cadre didactice, care pe lângă informaţia conţinută oferă şi o altă modalitate de abordare a studiului ficatului. Prof. Dr. DOINA AZOICĂI Manager Regional Proiect e-mediqual Decan al Facultăţii de Medicină, U. M. F. Grigore T. Popa Iaşi 4

5 CUPRINS CAPITOLUL I. PROCEEDING DE ANATOMIE MACROSCOPICĂ ŞI DISECŢIE A FICATULUI 9 CAPITOLUL II. PROCEEDING DE HISTOLOGIE ŞI HISTOPATOLOGIE HEPATICĂ 58 CAPITOLUL III. PROCEEDING DE FIZIOLOGIE HEPATICĂ 77 CAPITOLUL IV. PROCEEDING DE FIZIOPATOLOGIE HEPATICĂ 96 CAPITOLUL V. EVALUĂRI BIOCHIMICE UTILE ÎN EXPLORAREA HEPATICĂ 109 CAPITOLUL VI. PROCEEDING DE FARMACOLOGIE GENERALĂ A FICATULUI 126 CAPITOLUL VII. ABILITĂȚI CLINICE DE BAZĂ 142 CAPITOLUL VIII. MODUL INTEGRATIV PENTRU STUDIUL FICATULUI SIMULARE CLINICĂ 164 CAPITOLUL IX. ABILITĂȚILE DE COMUNICARE ÎN MEDICINĂ- PREMIZĂ A SUCCESULUI RELAȚIEI MEDIC-PACIENT 174 CAPITOLUL X. SEMIOLOGIA FICATULUI 179 5

6 CAPITOLUL XI. MANIFESTĂRI DERMATOLOGICE ÎN BOLILE HEPATICE 194 CAPITOLUL XII. METODE UZUALE IMAGISTICE ÎN EXPLORAREA AFECŢIUNILOR HEPATICE 202 CAPITOLUL XIII. SEMIOLOGIA CHIRURGICALĂ A FICATULUI 210 CAPITOLUL XIV. EPIDEMIOLOGIA BOLILOR INFECŢIOASE ŞI NEINFECŢIOASE ALE FICATULUI 325 CAPITOLUL XV. PATOLOGIA INFECȚIOASĂ A FICATULUI 366 CAPITOLUL XVI. BOLILE FICATULUI CA PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ 390 6

7 AUTORI Șef de lucrări Dr. Traian Țărănu, Disciplina de Anatomie Conf. Dr. Dumitru Păduraru, Disciplina de Anatomie Prof. Dr. Irina Draga Căruntu, Disciplina de Histologie Șef de lucrări Dr. Delia Gabriela Ciobanu Apostol, Disciplina de Morfopatologie Conf. Dr. Ionela Lăcrămioara Șerban, Disciplina de Fiziologie Conf. Dr. Dragomir Nicolae Șerban, Disciplina de Fiziologie Asist. Dr. Cristina Oprişa, Disciplina de Fiziologie Asist. Dr. Mihai Marian Hogaş, Disciplina de Fiziologie Șef de lucrări Dr. Cristina Dimitriu, Disciplina de Biochimie Prof. Dr. Ostin C. Mungiu, Disciplina de Farmacologie Șef de lucrări Dr. Bogdan I. Tamba, Disciplina de Farmacologie Șef de lucrări Dr. Elena Albu, Disciplina de Farmacologie Șef de lucrări Dr. Ovidiu Rusalim Petriș, Disciplina de Nursing Șef de lucrări Dr. Elena Toader, Disciplina de Semiologie Medicală (IGH) Conf. Dr. Beatrice Ioan, Disciplina de Medicină Legală Șef de lucrări Dr. Gabriela Ștefănescu, Disciplina de Semiologie Medicală (IGH) Conf. Dr. Laura Gheucă Solovăstru, Disciplina de Dermatologie-Venerologie Prof. Dr. Cristina Cijevschi Prelipcean, Disciplina de Semiologie Medicală (IGH) Șef de lucrări Dr. Cătălina Mihai, Disciplina de Semiologie Medicală (IGH) Prof. Dr. Eugen Târcoveanu, Disciplina de Semiologie Chirurgicală (Chirurgie I) Asist. Dr. Alin Vasilescu, Disciplina de Semiologie Chirurgicală (Chirurgie I) Asist. Dr. Nuțu Vlad, Disciplina de Semiologie Chirurgicală (Chirurgie I) Prof. Dr. Dan Niculescu, Disciplina de Semiologie Chirurgicală (Chirurgie I) Conf. Dr. Cristian Lupașcu, Disciplina de Semiologie Chirurgicală (Chirurgie I) 7

8 Prof. Dr. Doina Azoicăi, Disciplina de A.P.S.S. și Epidemiologie Prof. Dr. Carmen Mihaela Dorobăț, Disciplina de Boli Infecțioase Conf. Dr. Cătălina Mihaela Luca, Disciplina de Boli Infecțioase Șef de lucrări Dr. Carmen Manciuc, Disciplina de Boli Infecțioase Asist. Dr. Andrei Vâță, Disciplina de Boli Infecțioase Asist. Dr. Laura Ghibu, Disciplina de Boli Infecțioase Conf. Dr. Odetta Duma, Disciplina de Sănătate Publică și Management Sanitar 8

9 CAPITOLUL I PROCEEDING DE ANATOMIE MACROSCOPICĂ ŞI DISECŢIE A FICATULUI Tr.Țăranu, D. Păduraru 1. ELEMENTE DE ANATOMIA DEZVOLTĂRII TUBULUI INTESTINAL PRIMITIV 1.1. Aspecte morfogenetice ale tractului gastro-intestinal În perioada dezvoltării primare a corpului (săptămâna a treia), primul eveniment major este gastrulația. Cu originea în linia primitivă, cele trei foițe germinative se diferențiază, în săptămâna a patra, pentru a forma schițele majorității sistemelor de organe ale corpului. Gastrulația este finalizată odată cu formarea eminenței caudale, structură embrionară aflată la originea majorității părților caudale ale corpului uman. Eminența caudală este considerată rezervorul celular care, în perioada dezvoltării secundare a corpului, permite extensia distală a embrionului, neurulația secundară, formarea rudimentelor organelor specifice regionale direct din mugurele caudal, fără structurarea prealabilă a foițelor germinale distincte. După apariția subdiviziunilor endo-, mezo- și ectodermice, repectiv, plierea/ fondarea în axele cranio-caudală și latero-laterală ale discului embrionar tridermic (săptămâna a patra), corpul embrionului dobândește forma specifică tridimensională (plan tub în tub ). Procesul de fuzionare medioventrală a izostructurilor lamelar-tisulare convertește endodermul, inițial plat, în structura tubulară de intestin primitiv, aflată la originea epiteliilor gastro-intestinale, ductale, acinoase și a hepatocitelor. Tubul intestinal endodermic este regionalizat primitiv în anterior, mijlociu și posterior (pro-, mez- și metenteron). Porțiunile sale extreme, cefalică și caudală, sunt închise orb, în deget de mănușă, prin membranele oro-faringiană și cloacală (endo-ectodermice, tranzitorii, la limita cu stomodeum-ul și, respectiv, proctodeumul). Porțiunea mijlocie (portală/ a porții ) se află la joncțiunea tubului intestinal endodermic cu vezicula ombilicală; inițial este larg deschisă în aceasta, pentru ca, ulterior, consecutiv alungirii tubului intestinal, prin tubulizare, să-și diminueze comunicarea cu vezicula ombilicală, la un duct vitelin subțire (omfalo-mezenteric). 9

10 Convențional, trisegmentarea intestinului primitiv endodermic a fost inițial corelată cu teritoriile de distribuție ale axelor viscerale aortice abdominale (celiacă, mezenterică superioară și mezenterică inferioară). Studiile experimentale au demonstrat că limitele regionale endodermice, urmărite cranio-caudal, depind de trăsăturile de expresie homeogene segmentare, exprimate înaintea dezvoltării acestor vase. Din stadiile precoce ale dezvoltării embrionare este prefigurată locația virtuală, normală (sau nu) a viscerelor gastro-intestinale, prin teritorii de expresie genică specifică. Se consideră că achiziționarea identității regionale cranio-caudale a celor trei foițe tisulare primitive (din perioada gastrulației) are loc sub acțiunea unor semnale moleculare provenite din linia primitivă și nodulul primitiv (Hensen), organizatorul morfogenezei embrionare umane. Experimental s-a constatat că majoritatea celulelor epiblastice și ale liniei primitive sunt pluripotente și că devenirea lor virtuală este specificată prin interacțiunile intercelulare produse în timpul migrării lor sau precoce, după sosirea la destinația finală (potențialitate prospectivă). Mezodermul lamei laterale (nesegmentat) se scindează (ziua 16-17) în cele două foițe, ventrală, viscerală, splanhnopleurală asociată endodermului (ea va da naștere corionului, submucoasei, muscularei și seroasei viscerale), și dorsală, somatică, somato-pleurală, asociată ectodermului (aflată la originea seroaselor parietale peritoneală, pleurală, pericardică și a unor părți din musculatura supraiacentă). Tubul intestinal endodermic este inițial suspendat, pe linia mediană, la peretele abdominal posterior printr-un mezou sagital dorsal. Între marginea anterioară a intestinului anterior (esofag abdominal distal, stomac, duodenul proximal) și peretele abdominal antero-lateral primitiv se află mezogastrul ventral (porțiune caudală, pars mezenterica a septului transvers). Limita sa caudală corespunde porții intestinale anterioare (porta intestinalis anterior), marginea cranială a coletului veziculei ombilicale/ viteline, locația de unde (din endodermul vaterian/ ampula sau foseta duodenală primitivă, ca punct fix) va lua naștere mugurele hepatico-cistico-pancreatic. Nașterea și migrarea celulelor crestelor neurale se produce după un gradient cranio-caudal, de la zona mezencefalică primitivă până la extremitatea caudală a tubului neural spinal. Celulele migrate din materialul crestelor neurale formează sistemul nervos (autonom) enteric (submucos, mienteric și enteric terminal). Sistemul nervos enteric își are originea din crestele neurale vagale (care colonizează, cranio-caudal intestinul primitiv subdiafragmatic, de la esofag la rect) și lombosacrale (apartenente celor două segmente ale tubului neural formate prin procesele de neurulație primară și secundară, și care colonizează acest teritoriu parietal digestiv în direcție caudo-cranială). 10

11 Regionalizarea endodermului tractului gastro-intestinal are ca substrat decisiv interacțiunea dintre foițele germinale primordiale și tripla conexiune (ecto-, mezodermul realizează acțiuni inductiv-permisive asupra endodermului). Proximitatea mezodermului cardiogenetic caudal induce, în endodermul intestinului ventral adiacent, exprimarea markerilor hepatici (albumină și alfafetoproteină). În endodermul dorsal, non-hepatic, expresia acestor markeri este reprimată de mezo- și ectodermul dorsal supraiacent Morfogeneza ficatului și a căilor biliare Cele două surse ale dezvoltării ficatului sunt endo-mezodermale: endodermul parenchimatos: în ziua a 22-a, pe fața ventrală a duodenului descendent apare o îngroșare minoră de endoderm, numită placa hepatică (situată la nivelul porții intestinale anterioare, corespunzătoare versantului cranial al coletului veziculei ombilicale, viitoare papilă duodenală mare). În zilele următoare, prin citoproliferare, ia naștere diverticulul hepatic (primordium hepatic). Acesta se insinuează și crește în mezogastrul ventral (celularitate care aparține porțiunii caudale, mezenterice, a septului transvers). Din acest diverticul (mugure) hepatic iau naștere cordoanele ramificate de celule hepatice primordiale (hepatoblaste) care, sub influența semnalizării Notch și a altor proteine regulatoare, devin hepatocite și canalicule biliare (sistemul ductal intrahepatic). Colangiocitele și hepatocitele provin dintr-un precursor comun, hepatoblastul. Cordoanele hepatice se diferențiază în parenchim (celule hepatice) și celule epiteliale ductale biliare; mezodermul hepatic se dezvoltă în relație cu septul transvers, placa mezodermică dintre cavitatea pericardică și pediculul sacului vitelin. El ia naștere din mezodermul splanhnic proximal marginii anterioare a stomacului și din precursorii unor celule endoteliale de origine necunoscută, aflate la originea endoteliului sinusoidelor hepatice. Mezodermul cardiogenetic, endoteliul și celulele mezenchimatoase ale septului transvers (cu rol decisiv în specificarea formării ficatului prin expresia genelor hepatice în endodermul intestinului anterior subdiafragmatic) emit factori de creștere cu funcție semnalizatoare (Vegfs, Bmps, Fgf 2 ) absolut necesari dezvoltării parenchimului hepatic. În ziua a 26-a, strict caudal bazei diverticului hepatic, dintr-o populație histologică distinctă de celule duodenale apare o altă îngroșare endodermică ce proliferează în mezenchimul mezogastrului ventral (ca diverticul cistic, formator al veziculei biliare și al ductului cistic). Distal față de acesta, se va structura ulterior o placă endodermică bidiverticulară a viitorului pancreas ventral. Se formează ductul hepato-coledoc. Secreția bilei debutează în săptămâna a 11

12 douăsprezecea a vieții intrauterine iar excreția în duoden începe din săptămâna a treisprezecea. Prenatal, odată cu transferarea majoritară a funcției hematopoetice către organele periferice, hepatocitele dobândesc trăsăturile maturizării lor funcționale (de metabolizare și detoxifiere). Citoproliferarea hepatocitelor diminuează gradual postnatal, cu posibilă reactivare prin intervenția factorilor exogeni Egf și a factorului de creștere hepatocitară. Ficatul este un viscer unic prin capacitatea proliferativă și regenerativă a hepatocitelor mature (și mai puțin a celulelor sușă hepatice) în situația unei amputări hepatice parțiale (traumatice sau chirurgicale). Din mezoderm iau naștere celulele hematopoetice și Kupfer, țesutul conjunctiv stromal și ductal biliar intra- și extrahepatic, capsula fibroasă, seroasa hepatică, ligamentul falciform, omentul mic și capilarele sinusoide. Dacă există o inducție reciprocă între ficat și ansa cardiacă, respectiv, endoși mezodermul hepatogenerator, markerul interrelației morfogenetice hepatodiafragmatice îl constituie area nuda / pars affixa, zona de contact intim și continuitate stromală cu centrul tendinos frenic (pars diafragmatica a septum-ului transvers). Sistemul venelor viteline (cu originea din capilarele veziculei ombilicale și formator al unei mari părți din rețeaua vasculară a intestinului în curs de dezvoltare și a derivaților săi) este la originea sinusoidelor hepatice, sistemului port și a porțiunii terminale, interhepato-cardiace, a venei cave caudale. Sistemul nervos enteric (format din celule gliale, neuroni a-, eferenți și interneuroni) controlează peristaltismul intestinal, fluxul sanguin digestiv, procesele de secreție/ absorbție și funcția endocrină. El are capacitatea specifică de a-și exercita activitatea neuronală integrată autonomă în absența controlului sistemului nervos central (motiv pentru care este considerat un al doilea creier sau creier gastro-intestinal ). 12

13 2. ANATOMIA FICATULUI 2.1. ANATOMIA DESCRIPTIVĂ A FICATULUI Anatomia de suprafață Definiție După Voiculescu B., ficatul prezintă o structură morfo-funcțională complexă, determinată de interpătrunderea triadei sistemelor porto-bilio-arteriale aferente și venoase eferente. Hepar (în N.A.), liver, leber, foie, denumirea acestui viscer provine din termenul latin ficatum. Ficatul prezintă următoarele particularități: este cea mai voluminoasă și complexă glandă a corpului uman este anexată tubului digestiv, interpusă între sistemele venoase port și cav inferior are o structură parenchimatos-vasculară moale și ușor depresibil, prezintă o plasticitate specifică (dobândește forma spațiului care i se oferă), fapt permisiv modelării suprafeței sale de către organele adiacente care îi lasă diverse amprente sau impresiuni asigură numeroase funcții biologice (o gamă largă de activități metabolice necesare homeostaziei, nutriției și apărării imunitare) și secretă bila viscer indispensabil vieții, el poate face obiectul transplantării hepatice, parțiale sau totale în condițiile unor factori nutriționali normali, odată cu procesul de îmbătrânire, ficatul se atrofiază natural iar fluxul sanguin, factor important în metabolizarea medicamentelor, se diminuează progresiv. Situare. La embrion, ficatul este situat median și format din doi lobi, simetrici, drept și stâng, la nou-născut, ocupă 2/5 din cavitatea abdominală, iar la adult devine un viscer asimetric, cu lobul clasic drept dominant dimensional (cu 3/4 ale glandei situate la dreapta coloanei vertebrale). Greutate. În săptămâna a zecea de dezvoltare, greutatea ficatului reprezintă 10% din cea a corpului, la nou-născut, 5% (150 g), iar la adult, 2-3% (1,4-1,8 kg la bărbat și 1,2-1,4 la femeie), la care se suplimentează masa sanguină de ml. Ficatul atrofiat are cca g. Culoarea este variabilă situațional, roșie-brună (neuniformă, granitată, cu particularități cromatice diferite pentru părțile centrală și periferică ale lobulului 13

14 hepatic) pentru ficatul funcțional, roșie-violacee pentru ficatul hipervascularizat sau galbenă în degenerescența grăsoasă; la cadavru, culoarea este roșie-verzuie palidă. Forma glandei este variabilă individual (tip constituțional, vârstă, sex, conformație a bazei toracelui, valoarea presei abdominale și gradul predominant de dezvoltare, transversal sau vertical). Examinat în loja sa, după laparotomie și la cadavru, ficatul este în cea mai mare parte mascat de pereteele condro-costal distal (excepție porțiunea sa epigastrică). Extras din lojă și etalat pe o suprafață plană orizontală, ficatul are forma unui hemiovoid, cu marea extremitate orientată spre dreapta. Este divizat în doi lobi, drept (voluminos, rotunjit) și stâng (efilat) separați, pe faţa diafragmatică, prin inserția ligamentului falciform și fisurile ligamentelor hepatice rotund și venos. Lobul drept reprezintă 70% din masa hepatică. La subiectul de tip frontal, lobul stâng este minidimensionat, cu cel drept și cel pătrat, mai voluminoși, iar la cel de tip sagital, invers. Volumul ficatului este variabil în funcție de vârstă, sex, variațiile fluxului sanguin (repleție/depleție), lungimea segmentelor de absorbție digestivă și, eventuala condiție patologică. Ficatul este voluminos și turgescent în patologia cardio-pulmonară care favorizează staza venoasă în teritoriul cav inferior. El prezintă un volum diminuat dacă vena portă este comprimată pre- sau intrahilar sau dacă subiectul a decedat printr-un sindrom hemoragic exanguinant. Dimensiunile ficatului sunt dificil de precizat, pentru că variază cu status-ul fiziologic sau patologic; în mod normal, diametrul frontal (lungimea medie) este de cm, cel sagital (grosimea medie) este de cm, iar cel vertical, de 8-10 cm la nivelul lobului drept, și 3-4 cm, la nivelul lobului stâng. Corelat cu morfologia toracică și tipul respirator, ficatul este bombat la femeie. În acest caz, diametrul vertical ajunge la cm pe partea dreaptă, iar abordul chirurgical este mai dificil; la persoanele cu ficatul plat, diametrul vertical hepatic drept poate diminua până la 5 cm (cu augmentarea compensatorie a valorilor diametrelor frontal și sagital). Consistență. Ferm la palpare și mat la percuție, ficatul are o coeziune slabă (parenchim cu particularități de sutură în patologia traumatică). Moale, puțin elastic și friabil, țesutul hepatic permite, prin plasticitatea sa, formarea amprentelor de suprafață ale organelor adiacente (diafragmatice ca pliuri sagitale, evidente la femeie, reno-suprarenală, colică dreaptă, gastrică, esofagiană, cardiacă, duodenală, vertebrală și costale). Poziția ficatul este variabilă cu tipul constituțional, poziția corpului (orto-, clinostatism/ de-, pro-, laterocubit), ținuta corpului (extensie, flexie, înclinare laterală) și mobilitatea respiratorie (în inspir poziție oblică, iar în expir poziție transversală). 14

15 Conformația exterioară și anatomia raporturilor Ficatul adultului, viu sau fixat prin formolizare, are, pe secțiunea sagitală, o formă trigonală. După extragerea din loja sa, pe masa de autopsie, consistența lui specifică nu permite definirea precisă a formei viscerului. Segmentul venei cave, împreună cu lobul caudat al lui Spiegel, aderente la fața caudală a viscerului autopsiat, sunt ascensionate și plasate pe versantul dorsal al feței diafragmatice pe ficatul in situ. Standring Susan, Ellis H., Healy J. C. îi recunosc ficatului cinci suprafețe, patru pe fața cranială și una pe fața caudală. Clasic şi contemporan, fețele ficatului sunt cranială și caudală Fața cranială, diafragmatică, netedă, uniformă, convexă, acoperită de peritoneul visceral și orientată ventro-dorsal, este convexă în sens frontal și sagital și în contact cu fața abdominală a mușchiului a cărui denumire o poartă. Este orientată frontal între ligamentele triunghiulare drept și stâng. Corelat cu raporturile ei, această față a fost, convențional, cvadri-compartimentată în câmpuri fără delimitare precisă. - Suprafața sa ventrală este subîmpărțită în trei arii, două ventro-toracice, dreaptă și stângă, încadrând aria mijlocie, epigastrică. Aria toracică a lobului hepatic drept are, în hipocondrul corespunzător, raport condro-costal VI - X drepte și contact direct cu fața endoparietală sub nivelul spațiului al patrulea intercostal. Este permis abordul chirurgical, pentru că recessusul pleural costo-diafragmatic anterior nu coboară la acest nivel. Aria toracică a lobului hepatic stâng are, în hipocondrul stâng, raport cranial cu rebordul condro-costal al hemitoracelui stâng la nivelul cartilajelor costale VII și VIII. În aria mijlocie, epigastrică, ficatul are raport direct cu peretele abdominal anterior, la nivelul unui trigon delimitat cranial de rebordul condro-costal IX (X), drept și VII stâng, iar caudal, de linia oblică dintre cartilajele costale IX (X) dreapta și VII stânga. El este palpabil și percutabil deasupra mijlocului spațiului xifoombilical. Raportat la bariera superficială a ligamentului falciform dintre suprafețele celor doi lobi, drept și stâng, leziunile dezvoltate la dreapta vor prezenta un sindrom toracic, iar cele din partea stângă, un sindrom epigastric. - Suprafața cranială (a lobului stâng) are raport proximal cu centrul tendinos și parțial cu partea musculară stângă a diafragmei. La acest nivel, pelicula de fluid peritoneal permite glisarea seroaselor mezoteliale hepato-frenice, aflate în contact (funcționând ca o articulație de tip condilian ). Porțiunea intraperitoneală a lobului hepatic stâng este plană sau discret concavă, prezintă amprenta cardiacă și 15

16 are raporturi transdiafragmatice cu baza pleuro-pulmonară stângă, ventriculii, parțial stâng, cel drept și pericardul. - Suprafața dreaptă (a lobului hepatic drept intraperitoneal și convex în toate sensurile), are raport, mediat de hemidiafragmă, cu baza pleuro-pulmonară ipsilaterală (o pleurezie bazală dreaptă poate mobiliza caudal ficatul la fel cum un abces hepatic excentric poate fistuliza ascendent în spațiul pleural; proximitatea pleuro-hepatică dreaptă explică frecvența plăgilor toraco-abdominale care interesează uneori concomitent pleura, plămânul, difragma, peritoneul și parenchimul hepatic). La acest nivel, lobul drept poate prezenta amprente costale. - Suprafața dorsală este formată din porțiunea extraseroasă delimitată de ligamentele coronar, trigonale și peritoneul lobului caudat, între omentul hepatogastric, la stânga și mezoul ligamentar hepato-cav, la dreapta. Are înălțimea maximă de 6-10 cm, în partea mediană, cu descreșterea rapidă spre cele două extremități și lărgimea (axul frontal) de cm. Este o suprafață concavă transversal, deprimată în partea mijlocie, unde proemină corpurile vertebrelor toracice IX, X, XI și, uneori, XII, alături de planul vascular aortico-cav și esofagul abdominal. Versant fără formă geometrică precisă, trigonal sau elipsoidal, acesta cuprinde trei sectoare delimitate de fisura longitudinală a ductului venos aranţian, spre stânga, şanţul venei cave spre dreapta, și dispoziția cruciformă divergentă a pliurilor peritoneale care îl încadrează: cranial, ligamentul falciform, dedublat posterior în foițele dreaptă și stângă, continuate lateral și medial cu plicile coronare superioare omonime și caudal, inserția hepatică a omentului mic, continuat prin foițele sale cu plicile coronare inferioare, dreaptă și stângă. Adițional apariției cavității entero-hepatice (ca arie de citoliză apoptotică) pe flancul drept al mezogastrului dorsal, în anatomia dezvoltării intestinului anterior, porțiunea retrohepatică a mezogastrului ventral este clivată în două structuri seroase, omentul gastro-hepatic la stânga și mezoul, virtual ligament hepato-cav, la dreapta, între care se va dezvolta ulterior lobul caudat. Expansiunea fantei de clivaj (viitor vestibul al bursei omentale) remodelează inserția omentului mic. În partea dreaptă se află şanţul longitudinal dreapt, al venei cave caudale (uneori transformată în canal de către o langhetă de parenchim hepatic), cu câteva vase aberante pe fața sa posterioară. În partea stângă a lobului caudat se găsește fisura longitudinală stângă, a canalului venos (al lui Arantius), obliterat fibros cu foițele omentului mic inserate pe marginile sale. Urmărite de la dreapta spre stânga, cele trei sectoare sunt: sectorul dorsal drept, al lobului drept hepatic, plasat la dreapta şanţului venei cave, este convex în toate sensurile, extraperitoneal și în contact intim cu mușchiul diafragma în spațiul delimitat de foițele drepte ale ligamentului coronar. Zona prezintă amprentele renală și suprarenală drepte, respectiv, ligamentul hepatosuprarenal; 16

17 sectorul mijlociu, al lobului caudat (eminența portă posterioară), are forma patrulateră, cu axul dominant vertical; caudal, acesta se divide în cele două procese tuberculare, papilar, spre stânga, și caudat, spre dreapta. Raporturile lobului caudat (aflat proximal recessus-ului cranial al bursei omentale) sunt cu artera aortă, trunchiul celiac și plexul omonim spre stânga, amprenta venei cave inferioare spre dreapta, marginea cranială a pancreasului și mica curbură gastrică caudal. Acest lob este circumscris de coroana vasculară formată cranial de prelungirea dreaptă a ductului venos, caudal de hilul hepatic aferent, spre stânga de aortă și trunchiul celiac, iar spre dreapta de vena cavă inferioară; sectorul dorsal stâng, aflat la stânga fisurii aranţiene, cu dimensiuni reduse care diminuează progresiv spre ligamentul trigonal stâng, prezintă amprentele esofagului abdominal și fundus-ului gastric, cu cele două trunchiuri nervoase vagale și omentul mic proximal. Raportat la conținutul celor două compartimente truncale secționate de mușchiul diafragma, torace și abdomen, ficatul se comportă ca viscer toracic prin fața cranială și ca viscer abdominal prin cea caudală ( Fig. 1, 2) Fața caudală, viscerală, escavată, delimitată de circumferinţa marginii inferioare a ficatului, este orientată dorsal și spre stânga; ea este neregulatplană, discret concavă, cu eminențe și impresiuni pe suprafața sa. Această față este subîmpărțită în trei sectoare (drept, mijlociu și stâng), de trei şanţuri, două sagitale, drept și stâng și unul transversal, al hilului hepatic aferent. Meckel a echivalat aspectul superficial al acestor şanţuri cu litera H sau K (comparație interesantă descriptiv, dar neimportantă topografic). Şanțul sagital drept, cavo-cistic, corespunde anterior fosei veziculei biliare iar posterior, fosei venei cave; este superficial, discontinuu, întrerupt de lama de parenchim hepatic a procesului caudat și situat între lobul drept și partea mijlocie a ficatului. Şanțul sagital stâng este mai profund și mai îngust; el este format din două segmente, aflate în continuitate, anterior, prehilar, ocupat de fisura venei ombilicale stângi, continuate cu ligamentul rotund și posterior, retrohilar, ocupat de fisura ductului venos sau vestigiului său fibros. Acest şanţ se proiectează pe linia de inserție hepatică a ligamentului falciform. Şanțul transversal, porta hepatis, lung de 6-7 cm și larg de 1,2-2 cm, are, între cele două şanţuri sagitale, o direcție oblică posterioară spre stânga. El este mai apropiat de marginea posterioară și extremitatea stângă a ficatului. Extremitatea sa stângă întâlnește aria de continuitate omfalo-aranțiană a fisurii venoase, iar cea dreaptă ajunge la extremitatea posterioară a fosei cistice (frecvent prelungită ca fisură profundă, incizura Rouvière-Gans, pe fața viscerală a lobului drept, între amprentele renală posterior și duodeno-colică anterior). 17

18 Fig. 1. Faţa diafragmatică şi marginea inferioară a ficatului: 1. ligament falciform; 2. ligament rotund; 3. colecist (aspect intraoperator clasic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Fig Ligament falciform; 2. ligament rotund; 3. colecist; M. metastază de la un neoplasm colic (aspect intraoperator clasic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi 18

19 Cele două versante (anterior și posterior) ale şanţului transversal sunt marcate de liniile de reflectare hepatică ale seroasei bilaminate a omentului hepatogastro-duodenal. Sectorul drept corespunde lobului hepatic drept; el este situat la dreapta fosei veziculare, are 8-10 cm în sens transversal și cm în sens sagital. La acest nivel, urmărite latero-medial și ventro-dorsal, sunt următoarele impresiuni hepatice viscerale, separate de două creste: a flexurii colice hepatice amprenta reno-suprarenală, determinată de porțiunea supramezocolică a feței anterioare a rinichiului drept și capsula suprarenală adiacentă la stânga, impresiunea veziculei biliare la stânga acesteia, amprenta duodenală a porțiunii supramezocolice a duodenului descendent). Ficatul este fixat la extremitatea cranială a rinichiului prin ligamentul hepato-renal (aflat în prelungirea caudală a ligamentului coronar). Singurele amprente indirecte sunt cele renală și suprarenală pentru că sunt intermediate de marea cavitate peritoneală. Sectorul mijlociu, liderul feței viscerale prin prezența hilului hepatic aferent (porta hepatis), are suprafața cea mai mică (7 cm diametru transversal și 12 cm sagital). El este încadrat, lateral și medial, de şanţurile sagitale. Sectorul mijlociu, secționat de şanţul transversal și partea dreaptă a omentului mic, prezintă, pentru studiu, două porțiuni inegale, anterioară, prehilară, mai mare (eminentia porta anterior sau lobul pătrat) și posterioară, retrohilară (eminentia porta posterior) sau lobul caudat cu cei doi tuberculi, papilar și caudat. Teritoriul prehilar este rectangular, plan anterior, proeminent posterior (în raport cu fața ventrală a pars egestoria gastrică, pilorul, bulbul duodenal și partea dreaptă a colonului transvers). Sectorul stâng este situat la stânga şanţului venos, cu incizura ligamentului rotund continuat cu fisura ombilicală, are formă trigonală (cu baza pe versantul stâng al şanţului), este ușor concav și corespunde lobului stâng. Are raport cu fețele anterioare ale esofagului abdominal şi stomacului (uneori, la dreapta amprentei gastrice, se identifică proeminența rotunjită a tuber omentale hepatică, separată prin omentul mic de procesul omental pancreatic) (Fig. 3) Marginea inferioară sau anterioară a ficatului separă, în partea ventrală, cele două feţe ale acestuia. Ea are un traiect oblic, ascendent, de la dreapta spre stânga, este ascuțită și net marcată pe piesa de autopsie. Palparea ei este imposibilă în partea dreaptă, unde este mascată de rebordul condro-costal IX, X și în partea stângă, la nivelul coastelor VI, VII; manevra devine practicabilă infrasternal pe o înălțime de câțiva centimetri și, pe toată lungimea, atunci când ficatul normal coboară cu 1-2 cm în inspir. Marginea prezintă două incizuri corespunzătoare 19

20 extremității anterioare a fiecărui şanţ sagital. Cea dreaptă, cistică, corespunde fundus-ului veziculei biliare la intersecţia cu marginea inferioară a ficatului. Incizura stângă, ombilicală, corespunde ligamentului rotund și părții corespunzătoare a inserției hepatice a ligamentului falciform (transformată uneori în șanț adânc sau tunel). La făt există frecvent incizuri accesorii, variabile ca număr, profunzime și topografie. Fig. 3. Faţa viscerală a ficatului 1. calea biliară principală; 2. limfonodul Mascagni; 3. segment 4; 4. colecist; 5. segment 5; 6. duoden; 7. stomac (aspect intraoperator laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Extremitatea stângă, a lobului stâng, este subțire, aplatizată craniocaudal și situată la joncțiunea marginii inferioare cu versantul diafragmatic dorsal; ea se insinuează între fundus-ul gastric și diafragmă (la care este fixată prin repliul peritoneal al ligamentului triunghiular stâng sau apendicele fibros al ficatului). În viața intrauterină, această extremitate are raport cu polul cranial lienal, situație naturală rar întâlnită la adult. 20

21 Morfologia ficatului Ficatul este alcătuit din stromă și parenchim, tapisate la exterior, incomplet de tella subserosa și peritoneul visceral şi complet de tunica fibroasă. Urmărite radial, acestea sunt: Tunica seroasă, peritoneul visceral hepatic, acoperă suprafaţa ficatului, exceptând area nuda. Este tapisată la interior de o lamă de țesut conjunctiv (tella subserosa) și se continuă cu foițele mezoteliale ale aparatului ligamentar care îl ancorează în loja sa. Tunica fibroasă (capsula lui Laennec) este un înveliș conjunctiv semitransparent rezistent și puțin extensibil, care acoperă parenchimul hepatic (în care trimite septuri conjunctive fine). Ea se îngroașă la nivelul hilului aferent, circumscrie elementele pediculului portal, luând numele de capsulă Glisson, și se reflectă pe ea însăși, prelungindu-se în interiorul ficatului. Capsula se îngroașă, la nivelul feţei inferioare a ficatului, ca plăci hilară (detașabilă nehemoragic pentru abordul confluentului biliar superior), colecistică (capsula fibroasă îngroșată în fosa cistică, pentru clivajul paucivascular în colecistectomie), ombilicală și aranțiană. De la nivelul feței profunde a plăcii portale, emerg traveele conjunctive cilindrice periporto-bilio-arteriale (teci glissoniene) care delimitează lobulii hepatici. Prin fața lor externă, aceste teci, aflate în spațiile portale descrise de Kiernan, aderă intim la lobulul hepatic, iar prin suprafața lor interioară sunt în contact cu câte o pătură de țesut conjunctiv lax, neaderentă la structurile ductale, pe care le circumscriu, anulându-le beanța. Stroma ficatului este formată dintr-un țesut conjunctiv lax, elastic, capilare sinusoide, țesut hematopoetic și reticulohistiocitar, care separă lobulii hepatici și circumscriu ductele portale. Parenchimul hepatic este format dintr-o multitudine de lobuli hepatici, separați prin fisuri interlobulare, întrerupte de ariile joncționale a 3-4 dintre ei, numite spații portale, ocupate fiecare de câte o arteră, venă portă și un duct bilifer interlobulare, vase limfatice și fibre nervoase amielinizate. Fiecare lobul poliedric este format dintr-un contur vascular hexagonal, în interiorul căruia traveele radiare Remak de hepatocite, anastomozate între ele, diverg centrifug de la nivelul unei vene centrale. Se mai descriu celule perisinusoidale Kupfer, Ito (lipocite, celule interstițiale și stelate) celule pit și stem. Capilarele sinusoide intralobulare au dispoziție radiară spre vena centro-lobulară. Între două lame adiacente se delimitează spațiile perisinusoidale. Succesiunea graduală a ductelor biliare intrahepatice este următoarea: canalicule biliare (fără perete propriu), ducte intra- și interlobulare, septale, intersegmentare, secționale, hepatice drept și stâng (emergente prin hil și convergente). Sunt descrise și ducte biliare aberante, situate pe suprafața ficatului, prevalent la nivelul ligamentelor falcifom, coronar și triunghiulare. 21

22 Parenchimul ficatului se particularizează prin toleranță la supurațiile endohepatice și capacitatea remarcabilă de regenerare (cicatrice albă sau calcificată intraglandular, cu depresiune superficială deasupra unui depozit fibros sau fibrocalcar, ca vestigii ale focarului supurativ resorbit sau exteriorizat) Anatomia topografică hepato-parietală Ficatul este situat prevalent în partea dreaptă a etajului supramezocolic (viscer toraco-abdominal) în lojele subfrenice, dreaptă (pe care o ocupă complet), mediană (partea superioară a regiunii celiace, profunde, imperfect delimitate, cu structuri anatomice placate la coloana vertebrală/ Gregoire, Luschka) și stângă (pe care o ocupă parțial în partea sa cranială). Hipocondrul drept sau regiunea subfrenică dreaptă este delimitată cranial de cupola diafragmatică, caudal, de colonul transvers și mezoul acestuia, lateral, de inserțiile costale ale diafragmei (care îl separă de ultimele spații intercostale și recessus-ul pleural costo-diafragmatic, drepte). Ficatul se mulează pe pereții lojei. Aceasta este închisă posterior și aderentă la peretele abdominal și pilierii frenici. Între cupola diafragmatică și fața cranială a ficatului se delimitează spațiul de alunecare interhepato-frenic, complet bidivizat de secțiunea ligamentului falciform. La dreapta acestuia, spațiul suprahepatic este situat între muşchiul diafragma şi faţa cranială a lobului drept, respectiv cea a secţiunii mediale a lobului stâng. El este deschis, anterior şi inferior, în marea cavitate peritoneală şi se prelungește spre unghiul drept al colonului şi continuă cu spațiul parieto-colic drept. Hipocondrul stâng și regiunea subfrenică stângă sunt delimitate cranial și posterior de mușchiul diafragma, caudal de colonul transvers și mezoul acestuia, ventral și lateral de peretele toracic; este larg deschis medial, spre regiunea celiacă. Loja subfrenică stângă (gastro-lienală) este ocupată de majoritatea stomacului, splină și coada pancreasului; lobul stâng al ficatului se insinuează între fața anterioară a stomacului și diafragmă (interpusă între stomac și recessus-ul pleural stâng cu marginea inferioară a plămânului). Regiunea epigastrică și regiunea celiacă. Regiunea epigastrică, situată între cele două hipocondruri, este acoperită, în partea sa cranială, de lobul hepatic stâng, cu pasaj de la un hipocondru la celălalt. Pe fața anterioară a stomacului și omentumului mic, marginea caudală a ficatului urmărește linia dintre extremitățile anterioare ale cartilajelor costale IX, X drepte și al spațiului VII intercostal stâng. Spaţiul suprahepatic stâng este situat între muşchiul diafragma şi faţa cranială a secţiunii laterale a lobului stâng, cu fundus-ul gastric. Spaţiul poate fi cloazonat de false membrane interhepato-diafragmatice. Fiecare spaţiu suprahepatic poate fi divizat în câte o porţiune anterioară şi posterioară, posibilă locaţie a abceselor suprahepatice anterioare şi posterioare, 22

23 drepte şi stângi (fuzarea dorsală a unei piocolecţii suprahepatice stângi infiltrează ţesutul conjunctiv retroperitoneal). Spaţiile infrahepatice sunt: drept (subhepatic, hepato-duodeno-colic, punga lui Morison), comunicant cu şanţul parieto-colic drept, bursa omentală prin hiatus-ul Winslow şi spaţiul suprahepatic drept; stâng, reprezentat de bursa omentală şi spaţiul pregastric. După extragerea ficatului, spațiul remanent din cavitatea abdominală reprezintă loja hepatică delimitată astfel: cranial, dorsal și lateral de mușchiul diafragma caudal, de flexura colică dreaptă, extremitatea dreaptă a colonului transvers și a mezoului său (care o separă de masa intestinală mezenterială subiacentă) și peritoneul parietal care acoperă fața ventro-laterală, supramezocolică a rinichiului drept ventral, ultimele șapte - opt coaste și sternul distal, cu planurile anatomice aferente medial comunică liber cu loja gastrică. Scheletotopic, ficatul corespunde ventral ultimelor șase - șapte coaste, iar dorsal, vertebrelor toracice X, XI, XII denumite hepatice, datorită expunerii lor traumatice coincidentale. Proiecția hepato-parietală toraco-abdominală Proiecţia parietală toraco-abdominală corespunde hipocondrului drept, părţilor craniale ale epigastrului și hipocondrului stâng. În proiecția ventrală, limita caudală (corespunzătoare marginii inferioare a glandei) oblică, ascendentă spre stânga, urmărește rebordul condro-costal drept (de la înălțimea coastelor X sau XI pe linia axilară anterioară, până la extremitatea anterioară a coastelor IX sau X drepte), traversează epigastrul (spre extremitatea anterioară a spațiului VII intercostal stâng sau cartilajele costale VII, VIII) urcă aproape vertical prin spațiile VII, VI și ajunge, pe linia medio-claviculară, în spațiul V (marginea stângă de proiecție ventrală). Linia se inflectează spre dreapta, devenind limită cranială, după un traiect orizontal, ușor ascendent, până la marginea inferioară a articulației condro-costale a IV-a dreapta (punct culminant), de unde își continuă traiectul descendent spre dreapta, tangențial cu peretele toracic lateral (marginea dreaptă de proiecție). Se delimitează astfel un patrulater neregulat, toracoabdominal, cu axul dominant transversal. Pe partea stângă, contiguitatea cranială a ficatului cu pericardul și cordul, face dificilă identificarea limitei matității hepatocardiace. 23

24 În proiecția dorsală, geometria ariei hepato-parietale este tot rectangulară, dar cu un contur mai regulat. Limita caudală de proiecție (concavă inferioară), urmărită de la dreapta spre stânga, pornește din partea mijlocie a spațiului XI intercostal, intersectează coloana vertebrală la înălțimea discului intervertebral XI - XII, și urcă în spațiile intercostale stângi IX sau VIII la 4-5 cm stânga față de linia mediană dorsală (margine stângă de proiecție). De aici, își continuă direcția spre dreapta, devenind limită cranială de proiecție; concavă, aceasta trece spre dreapta la înălțimea vertebrei toracice IX, urmează axul coastelor IX sau VIII și coboară tangent cu peretele toraco-abdominal lateral drept (margine dreaptă de proiecție). În aria hepato-parietală dorsală se suprapune zona aperitoneală de proiecție a ficatului (a ligamentelor coronar şi hepato-frenic). Partea dorsală a ficatului acoperă parțial rinichiul drept, motiv pentru care matitatea celor două viscere se confundă. În proiecția laterală, aria hepato-parietală are formă neregulată, ovoidală; limita sa cranială corespunde coastei a VII-a, pe linia axilară mijlocie și celui de-al patrulea spațiu intercostal pe linia medioclaviculară dreaptă. Insinuarea înaltă a marginii caudale, subțiri, a lobului pulmonar drept în recessus-ul pleural, nu reprezintă un obstacol pentru determinarea matității hepatice Anatomia funcțională a ficatului Segmentația Couinaud. Terminologia Brisbane Pe fața sa diafragmatică, ficatul este format din cei doi lobi clasici, drept și stâng, iar pe fața viscerală din patru lobi, stâng, drept, pătrat și caudat (separați prin sistemul triscizural). Structura funcţională nu corespunde cu cea anatomică a lobilor clasici. Segmentaţia omologată de N. A. împarte ficatul astfel: lobul hepatic drept (cu sectoarele anterior şi posterior), lobul hepatic stâng (cu sectoarele medial şi lateral), lobul pătrat face parte din lobul stâng, iar lobul caudat aparţine ambilor lobi. Couinaud (1957) a definit rațional și detaliat sistematizarea citoarhitectonicii hepatice în teritorii funcționale. El propune următorul model de segmentaţie: hemificatul drept cu sectoarele lateral-drept (segmentele 6 anterior şi 7 posterior) şi paramedian-drept (segmentele 5 anterior şi 6 posterior) şi hemificatul stâng, cu sectorul lateral stâng (segmentul 2) şi paramedian stâng (segmentul medial 4, clasicul lob pătrat). Segmentul lateral 3 reprezintă partea anterioară a lobului stâng. Lobul dorsal, caudat, este segmentul 1. Suportul anatomic îl constituie modelul constant de distribuție intrahepatică dicotomică, anterioară și posterioară a triadei portale (cu vena portă element director) în plan transversal (criteriu de segmentare portală transversală) și al topografiei sistemului venelor eferente, superioare, ascendente, convergente în 24

25 evantai, cu vârful la vena cavă (criteriu sagital de segmentare venoasă hepatică). Fiecare segment este aferentat de către un pedicul glissonian portal de ordin terțiar. Conferința de la Brisbane a I.H.P.B.A. ( din anul 2000, a luat în discuție reconsiderarea terminologiei segmentării hepatice, utilizate în învățământ și practica medicală, introducând termenul de anatomie secțională. Se păstrează termenii de (hemi-) ficat drept și (hemi-)ficat stâng (din terminologia franceză) în locul celor de lobi, drept și stâng (ai terminologiei anglo-saxone). Sectoarele devin secțiuni, iar termenul de segment, inclusiv numerotarea cu cifre arabe, de la 1 la 8 a lui Couinaud, se păstrează. Conform terminologiei Brisbane, planurile scizurale devin intersecționale, toate fără corespondență anatomică pe suprafața ficatului: Planul intersecțional median, al venei hepatice medii, aflat la interfața celor două teritorii hepatice asimetrice, ficatul drept și ficatul stâng cu vena hepatică medie plasată în interiorul său, corespunde scizurii portale principale (sagitală, mediană, cavo-cistică). Linia Cantlie urmează un traiect liniar între flancul stâng al venei cave inferioare și mijlocul fosei veziculei biliare sau mijlocul patului hepatic al venei cave și partea stângă a fosei colecistului, cu pasaj prin bifurcarea venei porte în hil. Planul intersecțional median este dispus oblic sub un unghi de 75º (cu planul transversal) deschis spre stânga. Planul intersecțional drept, al venei hepatice drepte prin scizura portală dreaptă, are traiectoria mai puţin exactă decât cea a planului median. Vena hepatică dreaptă se găseşte în planul de secţiune, care urmează linia virtuală dintre două puncte, unul aflat pe flancul drept al venei cave și celălalt la semidistanța dintre incizura cistică și extremitatea hepatică dreaptă sau 3-4 cm medial față de joncțiunea foițelor drepte, superioară și inferioară, ale ligamentului coronar. Pe fața sa viscerală, linia de proiecție se află (după Ton That Tung) la 5-6 cm ventro-medial față de extremitatea dreaptă a marginii caudale a ficatului. Planul său oblic (sub un unghi de 30º-50º cu fața viscerală a ficatului) este deschis spre stânga. În ficatul drept planul intersecțional drept se află la interfața secțiunilor anterioară (cu segmentele 5 și 6) și posterioară (cu segmentele 7 și 8). Planul intersecțional stâng, al venei hepatice stângi (al scizurii portale stângi, incidentale, porto-ombilicale sau hepato-portale), parcurs de vena hepatică stângă, este trasat prin linia hepato-cavă (cranio-caudal, de pe flancul stâng al ligamentului falciform spre fisura ligamentelor rotund și aranțian) sub un unghi de 45º-50º cu planul orizontal. Planul este situat la stânga inserției hepatice a ligamentului falciform. În ficatul stâng, planul intersecțional separă secțiunile, medială (reprezentat de segmentul 4 cu două teritorii subsegmentare, cranial și caudal, notate cu 4a și, 25

26 respectiv, 4b de unii autori) și laterală (cu segmentele stângi, 2 posterior și 3 anterior). Cele patru secțiuni sunt aferentate de ramuri secționale ale triadei portale, anterioare și posterioare, drepte, mediale și laterale, stângi. Pediculii glissonieni drept și stâng se continuă cu cei secționali și segmentari (Fig. 4, 5, 6, 7). Pe fața diafragmatică, numerotarea segmentelor este urmărită, de pe flancul stâng al ligamentului falciform, în sens orar, de la 2 la 8, iar pe cea viscerală, de la nivelul lobului caudat în sens antiorar, de la 1 la 7. Segmentul 8 se proiectează doar pe fața diafragmatică a ficatului. Ficatul posterior (lobul caudat) corespunde segmentului 1, uneori, subdivizat în 1 drept și 1 stâng. Acesta se proiectează doar pe fața viscerală a ficatului. Fig. 4. Segmentaţia ficatului stâng (aspect intraoperator laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi 26

27 Fig. 5. Segmentaţia ficatului Linia Cantlie, punctată (aspect intraoperator laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Lobul caudat (Spiegel) al treilea ficat /Bismuth, reprezintă un teritoriu individualizat situat retroportal şi precav, între ficatul drept şi ficatul stâng (sau, în funcţie de bifurcaţia portală, apartenent prevalent unuia dintre aceştia). Planul intersecţional median traversează mijlocul lobului caudat. Lobul caudat, situat majoritar pe versantul posterior interfisural venos al feței diafragmatice și prelungit retropedicular pe fața viscerală, este autonom vascular (cu aferenţe din ambele ramuri primare, arterială şi portală, şi eferenţele venoase hepatice proprii drenate independent în vena cavă) și independent bilifer. Anatomo-chirurgical lobul caudat este format din următoarele trei porţiuni: lobul Spiegel (reprezentat de lobul caudat anatomic şi procesul papilar), procesul caudat (extins spre lobul drept), porţiunea paracavă (parenchimul precav). Planurile intersecționale delimitează teritorii funcționale relativ autonome. Datele de anatomie radiologică obținute pe baza arteriografiilor constată în situația ocluziilor vasculare lent instalate, o elasticitate a autonomiei acestora. Se dezvoltă o circulație colaterală cu debit sanguin semnificativ, din arborizația dreaptă în ocluzia arterei hepatice stângi și invers. În ocluzia lentă a arterei hepatice proprii, se materializează o circulație colaterală cu flux sanguin retrograd, substitutiv, suficient, din arterele diafragmatice inferioare și arcadele duodeno-pancreatice. 27

28 Fig. 6, 7. Aspecte echografice ale segmentaţiei hepatice Colecţia Clinicii de Radiologie, Iaşi 28

29 Anatomia chirurgicală a ficatului Condiția patologică și gestul chirurgical adaptat tipului lezional hepatic au impus subdivizarea ficatului în teritorii funcționale numite secțiuni și segmente. Cunoașterea organizării sale funcționale permite excizia conservatoare, ca suport al rezecțiilor hepatice reglate, și chirurgia de grefă, prin repartiția ficatului între doi pacienți. Capacitatea de regenerare permite redobândirea dimensiunilor originale într-un interval de 6-12 luni după rezecție (Fig. 8, 9, 10, 11). Hepatectomie dreaptă prin abord transparenchimatos anterior Fig. 8. Perfectarea hemo- şi bilistazei Colecţia Clinicii a II-a Chirurgie, Iaşi 29

30 Fig. 9. Tranşa de secţiune hepatică dreaptă Colecţia Clinicii a II-a Chirurgie, Iaşi Fig. 10. Sutura venei cave Colecţia Clinicii a II-a Chirurgie, Iaşi 30

31 Fig. 11. Piesa de rezecţie aspect macroscopic secţional al hepatomului drept (aspect intraoperator clasic), Colecţia Clinicii a II-a Chirurgie, Iaşi Transplantarea hepatică Este o opțiune terapeutică pentru pacienții cu patologie hepatică de stadiu terminal, cu un hemificat de la un adult sănătos. Transplantarea ortotopică implică o hepatectomie standard, inclusiv vena cavă hepatică, cu reconstituirea anastomotică arterială, biliară și venoasă Ficatul pe secțiunile C.T. Prezența coloanei vertebrale pe linia medio-dorsală și a șanțurilor paravertebrale, drept și stâng (paramedian, antimer, dorsal) îi diferențiază feței viscerale a ficatului două suprafețe, planuri oblice joncționale ventral, într-un unghi obtuz deschis dorsal spre stânga (cu importanță în studiul secțiunilor C.T.). În contrast cu descripția anatomică, la subiectul in vivo, ficatul stâng, împreună cu ligamentele falciform și rotund, sunt deplasate ventral și spre dreapta de viscerele planului parasagital stâng (esofag distal, corp gastric, splină, coada pancreasului, rinichiul și suprarenala stângi). Scizura hepato-cavă stângă se plasează 31

32 pe linia medioclaviculară dreaptă, iar omentul mic și fisura ligamentului venos sunt dispuse în plan frontal. Fig. 12, 13. Reconstrucţie coronală(stânga) şi sagitală (dreapta) a ficatului, cu substanţă de constrast, în sistemul arterial, Colecţia Clinicii de Radiologie, Iaşi Fig. 14. Examenul TC al ficatului, cu substanţă de contrast în sistemul venos eferent, Colecţia Clinicii de Radiologie, Iaşi Se consideră că, in vivo, față de ex-vivo, ficatul este extins prevalent sagital și nu transversal. 32

33 Lobul caudat și hilul portal separă cele două jumătăți asimetrice ale ficatului, iar planul intersecțional drept este orizontala care corespunde coastelor VII și VIII. Planul intersecțional median separă ficatul drept, situat posterior și la dreapta (cu secțiunile anterioară și posterioară) de ficatul stâng, situat anterior și la stânga (cu secțiunile medială și laterală) toate bine diferențiate pe C.T. Planul intersecțional stâng (parasagital sau sub un unghi de 45º cu verticala) este aparent la nivelul ligamentului rotund (Fig. 12, 13, 14) Ficatul in situ Ficatul este studiat în loja sa, pe cadavrul neeviscerat, după practicarea unei incizii infracondrocostale în gură de cuptor. Pentru poziția operatorie, plasarea sublombară a unui rulou degajează marginea inferioară a ficatului de rebordul condro-costal, iar pentru poziția de disecție, prin plasarea declivă a membrelor pelvine și bazinului, este mobilizată caudal masa intestinală. Mijloacele de fixare şi susţinere ( de contenție) ale ficatului în loja sa, sunt: Vena cavă inferioară este un mijloc important de susținere și fixare a ficatului. După secționarea experimentală a întregului aparat ligamentar, ficatul rămâne fixat la peretele abdominal posterior. Vena poate suporta singură o greutate de kg, în timp ce aparatul ligamentar solitar doar 20 kg. Rolul fixator și suspensor al acestei vene poate fi explicat prin: - aderența intimă dintre stroma ficatului și peretele venei - drenajul de retur al sistemului venos hepatic (vase scurte, largi și intim aderente la parenchim) în vena cavă caudală, după un traiect razant cu aderența hepatică - aderența venei cave la diafragmă și pericard (clasic se consideră că între dispozitivul venelor hepatice și cavă sunt relații identice cu cele dintre cord și marile vase) Peritoneul hepatic formează un aparat ligamentar hepatic, ansamblu de plici care, alături de vena cavă inferioară, presiunea abdominală ( salteaua elastică a viscerelor cavitare în stare de plenitudine) împreună cu tonusul mușchiului diafragma și al peretelui abdominal, mențin glanda în loja sa. Sunt șase plici mezoteriale ligamentare, coronar, falciform, trigonale drept și stâng, hepato-renale, hepato-duodeno-colic (ultimul, inconstant) și un oment hepato-gastro-duodenal. Continuitatea dintre ele le oferă o dispoziție spațială cruciformă (Charpy) cu ramul vertical format de ligamentul falciform și cel orizontal, de ligamentul coronar, prelungit simetric, în plan frontal, cu ligamentele triunghiulare drept și stâng. La intersecția celor două ramuri se află vena cavă inferioară. În spațiul delimitat de foițele ligamentului coronar (dintre vena cavă și ligamentul triunghiular drept), 33

34 ficatul este fixat la peretele abdominal posterior și mușchiul diafragma, prin suprafaţa sa aperitoneală (area nuda, pars affixa), printr-un țesut conjunctiv dens, hepato-frenic (structură ligamentară, după unii autori), între capsula fibroasă și foliola dreaptă a centrului frenic. Pars affixa are raport, mediat de diafragmă, cu recessus-ul pleural posterior și spațiile intercostale paravertebrale drepte IX, X, XI. În proiecție parietală posterioară, ea corespunde hemitoracelui drept în spațiul XI intercostal la dreapta vertebrelor toracice X și XI. Abordul chirurgical prin spațiul X (sau după rezecția prudentă a coastelor X sau XI, pararahidian dreapta) permit accesul extraperitoneal local Ligamentul coronar, veritabil ligament hepatic, cu rol principal în suspensie și fixare, funcționează ca o balama orizontală în timpul dinamicii respiratorii. El este format din țesutul conjunctiv hepato-frenic, scheletul, și cele două foițe peritoneale reflectate la periferia ariei nuda. Suprafața trigonală, elipsoidală sau rotunjită, pars affixa are axul major transversal de 8-12 cm și înălțimea de 3-6 cm. În ansamblu, ligamentul coronar este alungit transversal, are înălțimea de 4-5 cm, iar cele două reflectări peritoneale de pe circumferința coroanei de țesut conjunctiv formează plicile coronare superioară și inferioară (Grégoire). Cea superioară (divizată în două segmente, drept și stâng, de către foițele ligamentului falciform) și cea inferioară (bisegmentată drept și stâng, de șanțul ligamentului venos) se continuă, fiecare, cu seroasa care tapisează peretele abdominal posterior. Alți autori grupează plicile coronare în ligamente coronare drept și stâng. La nivelul lobului hepatic drept, peritoneul prerenal se reflectă de pe fața posterioară a ficatului, pe conturul caudal al ariei nuda. Aici, țesutul conjunctiv al ligamentului coronar este în continuitate cu atmosfera celulogrăsoasă prerenală, iar cranial, prin hiatus-ul costo-diafragmatic, cu țesutul celular subpleural. Pe partea stângă, seroasa urcă pe flancul corespunzător al venei cave și tapisează partea cranială a lobului caudat. La acest nivel, peritoneul formează seroasa peretelui posterior al bursei omentale Ligamentele triunghiulare, drept și stâng, reprezintă extremitățile confluente ale ligamentului coronar. Dată fiind fixitatea lobului drept, ligamentului triunghiular drept, orizontal, este habitual absent sau neimportant. Ligamentul triunghiular stâng se întinde de la nivelul venei cave inferioare (spre care este orientat vârful său) până la extremitatea corespunzătoare a ficatului. Marginea sa anterioară este atașată ficatului, iar cea posterioară, marginii externe a centrului frenic. Baza concavă și liberă, de 2-4 cm, se prelungește în eșarfă peste fața anterioară a esofagului abdominal, cardiei și ligamentului gastro-frenic. Între foițele sale se găsesc câteva limfatice, vene hepatice accesorii și, la nivelul inserției diafragmatice, vena diafragmatică inferioară stângă. 34

35 Ligamentul falciform (suspensor sau marea coasă peritoneală) normal, este un sept neplicaturat, oblic, dorso-ventral, medio- sau parasagital, între fața cranială a ficatului, cea hepatică a diafragmei și peretele abdominal supraombilical. El prezintă pentru studiu forma trigonală, două fețe, trei margini și un vârf trunchiat pe flancul ventral stâng al venei cave. Dintr-o poziție inițial sagitală, după dezvoltarea prevalentă dreaptă a glandei, ligamentul este reclinat oblic spre stânga, cu fața stângă aplicată pe convexitatea hepatică și cea dreaptă orientată spre cupola diafragmatică. Marginea diafragmatică, convexă, se inserează de la ombilic și peretele abdominal anterior, proximal liniei mediale, pe fața inferioară a diafragmei până la foița peritoneală cranială clivată a ligamentului coronar. Marginea hepatică, concavă, o continuă pe precedenta și se inseră, dorsoventral pe fața cranială a ficatului, până la incizura ligamentului rotund (după o linie, hepato-ombilicală, care unește mijlocul venei cave inferioare cu incizura ligamentului rotund). Marginea sa liberă, baza, urmează un traiect oblic ascendent ventro-dorsal drept, între ombilic și incizura omfalică. Rotunjiă și moale, ea flotează liber în cavitatea peritoneală. Conține între foițele sale (subțiri, translucide și coalescente) ligamentul rotund (vestigiu de obliterare parțială a venei ombilicale stângi), și țesut celulogrăsos cu câteva vene porte accesorii, arteriole și limfatice (cu drenaj ascendent transdiafragmatic retroxifoidian) în spațiul dintre ele. Posterior, spațiul trigonal crește progresiv, până la mm lărgime, cu baza orientată spre vena cavă. Falciformul este un ligament vascular, cu înălțimea de 2-5 cm, cu rol accesor în suspensia ficatului. El contribuie la limitarea motilității laterale a glandei în raport cu hiperdistensia gastrică și deplasările masei viscerale abdominale, odată cu schimbarea poziției corpului Ligamentele accesorii ale ficatului sunt frecvente și pot modifica anatomia regională. Ligamentul hepato-cistico-duodeno-colic (în 50% dintre cazuri extensie caudală dreaptă infrapediculară a omentului mic) fixează vezicula biliară la duoden și colonul transvers. Ligamentele hepato-renale sunt anterior și posterior. - Ligamentul hepato-renal anterior (extensie dreaptă a mezoului hepato-cav) este fixat pe creasta de separare a amprentelor renală și colonică, dar și pe capsula suprarenală și fața anterioară a rinichiului drept. Împreună cu lama cistico-duodenoomentală (dacă există) delimitează un spațiu prevestibular al hiatus-ului Winslow (Ancel și Sencert). - Ligamentul hepato-renal posterior, dependință a ligamentului triunghiular drept, se inserează pe polul cranial al rinichiului drept. Între aceste două ligamente 35

36 se delimitează un spațiu, fosetă hepato-renală, comunicantă posterior cu foseta diverticulară hepato-cavă. - Inconstant, există o prelungire stângă a porțiunii transversale a omentului mic (de 4-6 cm) împreună cu care delimitează un mic recessus deschis spre stânga Omentul hepato-eso-gastro-duodenal unește marginea dreaptă a esofagului distal, curbura dreaptă a stomacului și bulbul duodenal la fața inferioară a ficatului. Ca relicvat al porțiunii interhepato-eso-gastro-duodenale a mezogastrului ventral, omentul mic este o structură bilaminată, patrulateră neregulată (cudată în unghi diedru în partea sa stângă) dispusă în plan frontal şi orientată spre stânga; el este fixat la coloana vertebrală printr-o rădăcină frenică. Omentul prezintă, pentru studiu, două fețe și patru margini. Faţa anterioară, orientată spre stânga, este evidenţiată după încărcarea, pe o valvă, a feţei viscerale a ficatului. Faţa posterioară, orientată spre dreapta, formează peretele anterior al vestibulului bursei omentale. Marginea hepatică începe la extremitatea cranială a fisurii ductului venos, unde foiţele omentale se continuă cu cele două foiţe peritoneale caudale ale ligamentului coronar. Traiectul ei urmează şanţul venos şi, ajunsă la extremitatea stângă a şanţului transversal, se inflectează spre dreapta inserându-se pe cele două versante ale acestuia (nivel de continuitate cu peritoneul visceral hepatic) până la extremitatea sa dreaptă. Marginea eso-gastro-duodenală coboară de pe marginea dreaptă a esofagului pe curbura gastrică dreaptă şi marginea superioară a bulbului duodenal (la limita feţelor superioară şi posterioară) până la unghiul duodenal superior. Foiţa omentală anterioară se continuă, cranio-caudal, cu peritoneul care tapisează faţa ventrală eso-gastrică, iar distal, se reflectă pe faţa superioară a duodenului. Urmărită proximodistal, foiţa posterioară se reflectă pe diafragmă la nivelul esofagului, se continuă cu seroasa posterioară gastrică, iar la nivelul duodenului, cu mezoteliul feţei posterioare a acestuia (la stânga arterei gastro-duodenale) respectiv, cu peritoneul care acoperă peretele abdominal posterior şi vena cavă inferioară la dreapta arterei gastro-duodenale. Marginea dreaptă, liberă, ligamentul hepato-duodenal, constituie limita anterioară a hiatus-ului lui Winslow. La acest nivel, cele două seroase peritoneale, anterioară și posterioară, sunt în continuitate, circumscriind pediculul hepatic aferent. Marginea diafragmatică, foarte scurtă, este situată între extremitățile craniale ale șanțului venos și a marginii drepte a esofagului abdominal, nivel de la care se continuă cu seroasa diafragmatică. 36

37 Structură neomogenă, acest oment este format din: pars condensa (Told), spre stânga, rezistentă, fibroasă și întărită pe marginea sa eso-gastro-duodenală de filetele nervoase, în evantai, ale nervului vag stâng; pars flacida, în porțiunea mijlocie, transparentă, subțire, cu cele două foițe nerecognoscibile, flotantă și, uneori, perforată, are formă triunghiularovalară, cu vârful hepatic și baza pilorică. Este o posibilă cale de acces spre vestibulul bursei omentale; pars vasculosa, ligamentul hepato-duodenal, aflat pe marginea liberă a omentului, își reconstituie consistența prin pediculul portal pe care îl conține. Viscer mobil cu dinamica peritoneală, ficatul coboară și ascensionează sincron cu inspirul și expirul. El prezintă, corelat cu modificările de volum ale masei intestinale (repleție, depleție) o mobilitate laterală și de basculare ventro-dorsală (dreaptă, stângă) și laterală (în antero-, retro- și lateroversie), ambele de amplitudine redusă. Insuficiența mijloacelor de fixare are ca rezultat hepatoptoza. Mobilitatea naturală a ficatului este utilă pentru diagnosticul diferențial al tumorilor regionale Pediculul hepatic aferent (pediculul portal) Pediculul hepatic aferent conține căile biliare extrahepatice, artera hepatică proprie, vena portă principală, vase limfatice și nervi autonomi, toate înglobate întrun țesut celulo-adipos, variabil cantitativ, lojă situată în marginea dreaptă, pars vasculosa, a omentului mic. Acesta este format din două porțiuni, a hilului, plasată în şanţul transversal portal și hepatico-omentală. Ambele contribuie la formarea pediculului glissonian de aflux. Porțiunea hilului conține structuri anatomice cu traiecte individualizate, divergente cranial, vena portă și artera hepatică proprie, și convergente caudal, ductele hepatice drept și stâng. Urmărite ventro-dorsal, prin disecția țesutului celuloadipos, acestea sunt clasic dispuse în următoarele planuri: ductal biliar, arterial hepatic și venos portal. Trietajarea este o situație rar întâlnită, pentru că frecvent elementele bilio-arteriale amestecate, ocupă împreună planul preportal. Planul portal este format din ramurile terminale ale venei porte principale, etalate transversal în profunzimea hilului. Porțiunea hepato-duodenală este formată din artera hepatică proprie, vena portă (între fața posterioară a coletului pancreasului și hil), vase limfatice, plexuri nervoase (autonome) enterice și calea biliară principală (ductul hepatic comun și partea supraduodenală a ductului coledoc). După deschiderea cavității abdominale, se observă incizura cistică și fundusul veziculei biliare. Prin încărcare pe o valvă (depărtător Olivier sau cadru cu valve 37

38 Rochart) a feței viscerale a ficatului, este expusă regiunea subhepatică și segmentul hepato-duodenal al pediculului portal. Acesta proemină în marginea dreaptă a omentului hepato-eso-gastro-duodenal (pe o înălțime de 8-10 cm, cu grosimea de 2 cm) și are aspect opac, în contrast cu aria transparentă, preceliacă, pars flacida, din porțiunea mijlocie a omentului. Culoarea sa violacee intraoperatorie devine galbenă-verzuie la cadavru (consecutiv transvazării bilei). Secționăm ligamentul cistico-duodeno-colic (dacă există) și explorăm bidigital pediculul (în pensă anatomică ), cu indexul introdus prin hiatus-ul lui Winslow în vestibului bursei omentale. Este palpată vena portă (moale, depresibilă, precavă) artera hepatică proprie pulsatilă ventro-medial și ductul biliar, ferm, la dreapta acesteia. Vasele și nervii ficatului și ai sistemului biliar extrahepatic. Ficatul prezintă, din perioada sa morfogenetică timpurie, două sisteme vasculare, aferent și eferent, conservate postnatal. Este un viscer cu o vascularizație particulară prin abundență, valoarea fluxului sanguin și nesuprapunerea traiectelor individualizate ale sistemelor entero-portal și venos hepatic Sistemul vascular aferent are două componente, funcțională și nutritivă: Sistemul vascular funcțional este format din sistemele venelor porte, principală și accesorii (și ombilicală stângă, la fetus). Un sistem port are particularitatea de a avea, la ambele extremități, câte o rețea capilară. Vena portă hepatică principală participă în proporție de 75-80%, iar artera hepatică cu 20-25% la masa sanguină a ficatului. Postprandial, afluxul portal reprezintă componenta majoritară, iar în perioadele interdigestive, predomină aportul arterial. Vena colectează sângele tubului digestiv subdiafragmatic, al pancreasului și al splinei. Este impară, avalvulară (specificitate venoasă splanhnică), permițând în hipertensiunea portală dezvoltarea naturală, prin contracurent, a șunturilor venoase și derivațiile chirurgicale porto-sistemice. Creșterea presiunii și masei sanguine portale determină dilatarea axului lieno-portal, cu sinuozități secundare, splenomegalie și deschiderea căilor naturale de derivație porto-sistemice. Aceasta se realizează prin ramurile aferente sistemului portal, prin șunturi venoase dezvoltate ca efect al hipertensiunii portale sau prin canale embrionare portosistemice neobliterate (vena ombilicală, canale lieno-renale și porto-azigos), spre sistemele cave. Eficiența relativă a șunturilor naturale porto-sistemice cu diminuarea nesemnificativă a presiunii portale proximale au impus derivațiile chirurgicale porto-sistemice de tip lieno-renal sau mezenterico-cav, cu specificarea necesității unei suficiente dezvoltări a sistemului venos care să asigure eficiență durabilă în timp acestor metode. 38

39 Originea venei porte hepatice principale este situată posterior față de coletul pancreasului, la înălțimea marginii craniale a vertebrei lombare a doua; traiectul său, prin ligamentul hepato-duodenal, este ascendent ventral, oblic spre dreapta, posterior primei porțiuni a duodenului; are lungimea de 5-11 cm și un diametru lumenal de cca. 8 mm. Cele trei porțiuni ale venei porte sunt retropancreatică, retroduodenală și intraomentală. Venele sale afluente sunt gastrice dreaptă și stângă, pancreatico-duodenale superioare, cistice, ale ligamentului rotund (cu lungime de 5-6 cm), aranțiană și, inconstant cele paraombilicale, dreaptă și stângă; adițional sunt descrise venele capsulare, vasculare și coledociene. Spre extremitatea sa cranială, vena se termină prin două ramuri divergente sub un unghi obtuz, deschis superior, de circa º (în 72% dintre cazuri) care pătrund ipsilateral, prin şanţul transversal. În pediculul hepatic aferent, vena portă principală este situată într-un plan posterior arterei hepatice (spre stânga) și ductului hepato-coledoc (spre dreapta), ambele cu traiecte divergente distal. Prin extrapolare și intrahepatic planul ramurilor portale, este situat posterior față de ramurile segmentare ale arterei hepatice și ductelor biliare. Ramul portal drept, scurt și voluminos, prelungește traiectul venei porte hepatice, drenează venele cistice inferioare și se divide dicotomic în venele portale secționale, anterioară și posterioară (iar acestea în ramuri segmentare 5, 8, 6, 7) și câteva pentru partea dreaptă a lobului caudat. Ramul stâng, mai lung și cu un calibru înjumătățit, are traiect bisegmentat în unghi diedru, transversal și ombilical. Din prima porțiune emerge un ram caudat stâng, iar din cea de-a doua (sagitală și finalizată orb, în deget de mănușă, la nivelul ligamentului rotund, la care este fixată), ramuri portale secționale, medială și laterală, pentru segmentele 4 (a şi b), 2 şi 3. Venele porte hepatice accesorii au calibrul minor, proveniență din diferite teritorii și capilarizare intrahepatică. Clasic, sunt grupate astfel: - grupul omentum-ului mic conectează venos curbura gastrică dreaptă la hilul portal - grupul diafragmatic (divizat în subgrupele ligamentelor coronar și falciform) drenează fața caudală a diafragmei - grupul cistic este format din venule care provin de la nivelul feței superioare a veziculei biliare - grupul paraombilical este conectat, prin partea neobliterată a ligamentului rotund, la pediculul hepatic aferent (în hipertensiunea portală, este caracteristic aspectul de cap de meduză al rețelei periombilicale anastomozate prin venele epigastrice superioare și inferioare cu sistemele cave corespunzătoare) - grupul venelor nutritive ( vasculare ) provine de la pereții elementelor pediculului portal. 39

40 Anastomozele porto-cave sunt conexiuni venoase între sistemele port și cave. Ele sunt multiple și reprezintă căi de supleere a drenajului venos în obstrucția portală. Unele sunt permanente (la nivelul esofagului distal, cardiei și rectului) iar altele, ocazionale (materializate și manifeste în hipertensiunea portală intra- sau infrahepatică), odată cu repermeabilizarea unor vene vestigiale inconstante (ombilicală, duct venos, paraombilicale). - La nivelul cardiei, anastomoza porto-cavă esofagiană este reprezentată de plexul venos submucos esofagian inferior (dintre venele gastrică stângă, afluent portal și esofagiene inferioare, afluente ale sistemului azygos). Carvalo extinde caudal, până la cardia și aria juxtacardială, un așa-numit model vascular în palisadă. - La nivelul peretelui abdominal anterior sunt anastomozele porto-cave periombilicale și ale ligamentului falciform (anastomozate cu venele subcutanate toracice și toracică internă, tributare venei cave superioare). - La nivelul peretelui abdominal posterior, sistemul anastomotic descris de Retzius, conectează sistemul port principal cu cel cav inferior. - Anastomozele porto-renale, dintre venele mezenterice și renale. - Anastomozele lieno-renale stângi, rar întâlnite, sunt mediate de rețeaua venoasă a țesutului celulo-conjunctiv retroperitoneal sau venele perilienale și renoazygo-lombare. - Anastomoza porto-cavă rectală se găsește la nivelul plexurilor venoase rectale (dintre vena rectală superioară, afluentă a venei mezenterice inferioare și sistemului port principal și venele rectale, mijlocie și inferioară, afluente sistemului cav caudal). Dilatația anastomozelor porto-cave este responsabilă de varicele esofagiene complicate cu hemoragii digestive superioare, hemoroizi, ascită, splenomegalie și augmentarea circulației colaterale a peretelui truncal Sistemul vascular nutritiv al ficatului este format din artere hepatice provenite din două surse: artera gastrică stângă și artera hepatică comună. Uneori, poate exista și o arteră hepatică dreaptă, ram din mezenterica superioară, cu traiect ascendent, retroportal. Artera hepatică proprie, ram terminal al arterei hepatice comune (împreună cu artera gastro-duodenală, Fig. 15) are un traiect ascendent pe o înălțime de mm, spre hilul portal, pe fața ventro-medială a venei porte, la stânga ductului biliar principal (de care este separat printr-un spațiu de circa 5-10 mm). 40

41 Fig. 15. Disecţia şi izolarea intraoperatorie a arterei gastro-duodenale (încărcată pe, pensa de disecţie), (aspect intraoperator clasic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Ea emite câteva ramuri colaterale (ganglionare, omentale, pancreatice, pentru pereții vasculari și biliari), artera gastrică dreaptă (pilorică, cu traiect descendent retrograd spre porțiunea orizontală a curburii mici stomahice) și se divide în ramurile terminale dreaptă și stângă. Ramul drept, mai voluminos, cu traiect posterior ductului hepatic comun și anterior ramului portal corespunzător, parcurge aria triunghiului hepatico-cisticohepatic (delimitat de fața caudală a ficatului, ducturile cistic și hepatic) în care furnizează artera cistică și finalizează în hemificatul drept prin două ramuri secționale pentru lobul drept (anterior și posterior) cu ramuri pentru segmentele 5, 8, 6, 7 și pentru partea dreaptă a lobului caudat. Ramul stâng al arterei hepatice vascularizează hemificatul stâng (secțiunile medială și laterală cu segmentele 4, 2 şi 3), jumătatea stângă a lobului caudat și lobul pătrat. Planul arterial, situat preportal la nivelul hilului, se va poziționa hipoportal, după ramificarea intrahepatică. Ramurile arteriale oferă componentă nutritivă lobilor hepatici, tunicilor de înveliș și, prin ramuscule, vaselor și ductelor biliare. Modelul de distribuție arterială hepatică prezentat este specific pentru 50% dintre subiecți. În celelalte situații, variantele anatomice pot fi: ramură hepatică stângă, cu originea din artera gastrică stângă, iar cea dreaptă, din pancreaticoduodenală inferioară sau direct, din mezenterica superioară. 41

42 Căile biliare extrahepatice Calea biliară aparține aparatului excretor al bilei în duoden. Secretată continuu de hepatocite și stocată temporar, interprandial, în vezicula biliară (unde este concentrată prin rezorbție hidrică și secreție de mucus) bila este intermitent drenată în douden în perioadele digestive. Componenta biliară a pediculului aferent este formată din două porțiuni, hepato-coledociană (principală) și veziculo-cistică (accesorie) Calea biliară principală/hepato-coledocul După incizia chirurgicală axială a pediculului sau rezecția foiței peritoneale omentale anterioare la disecție, primul element anatomic superficial expus este ductul hepato-coledoc. Acesta are formă cilindric-fusiformă, lungimea de circa 7-9 cm (cu extreme între 5 și 15 cm) și un calibru, dependent de starea funcțională a sfincterului Oddi, de 0,5 cm în porțiunea hepatică, de 0,6 cm în cea coledociană și aspect infundibuliform în porțiunea sa terminală (inextensibilă, locația anclavării litiazice, obstacol în amonte de care lumenul se poate dilata până la calibrul venei porte). De la confluentul biliar cranial, hepato-coledocul are un traiect oblic, caudal spre dreapta (izolat și ulterior acolat la ductul cistic, în 20% dintre cazuri, cu aspect în țeavă de pușcă și posibilă aderență prin tracturi fibroase) până la ampula hepato-pancreatică. Inserția hepatică a ductului cistic (confluentul biliar inferior, cheia chirurgiei biliare a lui Gossert) este plasată proximal marginii craniale a duododenului subhepatic. În porțiunea supracistică, ductul hepatic comun are lungimea aparentă de 3-4 cm, calibrul progresiv caudal și traiect preportal între artera hepatică proprie la stânga și ductul cistic la dreapta. Porțiunea infracistică, coledociană, se deschide prin ampula hepatopancreatică în cea de-a doua porțiune a duodenului (în 84% dintre cazuri). Are lungimea medie aparentă de 6-7 cm, reală de 5 cm (cu valori extreme între 5-12 cm). Ductul coledoc prezintă pentru studiu patru porțiuni supra-, retroduodenală, retropancreatică și intramurală. Duca S. susține că inserția cistică plasată, uneori, sub marginea cranială a duodenului proximal (cu până la 1 cm) reduce coledocul la porțiunea sa infraomentală. De altfel, anatomiștii clasici consideră că porțiunea supraduodenală poate fi expusă doar prin plasarea supraduodenală a joncțiunii cistico-hepatice la subiectul aflat în poziție de supinație cambrată (prin introducerea unui rulou sub vertebrele toracice X și XI), mobilizarea ascendentă a ficatului (cu/ fără secționarea ligamentului rotund) și refularea caudală a duodenului (eventual, și a colonului transvers). În porțiunea supraduodenală (intraomentală), lungă de mm, ductul hepato-coledoc are un traiect divergent spre dreapta față de pediculul arterio-portal; 42

43 are raporturi ventrale, prin foița anterioară a omentului mic, cu lobul pătrat, dorsal cu vena portă, medial cu artera gastrică dreaptă, limfonoduli, plexul nervos hepatic și finalizarea hepaticei comune prin arterele hepatică proprie și gastro-duodenală (ultima cu pasaj prin spațiul triunghiular interporto-coledocian și traiect prebiliar). Calea electivă de abord chirurgical al coledocului este partea juxtraduodenală. Porțiunea retroduodenală a coledocului poate fi explorată după decolarea și bascularea medială a duodenului. Are lungimea de 1-3 cm, raport ventral cu fața posterioară a porțiunii proximale parietalizate a duodenului (de care este uneori separată printr-o lamă de parenchim pancreatic); aici se poate insinua și un recessus peritoneal facilitant pentru disecția ductală și coledocostomie. Dorsal, are raport cu vena portă, arcadele vasculare pancreatico-duodenale, fascia Treitz dreaptă, vena cavă inferioară și pediculul renal drept, iar la stânga, cu artera gastro-duodenală și limfonodulii retroduodenali. În porțiunea retrocefalo-pancreatică, din cauza planului vascular adiacent, coledocul fixat este dificil de explorat fără risc. Ductul parcurge fața posterioară a pancreasului printr-un șanț sau traversând un canal pe o lungime de 3 cm. Are raporturi, ventral cu artera pancreatico-duodenală superioară anterioară și ductul pancreatic accesor, dorsal cu vena cavă și pediculul renal, spre stânga cu vena portă și ductul pancreatic, iar spre dreapta cu partea descendentă a duodenului, artera și limfonodulii pancreatico-duodenali posteriori și superiori. Decolarea retroduodenopancreatică pentru expunerea venei cave inferioare (practicată pentru prima dată de Kocher, în timpul unei gastrectomii) se realizează frecvent în plan posterior fasciei Treitz drepte (intimă la cefalo-pancreas) (Fig. 16). Fig. 16. Coledoc (1) şi artera hepatică comună (2) expuse prin decolare Koher. Duoden proximal (3), cefalo-pancreas (4) (aspect intraoperator clasic), Colecţia Clinicii a II-a Chirurgie, Iaşi 43

44 În porțiunea sa intramurală coledocul penetrează oblic peretele duodenal spre partea mijlocie a acestuia, la joncțiunea fețelor posterioară și medială. Se acolează la ductul pancreatic Wirsung infraiacent și se deschide în ampula hepato-pancreatică (dilatație de 6-7 mm lungime și 4-5 mm lărgime) proeminentă ca pliu longitudinal în lumenul duodenal. Acesta se deschide, la rândul ei, în papila duodenală mare (Santorini), înaltă de 1 cm și acoperită de o valvulă coniventă transversală. În absența ampulei, cele două ducte se deschid direct în papila duodenală mare (circumscrise individual și împreună de câte un sfincter circular, al lui Oddi). Topografia scheleto-topică și parietală abdominală Ductul coledoc se proiectează posterior pe flancul drept al celei de-a doua vertebre lombare (numită coledociană ). Joncțiunea coledoco-duodenală se proiecteză, la nivelul peretelui abdominal anterior, într-un punct aflat la 6 cm paraombilical pe linia omfalo-axilară anterioară dreaptă. Verticala ridicată prin acest punct corespunde aproximativ traiectului căii biliare principale Calea biliară accesorie. Aparatul diverticular colecisto-cistic Vezicula biliară este rezervorul (în derivație) pe calea biliară principală. formă și dimensiuni - este piriformă la adult, cilindrică la copil și cu două forme extreme la bătrân, mică, retractată, atrofiată senil sau dilatată, atonă, cu peretele subțire, hidropizie veziculară. Are culoarea gri-albăstruie, dimensiuni medii de 7-10 cm lungime, 3-4 cm lărgime și capacitatea medie de ml (poate ajunge la dimensiuni considerabile în patologia litiazică obstructivă infundibulocistică). Vezicula biliară retractilă, aderențială, este dificil de disecat; situare în fosa cistică, între lobii drept și pătrat; are un traiect oblic, ascendent, ventro-dorsal, de la dreapta spre stânga. morfologic, i se recunosc fundus, corp și colet. - Fundus-ul corespunde incizurii cistice, are forma unui segment de sferă, depășește natural marginea inferioară a ficatului (cu mm) și este acoperit de peritoneu; destins, are contact parietal abdominal anterior (punct cistic, gropița lui Gaup ) la joncțiunea rebordului condro-costal drept cu marginea laterală a mușchiului drept abdominal. Leziunile de decubit parietal, litiazice anclavate, sunt localizate într-o arie semilunară subcondro-costală, la înălțimea extremității lor anterioare ale coastelor VIII XI ( Fig. 17). - Corpul veziculei biliare aderă la fața viscerală a fosei și prelungirea fibroasă cistică, a plăcii hilare (la care este fixat de peritoneul visceral hepatic reflectat pe fața sa caudală). În fosă, între veziculă și parenchimul hepatic, se află un țesut celulofibros traversat de vene porte accesorii. Rareori, peritoneul îi formează un mezou hepato-vezicular (mezocist). Corpul are raport caudal cu colonul transvers 44

45 drept și cu părțile supramezocolice ale duodenului și cefalo-pancreasului. Porțiunea sa infundibulară se continuă cu următorul segment. - Coletul (bazinetul), dintre infundibul și ductul cistic, ocupă extremitatea cranială a marginii libere a omentului mic (prelungit frecvent, spre dreapta, prin ligamentele cistico-duodeno-, colic sau -omental). Are forma literei S, este fixat la ficat prin ligamentul hepato-cistic (în care are traiect artera cistică) și lungimea de 1-7 mm. Este locația predilectă a anclavării litiazice, iar proximitatea pediculului hepato-duodenal expune la incidente în timpul disecției chirurgicale. Între boselura terminală de pe suprafața sa (bazinetul lui Broca) și partea distală a coletului se găsește limfo-nodulul lui Mascagni (reper important în disecție). Hipertrofiat, el poate comprima extrinsec calea biliară principală. Ductul cistic conectează coletul la ductul hepato-coledocian, are lungimea variabilă de 3-7 cm; în 20% dintre cazuri, are lungimea sub 2 cm, iar în 25%, peste 5 cm. Calibrul său este inegal, de 2-3 mm, iar traiectul flexuros, oblic descendent spre stânga (Fig. 18, 19). Fig. 17. Fundus-ul colecistului şi incizura hepatică adiacentă (aspect intraoperator laparoscopic) Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi 45

46 Fig. 18. Expunerea regiunii subhepatice cu infundibulul(1) şi pediculul cistic (2) (colecistectomie laparoscopică retrogradă), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Împreună cu ductul hepatic și fața viscerală a ficatului delimitează un spațiu triunghiular, bilio-cistic, descris de Budge sau Calot, în aria căruia se află artera cistică. Sunt descrise patru variante amodale de joncțiune cistico-hepatică (datorate, aproape exclusiv, anomaliilor de lungime și formă, ale ductului sau sediul deschiderii cistice, în 24% dintre cazuri): pe flancul drept sau stâng (cu traiect posterior) pe fețele anterioară sau posterioară ale ductului hepatic. Cu locație variabilă între hil și ampula lui Vater, joncțiunea poate fi normală, înaltă, joasă sau retroduodeno-pancreatică. 46

47 Fig. 19. Disecţia retrogradă (1), a vaselor cistice (2) şi a ductului cistic (3), clipate după individualizare şi secţionare (colecistectomie laparoscopică), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Morfologie funcțională - Tunica seroasă circumscrie complet fundus-ul veziculei biliare, fața viscerală a colecistului și calea biliară extrahepatică supraduodenală. - Tunica adventicială este densă pe fața hepatică, profundă, a colecistului (străbătută de o rețea vasculară sanguină și limfatică, fibre nervoase și, ocazional, mici ducte biliare). - Tunica fibro-musculară, formată din țesut fibros și musculatură netedă (longitudinală externă, circulară internă și oblică) susține dinamica biliară. Componenta musculară circulară formează sfincterele ductului hepatic comun (Mirizzi), situat la partea sa terminală, al lui Lutkens, situal la joncțiunea coletului cu ductul cistic și al lui Oddi sau Glisson, plasat circumferențial ductelor coledoc, pancreatic principal și ampulei hepato-pancreatice. La periferia sfincterului Oddi, se etalează fibrele tunicii musculare longitudinale duodenale. Contracția sfincterelor suspendă drenajul exocrin bilio-pancreatic în perioadele interdigestive, iar cea a fibrelor duodenale facilitează fluxul spre lumenul duodenal (auxiliar, la evacuarea acestor secreții mai participă și acțiunea sfincterelor bulbo-duodenal, medioduodenale, supra- și subampulare și terțioduodenal). Relaxarea sfincterelor duodenale supra- și infrapapilare creează o cameră duodenală de joasă presiune în treimea medie a duodenului descendent (care aspiră bila prin gradient presional). Mecanismul erectil al pliurilor mucoasei ampulare are rolul prevenției refluxului ascendent duodeno-pancreatico-biliar. 47

48 - Tunica mucoasă tapisează suprafața biliară endoductală cu aspecte particulare topografic. În vezicula biliară formează plici care delimitează depresiuni poligonale; faldurile mucoasei formează diverticuli, sinusurile Rokitanski-Aschoff, penetrante în stratul fibro-muscular (locații pentru cantonarea florei bacteriene/ colesterină). Bazinetul lui Broca prezintă la cele două extremități câte o valvulă semilunară, iar în ductul cistic se individualizează valvulele spirale ale lui Heister. Calea biliară principală prezintă mucoasă netedă. Refluxul duodeno-pancreatico-biliar cronic (favorizat și de joncțiunea coledoco-wirsungiană înaltă, posibil extraduodenală) poate avea ca efect metaplazia mucoasei (de tip pseudopiloric) sau modificări displazice (pre-)maligne Structuri anatomice de interes chirurgical la nivelul căilor biliare extrahepatice - relații topografice Prin încărcarea cu o pensă en coeur a infundibulului colecistului și tracționarea lui caudolaterală, se expun: triunghiul hepato-cistic Budde, delimitat de fața viscerală a ficatului, între fosa cistică și hil, cranial, axul colecisto-cistic lateral, și axul ductului hepatic comun, medial. În aria acestuia, se găsește ramura dreaptă a arterei hepatice cu originea arterei cistice. triunghiul bilio-cistic Calot (bilio-vascular) delimitat de artera cistică și confluența cistico-hepatică zona Moosman este o arie circulară, cu diametrul de 3 cm, orientată cranio-lateral, tangentă la joncțiunea hepato-cistică; în aria sa, sunt plasate 85% dintre variantele bilio-vasculare posibile din timpul unei colecistectomii. De menționat că orice vas cu diametrul superior valorii de 3 mm, identificat în această arie, este exclus a fi artera cistică. Aceste spații chirurgicale conțin, în aria lor, structuri anatomice obligatoriu de identificat per operator (diagnosticul de cale biliară principală poate fi susținut şi de prezența plexului vascular pericoledocian) Pediculul vascular eferent. Sistemul venelor hepatice Amestecul sângelui portal și arterial din sinusoidele hepatice este drenat de venele centrolobulare în vene de calibru progresiv, care confluează în trei vene hepatice (suprahepatice), dreaptă, mijlocie și stângă, toate deschise în vena cavă inferioară. Adiționale sunt venele lobului caudat și hepaticele accesorii. 48

49 Venele hepatice prezintă următoarele particularități, care le diferențiază de ramificațiile venei porte: sunt aderente la parenchimul hepatic (beanță pe secțiune) nu sunt învelite în teci glissoniene nu se anastomozează între ele sunt avalvulare prezintă o tunică musculară cu sfinctere la deschiderea în cava inferioară sunt plasate dorso-cranial au direcție sagitală, ventro-dorso-cranială și aspect de evantai, cu vârful posterior spre vena cavă spațial, traiectele ramurilor de origine și ale lor sunt situate într-un plan cranial față de sistemul portal. După situație și calibru, venele hepatice se împart în două grupuri, superior și inferior Grupul superior este format din venele hepatice dreaptă, medie și stângă Vena hepatică dreaptă este situată în planul intersecțional drept, are lungimea de cm și direcție sagitală, concavă caudal. În treimea cranială a traiectului, este proximală versantului posterior al domului hepatic, în segmentul 8. În distribuția modală, este principalul element al sistemului eferent hepatic, datorită diametrului lumenului său de 1,25-2 cm, jumătate din calibrul venei cave și teritoriului parenchimatos pe care îl drenează: secţiunile lobului drept hepatic, posterioră și anterioară. Se deschide pe flancul drept al venei cave inferioare, sub un unghi de 45-70º Vena hepatică medie, considerată de unii autori colaterală a venei hepatice stângi (cu care formează frecvent un trunchi comun de drenaj cav), ocupă planul intersecțional median (al liniei Cantlie) de la interfața lobilor drept și stâng. Are lungimea de circa 12 cm și un traiect trisegmentat, pre-, supra- și retrohilar, în funcție de hilul portal și patul vezicular. Drenează venele din porţiunea mijlocie a ficatului Vena hepatică stângă, situată în planul intersecțional stâng, drenează venele secționale stângi (mediale și laterale). Cele trei vene sunt situate în interstiții paucivasculare numite scizuri, planuri intersecţionale de disecție și clivaj în axul cărora venele hepatice sunt repere chirurgicale pentru delimitarea lobilor, secțiunilor și segmentelor hepatice. Planurile de disecție, mai puțin nete, conferă un grad de dificultate izolării chirurgicale a unui segment. Sunt descrise și vene hepatice accesorii. 49

50 Grupul inferior este format din vene hepatice mici, care drenează sectorul posterior al lobului caudat, direct în vena cavă inferioară. Uneori, acest lob poate fi drenat de una sau două vene principale. Abundența venoasă și independența de drenaj explică restabilirea returului sanguin după ligatura uneia sau a două vene hepatice, cu respectarea sectorului posterior caudat Vasele limfatice ale ficatului Ficatul produce 15-20% din limfa organismului. Majoritatea rețelei limfatice este drenată pe calea pediculului portal. Ficatul are două componente limfatice, superficială și profundă. Limfaticele superficiale sunt situate în țesutul celulo-conjunctiv subseros. Pe fața diafragmatică, grupurile limfo-nodulare drenează, prin ligamentele coronar și falciform, spre nodulii toracici interni și pericavi. Pe fața viscerală, drenajul urmează calea limfo-nodulilor pediculului aferent. limfaticele profunde (cu originea în spațiile perisinusoide ale lui Diesse și limfaticele portale ale lui Moll) sunt larg anastomozate între ele și urmează două traiecte divergente: unul ascendent, de-a lungul ramificațiilor venelor hepatice (5-6 trunchiuri limfatice voluminoase, cu traiect spre limfo-nodulii supradiafragmatici), și altul descendent, pe calea ramescenței triadei portale, spre limfonodulii pediculului aferent, grupați în două lanțuri verticale, colecisto-coledocian și al arterei hepatice, cu eferențe spre limfo-nodulii retroduodeno-pancreatici Turnescu - Descomps. Sunt descrise și căi limfatice accesorii care drenează în limfo-nodulii parasternali, mediastinali anteriori și posteriori. Abundența veno-limfatică a ficatului explică frecventa metastazare neoplazică malignă, cu punct de plecare digestiv, mamar și toracic Inervația (autonomă) enterică a ficatului și căilor biliare Este asigurată de fibrele nervoase amielinizate ale ficatului. Componenta lor parasimpatică provine din nervii vagi drept și stâng. Filetele ortosimpatice provin din ganglionii nervoși paravertebrali antimeri T 7-10 care ajung, pe calea nervilor splanhnici mari, la ganglionii celiaci. Rețeaua fibrelor nervoase se amestecă în plexurile celor doi pediculi, aferent și eferent. La nivelul celui aferent, ele alcătuiesc două plexuri nervoase, anterior și posterior, în jurul arterei hepatice proprii, de la care emerg filete către elementele pediculului biliar și, pe calea ramificațiilor triadei portale, spre spațiile portale și parenchimul hepatic. Filetele vagale, predominant stângi, formează nervii gastro-hepatici (Latarjet și Bonnet) în pars condensa 50

51 omentală. De aici ele inervează curbura dreaptă a stomacului și urmează calea arterei hepatice stângi, distribuindu-se căilor biliare accesorii. Parasimpaticul are efect tonic asupra musculaturii parietale şi facilitant bilio-secretor, relaxează sfincterele, iar ortosimpaticul, invers (împreună cu acțiunea vasomotorie). La nivelul pediculului hepatic eferent, filetele nervoase ale frenicului drept explică sindromul dureros de la nivelul umărului drept în patologia hepato-biliofrenică. Sindromul de iritaţie peritoneală diafragmatică este perceput ca durere în dermatomul C 4 drept, corespunzător umărului respectiv. Durerea referită are ca substrat raportarea durerii viscerale într-un teritoriu cutanat care reprezintă dermatomul corespunzător mielomerului la nivelul căruia s-a dezvoltat viscerul în viața intrauterină Variante și anomalii congenitale, de interes chirurgical, ale ficatului și pediculului său aferent Anomalii congenitale ale ficatului Anomalii de lobulație lobul Riedel (extensie a parenchimului hepatic normal de la marginea inferioară a glandei) lobul drept supradiafragmatic (țesut hepatic normal dezvoltat transdiafragmatic pe versantul toracic al difragmei) ficat accesor (pedicul de parenchim normal situat pe fața viscerală a ficatului) (Fig. 20 a, b) ficat ectopic (în parenchimul pulmonar drept, glanda suprarenală, rinichiul drept, peretele colecistului) Anomalii de dezvoltare (agenezii segmentare, lobare, atrezia biliară intrahepatică) Anomalii de poziție (transpoziția hepatică in situs inversus, total sau parțial) Anomalii de structurare (chisturile hepatice, unice sau multiple, fibroza hepatică, malformații vasculare: hemangiom, limfangiom, hemangioepiteliom). Hipoplazia sau atrezia căilor biliare intrahepatice (Fig. 21, 22) 51

52 Fig. 20 a, b. Lob hepatic supranumerar ataşat segmentului 3 (aspect intraoperator laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi 52

53 Fig. 21. Chist seros hepatic (aspect intraoperator, laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Fig. 22. Hemangiom hepatic Rezecţie laparoscopică cu pensa LigaSure (aspecte intraoperatorii), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi 53

54 Variante și anomalii congenitale ale pediculului aferent Vezicula biliară. Ductul cistic Conform datelor lui Senecail B. et al pe un studiu ecografic, în 33% dintre cazuri s-au constatat variaţii morfologice ale veziculei biliare, în 3.5% variaţii topografice şi în 0.16% duplicaţii ale acesteia. Dacă în 1958 Braash considera valoarea de 10-20% a purtătorilor de variante ale căilor biliare, cumulat cu variantele vasculare regionale, proporţia ajunge la 40-50%. Variantele morfologice ale căilor biliare extrahepatice apar, prevalent, în săptămânile 4-6 a vieţii intrauterine. Unele variante sunt asimptomatice şi nu alterează funcţia. Ele au o repartiţie egală pentru ambele sexe (excepţie predominenţa feminină pentru agenezia colecistului, mezocolecistul şi dilataţiile chistice hepato-coledociene). Majoritatea variantelor căilor biliare, aşa-zis minore, pot fi factori favorizanţi în etiologia unei patologii biliare (nerecunoaşterea lor intraoperatorie se poate asocia cu accidente încărcate de un prognostic, imprevizibil). Anomaliile majore antrenează o patologie severă (ele necesită intervenţii chirurgicale corectoare, dificile, cu grad superior de dificultate). Vezicula biliară Variante de număr (agenezie, duplicație, triplicație veziculară) (Fig. 23) variante ale dimensiunilor (colecist rudimentar sau gigant) variante ale formei (veziculă biliară septată, segmentată, stricționată, în bonetă frigiană, spiralată, cu diverticul, punga Hartman, bifidă) variante de poziție (intrahepatică, la stânga, flotantă, ectopică, în interpoziție pediculară posterioară, ptozată) ( Fig. 24) Ductul cistic variante de număr (agenezie, duplicație) ale calibrului (filiform, larg, cu îngustări intercalate de dilatații sacciforme) de traiect și deversare ( în gât de lebădă, cu traiect ascendent, cu deversare joasă, spiralat cu deschidere pe flancul stâng al căii biliare principale și buclă retrocoledociană, dublu canal accesor) 54

55 Fig. 23. Agenezia colecistului (aspect intraoperator laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi Fig. 24. Colecist la stânga (aspect intraoperator laparoscopic), Colecţia Clinicii I Chirurgie, Iaşi 55

56 Calea biliară principală displazii chistice (chist coledocian, dilatație coledociană segmentară, dilatație difuz cilindrică și diverticulară, coledococel, chisturi multiple intra- și extrahepatice, dilatații intra- și extrahepatice) septuri congenitale ectopie variante ale porțiunii de constituire (înaltă, joasă, duplicație) variante de traiect și terminare (deversare înaltă, joasă, bifurcarea părții terminale, deschiderea independentă a ductelor biliar și pancreatic) variante ale regiunii papilare (ale ferestrei duodenale, diverticuli juxtasau interpuși, ale sediului papilar, înalt, deasupra sfincterului medioduodenal, jos, inframedioduodenal și foarte jos, la nivelul duodenului III sau IV), ale aparatului sfincterian Artera hepatică proprie (origine, număr), ale arterelor hepatice dreaptă și stângă, ale arterei cistice (origine, număr, traiect, distribuție) și ale altor vase periductale Vena portă hepatică principală (preduodenală, dublă, cu traiect finalizat ad tridentis sau absentă congenital). BIBLIOGRAFIE 1. Căruntu Irina Draga, Giușcă Simona Eliza, Histoarhitectonică și histofiziologie hepatică, In: Târcovanu E. editor, Patologie hepatică. Tumori hepatice, Ed. UMF Gr.T.Popa, Iași, 2008, p Chiriac M., Zamfir M., Antohi Șt. D., Anatomia trunchiului, vol. II, Iași, Litografia UMF, Iași, 1991, p Constantinescu N. M., Anatomie chirurgicală și operatorie. Abdomen, vol. III, Ed. Academia Oamenilor de Știință din România, București, 2012, p Duca S., Coledocul. Patologie, explorare, terapeutică chirurgicală, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1986, p Juvara I., Setlaces D., Rădulescu D., Gavrilescu S., Chirurgia căilor biliare extrahepatice. Tehnici chirurgicale, vol. II, Ed. Med., București, 1989, p Kamina P., Anatomie clinique, Tome 3, Thorax-Abdomen, Maloine, 27 Rue de l École de Médicine, Paris, 2009, p Larsen, Schoenwolf, Bleyl, Brauer, Francis-West, Embryologie Humaine, Ed. 3, de Boeck, Paris, 2011, p ,

57 8. Moldovanu R., Vlad N., Filip V., Elemente de anatomie chirurgicală, Ed. Tehnopress, Iași, 2010, p Paitre F., Lacaze H., Dupret S., Pratique Anatomochirurgicale Illustrée, Abdomen, Fasc I, Gaston Dion, Paris, 1934, p Petrovanu I., Zamfir M., Păduraru D., Stan C., Emisferele cerebrale. Sisteme informaționale, Ed. Intact, București, 1999, p Rouvière N., Delmas A., Anatomie humaine, descriptive, topographique et fonctionnelle, Ed. Masson, Paris, 1997, p , Sadler T. W., Langman s Medical Embriology, Ed. X-a, 2007, Ed. Méd. Callisto, București, p Setlacec D., Popovici A., Șerbănescu Maria, Edit. Proca E., Hipertensiunea portală prin obstacol presinusoidal, vol. III, Ed. Med., București, 1987, p Skandalakis J.E., Stephan W. Gray, Ph. D, Embriology for surgeons. The Embryological Basis for the Treatment of Congenital Anomalies, 2 nd edition, Williams & Willkins, Baltimore, Maryland, USA, 1993, Standring Susan, Ellis H., Healy J. C., Gray S Anatomy. The anatomical Basis of Clinical Practice. Thirthyninth Edition, ED Elsevier, Churchill Livingstone, 2005, Edinburgh, London, New York, Sydney, Toronto, p ; Târcoveanu E., Anatomia chirurgicală a ficatului. In: Târcovanu E. editor, Patologie hepatică. Tumori hepatice, Ed. U.M.F. Gr. T. Popa, Iași, 2008, p Târcoveanu E., Tehnici chirurgicale, Ed. Polirom, Iași, 2003, p Testut L., Latarget A., Traité d Anatomie humaine, Tome quatrième, Gaston Dion, Paris, 1931, p Țăranu T., Omentum-ul mare. Anatomie funcțională și chirurgicală, Ed. Tehnopress, Iași, 1999, p Ulrich Drews, Atlas de Poche d Embryologie, Ed. Médicine Sciences, Flammarion, Paris, 2006, p , Vlad I., Chirurgie hepatică. Aspecte actuale, Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj- Napoca, 1993, p Voiculescu B., Iliescu C.A., Anatomia ficatului, în: Popescu I, editor Chirurgia ficatului,vol. I, Ed. Universitară Carol Davilla, 2004, p

58 CAPITOLUL II PROCEEDING DE HISTOLOGIE ŞI HISTOPATOLOGIE HEPATICĂ Irina Draga Căruntu, Delia Gabriela Ciobanu Apostol Ficatul, cea mai mare glandă anexă a tubului digestiv, are o structură histologică fundamentată pe relaţia existentă între celule, sistemul vascular şi sistemul de drenaj biliar, care asigură funcţia dublă, endocrină (sinteză de substanţe implicate în procesele metabolice) şi exocrină (sinteză de bilă). 1. ELEMENTE DE HISTOLOGIE 1.1. Organizare generală capsulă, stromă, parenchim; capsula periferică (capsula Glisson): ţesut conjunctiv de tip fibros ( μm grosime), format din fibre de colagen tip I în fascicule dense şi fibre elastice, de la nivelul căruia se detaşează septuri ramificate extensiv care pătrund în parenchim, susţinând vasele, nervii şi structurile canaliculare biliare; zonele terminale de ramificare a ţesutului conjunctiv delimitează spaţiile porte; stroma conjunctivă realizeză cadrul tridimensional care susţine parenchimul hepatic; particularităţi de distribuţie a moleculelor matricei extracelulare fibrilare şi nefibrilare: colagenul tip I este prezent în spaţiile porte şi în peretele venelor hepatice, colagenul tip III şi tip IV de-a lungul sinusoidelor hepatice, iar colagenul tip IV şi tip V, alături de laminină, există în membranele bazale vasculare şi biliare; parenchimul hepatic: reprezentat de populaţia de hepatocite (predominantă), celule specifice sinusoidelor, celule perisinusoidale şi celule progenitor (stem) hepatocitele: celule epiteliale poligonale aranjate în plăci şi cordoane separate prin intermediul unui sistem de capilare înalt specializate sinusoidele hepatice; 58

59 1.2. Vascularizaţia hepatică dublă origine, arterială (artera hepatică) şi venoasă (vena portă); cele două tipuri de vascularizaţie conduc sângele în sinusoidele hepatice, organizate într-o reţea anastomozată; 1.3. Lobulaţia hepatică concept definit prin trei teorii care nu se exclud, ci se complează reciproc, pentru a explica histofiziologia ficatului în condiţii de normalitate şi patologie; cele trei teorii sunt bazate pe trei entităţi morfo-funcţionale: lobulul clasic (descris de Malpighi în 1866), lobulul portal şi acinul hepatic (descris de Rappaport în 1962); spre deosebire de anumite specii animale, la care ficatul prezintă lobuli demarcaţi de septuri conjunctive proeminente, la specia umană compartimentarea prin delimitare conjunctivă netă este absentă; consecutiv, unităţile morfofuncţionale sunt stabilite prin trasarea unor limite imaginare; Lobulul clasic - formă hexagonală; - centrat de venula hepatică terminală (vena centrolobulară, vena centrală), spre care converg radiar plăcile sau cordoanele anastomozate de hepatocite, separate de sistemul de sinusoide; - periferic, hepatocitele sunt unite între ele, formând placă limitantă sau placă circulară limitantă (şir distinct, compact, cu grosime de una-două celule); integritatea acestei plăci constituie o marcă a statusului de normalitate, distrugerea ei fiind corelată cu dezvoltarea unor procese patologice; - circulaţia sanguină se realizează în sens centripet, iar excreţia bilei în sens centrifug; - histoarhitectonia explică funcţia metabolică a ficatului; Spaţiile porte (spaţii porto-biliare, spaţii Kiernan, arii portale, tracturi portale, canale portale) - delimitează vârfurile lobulului clasic hexagonal; - formate din ţesut conjunctiv care include o venulă, ram al venei porte (venulă portală), o arteriolă, ram al arterei hepatice (arteriolă portală) şi un canalicul biliar interlobular, alături de componente limfatice şi nervoase (terminaţii nervoase motorii şi senzoriale de tip vegetativ, simpatic şi parasimpatic); 59

60 - venula, arteriola şi canaliculul biliar realizează triada portală criteriu esenţial în stabilirea diagnosticului de organ; - datorită incidenţei de secţiune, numărul elementelor triadei poate fi mai mare (una-două arteriole, unul-doi canaliculi biliari); - dimensiunile elementelor variază în raport de localizarea şi, implicit, dimensiunile spaţiului port; - prezenţa vaselor de tip limfatic se corelează cu existenţa, între ţesutul conjunctiv lax al spaţiului port şi placa limitantă de hepatocite a lobulului, a spaţiului Mall: dimensiuni foarte reduse, considerat zonă de acumulare a limfei hepatice; - în spaţiile porte mari există un sistem de capilare arteriale care, înainte de a conflua în sinusoidele hepatice, formează un plex peribiliar sau periductal, prin intermediul căruia sângele oxigenat irigă ductele biliare intrahepatice mari; Lobulul portal - formă triunghiulară; - include hepatocite localizate în trei lobuli clasici adiacenţi care drenează bila într-un singur canaliculul biliar interlobular din triada portală a unui spaţiu port ca punct central; - vârfurile triunghiului sunt reprezentate de cele trei venule hepatice terminale, corespondente lobulilor clasici consideraţi; - histoarhitectonie bazată exclusiv pe rolul exocrin al hepatocitelor (echivalente ale componentelor secretorii acinare din glandele de tip exocrin), organizate în jurul componentei excretorii ductale; Acinul hepatic - formă romboidală sau elipsoidală; - centrat de o latură a unui lobul clasic hepatic, pe care au traiect ramuri terminale provenite din elementele vasculare localizate în spaţiul porto-bilar, din care vor rezulta sinusoidele hepatice; - axa lungă este trasată între două venule hepatice terminale, iar axa scurtă, între două spaţii porte; - histoarhitectonia, bazată pe vascularizaţia parenchimului, susţine funcţionalitatea hepatică inclusiv procesele de degenerare şi regenerare, prin prisma gradelor diferite de activitate metabolică, dependentă de oxigenare, a hepatocitelor; 60

61 1.4. Hepatocitul 80% din ansamblul populaţiei celulare hepatice; formă poliedrică / poligonală, cu un diametru de μm; dispunere în plăci, trabecule sau cordoane Remack, anastomozate între ele şi separate prin capilarele sinusoide; Microscopie optică o aspect variabil; o citoplasma, în general acidofilă, poate conţine granule bazofile fine denumite corpi Berg (corespondentul RER abundent), sau poate fi spumoasă, datorită conţinutului în glicogen (evidenţiabil net în coloraţia PAS), sau poate include spaţii optic goale, neregulate sau rotunde, datorită prezenţei de incluzii lipidice (evidenţiabile prin fixare la gheaţă şi coloraţii speciale); o nucleu central, rotund, cu heterocromatină dispersată periferic şi 1-2 nucleoli voluminoşi; dimeniuni variate, cei mai mici fiind diplozi, iar cei mai mari poliploizi (40-60%, mulţi nuclei tetraploizi la persoanele peste 60 de ani); 25% din totalul hepatocitelor sunt binucleate, dar acest aspect nu reflectă o activitate mitotică corespondentă ca intensitate; Microscopie electronică o organitele celulare, incluziile citoplasmatice şi elementele de citoschelet susţin statusul de celulă activă metabolic; o RER foarte bine reprezentat responsabil de sinteza şi eliberarea proteinelor citoplasmatice structurale şi, respectiv, serice (albumină, microglobulină, protrombină, fibrinogen, transferină, ceruloplasmină, componente proteice pentru lipoproteine); o numeroşi ribozomi liberi; o REN enzimele membranare intervin în diferite procese metabolice (metabolizarea carbohidraţilor, deiodarea hormonilor tiroidieni, metabolizarea steroizilor), în funcţia de sinteză (sinteza prostaglandinelor, a colesterolului, a porţiunii lipidice a lipoproteinelor cu densitate foarte scăzută, pentru conjugarea bilirubinei şi formarea sărurilor biliare) şi de detoxifiere (degradarea şi conjugarea toxinelor şi medicamentelor); o complexul Golgi responsabil pentru glicozilarea şi împachetarea proteinelor serice, veziculele sale transportând constituenţi ai bilei; o lizozomi realizează digestia parţială a organitelor celulare proprii în procesul de reciclare (prin hidrolaze acide), stochează lipofuscină, 61

62 feritină, lipoproteine lamelare, figuri mielinice, pigmenţi biliari, săruri de cupru; o mitocondrii numeroase ( /hepatocit) responsabile pentru procesele de fosforilare oxidativă, intervin în metabolismul glucidic (sinteza glicogenului) şi în procesele de detoxifiere (prin substanţe implicate în catabolismul amoniului şi sinteza ureii); o peroxizomi ( /hepatocit) intervin, prin echipamentul enzimatic bogat, în metabolismul propriu celular, în metabolismul purinelor, al glucidelor (glucogenogeneză), al lipidelor, al alcoolului; o granule de glicogen: particule electron-dense cu diametru de 0,1 μm (particule α), constituite din agregate de subunităţi mai mici cu diametru de nm (particule β), frecvent situate aproape de REN; o incluziunile lipidice: structuri electron-dense lipsite de membrană; în mod normal, sunt extrem de reduse numeric; o citoscheletul: filamente intermediare de citokeratină şi filamente de actină, cu dispoziţie evidentă în periferia celulei, unde se organizează în fascicule şi se orientează spre un centrozom şi spre complexul de pori nucleari, consolidând reţeaua de susţinere intracelulară; Polarizare organizare spaţială particulară: la nivelul celor 6-8 suprafeţe se diferenţiază, prin ultrastructură, organizare moleculară şi funcţie, trei tipuri de domenii: bazale sau sinusoidale, apicale sau biliare şi laterale; domeniul bazal / sinusoidal (polul vascular): în contact cu sinusoidul hepatic prin spaţiul perisinusoidal Disse, reprezintă 70% din suprafaţa hepatocitară totală; membrana celulară prezintă microvilozităţi de talie diferită, în general scurte şi neregulate, care pătrund în spaţiul Disse, rezultând o creştere de şase ori a suprafeţei de contact dintre hepatocit şi plasmă, care facilitează, implicit, schimburile de substanţe; la baza microvilozităţilor există vezicule de endocitoză, iar între ele vezicule de exocitoză; spaţiul Disse este foarte îngust şi conţine o fină reţea din fibre de colagen tip III (reticulină), cu dispoziţie radiară şi grilajată, cu rol de suport atât pentru sinusoidele hepatice, cât şi pentru hepatocite; domeniul apical / biliar (polul biliar): reprezintă aproximativ 15% din suprafaţa hepatocitară totală; formează porţiunea iniţială a canaliculului biliar intrahepatic, printr-o depresiune limitată, în formă de jgheab, în care proemină câteva microvilozităţi şi care vine în raport cu domeniul apical/biliar al altui hepatocit, rezultând o imagine în oglindă; 62

63 cele două jgheaburi sunt delimitate prin joncţiuni de tip aderens, ocludens, gap, realizând o izolare completă, tip tunel, care face imposibilă ieşirea bilei secretate din canalicul; domeniul lateral / hepatocitar: reprezintă aproximativ 15% din suprafaţa hepatocitară totală; aspect uşor ondulat; asigură conectarea interhepatocitară, prin joncţiuni bine reprezentate; 1.5. Sinusoidele hepatice vase de tip capilar cu diametru neregulat şi dispoziţie radiară, stabilind multiple anastomoze şi realizând o reţea vastă, localizată între plăcile/cordoanele de hepatocite, cu rolul de a conduce sângele din spaţiul port spre venula hepatică terminală (vena centrală); Microscopie optică o spaţii foarte înguste (diametru μm), comparabile cu crăpături sau falii fine, care conţin câteva celule sanguine hematii sau, ocazional, celule inflamatorii (limfocite, PMN); o celulele endoteliale pavimentoase, cu citoplasmă fină şi nuclei elongaţi, lenticulari, intens coloraţi, fără nucleoli; Microscopie electronică o localizate în relaţie cu polul vascular al hepatocitelor; o structură: endoteliu discontinuu, înalt fenestrat, situat pe membrană bazală discontinuă; o celulele endoteliale: o separate de spaţii libere cu dimensiuni de 0,5-1,5 μm; o prezintă fenestraţii largi, cu diametru de aproximativ 100 nm, fără diafragm, grupate sau aglomerate astfel suprafaţa celulară are aspect de placă citoplasmatică ciuruite sau sită; fenestraţiile endoteliului permit accesul plasmei în spaţiul Disse şi, consecutiv, contactul cu domeniul sinusoidal / bazal al hepatocitelor; o spaţiul Disse: o localizat între capilar şi hepatocit; o conţine plasmă şi o cantitate foarte redusă de ţesut conjunctiv (predominant colagen tip III), asigură o zonă de schimb rapid intercelular între celulele endoteliale şi hepatocite; 1.6. Celule perisinusoidale - în relaţie cu capilarele sinusoide macrofagele hepatice (celulele Kupffer), celulele Ito (celule stocante de lipide), celule hepatice stelate (celule interstiţiale) şi celulele pit (limfocite NK); 63

64 Celulele Kupfer - macrofage hepatice; - componente ale sistemului fagocitic mononuclear, cu origine în măduva osoasă hematogenă via monocite circulante; Microscopie optică o identificabile prin aspectul nucleului rotund, bombat, proeminent în lumenul capilarului sinusoid Microscopie electronică o participă efectiv la structurarea sinusoidelor hepatice: sunt aderente la endoteliu, sau reprezintă zone efective de perete; o aderenţa endotelială se realizează prin intermediul selectinelor sau integrinelor, fără dezvoltarea de joncţiuni propriu-zise, astfel încât celulele Kupffer îşi pot modifica poziţia sau localizarea; o formă variabilă, relativ rotunjită; o nucleu indentat, eucromatic; o corpul celular emite prelungiri citoplasmatice în formă de stea (tip filopodia), care se pot insinua prin fenestraţiile endoteliale, ajungând în spaţiul Disse sau în lumenul sinusoidal unde pot determina obliterare parţială; o organite celulare: mitocondrii, RER moderat reprezentat, complex Golgi mic localizat juxtanuclear, vacuole clare, granule de pigment lipocrom şi extrem de numeroşi fagozomi şi lizozomi; o suprafaţa celulară prezintă receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor şi pentru fracţiunea C3b a complementului, prin care realizează funcţia fagocitară (particule de material străin, microorganisme, hematiilor lezate sau îmbătrânite); o alte funcţii: o prezentare de antigene (celule ale sistemului imun): stimulate de γ- interferon, au capacitatea de a prelua şi prezenta molecule tip MHC de clasă II limfocitelor; o intervin în metabolismul bilirubinei, preluând forma neconjugată şi transferând-o hepatocitelor; o sinteză: citokine, enzime sau alte molecule biologic active; 64

65 Celulele Ito - origine mezenchimală; Microscopie optică o dificil de diferenţiat de celulele endoteliale şi de celelalte celule perisinusoidale; o identificate prin coloraţii speciale cu clorură de aur; Microscopie electronică o formă stelată, cu prelungiri citoplasmatice evidente care tapetează parţial peretele sinusoidal şi stabilesc contacte cu mai multe hepatocite adiacente; o citoschelet: filamente intermediare de desmină şi actină (motiv pentru care sunt considerate, în raport cu diferite şcoli de histologie, fie miofibroblaste, fie pericite modificate); o funcţii: o depozitarea vitaminei A, necesară în sinteza pigmenţilor vizuali tip rodopsină; depozitarea se face în interiorul unor vacuole lipidice; o intervin în sinteza eritropoetinei, a factorului de creştere hepatocitar şi a colagenului existent în spaţiul Disse; o activare patologică: pierd capacitatea de stocare vitaminică/lipidică şi dezvoltă capacitatea de sinteză colagenică pentru colagen tip I şi III, contribuind semnificativ în fibrogeneza hepatică caracteristică hepatitei cronice sau cirozei; Celulele pit (criptale, limfocitele rezidente hepatice) - considerate anterior, datorită tipului de granule, celule de tip neurosecretor enteroendocrin; - date recente indică faptul că sunt componente ale sistemului imun: limfocite mari granulare, cu activitate de tip natural killer foarte rar prezente în ficatul normal; Microscopie optică o nu pot fie identificate; Microscopie electronică o pseudopode scurte, fără proprietăţi fagocitare; o citoplasmă: granule electron-dense şi a veziculelor cu miez bastoniform / incluzii bastoniforme; 65

66 1.7. Căile biliare sistem de conducte prin care se asigură eliminarea bilei sintetizate de hepatocite; căile biliare intrahepatice se continuă, până la nivelul duodenului, sub forma căilor biliare extrahepatice; Căile biliare intrahepatice - reprezentate de canaliculii biliari intralobulari, canalele Hering şi canaliculii biliari interlobulari Canaliculii biliari intralobulari nu sunt recognoscibili în microscopie optică; nu au perete propriu, sunt delimitaţi între domeniile apicale/biliare ale hepatocitelor; formează o reţea, comparabilă cu o plasă subţire din sârmă, în centrul plăcilor hepatice; în periferia lobulilor hepatici, la nivelul plăcilor limitante periferice, se continuă cu canalele Hering (colangiole); Canalele Hering încep să-şi structureze un perete propriu, format parţial din hepatocite şi parţial din celule epiteliale specializate, cubice, discontinue, denumite colangiocite; colangiocitele ME: polul apical prezintă microvilozităţi similare cu cele ale hepatocitelor, asociate cu un cil primar sensibil la modificările în fluxul de bilă secretată; citoplasma conţine puţine organite celulare, iar între celule există joncţiuni strânse; se continuă cu canaliculii biliari interlobulari, localizaţi în spaţiile portobiliare; Canaliculii biliari interlobulari tapetaţi de un strat continuu de colangiocite cubice / prismatice, dispuse pe o membrană bazală proprie; cantitatea periductală de ţesut conjunctiv, caracterizat printr-un aranjament circumferenţial al fibrelor de colagen, creşte în paralel cu creşterea dimensiunilor canaliculare; fuzionează formând canale (ducte) trabeculare sau septale, din joncţiunea cărora rezultă canale intrahepatice mari, care converg în apropierea hilului hepatic în canalele hepatice principale drept şi stâng; 66

67 Căile biliare extrahepatice - canalul hepatic comun, canalul cistic şi canalul coledoc; - structură: mucoasă, musculară şi adventice; - mucoasa: epiteliu simplu prismatic, lamina propria care include numeroase fibre elastice; în porţiunea terminală a canalului coledoc, epiteliul de tapetare prezintă în structura sa şi câteva celule caliciforme; - musculara, subţire: ţesut muscular neted; - adventicea: ţesut conjunctiv lax, cu vase sanguine şi nervi; 2. ELEMENTE DE HISTOPATOLOGIE 2.1. Corelaţii între histoarhitectonica hepatică şi profilul morfo-funcţional hepatocitar patologia hepatică clasică, considerând lobulul clasic ca entitate morfofuncţională hepatică, face referiri la leziuni centrolobulare (corespunzătoare zonei interne) şi leziuni periportale (corespunzătoare zonei medii şi zonei externe); utilizarea în patologia modernă a conceptului de acin hepatic a condus la o compartimentare a parenchimului hepatic în 3 zone, hepatocitele fiind susceptibile la procese patologice diferire în raport direct cu nivelul de oxigenare versus activitate metabolică; Zona 1 adiacentă axei care centrează acinul hepatic şi, respectiv, spaţiilor porte; corespunde ariei periferice a lobulului clasic; denumită zona cu funcţie permanentă; hepatocitele din această zonă sunt primele în contact cu sângele care are cel mai înalt gradient de oxigenare şi cel mai bogat conţinut în nutrimente sau, în condiţii patologice, cel mai mare nivel de substanţe toxice; consecutiv: au un conţinut important în enzime cu rol în metabolismul oxidativ, în metabolismul proteic (produc şi secretă proteine) şi glucidic / gluconeogeneză (formează şi stochează glicogen); foarte rezistente în condiţiile tulburărilor circulatorii; cea mai mare capacitate regenerativă; în patologia hepatică, în această zonă se instalează primele leziuni aferente stazei şi/sau ocluziei biliare; 67

68 Zona 2 poziţie intermediară între centrul şi vârfurile acinului hepatic; corespunde ariei mijlocii a lobulului clasic, între spaţiile porte şi venele centrale terminale; denumită zona cu funcţie variabilă; hepatocitele de la acest nivel au un profil enzimatic mixt şi, consecutiv, proprietăţi metabolice intermediare; Zona 3 adiacentă vârfului /vârfurilor acinului hepatic; corespunde ariei centrale a lobulului clasic, în jurul venelor terminale centrale; denumită zona de repaus permanent; hepatocitele din această zonă primesc sângele cu cel mai redus gradient de oxigenare şi cel mai sărac conţinut în nutrimente; consecutiv: au potenţial mic pentru activităţile oxidative, dar conţin enzime implicate în metabolismul glucidic (glicoliză), în metabolismul lipidic şi în reacţiile de conjugare şi detoxifiere (esteraze pentru alcool, toxice, medicamente); în patologia hepatică, în această zonă se dezvoltă primele leziuni în condiţii de hipoxie (necroza centrolobulară), congestie, consum de substanţe toxice alcool (leziuni degenerative tip steatoză micro/ macroveziculară), deficienţe în nutriţie; Aspecte morfologice generale legate de afectarea hepatocitară - inflamaţia hepatită - acută/cronică; - localizare limitată la spaţiul port/intralobulară; - leziuni degenerative hepatocitare - degenerescenţa hidropică; - degenerare spumoasă (pigment biliar); - steatoză (micro/macroveziculară) (trigliceride); - necroza - de coagulare; - corpi Councilman (apoptoză); - degenerare hidropică necroză litică; - localizare: centrolobulară/periportală/intralobulară; - regenerarea hepatocitară - fibroza - periportală/pericentrolobulară; - leziuni cu caracter ireversibil la nivelul parenchimului hepatic; 68

69 2.3. Hepatitele afecţiuni inflamatorii acute sau cronice; Hepatita acută Hepatita virală acută Macroscopie o ficat uşor mărit de volum, depăşeşte rebordul costal, consistenţă scăzută, culoare brun-verzuie; Microscopie optică o leziuni degenerative ale hepatocitelor degenerescenţă hidropică; o necroză: o de tip citolitic în focar; o de tip apoptotic (corpi Councilman); o hiperplazia celulelor Kupffer care fagocitează hepatocitele necrozate conţin din abundenţă pigment de lipofuscină; o inflamaţie: celule mononucleate (limfocite şi macrofage); o evoluţie: vindecare (regenerare hepatocitară), hepatită cronică; Hepatita acută fulminantă Macroscopie, microscopie optică o necroze extinse ale parenchimului hepatic, substratul insuficienţei funcţionale acute; o forme majore: hepatita fulminantă masivă, hepatita fulminantă submasivă; Hepatita fulminantă masivă: o ficat de dimensiuni mici ( g), flasc, consistenţă redusă, culoare brun-verzuie, capsula încreţită; o necroză difuză a hepatocitelor, se păstrează doar spaţiile portobiliare, reacţia inflamatorie este redusă; Hepatita fulminantă submasivă: o necroze extinse la nivelul mai multor lobuli confluenţi, între zonele de necroză există parenchim viabil; o evoluează către regenerare: ciroza macronodulară postnecrotică; 69

70 Hepatitele cronice lipsa de normalizare a testelor biochimice şi serologice mai mult de 6 luni, caracterizate morfologic prin necroze hepatocitare însoţite de inflamaţie cronică; Clasificarea morfologică a hepatitelor cronice - hepatita cronică uşoară scor necro-inflamator 1-4; - hepatită cronică moderată scor necro-inflamator 5-8; - hepatită cronică severă scor necro-inflamator > 8; Scorul necro-inflamator Ishak - Inflamaţie intralobulară Hepatita de interfaţă Intensitatea inflamaţiei în raport cu numărul de spaţii porte 0-4 Scorul METAVIR - F0 absenţa fibrozei - F1 fibroză portală cu lărgirea spaţiului port, fără septuri - F2 fibroză portală cu lărgirea spaţiului port cu septuri rare - F3 numeroase septuri fără regenerare nodulară - F4 ciroză Hepatită cronică cu virus B Microscopie optică o hepatocite cu citoplasma mată ce conţin antigen HBs, evidenţiat în coloraţia HE prin aspectul de hepatocite ground-glass ; suplimentar: coloraţia Shikata (orceină), IHC; o infiltrate inflamatorii micronodulare în jurul unor hepatocite, de-a lungul sinusoidelor; o hepatita de interfaţă de diverse grade 0-4 cu inflamaţie limfocitară şi histiocitară; o prezenţa de hepatocite cu nuclei displazici; Hepatită cronică cu virus C Microscopie optică o steatoză de grad I; o foliculi limfoizi în spaţiile porte; o nuclei vacuolizaţi; Hepatitele AI o aspecte microscopice similare celor prezente în hepatitele virale; 70

71 2.4. Hepatopatia alcoolică entităţi: steatoza hepatică, hepatita cronică alcoolică, ciroza alcoolică; Microscopie optică o steatoză hepatică; o corpi Mallory mase intens acidofile în vecinătatea nucleului (agregate de microfilamente de prekeratină/degenerare a citoplasmei); o necroze celulare citolitice în vecinătatea venei centrolobulare/dispersate în lobulul hepatic înconjurate de infiltrat inflamator cu PMN-uri; o inflamaţie cronică în spaţiul port; o fibroză în jurul venei centrolobulare, perisinusoidal, spaţii porte; 2.5. Cirozele hepatice hepatopatii cronice ireversibile caracterizate prin regenerare nodulară a parenchimului hepatic şi fibroză difuză; Microscopie optică o nodulii de regenerare - formaţi din plăci / cordoane groase de hepatocite (peste 2-3 celule), care nu mai păstrează dispoziţia radiară, dar sunt separate de sinusoide; - întotdeauna încercuiţi de fibroză; - nu sunt centraţi de venă centrolobulară; o fibroza - afectează difuz parenchimul hepatic; - diagnostic diferenţial cu fibroza parţială: fibroza congenitală a ficatului la copil benzi de fibroză care delimitează noduli, fără caracter de regenerare; fibroza focală/segmentară fibroză şi noduli de regenerare cu limitare la un sector; fibroza regenerativă a ficatului, noduli de regenerare hepatocitară: între noduli nu există benzi conjunctive; Clasificarea morfologică ciroza hepatică micronodulară noduli de regenerare de 3-5 mm; ciroza hepatică macronodulară noduli de regenerare de 2-3 cm; ciroza hepatică mixtă micro- şi macronodulară; 71

72 Ciroza alcoolică Laennec - stadiul final al hepatopatiei alcoolice; Macroscopie o ficat atrofic, micronodular, noduli de regenerare subţiri înconjuraţi de septuri fine de fibroză; Microscopie optică o benzi subţiri de ţesut conjunctiv, înconjurând nodulii de regenerare; o nodulii de regenerare conţin aspecte de steatoză şi corpi Mallory; Ciroza postnecrotică - complicaţie a hepatitelor cronice evolutive (VHB, VHB+VHD, hepatită fulminantă cu necroze submasive diseminate în ficat); Macroscopie o macronoduli, benzi de fibroză groase, bogate în fibre de colagen care se retractă şi fac ca nodulii de regenerare să proemine în suprafaţă; Microscopie optică o inflamaţie cronică în benzile conjunctive cu aspecte de hepatită de interfaţă; o hepatocite ground-glass (VHB); o steatoză (VHC); Ciroza biliară Ciroza biliară primară Macroscopie o ficat micronodular, hipertrofică (3 kg); Microscopie optică o infiltrate limfoide limfo-plasmocitare în spaţiile porte cu distrucţia canaliculilor biliari o absenţa neoformării de canaliculi; o colestază; Ciroza biliară secundară Macroscopie o ficat brun-verzui, ciroză micronodulară, separaţi prin benzi de fibre conjunctive care dau aspect de puzzle ; o canale biliare dilatate cu bilă stagnantă la acest nivel; Microscopie optică 72

73 o neocanaliculi biliari extrem de numeroşi dispuşi la interfaţa dintre septuri; Ciroza pigmentară (hemocromatoză) Macroscopic o ficat micronodular, dur, culoare brun-negricioasă; Microscopie optică o acumulări de cupru în sistemul macrofagic din ficat, splină, epiteliul tubilor renali (ireversibile hemocromatoza primară, reversibilă hemocromatoza secundară); 2.6. Leziuni hepatice în patologia dismetabolică Boala Wilson Macroscopic o ficat micronodular; Microscopie optică o aspect steatotic, datorat depunerii de cupru (acumulare de celuloplasmină în lizozomi); o asociat, depunere de cupru în nucleii lenticulari/învelişurile globului ocular; Deficitul de α1 anti-tripsină Macroscopie o ciroză mixtă micro şi macronodulară; Microscopie optică o acumulare de α1 anti-tripsină în hepatocite, identificabilă prin reacţie PAS (+), diastazo- rezistentă; 2.7. Patologie hepatică tumorală Tumori epiteliale benigne Adenomul hepatocelular Macroscopie o tumoră benignă cu aspect de nodul solid, gălbui, cu limite distincte, inclus în parechimul hepatic, încapsulat/parţial încapsulat/neîncapsulat; Microscopie optică o absenţa structurii lobulare; o celulele hepatice sunt dispuse în cordoane, separate de sinusoide; o între cordoane se găsesc septuri conjunctive cu vase de tip venos/arterial; o în aria adenomului nu se găsesc spaţii porto-biliare; 73

74 o hepatocitele sunt mature, pot avea acumulări de glicogen/steatoză; o mitozele rare; Adenomul canalelor biliare (colangiocelular) Macroscopie o dimensiuni maxim 2 cm; o localizare: la periferia parenchimului hepatic, sub capsulă; o bine circumscrisă dar neîncapsulată, gri albicioasă; Microscopie optică o structuri ductale compacte, găsite într-o stromă fibroasă, uneori hialinizată; o lumenele sunt uneori greu vizibile şi nu conţin bilă; o pleomorfism nuclear/mitoze absente; Tumori conjunctive benigne - Hemangiomul - Hemangioendoteliomul juvenil - Angiolipomul Tumori epiteliale maligne Carcinomul hepatocelular Macroscopie o nodul unic în lobul drept al ficatului, gălbui/impregnat cu bilă, zone de necroză prezente; o tumori multiple, dezvoltate pe noduli de ciroză (în antecedente); o formă infiltrativă înlocuieşte aproape în totalitate parenchimul hepatic; Microscopie optică o grade de diferenţiere: 1-4; o bine diferenţiat: cordonal/pseudoglandular: o grad 1: celulele seamănă cu hepatocitele normale, bilă prezentă, pleomorfism redus; o grad 2: bilă prezentă, arhitectură sinusoidală, pleomorfism mai ridicat; o moderat diferenţiat: o grad 3: cordoane groase de hepatocite, bilă absentă, arhitectură sinusoidală; o puţin diferenţiat: aspect solid, grad mare de anaplazie celulară: o grad 4: anaplazic; Forma fibrolamelară Macroscopie: o tumora interesează de obicei lobul stâng, prezintă aspect schiros, având în centru abundent ţesut conjunctiv cicatricial; 74

75 Microscopie optică o plăcile de hepatocite tumorale sunt orientate paralel între ele, separate de o componentă stromală abundentă constituită din ţesut hialinizat; Colangiocarcinomul Macroscopie o formă nodulară/multinodulară/infiltrativă; o frecvent: nodul alb-cenuşiu cu margini infiltrative şi multiplii noduli sateliţi care apar pe un focat non-cirotic; Microscopie optică o aspect de adenocarcinom, deşi derivă din epiteliul căilor biliare intrahepatice; o structuri tubulare căptuşite de un epiteliu atipic, uni/multistratificat produce mucine PAS (+); o dimensiunea celulelor şi a nucleilor este mai mică decât în carcinoamele hepatocelulare; o stroma conjunctivă este bogată, hialinizată; Carcinoame mixte hepatocolangiocarcinoame asociere de carcinom hepatocelular+colangicarcinom Hepatoblastomul Macroscopie o tumoră nodulară, voluminoasă, cu falsă încapsulare la periferie, aspect solid/chistic; Microscopie optică o tumoră embrionară celule de origine epitelială şi mezenchimală; o celulele epiteliale tumorale 2 fenotipuri: o aspect embrionar: talie mică, uşor alungite, citoplasmă puţină, se dispun sub formă de plaje/rozete (pseudolobuli); o aspect de tip fetal: aranjament sub formă de cordoane; o stroma mezenchimală: o celule mezenchimale tinere: osteoid/cartilaj; o celule alungite/stelate, într+o substanţă mucoidă, cu mitoze atipice; o IHC: αfeto-proteina, CK (+), EMA, vimentin (-); 75

76 Tumori conjunctive maligne Angiosarcomul Microscopie optică o celule fuziforme atipice care delimitează spaţii vasculare o celulele tumorale se extind pe suprafaţa sinusoidelor, determinând compresiunea hepatocitelor şi atrofierea acestoră Sarcomul embrionar celule mezenchimale cu caracter embrionar primitiv, cu densitate celulară mare şi nuclei veziculoşi matrice mucoidă Tumori maligne secundare: metastaze diseminări hematogene a unor tumori de la nivelul: tractului digestiv, pulmonului, glandei mamare (adulţi), neuroblastomului, tumorii Wilms, rabdomiosarcomului (copii). NOTĂ Informaţia prezentată se regăseşte în materialele didactice (curs, caiete de lucrări practice, prezentări ppt) care susţin activitatea de predare corespondentă direcţiilor de curs Histologie şi Morfopatologie. BIBLIOGRAFIE 1. Amălinei C., Histologie specială, Iaşi: Editura Junimea, Căruntu I.D., Cotuţiu C., Histologie specială, Iași: Editura Apollonia, Iaşi, Căruntu I.D., Giuşcă S. Histoarhitectonică şi histofiziologie hepatică, în: Târcoveanu E (ed.), Patologie tumorală hepatică. Tumori hepatice, Iași: Editura Gr. T. Popa, Cotran S.R., Kumar V., Collins T., Pathologic Basis of Disease, 6 th edition, Philadelphia: W.B. Saunders Company, Fawcett D.W., Jensh R.P., Concise Histology, 2 nd edition, London: Arnold, Raica M., Mederle O., Căruntu I.D., Pintea A., Chindriş A.M., Histologie teoretică şi practică, Timişoara: Editura Brumar, Ross MH, Pawlina W, Histology. A Text and Atlas, 6 th edition, Wolters Kluwer, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Sternberg S.S., Histology for Pathologists, 2 nd edition, Philadelphia: Lippincott Raven Publishers,

77 CAPITOLUL III PROCEEDING DE FIZIOLOGIE HEPATICĂ Ionela Lăcrămioara Șerban, D. N. Șerban, Cristina Oprişa, M. M. Hogaş Consideraţii generale şi arhitectură hepatică Ficatul are o poziţie strategică la nivelul circulaţiei. Este primul organ care vine în contact cu sângele după expunerea acestuia la nivelul intestinului; aceasta implică faptul că nu numai că ficatul vine în contact direct cu nutrimentele absorbite, xenobioticele, toxinele şi microorganismele provenite din intestin, care necesită o procesare prealabilă înainte de a pătrunde în circulaţia sistemică dar şi faptul că ficatul intervine în procesul de excreţie a compuşilor în lumenul intestinal. Celulele parenchimale şi non-parenchimale Într-un sens mai larg termenul de hepatocit înseamnă toate celulele hepatice rezidente, dar frecvent termenul de hepatocit este utilizat numai pentru celulele parenchimale hepatice. Fig. 1. Organizarea celulelor hepatice parenchimatoase şi non-parenchimatoase (secţiune printr-un acin) 77

78 Din punct de vedere funcţional ficatul este alcătuit din unităţi microcirculatorii, aşa-numiţi acini hepatici sau lobuli metabolici. Diferitele tipuri de celule sunt aranjate într-un mod sofisticat în aceste unităţi funcţionale, care se extind de la o venulă portală aferentă de-a lungul sinusoidelor către o venulă hepatică eferentă. Aceste unităţi pot fi văzute ca tubi formaţi de către celulele parenchimatoase (de-a lungul a celule), tubi al căror perete interior este căptuşit cu celule endoteliale şi celule Kupffer ce separă spaţiul sinusoidal de spaţiile perisinusoidale Disse (figura 1). Acest spaţiu perisinusoidal este liber accesibil plasmei sanguine dar nu şi eritrocitelor şi celulelor pit (limfocite de tip NK specifice ficatului). În funcţie de poziţia lor anatomică, celulele parenchimale diferă în funcţie de echipamentul enzimatic şi funcţia metabolică. Parenchimul hepatic conţine 60% celule; celule Kupffer 25-30%, celule endoteliale 10%, celule pit < 5%. Hemodinamica hepatică Ficatul primeşte sânge pe calea venei porte (75-80%) şi a aterei hepatice (20-25%). La om, fluxul sanguin hepatic este de aproximativ 1500 ml/minut, adică ~1/4 din debitul cardiac. Sângele venos portal provine de la intestin (75%) şi splină (25%). Fluxul sanguin portal este primoedial determinat de rezistenţa vasculară din intestin şi splină, pe când fluxul arterial hepatic este determinat de rezistenţa vasculară intrahepatică. Presiunea venoasă portală (normal cuprinsă între 7-12 mmhg) este modificată de rezistenţa la curgere prin tractul venos portal de la nivelul ficatului. Este crescută ca urmare a stimulării nervoase simpatice şi a administrării de adrenalină, deoarece miocitele netede conţin numai α-adrenoceptori. Sfincterele arteriolare sunt prezente înainte de trecerea sângelui arterial în sinusoide. Rezistenţa arterială hepatică creşte ca urmare a stimulării nervoase simpatice şi a stimulării α- adrenoceptorilor, dar scade sub influenţa glucagonului, vasopresinei şi stimulării β 2 - adrenoceptoare (la concentraţii de adrenalină mici, fiziologice). Fluxurile sanguine hepatice arterial şi venos portal au împreună rolul de a menţine o perfuzie hepatică totală constantă şi de a asigura necesarul de oxigen. Oxidul nitric (NO) poate juca un rol important în reglarea de ansamblu a perfuziei hepatice deoarece celulele endoteliale, atât cele venoase portale cât şi cele arteriale hepatice conţin NO-sintază. În doze farmacologice, mulţi compuşi (cum ar fi aminele biogene şi eicosanoizii) pot afecta rezistenţa vasculară atât în sistemul portal cât şi în cel arterial hepatic. Ei determină frecvent un răspuns transhepatic ; de exemplu aplicarea unui agent farmacologic la nivelul venei porte va determina modularea fluxului sanguin arterial şi invers. Funcţia celulelor hepatice non-parenchimatoase Funcţiile celulelor hepatice non-parenchimatoase sunt prezentate în tabelul I. 78

79 TABELUL I Funcţiile celulelor hepatice non-parenchimatoase Tipul celulei Funcţii - fagocitoză (particule > 0,1 μm): microorganisme, celule moarte, celule tumorale, eritrocite îmbătrânite - endocitoză (endotoxine, complexe imune) Celule Kupffer - procesare antigen (sechestrare de antigen şi prezentare) - citotoxicitate (producere superoxid, efecte antitumorale) - producere de molecule semnal pentru comunicare intercelulară (eicosanoizi, IL1 şi 6, TNFα, interferon α, β) - barieră între sânge şi hepatocite - preluare receptor-mediată: HDL, LDL modificate Celule endoteliale - preluare receptor-mediată: glicoproteine (cu manoză, galactoză terminală), transferină, ceruloplasmină, transcobalamină - pinocitoză - prezentare de ectoenzime (lipază) - sinteză de prostaciclină, PGE 2, citokine - endocitoză (particule < 0,1 μm) - stocare de vitamina A Celule ce stochează - sinteză de proteine ale matricei extracelulare grăsimi (ITO) - contractilitate, reglarea fluxului sanguin sinusoidal - expresie şi secreţia factorului de creştere Celule pit - activitate de celule NK ( natural killer ), protejând împotriva infecţiilor virale, celulelor tumorale metastatice Celulele endoteliale din capilarele hepatice sunt celule autoproliferative, cu numeroase fenestre; diametrul fenestrelor (normal nm) se modifică dinamic la etanol, modificări presionale şi mediatori locali cum ar fi serotonina. Fenestrele realizează comunicarea dintre spaţiul sinisoidal şi perisinusoidal; de exemplu, accesul liber al souluţiilor dar nu şi al particulelor >0,2 μm cum ar fi eritrocitele sau chilomicronii mari. Acest efect de filtru al fenestrelor reglează preluarea grăsimilor de către celulele parenchimale. Celulele endoteliale sunt specializate în procesele de endocitoză şi posedă receptori şi preluare specifică de transferină, ceruloplasmină, lipoproteine modificate şi alte particule sub 0,1 μm. Celulele Kupffer sunt macrofage hepatice rezidente care autoproliferează şi care nu pot fi recrutate din surse extrahepatice. Sunt localizate predominant periportal şi au rolul principal de a fagocita particule (celule moarte, paraziţi, virusuri, bacterii) şi de a prelua macromolecule (complexe imune, endotoxine bacteriene) prin proces de endocitoză receptor-mediată. Ele au receptori pentru 79

80 complexe imune (Fc şi C3b), fibronectină, galactoză, manoză, N-acetilglucozamină. Astfel celulele Kupffer reprezintă o barieră fagocitară importantă pentru toxinele provenite de la intestin şi microorganisme. Într-adevăr, când sângele portal evită ficatul prin anastomoze porto-cave, aşa cum se întâmplă la pacienţii cu ciroză hepatică, se dezvoltă endotoxemie, cu tulburări cum ar fi activarea NOS la nivelul celulelor endoteliale din circulaţia periferică, conducând la vasodilataţie şi circulaţie hiperdinamică. Activarea celulelor Kupffer de către endotoxine are ca rezultat o creştere a producţiei de citokine şi eicosanoizi, molecule-semnal care acţionează asupra altor tipuri de celule hepatice. Celulele Kupffer au un rol important în procesarea antingenului. Ele digeră materialul imunogenic, astfel prevenind răspunsurile imune în dieta proteică. Pe de altă parte, în cursul inflamaţiei şi infecţiei ele pot acţiona ca celule prezentatoare de antigen, iniţiatoare de imunitate mediată de limfocitele T şi B. Celulele pit sunt echivalentul perisinusoidal al limfocitelor şi celulelor NK şi au aceeaşi funcţie ca aceste celule. Celulele ITO au un conţinut crescut de vitamina A în citoplasmă. Aceste celule pot produce componente ale matricei celulare, cum ar fi colagen (tip I, III, IV) şi laminină; ele se pot transforma în celule miofibroblastice şi pot prolifera sub influenţa CCl 4. Celulele ITO, care se găsesc localizate în spaţiile Disse, prezintă prelungiri lungi până la nivelul celulelor endoteliale. Aceste prelungiri se contractă sub influenţa tromboxanului şi a endotelinului şi intervin decisiv în reglarea fluxului sanguin sinusoidal. Funcţia metabolică a celulelor parenchimale Celulele parenchimale hepatice (,,hepatocite ) au următoarele roluri: - procesarea nutrimentelor absorbite şi a xenobioticelor; - menţinerea homeostaziei glucozei, aminoacizilor, NH 3 şi bicarbonatului în organism; - sinteza multor proteine plasmatice; - sinteza acizilor biliari şi formarea de bilă; - stocarea şi procesarea moleculelor semnal. Controlul este exercitat asupra acestor procese la diferite nivele, ca urmare a adaptării rapide a metabolismului hepatic la nevoile organismului. Principii de reglare: transport şi compartimentare La nivelul acinului hepatic căile metabolice sunt compartimentate la nivel inter şi intra-celular. În funcţie de localizarea lor în acin, hepatocitele exprimă un pattern enzimatic specific având ca rezultat o locaţie predominantă a căii metabolice (heterogenitate hepatică funcţională): - fie în arie periportală (la intrarea sângelui în patul sinusoidal); - fie în arie perivenoasă (la ieşirea sângelui din patul sinusoidal; aşa-numita,,zonă metabolică ). 80

81 În cadrul unui hepatocit enzimele sunt frecvent dispuse în compartimentele subcelulare specifice, cum ar fi citoplasmă, mitocondrie sau reticul endoplasmic. Aceste compartimentări stau la baza locurilor de control metabolic rezultate din necesitatea transportului substratului prin membrane. De exemplu, ph-ul în lizozomi, citoplasmă sau mitocondrie este la valori de 5-6; 6,9-7,3 şi respectiv 7,4-7,6 determinat de acţiunea sistemelor de translocare a H +. Substratul extracelular poate fi transportat prin membrană sau membrana organitelor prin sisteme de transport specific. Unele substraturi (cum ar fi NH 3 ) pot intra în celulă prin difuzie simplă; alte substraturi (cum ar fi glucoza) sunt preluate de hepatocit prin difuzie facilitată de sisteme de transport specific. Alte substraturi pătrund în hepatocit prin mecanisme consumatoare de energie; transport activ primar, secundar şi terţiar; care este cuplat direct cu hidroliza ATP sau cuplat indirect cu aceasta, prin crearea unui gradient electrochimic de Na + (fig. 2). Fig.2. Transportul diverselor tipuri de substrat (S) prin membranele biologice. Gradientul de Na + conduce transportorul din membrana celulelor endoteliale din capilarele sinusoidale, în cazul sistemelor de transport pentru aminoacizi A (aminoacizi mici, neutri, cum ar fi alanina, glicina, prolina, serina) şi N (glutamina, asparagina), pentru acizi biliari conjugaţi şi pentru acizi graşi. Este evident ca transportul prin membrană este un loc important de control al fluxului metabolic. Se disting mai multe moduri: - când rata de metabolizare a enzimei este mult mai rapidă decât rata de transport a substratului prin membrană, controlul fluxului metabolic este determinat de activitatea transportorului (de exemplu concentraţia fiziologică de alanină livrată prin vena portă); - când rata de transport a substratului depăşeşte rata de metabolizare, transportul poate deveni un factor de control (de exemplu glutamina hidrolizată de 81

82 glutaminază de la nivel mitocondrial; enzima are Km de 28 mmol/l; în ciuda concentraţiei extracelulare de glutamină de numai 0,6 mmol/l, enzima operează la concentraţii de glutamină aproape de valoarea Km; aceasta se realizează prin activitatea de creştere a concentraţiei a sistemului de transport al glutaminei dependent de Na + în membrană şi prin gradientul de H + ce transportă glutamina prin membrana mitocondrială, realizând astfel o concentraţie de glutamină în citoplasmă de 8 mmol/l şi de 20 mmol/l în mitocondrie). - procesul concentrativ, în principal prin preluarea substratului dependentă de Na +, conduce la un efect osmotic în celulă; această creştere a hidratării celulare influenţează mai multe procese metabolice care nu sunt neapărat legate de metabolism sau de transportul substratului; astfel rolul transportorilor membranari concentrativi este dublu: ei nu servesc numai pentru translocarea substratului prin membrană, ci modifică şi funcţia hepatocitului prin modificarea statusului de hidratare al acestuia). Activitatea sistemelor de transport prin membrană este reglată de statusul nutriţional şi hormonal. De exemplu inaniţia creşte activitatea sistemului A de transport al alaninei. Aceasta susţine o creştere a alaninei provenite din muşchi pentru gluconeogeneză în cursul inaniţiei. Hormonii Mulţi hormoni îşi exercită acţiunea lor reglatoarea asupra metabolismului hepatic, simultan la diferite nivele. Ei determină (a) efecte pe termen scurt asupra activităţii diverselor enzime sau a sistemelor de transport, prin generare de molecule de mesager secund (c-amp sau IP 3, creşterea Ca ++ citosolic), iniţierea unor cascade complexe de fosforilare/defosforilare proteică sau alterări ale statusului de hidratare celulară; (b) efecte pe termen lung asupra expresiei genice. De exemplu glucagonul creşte activitatea sistemelor A de transport a aminoacizilor în ficat în decurs de minute, prin hiperpolarizarea membranei, iar pe termen lung prin stimularea sintezei de noi molecule transportoare. De asemenea, activează glutaminaza şi induce ciclul enzimatic al ureei. Glucagonul scade sinteza proteică în ţesuturile extrahepatice şi stimulează eliberarea de aminoacizi din muşchi. Astfel acţiunile acestui hormon cresc preluarea de aminoacizi de către ficat şi utilizarea pentru gluconeogeneză şi ureogeneză. Hidratarea hepatocelulară Statusul lichidian hepatocelular se poate schimba pe parcursul minutelor sub influenţa substratului şi hormonilor; deoarece multe substraturi sunt concentrate în interiorul hepatocitului prin sistemele de transport cuplate cu Na +. Astfel un gradient intra/extracelular de concentraţie a substratului peste 30 este generat printr-un flux osmotic al apei în celulă. Hepatocitele îşi cresc volumul cu 12% când sunt expuse la aminoacizi ca glutamina, în ciuda activării mecanismelor de reglare a volumului, 82

83 care previn numai creşterea excesivă a volumului. Insulina determină şi ea hiperhidratarea hepatocelulară în câteva minute prin acumularea de Na +, K + şi Cl - în celulă ca urmare a stimulării Na + - K + -ATP-azei, antiportului Na + -H + şi cotransportului Na + 2Cl - K + (fig. 3). Fig. 3. Modularea de către insulină şi glucagon a hidratării hepato-celulare. Glucagonul scade hidratarea celulară prin depleţia celulară de Na +, K + şi Cl -. Mecanismul prin care hormonii alterează hidratarea celulară este cel de sinteză de mesageri secunzi în concordanţă cu alte mecanisme de semnalizare intracelulară (cascade de fosforilări). Creşterea gradului de hidratare hepato-celulară acţionează ca un semnal anabolic, proliferativ, pe când ratatinarea are efecte catabolice şi antiproliferative. Se poate spune că alterările statusului de hidratare hepato-celulară, care are loc ca răspuns la fluctuaţiile fiziologice ale concentraţiilor de hormoni din vena portă, reprezintă un mecanism prin care ficatul se adaptează la diferitele funcţii metabolice într-un mediu modificat. Activitatea enzimatică şi substraturile Disponibilitatea substratului pentru diverse enzime nu este controlat numai prin transport prin membrana ci şi prin livrarea de la ţesuturile extrahepatice (intestin, muşchi, ţesut adipos sau rinichi). În acest sens, rata gluconeogenezei hepatice depinde de rezerva de aminoacizi şi lactat provenit din proteoliza sau glicoliza muşchiului scheletic sau prin absorbţie intestinală. Activitatea enzimatică este reglată pe termen scurt prin moleculele activatoare sau inhibitoare, ciclul fosforilare/defosforilare sau asociaţia/disociaţia 83

84 enzimelor de membranele intracelulare. Pe termen lung, activitatea enzimatică este reglată la nivel de expresie genică pentru hormoni, substrat şi status de hidratare celulară. De exemplu glucagonul, corticosteroizii şi deshidratarea hepato-celulară conduc la inducţia de fosfoenolpiruvat carboxikinază, pe când insulina şi hiperhidratarea hepato-celulară au efecte inverse. Heterogenitatea zonală şi interacţiunile intercelulare Funcţiile celulelor parenchimului hepatic sunt controlate şi de celulele neparenchimatoase. Endotoxinele stimulează celulele Kupffer să producă eicosanoizi, cum ar fi prostaglandinele, care se pot leagă de receptorii specifici de pe suprafaţa celulelor parenchimale şi declanşează formarea de IP 3, creşterea concentraţiei Ca ++ intracelular şi consecutiv un răspuns glicogenolitic. Interleukina-6 produsă de celulele Kupffer declanşează sinteza de proteine de fază acută în celulele parenchimale. Modularea hormonală a diametrului fenestrelor de la nivelul celulelor endoteliale determină accesul lipoproteinelor la celulele parenchimale şi controlează preluarea de colesterol din chilomicronii remanenţi. Doze moderate de etanol deschid fenestrele; aceasta explică în parte efectul etanolului de scădere a colesterolului şi de producere a ficatului gras. Pe de altă parte, abuzul cronic sever de alcool de-fenestrează celulele endoteliale, contribuind la dezvoltarea hiperlipidemiei. Mai sunt şi alte interacţiuni între diferite populaţii celulare nonparenchimatoase. De exemplu, endotelinul produce contracţia celulelor ITO. Metabolismul glucidic Ficatul joacă un rol important ca glucostat al organismului: el îndepărtează glucoza dacă este prezentă în exces, prin sinteză de glicogen, glicoliză şi lipogeneză şi eliberează glucoza dacă este necesar, prin glicogenoliză şi gluconeogeneză. Aceasta este important deoarece funcţia unor organe, cum ar fi creierul, depinde de rezerva de glucoză. Transportul bidirecţional al glucozei prin membrana hepatocelulară are loc prin transportori Glut-2 care mediază difuzia facilitată a glucozei. Cu toate acestea, transportul glucozei prin membrană nu este locul major de reglare a metabolismului hepatic al glucozei. În cursul unui regim bogat în glucide, glucoza este absorbită la nivel intestinal cu o rată de aproximativ 40 g/h şi mai mult de 50% din glucoza absorbită (25 g/h) este preluată de către ficat şi transformată în glicogen sau acizi graşi sau este oxidată. În inaniţia pe termen scurt ficatul eliberează glucoză cu un ritm suficient pentru a acoperi nevoile de glucoză ale creierului (7,5 g/h). În inaniţia pe termen lung rezervele de glicogen hepatic sunt depletate (24 h de înfometare). În această situaţie metabolismul cerebral se adaptează: nevoile de glucoză scad la aproximativ 2 g/h, iar corpii cetonici sunt utilizaţi ca şi combustibil. Rezervele de glucoză şi de corpi cetonici sunt menţinute de către ficat prin procese de gluconeogeneză şi ketogeneză. Exerciţiul fizic în faza postprandială precoce creşte utilizarea de glucoză de către muşchiul scheletic. Un rol decisiv în controlul metabolismului glucidic îl are schimbul dintre glicogenoliză/ 84

85 gluconeogeneză în etapa postabsorbtivă, sinteza de glicogen/glicoliză în cursul absorbţiei, concentraţia substratului, nivelul de hormon, statusul de hidratare al hepatocitului, precum şi heterogenitatea hepatocelulară zonală. Sinteza de glicogen este stimulată predominant prin creşterea concentraţiei glucozei în vena portă. Utilizarea glicogenului este activată de glucagon şi activitatea nervoasă simpatică, dar este inhibată de către concentraţii mari de glucoză. Glicoliza este activată de concentraţii mari de glucoză în vena portă prin insulină, pe când gluconeogeneza este activată de glucagon. Metabolismul aminoacizilor şi amoniacului Ficatul acţionează ca tampon metabolic în controlul concentraţiei plasmatice de aminoacizi. Importanţa menţinerii de către ficat a balanţei de aminoacizi liberi devine evidentă după hepatectomie sau în insuficienţa hepatică; în aceste situaţii concentraţia tuturor aminoacizilor creşte excesiv. Când ficatul izolat de şobolan este perfuzat cu o soluţie lipsită de aminoacizi, ficatul eliberează aminoacizi, iar după 90 minute se restabileşte concentraţia normală din toţi aminoacizii esenţiali. În această situaţie aminoacizii provin din proteoliza hepatică, proces stimulat de glucagon. În etapa postprandială, absorbtivă, o cantitate mare de aminoacizi este transportată la ficat (de 30 ori mai mare decât concentraţia bazală) şi este eficient extrasă şi metabolizată aici. Extracţia hepatică efectivă de aminoacizi explică de ce fluctuaţiile majorităţii aminoacizilor din cursul absorbţiei intestinale sunt mici. S-a observat o rată mare de extracţie pentru aminoacizii gluconeogenici, cum ar fi alanina, serina şi treonina. În plus, cea mai mare parte din aminoacizi sunt degradaţi la nivel hepatic (excepţie: leucina, valina şi izoleucina, care sunt numai utilizaţi pentru sinteza proteică în ficat şi nu sunt catabolizaţi). Citrulina, care este formată şi eliberată de mucoasa intestinală, nu este preluată de către ficat, este transportată la ficat ca precursor pentru biosinteza argininei. Creşterea încărcării portale cu aminoacizi induce balonizare hepatocelulară, care de fapt determină fluxul de aminoacizi prin membrană, stimulează scindarea aminoacizilor şi utilizarea pentru sinteza de proteine şi glicogen şi simultan inhibă generarea de aminoacizi prin proteoliză. Sângele venos portal conţine concentraţii mari de NH 3 (0,2-0,5 mmol/l) provenit din generarea de NH 3 de către mucoasa intestinală plecând de la glutamină şi din acţiunea microorganismelor intestinale. NH 3 este produs şi în interiorul hepatocitelor în cursul scindării aminoacizilor. El este detoxifiat de către ficat prin sinteză de uree şi glutamină. Insuficienţa hepatică de a elimina NH 3, o neurotoxină puternică, conduce la encefalopatie hepatică. Cu excepţia imunoglobulinelor, majoritatea proteinelor plasmatice circulante sunt sintetizate în ficat (tab. II). Ele sunt produse de către celulele parenchimatoase, cu excepţia factorului von Willebrand, care este produs numai de celulele endoteliale. Celulele nonparenchimatoase pot contribui la sinteza proteinelor plasmatice, sinteza de retinolbinding-protein (celulele ITO) şi α 1 -antitripsină (celulele Kupffer). Deoarece 85

86 proteinele plasmatice au un timp de viaţă variabil (câteva ore factorii de coagulare, zile albumina, colinesteraza), în insuficienţa hepatică primul semn manifest devine deficitul de coagulare a sângelui. TABELUL II Funcţiile proteinelor plasmatice sintetizate şi secretate de către ficat Funcţia Presiune oncotică a plasmei Legare şi transport: - lipide - bilirubină - cationi bivalenţi - vitamine - hormoni tiroidieni - hormoni steroizi Coagulare sânge - factori de coagulare - activitate anticoagulantă Albumină Proteina plasmatică - apoproteine (VLDL, HDL), albumină, AG, lisolecitină - albumină - transferină (Fe +2 ), ceruloplasmină (Cu +2 ), albumină (Zn +2 ) - retinol-binding-protein (vitamina A), transcalciferin (vitamina D) - TGB, TBPA, albumină - Corticoid-binding-globulin (transcortin), globulinbinding-sex-hormone (testosteron, estradiol), albumină (aldosteron) - toţi factorii de coagulare (cu excepţia factorului VIII), prekalicreină, fibrinogen - plasminogen, α 2 -antiplasmină, antitrombină III Apărare - factor complement, proteine de fază acută Capacitatea ficatului de a sintetiza albumina este mare: cantitatea produsă zilnic la om este de aproximativ 12 g, iar sinteza poate creşte de aproximativ 4 ori atunci când albumina se pierde. O celulă parenchimală hepatică nu este specializată în sinteza unei singure proteine plasmatice; fiecare hepatocit este capabil să sintetizeze întreg spectrul de proteine plasmatice. Cu excepţia albuminei şi proteinei C-reactive, toate proteinele secretate de ficat sunt glicoproteine. Hepatocitele sunt constitutiv celule secretoare de proteine. Ele sintetizează şi secretă continuu proteine şi nu realizează depozite de proteine. Rata de sinteză a proteinelor hepatocitare este în principal controlată la nivel translaţional şi transcripţional. Rata de transport a proteinelor nou sintetizate din reticulul endoplasmic la aparatul Golgi şi retenţia lor în acest compartiment nu este uniformă pentru toate proteinele. Exemplu de proteine secretate (1) rapid: albumină, fibronectină, inhibitor de α 1 -protează; (2) lent: fibrinogen, transferină. Sinteza proteică a ficatului scade în deprivare alimentară de aminoacizi (inaniţie) sau la scăderea statusului de hidratare hepatocelulară şi sub influenţa glucagonului şi 86

87 vasopresinei. Sinteza hepatică a proteinelor plasmatice este stimulată de hormonii tiroidieni şi hormonii de creştere. Ficatul este locul major de sinteză a proteinelor de fază acută, grup heterogen de proteine plasmatice a căror concentraţie se modifică rapid ca răspuns la un proces infecţios, chiar dacă acesta se găseşte în ţesuturile extrahepatice. Citokinele secretate de celulele inflamatorii, cum ar fi IL-1, IL-6 şi TNF, mediază inducţia de proteine de fază acută în ficat. Inducţia produsă de citokine depinde de prezenţa glucocorticoizilor. IL-6 este cel mai important mediator; secreţia sa de către monocite, macrofage şi celule endoteliale este stimulată de IL-1, endotoxine şi viruşi. IL-6 are un timp de viaţă în plasmă de numai câteva minute, se leagă de receptorul specific de pe suprafaţa hepatocitului şi creşte transcripţia genelor ce codează sinteza proteinelor de fază acută. Funcţia proteinelor de fază acută, a căror concentraţie plasmatică poate creşte de 1,5 ori (ceruloplasmină, complement C 3 ) sau de câteva sute de ori (proteina C-reactivă) este variabilă. Unele din aceste proteine de fază acută sunt inhibitori proteazici (α 1 -antitripsina, α 1 -antichimotripsina) şi acţionează prin restricţionarea activităţii proteolitice a enzimelor secretate de celulele inflamatorii la locul inflamaţiei. Altele au efecte imunomodulatoare (α 1 -acid glicoproteina) care facilitează clearance-ul materialului străin şi al microorganismelor (proteina C- reactivă) sau au rol în apărare (sistemul complement). Metabolismul lipidic şi al lipoproteinelor Ficatul are rol important în metabolismul lipoproteic. Lipoproteinele plasmatice sunt particule complexe care au la suprafaţă colesterol, fosfolipide şi apoproteine specifice şi un miez hidrofob alcătuit din esteri, colesterol şi trigliceride. Diferitele clase de lipoproteine diferă în funcţie de cantităţile relative ale acestor constituenţi şi sunt decelate prin metode electroforetice. În funcţie de densitatea lor, lipoproteinele se clasifică: HDL high-density lipoprotein IDL intermediate-density lipoprotein LDL low- density lipoprotein VLDL very-low-density lipoprotein CM chilomicroni Apoproteinele nu sunt esenţiale numai drept componenţi structurali ai particulelor de lipoproteine ci acţionează şi ca situs de recunoaştere pentru endocitoza lipoproteinelor receptor-mediată şi ca activatori ai enzimelor implicate în metabolismul lipidic (tab. III). În afară de sinteza şi secreţia de apoproteine, ficatul mai secretă şi enzime ce metabolizează lipidele, cum ar fi lecitin-colesterol-aciltransferază (LCAT) şi triglicerid-lipază hepatică. Aceasta din urmă se leagă de suprafaţa celulelor endoteliale hepatice şi este activată similar cu lipoprotein-lipaza de către heparină în 87

88 alte endotelii vasculare. Rolul ficatului în fluxul de lipoproteine între diverse organe este schematizat în figura 4. TABELUL III Caracteristicile unor apoproteine (apo). Apoproteina Sinteza Lipoproteina Funcţie Apo A-I ficat, intestin HDL, CM, Activarea LCAT VLDL Apo A-II intestin HDL, CM, VLDL Activarea hepatice triglicerid-lipazei Apo B-48 intestin CM, VLDL Activarea LCAT Apo B-100 ficat VLDL, IDL, Legare de receptorul LDL LDL Apo C-II ficat VLDL, CM Activarea lipoprotein-lipazei Apo E ficat, splină, CM, VLDL, Legare de receptorul apo E rinichi HDL Fig. 4. Rolul ficatului în metabolismul lipoproteinelor. 88

89 Chilomicronii (CM) sunt particule mari (diametru >70 nm, masă moleculară > kda); ei reprezintă cea mai mare parte (peste 90%) din trigliceride şi sunt secretaţi de mucoasa intestinală direct în limfă, de unde intră în circulaţia sistemică. Ei transportă trigliceridele alimentare (exogene) şi colesterolul, care sunt procesate în capilarele muşchiului scheletic şi ţesutul adipos. Aici CM se leagă de suprafaţa endoteliului şi trigliceridele din componenţa lor sunt digerate de lipoprotein-lipază (enzimă activată de apoproteina C-II, constituent al chilomicronilor). Produşii rezultaţi, acizi graşi şi monogliceride, sunt preluaţi de adipocite şi miocitele muşchiului scheletic, se depozitează sau se oxidează rezultând CO 2 şi H 2 O. Particulele de lipoproteine care rămân, de exemplu chilomicronii remanenţi, sunt bogate în colesterol, apo B-48, apo E. Aceştia sunt preluaţi de către ficat prin intermediul receptorilor pentru chilomicroni remanenţi. Deci, trigliceridele alimentare sunt preluate de către muşchiului scheletic şi ţesutul adipos iar colesterolul alimentar de către ficat. În cursul ingestiei bogate în glucide, ficatul transformă glucidele în acizi graşi, după esterificare cu glicerol şi le eliberează în torentul sanguin sub formă de VLDL. VLDL conţine apo B-100, apo C-II şi apo E care sunt procesate în capilarele muşchiului scheletic sau ţesutul adipos într-un mod similar cu chilomicronii. Produsul rezultat numit IDL, care conţine apo B-100 şi apo E, este preluat în parte de către ficat sau este procesat la nivel plasmatic rezultând LDL bogat în colesterol. HDL este format din colesterol neesterificat, care este eliberat în cursul turnoverului celular. Esterificarea HDL în colesterol are loc prin acţiunea LCAT (enzimă sintetizată şi eliberată de către ficat în circulaţie). Metabolismul acizilor biliari şi al colesterolului Acizii biliari sunt principalii metaboliţi ai colesterolului. Acizii biliari primari (acidul colic şi chenodezoxicolic) sunt sintetizaţi numai în ficat şi apoi trec în circuitul hepato-entero-hepatic. Metabolizarea lor de către bacteriile intestinale (pierd gruparea OH din poziţia 7) conduce la formarea acizilor biliari secundari (acidul deoxicolic şi litocolic). Acizii biliari sunt conjugaţi la nivel hepatic cu aminoacizii taurină şi glicină, sulfat sau acid glucuronic. Conjugarea serveşte nu numai la scăderea toxicităţii bilei şi la facilitarea excreţiei ci şi la creşterea solubilităţii în apă. Pe lângă scopul funcţional digestiv al sărurilor biliare, de emulsionare a lipidelor, favorizând digestia şi absorbţia acestora, sinteza acizilor biliari are rol important în menţinerea homeostaziei colesterolului în organism. Rolul ficatului de producere a bilei Bila canaliculară este formată ca răspuns la efectul osmotic al anionilor acizi din componenţa bilei (şi al cationilor care îi însoţesc). Anionii acizilor biliari prezenţi în plasma sinusoidală trec prin fenestraţiile celulelor endoteliale, difuzează 89

90 prin spaţiile Disse şi sunt preluaţi activ de-a lungul membranei sinusoidale a hepatocitelor printr-un sistem de co-transport cuplat cu sodiul. In timpul transportului lor intracelular ei sunt legaţi de proteine specifice din citosol şi apoi sunt secretaţi activ de-a lungul membranei canaliculare în canaliculii biliari. Există un potenţial membranar de-a lungul membranei canaliculare (aproximativ 30 mv); lumenul canalicular fiind pozitiv; această diferenţă de potenţial contribuie şi la transportul anionilor acizilor biliari. Transportul este extrem de concentrativ (de ori). Concentraţia acizilor biliari în hepatocit nu este cunoscută, dar se estimează a fi în jur de M; concentraţia anionilor acizilor biliari în canaliculi este de aproape 2000 M. Joncţiunile paracelulare (joncţiunile strânse) care separă lumenul canalicular de spaţiul Disse sunt prea mici pentru a permite pătrunderea moleculelelor mari de acizi biliari. Apa din compoziţia plasmei trece prin joncţiunile strânse şi se restabileşte izotonicitatea în canaliculul biliar. Astfel, se formează bila canaliculară. Acizii biliari sunt cei care determină şi contracţia canaliculară; rezultatul este secreţia activă a bilei canaliculare. Bila canaliculară conţine substanţe dizolvate primare, care induc formarea bilei şi substanţe dizolvate secundare (electroliţi plasmatici, monozaharide, aminoacizi şi acizi organici), care intră în lumenul canalicular ca răspuns la efectul osmotic determinat de soluţiile primare. Stimularea parasimpaticului creşte secreţia biliară primară, iar cea a simpaticului o inhibă. Secretina este hormonul principal care măreşte secreţia biliară. Excreţia de colesterol şi pigmenţi biliari Bila reprezintă o cale excretorie esenţială pentru o diversitate de substanţe care nu pot fi eliminate prin urină. In general, aceste substanţe sunt organice, au o greutate moleculară de peste 300 kda, sunt hidrofobe şi de obicei sunt transportate în sânge legate de albumină. Exemple de astfel de substanţe sunt bilirubina neconjugată şi colesterolul (transportat sub formă de lipoproteine). Colesterolul este un solid cristalin (la temperatura corpului) şi pentru a fi dispersat sub formă veziculară el trebuie să fie prezent alături de un alt lipid. Acizii biliari sunt secretaţi la polul apical al celulelor prin transport activ secundar. Odată secretaţi ei induc secreţia de către hepatocite a unor vezicule lipidice ce conţin în special colesterol şi fosfolipide (în raport molar 1:3). Aceste vezicule de dimensiuni mari sunt fragmentate printr-un proces de emulsionare, în care acizii biliari (ca molecule izolate sau sub formă de micelii simple) se inseră printre moleculele lipidice şi duc la formarea de vezicule de dimensiuni mult mai mici, numite şi micelii mixte (fig. 5). Într-un miceliu sunt aproximativ 7 molecule de acizi biliari pentru fiecare 2-3 molecule de fosfolipid şi 0,5-1 molecule de colesterol. În perioadele interdigestive producţia acizilor biliari este redusă şi veziculele prezintă un raport mai mare colesterol / fosfolipid. 90

91 Fig. 5. Emulsionarea lipidelor Hemul, provenit din distrugerea hematiilor, este convertit în bilirubină la nivelul sistemului reticulo-endotelial. Bilirubina, în formă neconjugată, de la nivelul celulelor sistemului reticulo-endotelial, intră în circulaţia portală şi se leagă de albumină. Preluarea hepatocitară nu este eficientă (la prima trecere se pierd 20%), astfel încât bilirubina neconjugată va fi întotdeauna prezentă în plasmă. Apoi, bilirubina este transportată în hepatocite legată de o proteină citosolică hidrofobă numită ligandin. In cursul tranzitului său bilirubina este esterificată cu o moleculă de acid glucuronic la fiecare capăt acidic al său formând diglicuronid biliriubina; reacţie catalizată de o enzimă microsomală numită bilirubin-glucuronil-transferaza. Glucuronidarea este necesară pentru secreţia canaliculară eficientă de bilirubină. Transportorul canalicular implicat în excreţia în canaliculul biliar al diglucuronid bilirubinei diferă de cel implicat în transportul acizilor biliari. Sunt implicaţi cel puţin doi transportori de anioni organici din membrana canaliculară. Secreţia bilirubinei conjugate la nivel canalicular este eficientă astfel încât concentraţia bilirubinei conjugate în plasmă este extrem de redusă. Creşterea concentraţiei bilirubinei conjugate în plasmă reprezintă un semn definitoriu al afectării hepatice sau biliare. Procesarea ductală şi veziculară a bilei Compoziţia bilei se modifică pe măsură ce parcurge arborele biliar. Aceste modificări nu sunt extrem de importante la om deoarece nu sunt influenţate cele 91

92 două funcţii importante ale bilei: transportul de acizi biliari în intestinul subţire şi excreţia de colesterol, acizi biliari şi bilirubină. Absorbţia ductală a unor substanţe din plasmă are rol foarte important. Glucoza şi aminoacizii, care pătrund pasiv în canaliculul biliar sunt absorbite eficient; nu este cunoscută utilitatea acestei absorbţii în organism deoarece aceste substanţe ar putea fi absorbite eficient şi la nivelul intestinului subţire. O explicaţie a acestei absorbţii ar fi că aceasta ar servi la apărarea antimicrobiană a bilei veziculare. Secretina determină creşterea secreţiei de apă şi de bicarbonat în bilă, iar somatostatinul determină inhibarea secreţiei ductale de apă şi de bicarbonat. Vezicula biliară concentrează, acidifică, stochează şi eliberează bila. Concentrarea bilei în perioadele interdigestive permite stocarea unei cantităţi crescute de acizi biliari într-un volum constant de bilă. Cu cât este mai mare perioada interdigestivă, cu atât este mai mare cantitatea de acizi biliari responsabili pentru susţinerea digestiei. Joncţiunile paracelulare de la nivelul epiteliului vezicii biliare sunt permeabile pentru electroliţi anorganici din bilă. Astfel, bila este concentrată prin îndepărtarea ionilor de sodiu şi de clor. Lipidele din compoziţia bilei sunt prezente sub formă de agregate (micelii şi vezicule), iar bila veziculară rămâne izotonică, cu toate că concentraţia ionilor de sodiu creşte peste 300 mm după o perioadă interdigestivă. Epiteliul biliar îndepărtează sodiul din compoziţia bilei la schimb cu ionii de hidrogen. Aceştia din urmă se combină cu anionul bicarbonic formând acid carbonic, care va disocia în bioxid de carbon şi apă. La nivelul membranei bazolaterale a epiteliului vezicii biliare se găseşte o ATP-ază Na + /K + care pompează sodiul către plasmă. Ionii de clor trec paracelular în sânge pentru a menţine neutralitatea electrică. Mai sunt absorbiţi şi ioni de calciu, dar concentraţia calciului în vezicula biliară este mai mare decât în plasmă, deoarece distribuţia ionilor de calciu este determinată conform echilibrului Donnan-Gibbs. Circuitul hepato-entero-hepatic Din toţi constituenţii lipidici ai bilei numai acizii biliari au o funcţie utilă şi numai aceştia participă la circuitul hepato-entero-hepatic. Circuitul este util deoarece furnizează hepatocitului cantităţi mari din acizii biliari secretaţi anterior. Acizii biliari conjugaţi, constituienţi majori ai bilei, nu sunt absorbiţi în porţiunea proximală a intestinului deoarece ei sunt prea polari şi au o moleculă prea mare pentru a trece prin joncţiunile paracelulare; ei sunt eficient reabsorbiţi la nivelul ileonului distal printr-un mecanism de transport activ. De aici ei sunt transportaţi prin sângele portal la ficat, unde sunt re-extraşi şi secretaţi în bilă şi apoi ajung din nou în intestin, realizând circuitul hepato-entero-hepatic al acizilor biliari (fig. 6). La persoanele sănătoase aproximativ 8 mmol de acizi biliari parcurg continuu circuitul hepato-entero-hepatic; circulaţia este crescută în cursul perioadelor digestive. Numărul ciclurilor hepato-entero-hepatice parcurse de acizii biliari este în funcţie de cantitatea de alimente ingerate şi de frecvenţa lor. Ingestia unei cantităţi 92

93 medii de alimente face ca acest circuit (fig. 6) să fie parcurs de două ori. Acizii biliari sunt absorbiţi prin transport activ la nivelul ileonului terminal; absorbţia este foarte eficientă (aproximativ 90% / cantitate de alimente ingerate). Fig.6. Circuitul hepato-entero-hepatic Acizii biliari sunt transportaţi către ficat prin sângele portal; 60-80% din conjugatele de acid colic şi 99% din conjugatele de acid chenodezoxicolic sunt legate de albumină. Prima extracţie de către ficat este extrem de eficientă (70-90%). Acei acizi biliari care nu au fost extraşi ajung în circulaţia sistemică. Deoarece prima extracţie hepatică nu este identică pentru toţi acizii biliari se constată concentraţii diferite între acizii biliari din vezicula biliară şi cei plasmatici. Plasma va fi bogată în acei acizi biliari a căror extracţie hepatică este mică. Extracţia hepatică fracţionată rămâne constantă în timpul perioadelor interdigestive şi în cursul perioadelor digestive. O cantitate foarte mică de acizi biliari nelegaţi de albumină intră în filtratul glomerular; cu toate acestea acizii biliari conjugaţi sunt absorbiţi activ la nivel tubular renal astfel încât pierderea urinară de acizi biliari este neglijabilă. Evacuarea bilei în duoden Aproximativ 1 litru de bilă produsă zilnic de către ficat intră în canalul hepatic la presiune scăzută (<10 cm H 2 O); sistemul de flux mic. La persoanele care nu au ingerat alimente, aproximativ ¾ din bila produsă intră în vezicula biliară, iar restul trece direct în duoden. Rata eliberării de bilă în intestin fluctuează cu perioadele interdigestive ale motilităţii gastro-intestinale. In cursul ingestiei alimentare şi după ingestie activitatea motorie a vezicii biliare determină eliberarea bilei în duoden (tab. IV). În perioadele interdigestive au loc contracţii scurte ale vezicii biliare în acelaşi ritm cu complexele motoare migratoare. In cursul ingestiei de alimente, vezica 93

94 biliară se contractă un timp mai îndelungat, iar volumul să scade cu aproximativ 50% la minute după ingestia alimentară. Ritmul golirii vezicii este controlat mai mult de ritmul şi forţa de contracţie a vezicii biliare decât de rezistenţa la curgere prin canalele biliare. In perioada interdigestivă sfincterul Oddi este contractat tonic; produce o rezistenţă la curgere care este mică dar suficientă pentru a devia bila secretată în vezicula biliară. In cursul golirii vezicii biliare are loc o reducere a tonusului sfincterului Oddi şi o contracţie peristaltică ritmică ce urcă până la sfincterul Oddi. Au loc contracţii peristaltice anterograde şi retrograde. Astfel, sfincterul Oddi poate modifica curgerea bilei în duoden atât prin modificarea tonusului său cât şi prin modificări ale peristaltismului său ritmic care serveşte la pomparea bilei în duoden. Faza digestiei Cefalică Gastrică Intestinală Perioada interdigesti vă TABELUL IV Factori ce intervin în formarea bilei şi în evacuarea sa în duoden Factori care Stimul Răspuns mediază Gustul sau mirosul Impulsuri pe alimentelor ; prezenţa calea nervului vag lor în cavitatea bucală Distensie gastrică Produşi de digestie lipidică în duoden Prezenţa în duoden a chimului acid Absorbţia acizilor biliari în porţiunea distală a duodenului Eliberarea redusă a bilei în duoden Impulsuri pe calea nervului vag 94 CCK Secretina Concentraţie crescută de acizi biliari în sângele portal Concentraţie scăzută de acizi biliari în sângele portal Evacuarea veziculei biliare Evacuarea veziculei biliare Evacuarea veziculei biliare şi sinteză crescută de acizi biliari Creşterea secreţiei alcaline biliare Stimularea secreţiei de acizi biliari şi inhibarea sintezei de acizi biliari Stimularea sintezei de acizi biliari şi inhibarea secreţiei de acizi biliari Evacuarea bilei este controlată prin mecanism nervos şi umoral. Vagul determină contracţia veziculei biliare şi relaxarea sfincterului Oddi, iar simpaticul are efecte inverse. Factorul umoral responsabil de evacuarea bilei este colecistokinina (are acţiune stimulatoare directă asupra musculaturii veziculare şi reduce rezistenţa sfincterului Oddi). Bombezina intensifică şi ea motilitatea veziculei biliare. Un alt hormon cu acţiune asupra veziculei biliare este polipeptidul pancreatic (secretat de pancreasul endocrin) care are efecte opuse CCK. Substanţe

95 coleretice sunt substanţe care măresc secreţia biliară. Substanţe colagoge sunt substanţe care produc evacuarea bilei (sulfat de magneziu, gălbenuş de ou, frică, smântână). Alte funcţii ale ficatului a. Rezervor de sânge Ficatul are rolul de rezervor pasiv de sânge, care poate fi mobilizat sau crescut de la câteva secunde în câteva minute, în funcţie de situaţia hemodinamică şi influenţa nervilor hepatici. Conţinutul de sânge al ficatului este de aproximativ ml/100g ficat şi este determinat de presiunea venoasă hepatică, inervaţie şi debitul sanguin prin artera hepatică şi vena portă. Aproximativ 50% din sângele hepatic poate fi trimis în circulaţia generală în aproximativ 30 secunde, ceea ce sugerează o implicare a ficatului în hemodinamică. Funcţia de rezervor de sânge a ficatului se datorează unei complianţe substanţiale a vaselor hepatice (de 10 ori mai mare decât a vaselor sistemice). Astfel, modificări minore ale presiunii venoase hepatice pot produce congestie hepatică. b. Senzor de presiune Creşterea presiunii de perfuzie în vena portă determină creşterea activităţii nervului hepatic aferent şi are efecte asupra activităţii nervului renal eferent, conducând la o scădere a ratei de filtrare glomerulare. Astfel, posibilii baroreceptori intrahepatici pot exercita un control nervos asupra funcţiei renale. BIBLIOGRAFIE 1. Physiology A.Guyton 2. Physiology L. Constanzo 3. Medical Physiology W.F. Boron & E.L. Boulpaep 4. Physiology R.M. Berne & M.N. Levy 5. Medical Physiology R.A. Rhodes & D.R. Bell 95

96 CAPITOLUL IV PROCEEDING DE FIZIOPATOLOGIE HEPATICĂ Ionela Lăcrămioara Șerban, D. N. Șerban, Cristina Oprişa, M. M. Hogaş Fiziopatologia hepatitelor non-virale Termenul de hepatită non-virală se aplică pentru o inflamaţie a ficatului fără o etiologie virală şi care de obicei se datorează expunerii ficatului la unele medicamente sau la diverse alte substanţe chimice. Majoritatea pacienţilor se vindecă de această situaţie patologică, dar uneori ea poate evolua către hepatită fulminantă sau ciroză hepatică. Etiopatogenie Expunerea la medicamente sau alte substanţe chimice hepato-toxice determină inflamaţia şi leziunile ţesutului hepatic, inclusiv ca răspuns autoimun împotriva ţesutului hepatic (iniţiat de prezenţa antigenului ca substanţa toxică). Fiziopatologie Diverse substanţe hepato-toxice (tetraclorură de carbon, acetaminofen, toxine din ciupercile otrăvitoare, vinil-carbon) sunt responsabile de producerea inflamaţiei şi leziunilor ţesutului hepatic. După expunerea la aceşti agenţi se instalează necroza hepato-celulară, hiperplazia celulelor Kupffer şi inflitraţii monocitare. Alcoolul, anorexia sau afecţiuni hepatice pre-existente exacerbează efectele acestor toxine. Medicamentele hepato-toxice determină iniţial o reacţie de hipersensibilitate (puţin probabil hepatită toxică) în cazul administrării niacinei, halotanului, sulfonamidelor, izoniazidei, acetaminofenului, metil-dopa, fenotiazinelor (hepatite induse de colestază). Simptomele disfuncţiei hepatice pot apare oricând în cursul sau după administrarea acestor produse medicamentoase, dar în mod obişnuit se manifestă după 2-5 săptămâni de terapie. Fiziopatologia hepatitelor virale Hepatitele virale sunt infecţii ale ficatului caracterizate prin distrucţii hepatocelulare, necroză şi autoliză. La unii pacienţi hepatocitele pot să se regenereze dar vârsta înaintată şi alte afecţiuni asociate pot conduce la complicaţii. În mod obişnuit se descriu 5 forme majore de hepatită virală: - tip A (infecţioasă / hepatita cu incubaţie scurtă) ; - tip B (serică / hepatita cu incubaţie lungă); 96

97 - tip C (reprezintă 20% din totalul hepatitelor şi, cel mai probabil este posttransfuzională); - tip D (este responsabilă de 50% din cazurile de hepatită fulminantă, cu mortalitate mare); - tip E (este asociată cu hepatitele C şi D, se mai numeşte hepatita non-a, non-b). Etiopatogenie Cele 5 tipuri majore de hepatită apar ca urmare a infecţiei cu virusurile hepatitice A, B, C, D sau E. Fiziopatologie In mod obişnuit afectarea ţesutului hepatic este similară în toate tipurile de hepatită virală; variază numai gradul de necroză tisulară. Virusurile hepatitice produc leziuni ale hepatocitelor şi necroză direct prin acţiune asupra hepatocitelor sau indirect prin activarea reacţiilor imune şi inflamatorii prin care sunt distruse hepatocitele infectate viral. Ulterior, reacţia antigen viral anticorp va genera în continuare distrucţii ale celulelor hepatice infectate. Edemul interstiţial determină scăderea fluxului ca urmare a colabării capilarelor sanguine, hipoxie tisulară şi, în final fibroză. Fiziopatologia cirozei hepatice Ciroza hepatică este o boală cronică, caracterizată prin distrucţia difuză şi regenerarea fibrotică a celulelor hepatice. Ca urmare a transformării ţesutului necrotic în fibroză această boală se însoţeşte de afectarea ţesutului hepatic şi a vascularizaţiei normale, cu evoluţie către insuficienţa funcţiei hepatice. Este de ~2 ori mai frecventă la bărbaţi decât la femei şi are incidenţă mai mare la persoanele malnutrite, cu alcoolism cronic, cu vârste peste 50 ani. Etiopatogenie Următoarele tipuri clinice de ciroză reflectă etiologia sa diversă. a. Boala hepato-celulară. In acest grup sunt incluse următoarele afecţiuni: - ciroza postnecrotică, apare la 10-30% din pacienţii cu diverse tipuri de hepatită virală sau toxică; - ciroza Laennec, numită şi ciroza portală sau alcoolică; ţesutul fibros se dispune în aria portală, jurul venelor centrale cu alterarea irigaţiei normale; - bolile autoimune (sarcoidoza, boli inflamatorii intestinale) pot determina ciroza hepatică. b. Boli colestatice. Acest grup includ boli ale arborelui biliar (ciroza biliară apare ca urmare a întreruperii fluxului biliar în boli ale canaliculelor biliare) şi colangitelor sclerozante. 97

98 c. Boli metabolice. Acest grup includ afecţiuni cum ar fi boala Wilson, α 1 - antitripsina şi hemocromatoza. d. Alte tipuri de ciroză. Din această categorie fac parte sindromul Budd- Chiari (dureri epigastrice, hepatomegalie, ascită prin obstrucţia venei hepatice), ciroza cardiacă şi ciroza criptogenică. Fiziopatologie Ciroza hepatică se caracterizează prin cicatrici sau fibroză hepatică. Cicatricile apar ca urmare a dezvoltării componentelor matricei extracelulare (colagen, proteoglicani, fibronectină şi acid hialuronic. Locul de depunere al colegenului variază în funcţie de etiologie. Contracţia celulelor ITO contribuie la distrugerea arhitecturii lobulare şi la obstrucţia fluxului sanguin şi a celui biliar normal (fig. 1). Fig. 1. Schema fiziopatologiei cirozei hepatice 98

99 Fiziopatologia insuficienţei hepatice Insuficienţa hepatică reprezintă etapa finală a oricărei boli hepatice. Instalarea insuficienţei hepatice coincide cu apariţia unui complex de sindroame ca urmare a afectării funcţiilor hepatice. Encefalopatia portală şi sindromul hepatorenal coexistă cu insuficienţa hepatică. Etiopatogenie: hepatitele virale: cu virusurile hepatitice A, B, C, D, E; hepatitele cu Cytomegalovirus, virus Herpes simplex, Paramyxovirus, virus Epstein-Barr; aceste infecţii virale pot lua forme fulminante în special la gravide; - substanţe medicamentoase: acetaminofenul (Paracetamol) susceptibilitate mare pentru hepatotoxicitate care poate evolua cu insuficienţă hepatică la alcoolici; antivirale, antidepresive; - droguri; Fitoterapice Ginseng, Teucrium polium; -toxine provenite de la Amanita phalloides, Bacillus cereus, Cyanobacteria, CCl4, fosfor; - afecţiuni vasculare: ischemia hepatică (ex: hipotensiune severă, embolizare de tumori hepatice), tromboza venei hepatice (sindromul Budd-Chiari), tromboza venei porte, ocluzia venelor hepatice, tromboza arterială hepatică; - afecţiuni metabolice: deficitul de alfa-1-at, intoleranţa la fructoză, galactozemia, deficitul de LCAT, tirozinemia, boala Wilson; - boli autoimune; - tumori hepatice maligne. Fiziopatologie Consecinţele fiziopatologice ale insuficienţei hepatice (fig. 2) sunt reprezentate de apariţia: tulburărilor metabolice (proteice, glucidice, lipidice), tulburărilor acido-bazice şi hidroelectrolitice, hepatocitolizei, icterului, encefalopatiei portale, insuficienţei organice multiple. Encefalopatia portală se caracterizează printr-o multitudine de tulburări apărute la nivelul sistemului nervos central ca urmare a imposibilităţii ficatului de a realiza funcţia de detoxifiere. Disfuncţia hepatică şi circulaţia colaterală care şuntează trecerea sângelui prin ficat permit toxinelor absorbite la nivelul tractului gastro-intestinal să ajungă în circulaţia generală şi de aici la creier. Amoniacul este unul din principalii produşi toxici răspunzători de producerea encefalopatiei portale; în insuficienţa hepatică amoniacul (toxic) nu poate fi transformat în uree (netoxică). Înafara amoniacului, la instalarea encefalopatiei portale mai pot contribui acizii graşi cu lanţ scurt de atomi de carbon, serotonina, triptofanul, falşii neurotransmiţători care se acumulează în sânge. Sindromul hepato-renal reprezintă insuficienţa renală concomitentă cu afectarea hepatică; rinichii au aspect normal dar funcţia lor este puternic afectată. 99

100 Sindromul hepato-renal se caracterizează prin hipervolemie, acumulare de ioni de hidrogen şi afectarea echilibrului hidro-electrolitic. Apariţia lui se datorează acumulării de substanţe vasoactive care vor determina o vasoconstricţie a arteriolelor renale cu scăderea filtrării glomerulare şi oligurie. Vasoconstricţia poate fi considerat un răspuns compensator al hipertensiunii portale şi cantonarea sângelui în sectorul splenic. Fig. 2. Cauzele şi consecinţele insuficienţei hepatice 100

101 Fiziopatologia hipertensiunii portale Sângele venos provenit de la stomac, intestin subţire şi gros şi de la nivelul veziculei biliare ajunge la ficat prin vena portă. La nivelul sinusoidelor hepatice, după amestecarea cu sânge oxigenat provenit din artera hepatică, el vine în contact cu hepatocitele. Presiunea normală a sângelui la nivelul venei porte este de 4-8 mm Hg. Etiopatogenie Creşterea rezistenţei în arborele vascular portal poate fi determinată de obstrucţii: a. prehepatice, cum ar fi tromboza venei porte; b. posthepatice: insuficienţa cardiacă dreaptă, percardită constrictivă; c. intrahepatice: - presinusoidale: hepatite cronice, ciroză biliară primară, tuberculoză, leucemie; - sinusoidale: hepatite acute, ciroză alcoolică, amiloidoză; - postsinusoidale ocluzii ale venelor hepatice (intra şi extrahepatice), ocluzii ale venei cave inferioare. Fiziopatologie Hipertensiunea portală rezultă din combinaţia mai multor factori patogenetici: creşterea presiunii venoase portale şi creşterea rezistenţei la curgerea sângelui la nivel portal; se mai poate asocia creşterea debitului în arterele splahnice (cu creşterea consecutivă a aportului venos splahnic spre ficat) şi creşterea rezistenţei la nivelul sinusoidelor (fig. 3). Consecinţele fiziopatologice ale hipertensiunii portale sunt: - gradientul de presiune venoasă hepatică (GPVH) >8 mm Hg determină apariţia ascitei; suplimentar hipoalbuminemia (datorată sintezei reduse de albumină la nivel hepatocitar) modifică presiunea oncotică a plasmei cu acumulare de lichid (ascită) în cavitatea abdominală; - dezvoltarea circulaţiei colaterale (varice esofagiene, hemoroizi, colaterale periombilicale sau la nivelul peretelui abdominal); asocierea varicelor esofagiene cu trombocitopenie şi deficit de producere de factori de coagulare determină un risc major de sângerări masive ce pun viaţa pacientului în pericol; - creşterea GPVH >12 mmhg determină apariţia varicelor esofagiene şi predispoziţia spre hemoragii de la nivelul acestora; - splenomegalia, care apare în cazurile de hipertensiune portală severă; duce la creşterea presiunii în venele splenice; - eliberarea de substanţe vasodilatatoare (glucagon, VIP, substanţa P, prostaciclinele, oxidul nitric) în circulaţia generală determină la o scădere accentuată a presiunii arteriale sistemice care, va determina creşterea debitului cardiac şi o hiperperfuzie a organelor abdominale. 101

102 Fig. 3. Cauzele şi consecinţele hipertensiunii portale 102

103 Fiziopatologia icterului Bilirubina rezultă din degradarea hemoglobinei (cca. 230 mg/zi); ea este preluată de către hepatocite şi conjugată în prezenţa glucuroniltransferazei rezultând doi compuşi: bilirubin-monoglucuronid şi bilirubin-diglucuronid. Ambii compuşi sunt solubili în apă, sunt secretaţi în canaliculele biliare şi în proporţie de 85% se elimină prin fecale. Restul de 15% din bilirubina conjugată este reabsorbită de la nivel intestinal şi ajunge din nou la ficat prin intermediul circuitului hepato-enterohepatic. Concentraţia plasmatică normală de bilirubină este de 17 µmol/l (1 mg/dl); concentraţii peste 30 µmol/l determină apariţia icterului. Fiziopatologie Se descriu trei forme de icter (fig. 4): a. icterul prehepatic: se datorează creşterii producţiei de bilirubină datorită hemolizei exagerate (anemie hemolitică), eritropoezei neadecvate (anemie megaloblastică), transfuziilor masive de sânge, absorbţiei hematoamelor mari ; se caracterizează printr-o concentraţie crescută de bilirubină neconjugată; b. icterul intrahepatic: se datorează unui defect al preluării bilirubinei de către hepatocite (sindromul Gilbert), al conjugării ei (icterul neo-natal, sindromul Crigler- Najjar) sau al secreţiei de bilirubină în canaliculii biliari (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor); se caracterizează printr-o concentraţie crescută de bilirubină conjugată sau neconjugată, în funcţie de mecanismul de producere ; c. icterul posthepatic: se datorează blocării canaliculelor biliare extrahepatice (de obicei, calculi), tumori (carcinom de cap de pancreas) sau colangite/pancreatite; se caracterizează printr-o concentraţie crescută de bilirubină conjugată. Fig. 4. Tipuri de icter 103

104 Fiziopatologia colestazei Colestaza reprezintă blocarea fluxului biliar prin canaliculele şi ductele biliare (fig. 5). Poate fi determinată de: - ocluzia canalului biliar extrahepatic; -tulburări intrahepatice detrminate de: fibroza chistică, granulomatoză, efecte secundare ale unor medicamente (allopurinol, sulfonamida), concentraţii mari de estrogen (sarcină, contraceptive orale). Fiziopatologie In colestază canaliculele biliare sunt lărgite, permeabilitatea membranei celulare canaliculare este redusă, marginea în perie a celulelor epiteliale canaliculare este deformată sau absentă în totalitate şi în consecinţă funcţia citoscheletului şi motilitatea canaliculară sunt compromise. Ca urmare a colestazei (fig. 5) apar: - retenţie de bilirubină, tradusă clinic prin icter; - retenţie de colesterol şi depunerea acestuia la nivelul pielii şi a tendoanelor, precum şi la nivelul celulelor hepatice, renale, eritrocitare; - retenţie de săruri biliare, care este responsabilă de producerea pruritului. Absenţa bilei în intestin are drept consecinţă malabsorbţie şi steatoree. Fig. 5. Mecanismele şi consecinţele colestazei 104

105 Fiziopatologia litiazei biliare La aproximativ 75% din pacienţi calculii biliari sunt de natură colesterolică (mai frecvent la femei), iar restul de 25% sunt calculi pigmentari care conţin bilirubină neconjugată. Cele două tipuri de calcului au în comun faptul că sunt puţin solubili în apă. În mod normal colesterolul din compoziţia bilei nu precipită deoarece împreună cu sărurile biliare şi fosfatidilcolina (în concentraţii corespunzătoare) realizează miceliile. Când concentraţia colesterolului din bilă creşte, se va forma o soluţie micelară suprasaturată în colesterol, cu formare de cristale de colesterol (fig. 6), care reprezintă precursorii pentru calculi. Fig. 6. Mecanismele producerii raportului anormal colesterol / săruri biliare 105

106 Etiopatogenie Creşterea raportului colesterol/săruri biliare + fosfatidilcolină se datorează: - creşterii concentraţiei de colesterol (fig. 6) ca urmare a sintezei crescute de colesterol sau a inhibării procesului de esterificare a colesterolului (de exemplu, de către progesteron în cursul sarcinii, ca urmare a inhibării acetil-coa-colesterol acetil transferaza - ACAT); - reducerii producţiei de săruri biliare: boala Crohn, rezecţii intestinale, alimentaţie parenterală; - reducerii secreţiei de fosfatidilcolină: în alimentaţia vegetariană. Calculii pigmentari sunt calculi de bilirubinat de calciu de culoare negrumaroniu; se formează datorită concentraţiilor mari de bilirubină neconjugată. Situaţiile patologice (fig. 7) care se însoţesc de concentraţii crescute ale bilirubinei neconjugate sunt: anemia hemolitică; capacitatea redusă de conjugare a ficatului (ciroza hepatică); tulburările de deconjugare enzimatică şi non-enzimatică a bilirubinei. Fig. 7. Cauzele de producere a calculilor pigmentari Fiziopatologie Vezicula biliară, locul unde are loc concentrarea bilei prin reabsorbţia apei, are un rol important în formarea calculilor biliari (fig. 8). 106

107 Fig. 8. Rolul veziculei biliare în litiaza biliară Tulburările de golire ale veziculei biliare se datorează: - eliberării unei cantităţi insuficiente de colecistokinină (CCK) astfel, contractilitatea musculaturii netede din pereţii veziculei biliare este redusă; - vagotomiei neselectivă a cărei consecinţă este absenţa mediatorului chimic acetilcolina răspunzător de stimulul de contracţie; - progesteronului secretat în cantitate mare în ultimul trimestru de sarcină. Aşadar, nu numai absenţa golirii sau golirea ocazională veziculei biliare ci şi evacuarea incompletă a conţinutului vezicular face ca bila să staţioneze mai mult timp în vezicula biliară, ceea ce predispune la precipitarea cristalelor şi formarea calculilor. De asemenea, creşterea secreţiei de mucus (stimulată de prostaglandine) determină creşterea numărului de nuclei de cristalizare şi formare de calculi. Consecinţele litiazei biliare (fig. 9) sunt următoarele: a. colica biliară datorată blocării tranzitorii de către un calcul a canalului cistic sau hepatic comun cu un calcul; are loc creşterea presiunii şi a peristaltismului în canaliculele biliare; b. colecistita acută apare ca urmare a traumatizării epiteliului biliar de către calculi; se însoţeşte de febră şi leucocitoză; c. colangita microbiană apare când fluxul biliar este oprit datorită litiazei biliare; are loc o creştere a presiunii în canaliculele biliare şi dilatarea acestora; evoluţia este către colestază posthepatică şi pancreatită biliară; d. cancer al veziculei biliare, în situaţii rare. 107

108 Fig. 9. Consecinţele litiazei biliare BIBLIOGRAFIE 1.B. Frizzell: Handbook of Pathophysiology, 2001, by Springhouse Corporation, With 13 Contributors, Springhouse 2.L. Goldman, A. I. Schafer: Cecil's Textbook of Medicine 24 th Edition. 3.Carrie Merkle: Handbook of Pathophysiology

109 CAPITOLUL V EVALUĂRI BIOCHIMICE UTILE ÎN EXPLORAREA HEPATICĂ Cristina Dimitriu GENERALITĂȚI Datele de laborator care explorează afectarea hepatica sunt denumite in mod obișnuit teste funcționale hepatice (TFH). Acestea cuprind o baterie de analize biochimice care susțin diagnosticul de hepatopatie. Ficatul este sediul unor multitudini impresionante de procese biochimice, astfel încât nu există nici un test care sa poată fi considerat indicator unic pentru disfuncția hepatică. Înainte de a trece la interpretarea testelor funcționale hepatice modificate, trebuie să menţionăm că pot apărea erori în interpretarea testelor funcţionale hepatice. Unele TFH, cum ar fi măsurarea nivelului aminotransferazelor sau a activității fosfatazei alcaline, nu reflecta nemijlocit funcția hepatică, ci exprimă lezarea parenchimului hepatic sau leziuni obstructive biliare. TFH nu identifica un diagnostic specific, ci ne direcţionează spre o anumită categorie de alterare hepatica. TFH sunt de obicei nespecifice. Astfel, modificările TFH pot reflecta afecţiuni extrahepatice, localizate, de exemplu, la nivelul sistemului osos, muscular sau cardiovascular. TFH sunt frecvent lipsite de sensibilitate şi, mai ales, de specificitate. Totuşi, TFH rămân elemente de mare utilitate pentru medicul practician. In primul rând, TFH oferă posibilitatea evaluării noninvazive a pacienților hepatici, in special a celor asimptomatici, anicterici cu hepatopatie care evoluează subclinic, cum ar fi hepatita cronică virală şi ciroza hepatică compensată. Utilizate împreuna, TFH modificate pot contribui la diferenţierea tipurilor de disfuncţie hepatică, cum ar fi, de exemplu, obstrucţia biliară din hepatita virală. TFH sunt utile, de asemenea, in evaluarea severităţii hepatopatiei, a prognosticului bolii, a răspunsului la tratament şi a eventualelor ajustări terapeutice. 109

110 Astfel în cadrul testelor funcţionale hepatice un posibil profil biochimic ar avea următoarea structură: A. enzime hepatice: ALAT (alanin amino transferaza), ASAT(aspartat aminotransferaza), ALP (fosfataza alcalină), GGT (gamma glutamiltranspeptidaza), LDH (lactat dehidrogenaza). B. bilirubină serică C. proteine totale D. albumină E. uree Determinările suplimentare pot include: dozarea: 5'-nucleotidazei, colinesterazei, leucin aminopeptidazei, glicemiei, colesterolului seric total. Se poate concluziona că TFH au un rol important în depistarea unei afecţiuni hepatice, precum şi în determinarea naturii şi magnitudinii disfuncției hepatice. Nici un test nu este strict specific sau patognomonic în evaluarea unei hepatopatii. Combinaţia însă, dintre mai multe teste, vizând diferiţi parametri ai funcţiei hepatice, urmărite în dinamică, în timp şi interpretate in contextul clinic, pot servi cu succes la precizarea diagnosticului, a prognosticului, precum şi a cursului evolutiv al disfuncţiei hepatice. DISTRIBUŢIA INTRACELULARĂ A ENZIMELOR Cunoaşterea localizării enzimelor la nivelul diferitelor organite celulare este extrem de utilă nu numai pentru înțelegerea modului de dirijare a proceselor metabolice, ci şi pentru interpretarea rezultatelor furnizate de laboratorul clinic. Pentru practica medicală este important de reţinut că alaninaminotransferaza (ALAT) este localizată doar la nivel citoplasmatic (unilocular) fiind un indicator al afecţiunii acute pe când aspartataminotransferaza (ASAT) este localizată atât la nivel citoplasmatic şi mitocondrial (bilocular) indicînd mai fidel o afectare cronică (de ex.tehnici imunologice diferenţiază intre casat şi enzima masat). Pentru o corectă interpretare a modificărilor survenite la nivelul activităţii enzimatice este util de precizat că echipamentul enzimatic diferă de la un organ la altul. De exemplu ASAT este predominant localizată la nivelul miocardului şi ficatului pe când ALAT are o distribuţie predominant hepatică, iar fosfataza alcalină are o distribuţie hepatică, dar şi osoasă. 110

111 DETERMINĂRI BIOCHIMICE ENZIME HEPATICE CU ROL ÎN DIAGNOSTIC DOZAREA ENZIMATICĂ A ALANIN AMINOTRANSFERAZEI (ALAT) (GPT) Principiul metodei: Alanin aminotransferaza (ALAT) catalizează următoarea reacţie: COOH COOH C=O CH 2 CH 2 COOH CH NH 2 COOH ALAT C NH 3 CH 2 CH 2 COOH C=O CH 3 COOH COOH Acid -cetoglutaric Alanină Acid glutamic Acid piruvic Piruvatul format este transformat în lactat de către NADH+H + în reacţia catalizata de LDH (lactat dehidrogenază) conform reacţiei: CH 3 C COOH O Acid piruvic NADH+H + LDH NAD CH 3 CH COOH OH Acid lactic Se măsoară viteza de diminuare a concentraţiei NADH+H + pe măsură ce trece în NAD +, prin scăderea absorbţiei în UV. Ea este direct proporţională cu activitatea ALAT. Aparatură Spectrofotometru Cronometru Reactivi 1. Soluţie substrat; L-alanina 800 mm in tampon fosfat 100 mm şi ph=7,4 2. Amestec de: -cetoglutarat 10 mm, NADH + +H + 0,2 mm, LDH 10mg/l în tampon fosfat 100 mm, ph=7,4 111

112 Mod de lucru În momentul începerii determinărilor se amestecă soluţia 1 cu 2 (4 părţi reactiv 1 cu 1 parte reactiv 2 ). Amestec de reactivi 1+2 (ml) 1 Ser (ml) 0,25 Se agită bine şi se citesc extincţiile la lungimea de unda de 366 nm în cuve de l cm. Citirea se face din minut în minut timp de 3 minute la 25 C Calcularea rezultatelor Se face diferenţa între prima şi ultima citire şi se împarte la numărul de minute citite. Se notează cu ( A/min). Concentraţia ALAT în UI/l = ( A/min) x 1520 Observaţii Dacă valoarea ( A/min) creşte mai mult de 0,08 se recomandă diluarea a 0,1 ml probă cu 0,9 ml ser şi se înmulţeşte rezultatul cu 10. Citirile se pot efectua şi la 30 C şi 37 C. Intervale de referinţă 25 C 30 C 37 C Bărbaţi până la 22 UI/l până la 29 UI/l până la 40 UI/l Femei până la 17 UI/l până la 22 UI/l până la 31 UI/l DOZAREA ENZIMATICĂ A ASPARTAT AMINOTRANSFERAZEI (ASAT)- (GOT) Principiul metodei: Alanin aminotransferaza (ASAT) catalizează următoarea reacţie: COOH COOH COOH CH 2 CH 2 COOH CH 2 ASAT CH 2 CH 2 CH 2 CH NH 2 C=O HC NH C=O 3 COOH COOH COOH COOH Acid Acid Acid Acid α cetoglutaric aspartic glutamic oxalacetic 112

113 Oxalacetatul format este transformat în malat de către NADH + + H + în reacţia catalizată de MDH (malat dehidrogenază) conform reacţiei: COOH COOH C=O MDH HC OH CH 2 COOH Acid oxalacetic NADH+H + CH NAD 2 COOH Acid malic Se măsoară viteza de diminuare a cantităţii de NADH+H + pe măsură ce trece în NAD +, prin scăderea absorbţiei în UV. Ea este direct proporţională cu activitatea enzimei ASAT. Aparatură Spectrofotometru Cronometru Reactivi 1. Soluţie substrat: aspartat 200 mm în tampon fosfat 100 mm şi ph =7,4 2. Amestec de: -cetoglutarat 12 mm, NADH + +H + 0,2 mm, LDH 10mg/l, MDH 10 mg/l în tampon fosfat 100 mm ph=7,4 Mod de lucru În momentul începerii determinărilor se amesteca soluţia 1 cu 2 (4 părţi reactiv 1 cu 1 parte reactiv 2 ). Amestec de reactivi 1+2 (ml) 1 Ser (ml) 0,25 Se agită bine şi se citesc extincţiile la lungimea de undă de 366 nm în cuve de 1 cm. Citirea se face din minut în minut timp de 3 minute la 25 C Calcularea rezultatelor Se face diferenţa între prima şi ultima citire şi se împarte la numărul de minute citite. Se notează cu ( A/min). Concentraţia ALAT în U/l = ( A/min) x Observaţii Dacă valoarea ( A/min) creşte mai mult de 0,08 se recomandă diluarea a 0,1 ml probă cu 0,9 ml ser şi se înmulţeşte rezultatul cu 10. Citirile se pot efectua şi la 30 C şi 37 C. 113

114 Intervale de referinţă 25 C 30 C 37 C Bărbaţi până la 18 U/l până la 25 U/l până la 37 U/l Femei până la 15 U/l până la 21 U/l până la 31 U/l Interpretarea rezultatelor Permeabilitatea membranei celulare hepatice creşte gradat funcţie de suferinţă. Investigaţiile biochimice evidenţiază creşteri în ser a unor enzime celulare (ALAT, ASAT, LDH.). Nivelul seric al acestor enzime de leziune, variază în funcţie de numărul de hepatocite afectate, de gravitatea lezării fiecărei celule, de viteza cu care s-a produs leziunea şi de viteza de eliminare din ser (t 1/2) a enzimelor respective. Dozarea ALAT şi ASAT rămâne cea mai utilă şi sensibilă investigaţie biochimică în caz de afectare hepatocelulară acută (virală, toxică, medicamentoasă), valori 500 U/l sugerând acest diagnostic. Valori crescute cele mai mari creşteri U/l apar în hepatitele virale, intoxicaţia cu tetraclorură de carbon, în leziuni induse de medicamente. creşterea rapidă şi marcantă a ASAT şi ALAT (>600 U/l şi adesea >2000 U/l) urmată de o scădere bruscă în primele de ore de la debut este considerată specifică pentru obstrucţia acută a ductelor biliare. creşteri importante ale ASAT şi ALAT asociate cu creşteri ale fosfatazei alcaline indică icter hepatocelular. ASAT crescută ( 300 U/l) şi ALAT ( 200 U/l) se înregistrează în obstrucţia biliară completă. Enzimele revin la normal în decurs de o săptămînă de la îndepărtarea obstrucţiei. stare patologică particulară caracterizată prin creşterea marcantă a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,OCT), a celor musculare (creatinkinaza CK), precum şi a -amilazei şi lipazei pancreatice se întîlneşte în sindromul Reye. creşteri moderate al ALAT şi ASAT, asociate cu creşteri ale fosfatazei alcaline sugerează icter colestatic. valori mai ridicate de 150 U/l apar în hepatitele alcoolice (mai ales dacă pacientul are şi delirum tremens). valori 100 UI/l apar în ciroza alcoolică, nivelul ALAT este normal în 50 % din cazuri, iar ASAT în 25% din cazuri. creşteri abia schiţate ale ALAT şi ASAT apar în procesele neoplazice ale 114

115 ficatului, când leziunile celulare hepatice se produc pe arii limitate în jurul infiltratului malign.(asat>alat). ALAT şi ASAT cresc în urma transplantului hepatic, după reperfuzia alogrefei (de 4-5 ori limita superioară a intervalului de referinţă). Creşterile persistente sau tardive se pot datora rejecţiei, infecţiilor virale, abcesului hepatic sau ocluzia arterei hepatice. creşteri moderate ale ALAT şi ASAT se evidenţiază în infecţiile cu virus Epstein-Barr, precum şi în mononucleoza serică. Alături de creşterile individuale ale enzimelor celulare se produc şi modificări ale raportului dintre ele. Astfel raportul ASAT/ALAT (raport de Ritis) la subiecţii normali este 1,3, dar poate fi modificat în funcţie de afecţiune. ASAT/ALAT<1 apare în hepatitele virale. ASAT/ALAT >2, cu ALAT <300 U/l sugerează hepatită alcoolică. ASAT/ALAT 3 la pacienţi cu ciroză hepatică sau cu hipertensiune portală sugerează ciroză biliară primară. Valori scăzute: deficit de piridoxal fosfat ce apare în sarcină, deficit de piridoxal fosfat din afecţiuni hepatice secundare consumului de alcool. neoplazii infecţii urinare În majoritatea afecţiunilor hepatice sunt necesare dozări seriate ale enzimelor, valoarea acestora indicînd evoluţia clinică. DOZAREA GAMMA-GT ( -GT) (metoda cinetică) Principiul metodei: Determinarea activităţii -GT se face folosind ca substrat L- - glutamil-3- carboxi-4-nitroanilida. Reacţia este următoarea: HOOC CH CH 2 CH 2 C=O H2N C=O NH 2 NH NO 2 CH 2 CH2 COOH HN L-Gama-glutamil p-nitro-anilida Glicil-glicina 115

116 HOOC CH CH 2 NH 2 CH 2 CH 2 C=O NH C=O HN CH2 COOH H 2 N NO 2 L-Gama-glutamil glicil-glicina p-nitro-anilina Citirile se efectuează la 405 nm. Creşterea absorbanţei 4-nitroanilinei pe măsură ce se formează este direct proporţională cu activitatea -GT. Aparatură Spectrofotometru Cronometru Cronometru Reactivi: 1. Soluţie glicilglicina in tampon TRIS ph=8,25, 100 mmol 2. Soluţie substrat L-γ-glutamil-3-carboxi-4-nitroanilida, de concentraţie 2,9 mmol/1 Mod de lucru 1. Prepararea soluţiei de lucru Se amestecă 5 părţi reactivul 1 cu o parte reactiv 2. Această soluţie este stabilă 7 zile la temperatură de C sau 28 de zile la 2-8 C. 2. Dozarea propriu-zisă Soluţie de lucru ( l) 500 Ser ( l) 50 Se agită şi citesc absorbantele la 1, 2 şi 3 minute la Calcularea rezultatelor Se face diferenţa între prima şi ultima citire şi se împarte la numărul de minute citite. Se notează cu ( A/min). Concentraţia -GT (U/l) = ( A/min) x Intervale de referinţă 25 C 30 C 37 C Bărbaţi 6-28 U/l 8-38 U/l U/l Femei 4-18 U/l 5-25 U/l 7-32 U/l 116

117 Observaţii Serul folosit trebuie să fie proaspăt şi nehemolizat, iar recoltarea se face pe citrat, oxalat sau EDTA. Linearitatea reacţiei se menţine până la valori de 280 U/l. Peste aceste valori se recomandă diluarea a 0,1 ml probă cu 0,9 ml ser şi se înmulţeşte rezultatul cu 10. Interpretarea rezultatelor Valori crescute Dozarea γ-gt este cel mai sensibil indicator şi un test de screening folosit uzual pentru determinarea alcoolismului. În acest caz creşterea γ-gt o depăşeşte pe cea a celorlalte enzime hepatice dozate în mod curent. Gradul de creştere a γ-gt la un alcoolic variază de la caz la caz şi depinde mai mult de persistenţa îndelungată a consumului decât de cantitatea ingerată. S-a demonstrat că o încărcare suplimentară cu alcool la un caz de alcoolism cronic produce în decurs de 24 de ore o creştere mult mai accentuată a activităţii serice a γ-gt (3,5x LSN), comparativ cu o aceeași încărcare cu alcool la un subiect sănătos consumator ocazional de alcool. Pacienţii alcoolici trataţi cu anticonvulsivante au valori ale γ-gt de 50 de ori valoarea normală. La pacienţii trataţi cu anticonvulsivante, dar care nu consumă alcool creşterile pentru γ-gt sunt modeste. În icterul obstructiv creşterile pentru γ-gt sunt mai rapide şi mai importante decît cele pentru ALP şi LAP. În colestaza mecanică şi virală γ-gt creşte cam în aceeaşi proporţie cu ALP şi LAP, pe cînd în colestaza medicamentoasă creşterea pentru γ-gt este mult mai mare. În neoplasmul hepatic nivelul γ-gt creşte progresiv de la o examinare la alta. În ciroza biliară primară valorile pentru γ-gt sunt de aproximativ 13x LSN (limita superioară normală). În hepatita acută creşterile sunt mai puţin marcante decât a celorlalte enzime hepatice, dar este ultima care revine la normal, indicând convalescența. În hepatita cronică activă valorile pot atinge 7x LSN. În stadiul asimptomatic al bolii poate fi singura enzimă hepatică ce prezintă valori serice crescute. γ-gt reprezintă markerul cel mai sensibil al rejectului (după transplant hepatic), nivelul enzimei creşte precoce înaintea ALP şi bilirubinei. γ-gt prezintă creşteri importante alături de cele ale ALP în leptospiroza icterohemoragică (boala Weil). Valori crescute se înregistrează în tumori primitive sau metastatice ale ficatului În intoxicaţia cu clorpromazină valorile pentru γ-gt cresc semnificativ. 117

118 DOZAREA FOSFATAZEI ALCALINE (ALP) (metoda cinetică) Principiul metodei Fosfataza alcalina (ALP), în mediu alcalin (ph=8,6), catalizează hidroliza p- nitrofenilfosfatului în p-nitrofenol şi fosfat. Reacţia este următoarea: OH O NO 2 P OH O ALP H 2 O NaOH O HO P OH OH OH NO 2 p-nitrofenilfosfat Acid fosforic p-nitrofenol Creşterea absorbanţei la 405 nm a p-nitrofenolului pe măsură ce se formează este direct proporţională cu activitatea ALP. Aparatura Spectrofotometru Cronometru Reactivi 1. 2-amino-2-metil-1-propanol, ph 10,4; 0,90 mol/l Acetat de magneziu 1,6 mmol/l Sulfat de zinc 0,4 mmol/l 2. p-nitrofenilfosfat 16 mmol/l 3. Ser sau plasma (recoltate pe heparină) 4. Mod de lucru a. Prepararea soluţiei de lucru: se amestecă 4 părţi reactiv 1 cu o parte reactiv 2. Această soluţie este stabilă 5 zile la temperatură de C sau 28 de zile la 2-8 C. b. Dozarea propriu-zisa Reactivi ( l) Probă ( l) Blanc ( l) Soluţie de lucru Ser 20 - Apă distilată - 20 Se agită şi citesc absorbanţele la 1, 2 şi 3 minute 118

119 5. Calcularea rezultatelor Se face diferenţa între prima şi ultima citire atât pentru probă cât şi pentru blanc şi se împarte la numărul de minute cronometrate. Se notează cu ( A/min probă) şi ( A/min blanc). ( A/min)=( A/min probă)-( A/min blanc). Activitatea ALP (U/l) = ( A/min) x Intervale de referinţă Adulţi ALP (U/l) Femei ani Bărbaţi ani Femei > 60 ani Bărbaţi > 60 ani Copii Fete Băieţi ALP (U/l) 1-30 zile lună - 1 an ani ani ani ani ani ani Observaţii Testul este realizat pentru a determina activităţile ALP care corespund unei A/min., maxime de Peste aceasta valoare se recomandă diluarea a 0,1 ml probă cu 0,9 ml ser şi se înmulţeşte rezultatul cu 10. Nu s-au observat interferenţe pentru următoarele substrate: acid ascorbic până la 30 mg/dl, bilirubină conjugată până la 60 mg/dl, bilirubină neconjugată până la 25 mg/dl, trigliceride până la 2000 mg/dl. Limita minimă de detecţie este de 2 U/l. Interpretarea rezultatelor Valori crescute obstrucţie biliară (este considerată cel mai bun marker al obstrucţiei biliare, dar nu diferenţiază colestaza intrahepatică de obstrucţia extrahepatică). În boala hepatobiliară obstructivă nivelul seric al ALP 119

120 creşte în paralel cu cel al 5 -NT (5 nucleotidazei) şi LAP (leucin aminopeptidazei). creşteri ale ALP în paralel cu -GT şi 5 -NT apar în ciroza biliară primară. raportul -GT/ALP 5 susţine diagnosticul de boală hepatică alcoolică. Creşteri ale -GT determinate de alcool sau anticonvulsivante nu sunt însoţite de creşterea ALP. Stabilirea cauzei creşterii ALP este extrem de utilă în vederea diferenţierii diagnosticului. Enzima Obstrucţie Afecţiune serică biliară osoasă Copilărie Sarcină ALP C C C C 5 -NT C N N N LAP C N N C -GT C N N N Unde: C = valori crescute; N = valori normale nivelul ALP creşte înaintea apariţiei icterului niveluri marcat crescute ale ALP apar la sugarii cu atrezie biliară intrahepatică, dar mult mai scăzute în caz de atrezie extrahepatică. creşteri modeste (cam de 3 ori valoarea normală) sunt specifice şi pot fi întâlnite în orice afecţiune hepatică (hepatită virală, hepatită cronică, ciroză hepatică, afecţiuni hepatice infiltrative), dar şi în alte boli cu interesare hepatică (ex. insuficienţa cardiacă congestivă). Valori scăzute Scăderi ale ALP apar în glicogenoza de tip I (deficit de glucozo-fosfataza). PARAMETRII BIOCHIMICI NEENZIMATICI UTILIZAŢI ÎN EVALUAREA FUNCŢIEI HEPATICE DOZAREA BILIRUBINEI TOTALE (metoda spectrometrică cu 2,4 dicloranilina ( DCA )- cu reactiv gata preparat) Principiul metodei Bilirubina directă formează cu 2,4 dicloranilina, în mediu acid, un azocompus de culoare roşie. Folosirea unui amestec de reactivi cu proprietăţi detergente specifice permite determinarea bilirubinei totale. (Bilirubina indirecta nu poate reacţiona cu reactivul diazo decât după o prealabilă reacţie de solubilizare cu un compus de tip accelerator). 120

121 Aparatură Spectrofotometru Reactivi 1. Reactiv 1: Tampon fosfat NaCl Detergent 2. Reactiv 2: 2,4 diclorfenil-diazoniu HCl Amestec detergent 3. Ser sau plasmă recoltată pe heparină Este foarte important ca probele să fie păstrate ferite de lumină. Probele de ser sau plasmă sunt stabile 24 de ore la temperatura de C, 7 zile la 2-8 C şi 3 luni la -20 C. Mod de lucru Reactivi (µl) Standard (µl) Proba (µl) Ser - 25μl Apa distilată 25μl - Reactiv μl 1000μl Se incubează 5 minute la 37 C se citeşte A1 Reactiv μl 250 μl Se incubează 5 minute la 37 C se citeşte A2 ΔA= ((A2-A1)probă- (A2-A1)standard) Calcularea rezultatelor Bilirubină (mg/dl)= ΔA probă/ ΔA standard x concentraţia standardului (mg/dl) Factor de conversie: bilirubină (mg/dl) x 17,1= bilirubină (μmol/l) Intervale de referinţă Nou născuţi: 24 h < 88 mg/dl <150 μmol/l 2 zile 1,3-113mg/dl μmol/l 3 zile mg/dl μmol/l 4-6 zile mg/dl 1,7-216μmol/l Copii > 1 lună 2-10 mg/dl 3,4-17 μmol/l Adulţi 1-12 mg-dl 1,7-21 μmol/l 121

122 Observaţii Testul este realizat pentru a determina concentraţiile de bilirubină într-un domeniu de mg/dl. Peste acest interval se recomandă diluţii de 1 ml probă cu 1 ml ser fiziologic, iar rezultatul se va înmulţi cu 2. Nu s-au observat interferenţe pentru următoarele substrate: acid ascorbic până la 300 mg/dl, hemoglobină până la 5 g/l. Interpretarea rezultatelor Valori crescute Creşterile valorii bilirubinei serice (hiperbilirubinemia) prezintă interes clinic. Hiperbilirubinemia este consecinţa unor anomalii în sinteza, transportul, metabolismul şi excreţia bilirubinei. Mecanismele care ar putea duce la apariţia unei hiperbilirubinemii pot fi astfel sintetizate: 1. producerea excesivă de bilirubină cauzată de hemoliză 2. defect de captare şi fixare a bilirubinei neconjugate de către hepatocite 3. deficit de glucuronoconjugare 4. perturbarea procesului de excreţie activă a bilirubinei în canaliculele biliare 5. reducerea fluxului biliar apos în căile biliare intrahepatice 6. obstrucţia coledocului Rezultatul acumulării bilirubinei în ţesuturile organismului (evidenţiat printro coloraţie anormală gălbuie a scleroticelor şi a pielii ) poartă numele de icter. Icterul apare evident clinic la valori ale bilirubinei ce depăşesc 2,5 mg/dl. Coloraţia între bilirubinemie şi intensitatea icterului nu este strictă. Din punct de vedere fiziopatologic icterul poate fi rezultatul predominanţei în ser a bilirubinei conjugate sau neconjugate. Clasificarea icterelor se bazează pe cele şase mecanisme descrise mai sus coroborate cu observaţiile clinice. Se disting: ictere hemolitice, ictere prin colestază şi ictere hepatocelulare. La acestea se mai adaugă hiperbilirubinemiile cauzate prin defecte cu caracter genetic ale metabolismului bilirubinei. După L.S. Friedman (Diagnostic şi tratament în practica medicală, 2001) caracteristicele unor sindroame hiperbilirubinemice pot fi astfel rezumate: Tip de hiperbilirubinemie Hiperbilirubinemie neconjugată (predomină bilirubina indirectă) Localizare şi cauze Creşterea producţiei de bilirubină (anemii hemolitice, reacţii hemolitice, hematoame, infarct) Preluarea şi depozitarea deficitară a bilirubinei (hiperbilirubinemia poshepatică, sindrom Gilbert, sindrom Criegler-Najjar, reacţii medicamentoase) 122

123 Tip de hiperbilirubinemie Localizare şi cauze Sindrom colestatic ereditar Defect de excreţie a compuşilor conjugaţi (sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor) Disfuncţie hepatocelulară Leziuni epiteliale biliare (hepatită, ciroză hepatică) Colestază intrahepatică (determinată de anumite medicamente, ciroză biliară, proces infecţios, icter postoperator) Leziuni hepatocelulare sau colestază intrahepatică de diverse cauze (infecţii cu spirochete, mononucleoză, colangită, sarcoidoză, toxice industriale, limfoame) Obstrucţie biliară Litiază coledociană, atrezie biliară, carcinom de duct biliar, colangită sclerozantă, compresiune pe calea biliară principală, pancreatită, neoplasme pancreatice) În practica de laborator scopul dozării bilirubinei se efectuează pentru Hiperbilirubinemie conjugată (predomină bilirubina directă) evaluarea unor afecţiuni hepatice (hepatite, obstrucţii, icter). Bilirubina serică totală: Nu constituie un indicator sensibil al disfuncţiei hepatice: poate să nu reflecte gradul de lezare hepatică. în stări de hemoliză necomplicată (din afecţiuni imunologice, hematii, hemoglobine cu structură anormală, hemoliza extravasculară) rar atinge valori > 5 mg/dl, cu excepţia situaţiilor în care se suprapune şi o afecţiune hepatobiliară. în icterul hepatocelular în obstrucţia biliară extrahepatică, nivelul bilirubinei creşte progresiv atingând valori extreme ( mg/dl) concentraţiile sunt mai mari în obstrucţiile neoplazice decât în cele litiazice în hepatitele virale un nivel ridicat al bilirubinei sugerează o afectare hepatică extinsă şi o evoluţie clinică lungă în hepatita alcoolică acută valori > 5 mg/dl sugerează un prognostic nefavorabil datorită excreţiei renale nivelul maxim al bilirubinei poate atinge valori de mg/dl, dacă se suprapune însă o afecţiune renală nivelul poate ajunge la 75 mg/dl creşterea nivelului seric al bilirubinei cu valori normale ale ALP sugerează o hiperbilirubinemie constituţională sau o diateză hemolitică. leziunile metastatice şi granulomatoase ale ficatului produc o creştere semnificativă a nivelului ALP şi LDH, iar nivelul bilirubinei este normal sau moderat crescut. 123

124 Teste biochimice hepatice: valori normale şi modificate în două tipuri de ictere Testul Valori Icter obstructiv Icter hepatocelular normale (colestatic) Bilirubina directă 0,1-0,3 mg/dl crescută crescută Bilirubina indirectă 0,2-0,7 mg/dl crescută crescută urobilinogen Bilirubina urinară negativ negativ pigmenţi pozitivi (pigmenţi biliari) pigmenţi pozitivi Proteine totale/albumină 6,5-8,4 g/dl 3,5-5,5 g/dl scăzută albumina 124 valori nemodificate ALAT (GPT) 5-35 U/L crescută în hepatite virale şi creştere minimă leziuni hepatocelulare ASAT (GOT) 5-40 U/L crescută în hepatite virale şi creştere minimă leziuni hepatocelulare Fosfataza alcalină U/L crescută (+) creştere majoră (+++) γ- GT Crescută (+) creştere majoră (+++) Particularităţi de laborator evoluând cu creşterea bilirubinei neconjugate în anomalii genetice după Cucuianu şi colab., 2003 (modificată) Mod de transmitere Valori bilirubină -mecanism de Sindrom Gilbert transmitere neclar 1,2-6 mg/dl ( mmoli/l) -apare de obicei după 20 de ani Sindrom Crigler-Najjar tip I (homozigoţi) Sindrom Crigler-Najjar tip II (sindrom Arias) - autosomal recesiv -apare de la naştere -autosomal dominant cu penetranţă variabilă -apare la naştere mg/dl (obişnuit peste 20 mg/dl) (>340 mmoli/l) 6-20 mg/dl ( mmoli/l) Particularităţi de laborator evoluând cu creşterea bilirubinei conjugate în anomalii genetice după Cucuianu şi colab., 2003 (modificată) Mod de Sindrom Dubin- Johnson Sindrom Rotor Sindromul deficitului de stocare hepatică transmitere autosomal recesiv autosomal recesiv neclar Valori bilirubină 2-5 mg/dl (până la 15 mg/dl, predomină forma de diglicuronid) 2-5 mg/dl (până la 15 mg/dl, predomină forma de monoglicuronid) 2-7 mg/dl, predomină forma de monoglicuronid

125 Un caz particular de icter îl constituie icterul neonatal. Icterul fiziologic al nou născutului sau icterul comun - pentru nou-născuţii la termen o valoare medie a bilirubinei de 6 mg/dl (până la 12 mg/dl) este în intervalul fiziologic. Acest nivel este atins în primele 2-4 zile de la naştere, dar scade rapid spre valori de aproximativ 2 mg/dl în a cincea zi de viaţă (faza I a icterului) apare o scădere lentă spre valori <1 mg/dl din ziua a cincea până în cea de-a zecea zi de viaţa, iar uneori chiar mai târziu (faza a II-a). Apariţia icterului la nou născut este datorată deficitului acţiunii glucuroniltransferazei hepatice precum şi creşterii de şase ori a cantităţii de bilirubină ce ajunge la ficat (secundară hemolizei în exces). Imaturitatea mecanismelor de captare, conjugare şi eliminare a bilirubinei stă la baza instalării icterului. În cazul prematurilor valoarea medie a bilirubinei este de mg/dl şi este atinsă între a cincea şi a şaptea zi de viaţă. La dismaturi sau postmaturi nivelul seric al bilirubinei este <2,5 mg/dl şi icterul fiziologic nu apare. Icterul neonatal prin inhibitori din lapte matern (icter al laptelui de mamă)- este datorat prezenţei în laptele matern a 5-β pregnan-3α-20 diol care determină o hiperbilirubinemie neconjugată severă, dar care dispare rapid la întreruperea alăptării. Icterul neonatal prin incompatibilitate de Rh- hiperbilirubinemia în acest caz este severă, datorită hemolizei excesive şi poate atinge valori foarte ridicate. În acest caz este necesară monitorizarea zilnică (chiar de 2 ori pe zi) a valorilor bilirubinei şi instituirea terapiei adecvate (expunerea la lampa cu UV şi/sau administrarea de albumină). Icterul prin incompatibilitate de Rh este cu atât mai grav cu cât nou născutul este prematur (se asociază în acest caz hiperproducţia de bilirubină cu deficienţa mecanismelor de îndepărtare a bilirubinei neconjugate). Valoarea bilirubinei poate să atingă 20 mg/dl existând riscul dezvoltării icterului nuclear cu generarea unor leziuni ireversibile la nivel de SNC, mai ales la nivelul nucleilor cenuşii de la baza creierului. Icterul neonatal prin deficit de glucoză 6-fosfat dehidrogenaza- este destul de rar în acest caz fenomenul de hemoliză apărut se suprapune imaturităţii mecanismelor de conjugare şi captare a bilirubinei. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Luminiţa Pleşca-Manea, M. Cucuianu, I. Crîsnic- Biochimie Clinică- Fundamentare fiziopatologică, Editura Argonaut-Seria Medicină - Sănătate- Farmacie, Cluj-Napoca, Luminiţa Jerca, Cristina Dimitriu, Oltiţa Putină-Jerca- Reacţii biochimice antioxidante, de excreţie şi detoxifiere, cu implicarea ficatului, editura PIM Iaşi, Luminiţa Jerca, Cristina Dimitriu, Cristiana Filip - Reacţii biochimice antioxidante, de excreţie şi detoxifiere, cu implicarea ficatului - lucrări practice, editura TehnoPres, Iaşi,

126 CAPITOLUL VI PROCEEDING DE FARMACOLOGIE GENERALĂ A FICATULUI FARMACOCINETICA SI ROLUL FICATULUI O. C. Mungiu, B. I. Tamba 1. DEFINIŢII Farmacologia se ocupă cu studiul originii, proprietăţilor fizice şi chimice, absorbţiei, metabolismului, excreţiei, acţiunilor şi utilizării medicamentelor. Subdiviziuni ale farmacologiei: Farmacocinetica se ocupă cu studiul absorbţiei, transportului, distribuţiei, metabolizării şi excreţiei medicamentelor. Farmacodinamia cuprinde ansamblul fenomenelor care se produc în urma interacţiunii dintre agentul farmacologic şi organism. Farmacotoxicologia studiază manifestările produse de administrarea greşită sau accidentală a toxicelor şi de combaterea efectelor produse. Practic, orice medicament poate produce efecte toxice dacă este administrat în doză excesivă. Farmacoterapia are ca obiect stabilirea condiţiilor în care un anumit medicament poate fi folosit în scopul prevenirii, vindecării sau ameliorării unei stări patologice. Farmacologia clinică reprezintă etapa de evaluare clinică a unui medicament care, în prealabil, a trecut examenul evaluărilor experimentale pe animale; se execută pe voluntari sănătoşi sau pe bolnavi, respectându-se anumite principii etice şi reglementări legale care vizează evitarea oricărui efect nociv asupra subiecţilor supuşi experimentului. 2. FARMACOCINETICĂ Odată cu administrarea medicamentelor se declanşează o serie de interacţiuni intre organism şi medicamente. Acţiunile organismului asupra medicamentelor sunt reunite sub denumirea de farmacocinetică. Astfel, orice medicament introdus în organism trece printr-o serie de etape, care cuprind absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia sa, proces care, în totalitate, constituie farmacocinetica preparatului respectiv. Farmacocinetica serveşte drept fundament pentru stabilirea raţională a posologiei medicamentelor. 126

127 Fig.1. Schema generală a etapelor farmacocinetice parcurse de un medicament Procesele farmacocinetice de absorbţie, distribuţie şi eliminare determină cât de rapid, şi pentru ce durată de timp va acţiona medicamentul la nivelul organului ţintă. Distribuţia unui medicament sau a metaboliţilor săi activi la nivelul organului receptor depinde de trei factori principali: Viteza şi nivelul de eliberare a substanţei active din produsul farmaceutic şi absorbţia consecutivă; Efectul primului pasaj, datorită căruia, în circulaţia sanguină ajunge numai o fracţiune intactă din medicamentul ce a fost absorbit la nivel gastrointestinal şi a trecut bariera hepatică, unde are loc o primă inactivare; Procesul complex de legare cu proteinele plasmatice, de fixare tisulară, de repartiţie în diferitele lichide din organism, de metabolizare şi de eliminare digestivă, urinară sau pulmonară Procese farmacocinetice Parametri farmacocinetici Volumul de distribuţie Volumul de distribuţie (Vd) stabileşte o relaţie între cantitatea de medicament din organism şi concentraţia medicamentului în sânge sau plasmă (C). 127

128 Cantitatea de medicament din organism Vd = C Acest volum variază cu vârsta, sexul, starea patologică şi este cu atât mai mare cu cât afinitatea pentru proteinele tisulare excede afinitatea pentru proteinele plasmatice. Clearance-ul Clearance-ul (CL) unui medicament se exprimă prin ritmul eliminării pe căile de eliminare, în relaţie cu concentraţia medicamentului în lichidul biologic (C). Altfel spus, este reprezentat de volumul de plasmă epurat pe unitatea de timp. Ritmul de eliminare CL= C Se utilizează în mod obişnuit exprimarea clearance-ului în sânge (CL s ) sau în plasmă (CL p ), în funcţie de concentraţia măsurată în lichidul biologic respectiv. Deoarece eliminarea unui medicament din organism se poate realiza prin implicarea mai multor organe (rinichi, plămân sau ficat), clearence-ul are un caracter aditiv. Clearence-ul unui organ este evident influenţat de existenţa unei stări patologice, condiţie în care valorile clearence-ului de organ se modifică. În cazul ficatului ajustarea este dificilă, deoarece clearence-ul hepatic al medicamentelor nu este clar reflectat de testele funcţionale standard hepatice. Pentru cele mai multe dintre medicamente, la concentraţiile obţinute în urma administrării dozelor utilizate în terapeutică, eliminarea medicamentului nu este un proces saturabil. Acest model este descris ca cinetică de ordinul 1 sau exponenţială. Astfel, putem considera clearence-ul constant, iar ritmul de eliminare direct proporţional cu concentraţia. Ritmul de eliminare = CL x C Există substanţe pentru care epurarea se realizează în principal prin biotransformare, situaţie în care capacitatea organismului de a le metaboliza este limitată de diverşi factori (de ex., co-factori enzimatici) care se gasesc în organism în cantitate limitată - cinetică saturabilă, cinetică de ordin 0 sau liniară. Este cazul unor substanţe precum etanolul, fenitoinul, salicilaţii, etc. Cunoaşterea clearence-ului permite ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel terapeutic stabil (numit steady-state, stare de echilibru) în care cantitatea de medicament administrată este egală cu cea eliminată. 128

129 Timpul de înjumătăţire Timpul de înjumătăţire (t 1/2 - timp de înjumătăţire, semiviaţa agentului farmacologic) exprimă relaţia dintre cei doi parametri enunţaţi mai sus, considerându-se că este timpul în care o jumătate din substanţa administrată a fost îndepărtată din organism. În cazul celui mai simplu model farmacocinetic şi cel mai frecvent utilizat în stabilirea dozelor terapeutice -, organismul este considerat ca un compartiment unic (model farmacocinetic unicompartimental), volumul organismului fiind volumul de distribuţie (Vd), în care substanţa se distribuie în mod uniform. Timpul de înjumătăţire se exprimă prin relaţia: 0,693 Vd t 1/2 = CL unde 0,693 este o aproximare a logaritmului natural de 2 (deoarece eliminarea medicamentelor poate fi descrisă ca fiind un proces exponenţial, timpul necesar pentru o descreştere la jumătate a cantităţii de medicament este considerat a fi proporţional cu ln(2)). T 1/2 este o caracteristică a substanţei şi nu depinde de doza administrată, fiind util în stabilirea dozei parţiale, a intervalului dintre doze şi a timpului de administrare pe o anumită cale. Biodisponibilitatea Biodisponibilitatea absolută este cantitatea de principiu activ care ajunge în biofază şi / sau viteza cu care medicamentul ajunge la locul de acţiune. Biodisponibilitatea se poate reformula drept cantitatea de principiu activ nemodificat care ajunge în circulaţia generală după administrarea medicamentului experimentat, în raport cu cea a unei forme farmaceutice standard. Criteriul practic care indică o biodisponibilitate adecvată este eficacitatea terapeutică şi, în limbajul clinic curent, există tendinţa ca biodisponibilitatea să fie definită ca procentul de doză absorbită din totalul dozei administrate. Nivelul de absorbţie al unui medicament variază în funcţie de calea de administrare. Astfel, în cazul administrării intravenoase, unde întreaga doză administrată ajunge instanteneu în circulaţia sistemică, biodisponibilitatea se consideră de 100%. Prin contrast, în cazul administrării orale, de exemplu, biodisponibilitatea va fi mai mică decât 100%, datorită unor factori precum absorbţia incompletă din tractul gastrointestinal şi efectul primului pasaj. Cel mai utilizat factor de apreciere al biodisponibilităţii este aria de sub curba concentraţie timp (area under curve, AUC). 129

130 Fig. 2. Aria de sub curbă apreciată pe graficul concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Cp=concentraţie plasmatică, Cmax=concentraţia maximă măsurată, Tmax=momentul la care se înregistrează concentraţia maximă, AUC=aria de sub curbă Estimarea dozei de întreţinere Un tratament medicamentos este eficient atunci când concentraţia plasmatică se menţine în intervalul de concentraţii eficiente terapeutic. Se realizează administrarea repetată a medicamentului, aşa încât cantitatea de medicament administrată la repetarea succesivă a dozei (doză de întreţinere) să fie suficientă pentru a înlocui cantitatea de medicament epurată în timpul scurs de la administrarea dozei precendente. Altfel exprimat: Ritmul de administrare echilibru = Ritmul de eliminare echilibru Un tratament raţional porneşte de la premisa că există o concentraţie plasmatică eficace constantă (stare de echilibru) optimă a medicamentului care va produce efectul terapeutic dorit. Înlocuind în relaţia 3 concentraţia (C) cu concentraţia eficace constantă (C C ), relaţia 5 devine: Ritmul de administrare echilibru = CL x C C Observaţie: în cazul în care administrarea se realizează pe o cale cu o biodisponibilitate mai mică de 100%, cum este calea orală de exemplu, ecuaţia care estimează ritmul de administrare trebui modificată: Ritm de administrare echilibru Ritmul de administrare oral = Biodisponibilitatea orala (F oral ) 130

131 În condiţiile administrării unor doze repetate, ecuaţia pentru estimarea dozei de întreţinere (D I ) este: D I = Ritmul de administrare x intervalul dintre doze= CLx C C x intervalul dintre doze Intervalul dintre doze se stabileşte în funcţie de timpul de înjumătăţire, iar valorile clearence-ului şi concentraţiilor plasmatice eficace se obţin din tabele Modele farmacocinetice Numeroase şi variate metode şi modele matematice au fost utilizate pentru a aprecia absorbţia, repartiţia în diverse compartimente, timpul de înjumătăţire şi perioada de eliminare. Cel mai simplu model farmacocinetic este cel unicompartimental. 1) 2) Fig. 3 Modele farmacocinetice. 1) Model unicompartimental. Distribuţia substanţei a) înainte de administrare, b) după administrare. 2) Model bicompartimental. Distribuţia substanţei a) înainte de administrare, b) imediat după administrare, c) după realizarea echilibrului în distribuţie. Alte modele farmacocinetice mai complexe consideră teoretic organismul ca format din compartimente cu caracteristici diferite (compoziţie în lipide, circulaţie capilară), separate prin bariere ce împiedică medicamentele să circule liber. Transportul, eliminarea şi metabolismul sunt procese limită în farmacocinetica medicamentului şi desfășurarea acestor procese depinde de natura barierei sau de capacitatea enzimatică a organismului considerat Absorbţia şi distribuţia medicamentelor Absorbţia medicamentelor Absorbţia medicamentelor este variabilă în funcţie de calea de administrare Transportul şi distribuţia Odată absorbit, medicamentul poate circula fie liber în plasmă, fie fixat în mod reversibil pe albuminele plasmatice. Din acest biorezervor, medicamentul se 131

132 eliberează fracţionat, acţionând numai în stare liberă. Substanţele liposolubile, acide şi cu greutate moleculară mică au tendinţa de a se fixa mai uşor. Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi şi nici nu trece bariera hematoencefalică sau placentară. Uneori, această combinaţie poate avea şi efecte neplăcute, de exemplu, în cazul sulfamidelor, care dezlocuiesc bilirubina de pe proteinele plasmatice şi accentuează icterul noului născut. Distribuţia în organism a medicamentelor poate fi uniformă sau selectivă pentru anumite compartimente. În sistemul nervos central medicamentele pătrund cu mai mare dificultate, datorită barierei hematoencefalice. Substanţele liposolubile difuzează mai uşor în SNC. În ţesutul adipos sau alte locuri de depozit. Medicamentele liposolubile se acumulează în concentraţii înalte în ţesutul adipos (ex. tiopentalul). Metalele grele se concentrează în oase, vitamina B12 în ficat etc. La locurile de excreţie şi metabolism. Medicamentele hidrosolubile se acumulează mai repede la locurile de metabolizare şi excreţie: de ex. în ficat, dacă acesta este locul de biotransformare. Placenta prezintă o imensă suprafaţă de schimb şi o barieră (relativ permeabilă) în calea unor medicamente (analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii şi antibioticele). Distribuţia în lapte. Medicamentele bazice se vor concentra cu predilecţie în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece şi alte toxice, precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina Biotransformările medicamentelor Procesul de biotransformare constă, de obicei, în reducerea până la dispariţie a activităţii medicamentului şi grăbirea eliminării sale prin variate procese biochimice. Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament în unul din următoarele moduri: Formând un metabolit inactiv dintr-un medicament activ. Formând un metabolit activ dintr-un medicament iniţial inactiv. Formând un metabolit activ dintr-un medicament iniţial activ. Formând un metabolit toxic dintr-un medicament iniţial netoxic (de ex., transformarea unui procent de fenacetină în anilină care dă methemoglobinemie). Alături de ficat, care este pricipalul ţesut care realizează metabolizarea medicamentelor, există şi alte ţesuturi care prezintă o activitate de metabolizare a medicamentelor semnificativă: rinichiul, plămânii, tractul gastrointestinal şi tegumentele. 132

133 Consecutiv administrării orale, o parte dintre medicamentele absorbite din tractul gastrointestinal şi transportate pe calea sistemului venos port la ficat suferă procese de biotransformare într-o proporţie semnificativă, cea ce limitează într-un grad important biodisponibilitatea orală a acestor medicamente. Efectul poartă denumirea de efectul primului pasaj hepatic. În faza I, metabolismul implică un sistem enzimatic de oxidare cu funcţii mixte care, prin acţiunea sa, converteşte medicamentul iniţial la un metabolit mai polar (introducerea unui grup funcţional de tip OH, -NH 2, -SH), mărind solubilitatea în apă a medicamentelor, facilitând printre altele şi eliminarea renală. În faza II, grupul funcţional nou incorporat se combină cu un substrat endogen (acid glucuronic, acid sulfuric, acid acetic, aminoacid) pentru a forma un conjugat puternic polar. Fig. 4. Biotransformările medicamentelor Un rol important în oxidările microzomale revine citocromilor P 450, hemoproteine cu rol în obţinerea de oxigen activ necesar oxidării multor medicamente. Forma oxidată a acestui citocrom este redusă de NADPH-citocrom P 450 reductaza. Biotransformările au loc la diferite nivele în organism, dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor celulelor hepatice. În microzomi se găsesc enzimele care metabolizează majoritatea medicamentelor ce pătrund în celulă. 133

134 La acest nivel, au loc următoarele procese de metabolizare: hidroxilări (de ex., trecerea anilinei în paraaminofenol); dezaminări (trecerea amfetaminei în fenilcetonă); dezalchilări (dezalchilarea morfinei la normorfină); oxidări (oxidarea alcoolului etilic); dehalogenări (dehalogenarea halotanului); reduceri (reducerea cloramfenicolului); conjugări (ex. glucurono- şi sulfoconjugare); metilări (cu ajutorul sistemului adenozil-metionină); acetilări (ex. acetilarea sulfamidelor); conjugarea cu aminoacizii; conjugarea cu glutation (metabolizarea clorbenzenului). Se cunosc astăzi mai mult de 200 substanţe (fenobarbitalul, rifampicina, etc.) care administrate la animale, cresc activitatea enzimelor microzomale şi astfel scad durata şi intensitatea acţiunii acestor substanţe şi a altor substanţe administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea de inducţie enzimatică. Metabolizarea drogurilor stereoselective Mulţi compuşi există în două configuraţii opuse (medicamente chiralice). Aceşti enantiomeri pot avea efecte biologice diferite şi pot fi, de asemenea, metabolizaţi diferit (levo-ibuprofenul inhibă sinteza de prostaglandine, pe când dextroizomerul nu). Deoarece numeroase medicamente sunt, de fapt, amestecuri racemice (proporţii egale din fiecare stereoizomer), apare posibilitatea ca numai jumătate din doza administrată să fie activă. Din acest motiv, există tendinţa de preparare a medicamentelor formate numai din stereoizomerul activ Excreţia medicamentelor din organism Medicamentele, fie că au suferit sau nu procesul de biotransformare, sunt eliminate din organism pe mai multe căi, cea mai importantă fiind calea renală. Calea digestivă constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Unele substanţe acumulate la nivel hepatic se elimină în bilă, unde se concentrează, de aici trec prin intestin, de unde pot fi reabsorbite (ciclul enterohepatic) sau distruse. 134

135 3. ENZIMOPATIILE FARMACOGENETICE 3.1 Particularităţi enzimatice ale metabolizării medicamentelor Metabolizarea unui medicament este, de obicei, rezultatul acţiunii asupra sa a unei enzime sau, mai des, a unui lanţ enzimatic care duce la apariţia unui metabolit final. În metabolizarea unui medicament participă, deci, mai multe enzime, după cum este posibil şi ca o enzimă să catalizeze biotransformarea mai multor substanţe sau să participe în alte procese metabolice. Se cunosc, astfel, enzime implicate în variate procese metabolice, ca: pseudocolinesteraza, HIN-acetilaza sau glucuroniltransferaza. Se cunosc, însă, şi enzime care, fără a cataliza direct metabolizarea unui medicament, participă la reacţii care sunt implicate indirect în acest metabolism. Aşa sunt methemoglobin-reductaza, glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza şi glutationreductaza din eritrocite. Deficienţa acestor enzime se reliefează clinic numai după administrarea unor medicamente. Sinteza enzimelor ce metabolizează medicamentele, este, ca orice sinteză proteică, sub control genetic, aceste enzime posedând atât caracteristici de specie, cât şi caracteristici individuale. Caracteristicile individuale se dezvoltă în două faze principale: dezvoltarea prenatală, fetală; maturarea postnatală ( adaptarea biochimică ). În prima fază, are loc dezvoltarea enzimelor aşa-zis constitutive (în contrast cu cele postnatale, numite adaptative ), care iau parte la organogeneză. La nivelul ficatului fetal, sub influenţa diferitelor substanţe inductoare (alimente, hormoni şi medicamente luate de mamă), are loc sinteza precursorilor enzimatici şi a enzimelor care vor fi ulterior necesare pentru procese metabolice independente. S-a sugerat faptul că, în această perioadă, razele X ar putea avea efecte inhibitorii asupra sintezei de enzime, fapt susţinut şi experimental. În timpul dezvoltării intrauterine, fătul este protejat de acţiunea unor medicamente atât de ficatul matern, care le detoxifică, cât şi de către placentă, căreia i se recunoaşte o anumită capacitate de detoxifiere. Inactivitatea enzimelor metabolizatoare ale medicamentelor, la făt, este pusă pe seama unui inhibitor al sintezei de protein-enzime, care, după unii autori, ar fi, de fapt, un blocant al genei reglatoare (posibil un hormon matern). Cercetările în acest domeniu sunt în plină efervescenţă, îmbogăţind continuu o ramură a farmacologiei pediatrice, şi anume farmacologia fetală. Viaţa extrauterină determină schimbări importante şi în privinţa enzimelor metabolizatoare de medicamente. Organismul trece la sinteza enzimelor adaptative şi această sinteză se face într-un ritm mult mai slab decât la adult. 135

136 Setul enzimatic metabolizator provine atât din enzimele preexistente, care fuseseră represate în timpul perioadei intrauterine, cât şi din sinteză de novo, aceasta din urmă oglindind şi efortul pe care îl face organismul de a se adapta sub influenţa stimulilor externi (hipoxie, scăderea temperaturii) sau interni (acidoză, hipoglicemie). Enzimele metabolizatoare inactive sunt conţinute în fracţiunea microsomală din celulele hepatice. După naştere, pentru o perioadă, se înregistrează o activitate enzimatică deficitară. Astfel, Willner a enumerat 32 enzime insuficiente la nou născut (5 în SNC, 16 în ficat, 5 în tractul gastro-intestinal, 5 în rinichi şi una în eritrocite). Printre acestea, se găsesc 3 enzime metabolizatoare de medicamente. Dintre enzimele insuficiente, se citează glucuronil-transferaza, a cărei activitate este cam 1/100 din cea a adultului. Necunoaşterea acestui fapt a dus la accidente mortale la nou-născuţii la care s-a administrat cloramfenicol, antibiotic care se metabolizează prin glicuronoconjugare. De asemenea, s-a semnalat insuficienţa acetiltransferazei, care determină acetilarea unor medicamente (HIN, sulfamide), precum şi a enzimelor oxidative şi reducătoare (exemplu methemoglobinreductaza). Se consideră că, dacă pentru majoritatea enzimelor această insuficienţă este tranzitorie, pentru unele, ea este de natură genetică (exemplu, G-6-PDH sau glutationreductaza) şi este persistentă, devenind evidentă clinic în anumite împrejurări (ce vor fi relatate ulterior). Maturitatea enzimatică este atinsă cam la sfârşitul primelor trei luni de viaţă extrauterină, astfel că se poate conchide că setul enzimatic complet, matur, de enzime care metabolizează şi medicamente este o trăsătură fenotipică a individului, la fel ca orice altă funcţie organică. Procesul de metabolizare a medicamentului se desfăşoară, în general, în două faze. Prima fază cuprinde procese oxidative, reducătoare sau de hidroliză, în timp ce faza a II-a cuprinde procese de conjugare. Faza I-a Faza a II-a (Reacţii de oxidare cu implicarea (Reacţii de conjugare) citocromilor P 450 ) 1. Reacţii de oxidare oxigenaze NADPH dependente 1.Formare de glucuronaţi dehidrogenaze 2.Metilare oxidaze (MAO) 3.Acetilare 2. Reacţii de reducere 4.Sulfoconjugare 3. Reacţii de hidroliză 5.Formare de acid mercapturic Din cele de mai sus, se degajă, ca importanţă farmacogenetică, următoarele enzime, al căror control genetic a fost demonstrat: alcool dehidrogenaza, G-6-PDH, 136

137 pseudocolinesteraza, pentru faza I-a, şi enzime de glicuronoconjugare, pentru faza a II-a. 3.2 Inducţia enzimatică Asupra enzimelor metabolizatoare ale medicamentelor pot acţiona atât substanţe inhibitoare, cât şi substanţe stimulatoare (inductoare). Din prima categorie fac parte atât inhibitori specifici, cât şi medicamente care, inhibând o anumită fază a sintezei de proteine, inhibă implicit şi sinteza unor proteinenzime (de exemplu unele antibiotice). Inductorii enzimatici acţionează prin mecanisme care nu sunt deocamdată clarificate total, deşi se cunosc următoarele etape: legarea inductorului de reticulul endoplasmic (după 3 ore); creşterea turnover-ului fosfolipidelor în microsomi (3-15 ore); creşterea sistemului de hidroliză microzomal în reticulul endoplasmatic rugos (după 6 ore); creşterea ARN-polimerazei în nuclei (8-12 ore); creşterea activităţii enzimelor reticulului neted (după 12 ore); enzimelele reticulului endoplasmatic neted ating activitatea enzimelor reticulului endoplasmatic rugos (după 24 ore); creşte greutatii ficatului. Dintre substanţele cunoscute ca inductori enzimatici, cităm: hipnotice şi sedative (barbituraţi, glutetimida, uretan), anestezice (protoxid de azot), stimulante ale SNC (bemegrid), anticonvulsivante (hidantoină), tranchilizante (meprobamat), antiinflamatoare (fenilbutazonă), miorelaxante (orphenadrina), antihistaminice (clorciclizina), alcaloizi (nicotina), insecticide (DDT, HCN), hormoni (steroizi, exceptând estradiolul) şi, chiar, substanţe carcinogene. Aceste medicamente sau droguri sunt capabile să stimuleze atât enzimele propriului metabolism (ex. fenobarbital), cât şi enzimele necesare metabolizării altei substanţe active (de exemplu, fenilbutazona stimulează şi metabolizarea amidopirinei, fenobarbitalul pe cea a digoxinei). Se consideră ca delicată tendinţa de inducere a enzimelor constitutive la făt, dar se acceptă, în schimb, ca fiind utilă stimularea enzimelor adaptative la nounăscut. Studii efectuate pe gemeni umani au confirmat faptul că răspunsul inductor enzimatic este influenţat de genotip. BIBLIOGRAFIE 1.Prezentul material este o preluare adaptata dupa capitolul 1 - Farmacologie generala din volumul Farmacologie esenţială. Mungiu OC (ed.) (2007) Editura EditDAN, Iaşi, ISBN cu acordul editorului. 137

138 FARMACOLOGIA CLINICĂ A FICATULUI Elena Albu, O. C. Mungiu, B. I. Tamba 1. INTRODUCERE Cunoaşterea relaţiilor dintre concentraţia unui medicament şi efectul său permite unui clinician să ia în considerare, atunci când administrează un medicament, trasăturile fiziologice sau patologice ale unui pacient, trasături care îl fac diferit de restul populaţiei generale privind răspunsul la un medicament. Farmacologia clinică, ca ştiinţă, aplică legile ce guvernează procesele farmacodinamice şi farmacocinetice în practica terapeutică. Farmacologul clinician nu este doar un simplu observator al efectelor pe care medicamentele administrate de el le determină în organism ci este o persoană calificată care înţelege de ce trebuie administrată o anumită doză, care este momentul la care trebuie repetată, ce importanţă are calea de administrare în realizarea efectului dorit şi ce influenţă au bolile asupra farmacologiei medicamentelor. Monitorizarea administrării unui medicament se poate face, astfel, pe criterii ştiinţifice având ca reper o serie de parametri ce pot fi reprezentaţi matematic. 2. PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HEPATICE Formele finale ale diferitelor afecţiuni hepatice se caracterizează prin necroză hepatocitară sau fibroză. Aceste leziuni afectează direct farmacocinetica medicamentelor. Dezorganizarea histologica de la nivelul lobilor hepatici determinată de procesul de fibroză induce o redirijare a sângelui din sistemul port direct în venele hepatice, ceea ce va face să se prezinte o cantitate mai mică de sânge port la nivelul hepatocitului. Creşterea rezistentei vasculare în ficat produce hipertensiune portală şi deschiderea şunturilor către circulaţia sistemică. Astfel, medicamentele administrate pe cale orală vor ajunge în circulaţia sistemică într-o cantitate mai mare. Continuarea procesului de distrucţie hepatocelulară va conduce la o reducere drastică a funcţiei de sinteză proteică, metabolizatoare şi detoxifiantă a ficatului. În bolile hepatice cronice, albumina serică se poate utiliza drept index de apreciere a activităţii de metabolizare a medicamentelor. Valori scăzute ale albuminei serice reflectă o activitate de sinteză proteică scăzută, inclusiv a enzimelor metabolizatoare. Un alt indicator ai functiei de sinteză proteică a ficatului este timpul de protrombină. Atât albumina serică cât şi timpul de protrombină nu permit o corelare perfectă cu funcţia de clearace dar pot face distincţie între cazurile severe şi cele medii. 138

139 Parametrii farmacocinetici ce sunt afectaţi de bolile hepatice cronice sunt: absorbţia, distribuţia şi metabolismul. Absorbţia medicamentelor este modificată la pacienţii cu boli hepatice cronice datorită edemulului mucoasei intestinale secundar hipoalbuminemiei. Cu toate acestea, biodisponibilitatea medicamentelor creşte datorită trecerii sângelui din circulaţia portă direct în circulaţia sistemică. Din acest motiv, dozele medicamentelor cu care se încep tratamentele trebuie să fie mici, urmând să fie crescute în funcţie de răspunsul terapeutic obţinut. Distribuţia medicamentelor este modificată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice cronice grave. Sinteza scăzută de proteine va afecta transportul plasmatic al medicamentelor. Pe lângă faptul că proteinele de transport plasmatice sunt în cantitate redusă se adaugă şi nivelele crescute de molecule endogene acumulate în bolile hepatice, cum ar fi bilirubina, molecule ce vor competiţiona pentru aceeaşi proteină de transport cu medicamentele, dislocuindu-le, crescând, astfel, fracţia plasmatică liberă a medicamentelor. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic această modificare a transportului plasmatic are mare importanţă practică, deoarece le poate creşte toxicitatea. În cazul fenitoinului, fracţia liberă creşte la bolnavii cirotici până la 40%. Scăderea proteinelor plasmatice de transport a medicamentelor va determina o creştere a volumului aparent de distribuţie a acestora. Parţial, creşterea volumului de distribuţie explică modificarea timpului de injumătăţire a unor medicamente, cum ar diazepamul, lidocaina, teofilină. Un alt factor ce influenţează timpul de înjumătăţire este scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor. Deşi sinteza citocromului P450 este scăzută la pacienţii cu boli hepatice cronice grave, metabolismul medicamentelor nu este afectat proporţional cu severitatea bolii. Explicaţia constă în existenţa unor multiple isoforme de citocrom P450 care acţionează pe diferite substrate şi care nu toate sunt afectate de disfuncţia hepatocelulară. Pentru medicul practician este important să aibă în vedere, la un pacient cu boală severă de ficat, o apreciere exactă a riscurilor şi beneficiilor în cazul administrării unor medicamente. Pe cât posibil, să evite medicamentele care au ca principală cale de epurare metabolizarea hepatică. Dozele şi intervalele între doze vor fi ajustate şi adaptate în funcţie de efectele terapeutice. Medicamentele hepatotoxice vor fi utilizate numai dacă indicaţia lor clinică este absolută şi numai cu o atentă supraveghere a parametrilor clinici şi biochimici. Pe lângă aspectele legate de modificarea parametrilor farmacocinetici a medicamentelor la un pacient cu boală cronică severă de ficat trebuie să se ia în considerare şi posibilitatea că medicametele pot agrava evoluţia bolii. Astfel, sedativele hipnotice şi analgeticele opioide pot precipita coma hepatică. Medicamentele care încetinesc tranzitul intestinal, cum ar fi blocanţii canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, facilitează constipaţia şi dezvoltatea bacteriilor producătoare de falşi neurotransmitători activatori în intestin agravând encefalopatia 139

140 portală. Diureticele kaliuretice provoacă dezechilibre electrolitice şi precipită encefalopatia portală. Medicamentele care reţin sodiu şi apă, cum ar antiinflamatoarele nesteroidiene sau steroidiene, sau medicamentele care conţin sodiu facilitează retenţia de lichide şi acumularea de ascită. Medicamentele anticoagulate, antiagregante sau fibrinolitice agravează tulburările de hemostază preexistente la un pacient cirotic. TABELUL I Boli hepatice induse medicamentos (dupa Bigoniia et al 2009) BOALA HEPATICĂ Hepatita virala acuta Steatoza hepatica acuta Icter colestatic Granulom hepatic Hepatita cronica activa Ciroza sau fibroza hepatica Colestaza hepatica cronica Tumora hepatica MEDICAMENT Acebutolol, Indometacin, Fenilbutazona, Alopurinol, Isoniazid, Fenitoin, Atenolol, Ketoconazol, Piroxicam, Carbamazepina, Quinina, Diltiazem, Naproxen, Ranitidina, Enfluran, Acid Paraaminosalicilic, Sulfonamida, Etambutol, Penicilina, Sulindac, Labetalol, Probenacid, Cimetidina, Maprotilina, Pirazinamida, Dantrolena, Metoprolol, Quinidina, Diclofenac, Mianserin, Ethionamide, Fenalzina, Antidepresive triciclice, Halothan, Fenindiona, Acid valproic, Ibuprofen, Fenobarbital, Verapamil Corticosteroizi, Fenotiazina, Sulfonamida, Antitiroidiene, Fenitoin, Tetraciclina, Isoniazid, Salicilat, Acid valproic, Methotrexat Actinomicin D, Clorpropamida, Eritromicina, Amoxicilina/Clavulanate, Cloxacilin, Flecainida, Azatioprina, Ciclofosfamida, Flurazepam, Captopril, Ciclosporina, Flutamida, Carbamazepina, Danazol, Gliburid, Carbimazol, Diazepam, Gold, Cefalosporine, Disopiramid, Griseofulvin, Clordiazepoxide, Enalapril, Haloperidol, Ketoconazol, Norethandrolona, Sulfonamida, Mercaptopurina, Contraceptive orale, Tamoxifen, Metiltatosterona, Oxacilin, Tiabendazol, Nifedipina, Penicilamina, Tolbutamida, Nitrofurantoin, Fenotiazina, Antidepresive triciclice, Fenitoin, Troleandomicin, AINS, Propoxifen, Verapamil Aur, Fenitoin, Aspirin, Hidralazina, Procainamida, Carbamazepina, Isoniazid, Guinidina, Clorpromazina, Quinidina, Nitrofurantoin, Sulfonamida, Diltiazem, Penicilina, Tolbutamida, Disopiramid, Fenilbutazona Acetaminofen, Dantrolen, Metildopa, Isoniazid, Nitrofurantoin Methotrexat, Terbinafina HCI, Acid nicotinic Clorpromazina/ acid valproic, Imipramina, Tiabendazol, Fenotiazina, Tolbutamida, Clorpropamide/Eritromicin, Fenitoin Steroizi anabolizanti, Contraceptive orale, Torotrast, Danazol, Tatosterona 140

141 TABELUL II Medicamentele uzuale contraindicate în boala hepatică (modificat dupa Stith) Methotrexat Terbinafina Rosiglitazona Dantrolen Niacin Acid valproic Naltrexon Estrogeni conjugati Metformin Fenofibrat Statine Metildopa Ticlopidina Bosentan Clonazepam Ambrisentan TABELUL III Medicamente uzuale cu doze diminuate în ciroza hepatică (modificat dupa Stith) Fluoxetin Duloxetin Risperidona Interferon beta Losartan Bupropion Acid valproic Nimodipin Indinavir Trandolapril Venlafaxin Teofilin Tramadol Modafinil Sertralina Amprenavir Verapamil Sildenafil Topiramate Fosamprenavir Repaglinid Cetirizine BIBLIOGRAFIE 1. Prezentul material (cu exceptia referintelor mentionate in text) este o preluare adaptata dupa capitolul Farmacocinetica clinica din volumul Elemente de farmacologie clinică Elena Albu, Ostin C.Mungiu, (2007) Casa de Editură Venus, Iaşi, 2007, ISBN: cu acordul editorului. 2. Bigoniya, P., C.S. Singh and A. Shukla, A comprehensive review of different liver toxicants used in experimental pharmacology. Int. J. Pharm. Sci. Drug Res., 1: Stith B, Pharmacology in Liver Disease, disponibil online la 4. Pentru o detaliere a efectelor modificarilor hepatice asupra farmacocineticii altor medicamente recomandam si lucrarea Effect of liver disease on pharmacokinetics de G. Susla and A. Atkinson disponibila online la: 141

142 CAPITOLUL VII ABILITĂȚI CLINICE DE BAZĂ O. R. Petriș Învățământul universitar fundamentat științific recunoaște dovezile conform cărora, după vârsta de 18 ani, achiziția cunoștiințelor se poate realiza doar prin activități practice, FĂCÂND deci. În educația pentru profesiile medicale, făcând se relaționează intricat cu activitatea de asistență medicală a pacienților. Riscul, pentru studenții medicali, de a periclita siguranța pacienților, a prestigiului de halat alb sau cel de a fi evitați în a fi integrați în activitatea serviciilor medicale, ignorați sau chiar respinși, impune o pregătire preliminară a interacțiunii lor directe cu pacientul, care trebuie de asemenea să fie practică. Este rațiunea eforturilor actuale, la nivel global, în a introduce sistematic în educația studenților, învățământul prin centre de simulare. Este frecvent adusă în comparație pregătirea piloților de avioane prin simulatoare de zbor, cu diferite situații de aeronautică, astfel încât curba firească de învățare (creșterea capacității profesionale odată cu acumularea de experiență) să se realizeze în situații simulate și nu în cele reale. Experiența acumulată într-o situație extremă, de prăbușire a avionului este extrem de utilă cu condiția ca aceasta să se realizeze într-un simulator și nu într-o condiție reală. Exersarea, ca proces didactic din cadrul unui centru de simulare, este condiționată de existența și învățarea prealabilă a unor protocoale care să ofere succesiunea de etape ce trebuie parcurse pentru realizarea unei manevre medicale. Acest tip de documentație trebuie să rezulte din sinteza literaturii actualizate, bazată pe dovezi științifice medicale. Aceste protocoale trebuie să exprime o abordarea holistică a pacientului, nu ca un purtător de venă, de mușchi fesier etc. ci în întregul său, ca o ființă umană. Pentru cuantificarea progresului în dobândirea abilității de efectuare a manevrei, fiecare etapă are atribuit un punctaj, variabil în funcție de corectitudinea efectuării acesteia: 0 etapa a fost omisă; 1 etapa a fost realizată dar incomplet; 3 sau punctajul maxim (în funcție de importanța acestora pentru realizarea manevrei, unele etape sunt punctate cu 4, 5, 6 sau 9) în cazul realizării sale corecte. Prin sumarea acestor punctaje rezultă un total care poate fi exprimat procentual, reflectând procentul în care manevra respectivă poate fi realizată de student, nivelul de cunoaștere și de performanță dobândit la momentul efectuării evaluării. Etapele protocoalelor impun asocierea de abilități de comunicare (în inițierea discuției, în identificarea pacientului etc.) aspecte de tehnică (poziționare, geometrie 142

143 a mișcărilor efectuate, timpi) evaluare și consiliere, în succesiunea logică a derulării acestora. Pentru o mai clară înțelegere a celor trei tipuri de informații, protocoalele beneficiază de o tehnoredactare distinctă. Acțiunile ce necesar a fi efectuate în cadrul manevrei medicale au redactare cu o literă de aspect normal, frazele ce constituie dialog cu pacientul au o literă îngroșată iar aspectele explicative sunt exprimate printr-o literă de formă înclinată și dimensiune redusă. În cadrul centrului de simulare, exersarea succesivă a rolului de executant al procedurii, pacient și respectiv evaluator crează condițiile adecvate instruirii globale, ce se intenționează în procesul didactic. Protocoalele vor fi astfel diferit percepute din postura de executant, a celui ce aplică manevra, trebuind efectuate concret etapele prevăzute pentru procedura medicală studiată. O experiență deosebită survine din postura de pacient, percepând consecințele aplicării acestor acțiuni medicale, la nivel emoțional, de comunicare, de posibil disconfort psihic sau chiar fizic care odată identificate la nivel personal vor fi luate în considerare și încercat a fi atenuate în cursul efectuării manevrei. Postura de evaluator oferă avantajul unei perspective asupra manevrei, identificând dificultățile mai frecvente, punctele critice ale protocolului. Subsecvent sunt exemplificate trei din protocoalele necesar a fi cunoscute și exersate în cursul studiului ficatului. Spălarea corectă a mâinilor are o importanță majoră în profilaxia patologiilor infecțioase hepatice și intervine major în toate etapele profesiei medicale, recoltarea sângelui venos reprezintă punctul inițial din investigarea hepatologică iar poate cea mai frecventă intervenție invazivă la pacienții cu patologii hepatice o constituie paracenteza. Profesia medicală nu este nici pe departe singura meserie care să presupună contactul cu murdăria. Vidanjorii, mecanicii auto, îngrijitorii din crescătoriile de păsări şi mulţi alţii au de a face cu astfel de condiţii. În medicină însă, murdăria transcede acea formă vizualizabilă cu ochiul liber, dimensiunea microscopică, invizibilă direct, prezentând riscul epidemiologic cel mai mare. Contaminarea celui ce îngrijeşte periclitează evoluţia medicală a celui îngrijit cu pervertirea nepermisă a sensului acţiunii medicale - dintr-un recuperator de sănătate în folosul pacientului, într-un promotor de patologie, nefast pentru cel aflat în nevoia de a fi îngrijit. Termenul curăţenie capătă în acest domeniu o cu totul altă semnificaţie comparativ cu restul profesiilor. Simbolul de halat alb transmite acest mesaj. Un mediu complet steril nu poate fi creat însă decât în sectoare medicale restrânse, şi aceasta datorită costurilor financiare ridicate pe care o astfel de structură le presupune, cât mai ales datorită efectului stressant psihic pe care un astfel de mediu, de aspect ostil, îl induce pacienţilor. În această conjunctură, un minim de rigoare impune o concentrare a eforturilor antiseptice asupra mâinilor personalului medical. Într-adevăr mâinile medicale, menite a aduce vindecarea, în caz de contaminare, se constituie în vehicul pentru agenţii ce vor aduce agravarea patologiei, complicaţii infecţioase, 143

144 suferinţă. Mâinile au riscul cel mai mare de a se contamina şi a transmite mai apoi germenii infecţioşi, majoritatea manevrelor medicale realizându-se prin intermediul lor. Ce putem face pentru mâinile medicale? Spălarea constituie soluţia pentru ca mâinile personalului medical să fie şi să se menţină curate, dar realizată pe fundamente ştiinţifice şi integrată profesional medical. Cel mai cunoscut mod de spălare a mâinilor este cel ce utilizează apa şi săpunul, deprindere ce ţine în special de buna educaţie din copilărie. Este o metodă de îndepărtare mecanică a murdăriei de la acel nivel, facilitat de utilizarea unor substanţe solide sau lichide, tensioactive săpunuri. Săpunul, considerat istoric a fi primul detergent, cu utilizare de peste 5000 de ani pentru spălarea rufelor, era în acelaşi timp folosit şi în curăţarea rănilor. Aceasta datorită capacitaţii sale de a cupla apa cu murdăria, făcând-o astfel, pe acesta din urmă, mai uşor îndepărtabilă prin apă. În activitatea medicală, normele educaţionale sunt completate, înlocuite, de norme profesionale. Aceasta deoarece, ştiinţific ştim că, prin mâini curate reducem real şi eficient numărul infecţiilor iatrogene. Ştim însă că o spălare a mâinilor de tip laic, nu este una eficientă, nefiind asigurat complexul de manevre care să permită acţiunea mecanică asupra tuturor zonelor mâinilor. Este nevoie aşadar de abilităţi ce se deprind prin instrucţie. Altfel vor persista arii de remanenţă a murdăriei. Aceste zone au fost identificate a fi: spaţiile interdigitale, pliurile palmare, extremitatea distală a degetelor, policele. Tehnica spălării mâinilor implică etape ce abordează mecanic întreaga suprafaţă a mâinilor şi cuprinde 6 manevre: Frecarea mâinilor: palmă pe palmă; sens circular Frecarea mâinilor: palmă pe faţă dorsală a mâinii controlaterale, intercalând degetele Frecarea mâinilor: palmă pe palma mâinii controlaterale, intercalând degetele Frecarea vârfurilor degetelor, cu mişcări circulare, executate cu pumnii intercalaţi Frecarea policelui, alternativ, la ambele mâini, cuprins în pumnul controlateral Frecarea pliurilor palmare cu vârful degetelor mâinii controlaterale 144

145 Rezultă o manoperă ce nu lasă nici o zonă a mâinilor în afara acţiunii mecanice de spălare. Eficienţa manevrei este însă condiţionată de mai mulţi factori Apa folosită trebuie să fie caldă, nu rece sau fierbinte (în care caz se îndepărtează nedorit şi din pelicula uleioasă protectivă prezentă în mod, normal, la nivelul mâinilor). Pentru spălarea mâinilor trebuie să existe o chiuvetă dedicată, care să nu mai fie deci utilizată şi pentru alte activităţi. Din punctul de vedere al caracteristicilor (lăţime, adâncime, tip şi dispunere a robinetelor, etanşeitate a tubulaturii, a racordurilor) aceasta trebuie să asigure spălarea mâinilor fără a fi udat/stropit perimetrul din jurul acesteia. În caz contrar vom crea un mediu extrem de propice culturilor microbiene, realizând un rezervor pentru propagarea ulterioară a infecţiilor iatrogene. Spălarea cu apă şi săpun trebuie efectuată înainte şi după ce a fost acordată o îngrijire medicală, de orice tip sau complexitate, pentru un pacient. Contactul cu secreţii sau orice fluide ale corpului pacientului necesită spălarea mâinilor chiar în timpul acordării îngrijirii, dacă starea pacientului o permite. Înainte de a servi sau a consuma mâncare, după utilizarea toaletei, după manipularea efectelor medicale contaminate (ale celui îngrijit - ex. cearceafuri, perne sau aparţinând celui ce îngrijeşte ex. dezbrăcarea echipamentului de protecţie, halat, mască) este de asemenea obligatorie spălarea mâinilor. Studiile efectuate au relevat motivele pentru care, în practica medicală, această manevră atât de importantă din punctul de vedere al riscului de transmitere a infecţiilor iatrogene (conform CDC Center of Diseases Control and Prevention precum şi a altor societăţi şi organizaţii), nu se aplică cu frecvenţa necesară. Acestea au fost relevate ca: lipsă de timp, datorită aglomerării de sarcini profesionale; localizarea inadecvată a chiuvetelor în zone cu accesibilitate redusă; afectarea pielii mâinilor în ccondițiile spălării lor frecvente; falsa impresie de aparent control al riscului infecţios cu mijloacele deja folosite, prin aparenţa unor mâini ce arată curate; consum mare de timp pe care manevrele de spălare îl solicită. Acestora li se adaugă, regretabil situaţiile de lipsă din dotarea unităţilor medicale a efectelor necesare spălării mâinilor. Într-adevăr la o durată de câteva minute pe care o presupune deplasarea la chiuvetă, spălarea efectivă, uscarea, multiplicat cu un necesar de multe astfel de manevre în cursul unui schimb, se poate ajunge la o reducere cu 20 % a timpului de activitate propriu-zisă. Timpul rămas, efectiv de lucru, s-ar putea dovedi, în aceste condiţii, insuficient pentru realizarea volumului de activitate necesar a fi efectuată la pacient. Soluţia ar fi reprezentată de o adaptare realistă a încărcăturii de sarcini profesionale per personal medical disponibil, precum şi de o scurtare a timpului necesar spălării prin amplasarea chiuvetelor în zone cu accesibilitate sporită, 145

146 adoptarea unor protocoale mai scurte de spălare dar care să menţină eficienţa spălării. Într-adevăr, spălările repetate afectează pielea mânilor personalului medical uscând-o şi generând la nivelul acesteia, microfisuri. De folos se dovedesc: utilizarea la finalul spălării mâinilor a soluţiilor emoliente, precum şi evitarea ştergerii mâinilor prin frecare (mâinile doar se tamponează cu şerveţelele de hârtie). Personalul medical ce dobândeşte aceste leziuni la nivelul tegumentelor mâinii are un risc mare de a se infecta, respectiv de a transmite germeni. Va necesita, în consecinţă, relocarea într-un loc de muncă nou în care acest risc să fie minim fiind deci exclus de la activitatea cu pacienţii pe perioada existenţei acelor leziuni. Se crează astfel importante perturbări în activitatea unităţii medicale respective. La nivelul mâinilor ce vizual păreau curate, studiile microbiologice efectuate au documentat, în fapt, prezența a numeroşi germeni. Spălarea mâinilor trebuie aşadar efectuată conform indicaţiilor profesionale anterior descrise şi nu doar conform normelor de bune maniere. Spălarea mâinilor trebuie să mai ţină cont şi de riscul pe care îl implică de a contamina haine sau obiecte învecinate. Astfel, prin ridicarea mânecilor hainelor pentru a nu le uda când ne spălăm, survine riscul de a plasa murdăria de pe mâini pe haine de unde apoi, după spălare, aceasta va fi repusă din nou pe mâini sau/şi transportată în alte sectoare medicale. Soluţia este reprezentată de o manipulare a mânecilor hainelor prin intermediul unui şerveţel curat, aruncat apoi la coşul de gunoi ori, optim, prin utilizarea de halate medicale cu mâneci scurte sau trei sferturi ce nu mai necesită a fi ridicate pentru spălarea mâinilor. Acest lucru este posibil însă numai dacă în unitatea medicală temperatura ambientală este una adecvată (20-23 o C). Halatul gros nu este acceptat pentru activitatea medicală, fiind rezervat eventual însoţirii pacienţilor ce trebuiesc consultaţi în exteriorul unităţii medicale. În afară de caracteristicile halatului, pentru personalul medical există recomandări referitoare la unghii - scurte (vârfurile unghiilor de maxim 6 mm), tăiate drept şi pilite, fără unghii false iar portul pe mână a bijuteriilor, neîncurajat. Nu este însă interzis. Unele bijuterii, de exemplu verigheta, definesc spiritual persoana ce acordă îngrijirea medicală iar o obligativitate de a nu o purta în timpul serviciului ar reprezenta un abuz. Ştiinţific, portul acestor bijuterii, nu a fost documentat a avea o influenţă negativă asupra calităţii spălării mâinilor. (Analiza viza comparativ mâna purtătoare de inele versus mâna fără inele, la aceiaşi persoană, din punct de vedere al încărcării microbiologice, după efectuarea manevrei de spălare. În acest sens, după efectuarea procedurii de spălare, subiecţii îşi aplicau mănuşi sterile, în interiorul cărora se instila apoi un mediu de cultură lichid, în final recuperat şi incubat pentru a evidenţia eventualele culturi de germeni). În momentul deschiderii robinetului, în caz de contact direct cu mâna murdară, acesta se contaminează microbian. În mediul umed al chiuvetei, apariţia coloniilor microbiene induce un mare risc pentru infecţii iatrogene, locul de spălare 146

147 fiind o locaţie des frecventată de personalul medical. De aceea, deschiderea robinetului trebuie efectuată cu un şerveţel curat, aruncat apoi la coşul de gunoi. O alternativă tehnică este reprezentată de robinetele special adaptate pentru a putea fi acţionate cu cotul sau cu genunchiul la nivelul unei manete, cu piciorul la nivelul unei pedale sau, optim controlate printr-o celulă fotoelectrică. Plasarea mâinilor şi a treimii distale a antebraţelor sub jetul de apă va avea orientate în jos vârfurile degetelor şi superior coatele pentru a putea orienta curgerea apei spre sistemul de scurgere al chiuvetei, evitându-se astfel stropirea zonelor adiacente chiuvetei dar şi pentru a obţine o curgere a apei din zonele considerate mai puţin contaminate (antebraţe) spre cele cu o încărcătură microbiană mai mare, considerată a fi la nivelul mâinilor. În cazul spălării chirurgicale, poziţionarea este inversată, apa curgând spre antebraţe, pentru a favoriza zona mâinilor şi a îndepărta germenii, preponderent de la acest nivel. Aplicarea soluţiilor de spălare, din dispozitivele dedicate, trebuie realizată, din aceleaşi motive ca în cazul manipulării robinetului, tot prin intermediul unui şerveţel curat de hârtie, aruncat apoi la coşul de gunoi. Optimă este utilizarea dispozitivelor acţionate fotoelectric. Nu se utilizează săpun solid, deoarece pe suprafaţa acestuia se poate creea un film, o peliculă de germeni ce va contamina apoi următoarele persoane ce îl vor utiliza. (acceptată este doar utilizarea foiţelor de săpun solid, ce se consumă deci complet în cadrul utilizării). Clătirea mâinilor şi antebraţelor se face prin plasarea lor sub jetul de apă, de asemenea având vârfurile degetelor orientate în jos iar coatele plasate superior. Pentru ştergerea mâinilor şi a antebraţelor şerveţelele de hârtie se aplică prin tamponament (frecarea putând genera leziuni tegumentare), unidirecţional, dinspre vârful degetelor spre antebrațe (pentru a favoriza în procesul de curățire, vârfurile degetelor, zonele mâinilor cel mai implicateîn actul medical), schimbând orientarea antebrațelor, acum cu degetele în sus şi utilizând obligatoriu un nou şerveţel când se trece la ştergerea celeilalte mâini. Utilizarea de prosop textil, folosit de mai multe persoane prezintă acelaşi risc de acumulare şi transmitere a germenilor ca şi în cazul săpunului solid. Sistemele de uscare a mâinilor prin utilizarea de aer cald sunt consumatoare de timp (uscarea mâinilor se realizează într-un timp lung) şi au fost incriminate în aerosolizarea germenilor, cu generarea de infecţii iatrogene. Utilizarea lor este, în consecinţă prohibită. După ştergerea mâinilor, se închide robinetul cu ajutorul unui nou şerveţel de hârtie, curat, aruncat apoi la coşul de gunoi. În cazul unui dispozitiv prevăzut cu senzor, apa se va opri implicit la retragerea mâinilor din dreptul celulei fotoelectrice fiind, în consecinţă varianta optimă, de preferat. Curăţirea mâinilor, utilizând doar metode de îndepărtare mecanică facilitate de agenţi tensioactivi ca săpunurile, se dovedeşte aşadar o procedură complexă, consumatoare de timp care necesită pentru optimizare dotări corespunzătoare, începând de la temperatura ambientală, tip de manichiură, tip de halat, tip de 147

148 chiuvetă, accesibilitate la aceasta, tip de robinet, tip de disperser de săpun, disperser de soluţie emolientă, disperser de şerveţele de hârtie. Asociind la această metodologie mecanică o acţiune chimică, prin utilizarea în locul săpunurilor a soluţiilor de alcool, a povidonei iodate sau a clorhexidinei, o parte din aceste neajunsuri se corectează. Concret, tehnica manevrei de spălare presupune aplicarea soluţiei alcoolice în podul palmei, într-un volum suficient pentru a permite redistribuirea ulterioară a acesteia la nivelul întregii suprafeţe a mâinilor, urmată de efectuarea celor 6 etape anterior descrise, o durată de secunde, în fapt până la evaporarea acesteia, lăsând mâinile uscate Se reduc astfel timpii intermediari, necesarul de dispersere, manevra efectuându-se mai rapid, cu o eficienţă sporită. Soluţiile alcoolice (ex. isopropanol 70%) au o eficacitate documentată prin studii, de a reduce cu peste 99,5% prezenţa bacterienă la nivelul mâinilor, secundar manevrei de spălare, eficienţă ce se menţine la peste 99% şi după 3 ore. Această acţiune este superioară comparativ cu cea a spălării antiseptice (folosind săpun cu 4% clorhexidină, de exemplu) şi evident superioară comparativ cu spălarea cu săpun obişnuit. Soluţiile alcoolice de spălat sunt mai puţin agresive pentru tegumentele mâinii comparativ cu spălarea cu apă şi săpun, după cum au relevat studiile ce au utilizat chestionare de percepţie individuală a stării pielii precum şi evaluări cantitative a gradului de hidratare cutanată. Recuperarea de timp pentru activitatea medicală efectivă, prin reducerea perioadei necesară spălării mâinilor, pare să fie principalul atu al utilizării de soluţii alcoolice (în cursul unei ture de 8 ore, o durată minimă de 1 minut per spălare, de 7 ori în decursul unei ore, rezultă 56 de minute alocate în mod ideal splălării mâinilor cu apă şi săpun, timp consistent restrâns la 18 minute în cazul utilizării substanţelor alcoolice). Un alt avantaj constă în faptul că aplasarea acestora nu mai trebuie obligator corelată cu amplasarea chiuvetei, spălarea mâinilor utilizând doar soluţia alcoolică specială, fără apă. Nu necesită aşadar nici alimentare cu apă şi nici un sistem de scurgere a apei în canalizare. Pot fi amplasate aşadar oriunde. Studiile efectuate au relevat o îmbunătăţire a complianţei personalului medical pentru spălarea mâinilor, prin amplasarea a câte unui disperser la fiecare pat de spital comparativ cu amplasarea lor la distanţă de 4 paturi sau, şi o diferenţă şi mai evidentă, în contrast cu existenţa unuia singur, asociat chiuvetei din salon. Îngrijorările referitoare la eventualitatea ca soluţiile alcoolice să se aprindă în cazul utilizării lor în spălarea mâinilor, au fost documentate ca exagerate. Se 148

149 recomandă, în acest sens, continuarea manevrelor de frecare a mâinilor până la uscarea completă a soluţiei alcoolice aplicate. S-ar putea concluziona că superioritatea dovedită a utilizării soluţiilor alcoolice pentru spălarea mâinilor ar trebui să excludă din practica medicală spălarea prin apă şi săpun. Soluţiile alcoolice nu sunt însă eficiente în cazul în care mâinile sunt vizibil murdare sau atunci când bănuim o contaminare cu Clostridium difficile. În aceste situaţii trebuie efectuată spălarea cu apă şi săpun, menţinându-se, de aceea cerinţa de dotare a unităţilor medicale cu utilităţi adecvate acestei manevre. Astfel, într-un ambient de o C, utilizând chiuvete dedicate şi restrânse ca folosinţă doar la spălarea mâinilor, de dimensiuni adecvate, plasate în zone de maximă accesibilitate, dotate cu robinet cu senzor, apă caldă, având asociate câte un dispozitiv cu senzor pentru distribuirea săpunului lichid, respectiv un disperser cu substanţă hidratant-emolientă, distribuitor pentru serveţele de hârtie, coş de gunoi operabil fără atingere cu mâna, personalul medical fiind îmbrăcat cu halat cu mâneci scurte sau trei sferturi, putând purta verigheta dacă este cazul, având unghiile tăiate drept şi pilite, cu dimensiuni care să nu depăşescă cu mai mult de 6mm vârful degetelor, fiind exclus portul unghiilor false, având grijă să nu atingă direct niciunul dintre obiectele de la locul de spălat, îşi va uda mâinile şi 1/3 distală a antebraţelor prin plasarea lor sub jetul de apă, având vârfurile degetelor orientate în jos, pentru ca apoi să îşi aplice, din dispozitivele dedicate, 4-5 ml de săpun lichid (volumul unei linguriţe), frecând mâinile după un protocol de 6 manevre timp de 30 secunde, timp măsurat prin fredonarea în gând a unei teme muzicale preferate cronometrată prealabil, cu clătirea urmată de uscarea mâinilor dinspre antebraţe spre degete prin tamponare cu şerveţele de hârtie, întotdeauna altele când se trece de la o mână la cealaltă. Când însă mâinile nu sunt vizibil murdare și nu există nici un motiv să bănuim prezenţa Clostridium difficile, se va practica spălarea mâinilor utilizând soluţii alcoolice, din dispersere amplasate în locaţii cât mai numeroase la nivelul unităţii medicale. Se aplică un volum suficient din soluția alcoolică astfel încât aceasta să poată fi distribuită la nivelul întregii suprafeţe a mâinilor, urmând apoi protocolul celor 6 manevre de frecare a mâinilor, continuat până la uscarea soluţiei, în medie de secunde. 149

150 1. Spălarea medicală a mâinilor cu apă și săpun Dacă este cazul, eliberarea de haine a zonei antebraţelor prin ridicarea lor cu ajutorul unui şerveţel de hârtie, aruncat apoi la coşul de gunoi ax 2. Plasarea în fața chiuvetei dar fără a o atinge 3. Utilizând dispozitivele speciale de declanșare a curgerii apei sau, în absența acestora, folosind un alt şerveţel de hârtie, aruncat apoi la coşul de gunoi deschiderea și reglarea robinetului: 4. pentru o temperatură caldă a apei (nu fierbinte sau rece) un debit al apei cât mai mare dar care să nu determine stropirea zonelor din afara perimetrului chiuvetei Udarea mâinilor prin plasarea lor sub jetul de apă, având orientate în jos vârfurile degetelor Aplicarea a 4-5 ml de săpun din dispozitivele dedicate, eventual cu ajutorul unui nou şerveţel de hârtie Frecarea mâinilor: palmă pe palmă; sens circular Frecarea mâinilor: palmă pe faţă dorsală a mâinii controlaterale, intercalând degetele. 10. Frecarea mâinilor: palmă pe palma mâinii controlaterale, intercalând degetele Frecarea vârfurilor degetelor, cu mişcări circulare, executate cu pumnii intercalaţi 12. Frecarea policelui, alternativ, la ambele mâini, cuprizându-l în pumnul contralateral 150

151 13. Frecarea pliurilor palmare cu vârful degetelor mâinii controlaterale 14. Durată minimă 20 secunde, pentru timpii Clătirea mâinilor prin plasarea lor sub jetul de apă, având orientate în jos vârfurile degetelor Ştergerea mâinilor cu şerveţele de hârtie: - schimbând orientarea antebrațelor deasupra chiuvetei, pentru ca vârfurile degetelor să fie orientate în sus prin tamponament nu frecare unidirecţional, dinspre vârful degetelor spre încheietura mâinii utilizând un nou șervețel la trecerea la ștergerea celeilalte mâini 20. Închiderea robinetului, în absența dispozitivelor speciale, cu ajutorul unui şerveţel de hârtie curat Punctaj total: % 2 % 3 % 151

152 Spălarea medicală a mâinilor cu soluții alcoolice Evaluarea potențialului risc alergic la soluția alcoolică utilizată. Aplicarea a 4-5 ml de soluție alcoolică din dispozitive dedicate, practic o 1. cantitate care să permită distribuirea sa la nivelul întregii suprafețe a mâinilor, acționate, în lipsa accesorizării speciale, prin intermediul unui şerveţel de hârtie ax 2.Frecarea mâinilor: palmă pe palmă; sens circular Frecarea mâinilor: palmă pe faţă dorsală a mâinii 3. controlaterale,intercalând degetele Frecarea mâinilor: palmă pe palma mâinii controlaterale, 4. intercalând degetele Frecarea vârfurilor degetelor, cu mişcări circulare, 5. executate cu pumnii intercalaţi Frecarea policelui, alternativ, 6. la ambele mâini,cuprins în pumnul contralateral 7.Frecarea pliurilor palmare cu vârful degetelor mâinii controlaterale Durată, pentru timpii 2 7: până la uscarea soluției anterior distribuite la nivelul mâinilor Punctaj total: 50 1 % 2 % 3 % Legendă: 0 - criteriu neîndeplinit; 1 criteriu parţial îndeplinit; 3 sau mai mult criteriu total îndeplinit (conform coloanei P) 152

153 Recoltarea sângelui venos Evaluarea rapidă a prezenței funcțiilor vitale (prezența stării de conștiență, mișcări, vorbire, respirații) funcții vitale păstrate ; stop cardiorespirator Pregatirea materialelor necesare trusa pentru recoltare Buna ziua. Numele meu este... Sunt medicul/asistentul medical ce vă va examina astăzi. Îmi puteți confirma, vă rog, numele dumneavoastră... Și data nașterii... Multumesc. Asigurarea unui mediu privat pentru examinare (salon cu un singur pat, draperii, paravan etc.). Dacă nu au fost recent evaluate, determinarea TA, pulsoximetrie, termometrizare TA:.../... mmhg; SaO2... %; T... o C Poziționarea confortabilă a pacientului (șezând în fotoliul de recoltare venoasă sau culcat în pat) Vă voi recolta o probă de sânge, de la nivelul venei brațului dumneavoastră. Vi s-a mai recoltat sânge? (ce îi facem) Aceasta implică o înțepătură, cât să intrăm cu acul sub piele și apoi imediat în venă. Pentru a puncționa mai ușor vena o să vă strângem brațul, pentru câteva zeci de secunde, cu un cordon elastic, cât să umflăm vena cu sânge. Această strânsoare ar trebui să nu vă cauzeze un disconfort foarte mare. Veți simți durerea de la înțepătură dar aceasta va dispărea rapid. Toată procedura nu durează mai mult de câteva minute. (în ce constă manevra) Este foarte important ca dumneavoastră să fiți relaxat/ă, calm/ă, în timpul determinării, să eliberați de haine antebrațul și brațul dumneavoastră și să sprijiniți antebrațul cu cotul întins, cu mâna orientată decliv, în jos adică, nerotată. O să trebuiască, atunci când o să vă spun eu, să deschideți și să închideți de mai multe ori pumnul pentru a pompa mai mult sânge spre vena din care o să recoltăm. Brațul, antebrațul să fie fixe, să nu faceți mișcări bruște cât timp acul este în vena dumneavoastră. (cum poate să contribuie la realizarea determinării) Sângele recoltat, analizat la laborator, ne va oferi multe informații asupra stării dumneavoastră medicale și în funcție de ele decidem și medicamentele pe care putem sau nu să vi le prescriem. (la ce îi folosește examinarea pe care urmează să o efectuăm) Sunteți de acord cu recoltarea de sânge? (evaluarea convingerilor personale privitor la recoltarea produselor biologice). Dacă sunt prezenți, însoțitorii pacientului sunt rugați să nu asiste la recoltarea venoasă și să părăsească încăperea. Evaluarea foii medicale a pacientului d.p.d.v. al diagnosticelor asociate (ex. coagulopatii etc.), parametrilor paraclinici (ex. trombocite < , INR > 1,5 etc.) și a medicației concomitente pentru evaluarea riscului de sângerare prelungită (ex. Sintrom, Trombostop, Aspirină, Plavix etc.) Vă știți alergic la ceva? La produse din cauciuc, la iod, la adezivul din leucoplast? (evaluarea posibilei alergii la materialele uzual ax 153

154 utilizate în cursul recoltării) Spălarea mâinilor ± Aplicarea mănușilor medicale curate (doar în caz de leziuni tegumentare ale mâinilor examinatorului sau a unui potențial infectant crescut al pacientului) ca parte a precauțiilor standard. Revederea prescripțiilor de recoltare, eventual a celor de administrare subsecventă a unei medicații intravenoase (pentru alegerea optimă a vaccutainerelor necesare, a tipului de ac utilizat și respectiv a locului puncției venoase necesitatea administrării de soluții hipertone, acide, alcaline, iritante sau într-un ritm rapid recomandând abordul unor traiecte venoase mai mari). Necesitatea montării ulterioare a unei perfuzii intravenoase determină evitarea alegerii segmentelor venoase situate în zone de flexie ( ex. plica cotului, încheietura pumnului). Vă rog să vă dați jos din haine, astfel încât să vă dezbrăcați ambele brațe. (venele membrelor inferioare, fiind mai predispuse la tromboză și tromboembolism subsecvent, sunt abordate doar în cazul în care venele membrelor superioare se dovedesc inaccesibile) Identificarea extremității corporale de utilizat etapele Sunteți dreptaci sau stângaci? (se evită instrumentarea brațului dominant) Ați avut recent injecții, perfuzii intravenoase, recoltări de sânge? Din ce loc? (traiectele venoase anterior puncționate sunt mai predispuse la complicații) Ați suferit operații la unul din sâni? Mastectomie? (se preferă membrul de pe partea lipsită de astfel de intervenții) Sunteți cumva în programul de dializă? Aveți operație la venele mâinii? Fistulă arteriovenoasă pentru dializă? (se preferă membrul de pe partea lipsită de astfel de intervenții) Epilarea / raderea zonei pentru îndepărtarea unei pilozități deranjante pentru efectuarea puncției- în funcție de protocoalele specifice unității medicale respective Revederea prescripțiilor de recoltare cu reverificarea tipului de vaccutainere necesare, plasate în vecinătate (la îndemână). Verificarea termenului de valabilitate şi integritatea ambalajului acelor, a vaccutainerelor Plasarea unui prosop absorbant sub cotul brațului ales pentru efectuarea recoltării. Identificarea segmentului venos de utilizat etapele Plasarea garoului la nivelul brațului ales pentru efectuarea recoltării, la cm proximal de plica cotului, (nu și la vârstnici la care garoul poate genera leziuni tegumentare prin presiunea generată și la care venele pot fi identificate ușor și în absența compresiunii prin garou). Veți simți că vă strânge. Acesta este și scopul, pentru a dilata vena și a recolta proba de sânge mai ușor, mai în siguranță. Garoul sub formă de bandă elastică, aplicat în jurul brațului cu încrucișarea capetelor, strâns prin tracțiune la nivelul unui capăt al său cât timp celălalt capăt este menținut fix, cu fixarea sa, prin pasajul unei 154

155 bucle din extremitatea tracționată, prin împingere cu policele, sub partea de garou ce înfășoară brațul. Palparea pulsului la artera radială (compresia prin garou trebuie să lase permeabilă circulația arterială corespondentă, pentru a permite alimentarea cu sânge a sistemului venos superficial vizat pentru puncție) Plasarea mâinii pacientului în poziție declivă (mai jos de nivelul inimii pentru a favoriza distensia venei prin stază). Vă rog să stați relaxat/ă, cu mâna în poziția aceasta. Închideți și deschideți pumnul, de mai multe ori (contracția asociată a mușchilor antebrațului pompează sângele în sectorul venos) Identificarea prin palpare (venele ce se văd ușor, ridicate fiind față de planul pielii, sunt mai greu puncționabile, alunecând din calea acului de recoltare - se rostogolesc) a unui segment venos cu traiect drept Se evită venele tortuoase, cu multe nodozități. La fel și cele destinse continuu - cu mare probabilitate de a fi trombozate- deci înfundate. Se caută segmente venoase ce se palpează ușor, se simt moi și pline, suficient de largi pentru a permite circulația sângelui pe lângă ac. Cu palma, mișcări de netezire a venelor superficiale dinspre distal spre locul de puncție ales (pentru a împinge, a mobiliza cu palma sângele, de-a lungul venei, spre locul de puncție) sau chiar, cu palma, lovirea (plesnirea) perimetrului venei Cu vârful degetelor, tapotarea (lovirea ușoară) cordonului venos, la nivelul zonei de puncție (favorizează distensia segmentului venos vizat) În caz de dificultate de identificare a unui segment venos adecvat, desfacerea garoului și învelirea membrului vizat într-un prosop umed și cald, menținut minute. Reluarea apoi a etapelor Analgezie locală. Ca să reducem din disconfort putem, dacă doriți, să amorțim locul de puncție punând local gheață pe care să o mențineți timp de 3 minute sau cu un gel analgezic aplicat local, dacă știți că nu sunteți alergică la xilină, dacă v-ați scos dinți cu anestezie locală, la stomatolog și nu ați avut probleme de alergie. Dar în cazul acesta trebuie să mai întârziem 20 minute până să recoltăm, ca gelul să își facă efectul, să nu vă doară; (Îndepărtarea garoului, în caz că pacientul dorește analgezia, cu replasarea acestuia înaintea puncționării venei) sau cu un ac mai mic să injectăm puțină xilină (0,05 ml din concentrația de 1%) sau chiar ser fiziologic în pielea de deasupra locului de recoltare. Aici nu mai trebuie să așteptăm decât câteva secunde, Îmbrăcarea mănuşilor (mănușile protejează persoana ce recoltează de contactul cu sângele pacientului) Scoaterea acului din ambalajul său 25. Conectarea sa la sistemul de holder vaccutainer 155

156 Întinderea cu policele a tegumentului zonei de puncție, având mâna nondominantă plasată pe fața dorsală a zonei aleasă pentru puncție (întinderea pielii fixează vena pe planurile subiacente) Repalparea, cu degetele mâinii dominante, a poziționării segmentului venos ales Decontaminarea locului de puncție pe o suprafață de câțiva centrimetri pătrați, cu un tampon cu soluție antiseptică, prin mișcări helicoidale, apăsate, având ca punct de start locul ales pentru puncționare (pentru a scoate în afara locului de puncționare eventualele microorganisme prezente la nivel tegumentar local) 29. Plasarea tamponului, după utilizare, pe prosopul absorbant Cât timp se permite uscarea soluției antiseptice folosite, se efectuează: Îndepărtarea capacului de plastic al acului. Poziționarea acului cu bizoul în sus, holderul de vaccutainere fiind ținut în mâna dominantă între degetele II și III pe de o parte și police de cealaltă. Orientarea acului la un unghi de de grade față de planul tegumentar Vom face acum recoltarea. Vă rog să nu vă mișcați. Brațul trebuie să rămână nemișcat până terminăm recoltarea. Puncționarea tegumentului cu menținerea acestui unghi până la pătrunderea în venă (senzație de avansare în gol și apariția de sânge la nivelul amboului acului). În absența acestei evoluții, ușoara retragere sub tegument a acului cu reorientarea acului - reîncercarea de puncționare a venei prin modificarea unghiului de abord. În cazul în care pacientul prezintă o agravare bruscă a stării generale (stare de slăbiciune, leșin etc. frecvent prin mecanism vagal): plasarea sa în decubit dorsal (întins pe spate) prin modificarea corespunzătoare a fotoliului de recoltare, activarea sistemului de urgență a unității medicale conform protocoalelor existente, determinarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace. Orientarea acului paralel cu tegumentul și continuarea avansării în venă o distanță de 0,5 1 cm (un sfert din lungimea acului) În cazul perforării venei se retrage acul și se compresează locul puncției cu un tampon steril. Pentru reluarea recoltării se va utiliza optim brațul controlateral reaplicarea garoului proximal de locul puncției anterioare riscă, prin staza venoasă creată și creșterea consecutivă a presiunii venoase, să forțeze redeschiderea perforației venoase cu hematom subsecvent. Reaplicarea garoului la nivelul aceluiași membru dar distal de locul puncției anterioare evită acest inconvenient. În cazul însă a utilizării 156

157 ulterioare a acestui abord venos și pentru administrarea de soluții intravenoase, presiunea generată de injectare poate forța hemostaza anterioară și determina reapariția sângerării. 35. Să mențineți vă rog brațul nemișcat 36. Eliberarea tegumentului din priza realizată prin intermediul mâinii nondominante Desfacerea garoului (unele analize sanguine sunt modificate în cazul recoltării sub stază venoasă prin garou) Conectarea vaccutainerelor la holder (prin mișcare de împingere rotație), cu mâna nondominantă, până la umplerea lor conform marcajelor (epuizarea vidului duce la încetarea curgerii sângelui la nivelul vaccutainerului), susținându-le în podul palmei. Ordinea recoltării: 1. vacutainer pentru analize din ser (dop galben, transparent sau rosu); 2. vacutainer pentru analize de coagulare (dop albastru); 3. vacutainer cu heparina (dop verde); 4. vacutainer cu EDTA pentru hemograma (dop mov); 5. vacutainer pentru VSH (dop negru); 6. vacutainer cu inhibitor de glicoliza (dop gri). Când se recoltează folosind un set cu fluturaș (cu tub de transfer) se recomandă să se utilizeze un vacutainer tampon sau de umplere, pentru a încărca spațiul mort al tubului de transfer, în vederea asigurării unui raport corect sânge/anticoagulant (vacutainerul acesta nu trebuie umplut complet fiind aruncat). Apoi se conectează și se umplu și vacutainerele cu probele propriu-zise ce se trimit la laborator. Comprimarea locului de puncție prin intermediul unui tampon steril (fără soluție antiseptică) aplicat de mâna nondominantă Retragerea acului de puncție prin mâna dominantă, cu menținerea compresiei locale prin mâna nondominantă, extrăgându-l coliniar cu segmentul venos puncționat (pentru a evita lezarea peretelui vascular) Îndepărtarea acului utilizat prin plasarea sa directă în recipientul de deșeuri înțepătoare/ tăietoare Vă rog să mențineți brațul întins și să apăsați pe tampon până la oprirea sângerării... cam 2-3 minute. (aplicarea presiunii favorizează oprirea sângerării și previne formarea locală a unui hematom) Agitarea vaccutainerelor ce conțin aditivi (cele cu capac albastru, mov, negru, verde, gri) (răsturnarea blândă și completă - la a tubului de 8-10 ori, pentru amestecarea sângelui cu anticoagulanții / aditivii respectivi, fără a se produce spumă. O agitare energică produce hemoliza plasmei și activarea coagularii făcând proba improprie efectuării analizei) 157

158 Să vă vedem brațul. Dacă este totul în regulă. Nu vă doare. Puteți mișca bine degetele, brațul... Evaluarea locală, a eventualelor incidente/complicații ale aplicării garoului respectiv ale puncționării venoase (peteșii, echimoze, hematom, edem, eritem, reacții alergice ș.a.) în caz de persistență a sângerării: Vă rog să mai țineți apăsat tamponul pentru încă 5 minute. Ineficiență: Vă rog să stați întins, cu mâna în sus și să mențineți presiunea la nivelul tamponului. Reevaluare la intervale variate. Etichetarea vaccutainerelor: data și ora recoltării, nume si prenume pacient, număr registru, eventual etichetare prin cod de bare aplicat de o manieră care să permită citirea etichetei la cititorul de coduri. Plasarea vaccutainerelor într-o pungă sigilată alături de documentele medicale ce conțin indicațiile de analize recomandate la pacientul în cauză. Aplicarea unui plasture de protecție la nivelul locului de puncție. Plasturele acesta să îl scoateți după 6 ore Plasarea prosopului absorbant, a tampoanelor și a celorlalte materiale utilizate, în recipientul de deșeuri infecțioase. Mulțumesc. Am terminat recoltarea. Puteți să vă reâmbrăcați. Eventual asigurarea pacientului (pat coborât la nivelul inferior de înălțime, ridicarea limitatoarelor laterale), poziționarea la îndemână a obiectelor personale (ex. telefon mobil, carte, rebus etc.), a paharului de apă și a telecomenzii de apelare a sistemului medical. Urmează să mai facem... (ex. electrocardiogramă) peste aproximativ... minute. (se oferă relații asupra programului medical următor și asupra intervalului la care se va reveni la pacient). Punctaj total: % 2 % 3 % Legendă: 0 - criteriu neîndeplinit; 1 criteriu parţial îndeplinit; 3 sau mai mult criteriu total îndeplinit (conform coloanei P) 158

159 Efectuarea paracentezei Evaluarea rapidă a prezenței funcțiilor vitale (prezența stării de conștiență, mișcări, vorbire, respirații) funcții vitale păstrate ; stop cardiorespirator Pregatirea materialelor necesare trusa pentru paracenteză Buna ziua. Numele meu este... Sunt medicul/asistentul medical ce vă va examina astăzi. Îmi puteți confirma, vă rog, numele dumneavoastră... Și data nașterii... Multumesc. Asigurarea unui mediu privat pentru examinare (salon cu un singur pat, draperii, paravan etc.). Dacă nu au fost recent evaluate, determinarea TA, pulsoximetrie, termometrizare TA:.../... mmhg; SaO2... %; T... o C Sunteți de acord cu recoltarea de produse biologice, sânge de exemplu? (evaluarea convingerilor personale privitor la recoltarea produselor biologice). Dacă sunt prezenți, însoțitorii pacientului sunt rugați să nu asiste la paracenteză și să părăsească încăperea. Poziționarea confortabilă a pacientului (șezând în fotoliu sau culcat în pat) Vă vom efectua o paracenteză, un procedeu medical care ne permite să abordăm spațiul peritoneal afectat, zona din abdomenul dumneavoastră unde, din cauza bolii dumneavoastre, aveți acum acumulată o cantitate mare de lichid Vi s-a mai efectuat paracenteză cu o altă ocazie? (ce îi facem) Aceasta implică o înțepătură, la nivelul zonei laterale a abdomenului dumneavoastră, pe partea stângă, cât să trecem de piele și să ajungem în spațiul din interior unde acum, din cauza bolii, aveți acumulat lichid. Pentru a putea realiza puncționarea mai ușor și mai în sigurantă o să vă rugăm să stați întins în pat pe partea stângă a dumneavoastră, pentru a aduce lichidul înspre locul de puncție. Este foarte important ca poziția să fie una comodă deoarece în timpul procedurii va trebui să stați nemișcat. Orice mișcare poate duce la înțeparea altor structuri decât cele avute în intenție. De aceea insistăm să încercați să nu vă mișcați, să nu vorbiți, chiar să vă abțineți să tușiți fără a ne preveni înainte prin ridicarea unei mâini. Întreaga procedura poate dura și câteva zeci de minute. Veți simți durerea de la înțepătură dar aceasta va dispărea rapid și apoi nu ar trebui să mai fie vreun disconfort major cu excepția poate a celui cauzat de poziția nemișcată. (în ce constă manevra) Este foarte important ca dumneavoastră să fiți relaxat/ă, calm/ă, în timpul determinării, să eliberați de haine abdomenul și să vă poziționați așa cum v-am explicat anterior. Foarte important, să nu faceți mișcări bruște cât timp acul este în preajma dumneavoastră. (cum poate să contribuie la realizarea determinării) Lichidul recoltat, analizat la laborator, ne va oferi multe informații asupra stării dumneavoastră medicale și în funcție de ele decidem și medicamentele pe care putem sau nu să vi le prescriem. (la ce îi folosește examinarea pe care urmează să o efectuăm) 159 ax

160 Evaluarea foii medicale a pacientului d.p.d.v. al diagnosticelor asociate (ex. coagulopatii etc.), parametrilor paraclinici (ex. trombocite < , INR > 1,5 etc.) și a medicației concomitente pentru evaluarea riscului de sângerare prelungită (ex. Sintrom, Trombostop, Aspirină, Plavix etc.) Vă știți alergic la ceva? La produse din cauciuc, la iod, la adezivul din leucoplast? (evaluarea posibilei alergii la materialele uzual utilizate în cursul recoltării) Spălarea mâinilor ± Aplicarea mănușilor medicale curate (doar în caz de leziuni tegumentare ale mâinilor examinatorului sau a unui potențial infectant crescut al pacientului) ca parte a precauțiilor standard. Revederea prescripțiilor de recoltare, eventual a celor de administrare subsecventă a unei medicații intrapleurale Vă rog să vă dați jos din haine, astfel încât abdomenul să fie complet dezbrăcat Inspecția tegumentului abdomenului din punct de vedere al prezenței locale de leziuni cutanate infecțioase (ce contraindică efectuarea puncției prin riscul de a disemina intrapleural agentul infecțios existent la nivelul leziunilor tegumentare). Evaluarea foii medicale a pacientului d.p.d.v. al diagnosticului afecțiunii ce a cauzat revărsatul lichidian peritoneal (localizare, tip, caracter ecografic ș.a.) Plasarea unui material protector pentru lenjeria de pat (aleză absorbantă sau eventual măcar un material impermeabil plasat sub nivelul zonei abdominale și a șoldului pacientului). Vă rog să vă așezați pe partea stângă după cum v-am explicat. 15. Identificarea poziționării spinei iliace anterosuperioare și a ombilicului 16. Identificarea punctului de unire a 1/3 externe cu 2/3 interne a liniei ce unește cele două repere, ce va reprezenta locul de efectuare a paracentezei (pe partea stângă colonul este poziționat cel mai posterior, ansele intestinale prin caracterul alunecos" al seroasei peritoneale ce le învelește fug din calea acului de puncție iar prin decubitul lateral deplasăm lichidul abdominal înspre zona de puncționat) 17. Marcarea locului de puncție printr-un X realizat cu vârful unghiei Percuția abdomenului pentru confirmarea prezenței lichidului la nivelul locului ales pentru paracenteză (explorarea ecografică toracică se asociază sau chiar poate înlocui acest proces de examinare clinică obiectivă, pentru determinarea locului de puncție din paracenteză) și precizarea definitivă a punctului de abord Ștergerea cu un tampon cu soluție iodată, prin mișcări în spirală, apăsat, pornind din locul identificat de paracenteză, a unei zone de 5 cm 2 (pentru a realiza decontaminarea chimică soluția alcoolică iodată și mecanică - 160

161 ștergerea tegumentului prin mișcări apăsate, helicoidale). Aruncarea la coșul de deșeuri infecțioase a tamponului utilizat. Repetarea manevrei de decontaminare utilizând un nou tampon cu soluție iodată. Aruncarea la coșul de deșeuri infecțioase a tamponului recent utilizat. Repetarea manevrei de decontaminare utilizând un al treilea tampon cu soluție iodată. Aruncarea la coșul de deșeuri infecțioase a tamponului recent utilizat. 22. Spălarea mâinilor și îmbrăcarea mănușilor de unică utilizare, sterile Te rog, o seringă de 20 (solicitarea de a fi servit de către un coleg medical prin expunerea - deschiderea și prezentarea - conținutului steril al pachetului cu seringă și ac, ce vor fi astfel atinse direct doar de cel ce efectuează procedura, prin intermediul mănușilor sterile, menținând astfel la minim riscul infecțios al procedurii) Și sistemul de robinet cu trei căi Conectarea acului la robinetul cu trei căi și a acestuia la seringă. Reglarea robinetului pentru a permite fluxul doar pe direcția ac seringă. Decaparea acului. Poziționarea complexului ac - robinet - seringă: cu bizoul acului orientat în susperpendicular pe tegument 26. Vom începe paracenteza și veți simți o mică înțepătură. Vă rog să stați nemișcat Împingerea fermă și controlată a complexului seringă ac, cu puncționarea tegumentului și avansarea subcutanată a acului 5-7 mm în profunzime Poziționarea ambelor mâini la nivelul complexului seringă robinet ac și respectiv piston pentru permite continuarea avansării într-o direcție perpendiculară, spre spațiul peritoneal, concomitent cu realizarea unei presiuni negative la nivelul seringii, prin acțiune la nivelul pistonului acesteia (avansarea în condițiile unei presiuni negative, permite sesizarea exactă a momentului accederii în spațiul peritoneal, prin apariția lichidului la nivelul seringii tehnica permițând un bun control din punct de vedere al riscului de puncționare accidentală a structurilor abdominale) Foarte bine. Acum o să scoatem din lichidul ce vă împiedica să respirați bine. Să mai rezistați, să nu vă mișcați, vă rugăm. Aspirarea cantității de lichid avută în intenție (în general pentru o evaluare inițială se urmărește distincția între transudat și exsudat prin explorari de biochimie proteine, LDH, colesterol, glucoză, amilază ș.a. la care se asociază cele de citologie și microbiologie) efectuată prin manevrarea robinetului cu cele trei căi pentru a împiedica o comunicare deschisă între spațiul peritoneal și mediul extern. (se va controla în permanență 161

162 menținerea aceleași lungimi de pătrundere a acului precum și a poziționării perpendiculare a acestuia pe planul tegumentar) Conectarea unui sistem de aspirare (pentru colectarea într-un recipient gradat) la nivelul căii laterale din robinet, cu extragerea facilă a cantității de lichid avută în intenție (extragerea a până la 5 litri de lichid revărsat peritoneal nu antrenează, în general, consecințe fiziopatologice negative - dezechilibre electrolitice, coloidale ș.a.) Foarte bine. Aproape am terminat. Să nu vă mișcați încă un pic vă rugăm. Plasarea unui tampon cu soluție iodată la nivelul locului de puncție și retragerea controlată a complexului ac robinet seringă pe o direcție perpendiculară cu planul tegumentar, cu realizarea unei compresii ferme prin tampon a orificiului de puncție imediat după scoaterea acului. 34. Gata. Am terminat. Bravo. Ați rezistat foarte bine Aruncarea acului la coșul de deșeuri înțepătoare/tăietoare iar a robinetului și a seringii la coșul de deșeuri infecțioase Ștergerea tegumentului toracic de soluția iodată utilizată folosind tampoane cu alcool sanitar (persistența soluției iodate la nivel tegumentar, în afara aspectului inestetic, putând antrena fenomene iritative locale) Aplicarea unui tampon cu alcool sanitar la nivelul tegumentar al puncției, înlocuindu-l pe cel cu soluție iodată, ce va fi aruncat la coșul de deșeuri infecțioase. Fixarea acesuia prin benzi de leucoplast. Trimitem acum probele la laborator și vom ști mult mai multe despre boala dumneavoastră și despre ce trebuie să facem în continuare Mulțumesc. Am terminat procedura. Puteți să vă reâmbrăcați. Eventual asigurarea pacientului (pat coborât la nivelul inferior de înălțime, ridicarea limitatoarelor laterale), poziționarea la îndemână a obiectelor personale (ex. telefon mobil, carte, rebus etc.), a paharului de apă și a telecomenzii de apelare a sistemului medical. Urmează să mai facem... (ex. electrocardiogramă) peste aproximativ... minute. (se oferă relații asupra programului medical următor și asupra intervalului la care se va reveni la pacient). Punctaj total: % % 3 % Legendă: 0 - criteriu neîndeplinit; 1 criteriu parţial îndeplinit; 3 sau mai mult criteriu total îndeplinit (conform coloanei P)

163 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Berman A, Synder S, Jackson C. Skills in clinical nursing, 6 th ed., New Jersey: Pearson Prentice Hall, ***Centers for Disease Control and Prevention. Overview of CDC Guidelines for the Prevention and Control of Nosocomial Infections. Available at URL: 3. ***DVD Real Nursing Skills 2.0: Skills for the RN, 2 nd Edition Ed. Prentice Hall, Jerry P. Nolan, Jasmeet Soar, Leo L. Bossaert et. al.on behalf of the ERC Guidelines Writing Group European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation Resuscitation 2010; 81: John M. Boyce, MD. Using Alcohol for Hand Antisepsis: Dispelling Old Myths. Infection Control and Hospital Epidemiology 2000; 21(7): Petriş Ovidiu Rusalim - Ghid de studiu - protocoale evaluări - Abilităţi Clinice Fundamentale, Iaşi: Editura Gr. T. Popa, Rotter ML. Hand washing and hand disinfection. In: Mayhall CG, editor. Hospital epidemiology and infection control. 2nd ed. Baltimore: Lippincott, Williams, & Wilkins; 1999, Wongworawat MD, Jones SG. Influence of rings on the efficacy of hand sanitization and residual bacterial contamination Infect Control Hosp Epidemiol. 2007; 28(3):

164 CAPITOLUL VIII MODUL INTEGRATIV PENTRU STUDIUL FICATULUI -SIMULARE CLINICĂ- Elena Toader 1. Sinopsis Dobândirea unor abilități și competențe de bază prin programe virtuale de simulare clinică a realității din practica clinică medicală, poate crește competența, reduce riscurile și complicațiile care pot aparea în timpul efectuării unei tehnici reale diagnostice și sau intevenționale. Parcurgerea unei curicule de educație medicală bazată pe simulatoare de tip manchin (human patiens simulator - HPS) și simulator de endoscopie digestivă diagnostică și intervențională GI Mentor este destinată să promoveze dobândirea de abilități și competențe clinice de bază pentru examinare clinică obiectivă structurată incluzând și examinarea endoscopică a tractului digestiv al pacientului. 2. Ce este simularea clinică? Simularea reprezintă o strategie de învăţare cu impact asupra abilităților și competenţelor profesionale, o strategie care anticipează sau amplifică situaţiile reale orientând într-o manieră interactivă spre calea experienţei medicale. Prin reproducerea mediului cu suficient realism care să corespundă dezideratelor propuse, simularea nu substitue ci completează experienţa clinică, asigură securitatea pacientului precum şi o mai bună pregătire profesionala în domeniul medical. Simularea nu este o tehnică, este o strategie de învăţare care face trecerea de la teorie la practică, parcurgând etapele procesului de învăţare corespunzător studiului teoretic, practică prin simulare, practică clinică, finalizând cu lumea reală. Simulare clinică realizează o mai bună comunicare în domeniul relaţiilor de servicii medicale care reunesc: îndemânare, reacţie, informaţii, boal(, rezultate. 3. Obiectivele simularii clinice: având în vedere rolul important al simularii clinice medicale pentru activităţile didactice de pregătire profesională a studenţiilor, obiectivele sunt centrate pe o serie de activități care vizează: o individualizarea pregătirii studenţilor prin promovarea mijloacele moderne de instruire, autoinstruire, lucrul în echipă; o dobândirea de abilităţi, competenţe practice; o securitate sporită pentru pacient; 164

165 o o creşterea performanţelor practice; implicarea în proiecte de cercetare. 4. Ce putem simula? a) aptitudini tehnice implicate în efectuarea examinărilor clinice, proceduri diagnostice şi terapeutice focusate pe abilități clinice, manualitate și capacitatea de a uitiliza un dispozitiv medical; a) aptitudini non-tehnice implicate în comunicare, luarea deciziilor, munca în echipă, monitorizarea performanței. 5. Dotare tehnică - laborator de simulare, simulatoare. Exemplu: pentru Modulul integrativ pentru studiu ficatului propunem următorul scenariu: Ciroza hepatică cu hemoragie digestivă superioară (hematemeză și melenă), Anemie secundară, Șoc hemoragic Simulatoare la care se poate aplica pentru scenariu propus, disponibile în cadrul Laboratorul de Simulare Clinică, Facultatea de Bioinginerie Medicală sunt: pacient simulat - manechin, și simulator de endoscopie digestivă GI Mentor. Pentru documentarea imagistică a sindromului hipertensiune portală (HTP) prin examinare ecografică studenții vor beneficia de cunoștințele dobândite în cadrul unității modulare Metode imagistice de investigare a ficatului, Laboratorul de Simulare nu dispune de un simulator de ecografie. 6. Simularea clinică - avantaje pregătirea studenţilor cu facilitarea integrării în mediului medical modern, considerând educaţia prin simulare ca o metodă activă de formare prin acumularea şi aplicarea cunoştinţelor în cadrul unei practici foarte apropiate de cea exercitată în mod real; formarea ab initio a studentului în condiţiile unei hipertehnologizări a actului medical; interesul pentru simulare este de a gestionarea situaţiilor cu grad variat de gravitate și de a evita toate situaţiile periculoase potenţiale pentru pacient, fiind cu risc zero pentru pacient şi stres minin pentru student; simularea se bazează pe un sistem de pacienţi pre-configuraţi, diferiţi ca vârstă, status patologic, antecedente, sex, etc., cu posibilitatea utilizării preferenţiale a propriilor pacienţi cât şi a modificării pacienţiilor existenţi sub aspectul parametrilor menţionaţi; dobândirea de abilităţi practice pentru examinarea clinică a pacientului, scurtarea timpului de învăţare, diminuarea riscului pentru pacient şi a factorului de stres pentru student; absenţa riscului pentru pacient oferă posiblitatea cadrului didactic de a arăta studenţilor consecinţele în caz de malpraxis; 165

166 posibilitatea simulării şi repetării a situaţiilor complexe şi rare sau a întreruperii unei proceduri pentru explicaţii teoretice. 7. Limitele simulării clinice idealizarea scenariilor clinice prin configurarea pacientului nu poate imita (reproduce) situațiile din viața reală; simularea clinică nu pot permite evaluarea aptitudinilor complexe; costuri mari; dificultăți administrative privind înființarea de Laboratoare de Simulare în unitățile medicale. STUDIU DE CAZ Ciroza hepatică; Sindrom de hipertensiune portală; (manechin-hps); Hemoragie digestivă superioară, (EDS - GI Mentor- obiectivarea sursei de sângerare, hemostază endoscopică); Anemie secundară (manechin - HPS), Șoc hemoragic, (manechin- HPS parametri hemodinamici, puls capilar, colorație tegumente, monitorizare, intervenții terapeutice) (manechin HPS și EDS - GI Mentor sunt simulatoarele la care se aplică pentru patologia selectată) Metoda utilizată: SIMULARE 1. Simulare clinică pe manechin - pacient-simulator standardizat sau configurat conform cerințelor cazului clinic. 2. Simulare clinică pe simulator de endoscopie digestiva GI Mentor (idem 1.) Locatie: Laboratorul de Simulare Clinică Dotare (materiale de lucru pentru activitatea didactică): A. Simulator manchin (HPS-human patient simulator) B. Simulator endoscopie - GI Mentor Simulator pacient uman - sinonime: pacient simulat, pacient standardizat, pseudopacient sau pacient surogat. Manechinul prezentare Simulatorul este alcătuit din material plastic rezistent realizat la talia reală; prezintă caracteristicile fizice ale unui adult de sex masculin sau feminin. Manechinul este pilotat de modele matematice fiziologice și de farmacologie umană prin care în mod automat sunt reproduse diferite semne clinice (cum ar fi ascultația cadiacă și pulmonară, puls periferic, mișcările toracale, deschiderea/închiderea pleoapelor, semnele clinice, simptome, statusul fiziologic al pacientului) precum și răspunsul la numeroase intervenții. În tabelul I sunt sumarizate caracteristicile manechinului pentru scenariu de studiu, configurația pacientului simulat fiind adaptată obiectivului didactic. 166

167 TABELUL I Caracteriticele clinice și farmacologice ale manechinului Deschide şi închide pleoapele, prezintă pupile reactive Manechinul (mioză, midriază) Pacientul simulat reproduce ascultaţia pulmonară, sunetele Aparat respiratorii normale şi anormale uni sau bilateral, sincronizate cu respirator timpii respiratori. Ascultaţia cardiacă se face în zona precordială; manechinul generează zgomotele normale sau patologice ale cordului sincronizate cu ciclu cardiac şi sunt audibile cu ajutorul stetoscopului. Monitorul EKG/simulatorul poate genera un ritm sinusal sau un număr mare de situaţii patologice care pot fi urmărite pe monitor. Aparat Manechinul posedă puls carotidian, brahial, radial, femural, cardiovascular pedios; pulsul poate fi palpat şi sincronizat cu EKG. Pulsul poate fi modificat în funcţie de necesităţile clinice sau didactice; dispare automat în mod controlat, precum şi la presiune arterială. Sistemul cardiovascular simulează hipovolemie cu stare de şoc când pulsul devine imperceptibil, ca şi în realitate. Manechinul comportă trei linii de abord vascular: vene antebrahială; jugulară internă; femurală dreaptă. Modulul farmacologic Modulul farmacologic conţine parametri farmacologici şi farmacodinamici a peste 25 de medicamente cu administrare intravenoase. Existența unei bănci de date programate care permite aprecierea situaţiilor stereotipice. Recunoaşterea medicamentelor pe cod de bară; din considerente didactice trebuie precizată calea de administrare orală sau injecabilă; Răspunsul cardivascular la medicamente intravenoase sau inhalatorii este realist şi doză dependentă, iar reacţiile cardiovasculare la activitate simpatică şi parasimpatică sunt modelate. 167

168 Simulator de endoscopie digestivă superioară Caracteristici tehnice: manechinul poate să-şi schimbe foarte uşor poziţia pentru acces între tractul digestiv superior şi inferior; senzație reală de mimare a examinării endoscopice; posibilitatea de dezvoltare de noi module. de tip: Simulatorul GI Mentor oferă un mediu de instruire cuprinzător prin module modul cyberscopy; modul de endoscopie digestivă superioară; modul pentru urgențe hemoragie digestivă; modul de ecoendoscopie Modulul de endoscopie digestivă superioară și inferioară: conține câte 20 de cazuri de pacienţi virtuali, cu patologie specifică tractului digestiv superior și inferior; simulatorul permite efectuarea unui examinări complete a tractului digestiv superior și inferior cu identificarea şi recunoaşterea leziunilor; posibilitatea efectuării de proceduri diagnostice complete; posibilități terapeutice pentru pacienţi virtuali, care prezintă patologii majore (cum ar fi hemostază în caz de sângerare Modulul de urgenţă pentru hemoragia digestivă superioară: bibliotecă cu 10 cazuri, pacienți virtuali cu hemoragie digestivă; practicarea presupune identificarea sursei de sîngerare; posibilitatea efectuării de gesturi terapeutice - utilizarea dispozitivelor medicale și a procedurilor endoscopice pentru hemostază endoscopică (fig.1 a,b); 168

169 Fig. 1. Hemoragie digestivă superioară ulcer gastric hemoragic a) hemoragie activă b) hemostază endoscopică Simulatorul permite pregătirea studentului pentru evenimente reale. Învăţarea stereotipurilor din practica medicală presupune activităţile nonanatomice focusate pe competenţe endoscopice esenţiale cum ar fi: manualitate cu specificul domeniul de aplicare; coordonare mână-ochi; manevrarea corectă a unui instrument într-un anumit domeniului de aplicare. SCENARIU: Pacient cu ciroza hepatică cu hemoragie digestivă superioară (hematemeză și melenă), anemie secundar, cu soc hemoragic. Scopul acestei unități modulare este de a implica Simularea Clinică cu simulatoare interactive HPS și GI Mentor, ca un sistem aplicabil de evaluare și testare a abilităților practice individuale, cu posibiltate urmărirea dezvoltării lor în timp în vederea dobândirii perfomanței. Obiective urmărite: examenul clinic (HPS), investigații (GI, Mentor II), intervenții terapeutice (HPS, GI Mentor II) la studiul de caz sunt sintetizate în tabelul II. 169

170 TABELUL II Studiu de caz - caracteristi diagnostice și terapeutice EXAMEN CLINIC Pacient real Pacient simulat Tegumente - palide, reci + - Puls central exp. tahicardie + + Puls periferic + + TA exp. hipotensiune + + Ap.respirator exp. polipnee + + Comunicare verbală + + INVESTIGAȚII Hematologice + + Biochimice + + TRATAMENT Intubare + + Defibrilare + + Transfuzii + + Modul de lucru: pe grupe mici de studenți prin rotație la simulatoare. Timpul I simulator manechin (HPS) A. Instructor - prezentare manechin (HPS) Alegerea cazului standardizat sau configurarea cazului conform cerințelor clinice B. Activitate studenți: 1. Istoric la caz 2. Examinare clinică manechin HPS (evaluare și monitorizare functii vitale, TA, puls periferic, semne periferice și centrale de șoc hemoragic, umplere capilară, respirații). 3. Intervenții terapeutice (urgență, perfuzii, transfuzii sânge, administrare de medicamente selectate din biblioteca farmaceutică a simulatorului, monitorizare) Timpul II - simulator endoscopie digestivă - GI Mentor A. Instructor - prezentare simulator GI Mentor (cazul poate fi standardizat sau poate fi configurat în funcție de cerințele scenariului clinic) (tab. III). 170

171 TABELUL III Endoscopie în Hemoragie digestivă superioară (HDS) Sursa de sângerare Pacient real Pacient simulat (leziunea) Varice esofagiene + + Ulcer duodenal + + Tumoră gastrică + + Hemoragie activă + + Hemostază endoscopică + + B. Activitate studenți 1. Simulator endoscopie: (selectarea cazului din biblioteca simulatorului, parcurgera istoricului la caz) 2. Efectuarea de EDS pentru indentificarea sursei de sângerare scenarii: a) sângerare de la nivelul varicelor esofagiene hemostază endoscopică; b) sângerare dintr-un ulcer hemostază endoscopică; c) obiectivare varice esofagiene și/sau ulcer sau alte leziuni cu sângerare oprită la momentul examinării. 3. Evaluarea (formativă, sumativă) parcugerea fișei de evaluare la finalul examinarii (tab. IV). TABELUL IV Fișa de evaluare Nr. Tipul Efectuare Info 1 Procedura efectuată 2 Raportul de instruire (formare) 3 % din suprafața mucoasei examinate 4 Nu a ajuns în duoden sau cec 5 Prelevare de biopsii 6 Aspirarea aerul la retragerea endoscopului Examinarea duodenului 7 DII (evidențierea ampulei Vater) 8 Ajutor acordat/solicitat în timpul examinării 9 Durere în timpul examinării 11 Greață în timpul examinării 12 Alte evenimente în timpul examinării 171

172 Simulatorul facilitează formarea unui feed-back de performanţă, obiectiv pentru fiecare procedură. Studentul îşi poate revedea performanţa la finele procedurii sau la o dată ulterioară (dacă este salvată). Instructorul poate revizui performanţa fiecărui cursant şi poate stabili un program de formare și planificate pentru procedurile pe care trebuie să le efectueaze studenții. Rezultate La încheierea acestei unități modulare de simulare clinică participanții (studenții) vor fi capabili pentru următoarele activități: discuții despre baza teoretică și practica a simulării clinice. evaluarea critică a eficacității utilizarii de simulatoare clinice în educația medicală. testarea și evaluarea abilităților practice individulale cu posibilitatea urmăririi dezvoltării lor în timp la nivel de performanță. aplicabilitatea acestui sistem de învățământ într-un cadru clinic corespunzător. comparea diferitelor tipuri de simulări utilizate în educația profesională; proiectarea unei experiențe sau un program de învățare prin simulare într-un context medical specific bazat pe cele mai bune practici și dovezi, cu legături către programe de simulare și rezultatele obținute prin autoevaluare; credibilitatea simulării, ca avantaj principal pentru susţinerea utilizării în vederea stabilirii unui diagnostic rapid și intervenții terapeutice eficiente. În acelaşi timp, mai multi studenți pot lucra cu un simulator, activitate care conduce la consolidarea echipei de lucru. Abrevieri utilizate HPS = human patient simulator (manechin); EDS = endoscopie digestivă superioară HDS = hemoragie digestivă superioară, HTP = hipertensiune portală, GI = tract gastrointestinal. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1.Baerheim A, Malterud K. Simulated patients for the practical examination of medical students: intentions, procedures and experiences. Medical Education 1995; 29: Berwick DM, Leape LL. Reducing errors in medicine. BMJ 1999; 319 :

173 3.Morgan P, Cleave Hogg PJD. A Canadian simulation experience: faculty and student opinions of a performance evaluation study. Br J Anaesth 2000; 85: Rauen CA. Simulation as a Teaching Strategy for Nursing Education and Orientation in Cardiac Surgery. Crit Care Nurse 2004; 24(3): Toader E, Damir D. Clinical Simulation - Efficacy and Tendency in Medical Technological Education. AT-EQUAL '09 Proceedings of the 2009 Advanced Technologies for Enhanced Quality of Life, Pages IEEE Computer Society Washington, DC, USA Toader E. Clinical simulation - Complementary Study Strategy in Medical Technological Education. IFMBE Proceedings 2009; 25(12): Ziv A, Wolpe PR, Small S, Glick S. Simulation-Based Medical Education: An Ethical Imperative. Academic Medicine 2003;78(8): Wallace J, Ranga R, Haslam R. Simulated patients and objective structured clinical examinations: review of their use in medical education. Advances in Psychiatric Treatment 2002; 8: Walsh CM, Sherlock ME, Ling SC, Carnahan H. Virtual Reality Simulators for Training Gastrointestinal Endoscopy. Intervention Review. Published Online: June 13, 2012; Editorial Group: Cochrane Colorectal Cancer Group. 173

174 CAPITOLUL IX ABILITĂȚILE DE COMUNICARE ÎN MEDICINĂ- PREMIZĂ A SUCCESULUI RELAȚIEI MEDIC-PACIENT Beatrice Ioan Comunicarea - procesul prin care indivizii schimbă informaţii, utilizând un sistem adecvat, comun, de simboluri, semne şi comportamente, care permite atât adaptarea comportamentului propriu cât şi înţelegerea comportamentului celor din jurul lor- este o abilitate personală, ce nu poate fi separată de fiinţa umană. În relaţia medic- pacient comunicarea are un rol central, contribuind esenţial la realizarea tuturor condițiilor necesare realizării scopului său suprem, respectiv tratarea pacientului. Dată fiind importanța deosebită a comunicării în medicină, demonstrată de o multitudine de studii, aceasta este, din ce în ce mai frecvent, parte integrantă a curriculei universitare medicale, dat fiind faptul că abilitatea de a comunica nu este înnăscută, ci se învaţă. Integrând studiul comunicării în instruirea studenților mediciniști, împletind aspectele tehnice ale profesiei medicale cu abilităţile unui bun comunicator, devin posibile dezvoltarea şi formarea globală a viitorilor medici.abilităţile de comunicare şi relaţionare interpersonale ale medicului devin astfel un set de comportamente măsurabile şi modificabile, ce pot evolua. RELEVANȚA ABILITĂȚILOR DE COMUNICARE ÎN CONTEXTUL MEDICINII MODERNE Relaţia medic-pacient a cunoscut, de-a lungul timpului, transformări importante, generate, pe de o parte, de progresele în medicină, iar pe de altă parte de dinamica socială. Relația de tip tradițional implica doi actori, medicul şi pacientul, care se angajau într-o relaţie de lungă durată, ceea ce permitea ca medicul să-și poată cunoaște în amănunt atât pacientul cât și familia acestuia şi, implicit, problemele de ordin psihologic, social, familial care îl afectau. Medicul avea posibilitatea, astfel, de a interveni atât prin mijloacele medicale, caracteristice profesiei sale cât şi prin implicare umană, detaşată de profesie, în ajutorarea pacientului. De multe ori medicul devenea cel mai bun şi de încredere sfătuitor al pacientului, iar abordarea aspectelor sociale şi familiale, alături de cele medicale, sporeau şansele de succes ale demersului terapeutic. Secolul al XX-lea a fost marcat de progrese semnificative în medicină, care au făcut posibile o mai bună asistenţă medicală şi performanţe tehnice spectaculoase dar au dus, în acelaşi timp, la creşterea complexităţii actului medical, cu plasarea 174

175 accentului mai ales pe aspectele tehnice ale profesiei. Medicina a devenit din ce în ce mai sofisticată, fragmentată de supra-specializare, timpul alocat consultaţiilor medicale a diminuat considerabil, iar relaţia medic-pacient a devenit din ce în ce mai complexă, implicând din ce în ce mai mulţi profesionişti, toate acestea îndepărtând medicul de pacient. La acestea a contribuit şi caracterul contractual pe care societatea l-a impus relaţiei medic-pacient, prin care medicul a devenit un prestator de servicii medicale, legat de pacientul său de un contract de îngrijire, potențial ameninţat de acuzaţia de malpraxis în cazul în care îl încalcă. Prin toate acestea, medicina modernă a distanţat pacientul de medicul său, a scăzut interacţiunea interpersonală, iar comunicarea între medic şi pacient a diminuat, în timp ce aspectele tehnice ale profesiei medicale au devenit din ce în ce mai pregnante. Această tendință a fost consolidată și de învățământul medical universitar, care a plasat accentul pe latura ştiinţifică şi tehnică a profesiei medicale. Distanţarea treptată a medicului de pacient, ignorarea mesajului umanist al medicinei, au avut efecte negative pe de o parte asupra sănătăţii şi calităţii vieţii pacientului, iar pe de altă parte asupra percepţiei publicului asupra sistemului sanitar. După mirajul tehnicizării şi înverşunarea de a trata cu orice preţ, plasând pe primul plan boala ce trebuia vindecată cu orice preţ şi nu pacientul ca fiinţă umană, ultimii ani au adus în atenţia personalului medical importanţa comunicării în cadrul actului medical. O serie de studii au demonstrat importanţa acesteia şi rolul important pe care aspectele sociale şi psihologice îl au în evoluţia unei afecţiuni patologice. Un raport din 2004 al Institute of Medicine (SUA) arată că circa jumătate din cauzele de mortalitate şi morbiditate din această ţară sunt legate de factori sociali şi comportamentali, concluzionând că standardele medicale trebuie să încorporeze cunoştinţe privind variabilele psihologice şi sociale, precum şi abilităţi de comunicare, cu scopul creerii unei relaţii terapeutice între medic şi pacientul său. În acest fel, se crează premizele creşterii complianţei pacientului şi a îmbunătăţirii rezultatelor tratamentului medical. În paralel cu progresul tehnic al medicinei, relaţia medic-pacient a suferit o transformare dramatică, trecând de la paternalism, în care medicul era cel care decidea cursul tratamentului, la o relație de tip parteneriat, în care medicul şi pacientul colaborează pentru identificarea celei mai bune soluţii terapeutice, primul contribuind cu cunoștințe de specialitate, iar cel de-al doilea cu propriile valori şi principii de viaţă. Relaţia medic-pacient de tip parteneriat, în care luarea deciziei medicale se face prin prin coroborarea informaţiilor medicale furnizate cu principiile de viaţă ale pacientului, poate fi funcţională doar în contextul unei bune comunicări între cei doi. 175

176 UNELE CARACTERISTICI ALE COMUNICĂRII ÎNTRE MEDIC ŞI PACIENT Empatia joacă un rol central în comunicarea dintre medic și pacientul său, permiţându-i acestuia apropierea de pacient şi câştigarea încrederii sale. Un studiu din 2002 arată că o comunicare empatică între medicul de familie şi pacientul său determină satisfacţia crescută a pacientului, aderenţa acestuia la tratament şi perceperea pozitivă a interacţiunii cu medicul. Alte studii indică riscul scăzut al unei reclamaţii de malpraxis şi îmbunătăţirea evidentă a stării de sănătate a pacientului în cazul unei relaţii bazate pe empatie. Este, însă, de dorit evitarea implicării emoţionale excesive a medicului, deoarece aceasta ar putea influenţa nefavorabil stabilirea diagnosticului şi a conduitei terapeutice. Detaşarea compasionată ajută medicul să înţeleagă trăirile, experienţele interioare şi perspectiva pacientului asupra bolii, acesta din urmă nevând nevoie de mila ci de înţelegerea şi sprijinul medicului său. În contextul rigorilor medicinii moderne, după cum s-a arătat mai sus, interacțiunea medic-pacient a devenit din ce în ce mai redusă temporal, ceea ce a diminuat considerabil calitatea comunicării. Studiile din domeniu arată că satisfacţia pacientului este mai mare atunci când durata întrevederii cu medicul este conformă cu expectanţele sale şi mai ales atunci când medicul se dovedeşte un veritabil partener în comunicare. Din păcate, s-a constatat că medicii aşteaptă, în medie, doar 23 de secunde înainte de a întrerupe pacientul din relatarea acuzelor sale şi a îndrepta discuţia în altă direcţie. Alocarea unui timp suficient discuţiei cu pacientul permite acestuia să înţeleagă informaţiile, care trebuiesc furnizate într-un limbaj simplu, adaptat gradului de instrucţie şi vârstei sale. Dezvăluirea diagnosticului reprezintă în unele situații clinice o veritabilă provocare pentru abilitățile de comunicator ale medicului. Un studiu publicat în New England Journal of Medicine arată că în prezent circa 70% dintre medici consideră că trebuie să comunice pacientului diagnosticul de cancer, spre deosebire de abordarea existentă cu doar 24 de ani în urmă, când 82% dintre medici considerau exact contrariul. Comunicarea unui diagnostic grav presupune abilități particulare ale medicului, elementul central al acestui proces fiind empatia și nu minimizarea realității. Deși prezentarea voalată a realității poate părea soluția pentru reducerea impactului psihologic al diagnosticului grav, aceasta nu face decât să sugereze pacientului că nu este nevoie să se îngrijoreze şi nici să se implice în mod deosebit în procesul terapeutic, ceea ce va conduce la o slabă complianţă şi aderenţă la tratamentul prescris. Fără a încerca minimizarea gravității situației clinice, o bună comunicare trebuie să aibă o bază profund empatică, o astfel de abordare fiind de natură a responsabiliza pacientul faţă de boala sa, precum și a insufla încredere și speranţă în mai bine acestuia. În procesul comunicării, medicul trebuie să fie pregătit pentru orice reacţie a pacientului, mai ales atunci când comunică un diagnostic de boală gravă sau 176

177 incurabilă. Reacţiile pacienţilor la aflarea unei veşti proaste diferă foarte mult, putând fi plasate pe un continuum cuprins între cei care înfruntă realitatea într-o manieră stoică şi extrovertiţii, cei care se manifestă zgomotos, cu plâns, furie sau negare. Indiferent în ce punct al acestui continuum s-ar plasa, pacientul dreptul de a- şi exterioriza emoţiile ca mod de a reacţiona la aflarea diagnosticului bolii de care suferă, iar medicul trebuie să permită şi chiar să încurajeze acest lucru. BENEFICIILE COMUNICĂRII ÎNTRE MEDIC ŞI PACIENT Luând în consideraţie rezultatele mai multor studii referitoare la importanţa şi rolul benefic al comunicării în medicină, OMS insistă asupra necesităţii promovării valorii etice a comunicării în medicină, arătând că informarea este un drept de bază şi sănătatea pentru toţi este o prioritate în întreaga lume. Studiile arată că o comunicare eficientă în medicină are efecte terapeutice benefice, pe termen scurt şi lung, atât pe plan psihic cât şi somatic. Pe termen scurt, o bună comunicare crează pacientului o stare de satisfacţie cu privire la interacţiunea cu medicul şi îngrijirile primite şi face ca pacientul să fie compliant la tratamentul prescris. Pe termen lung, se înregistrează o îmbunătăţire a sănătăţii pacientului şi a calităţii vieţii acestuia, demonstrate de rezoluţia simptomelor, mai ales controlul durerii şi îmbunătăţirea unor parametri fiziologici, cum ar fi tensiunea arterială şi glicemia. Pe plan psihic se constată o diminuare a anxietăţii, care la rândul său are efecte benefice asupra stării de sănătate a pacientului. Eficienţa comunicării între medic şi pacient se reflectă în îndeplinirea scopurilor sale, dintre care cel mai important este crearea unei relaţii terapeutice. Doar în contextul unei comunicări eficiente pacientul este dispus să dezvăluie informaţii utile pentru reușita demersului terapeutic. Totodată, pacientul va aborda un comportament adecvat legat de boala de care suferă şi tratamentul de care are nevoie, complianța terapeutică presupunând înţelegerea şi acceptarea diagnosticulului și a planului terapeutic stabilite de către medic. Pe lângă efectele benefice asupra stării de sănătate, o bună comunicare scade riscul ca pacientul să depună plângere de malpraxis. În Olanda, de exemplu, unde circa 40% asistenţa medicală este asigurată de medicii de familie, care îşi urmăresc pentru perioade lungi de timp pacienţii şi stabilesc cu aceştia şi cu familiile lor relaţii de lungă durată, bazate pe încredere, pacienţii sunt mai puţin dispuşi să-şi reclame medicii chiar dacă aceştia greşesc, plecând de la premiza că acțiunile medicului au fost motivate de cele mai bune intenţii. 177

178 CONCLUZII Necesitatea şi importanţa comunicării în medicină sunt susţinute şi de însăşi esenţa profesiei medicale în care se trebuie să se împletească tradiţia asclepiană, ce promovează importanţa cunoaşterii şi a aspectelor tehnice, şi tradiţia samariteană, care promovează compasiunea medicului faţă de pacienţii săi, buna relaţionare între medic şi pacient şi caracterul umanist al medicinei. În practică, încorporarea particularităţilor sociale și psihologice ale pacientului în contextul general al bolii de care suferă, permite ca relaţia medicpacient să devină o veritabilă relaţie terapeutică, în care pacientul este abordat într-o manieră holostică, ce are drept scop suprem îngrijirea adecvată a acestuia. BIBLIOGRAFIE 1. Bovicini K.A., Perlin M.J., Bylund C.L., Carroll G., Rouse R.A., Goldstein M.G., Impact of communication training on physician expression of empathy in patient encounters, Patient Education and Counseling, 2009; 75: De Haes H., Bensing J., Endpoints in medical communication research, proposing a framework of functions and outcomes, 2009; 74: Harris J.C., DeAngelis C.D., The power of hope, JAMA 2008; 300(24): Hulsman R.L., Shifting goals in medical communication, Determinants of goal detection and response formation, Patient Education and Counseling, 2009; 74: Ioan B., Bulgaru Iliescu D., Greşit sau corect? O sinteză a eutanasiei şi suicidului asistat medical în Olanda, Revista Română de Bioetică 2004; 2(4): Miranda G.F., Vercellesi L., Pozzi E., Bruno F., Improving health communication. Supporting the practice of health communication, Health Information and Libraries Journal 2008; 26: Pantilat S.Z., Communicating with seriously ill patients: better words to say, JAMA, 2009; 301(12): Tran Vasile, Stănciugelu Irina. Teoria comunicării. Facultatea de Comunicare şi Relaţii Publice David Ogilvy, Bucureşti 9. Travaline J.M., Ruchinskas R., D Alonzo G.E., Patient-physician communication: why and how, J Amer Osteopath Assoc 2005; 105(1):

179 CAPITOLUL X SEMIOLOGIA FICATULUI Gabriela Ștefănescu Semiologia (conform definiției din DEX) reprezintă partea medicinii care se ocupă cu descrierea simptomelor și a semnelor diferitelor boli, precum și a metodelor de a le pune în evidență și de a le diagnostica. Ca urmare, semiologia medicală este disciplina de bază pentru iniţierea studentului medicinist în abordarea clinică a bolnavului și în deprinderea tehnicilor şi metodelor de examinare. Prin cunoștințele teoretice (de anatomie, fiziologie, biochimie, fiziopatologie) necesare, determină formarea unui comportament practic și analitic, care să faciliteze studentului identificarea datelor de ordin subiectiv sau obiectiv, pe care, în urma unui raţionament pe baze fiziopatologice, să le integreze sindroamelor evocatoare pentru diverselor entități patologice. Semiologia presupune o comunicare largă cu pacientul pentru identificarea simptomelor, un examen fizic detaliat şi o analiză profundă a relaţiilor obţinute în etapa explorării clinice. Semiologia ficatului Revenind la patologia hepatică, examinarea pacientului cu suspiciunea unei afecțiuni hepatice presupune o abordare complexă, beneficiind (poate mai mult decât în cazul oricărei alte patologii) de aportul anamnezei, examenului clinic, explorărilor de laborator și imagistice în egală măsură. Obiectivele acestui capitol sunt de familiarizare cu noțiunile de baza necesare identificării simptomelor si semnelor evocatoare pentru o afectare hepatica si organizarea lor în principalele sindroame clinice care să permită ulterior caracterizarea unor entități clinice distincte. ANAMNEZA Anamneza reprezintă una dintre etapele esențiale din cadrul unui examen medical, furnizând date indispensabile stabilirii diagnosticului pozitiv. În particular pentru afecțiunile hepatice, unele aspecte pot sugera o anumită entitate clinică în funcție de vârsta și sexul la care apare patologia, condițiile și modalitatea de instalare a suferinței, alte evenimente patologice din antecedentele personale sau heredo-colaterale ale pacientului, condițiile de viață și muncă. Astfel, icterul fiziologic al nou-născutului devine manifest în primele zile de viaţă şi dispare în 1-2 săptămâni. 179

180 Hepatita virală este mai frecventă la copii, adolescenţi şi tineri în timp ce hepatita cronică (HC) şi ciroza hepatică (C.H.) sunt mai des întâlnite la adulţi, iar cancerul hepatic (Ca.H.) la vârstnici. Ciroza biliară primitivă (C.B.P.) apare aproape exclusiv la femei, iar hemocromatoza la bărbaţi. Practic, majoritatea afecțiunilor cu componentă sistemică pot determina modificări hepatice. Ca urmare, în antecedentele personale ale pacientului, o importanță deosebită o are identificarea hepatitelor virale (B, C,B+D) cu posibilă evoluţie spre cronicizare și ciroză hepatică, insuficienţa cardiacă dreaptă care, prin stază sanguină prelungită, poate determina în timp ciroză cardiacă, prezența bolilor metabolice (diabetul zaharat, tezaurismozele), a colagenozelor sau a hemopatiilor maligne precum și administrarea unor medicamente hepatotoxice (paracetamol, antibiotice, anestezice) şi diferite tratamente pe cale parenterală (transfuzii, tratament injectabil, vaccinări, intervenţii chirurgicale), prin care se pot transmite hepatitele virale. Dintre antecedentele heredo-colaterale sunt de reținut icterele congenitale (boala Gilbert, sindroamele Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, Rotor) care au caracter familial. Pe de alta parte, hepatitele virale se pot manifesta la mai mulţi membri din aceeaşi familie ca urmare a transmiterii intrafamiliale. Condiţiile de viaţă şi muncă pot fi incriminate în apariția unor afecțiuni hepatice. Consumul de alcool, în funcție de cantitate și durata consumului, determină apariția steatozei hepatice, a hepatitei acute alcoolice și a cirozei hepatice. Igiena alimentară precară sau aprovizionarea cu apă potabilă din surse necorespunzătoare pot determina infecţia cu virusul hepatitei de tip A. Unele profesii sunt expuse îmbolnăvirilor hepatice: personalul medical (risc crescut de infecții cu virusuri hepatitice B, C, B+D, transmise parenteral), intoxicaţiile profesionale (ex. tetraclorură de carbon), serviciile veterinare (îmbolnăviri parazitare, ex. chist hidatic hepatic). Din istoricul bolii se pot obține date esenţiale pentru diagnostic. Pacientul relatează apariţia și evoluția simptomelor precum și eventualele intervenții medicale anterioare (investigații efectuate, tratamente autoadministrate sau recomandate). Medicul intervine pentru completări şi precizări necesare formulării unui diagnostic corect. Debutul bolii poate fi acut (hepatita acută virală) sau insidios (chist hidatic hepatic, hepatita cronică, ciroza hepatică, cancer hepatic). Circumstanţele de apariţie a simptomelor pot orienta diagnosticul abuz alimentar, sare şi alcool (decompensarea unei ciroze hepatice), efort fizic ( ficatul de stază), transfuzii sau intervenții chirurgicale (hepatite acute cu virus B, C, B+D). Intensitatea, localizarea și evoluția simptomelor de la instalare și până la momentul consultului pot sugera diferite entități patologice. 180

181 MANIFESTĂRI CLINICE Durerea (hepatalgia). Sediul este în hipocondrul drept, dar poate iradia în regiunea epigastrică, baza hemitoracelui drept posterior şi regiunea omoplatului drept. Intensitatea durerii în cele mai multe afecțiuni este redusă, descrisă de bolnav ca o senzaţie de apăsare (HC, C.H, hepatomegalia din insuficienţa cardiacă dreaptă) sau, mai rar, puternică (abcesul hepatic şi C.H.). Tulburările dispeptice sunt multiple și foarte frecvent întâlnite dar sunt nespecifice : inapetenţă, intoleranţă la alimente grase, gust amar matinal, greţuri, balonări postprandiale, flatulenţă, diaree sau constipaţie. Unele tulburări funcţionale sunt relativ specifice și, în context, pot sugera o patologie hepatică : tulburări nervoase: astenie, somnolenţă sau agitaţie, delir, comă; sindrom hemoragipar: gingivoragii, epistaxis, hematemeză şi/sau melenă, rectoragii, erupţii cutanate (purpură, peteșii) simptome cutanate: prurit. EXAMENUL OBIECTIV Examenul general 1. Faciesul: teleangiectazii la nivelul pomeţilor şi steluţe vasculare (HC, C.H.). 2. Tegumente şi mucoase. Principalele manifestări cutaneo-mucoase întâlnite în bolile hepatice sunt: - paloarea (după hemoragii digestive prin ruperea varicelor esofagiene la cirotici, la pacienții cu hipersplenism); - subicterul sau icterul cu nuanţă roşietică (hepatită virală acută), verzuie (icter obstructiv) sau închisă (hemocromatoză, ciroze, Ca.H.); - diminuarea pilozităţii axilare şi pubiene la femei, şi pectorale la bărbaţi (C.H); - ginecomastie la bărbaţi (HC, C.H.).; - eritem palmar şi plantar (HC, C.H.).; - steluţe vasculare (angioame stelate) (HC, C.H.).; - purpură hemoragică (hipersplenism); - circulaţie venoasă colaterală (de tip porto-cav); - xantelasmă, xantoame (C.B.P.). 3. Edemul hepatic: alb, moale (lasă godeu), localizat decliv; în stadiile avansate se generalizează (anasarcă). 4. Starea de nutriţie este deficitară (emaciere, caşexie) în C.H. şi Ca.H. În C.H., emacierea este vizibilă mai ales la nivelul feţei şi membrelor, contrastând cu 181

182 abdomenul bombat datorită ascitei, ceea ce realizează aspectul caracteristic de păianjen sau om desenat de copii. 5. Alte modificări: - părul friabil şi subţire; - degete hipocratice; - unghiile albicioase, fragile, cu striaţii transversale şi longitudinale; - limba roşie, depapilată; - retracţia aponevrozei palmare (Dupuytren); - atrofia eminenţei tenare ( mână de maimuţă ). Examenul local Inspecţia. Poziţia de examinare este cea de decubit dorsal, cu coapsele flectate pe abdomen - pentru relaxarea peretelui abdominal. Ulterior bolnavul trebuie să fie examinat şi în ortostatism. Modificările patologice care pot fi identificate la inspecția abdomenului: - creşterea de volum a abdomenului în ciroza hepatică ascitogenă; - bombarea hipocondrului drept, la persoanele emaciate, în cancerul hepatic; - circulaţia venoasă colaterală în ciroza hepatică Palparea Este cea mai importantă metodă fizică de examinare a ficatului. La persoanele sănătoase se palpează numai suprafaţa antero-inferioară a lobului stâng hepatic. Tehnica palpării. Poziţia bolnavului este cea indicată la inspecţie. În timpul examinării, bolnavul este rugat să execute respiraţii profunde. Palparea se poate face prin procedee monomanuale (procedeul monomanual simplu, prin acroşare,procedeul prin lovire, procedeu1 po1ice1ui Glénard) şi bimanuale (procedeul bimanual simplu, procedeul prin balotare - Chauffard, procedeul Gilbert, procedeul bimanual prin acroșare Mathieu). Informaţiile care pot fi obținute prin palparea ficatului sunt referitoare la volumul, mobilitatea, sensibilitatea, consistenţa şi suprafața sa. Volumul ficatului poate fi: - crescut (hepatomegalie) - în numeroase afecţiuni, cum ar fi: hepatita cronică activă, ciroza hepatică, steatoza hepatică, ciroza biliară primitivă, tumori hepatice maligne primitive şi secundare, chist hidatic, leucoză granulocitară cronică, boala Hodgkin, stază biliară intra- şi extrahepatică, insuficienţă cardiacă dreaptă; - redus: ciroza hepatică atrofică Pentru afirmarea hepatomegaliei, trebuie determinată prin percuţie şi limita superioară a ficatului. Atunci când se apreciază volumul ficatului prin palpare, trebuie reținut că în unele situații fiziologice sau patologice (meteorism, obezitate, ascită, sarcină), poate fi dificilă aprecierea exactă a marginii inferioare. 182

183 - Mobilitatea - în stare normală, ficatul coboară şi se ridică o dată cu mişcările respiratorii; este exagerată în ptoza hepatică şi redusă în perihepatite. - Sensibilitatea (normal, ficatul nu este sensibil) este prezentă în ficatul cardiac, Ca.H., metastaze hepatice, abces hepatic. - Consistenţa ficatului este moale în steatoza hepatică, abcesul hepatic, chistul hidatic, ficatul de stază şi dură în ciroze, amiloidoză, cancer primitiv sau metastatic. - Suprafaţa este netedă, regulată, atât în stare normală, cât şi în ficatul cardiac şi amiloidoza hepatică; neregulată în ciroze, cancer hepatic primitiv si metastatic, chist hidatic hepatic. Percuţia Metoda are drept scop măsurarea diametrului vertical pe linia medioclaviculară dreaptă; este important de găsit marginea superioară a matităţii hepatice şi limita de demarcaţie cu sonoritatea pulmonară; este necesară şi depistarea marginii inferioare a ficatului, pentru aprecierea exactă a dimensiunilor ficatului. Normal diametrul vertical al ficatului este în general mai mare la bărbaţi ca la femei. Tehnică: se percută, dinspre partea superioară a toracelui în jos, pe liniile parasternală, mamelonară, axilară şi scapulară. Normal, marginea superioară a ficatului (identificată ca linia de demarcaţie dintre sonoritatea pulmonară şi matitatea hepatică) se află în spaţiul al V-lea intercostal pe linia parasternală şi mamelonară, în spaţiul al VII-lea intercostal pe linia axilară anterioară şi la nivelul spaţiului al X-lea intercostal pe linia scapulară. Marginea inferioară a ficatului se determină percutând de jos în sus pe linia mediană, parasternală, mamelonară şi axilară (este identificată ca linia de demarcaţie dintre sunetul timpanic abdominal şi matitatea hepatică) şi, în mod normal corespunde (cu excepţia epigastrului) rebordului costal drept. Modificări patologice: - mărirea matităţii hepatice în hepatomegalie (o mărire aparentă poate fi identificată în caz de pleurezie dreaptă) - diminuarea sau dispariţia matităţii hepatice - în atrofia ficatului (ciroză atrofică, atrofie galbenă), emfizem sau interpunerea colonului între diafragm şi faţa superioară a ficatului (sindrom Chilaiditi); - deplasarea ariei matităţii hepatice în sus (ascită, tumori abdominale voluminoase, meteorism) sau în jos (hepatoptoză, emfizem pulmonar). Ascultaţia Ascultaţia ficatului prezintă interes limitat. Patologic, se poate percepe: suflu sistolic (CaH.), frecături peritoneale sincrone cu respiraţia (CH., Ca.H.), 183

184 Limitele examenului clinic Examenul clinic al ficatului este dificil sau chiar imposibil la marii obezi, la femeile gravide în ultimul trimestru de sarcină, la cei cu tonicitatea crescută a peretelui abdominal (subiecţi musculoşi) sau în caz de ascită masivă. PRINCIPALELE SINDROAME ÎNTÂLNITE ÎN PATOLOGIA HEPATICĂ Gruparea pe baze fiziopatologice comune a simptomelor și semnelor descrise anterior, permite structurarea principalelor sindroame întâlnite în afecțiunile hepatice: Sindrom icteric Sindrom ascitic Sindrom de hipertensiune portală Sindrom de insuficiență hepatică acută (fulminantă) Sindrom de insuficiență hepatică cronică. 1. Sindromul icteric Icterul reprezintă coloraţia galbenă a tegumentelor şi mucoaselor datorată creșterii nivelului bilirubinei serice. Devine evident clinic atunci când bilirubina serică este peste 2,5 mg%. Noțiunea de subicter se utilizează pentru a exprima o colorație galbenă discretă, evidențiabilă inițial numai la nivelul sclerelor - icter scleral și este identificat la valori ale bilirubinei serice între 1,8-2,5 mg%. Icterul este un sindrom, nu o boală și poate fi asociat sau nu cu colestază. Clasificarea icterelor Tipul icterului Prehepatic Hepatic Posthepatic Cauze Hemoliză sindrom Gilbert sindrom Crigler-Najjar infecţii virale (hepatită A, B, C, E) boli autoimune toxice ciroză hepatică boala Wilson sindrom Dubin-Johnson sindrom Rotor ciroză biliară primitivă toxice litiază biliară coledociană cancer de cap de pancreas colangiocarcinom 184

185 Din punct de vedere semiologic se consideră că nuanţa şi intensitatea icterului pot sugera tipul de icter: - icter puţin intens, FLAVIN = icter hemolitic: icter puţin intens (palid ca lămâia) - icter cu nuanţă roşcată, roşie-portocalie RUBIN = icter hepatitic - icter intens cu nuanţă verzuie, VERDIN = icter colestatic (obstructiv) - icter cu nuanţă teroasă, (verzui pământie) MELAS = neoplasm de cap de pancreas Icterul prehepatic Cel mai frecvent apare în anemiile hemolitice ca urmare a distrugerii excesive a eritrocitelor, ceea ce determină creşterea bilirubinei neconjugate, având drept urmare creşterea ciclului entero-hepatic al urobilinogenului. În icterele hemolitice simptomatologia cuprinde icter uşor sau moderat, fără prurit, paloare secundară anemiei, splenomegalie moderată. Scaunele sunt hipercrome iar urina poate fi normală sau hipercromă. Investigaţiile paraclinice relevă hiperbilirubinemie neconjugată, creșterea stercobilinogenului, urobilinogenurie. Dacă nu sunt afecțiuni hepatice asociate testele hepatice sunt normale. Se constată anemie normocromă, reticulocitoză (compensatorie hemolizei) și scăderea duratei de viaţă a hematiilor (marcate cu Cr51). Icterul hepatic Clasificare premicrosomal - boala Gilbert microsomal - hepatite acute şi cronice, C.H., icterul fiziologic al nounăscutului, Sindrom Crigler-Najjar, postmicrosomal - sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor Simptomatologia în acest tip de icter este variabilă în funcție de etiologie și gradul afectării hepatice. Icterul poate fi de intensitate variabilă la care se pot asocia semnele afecţiunii hepatice. Emonctoriile sunt de culoare variabilă. Investigațiile paraclinice relevă creșterea ambelor fracții ale bilirubinei (conjugată şi neconjugată), frecvent asociază sindrom de citoliză (în special în hepatitele acute și cronice), iar în afecțiunile în care există insuficiență hepatică (ciroză hepatică), se constată hipocolesterolemia, hipoalbuminemia, hipergamaglobulinemia Icterul posthepatic este secundar unui obstacol pe căile biliare intrahepatice (ciroza biliară primitivă, hepatite cronice colestatice) sau extrahepatice (benigne: stenoze, calculi coledocieni,etc sau maligne: neoplasm de cap de pancreas, colangiocarcinom) Tabloul clinic relevă, de obicei, un icter intens, cu prurit generalizat. Scaunele sunt acolice (absenţa stercobilinogenului) iar urinile sunt hipercrome 185

186 (bilirubinurie). Frecvent pacienții acuză diaree (steatoree) precum și manifestări determinate de tulburări în absorbţia vitaminelor liposolubile. Investigații paraclinice. Relațiile biochimice relevă hiperbilirubinemie conjugată, hipercolesterolemie, creșterea enzimelor de colestază (fosfataza alcalină, GGT), scăderea indicelui de protrombină care poate fi corectat cu vit K1. Probele hepatice sunt iniţial normale. Explorările imagistice sunt esențiale pentru diagnosticul pozitiv și etiologic în icterul obstructiv. Astfel ecografia hepatobiliară, colangio- RM și colangiografia retrogradă endoscopică stabilesc gradul dilatării căilor biliare intra și extrahepatice și identifică tipul obstacolului. Abordarea practică a unui icter presupune identificarea icterului, aprecierea intensității și nuanței și caracterul pruriginos. Este esențial de verificat aspectul emonctoriilor (culoarea scaunului și urinii) și daca la examenul clinic se identifică hepatomegalie, splenomegalie sau colecist palpabil. 2. Sindromul ascitic (grec.ascos=burduf) reprezintă totalitatea simptomelor şi semnelor, consecinţă a acumulării de lichid în cavitatea peritoneală. Devine evident clinic la o cantitate de lichid de peste 500 ml. Etiologia lichidului este diferită: ciroza hepatică, neoplasme (MTS peritoneale), anasarca, tuberculoza peritoneală. Tabloul clinic variază în funcţie de modalitatea de debut (acut, insidios), substratul etiopatogenetic și de cantitatea de lichid (volumul ascitei). Astfel: cantităţile mici pot trece neobservate, cantităţile medii determină distensie abdominală cu senzaţie de plenitudine şi disconfort, în timp ce în ascita voluminoasă simptomatologia constă în anorexie, greţuri, vărsături, saţietate precoce, pirozis până la durere abdominală și dispnee, situații în care necesită evacuare. Examenul clinic Inspecţia (în funcție de cantitatea de lichid) relevă abdomen mărit de volum, difuz, simetric, cu aspect de batracian (în clinostatism) sau de de desagă (în ortostatism). În plus poate fi evidențiată circulaţie venoasă colaterală sau hernie ombilicală. Percuţia. Semnele percutorice depind de cantitatea de lichid din cavitatea peritoneală. Iniţial ascita se va acumula în zonele declive ale abdomenului identificânduse matitate în hipogastru (bolnav în ortostatism) sau deplasabilă pe flancuri (bolnav în decubit lateral: unul din flancuri devine sonor, celălalt mat), și respectiv matitate în zona ombilicală dacă bolnavul adoptă poziţia genu-cubitală. Palpare combinată cu percuţia permit evidențierea semnului valului și semnul ghețarului. Paracenteza se efectuează în scop explorator (se extrag numai ml) sau/și terapeutic (evacuarea unei ascite sub tensiune). 186

187 Contraindicaţiile paracentezei: stare generală alterată tulburări de crază importantă hemoragie digestivă superioară recentă refuzul pacientului. Examenul lichidului de ascită impune aprecierea aspectului (serocitrin, purulent, hemoragic, lactescent, sau chilos) precum și examene biochimice, citologice, bacteriologice 3.Sindromul de hipertensiune portală se manifestă clinic prin apariția varicelor esofagiene si gastrice, a splenomegaliei, ascitei, hemoroizilor interni precum și a circulatiei venoase colaterale abdominale. Cauzele sunt multiple, pre-, intra- sau posthepatice. Explorări convenţionale pentru evidentierea HTP Endoscopia digestivă superioară evidențiază prezența varicelor esofagiene și gastrice. Ecografia abdominală combinată cu Eco Doppler permite evidenţierea venei porte şi aprecierea dimensiunilor acesteia (normal sub 12 mm), recanalizarea venei ombilicale, cuantificarea splenomegaliei a venei splenice în hil (normal sub 8 mm), prezenţa ascitei. Ultrasonografia Doppler permite vizualizarea direcţiei de curgere a sângelui în sistemul portal (şuntul hepatofug). 4. Insuficienţa hepatică acută (fulminantă) Definiţie: sindrom clinic dramatic, sever, cu mortalitate crescută, consecinţă a afectării brutale a funcţiei hepatice, la persoane cu ficat anterior indemn, consecinţă av y necrozei masive hepatocitare. Cauzele sunt multiple: - infecţioase: virusurile hepatitice: A, B, C, D, E, G, virusul citomegalic, herpetic, mononucleoza infecţioasă; - intoxicaţii: anestezice (halotan, cloroform), ciuperci otrăvitoare, produşi industriali (tetraclorura de carbon, solvenţi organici, pesticide), medicamente (paracetamol, tuberculostatice, antidepresive), etanol. - tulburări circulatorii: ischemia hepatică din şocul toxicoseptic, chirurgical şi traumatic, sindromul Budd-Chiari acut. - tulburări metabolice: steatoza acută (gravidică, intoxicaţie cu etanol), sindromul Reye, boala Wilson - boli neoplazice: infiltraţia malignă masivă Tabloul clinic cuprinde semne de encefalopatie hepatică cu debut brusc şi comă rapid instalată, care precede icterul (uneori făcându-se confuzii cu bolile psihiatrice), tulburări metabolice severe şi complexe (metabolism protidic, glucidic, dezechilibru hidroelectrolitic şi acido-bazic); sindrom de insuficienţă pluriviscerală 187

188 cu insuficienţă cardio-respiratorie, insuficienţă renală, coagulare intravasculară diseminată, sindrom infecţios până la şoc, frecvent ireversibil (mortalitate 80%). 5. Insuficienţa hepatică cronică Definiţie: sindrom clinic funcţional, care apare în etapa finală a bolilor cronice de ficat, fiind caracteristic cirozei hepatice și care se datorează pe de-o parte insuficienţei hepato-celulare şi, pe de altă parte, sindromului de hipertensiune portală cu şunturi porto-sistemice. Tablou clinic - modificarea stării generale consecutiv scăderii sintezei proteice cu astenie, scăderea randamentului intelectual şi profesional; deficit ponderal până la cașexie - modificări cutanate specifice cirozei hepatice: angioamele stelate au valoare prognostică (apariţia "explozivă" sugerează agravarea insuficienţei hepatice), eritemul palmoplantar, icterul sclerotegumentar cu valoare prognostică nefavorabilă - modificări endocrine: hipogonadismul cu modificări mai pregnante la sexul masculin (diminuarea libidoului, potenţei, atrofie testiculară cu infertilitate, hipopilozitate, ginecomastie). La femei: amenoree, insuficienţa ovariană şi infertilitate. - modificări circulatorii sistemice şi portale: vasodilataţie periferică cu hipotensiune arterială, hipertensiunea pulmonară (sindromul hepato-pulmonar consecutiv anastomozelor pulmonare şi hipertensiune arterială pulmonară), hipertensiune portală care determină deschiderea unor şunturi porto-sistemice - sindromul infecţios: febră sau subfebrilităţi - foetorul hepatic (halena caracteristică, asemănată cu mirosul de ficat crud sau fân umed) apare în formele severe și apariţia lui precede instalarea comei hepatice. Tabloul biologic cuprinde tulburări metabolice severe cu: - afectarea metabolismului protidic (scăderea producţiei de uree, creșterea sintezei de amoniac, scăderea sintezei de aminoacizi ( AA aromaţi); scăderea sintezei de albumină și de factori ai coagulării; - afectarea metabolismului glucidic cu hipoglicemii uneori severe, cu risc vital; scăderea toleranţei la glucoză (DZ hepatogen); - afectarea metabolismului lipidic: scăderea colesterolului total (prin scăderea fracţiei esterificate endogene a colesterolului); 188

189 METODE COMPLEMENTARE DE EXPLORARE A FICATULUI I. Explorările hepatice funcţional-biochimice Ficatul are numeroase funcţii şi întrucât un test funcţional hepatic evaluează, doar un anumit compartiment şi nu întreaga stare funcţională a ficatului. Ca urmare, în practică, o explorare funcţională completă a ficatului implică investigarea tuturor funcţiilor hepatice. În continuare sunt prezentate succint principalele teste de explorare funcţională hepatică, grupate în diferite sindroame. 1. Sindromul bilio-excretor explorează funcţia biliară a ficatului prin cercetarea pigmenţilor biliari (în sânge, urină şi fecale) şi enzimelor de excreţie. a) Bilirubinemia totală variază la sănătoşi între 0,3-1 mg. Creşterea bilirubinemiei totale peste valorile normale, indică de obicei una din următoarele trei posibilităţi: afecţiune hepatobiliară (cu tulburarea preluării, conjugării sau excreţiei bilirubinei); hiperproducţia de bilirubină (hemoliză); şunt de bilirubină din celulele hepatice sau canaliculele biliare distruse. Bilirubinemia totală este crescută în toate tipurile de icter. - Bilirubinemia conjugată şi neconjugată. Creşterea cu predominenţă a bilirubinei conjugate (normal până la 35% din valoarea bilirubinei totale) apare în icterul hepatocelular şi obstructiv, HC, C.H. şi Ca.H. secundar. Creşterea predominantă a bilirubinei neconjugate poate fi cauză hepatică (deficit de captare sau de glucuronoconjugare din partea hepatocitului) sau extrahepatică (hemoliză). În urină : Bilirubina, în mod normal absentă în urină, apare numai sub formă conjugată, când concentraţia acesteia în sânge creşte peste valorile normale. Prezenţa ei în urină pledează pentru un icter hepatocelular sau unul obstructiv. - Urobilinogenul (normal: 0,2-4 mg/zi) crește în următoarele situaţii: producerea excesivă de pigmenţi biliari (hemoliză); afecţiuni hepatice (hepatită virală acută, HCA, C.H.); populare bacteriană intestinală anormală (stază intestinală segmentară), care determină o formare (şi o reabsorbţie) crescută de urobilinogen. - Sărurile biliare (colaluria), absente în mod normal în urină, apar în icterul prin hepatită şi cel obstructiv. În materiile fecale: Stercobilinogenul (stercobilina) scade în icterul obstructiv (scaun decolorat, de aspect albicios-argilos) şi creşte în icterul hemolitic (scaun intens colorat, brun-verzui). Enzimele de excreţie includ: Fosfataza alcalină (FA) este o enzimă cu răspândire largă la nivelul ficatului, oaselor, mucoasei intestinale şi rinichiului. Creşterea activităţii serice a FA 189

190 este sugestivă pentru diagnosticul colestazei intra- şi extrahepatice și apare în: carcinom primitiv hepatic, metastaze hepatice, steatoza hepatică, carcinomul veziculei biliare, ciroză biliară primitivă, afecţiuni extrahepatice (cancer de cap de pancreas, boală Paget, osteosarcom, sarcoidoză, amiloidoză) 5-nucleotidaza (valori normale: 4-5 U/l), leucin-amino-peptidaza (LAP) (valori normale: 0,98-2,29 mg/dl) şi gama-glutamil-transpeptidaza ( GT) (valori normale: U/l); cresc în aceleaşi afecţiuni hepatobiliare amintite la FA. 2. Sindromul hepatocitolitic cuprinde modificările biochimice, umorale şi histologice hepatice secundare necrozei hepatocitelor prin agresiuni variate. Necroza hepatocitelor determină trecerea în plasmă a diferiţilor săi constituenți (enzimatici, vitaminici şi minerali). Enzime indicatoare ale citolizei hepatice : - Transaminazele transaminaza glutamicopiruvică (TGP), şi transaminaza glutamicoxalacetică (TGO). La subiecţii sănătoşi, valorile serice ale TGP sunt de 5-40 U/l, iar ale TGO de 5-40 U/l. Raportul TGO/TGP, cunoscut sub denumirea de raport De Ritis, are o valoare normală mai mare de 1,3. Creşterea transaminazelor apare în toate afecţiunile însoţite de necroză hepatocitară; creşterea lor este precoce, pozitivându-se înaintea altor teste funcţionale hepatice. Se întâlneşte în: hepatita acută virală sau toxică (concentraţia TGP şi TGO de obicei peste 500 U/l), icterele prin obstacol extrahepatic (creştere moderată, în general sub 250 U/l);, hepatită cronică şi ciroză hepatică (creşteri uşoare sau moderate). Există şi numeroase cauze extrahepatice de creştere a transaminazelor serice (infarct de miocard, afecţiuni musculare, şoc, embolii, pancreatită acută). - Lacticdehidrogenaza (LDH) (valori normale: U/l) - Ornitin-carbamil-transferaza (OCT) (valori normale: U/l) creşte în aproape toate afecţiunile hepatobiliare dar nu se folosește de rutină. - Sideremia. Ficatul constituie rezervorul important de fier al organismului; Fe ++ poate fi eliberat în cantitate mai mare în urma hepatocitolizei, cu creşterea consecutivă a sideremiei în hepatita virală şi inconstant în HC şi C.H. - Vitamina B 12. Ficatul fiind depozitul principal de vitamină B 12 al organismului, concentraţia serică a vitaminei B 12 creşte în necrozele hepatocitare (în particular, în hepatita acută virală). 3. Sindromul hepatopriv este determinat de alterarea funcției de sinteză a ficatului,și, ca urmare se vor regăsi parametri modificați pentru fiecare metabolism în parte: Tulburările metabolismului protidic. Principalele modificări sunt cele referitoare la albuminele serice și factorii de coagulare. - Serumalbuminele reprezintă 55-65% (35-55 g/l) din proteinele plasmatice (valori normale: g/l), astfel încât raportul albumine/ globuline este supraunitar 190

191 (1,2-1,5). În ciroza hepatică, albuminemia scade cel mai frecvent concomitent cu creșterea globulinelor. - Factorii de coagulare : fibrinogenul scade în stadiile avansate ale cirozei hepatice. Protrombina se determină prin efectuarea timpului de protrombină (TP); normal: secunde sau 80%-100%; este redus la peste 2/3 din cazurile de ciroză hepatică. Tulburările metabolismului lipidic Colesterolul seric variază în mod normal între mg% şi, întrucât această valoare depinde şi de alţi factori decât ficatul (aport alimentar, vârstă, tehnică de dozaj), determinarea lui nu este specific ca test de explorare funcţională hepatică. Mai important ar fi raportul de esterificare (colesterol esterificat / colesterol total) care în mod normal este de 0,7-0,8; scăderea colesterolului esterificat este un semn de insuficienţă hepatocelulară. Creşterea colesterolului se întâlneşte în colestaza intra- şi extrahepatică (ciroza biliară primitivă, icter obstructiv). Lipidele totale scad în hepatita virală și ciroza hepatică şi cresc în icterul obstructiv şi ciroza biliară primitivă. Trigliceridele serice sunt crescute în icterul colestatic cronic. Fosfolipidele sunt crescute în icterul colestatic cronic. Tulburările metabolismului glucidic Glicemia (valori normale: mg%), poate fi normală sau uşor crescută în unele hepatopatii cronice. În necroza hepatică acută fulminantă se întâlneşte de obicei o hipoglicemie severă. Testul de toleranţă la glucoză (oral sau intravenos) este modificat în ciroza hepatică. Teste de traversare şi epurare hepatică (testul cu bromsulftaleină, proba galactozuriei provocate, probele cu rozbengal, azorubin şi verde de indocianină, sunt tot mai puţin folosite, având valoare diagnostică scăzută. 4. Sindromul de hiperactivitate mezenchimală - Electroforeza proteinelor (proteinograma). Modificările cel mai frecvent întâlnite la electroforeza proteinelor în afecţiunile hepatobiliare (hepatita virală, acută, cronică, ciroza hepatică) constau în scăderea serumalbuminelor şi creşterea gama-glubulinelor, astfel încât raportul albumine/globuline devine subunitar (normal 1,2-1,5). - Testele de labilitate serică (reacţia timol, Gross, Takata-Ara, sulfat de zinc) nu mai sunt practic folosite astăzi, fiind nespecifice. - Imunoglobulinele serice pot orienta asupra etiologiei unei hepatopatii: creşterea IgA şi IgG, apare în HCA şi ciroza hepatică (alcoolici) iar IgM crește în special în ciroza biliară primitivă şi inconstant în ciroză alcoolică. 191

192 II. Explorarea imunologică hepatică Markerii virali Virusul hepatitic A (VHA) nu cronicizează. Se dozeaza anticorpi Ig M (pentru documentarea hepatitei acute). Virusul hepatitic B (VHB) markerul pentru screeningul infecţiei cu VHB este Ag HBs. Există o baterie de antigeni și anticorpi care caracterizează infecția cu VHB (Ag HBs, Ac antihbs, AgHBe, Ac anti HBe, Ac anti HBc). Se poate determina încărcătura virală (ADN-VHB) care relevă replicarea virală. Virusul hepatitic C (VHC) este incriminat în geneza hepatitei cronice, cirozei hepatice și cancerului hepatic precum și a unor boli autoimune: crioglobulinemia mixtă, sindromul Sjögren, glomerulonefrita membrano-proliferativă, tiroidita autoimună, periarterita nodoasă, lichenul plan. Markerul infecţiei cu VHC este Ac anti VHC. Pentru evaluarea replicării virale se determină ARN VHC. Virusul hepatitic D (VHD) virus defectiv virusul Delta; suprainfecţia se realizează pe cale parenterală şi constă în grefarea VHD la un purtător cronic de VHB; diagnosticul se bazează pe determinarea markerilor virali D (Ag HVD, Ac anti HVD) şi B. Infecţia cu VHD se face numai în cazul existenţei şi infecţiei VHB. Virusul hepatitic E (VHE) nu cronicizează. Virusul hepatitic G (VHG) virus cu ARN monocatenar; se asociază frecvent cu VHC; în evoluţia bolnavilor se constată episoade icterice. Crioglobulinele sunt frecvent întâlnite în serul bolnavilor cu hepatită cronică (virală şi autoimună) Autoanticorpii Utili pentru diagnosticul hepatitelor cronice şi cirozelor autoimune. Anticorpii antinucleari (AN) sunt markeri ai hepatitei acute la un titru de peste 1/40. Anticorpii antimuşchi neted (AMN). Specifici pentru hepatita cronică virală. Anticorpii antimitocondriali (AM) au valoare diagnostică în ciroza biliară primitivă. Sunt disponibili și alți autoanticorpi (Anti LKM1). III. Explorarea morfologică, reprezentată în special de investigațiile imagistice, face obiectul altui capitol și va fi studiată separat. 192

193 CIRCUMSTANȚE DE DIAGNOSTICARE A UNEI AFECȚIUNI HEPATICE Patologia hepatică este deseori întâlnită în practica medicală curentă. Deși un pacient cu o afecțiune hepatică poate să se prezinte pentru un consult medical din variate motive, totuși câteva scenarii clinice se întâlnesc mai frecvent și determină suspectarea unei patologii hepatice: pacientul se prezintă la medic acuzând simptome care sunt frecvent asociate cu patologia hepatică (astenie, prurit, hepatalgii) dar, din nefericire, acestea sunt nespecifice; la examenul clinic se constată semne specifice bolilor hepatice: manifestări cutaneo-mucoase (icter, steluțe vasculare, circulație colaterală, etc), hepatomegalie, splenomegalie, ascită; la o evaluare de rutină se constată modificări biologice (Sindrom de citoliză hepatică, de colestază, Sindrom hepatopriv, marker virali pozitivi pentru virusurile hepatitice) sau imagistice (ecografie hepatobiliară patologică, varice esofagiene la endoscopia digestivă superioară); Alteori pacienții, fără a prezenta antecedente hepatice semnificative, se prezintă tardiv, în stadiul complicațiilor: pacient confuz, agitat sau, dimpotrivă, comatos, cu foetor hepatic; pacientul se prezintă pentru un episod de hemoragie digestivă superioară prin efracție variceală. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Bates B. A guide to physical examination, 2 nd edition, J. B. Lippincot Co Douglas G., Nicol Fiona, Robertson C. - Macleod s Clinical examination, 12 th edition, Churchill Livingstone Elsevier, Georgescu D. Semiologie medicala, Editura Naționala, Stanciu C., Trifan A., Ionescu D. L. Curs de semiologie medicală. Aparatul digestiv. Iași: Editura Junimea, Stanciu C., Bălan Gh. Curs de semiologie medicală. Semiologia generală. Iași: Editura Junimea,

194 CAPITOLUL XI MANIFESTĂRI DERMATOLOGICE ÎN BOLILE HEPATICE Laura Gheucă Solovăstru Atât afecțiunile acute hepatice cât și cele cronice se însoțesc de manifestări la nivel tegumentar. Manifestările variază de la modificări unghiale subtile până la atât de evidentul icter. Identificarea acestor modificări cât mai devreme poate să conducă la un diagnostic prompt al bolii cauzatoare și la un management cât mai bun din punct de vedere terapeutic. Odată cu dezvoltarea masivă a mijloacelor paraclinice utilizate în diagnosticare, semnele clinice cutanate ale afectării hepatice sunt căutate din ce în ce mai puțin. Importanța acestora rămâne totuși neschimbată, iar recunoașterea lor aduce un plus de satisfacție actului medical. Modificările cutanate care apar în cadrul afectării hepatice, deși sunt frecvente, nu sunt specifice. Ele pot fi întâlnite și la pacienți fără nici o afectare a ficatului! Modificările dermatologice din cadrul bolilor hepatice pot fi de mai multe categorii: Modificări de tip vascular (telagiectazii, steluțe vasculare, eritem palmar, vene abdominale dilatate, purpura, urticaria) Modificări pigmentare (icterul, hiperpigmentarile melanice) Modificări structurale ale pielii (atrofie cutanată, tulburări de elasticitate, striații, absența structurilor pilare) Modificări ale fanerelor (unghia Terry, unghia Muehrcke, unghia convexa-în sticlă de ceasornic, onicoliza, lipsa părului genital) Modificări asociate (xantoamele din ciroza biliara primitivă, pioderma gangrenosum, lichenul plan, livedo reticularis, Modificările asociate malnutriției) În funcție de frecvență, cele mai des întâlnite dintre simptomele enumerate sunt: Pruritul si prurigo nodular Icterul Leziuni tegumentare de tip vascular Eritemul palmar Xantelasmele 194

195 Pruritul este cel mai comun simptom cutanat asociat anomaliilor hepatice. De obicei se situează la nivel acral, în zonele acoperite de îmbrăcăminte și are tendița la exacerbare nocturnă. Poate să apară în : Ciroza biliara primară Colangita sclerozantă Afecțiuni de tip obstructiv ce provoacă colestază Hemocromatoze Hepatite Ciroza alcoolică Mecanismul prin care apare pruritul rămâne neclar. În bolile hepatice de tip obstructiv se crede ca ar fi dat de prezența sărurilor biliare la nivelul pielii (1). Alți presupuși mediatori ai pruritului ar fi: histamina, diverși metaboliți hepatici, mediatori ai degranulării mastocitare. Tratamentul pruritului înlăturarea cauzei: Stoparea medicației ce provoacă colestaza, intervenție chirurgicală în cazul obstrucției biliare de tip mecanic, interferon, ribavirin în cazul infecției cu HCV. Administrarea de acid ursodeoxicolic, colestiramina, fenobarbital, steroizi anabolici, rifampicina, antihistaminice, dieta prin suplimentare de acizi grași nesaturați constituie măsuri nespecifice utilizate în tratamentul pruritului. Fototerapia de diverse tipuri - expunerea la soare, UVA,UVB pot fi utile însa nu înlocuiesc tratamentul cauzal. Prurigo nodular Manifestat prin prezența unor noduli fermi, intens pruriginoși, care, în timp pot duce la excoriații tegumentare secundare gratajului. De obicei se asociază cu hepatica cu virus C. Alte afecțiuni în care poate apare prurigo nodular: SIDA, infecții bacteriene, insuficiența renală (2). Tratamentul: corticosteroizi locali, antihistaminice. În prurigo nodular au fost raportate rezultate favorabile după administrarea de doze joase de thalidomida, un antagonist al factorului de necroză tumorala. Modificările pigmentare Icterul este vizibil pentru prima dată, ca o colorație gălbuie la nivelul sclerelor si este cauzat de către hiperbilirubinemie. De obicei este vizibil clinic atunci când nivelul bilirubinei din sânge depășește 2,5-3 mg/dl. În cazul unei hiperbilirubinemii medii icterul are colorație ușor gălbuie, iar in cazul unei hiperbilirubinemii severe colorația se apropie de maro. 195

196 Probleme de diagnostic diferențial sunt cu carotenemia, însa, aceasta din urma nu afectează sclerele (3). Afecțiuni hepatice asociate cu icter: hepatitele acute virale, hepatita alcoolica, hepatitele cronice cu virus B sau C, ciroza hepatica de diferite etiologii, boli hepatice de tip infiltrativ (hemocromatoza, cancerul metastatic localizat in ficat), ciroza biliara primara etc. Modificări tegumentare de tip vascular Angioamele sunt un simptom caracteristic pentru pacienții suferinzi de boli hepatice cronice. Factorii care contribuie la aceste Modificări vasculare sunt: scăderea metabolismului hepatic al estrogenilor - hiperestrogenemie, vasodilatația indusa de alcool cât și alterarea controlului de tip central al vasomotricitații (4). Leziuni de tip purpuric pot sa apară ca rezultat al malnutriției, în special în boala hepatica alcoolica. De asemenea, producția alterată de porfirine și deficiența de vitamina K pot determina apariția de echimoze atât pe suprafețele expuse traumatismelor cât și în afara acestor zone. In boala hepatica progresiva, asociata cu hipertensiune portală întâlnim dezvoltarea circulației colaterale la nivelul abdomenului. Atunci când aceasta iradiază de la nivel ombilical, termenul utilizat este de cap de meduza (fig. 1) Fig.1. Circulație colaterală abdominală Hernia ombilicală poate sa apara in cadrul unei ascite importante. Ea reprezintă protruzia la nivel ombilical a unei părți de intestin și/sau a omentumului. Tratamentul herniei ombilicale este strict chirurgical, însa, este necesar doar atunci cand există risc de ștrangulare. În celelalte cazuri, singurul disconfort creat este cel estetic. 196

197 Afecțiunile hepatice cronice pot determina hipersplenism, trombocitopenie și o scădere a factorilor de coagulare. Toate acestea determină în final apariția de peteși, vibice, echimoze sau hemoragii după cele mai mici traumatisme (5). Hemoragiile mai importante și amenințătoare de viața au loc la nivel gastrointestinal, ele apărând în ultimele stadii ale bolii hepatice cronice. Modificările de tip vascular pot fi sugerate clinic și prin apariția eritemului palmar (liver palms) care este mai intens în regiunea tenară și hipotenară și care se poate extinde și la nivel plantar. URTICARIA O frecvența crescută a urticariei acute a fost remarcată la pacienții cu afectare hepatică de tip viral.(hav, HBV, HCV). Clinic se caracterizează prin apariția de leziuni papulo-edematoase, pruriginoase, fugace, de culori diferite de la alb porțelaniu, roz, roșu intens sau violaceu. Leziunile sunt diseminate pe întreaga suprafață cutanată, au caracter recidivant asociiindu-se frecvent cu forma clinică de boală hepatică. Leziuni de tip urticarian asociate cu dureri de cap, febră și dureri articulare formează entitatea clinică numita reacție asemănătoare bolii serului (serum sicknesslike reactions). Afectează in jur de 20% pana la 30% dintre pacienții cu hepatita acuta cu HBV. Hepatita A a fost asociata cu leziuni tegumentare de tipul exantemului, similare cu cele din erupția scarlatiniformă. Leziunile sunt de tip eritemato-papuloscuamos uneori cu aspect morbiliform cu tendință la generalizare. XANTOAMELE Sunt leziuni cutanate cauzate de tulburări ale metabolismului grăsimilor care determină acumularea de grăsimi în macrofagele pielii. Pot fi unice sau multiple. Clinic se prezintă ca o leziune cutanată de mărime variabilă de la o gămălie de ac până la 2-3 cm în diametru, colorat în galben sau galben roșiatic, uneori având la periferie un discret halou eritematos. De cele mai multe ori nu este însoțit de simptomatologie locală. În unele cazuri leziunile confluează între ele formând plăci întinse, localizate pe față, trunchi, pielea capului sau pe extremități. Se clasifica în mai multe tipuri, în funcție de localizare și de modul de dezvoltare: Xantelasma palpebrala (cel mai comun tip de xantom, o serie de leziuni galbene sau galben portocalii, ca niște plăcuțe subcutanate situate periorbital. Sunt de obicei bilaterale și simetrice) Xantomul tuberos (noduli ce se dezvolta la nivelul zonelor de presiune, coate și fese, de cele mai multe ori tegumentul care le acoperă are culoare normală) Xantoamele tendinoase (noduli subcutanați la nivelul tendoanelor sau ligamentelor, nodulii nu sunt dureroși) 197

198 Xantoamele eruptive (papule diseminate de culoare roșie-gălbuie, leziuni multiple cu localizare mai mult pe zonele de extensie ale membrelor sau pe fese) Xantoamele plane (macule sau papule de mărime variabilă de la o gămălie de ac până la 2-3 cm în diametru, colorat în galben sau galben roșiatic, uneori având la periferie un discret halou eritematos localizate de obicei la nivelul palmelor) Xantoamele diseminate (apar in histiocitoza, nodozități proeminente de culoare galben brun, în număr mare, apar în special la persoanele tinere și la adult, evoluție lentă) XANTELASMA Se prezintă clinic ca o placa galbena la nivel periocular și este cauzata de acumularea de colesterol sau lipide. Se întâlnesc mai frecvent la pacienții cu hiperlipoproteinemie, arterioscleroza, diabet, ictere, pancreatite, ciroză biliară etc. Uneori, în timp, poate să crească în relief (papule) și să creeze probleme de vizibilitate pacientului. Leziunile de obicei sunt bilaterale și simetrice. Tratamentul poate consta în: tratamentul tulburărilor metabolismului lipidic consilierea în serviciu de boli de nutriție (în hiperlipemiile esențiale) ablația chirurgicala ablația prin laser terapia topica cu acid tricloracetic elecrocauterizarea MODIFICĂRILE FANERELOR ÎN AFECȚIUNILE HEPATICE Fluxul digital scăzut și hipoalbuminemia pot contribui la modificările unghiale. La nivel unghial putem întâlni: Colorație alb difuza cu o lunula aproape invizibilă, Unghia Terry (colorație alba proximală asociată cu o colorație roz distală)- ciroza, hepatite Unghia Muehrke (benzi albe paralele cu lunula) - hipoalbuminemie Lunula poate sa fie colorata in roșu la pacienții cu ciroza sau o colorație albastruie în boala Wilson Koilonichia Unghia plata, inclusiv deformarea în ceas de ceasornic Unghia convexa-în sticlă de ceasornic-ciroza, Onicoliza - ciroza 198

199 Părul este adesea subțiat, cade foarte ușor, iar la bărbați se observă o tendința în a dezvolta un tipar feminin al părului pubian. Dintre factorii care contribuie la aceste schimbări, cei hormonali joaca un rol important (estrogenii se produc în exces și metabolismul lor este scăzut, iar producția de testosteron este scăzută, cu un metabolism crescut). CONTRACTURA DUPUYTREN Este cauzata de formarea unor noduli la nivelul fasciei palmare care provoacă contractura acestei fascii și implicit flexia palmara. Degetele sunt de asemenea flectate palmar, fără posibilitatea de extensie completa (6). Contractura nu este dureroasa și unilaterala in majoritatea cazurilor. Tratamentul - chirurgical Corelațiile între afecțiunile hepatice și modificările cutanate sunt prezentate în tabelul I (7,8). TABELUL I Corelații intre afecțiunile hepatice și modificările cutanate AFECȚIUNEA HEPATICĂ CIROZA CIROZA BILIARA PRIMARĂ MODIFICĂRILE CUTANATE Eritem palmar Vene abdominale dilatate Telangiectazii (capul de meduza) Prurit Icter Unghia Terry, Muehrcke Ginecomastie Icter Hiperpigmentari difuze Prupit Xantoame Excoriații COMENTARII Prevalența combinata pentru eritemul palmar, contractura Dupuytren și hemangioame la pacienții cu ciroza alcoolica este de aproximativ 72% Poate coexista cu sclerodermia, morfea, lichen plan 199

200 AFECȚIUNEA HEPATICĂ HEMOCROMATOZA (DIABETUL BRONZAT) BOALA WILSON (DEGENERESCENȚA HEPATO- LENTICULARA) TABELUL I (continuare) Corelații intre afecțiunile hepatice și modificările cutanate MODIFICĂRILE CUTANATE Hiperpigmentări generalizate Inele Kayser Fleischer la nivel cornean Lunula albastră Hiperpigmentări pretibiale COMENTARII Se poate practica flebotomia pentru a scădea depozitele de fier HEPATITELE VIRALE B ȘI C Vasculite de tip crioglobulinic (B, C) Vasculita de tip urticarian (B, C) Livedo reticularis (C) Porfiria cutanea tarda (B, C) Urticaria (B, C) Prurit (B, C) Lichen plan cu leziuni erozive de tip bucal (C) Sarcoidoza (dupa interferon) Eritem acral necrolitic (C) Srd.Gianotti-Crosti (B) Eritem multiform (B, C) Eritem nodos (B) Vaccinarea anti-hepatita B poate determina: granulom anular, dermita de contact, urticarie, lichen plan, sindromul Gianotti-Crosti Există o asociere între infecția cu virus hepatitic C și unele afecțiuni autoimune ca: sindromul Sjogren, purpura trombocitopenică autoimună, vitiligo. Dintre manifestările cutanate mai puțin frecvente asociate cu afectare hepatica, porfiria cutanata tarda este o maladie caracterizată prin deficiența enzimei - uroporfirinogen decarboxilaza. Aceasta enzima joaca un rol important in sinteza hemului. Lipsa acesteia determină acumularea la nivelul tegumentului a porfirinelor și inclusiv toxicitatea acestora. în majoritatea cazurilor porfiria este dobândită dar, sunt și persoane care au o deficiența moștenita a acestei enzime. Porfiria cutanată tarda este cea mai comuna porfirie, nu cauzează episoade acute clinic și, de obicei, este asociată cu o afecțiune a ficatului, cel mai frecvent datorată consumului cronic de alcool. 200

201 Simptomatologia este caracterizată printr-o fragilitate cutanata a zonelor expuse, fragilitate asociata cu leziuni de tip bulos, la nivelul acelorași zone. Fotoprotecția este una dintre etapele primordiale ale tratamentului. CONCLUZII Toate manifestările tegumentare din cadrul bolilor hepatice variază de la individ la individ, în funcție de tipul de piele, rezistența vasculara, gradul afectării hepatice și alți factori cu determinism genetic. Aceste manifestări apar intr-un grad variabil, sunt nespecifice iar de multe ori mecanismele patogenice nu sunt in totalitate înțelese. Cert este ca, aceste stigmate cutanate ale afectării hepatice, trebuiesc recunoscute, ele făcând parte integrantă dintr-un tablou clinic clasic și corelate cu alte semne și simptome pentru a contura un diagnostic clinic cat mai corect și mai complet. BIBLIOGRAFIE 1.Polat M, Oztas P, Ilhan MN, Yalçin B, Alli N. Generalized pruritus: a prospective study concerning etiology. Am J Clin Dermatol 2008; 9: Brown MA, George CR, Dunstan CR, Kalowski S, Corrigan AB. Prurigo nodularis and aluminium overload in maintenance haemodialysis. Lancet 1992; 340: Roche SP, Kobos R. Jaundice in the adult patient. Am Fam Physician 2004; 69: Requena L, Sangueza OP. Cutaneous vascular anomalies. Part I. Hamartomas, malformations, and dilation of preexisting vessels. J Am Acad Dermatol 1997; 37: Craxi A, Camma C, Giunta M. Clinical aspects of bleeding complications in cirrhotic patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11(suppl 1): Maticic M, Poljak M, Lunder T, Rener-Sitar K, Stojanovic L. Lichen planus and other cutaneous manifestations in chronic hepatitis C: pre- and post-interferon-based treatment prevalence vary in a cohort of patients from low hepatitis C virus endemic area. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: Bolognia J, Lorizzo J, Rapini R Dermatology - second edition Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. Rook's textbook of dermatology, 8 th edition

202 CAPITOLUL XII METODE UZUALE IMAGISTICE ÎN EXPLORAREA AFECŢIUNILOR HEPATICE Cătălina Mihai, Cristina Cijevschi Prelipcean Metodele paraclinice utilizate în explorarea afecţiunilor hepatice includ: testele biologice (explorarea principalelor sindroame hepatice, investigaţii etiologice), metodele imagistice (ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară, tomografia computerizată, imagistica prin rezonanţa magnetică, colangiografia, studiile radioizotopice, tomografia cu emisie de pozitroni), evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice (biologică şi imagistică), puncţia biopsie hepatică. Dat fiind faptul că testele funcţionale hepatice şi explorările biologice utilizate pentru stabilirea etiologiei hepatopatiilor au fost prezentate anterior, în capitolul de faţă vom trece în revistă principalele explorări imagistice utilizate în practica clinică curentă pentru evaluarea afecţiunilor hepatice. Ecografia abdominală Ecografia abdominală reprezintă principala metodă imagistică utilizată în explorarea ficatului. Este o metodă accesibilă, non-invazivă, repetabilă, poate fi efectuată la patul pacientului, astfel încât mulţi clinicieni o consideră o prelungire a examenului obiectiv. Este dependentă însă de performanţele aparatului utilizat şi nu în ultimul rând de experienţa examinatorului. Ultrasonografia este indicată practic în toate afecţiunile hepatice, atât difuze (steatoză hepatică, hepatită cronică, ciroză hepatică), cât şi circumscrise (chisturi hepatice, adenoame, hemangioame, hiperplazie nodulară focală, hepatocarcinom, metastaze hepatice). Este utilă şi în stabilirea etiologiei sindroamelor icterice, diferenţiind icterul parenchimatos (căi biliare intrahepatice nedilatate), de cel obstructiv (calea biliară principală şi căile biliare intrahepatice apar dilatate). Întotdeauna informaţiile obţinute în urma examinării ecografice trebuie corelate cu cele obţinute în urma anamnezei, examenului obiectiv şi datelor biologice. Utilizarea ecografiei Doppler şi a ecografiei cu substanţă de contrast (tehnici care permit aprecierea vascularizaţiei formaţiunilor hepatice), puncţia ecoghidată a nodulilor hepatici în scop diagnostic, ecoendoscopia, tehnicile terapeutice (ablaţia hepatocarcinoamelor prin alcoolizare sau radiofrecvenţă) se practică doar în centre specializate. În hepatita acută, indiferent de etiologie (virală, toxică etc.) aspectul ecografic este necaracteristic. Ecografia poate fi normală sau pot apare: dedublarea 202

203 peretelui vezicular (prin hipoalbuminemie), hipoecogenitate hepatică difuză, discretă splenomegalie (axul lung al splinei > 12 cm). În hepatita cronică explorarea ecografică nu relevă aspecte patognomonice. Cel mai frecvent semn întâlnit este splenomegalia (aproximativ 50% din cazuri), deşi multe hepatite evoluează cu o splină normală. Alte aspecte ecografice ce pot fi întâlnite sunt: adenopatii ale ligamentului hepato-duodenal (formaţiuni hipoecogene, ovalare, cu dimensiuni de mm, vizualizate în hilul hepatic de-a lungul arterei hepatice sau venei porte), neomogenitatea parenchimului hepatic, rotunjirea unghiului marginal stâng hepatic, aspect steatozic ( strălucire ecografică crescută în hepatopatiile alcoolice), îngroşări şi neregularităţi ale căilor biliare intrahepatice în hepatopatiile colestatice (colangită sclerozantă primitivă, ciroză biliară primitivă). Ecografia abdominală este o bună metodă de apreciere a steatozei hepatice (încărcarea grasă a ficatului de etiologie alcoolică sau non-alcoolică), cu o sensibilitate ce se apropie de 70-80%. Steatoza hepatică poate fi difuză sau parcelară. În steatoza difuză se remarcă creşterea ecogenităţii parenchimului hepatic comparativ cu ecogenitatea corticalei renale ( ficat strălucitor ), însoţită frecvent de atenuare posterioară, datorită absorbţiei parţiale a ultrasunetelor de către ţesutul gras. Steatoza parcelară se manifestă fie prin arie hiperecogenă, care interesează un segment sau o zonă hepatică, de obicei imprecis delimitată, fie prin arie hipoechogenă (zonă fatty free pe fondul unui ficat steatozic). Steatoza parcelară necesită diagnostic diferenţial cu restul formaţiunilor expansive hepatice. În ciroza hepatică examenul ultrasonografic poate fi normal, dar în 80% din cazuri există modificări tipice, înalt sugestive pentru diagnostic. Ascita apare ca o imagine transsonică care îşi modifică forma odată cu modificarea poziţiei pacientului. Atunci când este în cantitate mică o vom căuta în spaţiul Douglas, Morrison (interhepatorenal drept), perihepatic sau perisplenic. Ansele intestinale plutesc în lichidul de ascită, având mişcări peristaltice. Dacă lichidul nu este perfect transonic ci are un aspect hipoecogen semnificaţia este a unei ascite vechi, suprainfectate, chiloase sau hemoragice. Heterogenitatea, neomogenitatea parenchimului hepatic este consecinţa remanierii fibroase cu formarea nodulilor de regenerare. Hipertrofia lobului caudat (segmentul 1) se traduce ecografic printr-un diametru antero-posterior mai mare de 40 mm. Splenomegalia (diametrul longitudinal al splinei peste 12 cm) este un semn clinic şi ecografic constant întâlnit în ciroza hepatică. Semnele de hipertensiune portală se exprimă ultrasonografic prin: creşterea diametrului venei porte în hilul hepatic peste 13 mm, lipsa variabilităţii inspir/expir a diametrului venei porte (semnul Bolondi), creşterea diametrului venei splenice în hilul splenic peste 8 mm, repermeabilizarea venei ombilicale (cordon venos cu diametrul peste 5 mm ce porneşte de la ramul stâng al venei porte şi se îndreaptă spre faţa inferioară a ficatului). Un rol important în aprecierea hipertensiunii portale îl are ecografia Doppler care, în afară de identificarea structurilor vasculare, poate demonstra inversarea fluxului la nivel hepatic în ciroza hepatică (din hepatopet devine hepatofug). Dedublarea peretelui 203

204 colecistic (asemănător cu aspectul întâlnit în colecistita acută) este un alt semn ecografic important, explicat prin hipoalbuminemie, stază venoasă şi limfatică. Chistul hepatic simplu se traduce ecografic printr-o imagine transsonică, bine delimitată, rotundă sau ovalară, cu dimensiuni de 1-5 cm, cu perete absent sau foarte subţire, prezentând amplificare posterioară (bandă reflectogenă înapoia chistului produsă prin trecerea ultrasunetelor dintr-un mediu solid ficatul în unul lichidian). Chistul hidatic hepatic (chist parazitar determinat de Echinococcus granulosus) este evidenţiat ecografic printr-o imagine transsonică bine delimitată, cu perete gros şi adesea cu septuri sau vezicule fiice în interior. Aspectul echografic diferă în funcţie de stadiul chistului. Cea mai cunoscută clasificare a chistului hidatic hepatic este cea a lui Lewall şi Mc Corkell care descrie trei tipuri caracteristice: tipul I imagine perfect transsonică cu perete propriu; tipul I R prezintă membrană proligeră evidenţiată ca o bandă hiperecogenă în interiorul chistului; tipul II conţine vezicule fiice, ceea ce îi conferă un aspect multiseptat; tipul III este chistul hidatic vechi, calcificat, cu aspect de cochilie (bandă hiperecogenă cu con de umbră posterior). Ficatul polichistic este o afecţiune congenitală caracterizată ecografic prin multiple formaţiuni transonice, rotunde sau ovalare, cu dimensiuni variabile de la 1 la 10 cm. De obicei se asociază cu rinichi polichistic. Hemangiomul hepatic reprezintă o tumoră benignă formată din ghemuri capilare şi septuri fibroase. Aspectul ecografic este de imagine hiperecogenă, bine delimitată, rotundă, omogenă, cu amplificare posterioară datorată conţinutului sanguin lichidian. Ecografia Doppler indică absenţa semnalului vascular la nivelul formaţiunii. Diagnosticul diferenţial devine dificil în cazul hemangioamelor cavernoase care au aspect ecografic atipic: hipo- sau izoecogene, cu tromboză, fibroză şi calcificări în interior. În aceste cazuri sunt necesare explorări suplimentare (ecografie cu substanţă de contrast, computer tomografie, rezonanţă magnetică, scintigrafie cu hematii marcate cu 99m Tc) pentru precizarea diagnosticului. Adenomul hepatic nu are un aspect ecografic tipic. Cel mai frecvent este hiperecogen, neomogen, dar poate fi şi hipo- sau izoecogen, suspiciunea de diagnostic pornind de la deformarea conturului hepatic ( semnul boselurii ) sau amprentarea vasculară. Nici hiperplazia nodulară focală nu are un aspect ultrasonografic tipic. Poate fi unică sau multiplă, izo-, hiper- sau hipoecogenă. Are o cicatrice centrală fibroasă considerată tipică dar rar evidenţiată în ecografia simplă. În aceste situaţii sunt necesare explorări suplimentare (ecografie cu substanţă de contrast, computer tomografie, rezonanţă magnetică) pentru precizarea diagnosticului. Hepatocarcinomul apare în peste 90% din cazuri pe fondul unei suferinţe cronice hepatice (cel mai adesea ciroză hepatică). Acest fapt justifică necesitatea supravegherii periodice a pacienţilor cirotici prin ecografie abdominală şi determinarea alfa-fetoproteinei (intervalul optim de supraveghere este considerat de 204

205 6 luni). Apare ca un nodul hiper-, hipo- sau izoecogen, neomogen, cu halou periferic hipoecogen, cu zone transonice de necroză sau hemoragie în interior, cu dimensiuni variabile. Asociază frecvent tromboză de venă portă (imagine solidă, hiperecogenă în lumenul venei porte). Practic orice nodul hepatic apărut pe un ficat cu suferinţă cronică hepatică este considerat, până la proba contrarie, hepatocarcinom. Pentru precizarea diagnosticului de certitudine sunt necesare de obicei explorări suplimentare: ecografie cu substanţă de contrast, computer tomografie, rezonanţă magnetică, biopsie cu ac fin ecoghidată. În centrele specializate ecografia este folosită şi pentru ghidarea terapiilor percutane ale tumorilor hepatice de dimensiuni mici (sub 3-5 cm): injectarea de alcool absolut sau ablaţia prin hipertermie (radiofrecvenţă, coagulare prin microunde, ablaţie prin laser). Metastazele hepatice sunt, din punct de vedere ultrasonografic, formaţiuni hepatice unice sau multiple, hipoecogene (cancer pulmonar, pancreatic) sau hiperecogene (cancer colo-rectal), cu halou hipoecogen (aspect în cocardă care sugerează malignitatea). Pot fi descoperite întâmplător sau evidenţiate în cadrul procesului de stadializare al unui neoplasm cunoscut. Ecografia cu substanţă de contrast Ecografia cu substanţă de contrast (Contrast Enhanced UltraSound CEUS) permite caracterizarea formaţiunilor expansive hepatice cu o acurateţe asemănătoare computer tomografiei sau rezonanţei magnetice. Utilizează amplificarea semnalului ecografic cu ajutorul agenţilor de contrast (Sono Vue), alcătuiţi din microbule ce oscilează la un indice mecanic jos şi permit diferenţierea structurilor vasculare de cele parenchimatoase. Are avantajul de a putea fi efectuată la patul pacientului, în continuarea unei ecografii uzuale, chiar şi la pacienţii cu insuficienţă renală, la care computer tomografia cu substanţă de contrast este contraindicată. Agentul de contrast se elimină pe cale respiratorie, singurele contraindicaţii ale administrării fiind afecţiunile cardiace severe (aritmii, angină pectorală instabilă, infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă). Examinarea formaţiunii se face în cele 3 faze ale încărcării vasculare hepatice: arterială (între s şi s), venoasă (portală) de la 30 s la 2 minute şi parenchimatoasă (de la 2 minute la 4 6 minute, până la eliminarea completă a microbulelor din ficat). Tumorile hepatice maligne primitive sau secundare prezintă aşa numitul wash-out : eliminarea rapidă a substanţei de contrast în faza portală sau parenchimatoasă. Caracterizarea principalelor formaţiuni expansive hepatice în funcţie de comportamentul la administrarea substanţei de contrast este prezentată în tabelul I. 205

206 DIAGNOSTIC Hemangiom Hiperplazie nodulară focală TABELUL I Diagnosticul formaţiunilor expansive hepatice prin ecografie cu substanţă de contrast FAZA ARTERIALĂ Încărcare periferică sub forma unui inel ( rim ) fără captare centrală Captare rapidă, centripetă (începe din centrul formaţiunii), cu aspect de spiţă de roată FAZA VENOASĂ (PORTALĂ) Încărcare centripetă de la periferie spre centru 206 Hipercaptantă FAZA PARENCHIMATOASĂ Încărcare completă, aspect hiper sau izoecogen comparativ cu restul parenchimului hepatic Hiper- sau izocaptantă Adenom Hipercaptare completă Izocaptare Izocaptare Steatoză focală Captare similară cu restul parenchimului hepatic Captare similară cu restul parenchimului hepatic Hepatocarcinom Metastază hepatică Hipercaptare neomogenă, tip basket, cu arii necaptante, încărcare tromb portal Încărcare completă (metastaze hipervasculare) sau periferică (metastaze hipovasculare) Izocaptare cu arii necaptante Hipocaptare Captare similară cu restul parenchimului hepatic Hipo/izocaptare ( wash out mai tardiv comparativ cu metastazele hepatice) Hipocaptare sau absenţa captării ( wash out ) Endoscopia digestivă superioară Endoscopia digestivă superioară (EDS) este o metodă imagistică necesară evaluării oricărui pacient cu ciroză hepatică. Permite confirmarea hipertensiunii portale prin evidenţierea varicelor esofagiene, varicelor gastrice şi a gastropatiei portal-hipertensive. Varicele esofagiene sunt dilataţii venoase submucoase cu aspect protruziv, ce apar sub forma unor cordoane de culoare albastră de-a lungul traiectului esofagian. În funcţie de mărime pot fi clasificate în patru grade: gradul 1 (vene longitudinale liniare, uşor elevate, vizibile la manevra Valsalva sau după efortul de tuse, vărsătură), gradul 2 (dilataţii tortuase care protruzionează fără a interesa mai mult de 1/3 din lumenul esofagian), gradul 3 (cuprind peste 1/3 din lumenul esofagian, dar mai puţin de 2/3) şi gradul 4 (dilataţii cu aspect pseudotumoral ce interesează peste 2/3 din lumenul esofagian). Aproape jumătate din pacienţii diagnosticaţi cu ciroză hepatică compensată au varice esofagiene. Acest procent creşte la 60% dacă pacientul prezintă ascită. După ce diagnosticul de ciroză hepatică este precizat incidenţa apariţiei varicelor esofagiene este de 10-15% pe an,

207 direct proporţională cu accentuarea insuficienţei hepatice. Riscul de sângerare din varicele esofagiene este, în medie, de 25% pe an. Semnele roşii ( cherry red spot, red wale marking, zonele hematochistice) la nivelul cordoanelor variceale sunt un indicator al riscului de sângerare. În cazul hemoragiei digestive superioare prin efracţie variceală, EDS reprezintă şi o metodă terapeutică, prin sclerozarea sau ligatura endoscopică a cordoanelor variceale. Varicele fundice se evidenţiază în timpul manevrei de retroflexie. Apar ca protruzii venoase submucoase situate la nivelul fornixului şi a cardiei. În gastropatia portală mucoasa gastrică are aspect vărgat ( pepene verde ), mozaicat ( piele de şarpe ), sub forma unui rush scarlatiform sau, în cazuri severe, spoturi hemoragice sau sângerare gastrică difuză. Puncţia biopsie hepatică În ciuda dezvoltării metodelor serologice şi imagistice de evaluare a afecţiunilor hepatice, puncţia biopsie hepatică (PBH) este considerată încă gold standard în stabilirea etiologiei şi stadializarea hepatopatiilor cronice. Indicaţiile PBH sunt: evaluarea inflamaţiei, steatozei şi fibrozei în hepatitele cronice virale - cu implicaţii terapeutice şi prognostice (se folosesc scorurile Knodell, Ishak, Metavir), diagnosticul granulomatozelor şi bolilor colestatice hepatice, post transplant hepatic în cazul rejetului de grefă, biopsia ecoghidată a formaţiunilor expansive hepatice. Contraindicaţiile sunt reprezentate de: timp de protrombină crescut, INR > 1,6; trombocite < /mm 3, hemangioame, suspiciunea de chist hidatic hepatic, pacient necooperant, ascită (în acest caz se preferă calea transjugulară). Pacientul este aşezat de obicei în decubit dorsal. Se efectuează anestezie locală superficială cu xilină. Abordul este transtoracic, intercostal, pe linia medio-claviculară, în plină matitate hepatică stabilită prin percuţie. Se folosesc ace diferite (True-Cut, Menghini, biopsy-gun ). Fragmentul extras trebuie să aibă o lungime de cel puţin 1,5 cm şi să conţină cel puţin 6 spaţii porte pentru a putea fi interpretat histopatologic. Complicaţiile ce pot apare în urma PBH sunt: durerea (pleurală, peritoneală, diafragmatică), hemoragia (peritoneală, intrahepatică, hemobilia), peritonita biliară, sepsis-ul, pneumotoraxul, hemotoraxul, emfizemul subcutanat, diseminarea malignă pe traiectul acului de biopsie, complicaţii legate de anestezie. Mortalitatea este cuprinsă între 0,03% şi 0,3%. Datorită riscului de complicaţii şi a mortalităţii, tendinţa actuală este de a înlocui PBH cu tehnici non-invazive de evaluare a afecţiunilor hepatice difuze şi circumscrise. Metode imagistice non-invazive de evaluare a fibrozei hepatice Metodele non-invazive de apreciere a fibrozei hepatice pot fi biologice (cele mai utilizate în practică sunt Fibrotest-ul şi Fibromax-ul) sau imagistice (elastografia în timp real HiRTE sau ARFI, elastografia tranzitorie Fibroscan-ul, elastografia prin rezonanţă magnetică). Elastografia în timp real poate fi efectuată pe aparat Hitachi Hitachi Real Time Tissue Elastography (Hi RTE) (evaluează relativ elasticitatea hepatică întro manieră color: cu cât ţesutul hepatic este mai dur culoarea va fi mai albastră) sau 207

208 aparat Siemens Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) (elasticitatea tisulară este cuantificată într-o arie predefinită fiind exprimată în m/s). Aceste două metode au avantajul determinării elasticităţii tisulare pe acelaşi aparat, în continuarea unei ecografii standard, dar necesită încă studii ample pentru a fi validate în practica clinică curentă. Elastografia tranzitorie (Fibroscan) este probabil cea mai utilizată şi cea mai validată modalitate de evaluare non-invazivă a fibrozei hepatice. Transductorul aparatului transmite vibraţii de frecvenţă şi amplitudine joasă care vor fi reflectate de ţesutul hepatic. Viteza undelor este corelată cu duritatea ţesutului hepatic, iar rezultatele se exprimă în kilopascali. Se consideră că pentru diagnosticul de ciroză hepatică (F4) sensibilitatea şi specificitatea Fibroscan-ului se apropie de 90%. Metoda nu poate fi utilizată la pacienţii cu obezitate morbidă, ascită sau cu spaţii intercostale înguste. Elastografia RMN foloseşte unde mecanice de frecvenţă joasă realizând o hartă a elasticităţii şi vâscozităţii hepatice. Este o metodă promiţătoare dar limitată prin costul crescut al explorării. Testele non-invazive au o bună discriminare între fibroza joasă (F0 F1) şi fibroza avansată (F4), dar sunt mai puţin eficace în evaluarea gradelor intermediare de fibroză. Cele mai multe studii au fost efectuate la pacienţi cu hepatită cronică virală C. În ultimii ani testele serologice omologate (Fibrotest, Fibromax) şi Fibroscan-ul au înlocuit practic puncţia biopsie hepatică în algoritmul de diagnostic al pacientului cu hepatită cronică virală. Alte explorări imagistice utilizate în patologia hepatică Performanţele metodelor imagistice în evaluarea afecţiunilor hepatice sunt într-o continuă creştere în ultimii ani, cu o îmbunătăţire continuă a sensibilităţii. Specificitatea, mai ales în cazul formaţiunilor expansive hepatice, rămâne însă o problemă, astfel încât de multe ori sunt necesare 2-3 examinări complementare pentru stabilirea diagnosticului. Tomografia computerizată şi imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) sunt cele mai folosite explorări performante în diagnosticul afecţiunilor hepatice. Sunt utilizate în evaluarea maselor hepatice şi stadializarea tumorilor. IRM are rol de asemenea în evaluarea vascularizaţiei hepatice, a modificărilor hemodinamice şi monitorizarea şunturilor vasculare intrahepatice. Ecoendoscopia, colangiopancreatografia prin rezonanţă magnetică (MRCP) şi colangiopancreatografia retrogadă endoscopică (ERCP) sunt utilizate pentru vizualizarea arborelui biliar, în special la pacienţii cu icter obstructiv. MRCP este o metodă non-invazivă, preferabilă pentru diagnostic, dar ERCP-ul are numeroase avantaje: este superior în diagnosticul colangitei sclerozante primitive, permite prelevarea de biopsii, ultrasonografie intraductală, plasarea de stent-uri în calea biliară principală. Tehnicile de radiologie intervenţională permit biopsierea nodulilor hepatici, inserţia unui tub de dren într-un abces hepatic, măsurarea 208

209 presiunii portale, crearea unui şunt portosistemic intrahepatic transjugular (TIPS) la pacienţii cu hipertensiune portală. Alegerea unei metode imagistice performante în scop diagnostic şi/sau terapeutic se face în funcţie de disponibilitate, costuri şi nu în ultimul rând experienţa fiecărui centru în parte. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Badea R. Ficatul. În: Tratat de ultrasonografie clinică, sub redacţia Badea R, Dudea S, Mircea P, Stamatian F. Bucureşti: Editura Medicală, 2009: De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53(4): EFSUMB study group et al. Guidelines and good clinical practice recommandations for contrast enhanced ultrasound update Ultraschall in Med 2008; 29: Gebel M. Ultrasound in gastroenterology and hepatology. Berlin, Vienna: Blackwell Science, Ghany M, Hoofnagie JH. Approach to the patient with liver disease. In: Harrison's Gastroenterology and Hepatology. Longo D, Fauci AS Eds. Ed Medical 2010, Grigorescu M. Tratat de hepatologie. Bucureşti: Editura Medicală Naţională, Martin P, Friedman LS. Assessment of liver function and diagnostic studies. In Handbook of Liver Disease. Friedman LS, Keeffe EB eds. Elsevier Saunders 2012: Sporea I, Dănilă M., Popescu A., Şirli R. Ecografia cu substanţă de contrast în patologia abdominală. Timişoara: Editura Mirton, Sporea I, Prelipcean Cijevschi C. Ecografia abdominală în practica clinică. Timisoara: Editura Mirton, Sporea I, Şirli R. Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice. În: Sporea I. Ghid practic de gastroenterologie şi hepatologie. Timişoara: Editura Mirton, 2010, Trifan A. Manual de endoscopie. Iași: Editura Junimea,

210 CAPITOLUL XIII SEMIOLOGIA CHIRURGICALĂ A FICATULUI ABCESELE HEPATICE E. Târcoveanu, N. Vlad, A. Vasilescu 1. DEFINIŢIE Abcesele hepatice sunt colecţii purulente dezvoltate intrahepatic (1,2). Tabloul clasic descris de Ochsner, în 1938, se referea la bărbaţi tineri, cu abces hepatic secundar pileflebitei de origine apendiculară (3). În ţările dezvoltate, abcesele piogene reprezintă trei sferturi din abcesele hepatice, în timp ce în restul lumii abcesele amoebiene sunt mai frecvente. 2. EPIDEMIOLOGIE Incidenţa abceselor hepatice este, astăzi, relativ mică (5-13 cazuri/ internări) (4-6). Incidenţa abceselor hepatice raportate pe serii mari arată însă, o relativă stabilitate. Ochsner, în 1938, arată o incidenţă de 8 din de bolnavi internaţi (3). Rubin şi col. raportează în 1974 o incidenţă de 16 la pacienţi (7). In studiul lui Ochsner incidenţa maximă a abceselor era în decada III şi IV (3). După Angelescu, incidenţa maximă este cuprinsă în jurul vârstei de ani (1). După Funariu, incidenţa maximă este în decada a V-a (2). Predominanţa masculină este estompată în prezent, iar decadele de vârstă 3 şi 4 se decalează către decadele 6-8, probabil datorită modificărilor de etiologie (scăderea importanţei apendicitei în favoarea afecţiunilor biliare, antibioterapia, creşterea neoplaziilor şi a altor afecţiuni care evoluează cu imunodepresie (4). 3. ETIOPATOGENIE Etiologic, mecanismele de producere a abceselor hepatice s-au modificat în ultimii 50 ani. În satistica lui Ochsner cauza principală a abceselor hepatice a fost mecanismul pileflebitic. În ultimul timp, studiile efectuate au arătat ca bolile tractului biliar sunt cea mai frecventă cauză de abces hepatic (7). Printre factorii predispozanţi, mulţi autori atrag atenţia asupra obstrucţiei biliare, diabetului zaharat, cirozei hepatice, terapiei cortizonice, pielonefritei cronice (8,9). Teoretic, trombembolismul sau infarctizarea spontană intrahepatică, posibile leziuni metabolice ischemice sau traumatice necunoscute, urmate de scăderea rezistenţei la infecţie ar putea duce la formarea unui abces hepatic. Davidson sugerează că un abces criptogenetic este o indicaţie pentru investigaţii suplimentare şi aprofundate (10). 210

211 Din punct de vedere patogenic, astăzi, în ordinea frecvenţei se discută contaminarea ascendentă biliară, diseminarea hematogenă, infectarea unor leziuni hepatice prin corpi străini, paraziţi, necroză tumorală, traumatisme, intervenţii chirurgicale etc. În prezent, cea mai frecventă cauză a abceselor hepatice (30-50%) o reprezintă infecţia ascendentă biliară, determinată de obstrucţia coledociană (litiazică, neoplazică sau iatrogenă obstrucţia unei anastomoze bilio-digestive) şi colangita secundară. În obstrucţia completă apar abcese multiple, iar în caz de obstrucţie incompletă se dezvoltă abcese unice. Tot pe cale ascendentă se produce şi contaminarea chistului hidatic hepatic. De asemenea, cavităţile reziduale hidatice se pot transforma în abcese hepatice. Boala Caroli se complică frecvent cu o colangită recidivantă şi abcese hepatice (4). Contaminarea hematogenă (15% din cazuri) se realizează pe cale venoasă, prin tromboflebita supurativă a venei porte, secundară apendicitei acute, pancreatitei necrotico-hemoragice şi supurative, diverticulitei, rectocolitei ulcero-hemoragice, bolii Crohn, tromboflebitei hemoroidale sau pe cale arterială, fie în cadrul unei bacteriemii sistemice (stafilococie cutanată, endocardită, infecţii renale, pneumonii), fie prin tromboza arterei hepatice (posttransplant, postembolizare terapeutică) (4). Contaminarea directă (20%) survine prin propagarea unui proces infecţios de vecinătate (abces pericolecistic, abces subfrenic, ulcer peptic perforat, cancer gastric perforat, corp străin), după traumatisme hepatice operate, după metode de distrucţie tumorală focală, după transplant (4). În 5-20% din cazuri etiologia abceselor hepatice rămâne neelucidată neputându-se determina sursa de infecţie abcese criptogenetice sau primitive. Majoritatea autorilor acceptă o rată de 10% pentru acest tip de abcese (4,9). Abcesele hepatice piogene au origine nespecifică bacteriană. În ordinea frecvenţei, germenii implicaţi sunt E.coli (35%), Stafilococcus aureus (30%), Steptococcus (20%), anaerobi (Bacteroides, Clostridium) (15%) şi microaerofili (4). În jumătate din cazuri, infecţiile sunt polimicrobiene, produse de germeni aerobi şi anaerobi (10). A scăzut numărul culturilor sterile până la 10% (4). Se descriu cazuri de abcese determinate de Candida, M. tuberculosis, Actinomyces israelii. 4. MORFOPATOLOGIE Ca localizare, abcesele hepatice sunt mai frecvente la nivelul lobului drept. McDonald şi Hovard arată că 65% din cazuri aveau localizare la nivelul lobului drept, 12% în lobul stâng şi 23% bilateral (11). O explicaţie a localizării preponderent drepte ar fi fluxul direct mezenteric în vena portă. Ca număr, studiile mai vechi raportau frecvenţa mai mare a abceselor multiple decât a celor unice (12). În chirurgia modernă, mai frecvent, se întâlnesc abcese unice localizate preponderent în ficatul drept şi de dimensiuni mari (6-10 cm) (4, 8). 211

212 În funcţie de dimensiuni, se descriu macroabcese (65%), care sunt unice sau confluente, în general monomicrobiene, ocupând mai frecvent hemificatul drept (55%) şi, mai rar (10%), ficatul stâng (4). Aceste abcese se pot fisura în peritoneu (peritonite generalizate sau localizate), în pleură, pericard sau organ cavitar. Macroabcesele necesită să fie drenate chirurgical. Microabcesele (35% din cazuri) sunt multiple, bilaterale şi se pot vindeca prin tratament medical (4). Între aceste două tipuri, se înscriu supuraţiile intrahepatice, formate din microabcese însoţite de o reacţie fibroasă a parenchimului cu aspect pseudotumoral. 5. DIAGNOSTIC Simptomatologia abceselor hepatice piogenice asociază sindromul infecţios grav (frisoane şi febră de tip septic) cu durerile abdominale, alterarea stării generale şi evoluţie rapidă spre şocul toxico-septic (2). În ultimul timp, din cauza tratamentului necontrolat cu antibiotice simptomatologia clinică a abceselor hepatice este necaracteristică, înşelătoare în multe cazuri, iar diagnosticul de abces hepatic se face tardiv. Simptomatologia este, deci, variabilă, hepatomegalia şi febra fiind întâlnite cel mai frecvent. La tabloul clinic se pot adăuga astenia, greaţa şi vărsăturile. De obicei, simptomatologia este dominată de etiologia biliară, manifestată prin icter. În cazul microabceselor, bolnavul prezintă dureri în hipocondrul drept, febră, frison (sindrom septic), transpiraţii profuze, hipotensiune, alterarea stării generale. Diagnosticul abceselor hepatice este suspicionat pe baza semnelor clinice şi a datelor de laborator şi confirmat de datele imagistice. Probele de laborator pot evidenţia: leucocitoză (80% din cazuri); anemie (60% cazuri); hiperbilirubinemie; creşterea fosfatazei alcaline (30% cazuri); modificarea testelor hepatice; hemoculturile recoltate în plin frison identifică germenul în jumătate din cazuri (4). Metodele imagistice sunt esenţiale pentru diagnostic. Radiografia abdominală simplă, fără substanţă de contrast, evidenţiază ascensiunea hemidiafragmului drept, revărsat pleural reactiv în abcesele lobului drept sau chiar o imagine hidro-aerică; pneumobilia la un bolnav neoperat indică o angiocolită. Ecografia este metoda imagistică cel mai frecvent folosită, cu o sensibilitate de 79%. Ecografia este utilă în puncţia percutană a abceselor. Ea poate descoperi şi eventuala cauză a unui abces hepatic. Ecografia abdominală poate decela un abces hepatic cu diametrul de peste 2 cm. de aceea este utilă în diagnosticul diferenţial faţă 212

213 de tumorile chistice, colecistita acută, abcesul subfrenic sau pleurezia bazală dreaptă (fig. 1). Tomografia computerizată are o sensibilitate de 97%, poate decela microabcesele şi chiar focarul de plecare abdominal (fig.2). Tomografia computerizată este superioară ecografiei prin depistarea abceselor mai mici de 2 cm. (4). Ca avantaje atât TC-ul, cât şi ecografia abdominală pot fi utilizate pentru a ghida plasarea unui cateter în cavitatea abcesului. Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM), mai ales cu substanţă de constrast, este utilă în diagnosticul diferenţial. IRM-ul ne dă posibilitatea diferenţierii leziunilor intrahepatice, altele decât abcesele, atunci când ecografia şi TC-ul nu dau raspunsuri precise (hemangioame, tumori cu volum redus) (8). Stark şi col. au reuşit vizualizarea abceselor cu un diametru de până la 3mm cu ajutorul IRM-ului (13). Scintigrafia hepatică cu aur coloidal este rar folosită, deşi are o sensibilitate de 80%. Sunt suficiente cazuri în care diagnosticul este dificil de precizat preoperator, precizarea diagnosticului fiind realizată intraoperator. Diagnosticul diferenţial se face cu angiocolita, abcesul subfrenic, abcesul subhepatic, tumorile primitive şi secundare hepatice necrozate, hemobilie. Fig. 1. Ecografie abdominală - abces hepatic piogen: multiple formaţiuni hipoecogene, lichidiene hepatice fără semnal Doppler în interior;colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei 213

214 Fig. 2. Examen tomografic computerizat: hepatomegalie cu structură neomogenă, ce conţine numeroase formaţiuni hipodense imprecis delimitate localizate în ambii lobi hepatici; colecţia Clinicii radiologice, Prof. Dr. D. Negru 6. TRATAMENT Antibioterapia şi drenajul abcesului constituie obiectivele terapeutice cele mai importante. Tratamentul actual chirurgical dispune de procedee clasice agresive, dar şi de procedee miniminvazive reprezentate de drenajul percutan ghidat imagistic sau drenajul laparoscopic. În toate cazurile se asociază antibioterapia, iniţial cu spectru larg, ulterior fiind ajustată în funcţie de sensibilitatea bacteriană din puroiul prelevat. În abcesele unice este indicat ca tratament iniţial drenajul percutan cu tuburi siliconate ghidat ecografic sau prin tomografie computerizată şi asociat cu tratament medicamentos. Drenajul chirurgical este rezervat abceselor multiple şi a celor unice care nu pot fi drenate percutan eficient, sau când se constată focare infecţioase intraabdominale care, la rândul lor, necesită tratament chirurgical (fig. 3). 214

215 Deşi experienţa din centrele specializate este favorabilă drenajului percutan, alegerea între drenajul percutan şi cel chirurgical rămâne legată de preferinţele chirurgului şi de experienţa serviciului de radiologie intervenţională cu care acesta poate colabora (4,8). Rezecţiile hepatice sunt indicate la pacienţii cu stare generală relativ bună, fără semne de insuficienţă hepatică, cu abcese multiple sau voluminoase care au dus la distrucţii importante de parenchim hepatic, precum şi la cei la care diagnosticul preoperator şi intraoperator este sugestiv pentru tumoră hepatică (4,8). Fig. 3. Evacuarea şi drenajul unor abcese hepatice multiple: aspecte intraoperatorii Tratamentul abcesului hepatic se poate realiza prin drenaj percutan, ghidat ecografic sau prin TC, drenaj chirurgical, hepatectomie, la care se asociază rezolvarea cauzei abcesului şi antibioterapie cu spectru larg (fig. 4). Uneori este necesară asocierea mai multor metode de tratament. Alegerea metodei terapeutice se 215

216 face în funcţie de dimensiunile abcesului, numărul abceselor, localizare, terenul bolnavului şi cauza abcesului (14). Fig. 4. Algoritm terapeutic în abcesele hepatice piogene (17) În cazul microabceselor hepatice, de obicei diseminate, tratamentul constă în antibioterapie cu spectru larg (15, 16). În cazul microabceselor multiple organizate într-o zonă limitată, care nu răspund la tratament antibiotic, se poate recurge la rezecţie hepatică. Rezecţia hepatică mai este indicată în cazurile care au aspectul unei tumori abcedate sau în abcesele multiple care distrug un lob. Drenajul percutan sub ghidaj ecografic se adresează macroabceselor hepatice unice. El poate fi ineficient în 10-30% din cazuri, când este necesar un drenaj chirurgical (17, 18). Drenajul chirurgical se adresează abceselor situate spre domul hepatic. Ecografia intraoperatorie este, uneori, utilă în localizarea abceselor. Biopsia din peretele abcesului este indicată pentru a exclude o tumoră abcedată. Pentru 216

217 abcesele unice situate în segmentele laparoscopice, este recomandat abordul laparoscopic (19). Rata complicaţiilor diferă pe diverse statistici, dar mortalitatea este întotdeauna semnificativ mai ridicată la cei care dezvoltă complicaţii. Cele mai frecvente complicaţii sunt cele pulmonare, abcesele subfrenice şi subhepatice, precum şi sepsisul cu insuficienţă organică multiplă. După Rubin şi colab. cele mai frecvente complicaţii sunt abcesele subfrenice (16%) şi cele subhepatice (11%) (7). Pitt şi Zuidema au arătat că sepsisul este complicaţia cu cea mai ridicată mortalitate (86%). (20) Mortalitatea în abcesele hepatice variază între 7,4% (Grigoroiu, 2000) (8) şi 70% (Şeicaru, 1977) (22). Abordul laparoscopic are mai puţine complicaţii (19). Cu toate progresele în materie de diagnostic şi tratament, mortalitatea cauzată de abcesele hepatice poate ajunge în zilele noastre până la 10%. Factorii de prognostic nefavorabil sunt abcesele diseminate, sepsisul la internare, vârsta şi tarele asociate, complicaţiile (rupturile în peritoneu, pleură, asocierea cu patologia hepatică malignă, ciroza) (21,22). 7. ABCESELE AMOEBIENE Abcesele amoebiene sunt rezultatul infestării cu Entamoeba histolytica prezentă la 10% din populaţia din zonele tropicale. Doar 10% din cei infestaţi pot dezvolta abcese hepatice amoebiene (4). În general, bolnavii prezintă macroabcese situate în lobul drept al ficatului, pline cu un puroi cremos gălbui sau verde, care la examenul bacteriologic este amicrobian. Bărbaţii sunt mai frecvent afectaţi. Evoluţia bolii este subacută; bolnavii prezintă febră, dureri în hipocondrul drept şi hepatomegalie. La 25% din bolnavi apar şi semne toracice. Examenele de laborator evidenţiază anemie şi leucocitoză. Hemoculturile, coproculturile şi aspiratul din abces identifică trofozoiţii precizând diagnosticul. Testul de hemaglutinare indirectă este pozitiv în 90% din cazuri (4). Explorările imagistice sunt utile pentru diagnostic. Drenajul percutan este indicat în abcesele peste 4 cm. Drenajul chirurgical este rareori indicat, el adresându-se cazurilor complicate. Majoritatea abceselor se vindecă prin tratament medical cu Metronidazol, în doze de 750 mg/zi p.o. sau i.v. la 8 ore, timp de 10 zile, la care se asociază iodochinol pentru eradicarea chiştilor. BIBLIOGRAFIE 1. Ancuşa D, Fluture Vl. Abcesele hepatice. In: Angelescu N, editor. Tratat de patologie chirurgicală. Bucureşti: Editura Medicală; 2003, Funariu G. Chirurgie abdominală. Cluj Napoca: Ed. Dacia; 2002, Ochshner A, DeBakey M, Murray S. Pyogenic abscess of the Liver. Am J Surg. 1938; 40:

218 4. Ciurea S. Abcesele hepatice In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului, vol. I Bucureşti: Ed, Universitară Carol Davila ; 2004, Vlad L. Chirugie hepatică. Cluj Napoca: Ed. Casa Cărţii de Ştiinţă; 1993, ; 6. Norris GW, Farley DL. Abscess of the Liver. Med Clin North Am. 1926; 10: Rubin RH, Schwartz MN, Malt R. Hepatic Abscess Changes. In: Clinical, Bacteriologic and Terapeutic Aspects. Am J Med. 1974; 57: Grigoroiu M, Ionescu M, Braşoveanu V, Hrehoreţ D, Boeţi P, Popescu I. Abcese hepatice piogene. Evaluarea schimbărilor apărute în etiologie, diagnostic, tratament şi evoluţie. Chirurgia 2000; 95: Tyson GD, Branum MA, Meyers WC. Hepatic abscess; Changes in etiology, diagnosis, and management. Ann Surg. 1990; 212: Dadidson JS. Solitary pyogenic liver abscess. Br Med J. 1964; 2: McDonald AP, Howard RJ. Pyogenic liver abscess. World J Surg. 1980; 4: McDonald MI, Corey GR, Gallis HA, Durack DT. Single and multiple pyogenic liver abscesses; natural history, diagnosis and treatment with emphasis on percutaneus drainage. Medicine. 1984; 63: Stark DD, Bass NM, Moss AA. Nuclear magnetic resonance imaging of experimentally induced liver disease. Am J Surg. 1978; 135: Ng SS, Lee JF, Lai PB. Role and outcome of conventional surgery in the treatment of pyogenic liver abscess in the modern era of minimally invasive therapy. World J Gastroenterol. 2008; 14(5): Krige JEJ, Beckingham IJ. ABC of diseases of liver, pancreas, and biliary system. Liver abscesses and hydatid disease. BMJ. 2001; 322(3): Chung IFA, Tan YM, Lui HF, Tay KH, Lo RHG, Kurup A, Tan BH. Management of pyogenic liver abscesses percutaneous or open drainage. Singapore Med J. 2007; 48(12): Daniil C, Stanciu C, Strat V, Cotea Elena. Drenajul percutan nechirurgical al abceselor hepatice. Radiologia. 1985; 4: Daniil C, Târcoveanu E, Strat V. Drenajul percutan al abceselor hepatice. Vol. rezumate la Consfătuirea Naţională de Ultrasonografie SRUMB. 1998: Tay KH, Ravintharan T, Hoe MN, See AC, Ching HC. Laparoscopic drainage of liver abscesses. Br J Surg. 1998; 85(3): Pitt A, Zuidema GD. Factors influencing mortality in the treatment of pyogenic hepatic abscess; Surg Gynecol Ostetr. 1975; 140: Strat V, Diaconescu MR, Chifan M, Târcoveanu E, Georgescu Şt, Cotea Elena, Danilă N. Abcesele hepatice. Rev Med Chir. 1989; 93(2): Seicaru T, Gradinaru V. Aspecte anatomoclinice şi terapeutice în abcesele ficatului. Chirurgia. 1997; 26(2):

219 CHISTUL HIDATIC HEPATIC D. Niculescu, A. Vasilescu 1. DEFINIŢIE Chistul hidatic hepatic sau echinococoza hepatică este o boală parazitară produsă prin dezvoltarea în ficat a larvei de Taenia echinococcus, parazit entozoar din clasa cestodelor subîncrengătura plathelminţi. Dezvoltarea parazitului sub formă chistică are loc când acesta pătrunde incidental în organisme care reprezintă gazde intermediare ce îi întrerup evoluţia naturală. Localizarea hepatică a hidatidozei este cea mai frecventă (50-60%), urmând în ordine localizarea: pulmonară (30-40%), splenică, peritoneală, renală, musculară, tiroidiană (1). 2. EPIDEMIOLOGIE Cea mai ridicată incidenţă a bolii este semnalată în regiunile geografice în care creşterea animalelor (oi, vite, capre etc.) constituie o îndeletnicire de bază a populaţiei (2). Numărul mare de câini, abatajul necontrolat, promiscuitatea, nivelul cultural scăzut sunt elemente importante pentru menţinerea unei incidenţe mari a bolii. Parazitul este prezent pe arii extinse în toate continentele. Echinococoza este o boală legată de anumite profesiuni (măcelari, agricultori, ciobani), iar distribuţia geografică a bolii urmează fidel curba creşterii numărului crescătorilor de oi şi este determinată de promiscuitatea pastorală, fapt ce l-a determinat pe Deve să afirme că boala hidatică este una din bolile mâinilor murdare (3). Repartiţia geografică este diversă şi se pot distinge: ţări cu nivel înalt de infestare (Argentina, Uruguay, Chile, Algeria, Tunisia, Maroc, Spania, Portugalia, Grecia, Australia, Noua Zeelandă); ţări cu nivel de mediu de infestare (Peru, Brazilia, Canada, Alaska şi Africa de Sud); ţări cu nivel scăzut de infestare alte ţări din America Latină şi din Africa de Nord şi ţări din Europa (Franţa, Bulgaria, România). În România, hidatidoza avea, în 1975, o incidenţă medie de 5,6/ de locuitori, fiind mai mare în Dobrogea, Brăila, Ardeal şi regiunile muntoase (4). 219

220 Fig. 1. Marele ciclu echionocic (5, 14) 3. BIOLOGIA PARAZITULUI Agentul etiologic al bolii hidatice, Echinococcus granulosus (Taenia Echinococcus), este încadrat în clasa Cestoda, familia Taeniidae, genul Echinococcus. Acest gen cuprinde patru specii diferite: 1.Echinococcus granulosus 2.Echinococcus multilocularis 3.Echinococcus oligarthus 4.Echinococcus vogeli Toate cele patru specii ale genului Echinococcus pot produce îmbolnăviri la om, dar două dintre ele se disting prin importanţa deosebită pe care o au în patologie: E. granulosus care determină hidatidoza chistică şi E. multilocularis responsabil de hidatidoza alveolară cu evoluţie gravă. Parazitul adult are o lungime de 4-7 mm şi trăieşte în intestinul subţire al câinelui (sau al altor carnivore), agăţat între vilozităţile intestinale. Câinele deţine rolul de gazdă definitivă. Durata de viaţă a parazitului adult variază între şase luni şi doi ani. Structural, cestodul adult este alcătuit din scolex, gât şi corp sau strobilă. Scolexul, organul de fixare al parazitului, este uşor globulos, prevăzut cu patru ventuze. 220

221 Gâtul este scurt şi relativ gros. Strobila este formată din trei sau patru proglote, care conţin fiecare câte un set complet de organe genitale masculine şi feminine (viermele este hermafrodit). Ultima proglotă, cea mai bătrână, reprezintă aproape jumătate din lungimea parazitului (2 mm) iar lumenul ei este ocupat de un uter mare, diverticular, plin cu ouă. Ea se desprinde de corpul parazitului şi este eliminată din organismul gazdei definitive odată cu materiile fecale. Gazda definitivă, un carnivor câinele, mai rar lupul, vulpea sau pisica, se infestează prin ingestia de chisturi fertile din organele gazdelor intermediare, un erbivor oaie, capră, bou, măgar, cal. Omul poate juca accidental rolul de gazdă intermediară. Ciclul biologic obişnuit, marele ciclu echinococic, se rezumă astfel: ingestia ouălor de tenie - embrion hexacant - chist hidatic -scolex tenie (fig. 1) (5). Al doilea ciclu, micul ciclu echinococic, este mai rar, şi apare secundar rupturii unui chist fertil, cuprinzând următoarele stadii: chist scolex chist (5). Contaminarea omului se face prin ingestie accidentală a ouălor de taenie, fie direct prin câinele infestat, fie indirect prin alimentele sau apa infestată. Ouăle de taenie pot rezista pe sol 11 zile în condiţii de uscăciune, 16 zile în apă, 21 de zile în nisip umed şi 4 luni în gheaţă. Ouăle ingerate de om eliberează în mediul alcalin duodeno-jejunal embrionul hexacant care străbate mucoasa intestinală şi ajungând într-un capilar tributar circulaţiei portale este transportat de curentul sanguin până în reţeaua capilară a ficatului care reprezintă un prim filtru; în 80% din cazuri embrionul se poate fixa la acest nivel, restul pot străbate filtrul hepatic, ajunge în circulaţia suprahepatică, se poate fixa în plămâni, care reprezintă al doilea filtru, dar care poate fi şi el depăşit, embrionul putând ajunge în alte organe: inimă, creier, splină, pancreas, muşchi, oase. Odată fixat într-un organ, embrionul hexacant suferă un proces de degenerescenţă chistică, luând astfel naştere chistul hidatic. Chistul are o structură concentrică, fiind alcătuit din: - membrana cuticulară este membrana de înveliş a chistului, formată dintr-o suprapunere de lamele dispuse concentric. Asigură integritatea hidatidei şi nutriţia acesteia, comportându-se ca o membrană de dializă; - membrana germinală (proligera) căptuşeşte la interior membrana cuticulară; este membrana fertilă a hidatidei, dând naştere veziculelor proligere şi veziculelor fiice; de asemenea, secretă lichidul hidatic; - veziculele proligere rezultă de pe urma unui proces de înmugurire a membranei germinative; în interiorul veziculelor proligere se formează, tot prin înmugurire, protoscolecşii; - protoscolecşii au formă ovalară şi măsoară în medie microni; fiecare scolex are semnificaţia unui cap de taenie şi prezintă 4 ventuze şi de cârlige; 221

222 - lichidul hidatic care umple interiorul chistului şi este secretat de membrana germinală; este limpede, incolor, clar, ca apa de stâncă; conţine săruri minerale, glucide, substanţe albuminoide şi diferiţi fermenţi glicolitici; are calităţi antigenice, dar este şi un toxic puternic, putând produce, atunci când este absorbit, şocul anafilactic; - veziculele fiice apar prin vezicularea protoscolecşilor sau din veziculele proligere (fig. 2). Chistul sau tumora hidatică reprezintă un organism viu, care creşte şi se dezvoltă în alt organism viu, omul - gazdă, în care difuziunea toxinelor parazitare provoacă modificări locale asupra ţesutului organului parazitat. Fig. 2. Structura chistului hidatic (4): 1 - membrana cuticulară; 2 membrana germinativă; 3 vezicula fiică endogenă; 4 vezicula fiică exogenă; 5 adventice; 6 vezicula fiică liberă; 7 vezicula proligeră cu perete rupt; 8, 9 vezicula proligeră conţinând scolecşi; 10 scolecşi liberi. Prin pătrunderea şi dezvoltarea sa în organism, hidatidoza îşi asigură continuitatea ciclului biologic în gazda intermediară, stadiul larvar având o putere proliferativă deosebită. Parenchimul hepatic din jurul chistului reacţionează faţă de prezenţa acestuia prin formarea în timp a unei membrane numite perichist sau adventice formata din trei zone: 222

223 zona externă în care se remarcă elemente ale structurii hepatice, mai mult sau mai puţin comprimate, în funcţie de vechimea chistului; zona mijlocie bogată în eozinocite tisulare, induse de manifestări alergice locale generate de prezenţa chistului; zona internă formată din ţesut fibros hialin. În perichist se pot depune săruri de calciu cu formarea unei carapace dure, vizibilă pe radiografia abdominală simplă. În evoluţia sa chistul dezvoltă raporturi de vecinătate cu arborele biliovascular. Astfel, canalele biliare sunt comprimate, deformate, alungite, leziunile consecutive fiind fisurarea (90%) sau ruptura largă ce duce la infectarea parazitului, angiocolită, icter mecanic. Vasele sanguine intrahepatice pot fi comprimate, stenozate, trombozate. În ¾ din cazuri chistul este unic. Chistul hidatic se localizează preferenţial în lobul hepatic drept (70%). Localizările în zona centrală a ficatului (segmentele I, IV, V şi VIII) determină modificări bilio-vasculare importante. 4. SIMPTOMATOLOGIE Tabloul clinic este dominat de suferinţa de organ, cu aspecte diferite şi polimorfe dictate de complicaţiile care intervin în evoluţia bolii hidatice. În clinica chistului hidatic hepatic se descriu mai multe faze: faza asimptomatică sau cu simptomatologie necaracteristică astenie, adinamie; faza pretumorală, cu micile semne ale lui Dieulafoy - manifestări alergice, sindrom dispeptic nespecific de tip biliar (greţuri, vărsături biliare, diaree); faza tumorală evidenţiată după 2-3 ani de evoluţie cu manifestări clinice reţinute de medic în cadrul unei anamneze minuţioase şi examen clinic atent. Acestea pot fi urmate sau nu de o parte distinctă - perioada complicaţiilor. În realitate însă, înaintea dezvoltării tumorii nu există semne clinice. Deoarece boala are un ritm de dezvoltare lent, 6 luni-15 ani, bolnavul urmează tratament pentru diferite boli (hepatită cronică, diskinezie biliară), iar alteori, această perioadă devine clinic manifestă prin apariţia complicaţiilor. Practic, diagnosticul este posibil numai în momentul apariţiei tumorii şi are aspecte diferite în funcţie de localizare. Simptomul principal îl reprezintă durerea în hipocondrul drept. În cazul tumorilor mici se semnalează o jenă uşoară în hipocondrul drept. Când tumora are dimensiuni mari, indiferent de localizările în ficat, sunt prezente senzaţiile de apăsare, de presiune. Durerile localizate în hipocondrul drept au tendinţa de a iradia în spate şi în umărul drept. Stadiul tumoral îmbracă diverse manifestări clinice în funcţie de localizarea tumorii şi dimensiunile acesteia: 223

224 chisturile anterioare ale feţei convexe a ficatului se manifestă prin evidenţierea clinică a tumorii la nivelul hipocondrului drept. La palpare tumora este netedă, renitent elastică, nefluctuentă şi face corp comun cu ficatul. La percuţie se percepe freamătul hidatic. Percuţia, asociată cu ascultaţia, evidenţiază o vibraţie asemănătoare aceleia a unei corzi de vioară vibraţia hidatică ; chisturile postero-superioare cu evoluţie toracică prezintă o simptomatologie exclusiv toracică, caracterizată prin dureri intercostale, tuse uscată, dispnee cu caracter intermitent. La examenul obiectiv se constată lărgirea bazei hemitoracelui drept, abolirea vibraţiilor locale, frecătură pleurală; chisturile feţei viscerale inferioare a ficatului evoluează cu semne de împrumut prin compresiunea organelor vecine dezvoltarea posterioară a unui chist de lob drept creează confuzia cu o tumoră renală, deoarece poate avea un contact lombar; localizarea hilară se complică prin icter şi/sau ascită, prin compresiunea elementelor pediculului hepatic;chisturile centrale generează hepatomegalie, fără icter sau ascită; chisturile lobului stâng simulează splenomegalia şi se pot complica cu semne biliare atunci când au comunicare cu canalul hepatic stâng; uneori, împingând stomacul spre stânga, se manifestă ca o tumoră epigastrică. Chiar la dimensiuni mari, starea generală se menţine nealterată vreme îndelungată, lipsesc ascita şi tulburările digestive. 5. EVOLUŢIE, COMPLICAŢII Evoluţia chistului hidatic se face către complicaţii cu tablou clinic caracteristic. Creşterea tumorii hidatice se face lent, în 6 luni ea atingând un diametru de 2 cm. După de ani diametrul tumorii ajunge la cm (1). Creşterea tumorii depinde de doi factori principali: fertilitatea organului în care se dezvoltă chistul şi gradul de toleranţă al organului gazdă. Evoluţia spontană a chisturilor hidatice hepatice prezintă mai multe posibilităţi: ruptura chistului în organele vecine (căi biliare, tub digestiv, bronhii etc.) sau în cavităţi seroase (peritoneală, pleurală, pericardică); supuraţia conţinutului chistului; după de ani, de cele mai multe ori, se produce o involuţie spontană a chistului cu moartea parazitului, degenerescenţa tumorii hidatice şi uneori calcificarea sa; chisturile total calcificate pot rămâne în ficat, ele nemaireprezentând un pericol pentru bolnavii respectivi. Apariţia complicaţiilor este dependentă de trei factori: situaţia topografică, dimensiunea şi vechimea chistului. 224

225 Complicaţii biliare sunt frecvente: - fisurarea chistului prin apariţia unor comunicări bilio-chistice este consecinţa modificărilor morfologice ale canaliculelor biliare juxtachistice determinată de compresiunea chistului, ca şi a gradientului presional dintre cavitatea chistului ( cmh 2 O) şi a arborelui biliar (12 cmh 2 O). Clinic, fisurarea se manifestă sub forma unor colici trecătoare, de tip biliar, însoţite sau nu de icter pasager; este cea mai frecventă complicaţie; - ruptura chistului în căile biliare este o complicaţie gravă şi, spre deosebire de fisurare, se referă la comunicările dintre chist şi canalele biliare intrahepatice de calibru mare, cu invadarea brutală a căilor biliare cu elemente hidatice, inclusiv vezicule fiice; clinic, se manifestă prin dureri violente, icter mecanic brutal instalat, iar ca fenomene generale, stare de şoc anafilactic, de multe ori ireversibil; - colecistita acută de origine hidatică - deschiderea largă a unui chist hidatic hepatic în căile biliare intrahepatice, urmată de evacuarea în căile biliare a conţinutului chistic cu apariţia unui sindrom biliar obstructiv; atunci când vezicula biliară participă la acest sindrom apare colecistita acută; - litiaza biliară îmbracă mai multe forme - hidatică, parahidatică, biliară comună, posthidatică. Complicaţiile septice sunt infectarea şi supuraţia chistului. Ruptura chistului se mai poate produce: - în cavitatea pleurală, cu formarea fistulelor bilio-pleurale; - în cavitatea peritoneală, determinând peritonita hidatică, închistată sau generalizată echinococoza secundară peritoneală; - în tubul digestiv (stomac, duoden, colon), determinând eliminarea elementelor hidatice prin scaun = hidatidenterie; - la nivelul bazinetului renal hidatidurie = eliminare de material hidatic prin urină; - în cavitatea pericardică foarte rar; - în vena cavă inferioară. Alte complicaţii sunt: ciroza, hipertensiunea portală şi hepatita echinocococică alergică. 6. EXPLORĂRI PARACLINICE ŞI DIAGNOSTIC 6.1 Diagnostic biologic Caracterele biologice ale parazitului determină, pe lângă modificările locale, şi o reacţie generală de tip alergic din partea organismului. Diagnosticul biologic este un criteriu important de diagnostic al bolii, acesta fiind folosit în urmărirea postoperatorie pentru depistarea recidivelor şi chiar în acţiunile de screening. Dintre metodele moderne de diagnostic biologic menţionăm: - imunoelectroforeza şi testul ELISA, folosite pentru diagnosticul primar al bolii; - imunoelectroforeza pentru 225

226 supravegherea postoperatorie şi testul ELISA pentru screeningul populaţional. Intradermoreacţia Cassoni este rareori folosită la ora actuală din cauza procentului ridicat de rezultate fals pozitive şi persistenţei sale în perioada postoperatorie. Eozinofilia sanguină este nespecifică şi inconstant modificată de prezenţa parazitului Diagnostic imagistic Ecografia hepatică tinde să ocupe primul loc în ceea ce priveşte diagnosticul chistului hidatic hepatic datorită neinvazivităţii, sensibilităţii şi specificităţii. Este explorarea cu care se încep investigaţiile în suspiciunea clinică de chist hidatic hepatic. Ecografia localizează afecţiunea, permite afirmarea caracterului ei chistic, identifică elementele hidatice din interiorul chistului şi evidenţiază complicaţiile. Chisturile hidatice sub 2 cm nu sunt vizibile ecografic. Ecografic, se evidenţiază o formaţiune rotundă sau ovalară, cu perete fin şi conţinut transonic, cu posibile calcificări parietale. Semnele de certitudine care impun diagnosticul sunt: prezenţa veziculelor-fiice şi a membranei proligere. Clasificarea imagistică, ecografică, a chisturilor hidatice, propusă de Gharbi, în 1981, şi revizuită de O.M.S., împarte chisturile în 6 tipuri (tab. I) (2). TABELUL I Clasificarea imagistică Gharbi a chisturilor hidatice hepatice (2) Tip I chist cu un conţinut pur lichidian omogen, cu perete net delimitat (Fig. 3); Tip II chist având conţinut lichidian pur, cu septuri interne (Fig. 4); Tip III chist multivezicular, cu multiple vezicule fiice în interior (Fig. 5); chist având conţinut neomogen, cu aspect Tip IV parenchimatos, lipsit de semnal Doppler în interior; se va diferenţia de hemangiomul cavernos şi abcesul hepatic (Fig. 6); Tip V chist prezentând calcificări parietale (Fig. 7); Tip VI chist cu perete complet şi intens calcificat (Fig. 8); 226

227 Fig. 3. Ecografie hepato-biliară - chist hidatic hepatic Gharbi I: formaţiune lichidiană (anecogenă), omogenă cu perete subţire colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Fig. 4. Ecografie hepato-biliară - chist hidatic hepatic Gharbi II: formaţiune lichidiană cu septuri interne colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei 227

228 Fig. 5. Ecografie hepato-biliară - chist hidatic hepatic multivezicular Gharbi III: se remarcă veziculele fiice, multiple, din interior colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Fig. 6. Ecografie hepato-biliară - chist hidatic hepatic Gharbi IV: conţinut neomogen, cu aspect parenchimatos, lipsit de semnal Doppler în interior colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei 228

229 Fig. 7. Ecografie hepato-biliară chist hidatic hepatic calcificat Gharbi V:de remarcat prezenţa calcificărilor parietale colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Fig. 8. Ecografie hepato-biliară chist hidatic hepatic calcificat Gharbi VI: de remarcat prezenţa conurilor de umbră determinate de calcificările parietale colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Tomografia computerizată precizează localizarea, caracterul chistic al formaţiunii şi, mai ales, raporturile chistului cu elementele bilio-vasculare din ficat, extrem de importante pentru tratamentul chirurgical al bolii. Clasificarea Gharbi este valabilă şi pentru tomodensitometrie (2) (fig. 9). 229

230 Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) are performanţe similare cu TC în diagnosticul chistului hidatic hepatic, aspectul fiind cel al unei formaţiuni bine delimitate, cu perete propriu, cu hipersemnal intens în secvenţele T2, semnal intermediar în T1 şi reducerea semnalului în secvenţele FLAIR. (fig. 10). Metoda este valoroasă în special în chistul hidatic complicat (2). În cazul pacienţilor cu icter mecanic, colangiopancreatografia retrogradă endoscopică poate evidenţia prezenţa veziculelor fiice sau a fragmentelor de membrană hidatică în coledoc şi comunicarea largă chisto-biliară (fig. 11). Fig. 9. Tomografie computerizată chist hidatic hepatic gigant Gharbi I (dreapta) şi Gharbi II (stânga) Fig. 10. Examen IRM, chist hidatic hepatic multivezicular: formaţiune expansivă bine delimitată de un perete subţire de 1-2 mm, cu multiple formaţiuni de dimensiuni variabile cu hipersemnal T2 sugestive pentru veziculele fiice 230

231 În general, ecografia este metoda de screening şi, cel mai frecvent, suficientă pentru diagnosticul chistului hidatic de tip I, II sau III. TC este investigaţia de rezervă pentru chisturile hidatice complicate tip IV şi V. Celelalte metode (IRM, ERCP) sunt indicate în situaţii particulare. Fig. 11. Colangiografie retrogradă endoscopică coledoc dilatat plin cu resturi de membrană proligeră şi comunicare largă chistobiliară; evacuare material hidatic după sfincterotomie endoscopică (chist hidatic hepatic rupt în căile biliare cu icter mecanic) colecţia Prof. Dr. C. Stanciu Scintigrafia hepatică este rar folosită la ora actuală. Imaginea chistului apare în 90% din cazuri ca o lacună izolată localizată în orice regiune a ficatului, dar mai ales în lobul drept, porţiunea superioară, inaccesibilă palpării (6). Radiografia abdominală simplă poate evidenţia calcificări, imagini hidroaerice, ridicarea şi bombarea cupolei diafragmatice, reacţie inflamatorie pleurală bazală, imagini care sugerează prezenţa chistului hidatic hepatic (7,8) Diagnostic pozitiv Diagnosticul pozitiv al chistului hidatic hepatic se precizează pe criterii: - epidemiologice (contact cu animale, profesie, mediu etc.); - clinice (durere hipocondru drept, sindrom dispeptic, formaţiune tumorală în hipocondrului drept); - biologice (eozinofilie crescută, imunelectroforeză şi test ELISA pozitiv); - imagistice (ecografie caracteristică) Diagnostic diferenţial Diagnosticul diferenţial al chistului hidatic hepatic se face în funcţie de localizarea topografică şi starea chistului. 231

232 1. Chistul central - cu hepatomegalie difuză, nedureroasă, renitentă, cu suprafaţa regulată, trebuie diferenţiat de: - ciroza hepatică Hanot-Gilbert, în care funcţiile hepatice sunt profund alterate, iar imaginea ecografică e specifică; - ciroza alcoolică, în care splenomegalia şi ascita sunt importante; - cancerul hepatic, în care evoluţia este rapidă şi ficatul dur; ecografia arată o tumoră solidă, iar TC o tumoră bine vascularizată; 2. Chistul cu evoluţie inferioară trebuie diferenţiat de: - cancer antral stenozant în care diagnosticul se precizează endoscopic; - tumora unghiului drept al colonului - cu tulburări de tranzit, în care diagnosticul se stabileşte irigografic şi colonoscopic; - tumora chistică sau neoplasmul de cap de pancreas - în care întâlnim icter indolor, afebril, apiretic, hidrops vezicular, în care diagnostic este precizat prin TC. 3. Chistul cu evoluţie posterioară trebuie diferenţiat de chistul solitar renal, boala polichistică, hidronefroza; ecografia, urografia, TC pun diagnosticul. 4. Chistul cu evoluţie superioară trebuie diferenţiat de tumorile solide şi chistice ale plămânului şi de pleurezia bazală închistată. 5. Chistul cu evoluţia antero-superioară trebuie diferenţiat de neoplasmul hepatic nodular în care ficatul este dur, neregulat, însoţit de dureri, ascită şi icter importante, febră mare şi afectarea rapidă a stării generale. 6. Chistul supurat (evoluţie severă) trebuie diferenţiat de colecistita acută şi abcesul subfrenic. 7. Chistul nesupurat rupt în peritoneu diferenţiat de perforaţia gastroduodenală şi apendicita acută, iar cel rupt în căile biliare de litiaza biliară veziculară sau coledociană (7, 8, 9). 7. TRATAMENT Tratamentul chirurgical rămâne în prim-planul rezolvării acestei afecţiuni. Prin radiologie intervenţională s-a încercat tratamentul percutan al chistului hidatic hepatic prin puncţie, inactivare, evacuare, alcoolizare (10). S-au imaginat de-a lungul timpului foarte multe metode şi tehnici care ar putea fi schematizate după cum urmează Intervenţii radicale Realizează rezecţia totală a perichistului cu/fără parenchim hepatic alăturat (11). Avantajele acestor procedee constau în suprimarea riscului contaminării intraoperatorii cu material hidatic, precum şi a problemelor ridicate de o eventuală cavitate reziduală. Amploarea şi riscurile intraoperatorii ale procedeelor radicale limitează efectuarea acestora numai la chisturile laterale, exteriorizate, la cele ale feţei viscerale şi la cele dezvoltate pe lobul stâng. Aceste procedee sunt: perichistecomii totale, chistectomia interlamelară, chistectomia ideală, enucleorezecţia Imperatti şi rezecţiile hepatice tipice sau atipice. 232

233 7.2. Intervenţii conservatoare Conservă perichistul în totalitate sau în cea mai mare parte. Aceste tehnici includ următorii timpi obligatorii: 1. Inactivarea parazitului - se face puncţia chistului, se extrag ml lichid hidatic şi se introduce o cantitate egală de soluţie paraziticidă (ser clorurat hiperton, apă oxigenată, betadină şi Cetrimide 1%). Se lasă să acţioneze timp de 10 minute după care se începe golirea chistului prin aspiraţie; 2. Îndepărtarea elementelor hidatice (evacuarea parazitului); 3. Tratarea cavităţii reziduale hepatice (fig. 12). Atât tehnicile radicale, cât şi cele conservatoare presupun în final un timp complementar vizând tratarea răsunetului asupra organelor din jur şi a complicaţiilor (abordul bipolar al chistului hidatic rupt în calea biliară) (fig. 13). Fig. 12.Chist hidatic hepatic gigant, ultivezicular aspect intraoperator a. puncţie şi inactivarea parazitului; b. îndepărtarea elementelor hidatice; c. explorarea cavităţii perichistice; d. perichistectomie cvasitotală cu LigaSure ; e. aspectul piesei de exereză 233

234 Fig. 13. Colangiografie postoperatorie pe tub Kehr Cavitate reziduală postoperatorie; se remarcă comunicarea largă cu arborele biliar şi drenajul coledocului cu tub Kehr. Colecţia Clinicii I Chirurgie Problema cheie a tratamentului chistului hidatic hepatic o constituie rezolvarea cavităţii restante. Atitudinea faţă de cavitatea reziduală depinde de: - factori ce determină menţinerea cavităţii restante (rigiditatea perichistului, hiperpresiune biliară prin papilo-oddită scleroasă, elemente hidatice, calculi sau spasm oddian); - factori ce favorizează suprimarea cavităţii reziduale (supleţea parenchimului hepatic înconjurător, supleţea perichistului, uscarea cavităţii reziduale prin ligatura canalelor biliare deschise, drenajul intern sau extern al cavităţii, asigurarea libertăţii căii biliare principale) (12). În funcţie de aceşti factori se pot realiza: - tehnici care reduc cavitatea reziduală (reducerea fără drenaj, drenajul extern al cavităţii restante cu tub extraperitoneal, transomfalic, transligamentar, transparenchimatos, drenajul aspirativ, intern în tubul digestiv - anastomoze perichistodigestive); - tehnici care urmăresc desfiinţarea - reducerea cavităţii restante (capitonaj, plombaj, asociate sau nu cu diverse drenaje); 234

235 - rezecţii mai mult sau mai puţin extinse ale perichistului (operculectomia, perichistectomia parţială Lagrot, perichistectomia subtotală, perichistectomia totală cu chist deschis) (13). Cea mai frecventă intervenţie practicată este inactivarea chistului, chistectomie, perichistectomie şi drenaj. În ultimii ani s-a acordat o atenţie deosebita tratării chistului hidatic hepatic pe cale laparoscopică, abord ce va fi tratat într-un capitol separat. Evoluţia postoperatorie este în general bună, deşi destul de îndelungată şi necesită monitorizare clinico-biologică şi ecografică foarte atentă. Procedeele chirurgicale pentru chist hidatic au o morbiditate cuprinsă între 0-13%. Mortalitatea prin chist hidatic variază în literatură de la 2,1 în tehnicile conservatoare la 9,8 în tehnicile radicale. Rata recurenţei variază în literatura de specialitate de la 0 la 12%, fiind determinată de retenţie de vezicule hidatice şi de diseminarea peritoneală sau retroperitoneală. Monitorizarea ecografică poate depista creşterea dimensiunilor cavităţii restante postoperatorii sau apariţia unor noi formaţiuni chistice hepatice şi extrahepatice Tratamentul medical Tratamentul medical cu mebendazol, albendazol sau praziquantel poate opri evoluţia chistului hidatic sau eradica chisturi recente, mici, sub 1 cm. El este folosit mai mult profilactic, preoperator sau, mai ales, postoperator, pentru o perioadă de 2 săptămâni (praziquantel) sau o lună (albendazol). Rareori, este folosit ca unic tratament în cazuri considerate inoperabile. BIBLIOGRAFIE 1. Jitea N. Chistul hidatic hepatic. În: Tratat de patologie chirurgicală, sub red. Angelescu N. Bucureşti: Editura Medicală, 2001, Sabău D. Chistul hidatic hepatic. În: Chirurgia ficatului, sub red. Popescu I., Vol. 1. Bucureşti: Editura Universitară Carol Davila, 2004, Prișcu Al. Chirurgie Vol. II; Bucureşti: Editura Didactică şi Pedagogică, Aşchie I. Tratamentul actual al bolii hidatice hepatice. Bucureşti: Editura Medical, Pleşa C, Moldovanu R. Chistul hidatic pulmonar. In: Pleşa C, editor. Chirurgie generală, vol. II. Iaşi: Editura Timpul; 2002, Vereanu I. Patologie chirurgicală. Bucureşti: Editura Tehnoplast; 2000, Burlui D, Monica Roşca. Chirurgia chistului hidatic hepatic. Bucureşti: Editura Medicală, Gherman I. Boala hidatică. Bucureşti: Editura Medicală,

236 9. Juvara I, Rădulescu D, Prişcu Al. Probleme medico-chirurgicale de patologie hepato-biliară. Bucureşti: Editura Medicală, Men S, Hekimoglu B. Percutaneous treatment of hepatic hydatic cysts: an alternative to surgery. Am J Roentgenol 1999; 172(1): Belli L, del Favero E. Resection versus pericystectomy in the treatment of hydatidosis of the liver. Am J Surg. 1983; 145: Sayek I, Yalin R. Surgical treatment of hydatic disease. Arch Surg. 1992; 115: Schwartz S. Principles of Surgery. Sixth Edition, McGraw-Hill, Inc. 1994, * * * 236

237 TUMORILE HEPATICE BENIGNE E. Târcoveanu, A. Vasilescu Tumorile benigne hepatice, multă vreme asimptomatice, sunt descoperite întâmplător în peste 80% din cazuri. Rareori se pot complica. Au un prognostic favorabil. Când au indicaţie, beneficiază de rezecţie hepatică. Pot fi chistice sau solide. Cea mai frecventă tumoră chistică este chistul biliar seros, iar cea mai frecventă tumoră solidă este hemangiomul. 1. CHISTUL SEROS HEPATIC Boala polichistică hepatică şi chistul seros hepatic, deşi au un punct de plecare comun (malformaţie congenitală a căilor biliare intrahepatice) sunt două entităţi diferite din punct de vedere al etiologiei, prevalenţei, manifestărilor clinice şi a gravităţii evolutive (1). Chistul seros hepatic simplu este relativ rar datorită procentului redus de cazuri simptomatice; mai frecvent, acesta este descoperit întâmplător la un examen ecografic abdominal de rutină. Chistul seros hepatic a fost denumit de-a lungul timpului şi chist hepatic neparazitar, chist hepatic benign, chist hepatic congenital, chist hepatic unilocular, chist hepatic solitar (denumire improprie deoarece chisturile sunt deseori multiple). Prima descriere a unui chist hepatic aparţine lui Brodie, în 1846; Bristowe, în 1856, publică prima descriere a bolii polichistice hepatice asociată cu rinichi polichistic. Chisturile hepatice simple sunt formaţiuni chistice, care conţin un lichid seros şi nu au comunicare cu arborele biliar intrahepatic (1, 2). Incidenţa chisturilor seroase hepatice după explorările ecografice şi computer tomografice este descrisă între 0,3-1% din cazuri. Chisturile seroase hepatice pot apare la orice vârstă, începând din copilărie până la vârstele înaintate, cu o incidenţă mai mare între decadele a 4-a şi a 6-a (3). Raportul femei/bărbaţi este de 9/1 pentru chisturile simple simptomatice, predominanţa la sexul feminin fiind netă. Diametrul chisturilor este mai mare la pacienţii peste 50 de ani, chisturile voluminoase întâlnindu-se aproape exclusiv la femei peste 50 de ani. Mai frecvent, chisturile sunt localizate în lobul hepatic drept, anterior sau inferior. Macroscopic, chisturile apar ca formaţiuni sferice sau ovoidale, cu diametru variabil de la câţiva milimetri la peste 20 cm, care nu au comunicare cu arborele biliar intrahepatic. Chisturile de mici dimensiuni sunt înconjurate de parenchim hepatic normal, în timp ce chisturile voluminoase comprimă parenchimul din jur determinând atrofia acestuia. Suprafaţa chisturilor este netedă, uneori cu nuanţă albăstruie. Formaţiunile sunt uniloculare, nu prezintă septuri şi au conţinut seros, clar, cu densitatea cuprinsă între şi La adulţi, se pot evidenţia unul 237

238 (chisturi unice, 50% cazuri) sau mai multe chisturi, mai rar constatându-se o polichistoză care se poate asocia cu boala polichistică renală (1). Microscopic, peretele chisturilor este alcătuit din trei straturi distincte. La interior se găseşte un epiteliu unistratificat, cu celule columnare sau cuboidale, asemănător epiteliului care tapetează căile biliare; mai rar, epiteliul poate fi secretor (mucus) sau ciliat. Stratul mijlociu este alcătuit din elementele vasculare, iar stratul exterior este format din colagen, fibre musculare, canalicule biliare şi hepatocite comprimate (fig.1). Fig. 1. Examen anatomopatologic (colorație HE) Perete chist seros hepatic epiteliu unistratificat, cu celule cuboidale Evolutiv, chistul porneşte de la un defect congenital, un canal biliar aberant care pierde comunicarea cu arborele biliar şi se dilată progresiv; în interior se acumulează un lichid seros cu o compoziţie apropiată de a secreţiei normale a epiteliului canalicular biliar (format din apă şi electroliţi, fără bilirubină şi acizi biliari) (3). Chisturile hepatice seroase asimptomatice nu necesită tratament. Doar 10-16% din ele devin simptomatice, fiind dureroase sau complicându-se cu sângerare, suprainfecţie sau compresând structurile vecine (4). Paraclinic, testele funcţionale hepatice au valori normale în majoritatea cazurilor. Dacă există suspiciunea unei hidatidoze se impune efectuarea imunfluorescenţei pentru chist hidatic. Ecografia, cea mai utilizată explorare, permite evidenţierea chisturilor simple ca arii total anecogene, rotunde sau ovalare, unice (50% cazuri) sau multiple, cu margini netede, bine delimitate, cu intense 238

239 ecouri posterioare, cu suprafaţă netă de delimitare ţesut-fluid (fig. 2). Ecografia va exclude boala polichistică hepato-renală. Fig. 2. Ecografie hepatică - chist seros hepatic Formaţiune anecogenă, rotundă, cu margini netede, bine delimitată, cu intense ecouri posterioare, cu suprafaţă netă de delimitare ţesut-fluid colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Tomografia computerizată arată prezenţa unor formaţiuni circulare sau ovalare, cu densitate asemănătoare apei, fără septuri sau alte formaţiuni în interior. Are acurateţe mai crescută decât a ecografiei în precizarea relaţiilor cu structurile de vecinătate. Scintigrafia hepatică decelează numai chisturile cu diametru peste 30 mm. Angiografic, chisturile apar ca zone avasculare care amprentează vasele intrahepatice, dacă sunt voluminoase. Diagnosticul diferenţial se face cu chistul hidatic hepatic univezicular. Chisturile seroase simple cu detritusuri în interior pot fi confundate cu chisturile hidatice multiveziculare. Scopul tratamentului este decompresia definitivă şi completă a chisturilor simptomatice, care duce la dispariţia simptomelor pacientului. Relaţia cauzală între dimensiunile chistului şi durerea abdominală se face doar atunci când chistul are dimensiuni suficient de mari sau este complicat. În cazul dubiilor privind etiologia durerilor se poate practica, ca test preterapeutic, aspirarea percutană a chistului. Dacă simptomatologia se remite, atunci cauza a fost chistul, dacă nu, trebuie căutată altă cauză a durerii. Pe de altă parte, aspirarea percutană a chisturilor sub ghidaj radiologic poate fi de ajutor în diagnosticul diferenţial cu chisturile neoplastice sau cu abcesele hepatice. Tratamentul laparoscopic al chisturilor seroase hepatice este practicat tot mai frecvent. Cei mai buni candidaţi pentru abordul laparoscopic sunt cei cu chisturi 239

240 mari, superficiale, accesibile, localizate în segmentele laparoscopice ale ficatului (segmentele II sau VI Couinaud). Alte localizări sau chisturile hepatice posterioare sunt dificil de abordat laparoscopic. Chisturile localizate în segmentul VIII au un risc mare de recidivă după abordul laparoscopic, deoarece diafragmul acoperă imediat cavitatea chistului. Prima fenestrare laparoscopică a chistului seros a fost raportată de Paterson- Brown şi Garden în 1991 (5). Tehnica fenestrării (procedeul Lin) constă în rezecţia domului chistului; se efectuează cu hook-ul (fig. 3), pensa LigaSure sau cu disectorul cu ultrasunete la o distanţă de 1 cm de parenchimul hepatic pentru a evita sângerarea (4). Se inspectează cu atenţie peretele chistului fenestrat pentru a descoperi o posibilă fistulă biliară (6, 7, 8). În acest caz, se impune sutura fistulei. La sfârşit, coagularea cu argon a epiteliului superficial al peretelui chistului previne recidiva (4). Fig. 3. Chist seros hepatic aspecte intraoperatorii Fenestrare laparoscopică a chistului seros hepatic Cavitatea chistului este drenată de rutină. Omentoplastia in situ este necesară în cazul localizărilor superioare sau posterioare pentru a preveni recidivele (4). 240

241 Dacă chistul este o descoperire intraoperatorie întâmplătoare se recomandă reţinerea de la orice gest terapeutic dacă diametrul chistului este sub 5 cm (asimptomatic) (9). Factorii care favorizeză recidiva sunt: fenestrare defectuoasă (incompletă), chisturi aflate în profunzime, chisturi localizate în segmentele VII-VIII şi chisturile multiloculare. Tehnica este sigură, cu morbiditate minimă şi asociată cu spitaliare redusă faţă de chirurgia clasică (sau conversii). Rata de conversie este mică. În literatură, pentru un follow-up de peste un an, rata de recidivă este descrisă între 0 şi 28%, incluzând şi boala polichistică. 2. CHISTADENOMUL MUCINOS Chistadenomul mucinos este o tumoră chistică rară, care apare la femeia vârstnică, poate ajunge la dimensiuni mari şi conţine în interior vegetaţii intrachistice (10). Diagnosticul se stabileşte prin ecografie şi TC, fiind dificil de diferenţiat de chistadenocarcinom şi de chistul hidatic. Din cauza riscului degenerării, se indică tratament chirurgical hepatectomie atipică. Chistadenoamele hepatice sunt neoplasme chistice rare, cu tendinţă la transformare malignă în chistadenocarcinom. Aspectele tipice imagistice ale chistadenomului includ formaţiuni hipoecogene în interior, perete neregulat, lichid intrachistic heterogen (mucoid) şi cu septuri interne hipervasculare. Rezecţia hepatică este tratamentul standard al chisturilor hepatice neoplazice, dar în cazuri selectate se poate practica rezecţie pe cale laparoscopică. 3. HEMANGIOMUL Hemangiomul este cea mai frecventă tumoră benignă (80% din cazuri), situându-se pe locul 2 în cadrul tumorilor hepatice după tumorile maligne secundare. Este cea mai frecvent descoperită tumoră hepatică la explorările imagistice de rutină (11, 12). Hemangiomul hepatic la copil este o tumoră particulară, cu evoluţie nefavorabilă. Când ajunge la dimensiuni mari, din cauza fistulelor arterio-venoase intratumorale poate să apară insuficienţă cardiacă congestivă. Se asociază cu trombocitopenia şi afibrinogenemia în cadrul sindromului Kasabach-Merritt. Este expus mai frecvent la complicaţii decât la adult şi poate beneficia de embolizare sau ligatură arterială. La adult, hemangioamele apar mai frecvent la femei, în decadele 4-5 de vârstă şi au o evoluţie lentă. Sunt, de obicei, unice; în 10% din cazuri sunt multiple. Marea majoritate a cazurilor sunt asimptomatice. Când ajung la dimensiuni mai mari pot apare durerea în hipocondrul drept, febră şi masă tumorală palpabilă. Foarte rar se complică prin ruptură. Anatomo-patologic, sunt două tipuri: hemagiomul capilar, mai frecvent întâlnit, de dimensiuni mici (sub 2 cm) şi hemangiomul cavernos, cu aspect buretos 241

242 pe secţiune, aparent încapsulat, care ajunge la dimensiuni mari. Un hemangiom care depăşeşte 10 cm este un hemangiom gigant. Fig 4. Ecografie hepatică - hemangiom hepatic Formaţiune hiperecogenă, omogenă, bine delimitată, fără semnal Doppler Fig. 5. Examen TC hemangiom hepatic Formaţiune hipodensă, care fixează contrastul de la periferie spre centru, tumora rămânând hiperdensă pe clişeele tardive colecţia Clinicii Radiologice Prof. Dr. Dragoş Negru 242

243 Fig 6. Hemangiom hepatic aspecte intraoperatorii Rezecţie laparoscopică cu pensa LigaSure colecţia autorului Ecografia are o sensibilitate de 60% şi evidenţiază o formaţiune hiperecogenă, omogenă, bine delimitată, fără semnal Doppler (fig. 4). Ecografia cu CO 2 diferenţiază hemangioamele de alte tumori hepatice. Tomografia computerizată, cu sensibilitate de 80%, evidenţiază o formaţiune hipodensă, care fixează contrastul de la periferie spre centru, tumora rămânând izo- sau hiperdensă pe clişeele tardive (fig. 5). Imageria prin rezonanţă magnetică în faza T2 are un aspect hiperintens, iar după administrarea de gadolinium oferă o imagine similară celei de la TC. Scintigrafia cu hematii marcate 99m Tc şi arteriografia selectivă hepatică, mai rar folosite, oferă date utile pentru diagnosticul diferenţial. Hemangioamele asimptomatice nu trebuie operate. Indicaţia de tratament chirurgical este rezervată hemangioamelor voluminoase, simtomatice, în caz de apariţie a complicaţiilor (ruptură, hemoragie, necroză, tulburări hematologice) şi în caz de dubii de diagnostic. Preoperator, se poate practica embolizarea arterei hepatice. Tratamentul chirurgical constă în enucleere sau rezecţie anatomică, care se poate realiza prin abord clasic sau laparoscopic (fig. 6). 243

244 4. HIPERPLAZIA NODULARĂ FOCALĂ Hiperplazia nodulară focală (HNF) ocupă locul 2 după hemangiom şi se întâlneşte mai frecvent la femei în a 4-a decadă de viaţă. În apariţia bolii au fost incriminate contraceptivele orale. Leziunea este unică în 70% din cazuri, de obicei asimptomatică, fără complicaţii şi fără degenerare malignă (12). Dimensiunile tumorii variază între 1 şi 15 cm, sunt bine delimitate, dar neîncapsulate. Fig. 7. Ecografie hepatică Hiperplazie nodulară focală Formaţiune predominant hiperecogenă, vag neomogenă, bine delimitată, de dimensiuni mari, cu pseudocapsulă colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Anatomo-patologic, se descriu două tipuri: solid, mai frecvent întâlnit în leziunile unice şi telangiectazic, întâlnit în formele multiple. Se prezintă ca o formaţiune cu o zonă centrală fibroasă, stelară, alcătuită din ţesut conjunctiv dens şi vase arteriale şi cu proliferări ductale la nivelul septurilor fibroase. Diagnosticul se stabileşte pe baza explorărilor imagistice (fig. 7). Diagnosticul diferenţial se face cu orice leziune nodulară a ficatului (adenoame, hamartoame, nodul cirotic, nodul malign). Tratamentul chirurgical este indicat atunci când diagnosticul este incert (rezecţie limitată). 5. ADENOMUL HEPATIC Adenomul hepatic este o tumoră benignă rară, întâlnit mai frecvent la femeia tânără care utilizează contraceptive orale cu doze mari de estrogeni. Este o tumoră bine delimitată, de obicei unică, încapsulată, pe secţiune gălbuie cu pete hemoragice. Microscopic, este formată din hepatocite dispuse în cordoane fără structuri biliare sau fibroase, cu lacuri venoase şi zone de necroză. Pot 244

245 apare complicaţii sub forma hemoragiei intratumorale, cu ruptura capsulei sau, mai rar, transformarea malignă. Când au dimensiuni mici sunt asimptomatice, fiind descoperite incidental imagistic (fig. 8). Adenoamele voluminoase se pot manifesta prin dureri abdominale, prezente şi în caz de apariţie a complicaţiilor. Aspectul ecografic al adenomului este hipo-, izo- sau hiperecogen. La examenul TC adenomul este izodens sau hipodens faţă de parenchimul hepatic, iar după administrarea contrastului devine mai vizibil în timpul fazei arteriale. La examenul IRM adenoamele sunt heterogene şi hiperintense sau izointense pe imagini T1 şi hiperintense pe imagini T2. Biopsia ecoghidată este utilă pentru diagnostic. Rezecţia adenoamelor hepatice este indicată pentru precizarea diagnosticului, prevenirea complicaţiilor sau a transformării maligne. Fig. 8. Ecografie hepatică adenom hepatic Formaţiune hipoecogenă bine delimitată colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Hemangiomul şi hiperplazia nodulară focală sunt considerate boli benigne fără risc de transformare malignă. În ciuda numeroaselor serii raportate în literatură privind rezecţiile hepatice laparoscopice ale acestor tip de leziuni, aceste tumori nu se rezecă decât în prezenţa complicaţiilor: durere, compresiune, simptomatologie întâlnită în cazul unor tumori de dimensiuni mari. Tumorile mici şi superficiale situate în segmente hepatice accesibile laparoscopic reprezintă cea mai bună indicaţie pentru rezecţia laparoscopică, dar nu constituie o indicaţie pentru rezecţia chirurgicală doar în cazul unei incertitudini de diagnostic. Sensibilitatea investigaţiilor imagistice în diagnosticul corect al acestor boli este mare, 90% pentru hemangioame hepatice şi în jur de 70-90% pentru HNF. În caz de incertitudine de 245

246 diagnostic radiologic, Cherqui şi colab recomandă biopsia ghidată laparoscopic pentru îmbunătăţirea diagnosticului de acurateţe înaintea rezecţiei laparoscopice (15). Din contră, adenoamele hepatice trebuie rezecate oricum, datorită tendinţei la sângerare, tendinţei la malignizare, care este rară, dar posibilă şi dificultăţilor de diagnostic diferenţial radiologic, cel mai frecvent cu un carcinom hepatocelular. În 1992, Gagner şi colab. au efectuat prima rezecţie atipică hepatică laparoscopică a unei HNF. Dar prima rezecţie anatomică hepatică a fost efectuată, în 1996, de Azagra, pentru chistadenom hepatic. Succesul tehnicii laparoscopice este citat în 90-97% cazuri. Rata de conversie se înscrie în literatură între 3-10%, în principal din cauza hemoragiei, localizărilor tumorale adiacente vaselor mari şi problemelor tehnice. După rezecţiile hepatice laparoscopice pentru afecţiunile hepatice benigne nu a fost raportat niciun deces, iar rata complicaţiilor este mică, între 5 şi 9%. Rata reintervenţiilor postoperatorii este de 1-2%. În mâinile unui expert în chirurgia hepatică şi în procedurile laparoscopice avansate, această tehnică este sigură. În majoritatea studiilor, spitalizarea postoperatorie este sub 5 zile, mult superioară hepatectomiilor clasice. Rezecţiile hepatice laparoscopice constituie piatra de încercare a acestei chirurgii. Selectarea atentă a cazurilor este esenţială pentru buna desfăşurare a intervenţiei chirurgicale. Segmentele abordabile laparoscopic sunt cele anterioare şi laterale (II-VI). De asemenea, leziunile trebuie să fie rezonabile ca dimensiuni (fig. 9). În afară de rezecţiile atipice, sunt publicate în literatură şi rezecţii reglate (13, 14, 15, 16). Principalele probleme legate de rezecţiile hepatice pe cale laparoscopică sunt (1): prevenirea şi controlul accidentelor hemoragice (manevra Pringle, disecţia transparenchimatoasă cu disectorul cu ultrasunete, cliparea pediculilor vasculo-biliari sau folosirea endostaplerelor, pensei de LigaSure, aplicarea de Tacho-Comb, tehnica Habib, chirurgia robotică); controlul bilistazei (colangiografie intraoperatorie de control, drenaj postoperator); prevenirea emboliei gazoase (monitorizarea presiunii intraabdominale care nu va depăşi 12 mmhg; atenţie la utilizarea bisturiului cu argon). În concluzie, chirurgia laparoscopică a ficatului presupune o dotare adecvată, experienţă în chirurgia laparoscopică, experienţă în chirurgia clasică a ficatului, o selecţie atentă a bolnavilor şi o tehnică meticuloasă. Prin abord laparoscopic pot fi tratate tumori hepatice benigne, chistice sau solide. Îmbunătăţirea tehnicilor imagistice moderne permite stabilirea diagnosticului precis al naturii fiecărui tip de tumoră. În pofida entuziasmului general privind abordul laparoscopic, indicaţiile selective pentru tratamentul chirurgical al tumorilor hepatice benigne rămân neschimbate. 246

247 Se recomandă abordul minim invaziv pentru toate formaţiunile chistice din segmentele laparoscopice. Chisturile seroase hepatice simptomatice vor fi operate numai laparoscopic (gold standard). Cazurile descoperite întâmplător ecografic, asimptomatice, nu necesită tratament chirurgical. Fig. 9. Adenom hepatic aspect intraoperator laparoscopic; hepatectomie atipică laparoscopică cu pensa LigaSure Cele mai bune indicaţii pentru tratamentul laparoscopic al tumorilor hepatice benigne sunt tumorile mici, superficiale, leziuni periferice, localizate în segmentele laterale stângi (segmentele II şi III) sau în partea anterioară a segmentelor IV, V, VI, care mai sunt numite şi segmente laparoscopice. Beneficiile acestui abord sunt scăderea complicaţiilor parietale, mobilizarea precoce, evoluţie postoperatorie simplă şi rezultat estetic mai bun. BIBLIOGRAFIE 1.Benhamou JP, Menu Y. Non-parasitic Cystic Disease of the Liver and Intrahepatic Biliary Tree. In: Blumgart LH, editor, Surgery of the Liver and Biliary Tract. Ed. Churchill Livingstone, 2 nd Edition, CD-ROM, Popescu I, Tomulescu V, Hrehoreţ D, Kosa A. Chirurgia laparoscopică a ficatului: analiza unei experienţe de 36 de cazuri. Chirurgia 2003; 4(98): Târcoveanu E, Pleşa C, Bradea C, Niculescu D, Georgescu Şt, Epure Oana, Crumpei Felicia, Fotea V. Chisturile seroase hepatice. Clinica, 2001, VI (2):

248 4.Gigot JF, Catherine Hubert, Banice R, Kendrick ML. Laparoscopic management of benign liver disease: where are we? HPB 2004; 6(4): Paterson-Brown S, Garden OJ. Laser-assisted laparoscopic excision of liver cyst. Br J Surg 1991; 78(9): Morino M, De Giuli M, Festa V, Garrone C. Laparoscopic management of symptomatic nonparasitic cysts of the liver. Indications and results. Ann Surg 1994; 219(2): Morino M, Garrone C, Festa V, Miglietta C. Laparoscopic treatment of non parasitic liver cysts. Ann Chir 1996; 50(6): Fabiani P, Katkhouda N, Iovine L, Mouiel J. Laparoscopic fenestration of biliary cysts. Surg Laparosc Endosc, 1991;1(3): Hauser C J, Poole G V. Laparoscopic fenestration of a giant simple cyst. Surg Endosc, 1994: Naveau S, Balian A, Perlemuter G: Hepato-gastroenterologie. Ed. Mason, Paris 2003, p Popescu I. Tumorile hepatice benigne şi maligne In: Angelescu N, editor, Tratat de patologie chirurgicală, Vol. 2. Bucureşti: Editura Medicală; 2001, Popescu I, Ciurea S. Tumorile benigne ale ficatului In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului Vol. 1. Bucureşti: Editura Universitară Carol Davila, 2004, Azagra JS, Goergen M, Gilbart E, Jacobs D. Laparoscopic anatomical (hepatic) left lateral segmentectomy-technical aspects. Surg Endosc 1996; 10(7): Berends FJ, Meijer S, Prevoo W, Bonjer HJ, Cuesta MA. Technical considerations in laparoscopic liver surgery. Surg Endosc 2001; 15(8): Cherqui D, Husson E, Hammoud R, Malassagne B, Stephan F, Bensaid S, Rotman N, Fagniez PL. Laparoscopic liver resections: a feasibility study in 30 patients. Ann Surg 2000; 232(6): Samama G, Chiche L, Brefort JL, Le Roux Y. Laparoscopic anatomical hepatic resection. Report of four left lobectomies for solid tumors. Surg Endosc 1998; 12(1):

249 TUMORI HEPATICE MALIGNE E. Târcoveanu, A. Vasilescu TUMORILE MALIGNE PRIMARE ALE FICATULUI În raport cu originea lor, tumorile hepatice maligne primare se împart în: hepatocelulare, biliare, mezenchimale (tab. I). TABELUL I Clasificarea tumorilor maligne primare hepatice carcinom hepatocelular; Hepatocelulare carcinom fibrolamelar; hepatoblastom; colangiocarcinom; Biliare chistadenocarcinom; angiosarcom; hemagioendoteliom epitelioid; Mezenchimale sarcom nediferenţiat; limfom hepatic malign primitiv. În practica medicală, 90% din cancerele hepatice sunt carcinoame hepatocelulare. De aceea, termenul de cancer hepatic se referă la această formă. 1.1 Carcinomul hepatocelular Epidemiologie Carcinomul hepatocelular (CHC) este una din cele mai frecvente tumori maligne (locul 5 ca incidenţă), cu aproximativ cazuri noi anual şi o incidenţă în creştere în întreaga lume (1). CHC reprezintă aproximativ 80% din tumorile maligne primare hepatice (2). Incidenţa diferă după zona geografică, 1-10 %oooo cazuri anual în ţările occidentale, %oooo anual în Extremul Orient şi %oooo cazuri anual în Africa subsahariană. Diferenţele geografice privind incidenţa CHC reflectă intervenţia unor factori predispozanţi (ciroza hepatică, hepatita cu virus B şi C, obiceiuri alimentare). Incidenţa CHC creşte progresiv cu vârsta şi este mai mare la bărbaţi decât la femei (3, 4). Etiopatogenie CHC este rezultatul unui proces multistadial şi multifactorial care constă în acumularea unor anomalii genetice interesând oncogene şi gene de supresie tumorală, în contextul unei injurii cronice a parenchimului hepatic (3). Ciroza hepatică (întâlnită la 80-90% din pacienţii cu CHC), indiferent de etiologie, reprezintă cel mai important factor de risc pentru CHC. Ciroza secundară 249

250 infecţiei cu virus hepatic C şi B şi ciroza alcoolică au cel mai mare risc. Inflamaţia cronică, necroza hepatocelulară şi regenerarea hepatică favorizează apariţia şi acumularea anomaliilor genetice în procesul de carcinogeneză. Infecţia cu virusul hepatitei B (nivelul viremiei peste copii/ml) este considerată un factor etiopatogenic în apariţia CHC, chiar şi înainte de apariţia cirozei (2). În caz de AgHBs pozitiv, riscul de CHC creşte de 200 de ori. Aceste date susţin originea virală a CHC. În Asia de Sud-Est şi în Africa, în 90% din cazuri CHC se asociază cu infecţia cu virus hepatitic B (5). Spre deosebire de infecţia cu virus hepatic B, în infecţia cu virus C, hemocromatoză şi alcoolism, CHC se dezvoltă numai după apariţia cirozei (2). Riscul de apariţie a CHC la bolnavii infectaţi viral este de 7 ori mai mare decât la restul populaţiei în infecţia cu virus B şi de 4 ori în infecţia cu virus C (2). CHC este o complicaţie frecventă a hemocromatozei ereditare, care are un risc de a produce boala de 200 de ori mai mare comparativ cu populaţia generală (5). Obezitatea, diabetul zaharat de tip 2, insulinorezistenţa, prin steatoza hepatică simplă, steatohepatita şi ciroza hepatică constituie factori de risc importanţi pentru CHC. Consumul cronic de alcool (creşte de 5 ori riscul de CHC), fumatul (creşte riscul de 3 ori), consumul de canabis (factor de precipitare a fibrozei la pacienţii infectaţi cu virus C), aflatoxinele alimentare au rol în carcinogeneza hepatică (6). Se recomandă pentru screening în CHC examenul ecografic efectuat la un interval de 6 luni (sensitivitate 60-80% în detectarea leziunilor până la 2 cm), la care se poate adăuga dozarea alfa-fetoproteinei. Anatomie patologică CHC este o tumoră de culoare maroniu deschis, de consistenţă moale, care se prezintă macroscopic sub 3 forme: nodulară, masivă şi difuză. Tumorile sunt foarte vascularizate, predominant arterial (7). Okuda descrie următoarele tipuri: formă infiltrativă CHC pe ficat normal; forma expansivă CHC pe ciroză, cu tumori bine delimitate, uneori încapsulate; forma mixtă expansivă şi infiltrativă caracterizează stadiile avansate; forma difuză multifocală apare exclusiv pe ficat cirotic, formată din noduli mici, sub 1 cm, răspândiţi în tot ficatul. Microscopic, sunt forme trabeculare, pseudoglandulare, compacte, schiroase şi forme slab diferenţiate. Extensia tumorii se face prin creştere centrifugă, cu invazia parenchimului înconjurător prin spaţiile parasinusoidale şi prin sinusoide şi diseminează venos anterograd (suprahepatice, cavă) şi retrograd (vena portă), limfatic (adenopatii locoregionale). Tumorile feţei superioare invadează diafragmul. Diagnostic Aspecte clinice, circumstanţe de descoperire 250

251 Prezentarea clinică a CHC este variabilă. Debutul bolii poate fi insidios sau brutal (hemoperitoneu prin ruptura unui nodul de CHC subcapsular). Semnele clinice sunt mascate de semnele cirozei, a cărei decompensare poate masca un hepatocarcinom. În stadii avansate, semnele cele mai frecvente sunt durerea în hipocondrul drept, alterarea stării generale cu anorexie, pierderea în greutate, icter şi febră. Ideal, diagnosticul de CHC s-ar putea face într-un stadiu precoce, în cadrul screeningului ecografic. Examenul clinic poate arăta, în stadii avansate, hepatomegalie dureroasă la palpare, semne de hipertensiune portală şi insuficienţă hepatocelulară. CHC se poate asocia cu un sindrom paraneoplazic (sindrom carcinoid, ginecomastie, osteoartropatie hipertrofică pneumică). Explorările de laborator pot arăta VSH crescut, creşterea alfa-fetoproteinei, fosfatazei alcaline şi a 5-nucleotidazei (8). Explorarea imagistică începe cu ecografia cu sistem Doppler-color, care va preciza numărul şi dimensiunea tumorilor, gradul de invazie al parenchimului hepatic, rapoartele cu vena portă, hilul hepatic, venele suprahepatice (Fig.1). Ecografia intraoperatorie, clasică sau laparoscopică, este indispensabilă în aprecierea stadializării şi, deci, a operabilităţii, în ghidarea rezecţiilor hepatice sau a procedeelor de termoablaţie. Tomografia computerizată evidenţiază o tumoră hipervascularizată arterial (Fig. 2). Date suplimentare poate aduce imagistica prin rezonanţă magnetică şi arteriografia selectivă hepatică. Diagnosticul de CHC se face în două circumstanţe: - pacient fără antecedente, la care un examen imagistic pune în evidenţă un nodul hepatic; - bolnav cunoscut cu ciroză, la care se descoperă ecografic un nodul hepatic suspect. În prezenţa unei leziuni nodulare sub 2 cm este necesară puncţia-biopsie ecoghidată, care va preciza diagnosticul. În cazul unei leziuni peste 2 cm pe ficat cirotic sunt necesare două explorări imagistice (ecografie + TC sau IRM cu contrast sau arteriografie) sau o tehnică imagistică, care poate demonstra hipervascularizaţia arterială a formaţiunii + determinarea alfa-fetoproteinei (peste 400 ng/ml). 251

252 Fig. 1. Ecografie abdominală hepatom lob stâng Ficat mărit de volum, structură neomogenă conţine în lobul stâng hepatic o formaţiune neomogenă adiacentă la vena suprahepatică stângă colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Fig. 2. Examen computer tomografic hepatom lob stâng Formaţiune expansivă voluminoasă (11x12,7x12,4 cm) în lobul stâng hepatic, neomogenă, cu calcificări grosiere dispuse central (Hepatom); formaţiunea are efect de masă asupra hilului hepatic, asupra corpului gastric şi asupra pancreasului corporeal colecţia Clinicii Radiologice, prof. Dr. D. Negru Stadializare Stadializarea clasică a CHC se face în funcţie de sistemul TNM, care suferă, însă, modificări periodice (4): 252

253 T (tumora) T0 - fără tumoră; T1 - tumoră unică, 2 cm, fără invazie vasculară; T2 - tumoră unică, 2 cm, cu invazie vasculară; - tumoră unică, > 2 cm, fără invazie vasculară; - tumori multiple, 2 cm, limitate la un lob, fără invazie vasculară; T3 - tumoră solitară, > 2 cm, cu invazie vasculară; - tumori multiple, 2 cm, limitate la un lob, cu invazie vasculară; - tumori multiple, oricare dintre ele, > 2 cm, limitate la un lob, cu sau fără invazie vasculară; T4 - tumori multiple în mai mult de un lob; - tumori care invadează un ram portal sau o suprahepatică; N (limfonoduli) Nx - limfonoduli neevaluaţi; N0 - fără metastaze în limfonodulii regionali; N1 - metastaze în limfonodulii loco-regionali; M (metastaze) Mx - metastaze la distanţă neevaluate; M0 - fără metastaze la distanţă; M1 - cu metastaze la distanţă; În funcţie de criteriile TNM, cea mai utilizată stadializare este cea recomandată de American Joint Committee on Cancer (AJCC) din 2002 (Tabel II). Stadializarea (clasificarea) Okuda cuantifică dimensiunile tumorii, funcţia hepatică (ascită, albuminemie) şi supravieţuirea fără tratament. Criteriile Okuda sunt: 1. tumora interesează prin mărime mai mult de jumătate din ficat 2. ascită 3. albumină serică < 3 mg/dl În stadiul I nu este prezent niciunul din cele trei criterii (supravieţuire 8,3 ani). În stadiul II sunt prezente 1 sau 2 criterii (supravieţuire 2 ani). În stadiul III toate criteriile sunt prezente (supravieţuire 7 luni) (5). Clasificarea BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) propune un algoritm de tratament în funcţie de dimensiunea tumorii, numărul tumorilor, invazia vasculară, funcţia hepatică (clasa Child) şi prezenţa hipertensiunii portale (5). Evoluţie şi complicaţii În evoluţia CHC pot să apară două complicaţii: ruptură tumorală cu hemoperitoneu şi formarea metastazelor. 253

254 TABELUL II Stadializarea TNM AJCC 2002 Stadiul T(tumora) N (limfonoduli) M (metastaze) I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 T3 N0 M0 III T1-3 N1 M0 IV A T4 N0-1 M0 IV B T1-4 N0-1 M1 Tratament Tratamentul CHC este multimodal. Metode curative Rezecţia hepatică R0 şi hepatectomia totală urmată de transplant reprezintă unica modalitate terapeutică curativă a CHC. Hepatectomia are rezultate foarte bune la bolnavii cu CHC dezvoltat pe ficat normal, cu supravieţuire la 5 ani de 60-70%, dar numai 5% din bolnavii cu CHC beneficiază de această metodă (9). În cazul CHC dezvoltat pe ciroză, indicaţia de rezecţie se limitează la o singură tumoră, cu funcţie hepatică conservată (absenţa hipertensiunii portale, trombocite peste /mm 3 şi valori normale ale bilirubinei serice), cu rezultate postoperatorii asemănătoare. După hepatectomie, rata recidivelor poate ajunge la 50% la 3 ani şi 70% la 5 ani (factori de predicţie invazia vasculară, prezenţa micronodulilor sateliţi şi gradul redus de diferenţiere). La bolnavii necirotici sunt preferate hepatectomiile anatomice. Rezecţiile îşi au locul şi în tratamentul CHC voluminoase, după embolizare portală, care permite hipertrofierea ficatului controlateral. În tumorile voluminoase se poate practica şi rezecţia tumorii (debulking), asociată cu termoablaţia nodulilor restanţi. La bolnavii cirotici se preferă rezecţiile segmentare reglate (nu se recomandă rezecţia a mai mult de un sfert din parenchimul funcţional hepatic) sau hepatectomii atipice (neanatomice) deoarece capacitatea regenerativă a ficatului cirotic este limitată (Fig. 3). Hepatectomiile atipice se pot realiza prin tehnica Habib (Fig. 4). În caz de recidivă sunt indicate rezecţiile hepatice iterative (4). Transplantul hepatic, îndepărtând tumora şi ficatul cirotic, reprezintă tratamentul ideal. Indicaţia de transplant vizează bolnavii cu o singură tumoră sub 5 cm sau cu cel mult 3 noduli de cel mult 3 cm fiecare, fără invazie vasculară şi diseminare extrahepatică. Supravieţuirea la 5 ani este de 60-70%, iar rata recidivelor este de 15% (10,12). O problemă a pacienţilor cu ciroză hepatică cu CHC grefat este durata de aşteptare pe lista de transplant hepatic. O modalitate tehnică alternativă pentru aceşti bolnavi o constituie transplantul de la donatori în viaţă. 254

255 a b Fig. 3 Carcinom hepatocelular dezvoltat pe ciroză hepatectomie stângă a. aspectul intraoperator al tumorii, localizate în segmentul IV; b. rezecţia transparenchimatoasă folosind bisturiul cu ultrasunete. Fig. 4. Carcinom hepatocelular dezvoltat pe ciroză (segmentul VI) hepatectomie atipică cu pensa Habib a,b. aplicarea pensei Habib; d,e. tranşa de rezecţie (nesângerândă) după rezecţie; f. piesa de rezecţie. 255

256 Metode paleative Chimioterapia pe cale generală foloseşte ca citostatice cu acţiune asupra CHC adriamicina, cisplatinum şi mitomicina C. Niciuna din schemele de chimioterapie, neoadjuvante sau adjuvante, nu a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea globală. Se încearcă imunochimioterapia, care foloseşte limfocite splenice limfokin-activate de tip killer şi interleukina-2 recombinată, asociate cu administrarea de doxorubicină în emulsie de Lipiodol-Urografin. Injectarea percutană de etanol este o modalitate terapeutică relativ bine tolerată. Este indicată la pacienţii non-rezecabili, non-transplantabili, cu tumori mici (sub 5 cm) şi sub 3 tumori, precum şi în recidivele tumorale (11). Metoda este contraindicată la bolnavi cu ciroză hepatică decompensată, cu tulburări de coagulare şi ascită şi în cazul tumorilor subcapsulare. Recidivele sunt frecvente... Fig. 5. Arteriografie hepatică dreaptă a. vascularizaţia tumorală; b. stagnarea emulsiei lipiodolate în ramurile arteriale, indicând sfârşitul procedurii; c. noduli tumorali hipervascularizaţi; d. controlul fluoroscopic al injectării emulsiei lipiodolate - concentrarea emulsiei în nodulii tumorali.după Ursulescu Corina et al. Chemoembolizarea arterială terapeutică în cancerul hepatic. Jurnalul de chirurgie. 2005; 1(4): reproducere cu permisiunea autorilor şi editurii 256

257 Embolizarea arterială, utilizată pentru tratamentul CHC nerezecabil, este recomandată datorită vascularizaţiei predominant arteriale a tumorilor (Fig. 5,6). Agenţii embolizanţi (lipiodol, gelaspon, TachoSil) se pot administra împreună cu chimioterapia selectivă intraarterială, mixată cu Lipiodol (doxorubicină, cisplatinum, mitomicină), metoda fiind numită chemoembolizare. Supravieţuirea la 2 ani după chemoembolizare este de 41%. Metoda este indicată pentru bolnavii candidaţi la transplant, care aşteaptă un donator şi pacienţilor non-eligibili pentru metode curative, cu funcţie hepatică păstrată, în CHC a multinodular, fără invazie vasculară bşi diseminare extrahepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică decompensată (Child B şi C), cu tromboză de venă portă sunt excluşi datorită riscului ischemiei hepatice. Fig. 6. Examen computer tomografic pre- şi post chemoembolizare a. Hepatom segment VI: examen CT + contrast intravenos; b. Control CT nativ la 48 de ore post-embolizare: concentrarea emulsiei lipiodolate predominant în nodulii tumorali, cu delimitarea unor noduli fiică adiacenţi. după Ursulescu Corina et al. Chemoembolizarea arterială terapeutică în cancerul hepatic. Jurnalul de chirurgie. 2005; 1(4): reproducere cu permisiunea autorilor şi editurii Crioterapia constă în distrugerea prin îngheţare la temperaturi foarte joase (< 30 C) a leziunilor considerate nerezecabile. Metoda se aplică sub anestezie generală şi la tumori peste 5 cm. Morbiditatea este specifică, iar rata de răspuns la 5 ani este de 20-40%. Termonecroza sau ablaţia prin hipertermie (radiofrecvenţă, microunde, laser, vapori de apă) are mai puţine complicaţii, o rată mai mică de recidive comparativ cu celelalte metode. Se poate aplica percutan, laparoscopic sau pe cale deschisă (Fig. 7). Constituie o strategie promiţătoare în tratamentul CHC nerezecabil. 257

258 Chirurgia minim invazivă devine tot mai utilă atât în stadializarea preterapeutică, datorită ultrasonografiei laparoscopice, cât şi în aplicarea metodelor curative (rezecţie hepatică laparoscopică pentru leziunile de mici dimensiuni situate în segmentele laparoscopice), precum şi pentru aplicarea metodelor paleative. a c d Fig. 7. Carcinom hepatocelular dezvoltat pe ciroză, nerezecabil distrucţie focală a,b. ablaţie prin radiofrecvenţă; c. dispozitivul de radiofrecvenţă; d. termonecroză cu vapori de apă sub presiune; e,f. ecografie intraoperatorie Prognosticul este, în general, defavorabil, pacienţii decedând la maximum un an de la stabilirea diagnosticului, în absenţa tratamentului. 2. CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR Este o formă histopatologică particulară alcătuită din celule mari poligonale incluse într-o stromă fibroasă, cu dispoziţie lamelară. Se prezintă ca o tumoră voluminoasă, cu calcificări, însoţită de adenopatie. Apare la tineri, nu se dezvoltă pe ciroză, nu are valori crescute ale alfa-fetoproteinei. Este mai frecvent rezecabil şi are un prognostic mai bun. 258 f

259 3. HEPATOBLASTOMUL Apare, în general, la copii sub 15 ani, dezvoltându-se din hepatoblastele primitive. Reprezintă 1/3 din tumorile maligne hepatice la copil. Există o predispoziţie genetică. Mult timp asimptomatice, tumorile ajung la dimensiuni mari şi sunt însoţite de febră, valori crescute ale alfa-fetoproteinei. Tratamentul este multimodal şi poate consta în chimioterapie neoadjuvantă, urmată de rezecţii anatomice. Transplantul hepatic intră în discuţie în hepatoblastoamele nerezecabile, după chimioterapie. 4. COLANGIOCARCINOMUL INTRAHEPATIC Se dezvoltă din epiteliul canalelor biliare intrahepatice, are incidenţă în creştere şi reprezintă 10% din tumorile maligne de origine biliară. Se descrie o predispoziţie genetică (mutaţii ale genei supresoare tumorale p53). Ca factori etiologici sunt implicaţi colangita sclerozantă, boala Caroli şi infestarea cu parazitul Clonorchis sinensis. Tumorile sunt voluminoase, cu zone de necroză, cu aspect de adenocarcinom slab diferenţiat, secretor de mucină. Diagnosticul se precizează prin examenul imunohistochimic, prin impregnarea canaliculelor biliare cu anticorpi policlonali specifici pentru antigenul carcinoembrionar pcea. Simptomatologia este nespecifică (durere, hepatomegalie, icter). Ecografia şi tomodensitometria pun în evidenţă o masă intrahepatică omogenă hipodensă. Tratamentul chirurgical constă în hepatectomii întinse sau transplant hepatic. În cazurile inoperabile se poate apela la termonecroza cu radiofrecvenţă. Se încearcă chimioterapia moleculară, combinată cu iradierea şi cu terapia fotodinamică, chiar tratamentul cu Tamoxifen. 5. CHISTADENOCARCINOMUL BILIAR Se dezvoltă din chistadenoame biliare sau în cadrul bolii polichistice hepatice. Se prezintă sub formă de tumori chistice, voluminoase, cu proliferări papilare şi conţinut mucinos. La femei, tumora are evoluţie favorabilă (markerul tumoral CA 19-9 crescut) faţă de bărbaţi, unde prognosticul este grav. 6. SARCOAMELE HEPATICE Sunt tumori rare (1-2% din tumorile hepatice). Sunt reprezentate de angiosarcom, care apare la vârstnici, hemangioepiteliomul epitelioid, care apare la femei de vârstă medie şi sarcomul nediferenţiat de tip embrionar, care apare la copii. 259

260 BIBLIOGRAFIE 1. Acalovschi Monica, Sporea I. Cancerul hepatocelular In Gastroenterologie şi hepatologie. Actualităţi. Bucureşti: Ed. Medicală; p Grigorescu M. Tumorile hepatice maligne primitive In Grigorescu M, editor. Tratat de hepatologie, Bucureşti: Ed. Medicală; p Gheorghe C, Gheorghe Liana. Cancerele digestive: diagnostic, supraveghere şi tratament. Îndrumar practic. Bucureşti: Ed. Celsius; 2005, p Popescu I, Ciurea S. Tumorile maligne primare ale ficatului In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului, Vol. I. Bucuresti: Ed. Universitară Carol Davila ; p Sporea I, Cijevschi-Prelipcean Cristina. Cancerul hepatic primitiv (hepatocarcinomul) In Stanciu C, editor Ghiduri şi protocoale de practică medicală în gastroenterologie Cancerele digestive, Vol. I. Iaşi, Ed. Junimea; p Naveau S, Balian A, Perlemuter G. Hepato-gastroenterologie. Paris: Mason; p Popescu I. Tumorile hepatice benigne şi maligne In Angelescu N. editor. Tratat de patologie chirurgicală, Vol. 2, Bucureşti: Ed. Medicală; p Jarnagin W R. Liver and portal venous system In Doherty G, Way L editors Current Surgical Diagnosis and Treatment, editia a 12-a, New York: Lange; p Habib N, Canelo R. Liver and Biliary Tree In Henry M, Thompson J editors. Clinical Surgery, ediţia a 2-a, Edinburgh: Elsevier Sauders; 2005, p D Angelica M, Fong Y: The liver In Townsend C, Beauchamp D, Evers M, Mattox K. editors. Sabiston Textbook of Surgery, ediţia a 17-a, USA: Elsevier Saunders; 2004, p Schwartz S. Ficatul. In. Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway, editors. Principiile chirurgiei, Vol. 2. Ediţia a 7-a. Ed. Teora; p Hemming A, Gallinger S: Liver In Norton J, Bollinger R, Chang A, Lowry S, Mulvihill S, Pass H, Thompson R. editors. Surgery - Basic Science and Clinical Evidence, New York: Springer; p

261 TUMORI MALIGNE HEPATICE SECUNDARE E. Târcoveanu, A. Vasilescu Metastazele hepatice sunt de 20 de ori mai frecvente tumori maligne hepatice. Toleranţa imunologică a ficatului ar putea explica faptul că acest organ este sediul cel mai frecvent al localizărilor secundare. Cel mai adesea, tumorile care dau metastaze hepatice sunt: carcinoame (colon, rect, stomac, esofag, pancreas, plamân, sân, uter, mai rar prostată, rinichi, ovar şi tiroidă); tumori neuroendocrine (tumori carcinoide, insulinoame, gastrinoame, glucagonoame şi alte tumori endocrine pancreatice); melanoame. În funcţie de momentul descoperirii, metastazele hepatice pot fi: prevalente, descoperite fortuit, cu ocazia unor semne clinice, înainte de a fi diagnosticată tumora primară; sincrone, descoperite cu ocazia bilanţului preoperator de extensie a unei tumori maligne; metacrone, descoperite, frecvent, în timpul urmăririi postterapeutice a unui cancer deja tratat. În stadiu precoce, metastazele hepatice sunt, în general, asimptomatice. În stadii avansate, în cazul tumorilor subcapsulare durerea în hipocondrul drept este simptomul cel mai frecvent, însoţită de scădere ponderală şi alterarea stării generale. Apariţia icterului indică un pronostic nefavorabil. Examenul clinic este sărac în date. În stadii avansate se poate consemna o Fig.1. Ecografie hepatică: formaţiune hipercogenă de 7x5 cm, cu halou, cu aspect tipic de metastază, localizată în segm VIII hepatic colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei 261

262 hepatomegalie dură, neregulată, semne de insuficienţă hepatocelulară sau hipertensiune portală. Explorările paraclinice pot fi normale sau cu modificări nespecifice. Fosfataza alcalină poate fi crescută. În stadii avansate bolnavii pot prezenta anemie şi hipoalbuminemie. Markerii tumorali, ACE, CA 19-9 şi CA 125 pot fi crescuţi şi pot ajuta la monitorizarea tratamentului. Între explorările imagistice, ecografia este examenul de primă intenţie. Aspectul ecografic clasic este de imagine izo- sau hiperecogenă, înconjurată de un halou hipoecogen imagine în cocardă (Fig. 1). Metastazele hepatice pot fi, însă, hiper- sau hipoecogene. Ecografia Doppler şi cu substanţă de contrast arată imagine hipodensă înaintea injectării, mai mult sau mai puţin heterogenă, iar după injectarea contrastului metastazele rămân hipovasculare în raport cu parenchimul hepatic adiacent; metastazele tumorilor neuroendocrine sut, în schimb, foarte vascularizate. Fig. 2. Examen computer-tomografic Ficat cu dimensiuni crescute (LDH=17 cm, LSH=7 cm), prezintă la limita segmentelor VII-VIII o imagine hipodensă, hipofixantă discret neomogenă, cu dimensiunile de 4x3,8x2 cm (diametrul antero-posterior/transversal/craniocaudal), relativ bine delimitată. Fig. 3. Examen IRM leziune în segmentul VIII cu diametrul maxim de 4,6 cm 262

263 Tomodensitometria spirală şi IRM sunt utile în diagnosticul diferenţial (fig.2, 3). Diagnosticul se precizează prin examen histopatologic, prin biopsie ecoghidată sau intraoperatorie. În practică, metastazele hepatice se clasifică în: - metastaze hepatice de origine colorectală; - metastaze hepatice ale tumorilor neuroendocrine; - metastaze hepatice ale cancerelor non-colorectale, nonneuroendocrine: gastro-intestinale (esofag, stomac, intestin subţire, pancreas), genito-urinare, cancere mamare, sarcoame, melanoame, pulmonare. 1. METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR COLORECTALE În evoluţia unui cancer colorectal pot apare metastaze hepatice în peste 50% din cazuri, sincrone (20-30%) sau metacrone (25%) (1). Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze hepatice netrate variază între 6 şi 10 luni (2). Metastazarea cancerelor colorectale se produce fie pe cale limfatică, fie pe cale sangvină portală determinând diseminări secundare hepatice în 50% cazuri, pulmonare în 15% cazuri şi, mai rar, cerebrale sau osoase (3). Tratamentul acestor metastaze este multimodal, opţiunile terapeutice disponibile la ora actuală fiind rezecţia hepatică, distrucţia prin mijloace fizice (hipertermie sau crioablaţie), chimioterapia (sistemică sau locoregională), chemoembolizarea, radioterapia, anticorpii monoclonali (bevacizumab). Rezecţia hepatică este astăzi singura metodă care poate prelungi în mod semnificativ supravieţuirea la aceşti bolnavi (1). Deoarece în majoritatea centrelor doar 10-20% din bolnavii cu metastaze hepatice colorectale beneficiau de o rezecţie hepatică R0, s-a încercat promovarea unei atitudini chirurgicale mai agresive (rezecţii extinse, exereze multiviscerale), obţinându-se rezultate încurajatoare la pacienţi care până nu demult puteau primi doar chimioterapie paleativă (3). În plus, au fost elaborate noi strategii terapeutice care au drept scop convertirea unor pacienţi cu metastaze hepatice colorectale iniţial nerezecabile în tumori rezecabile. Pentru a creşte supravieţuirea pe termen lung a pacienţilor cu metastaze hepatice de origine colorectală este necesară o mai bună selecţie a pacienţilor propuşi pentru rezecţie, creşterea rezecabilităţii tumorale combinând tehnicile chirurgiei clasice cu alte tehnici noi de distrucţie tumorală, folosirea unor noi protocoale chimioterapeutice şi, poate în primul rând, o abordare multidisciplinară (3). Hepatectomia se va adresa doar acelor pacienţi ale căror metastaze hepatice sunt rezecabile în totalitate de la început sau după un tratament neoadjuvant. Majoritatea autorilor consideră că trebuie efectuată rezecţia la 1 cm de tumoră sau chiar mai mult (3). După rezecţia hepatică au fost înregistrate rate ale supravieţuirii la 5 ani cuprinse între 21% şi 48% şi de 22% (4)- 24% (5) la 10 ani. 263

264 Indicaţiile rezecţiei hepatice pentru metastaze de origine colorectală au suferit modificări în timp. Astfel, în perioada anilor '70 rezecţia hepatică era propusă numai pentru metastazele unice, sub 8 cm diametru; vârsta avansată, prezenţa bolii neoplazice extrahepatice şi necesitatea efectuării unei rezecţii hepatice extinse erau contraindicaţii absolute ale tratamentului chirurgical (1). Abia după 1990 s-a acceptat că numărul metastazelor şi localizarea acestora (uni sau bilobară) nu reprezintă o contraindicaţie a rezecţiei hepatice, atât timp cât se poate efectua o rezecţie R0 (1). Rezultatele superioare înregistrate în ultimii ani se datorează dezvoltării imagisticii preoperatorii şi intraoperatorii (care permit stabilirea cu mare precizie a numărului, dimensiunilor şi raporturilor metastazelor cu elementele vasculo-biliare intra si extrahepatice), progreselor chirurgiei hepatice şi ale anesteziei şi terapiei intensive, precum şi adaptării mai riguroase a diverselor modalităţi terapeutice la fiecare caz în parte. Estimarea prin volumetrie hepatică a parenchimului restant după hepatectomii extinse este esenţială pentru a evita insuficienţa hepatică postoperatorie (este necesar un parenchim restant de cel puţin 30%) (1). Cu toată perfecţionarea mijloacele imagistice, la 15% din pacienţii cu neoplazii colorectale, metastazele hepatice sincrone nu sunt descoperite decât prin ecografie intraoperatorie, care poate fi efectuată prin abord clasic sau laparoscopic. La pacienţii cărora nu li s-a efectuat ecografie intraoperatorie, dar care au fost diagnosticaţi cu metastaze hepatice metacrone rapid postoperator (2-3 luni), există suspiciunea că acestea au fost, de fapt, metastaze hepatice sincrone nediagnosticate în cursul intervenţiei iniţiale, motiv pentru care unii autori consideră că metastaze cu adevărat metacrone sunt cele diagnosticate la mai mult de 1 an după rezecţia tumorii primare (1). Pentru acest motiv, în ultimul an noi practicăm aproape sistematic ecografia intraoperatorie la bolnavii operaţi pentru cancer colorectal. Există situaţii când identificarea metastazelor nu se poate realiza decât prin punerea în evidenţă a zonelor metabolic active PET scan (fig. 4). Majoritatea studiilor au încercat să identifice factorii de prognostic care influenţează supravieţuirea după rezecţia hepatică a metastazelor de origine colorectală. Astfel, studiul multicentric realizat de Asociaţia Franceză de Chirurgie, care însumează 1895 bolnavi, a arătat că cel mai important factor al supravieţuirii pe termen lung este tipul rezecţiei, completă sau incompletă. Factorii de prognostic favorabil, identificaţi de acest studiu sunt: tumora primară în stadiul A, B1 sau B2 (Astler-Coller); metastaze hepatice apărute la mai mult de 2 ani de la rezecţia tumorii primare; mai puţin de 4 metastaze hepatice; diametrul maxim al metastazelor mai mic de 5 cm; ACE < 5 ng/ml; absenţa diseminării neoplazice extrahepatice (6). Totuşi, supravieţuiri neaşteptate (de peste 5 ani) au fost observate şi la bolnavi care, deşi nu întruneau aceşti factori de prognostic favorabil, au beneficiat de rezecţia R0 a tuturor metastazelor hepatice (şi extrahepatice) (1). Stadiul şi gradingul tumorii primare sunt foarte importante. Deşi unele studii (5,7,8) au arătat 264

265 că metastazele hepatice sincrone (supravieţuire mediană de 2,7 ani) au un prognostic mai putin favorabil decât cele metacrone (supravieţuire mediană de 5,6 ani), totuşi două studii (4,6) în care au fost analizaţi peste 1000 de pacienţi cu metastaze hepatice de cancer colorectal au arătat că pacienţii cu metastaze sincrone rezecate au un prognostic similar celor cu metastaze metacrone rezecate decelate în primele luni- după rezecţia tumorii primare. Referitor la numărul metastazelor hepatice, majoritatea autorilor au evidenţiat rate ale supravieţuirii semnificativ mai bune în cazul bolnavilor cu mai puţin de 4 metastaze hepatice (6). Bolnavii cu diseminare unilobară au o supravieţuire mai mare decât cei cu diseminare bilobară, indiferent de volumul tumoral sau de distribuţia leziunilor (2). Nivelul plasmatic al ACE, care se corelează cu o supravieţuire mai redusă, a fost raportat în mod diferit de diverşi autori: peste 5 ng/ml după Jaeck (6), peste 200 ng/ml după Fong (4). Hepatectomia trebuie recomandată la toţi pacienţii la care se poate realiza o rezecţie fără ţesut restant (R0), în condiţii de siguranţă (6) (fig. 5 a,b). Fig. 4. PET scan MTS hepatică de origine colorectală în lobul drept hepatic cu diametrul de peste 4 cm, care nu a fost diagnostică prin ecografie şi computer-tomografie Se pare că biologia tumorală este cel mai important factor de prognostic în aprecierea supravieţuirii pe termen lung deoarece, la ora actuală, în absenţa unor markeri biologici care să aibă o valoare prognostică fiabilă, nu este posibilă selecţionarea unui grup de pacienţi cărora rezecţia hepatică le va oferi cu siguranţă o supravieţuire îndelungată (6). Dacă în ceea ce priveşte metastazele metacrone 265

266 rezecţia hepatică este indicată chiar din momentul diagnosticării acestora, în cazul celor sincrone sunt încă discuţii referitoare la momentul optim al rezecţiei hepatice (1). Astăzi se recomandă, în cazuri selectate, rezecţia simultană a tumorii primare şi a metastazelor hepatice (tumori primitive ale colonului drept şi metastaze hepatice care nu impuneau o hepatectomie majoră) (fig. 5 c,d) (7,8,9,10). În cazuri selectate şi în mâini antrenate rezecţia simultană nu creşte semnificativ mortalitatea şi morbiditatea şi oferă rate de supravieţuire similare rezecţiei amânate, chiar şi în cazul pacienţilor la care se practică rezecţii ale colonului stâng sau rectului şi/sau hepatectomii majore. Pentru a realiza rezecţiile simultane în siguranţă (1) trebuie îndeplinite o serie de condiţii: a. o pregătire preoperatorie corectă a colonului; b. calea de abord trebuie să fie confortabilă (pentru tumorile colonului drept se poate efectua o incizie bisubcostală, iar pentru tumorile colonului stâng sau rect o incizie mediană branşată, la nevoie, subcostal drept); o alternativă o constituie realizarea rezecţiei colice/rectale pe cale laparoscopică şi utilizarea unei incizii subcostale drepte pentru efectuarea rezecţiei hepatice; c. efectuarea rezecţiei şi anastomozei colice/rectale anterior rezecţiei hepatice pentru a evita edemul peretelui colonic (produs prin eventuala clampare a pediculului hepatic), care ar crea dificultăţi în efectuarea anastomozei. Se contraindică hepatectomia în cursul rezecţiei colorectale în urgenţă pentru complicaţii ale tumorii primare (ocluzie, perforaţie), precum şi în cazul rezecţiilor rectale laborioase, când se recomandă efectuarea unei rezecţii hepatice amânate. Alte contraindicaţii ale rezectiei simultane sunt vârsta avansată, tarele asociate, prezenţa unui parenchim hepatic patologic, numărul mare de metastaze, prezenţa metastazelor extrahepatice asociate sau un nivel crescut al ACE (11). Perioada de dublare a volumului tumoral variază nu doar de la o tumoră la alta, dar şi în cazul aceleiaşi tumori (12), iar imunosupresia datorată primei intervenţii are un efect nefavorabil asupra celulelor metastatice, stimulând proliferarea mai rapidă a acestora (12). Este posibil ca unele metastaze hepatice rezecabile în cursul primei intervenţii să devină nerezecabile după perioada de supraveghere, cu atât mai mult cu cât ratele de răspuns la chimioterapia sistemică nu depăşesc 35-50% (13), aceşti pacienţi pierzând şansa unei rezecţii hepatice iniţiale cu viză curativă. Posibilitatea de a depista noi metastaze în acest interval este de numai 5-10%, iar aspectele privind creşterea tumorală şi cele legate de calitatea vieţii pledează pentru efectuarea unei singure operaţii. De aceea, decizia terapeutică trebuie să se bazeze exclusiv pe consideraţii legate de tehnica chirurgicală, rezecţia simultană fiind recomandabilă ori de câte ori este posibil să se efectueze în condiţii de siguranţă pentru pacient. Tipul de rezecţie hepatică nu este important, dacă este completă. Rezecţia hepatică trebuie să îndeplinească două obiective, oarecum contradictorii (1). 266

267 Pe de o parte, trebuie să fie suficient de largă pentru a îndepărta întreg ţesutul tumoral cu o margine de siguranţă oncologică de cel puţin 1 cm, iar pe de altă parte trebuie să fie cât mai economică posibil în privinţa parenchimului hepatic netumoral, pentru a evita insuficienţa hepatică postoperatorie şi a permite o eventuală hepatectomie iterativă în caz de recidivă a metastazelor hepatice. Fig. 5. Aspect macroscopic (piesă de rezecţie) a,b. Metastază hepatică de origine colorectală, metacronă rezecţie R0;c,d. Metastază hepatică de origine colorectală, sincronă, alături de piesa de hemicolectomie dreaptă, pentru adenocarcinom de colon ascendent T3N1M1hepG2; 267

268 Tipul de rezecţie poate fi anatomic sau non-anatomic (hepatectomie atipică sau o hepatectomie tipică). Majoritatea autorilor (1,14) nu au înregistrat diferenţe semnificative între rezecţiile anatomice şi cele non-anatomice, atât timp cât ele au permis obţinerea unei margini de siguranţă de minim 1 cm. Metastazele bine delimitate pot fi rezecate cu o margine de siguranţă mai redusă (dar nu mai mică de 1 cm), în timp ce pentru cele care prezintă noduli sateliţi este recomandabilă o limită de siguranţă mai largă (1). În funcţie de numărul şi sediul metastazelor se pot practica hepatectomii majore, uni- sau bisegmentectomii sau o tumorectomie ghidată de ecografia peroperatorie. În caz de localizări multiple, uni- sau bilaterale pot fi necesare mai multe rezecţii anatomice sau nonanatomice, cu condiţia să fie conservat suficient parenchim funcţional. În cazul hepatectomiilor extinse impuse de metastazele hepatice voluminoase care afectează mai mult de un hemificat sau de metastazele hepatice multiple diseminate în ambii lobi este obligatorie estimarea preoperatorie prin volumetrie hepatică a procentului parenchimului hepatic restant. În cazul în care volumul parenchimului hepatic restant depăşeşte 30% din volumul hepatic, rezecţia hepatică se poate efectua. Până în urmă cu câţiva ani, pacienţii al căror volum rezidual nu reprezenta mai mult de o treime din volumul hepatic beneficiau numai de tratament chimioterapic, nefiind candidaţi pentru rezecţia hepatică. În prezent, unii dintre aceşti pacienţi pot beneficia de rezecţie hepatică prin aplicarea unor noi strategii terapeutice. Manevra Pringle permite reducerea semnificativă a pierderilor sangvine intraoperatorii. În cazul metastazelor care invadează structurile anatomice vecine sau atunci când metastazele hepatice sunt asociate cu recidiva locală a cancerului colorectal sau cu metastaze extrahepatice, pentru efectuarea unei rezecţii curative este necesară o atitudine mai agresivă: rezecţii pluriviscerale ori de câte ori obiectivul R0 poate fi astfel atins (1). În unele situaţii, pentru obţinerea obiectivului R0 poate fi necesară rezecţia elementelor vasculare ale pediculului hepatic, cu reconstrucţie vasculară (autologă sau cu interpoziţie de proteze) (15). În unele situaţii particulare se poate apela la radiologia intervenţională care permite embolizarea portală percutanată, la noi scheme chimioterapice şi la tehnicile de distrucţie tumorală prin hipertermie sau crioterapie (16,17,18), care permit efectuarea unor intervenţii cu viză curativă la anumiţi pacienţi consideraţi iniţial nerezecabili (19). Noile strategii operatorii se adresează următoarelor situaţii (3): 1. Pacienţi cu metastază hepatică unică, voluminoasă, a cărei rezecţie ar lăsa un volum de parenchim hepatic insuficient, la care se pot practica: 268

269 a) embolizarea sau ligatura ramului portal al hemificatului la nivelul căruia se găseşte cea mai mare parte a metastazei pentru a produce hipertrofia compensatorie a hemificatului contralateral (20), urmând ca după 3-5 săptămâni să se efectueze rezecţia hepatică; b) chimioterapie neoadjuvantă sistemică (5-fluorouracil, acid folinic şi Oxaliplatin) sau loco-regională în scopul diminuării masei tumorale. 2. Pacienţi cu metastaze hepatice în ambii lobi la care se pot practica: a) hepatectomie în doi timpi (în primul timp se realizează rezecţia metastazelor situate în parenchimul hepatic care va fi păstrat - hemificatul stâng, ulterior embolizându-se hemificatul tumoral drept şi în al doilea timp se va efectua hepatectomia dreaptă, după obţinerea unei hipertrofii suficiente a hemificatului stâng) (21); b) hepatectomie în doi timpi fără embolizare portală (22) (rezecţia cât mai multor metastaze în primul timp, chimioterapie, urmată în timpul doi, după obţinerea unei regenerări hepatice, de rezecţia metastazelor restante). În cazul pacienţilor cu metastaze multiple la care este indicată, din diverse motive, o intervenţie seriată colorectală, cu ocazia rezecţiei colorectale pot fi abordate metastazele rezecabile printr-o hepatectomie minoră, urmând ca în al doilea timp (cu ocazia restabilirii tranzitului intestinal) să fie rezecate metastazele restante. c) hepatectomia care asociază rezecţia cu distrucţia tumorală locală (rezecţia celor mai voluminoase metastaze printr-o hemi-hepatectomie şi distrucţia prin hipertermie a celor de dimensiuni reduse situate în hemificatul restant) (Fig.6)(23). Limita acestei metode constă în faptul că metastazele cele mai voluminoase trebuie să fie localizate într-un singur lob. d) hepatectomie în unul sau doi timpi după chimioterapie neoadjuvantă (24). Fig. 6 Rezecţie hepatică şi termonecroză cu vapori de apă, prin abord laparoscopic pentru metastaze hepatice de origine colorectale; abord laparoscopic 269

270 3. Pacienţi cu metastaze hepatice recidivate după o rezecţie hepatică anterioară la care hepatectomia iterativă pentru exereză completă a ţesutului tumoral rămâne singura variantă de tratament cu viză curativă (25,26). 2. METASTAZELE HEPATICE ALE ALTOR NEOPLAZII Tumorile neuroendocrine pancreatice, intestinale (carcinoide, gastrinoame) maligne dau metastaze hepatice. Metastazele hepatice neuroendocrine sunt, de regulă, multiple, diseminate în ambii lobi şi au de obicei, evoluţie lentă (fig. 7). Simptomatologia este de tip endocrin, specifică pentru fiecare tip de tumoră, fiind determinată de creşterea secreţiei hormonilor respectivi la nivelul metastazelor hepatice. Diagnosticul se precizează prin dozările biochimice ale hormonilor specifici, prin datele oferite de explorările imagistice şi prin examenul histopatologic. Tratamentul metastazelor hepatice neuroendocrine este multimodal. Fig.7. PET scan MTS hepatice multiple şi la nivelul suprarenalei stângi de la tumoră neuroendocrină pancreatică (obs. ACTH-om) Tratamentul ideal este rezecţia tumorii primare şi a metastazelor, situaţie rar întâlnită în practica chirurgicală. Tratamentul simptomatic se adresează cazurilor nerezecabile; pentru metastazele de gastrinoame maligne se recomandă tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni. Metastazele hepatice de insulinom, glucagonom şi gastrinom pot fi tratate prin chimioterapie (5-FU, streptozotocină). În scopul reducerii masei tumorale şi a secreţiei hormonale este justificată reducerea chirurgicală a masei tumorale metastatice care ameliorează simptomatologia endocrină şi diminuează efectele mecanice. Rezecţia de reducere permite, în acelaşi timp, scăderea dozei de octreotide. O rezecţie de 90% din masa tumorală are un beneficiu terapeutic evident. 270

271 Pentru a extinde indicaţiile de rezecţie se poate recurge la embolizare portală, embolizare arterială hepatică, care produce citoreducţie prin necroză tumorală ischemică şi la rezecţie hepatică seriată. În metastazele nerezecabile se pot folosi metode de ablaţie locală prin alcoolizare, criodistrucţie sau radiofrecvenţă, prin abord clasic, laparoscopic sau percutan. Datorită evoluţiei relativ lente a metastazelor hepatice neuroendocrine s-a încercat chiar transplantul hepatic, în condiţiile în care tumora primară este rezecabilă. În ficat se pot dezvolta metastaze de la cancere non-colorectale şi nonneuroendocrine: cancere genito-urinare (ovarian, testicular, renal); cancere mamare; cancere digestive non-colorectale (gastric, pancreatic, intestin subţire); cancere non-colorectale şi non-neuroendocrine (tiroidiene non-medulare, suprarenaliene); melanoame maligne şi sarcoame. Aceste metastaze au un prognostic mai nefavorabil decât cele provenite de la un cancer colorectal sau neuroendocrin. Şi în această categorie rezecţia metastazelor tip R0, la pacienţii la care tumora primară este extirpată, are cele mai bune rezultate, dar este rareori practicată. În aceste situaţii supravieţuirea la 5 ani variază între 20 şi 40%. Un prognostic mai bun îl au pacienţii cu metastaze metacrone, la care timpul scurs de la rezecţia tumorii primare este mai îndelungat. Hepatectomia paleativă de reducere poate fi indicată în unele cazuri pentru a ameliora simptomatologia sau premergător terapiei adjuvante. Metodele de distrucţie focală nu au rezultate încurajatoare deşi, uneori, reprezintă singura indicaţie. Transplantul hepatic este considerat nejustificat. 3. METODE ALTERNATIVE DE TRATAMENT AL METASTAZELOR HEPATICE În ultimele decade s-au dezvoltat tehnici in situ şi regionale care utilizează o serie de agenţi ce distrug tumora lăsând ţesutul necrozat pe loc. Se folosesc agenţi chimici (alcool sau acid acetic), termici - căldură (radiofrecvenţă, microunde, laser) sau temperaturi negative (crioterapie), precum şi combinaţii de chimioterapice cu diverşi agenţi (chemoembolizare asocierea chimioterapiei cu ischemia locală sau terapia fotodinamică asocierea citostaticelor activate local de radiaţii cu diferite lungimi de undă) Hipertermia Distrucţia prin hipertermie a metastazelor hepatice reprezintă o alternativă terapeutică la bolnavii ce nu beneficiază de rezecţia hepatică; procedurile de termonecroză (radiofrecvenţa, microundele, laserul, vaporii de apă) se pot efectua percutanat, prin laparotomie sau prin abord laparoscopic (fig. 6.) (27, 28). Pentru a 271

272 produce necroză tumorală completă este necesară o temperatură de peste 60 C în întreaga leziune pentru cel puţin 30 secunde (2). Radiofrecvenţa Termonecroza prin radiofrecvenţă (RFA Radio-Frequency Ablation) este procedeul cel mai utilizat în practică în tratamentul metastazelor hepatice nerezecabile (3). Procedeul a fost descris prima dată în 1993 de Rossi. RFA foloseşte curenţi alternativi de înaltă frecvenţă ( MHz) care produc agitaţie ionică, căldură de frecare şi necroză de coagulare care se întinde dincolo de acul electrod transmiţător producând o distrugere aproape sferică în jurul acestuia. Răcirea interioară a acului electrod cu ser fiziologic previne carbonizarea ţesutului adiacent şi produce o arie mai largă de necroză tumorală. Injectarea salină peritumorală, folosirea electrozilor cu ace expandabile şi manevra Pringle sunt alte metode de creştere a eficienţei distrucţiei prin hipertermie. Pentru necroza tumorală este necesar o temperatură optimă de C. Indicaţiile pentru RFA sunt maxim 5 metastaze, fiecare de până la 5 cm în diametru şi fără alte diseminări secundare extrahepatice. Leziunea ideală pentru RFA nu măsoară mai mult de 3 cm în diametru şi nu este localizată lângă capsula hepatică, vena cavă inferioară sau pediculul portal. Leziunile situate în apropierea diafragmei, capsulei hepatice, veziculei biliare şi vaselor mari constituie contraindicaţii relative deoarece există riscul ca aceşti bolnavi să prezinte o accentuare a durerilor şi o creştere a ratei complicaţiilor datorită leziunilor termice a organelor adiacente. Contraindicaţiile absolute ale tratamentului prin radiofrecvenţă includ tumorile foarte mari, ciroza de clasă Child C (hiperbilirubinemie, hipoalbuminemie, ascită necontrolată şi encefalopatie severă), infecţie activă şi insuficienţă renală. Factorii de coagulare (numărul de trombocite, timpul de protrombină şi timpul de tromboplastină parţial activată) trebuie corectaţi înaintea oricărei intervenţii. RFA poate fi aplicată prin abord percutan, laparoscopic sau clasic. RFA prin abord percutan se poate efectua cu anestezie locală sub control ecografic sau tomodensitometric. Pentru controlul eficienţei termonecrozei, atât în abordul clasic cât şi în cel laparoscopic, se utilizează ecografia intraoperatorie. Ecografic, necroza se caracterizează printr-o sferă hiperecogenă extinsă în afara acului cu generarea de microbule în timp ce ţesutul este încălzit. O singură aplicaţie durează în jur de 10 de minute, fiind necesare mai multe aplicaţii pentru distrugerea totală a metastazelor de dimensiuni mari. Există două metode de repoziţionare a electrozilor, fie prin extragerea electrodului în aceeaşi direcţie înainte de reaplicarea de energie (necroza fiind în acest caz cilindrică), fie prin extragerea acului electrod şi reinserţia lui. Pentru tumorile situate la mai puţin de 1 cm de placa hilară, procedeul este riscant deoarece ductele biliare mari nu tolerează hipertermia, putând rezulta fistule sau stenoze biliare tardive. 272

273 Cantitatea de energie necesară pentru ablaţia metastazelor este superioară celei utilizate în cazul carcinoamelor hepatocelulare, întrucât acestea sunt lipsite de capsulă, tind să infiltreze ţesuturile şi sunt bine vascularizate, fapt care favorizează disiparea căldurii, limitând încălzirea corespunzătoare a tumorii (1). Într-un studiu efectuat pe 1931 de pacienţi cu ablaţie prin radiofrecvenţă, rata complicaţiilor a fost de 7%, iar mortalitatea de 0,5 % (29). Datorită riscului de dezvoltare a unui abces hepatic la nivelul leziunii distruse prin hipertermie, ablaţia termică nu este recomandată în cazul anastomozelor bilio-digestive sau al rezecţiilor intestinale simultane (30). Principalele complicaţii ale acestei metode sunt: hemoragia, infecţia, insuficienţa hepatică (pacienţi cu rezervă funcţională hepatică redusă şi metastaze voluminoase), hemobilia, hemotorax-ul, leziuni diafragmatice şi colecistita acută. Distrucţia prin hipertermie se poate asocia cu hepatectomia în cazul pacienţilor la care rezecţia tuturor metastazelor hepatice ar lăsa un volum de parenchim hepatic insuficient sau atunci când unele metastaze nu pot fi rezecate datorită localizării lor în vecinătatea unor elemente vasculare importante. În prima situatie, tumorile cele mai voluminoase sau grupate într-un hemificat sunt rezecate, iar cele de dimensiuni mai reduse, situate în ficatul restant sunt distruse prin hipertermie. În acest fel, rezecabilitatea metastazelor hepatice multiple creşte. Ca şi în cazul rezecţiilor hepatice singulare se menţine regula păstrării unui parenchim hepatic restant suficient. Urmărirea postprocedură se face prin ecografie, explorare TC şi dozarea markerilor tumorali. Nivelurile de ACE şi alfa-fetoproteină scad la 4-8 săptămâni de la termonecroză. Ideal TC trebuie efectuat după 6, 12, 18 şi 24 de luni. Nu este definită o metodă optimă de evaluare imagistică a RFA. Prezenţa tumorii reziduale este vizualizată la TC cu substanţă de contrast şi IRM. Metastazele cancerului colorectal sunt hipovasculare, ceea ce face dificilă evaluarea postprocedură a necrozei tumorale. De aceea, este util de a compara imaginile preprocedurale cu cele obţinute postprocedură. Se poate observa o intensificare a ţesutului peritumoral ca urmare a reacţiei inflamatorii produsă de agresiunea termică. Trebuie măsurată zona de necroză (zona de absenţă a contrastului) extinsă dincolo de marginile iniţiale ale tumorii. Dacă se descoperă o porţiune de tumoră netratată, procedura poate fi reluată percutan. Recidiva se defineşte prin creşterea leziunii la scanările repetate sau evidenţierea de noi arii de intensificare a contrastului. Rata recidivei variază în funcţie de tipul tumorii şi de timpul de urmărire postoperator. Rolul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) în evidenţierea tumorii reziduale şi a recidivelor este promiţător. Rata recidivelor după metastazele hepatice este mai mare decât în cazul tumorilor primitive hepatice, fiind dificil de apreciat prin lipsa controalelor specifice, a timpului scurt de urmărire şi includerea în studii de pacienţi heterogeni. În cazul apariţiei recidivei hepatice procedura se poate repeta. 273

274 Alte metode de hipertermie se folosesc şi pentru metastaze peste 6 cm sau mai mari, dacă acestea nu depăşesc 50% din volumul întregului ficat (31, 32). Distrucţia tumorală cu microunde Microundele sunt unde electromagnetice, cu frecvenţe cuprinse între 300 Mhz şi 300 GHz. Introdusă într-un câmp magnetic, o moleculă polară (apa) se orientează către cei doi poli. Modificând polaritatea câmpului rezultă o mişcare complexă la o viteza mare a moleculelor, care generează căldură prin frecare. Când electrodul este introdus într-un ţesut, el emite microunde care pătrund câţiva centimetri în acel ţesut, căldura dielectrică determinând coagularea ţesuturilor. Procesul de termonecroză determină apariţia de mici bule de gaz, vizibile ecografic. Percutan sau intraoperator, prin chirurgie deschisă sau laparoscopică, metoda poate fi folosită la termonecroza unor tumori până la 2 cm. Crescând numărul de aplicaţii, metoda poate fi indicată şi la tumori mai mari. Frecvenţa complicaţiilor (colecţii biliare, hemoragie, leziuni ale organelor vecine) poate ajunge până la 20%. Ascita sau hidrotoraxul induse artificial împiedică eventualele leziuni diafragmatice sau pulmonare. Distrucţia tumorală cu laser Laserul Neodymium Ytrium-Aluminium-Garnet (Nd-YAG) utilizat la putere foarte mică poate determina leziuni elipsoide intrahepatice la aplicarea unei puteri de 5 W pentru 20 minute. Ecografia este folosită pentru ghidarea fibrelor optice, iar IRM evaluează rezultatele distrucţiei prin hipertermie. Rata complicaţiilor este sub 3%, iar controlul local al creşterii tumorale, la 6 luni, variază între 75% la tumori sub 2 cm şi 45% la tumori peste 2 cm. Termonecroza cu vapori de apă sub presiune O alternativă la radiofrecvenţă o constituie termonecroza cu vapori de apă (TVA) sub presiune (fig. 8), metodă promovată de CERMA (Franţa). Aparatul creat de CERMA este un dispozitiv medical de termoablaţie (definit conform Legii 93/42 a Comunităţii Economice Europene), format din două părţi distincte: 1. unitatea centrală - o pompă ce permite eliberarea produsului activ, apa distilată sterilă sub formă de impulsuri, o unitate de control care cuprinde unitatea de comandă electronică şi unitatea de injectare a apei; 2. un sistem care transmite produsul activ în centrul tumorii, alcătuit dintr-o unitate de transport a apei şi o unitate de încălzire. Acele se sterilizează şi pot fi utilizate de mai multe ori. Dispozitivul funcţionează cu aer comprimat şi permite aportul în zona de tratat a unor microvolume de apă (0,08 ml) în stare de vapori, sub forma unui impuls la fiecare 2 secunde. Cu cât volumul de apă injectat este mai mare, cu atât zona de necroză este mai mare. Această metodă a fost aplicată de Clinica I Chirurgie I. Tănăsescu Vl. Buţureanu, Sp. Universitar Sf. Spiridon Iaşi pe un lot de 52 de pacienţi cu metastaze hepatice nerezecabile cu punct de plecare: colorectal (34 cazuri), stomac (5), pancreas (5), sân (4), uter (3), rinofaringe (1 caz). 274

275 Tratamentul paleativ aplicat acestor cazuri a fost TVA sub presiune (65) la care, în unele cazuri, s-a adăugat o rezecţie atipică, fie de reducere a masei tumorale, fie biopsică (pentru materialul biologic de studiat). În 7 cazuri termonecroza a fost repetată în contextul reluării de evoluţie şi a dezvoltării altor noi metastaze, urmărirea imagistică a pacienţilor postoperator realizându-se prin ecografie şi TC (fig. 9). Fig. 8. Termonecroză cu vapori de apă sub presiune a,b,c abord laparoscopic; d. abord percutan sub ghidaj ecografic se remarcă acul de termonecroză (microtubul) pluriorificial Termonecroza cu vapori de apă sub presiune produce o temperatură locală între 80 şi 95 C. Indicaţiile termoablaţiei prin TVA sunt similare cu cele ale termonecrozei prin RFA. 275

276 Nu s-au înregistrat decese după această procedură, iar rata complicaţiilor a fost de 3,8% (2 cazuri cu complicaţii minore). Rata de supravieţuire medie este de 23 luni Crioterapia O altă metodă de distrucţie tumorală este crioablaţia care distruge ţesutul prin îngheţare, prin sonde prin care circulă criogen. Izolând sonda şi ajustând debitul, răcirea este limitată la extremitatea sondei. Moartea celulară se produce prin îngheţare directă, denaturarea proteinelor celulare, ruptura membranei celulare, deshidratare celulară şi hipoxie ischemiantă. Crioablaţia produce o ablaţie largă ca toate tehnicile de ablaţie prin hipertermie şi necesită anestezie generală şi laparotomie pentru plasarea sondelor. Fezabilitatea abordului percutan a fost demonstrată fără existenţa unor complicaţii semnificative. Mărimea sondelor variază, fiind de până la 10 mm în diametru, iar abordul prin chirurgie deschisă este cel mai folosit. Ca şi la celelalte tipuri de ablaţie tumorală, ecografia este metoda imagistică cea mai folosită în plasarea sondelor şi monitorizarea procedurii. Mingea de gheaţă produsă de crioablaţie apare ca o zonă hiperecogenă cu con de umbră posterior. În ciuda diferenţelor, indicaţiile, contraindicaţiile şi criteriile de selecţie a pacienţilor sunt aceleaşi cu ale tehnicii de RF, cu excepţia faptului că pacienţii trebuie să suporte anestezia şi laparotomia. Factorii prognostici favorabili la pacienţi cu metastaze hepatice ale unui Fig. 9. Examen computer-tomografic al unui pacient cu metastază gigantă de origine colorectală (nerezecabilă) la o lună după TVA (stânga) şi respective, la 4 luni (dreapta); se observă reducerea diametrului tumorii 276

277 cancer colo-rectal sunt: valori scăzute al ACE, dimensiuni mici ale metastazelor, tumoră primară bine diferenţiată (1). Rata complicaţiilor crioablaţiei este mai mare decât în tehnica de RF deoarece crioablaţia nu se limitează numai la nivelul tumorii. După unele studii, pneumonia este singura complicaţie care poate apare în faza de dezgheţare a tumorii. Altă complicaţie raportată în literatură este hemoragie prin fisură hepatică. Crioablaţia utilizează temperaturi joase pentru a antrena distrugerea celulară. Se recomandă la bolnavi cu stare generală bună, în situaţia în care tumora primară este ridicată şi nu există alte metastaze extrahepatice. Majoritatea autorilor tratează maxim 4 leziuni într-o singură şedinţă (9). Crioablaţia se poate însoţi de unele complicaţii: febră peste 39ºC, creşterea transaminazelor, scăderea numărului trombocitelor, tulburări renale cu mioglobinemie, fistule biliare şi, uneori, fenomene de crioşoc care pot duce la deces Injectarea intratumorală de etanol Este o tehnică folosită de mulţi ani, cu o bogată experienţă clinică. Tehnica este simplă, ieftină şi necesită un minim de echipament. Se realizează injectând alcool absolut printr-un ac plasat percutan sau intraoperator (clasic sau laparoscopic) direct în tumoră. Necroza tumorală produsă de injectarea de etanol este rezultatul deshidratării celulare şi ischemiei tisulare datorate trombozării vasculare. Din cauza diferenţelor în consistenţa ţesuturilor între pacienţi, tipului de tumoră şi datorită prezenţei variabile a unei capsule tumorale sau septării tumorii, mărimea necrozei nu este întotdeauna aceeaşi, din cauza distribuţiei inegale a etanolului în tumoră. Leziunile mai mari pot fi tratate, dar este mai greu de efectuat o distribuţie omogenă a etanolului la aceste tumori. De asemenea, alcoolizarea MTS hepatice nu este la fel de eficientă ca ablaţia termică a acestora. Se pot face alcoolizări sau se pot repeta în şedinţe succesive, fără a depăşi 15 ml alcool absolut. Alcoolizarea poate fi luată în discuţie ca alternativă în tratamentul recidivelor sau tratamentul parţial efectuat cu alte tehnici minim invazive de ablaţie tumorală. Alcoolizarea se face sub control ecografic, iar pentru leziunile care nu pot fi vizualizate, sub control TC. Contraindicaţiile tratamentului sunt aceleaşi cu cele menţionate la RF, plus tromboza de venă portă. Pacienţii cu icter obstructiv au un risc mai mare de complicaţii, cum ar fi peritonita biliară. Ca şi în celelalte tehnici descrise, rata de necroză tumorală este mai mare pentru tumorile de dimensiuni mici Chemoembolizarea Faţă de terapiile de ablaţie tumorală imagistic-ghidate descrise, chemoembolizarea este singura metodă în care agentul terapeutic ajunge în tumoră printr-un cateter poziţionat în artera hepatică. Eliberarea de agent terapeutic direct în tumoră via artera hepatică realizează concentraţii citostatice mai mari în tumoră faţă de administrarea pe cale sistemică. Procedura este monitorizată fluoroscopic pentru 277

278 a ne asigura că agentul a ajuns până în tumoră. La câteva săptămâni după tratament, ficatul îşi reia funcţiile normale, iar parametrii de laborator revin la normal. Chemoembolizarea are beneficiul că expune întreg ficatul la agentul terapeutic, dar nu este la fel de eficientă în distrugerea individuală a unei tumori ca celelalte tehnici descrise anterior. Contraindicaţiile chemobolizării includ: disfuncţie hepatică semnificativă (bilirubina < 2 mg/dl), encefalopatie, insuficienţă renală, tumori care cuprind mai mult de 50% din ficat şi sepsis. În cazul existenţei diseminărilor secundare extrahepatice sau a tumorilor intrahepatice extinse este indicată chimioterapia sistemică. Chemoembolizarea este preferată atunci când există recidive extinse intrahepatice. BIBLIOGRAFIE 1. Popescu I, Ionescu M, Alexandrescu S, Ciurea S et al. Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice ale cancerului colo-rectal. Chirurgia 2006; 101(1): Popescu I, Tulbure D, Ionescu M, Ciurea S, Braşoveanu V, Pietrăreanu D, Boeţi P, Hrehoret D, Boros M. Rezecţiile hepatice: indicaţii, tehnică, rezultate - analiza unei experiente clinice de 445 de cazuri. Chirurgia 2003; 98: Weber J C, Bachrllier Ph, Jaeck D. Opţiuni terapeutice în tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor colorectale In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului, Vol. I. Bucuresti: Ed. Universitară Carol Davila 2004, Fong Y, Fortner J, Sun R L, Brennan M F, Blumgart L H. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann. Surg. 1999; 230: Scheele J, Stang R, Altendorf-Hofmann A, Paul M. Resection of colorectal liver metastases. World J. Surg 1995; 19: Nordlinnger B, Jaeck D. Traitement des metastases hepatiques des cancers colorectaux. Springer-Verlag Paris 1992, , Sugawara Y, Yamamoto J, Yamasaki S, Shimada K, Kosuge T, Makuuchi M. Estimating the prognosis of hepatic resection in patients with metastatic liver tumors from colorectal cancer with special concern for the timing of hepatectomy. Surgery 2001; 129: Weber J C, Bachellier P, Oussoultzoglu E, Jaeck D. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br. J. Surg., 2003, 90: Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G, Takayama T, Kawasaki S, Kosuge T, Yamamoto J, Imamura H. Extension of the frontiers of surgical indications în the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann. Surg 2000; 231:

279 10. Jaeck D, Bachellier P, Weber J C, Boudjema K, Mustun A, Paris F, Schaal J C, Wolf P. Stratégie chirurgicale dans le traitement des métastases hépatiques synchrones des cancers colorectaux. Analyse d'une série de 59 malades opérés. Chirurgie 1999; 124: De Santibanes E, Lassalle F B, McCormack L, Pekolj J, Quintana G O, Vaccaro C, Benati M. Simultaneous colorectal and hepatic resections for colorectal cancer: postoperative and longterm outcomes. J. Am. Coll. Surg. 2002; 195: Purkiss S F, Williams N S. Growth rate and percentage hepatic replacement of colorectal liver metastases. Br. J. Surg.1993; 80: Elias D. Répercussion de l'acte chirurgical sur la croissance des tumeurs. Ann. Chir 1990; 44: Kokudo N, Tada K, Seki M et al. Anatomical major resection versus nonanatomical limited resection for liver metastases from colorectal carcinoma. Am. J. Surg., 2001, 181: Popescu I. Rezectia hepatică In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului, Vol. II. București: Ed. Universitară Carol Davila, 2004, Elias D, Debaere T, Muttillo I, Cavalcanti A, Coyle C, Roche A. Intraoperative use of radio-frequency treatment allows an increase în the rate of curative liver resection. J. Surg. Oncol. 1998; 67: Adam R, Akpinar E, Johann M, Kustlinger F, Majno P, Bismuth H. Place of cryosurgery în the treatment of malignant liver tumors. Ann. Surg 1997; 225: Ruers T J, Joosten J, Jager G J, Wobbes T. Long-term results of treating hepatic colorectal metastases with cryosurgery. Br. J. Surg. 2001; 88: Jaeck D, Bachellier P, Weber J C, Oussoultzoglou E, Greget M. Progrès dans la chirurgie d'exérèse des métastases hépatiques des cancers colorectaux. Bull. Acad. Nat. Med. 2003; 187: Popescu I, Ionescu M., Sârbu-Boeţi P, Ciurea S, Braşoveanu V, Mihalcea A, Pană M. Rezectie hepatică seriată: ligatură de venă portă cu rezecţie consecutivă. Chirurgia, 2002, 97: Jaeck D, Bachellier P, Nakano H, Oussoultzoglou E, Weber J C, Wollf P, Greget M. One or two-stage hepatectomy combined with portal vein embolization for initially nonresectable colorectal liver metastases. Am. J. Surg. 2003; 185: Adam R, Laurent A, Azoulay D, Castaing D, Bismuth H. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann. Surg. 2000; 232: Elias D. Radiofréquence: Avis de tempête sur la chirurgie hépatique. Ann. Chir 2000; 125:

280 24. Bismuth H, Adam R, Levi F, Farabos C, Waechter F, Castaing D, Majno P, Engerran L. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann. Surg. 1996; 224: Popescu I, Ciurea S, Braşoveanu V, Pietrăreanu D, Tulbure D, Georgescu S, Stănescu D, Herlea V. Rezectiile hepatice iterative. Chirurgia 1998; 93: Muratore A, Polastri R, Bouzari H, Vergara V, Ferrero A, Capussotti L. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases: A worthwhile operation? J. Surg. Oncol. 2001; 76: Popescu I, Sîrbu-Boeţi M P, Tomulescu V, Ciurea S, Boros M, Hrehoret D, Jemna C. Terapia tumorilor hepatice maligne cu microunde si unde de radiofrecventã. Chirurgia, 2005, 100: Târcoveanu E., Zugun Fl, Mehier H, Lupaşcu C, Epure O, Vasilescu A, Moldovanu R.Metode paliative de tratament al tumorilor hepatice maligne prin hipertermie. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iaşi 2005; 109(3): Mulier S, Mulier P, Ni Y, Miao Y, Dupas B, Marchal G, De W I, Michel L. Complications of radiofrequency coagulation of liver tumours. Br. J. Surg. 2002; 89: Evrard S, Becouarn Y, Fonck M, Brunet R, Mathoulin-Pelissier S, Picot V. Surgical treatment of liver metastases by radiofrequency ablation, resection, or în combination. Eur. J. Surg. Oncol.2004; 30: Ellis L M, Curley S A, Tanabe K K. Radiofrequency ablation for cancer. Current indications, techniques and outcomes. Springer 2004, Garcea G, Lloyd T D, Aylott C, Maddern G, Berry D P. The emergent role of focal liver ablation techniques în the treatment of primary and secondary liver tumours. Eur. J. Cancer 2003; 39:

281 TUMORI MALIGNE DE VECINĂTATE CARE POT IMPUNE REZECŢII HEPATICE (I) E. Târcoveanu, A. Vasilescu CANCERUL VEZICULEI BILIARE Cancerul de veziculă biliară (CVB) este o malignitate relativ rară, dar cu prognostic infaust. CVB ocupă locul 5 ca frecvenţă între tumorile maligne ale tubului digestiv şi ale glandelor anexe. CVB este mai frecvent decât celelalte malignităţi ale căilor biliare extrahepatice şi, prin particularităţile terapeutice, trebuie studiat împreună cu tumorile maligne hepatice (1). Incidenţa cancerului de veziculă biliară în România variază între 1,5 şi 4,5 cazuri la locuitori, valori apropiate de cele din SUA, unde se înregistrează cazuri noi anual. CVB are o incidenţă crescută în America de Sud, în special în Chile, unde reprezintă cea mai frecventă cauză de deces la femei (1). În era colecistectomiei laparoscopice, descoperirea macro- sau microscopică pe piesa de rezecţie a unui carcinom antrenează o serie de probleme de atitudine terapeutică (2-4). CVB afectează, mai frecvent, femeile vârstnice, cu o suferinţă biliară de durată (15 ani). Este depistat la bolnavele cu litiază biliară în proporţie de 70-90% (1). Totuşi, incidenţa CVB este relativ mică, doar 0,3-3% din bolnavii cu litiază veziculară dezvoltând un cancer la acest nivel. Riscul de apariţie al cancerului vezicular este de 10 ori mai mare la bolnavii care au calculi peste 3 cm. Secvenţa calcul inflamaţie cronică displazie malignizare, care se întinde pe o perioadă de mulţi ani, a fost mult discutată în literatură. Calcificarea peretelui vezicular (vezicula de porţelan) predispune la apariţia CVB. Polipii veziculari adenomatoşi, mai ales cei cu diametru peste 1 cm, izolaţi sau în cadrul unei polipoze de tip Peutz-Jegers, cresc riscul de CVB. Refluxul pancreatico-biliar, favorizat de diverse anomalii ale joncţiunii coledoco-wirsungiene, implantarea joasă a cisticului şi, mai ales, chistul congenital de coledoc constituie factori de risc pentru apariţia CVB. Colita ulcerativă şi colangita sclerozantă se asociază cu o incidenţă mai mare a CVB (4). Anatomie patologică. Căi de diseminare. Stadializare Tumorile maligne ale veziculei biliare sunt, frecvent, unice. În ordinea frecvenţei, localizările sunt: fundice (60%), corporeale (30%) şi infundibulare (10%). Localizarea la nivelul canalului cistic este foarte rară (4). Macroscopic, cancerul de veziculă biliară se poate prezenta sub mai multe forme. Cel mai adesea, are o formă infiltrativă cu îngroşarea peretelui vezicular, care apare dur, albicios, de cele mai multe ori prezentând ulceraţii. 281

282 O altă formă este cea vegetantă, polipoidă, sesilă sau pediculată, sângerândă, dar care se întâlneşte mult mai rar (10-15%). În evoluţie, tumora produce un exsudat mucinos, umple lumenul şi se poate suprainfecta dând naştere unei colecistite acute. Microscopic, cea mai frecventă formă de carcinom de VB este adenocarcinomul (80%). Forme mai rare sunt: carcinomul anaplazic cu celule mici, adenoacantoame, carcinoide, melanoame maligne, sarcoame, limfoame. CVB este foarte agresiv; 80% din bolnavi au invazie hepatică şi 1/3 prezintă metastaze limfonodulare sau în alte organe. Extensia tumorii este locală, limfatică, vasculară, peritoneală, intraductală şi pe tecile nervoase. Invazia de vecinătate se face în patul vezicular şi în parenchimul hepatic adiacent (nu reprezintă metastază hepatică), ligamentul hepato-duodenal, duodenul, colonul sau stomacul. Invazia limfatică este importantă, pivotul diseminării reprezentându-l limfonodulul cistic, apoi sunt invadaţi limfonodululii pericoledocieni, ai hilului hepatic, celiaci, periduodenali, periportali, peripancreatici, mezenterici superiori şi interaortico-cavi (1). În aceste condiţii, se consideră că, în majoritatea cazurilor, colecistectomia cu limfadenectomie şi rezecţie hepatică regională constituie operaţia de elecţie în tratamentul chirurgical al cancerului vezicular. Invazia pe cale venoasă nu este clar descrisă; în afara conexiunilor venoase colecisto-hepatice din patul vezicular, care ar explica formarea nodulilor sateliţi; venele colecistului pătrund în ţesutul hepatic la nivelul lobului pătrat sau se conectează cu reţeaua venoasă capilară a venelor suprahepatice, fapt care ar explica raritatea relativă a metastazelor hepatice adevărate (la distanţă de patul vezicular). Venele colecistului au anastomoze şi cu venele peritoneale, prin care s-ar realiza metastazele hepatice sau în alte organe. Extensia cancerului de veziculă biliară pe cale ductală este rară, constituind o caracteristică a carcinoamelor papilare. S-a constatat însă că ruptura veziculei biliare, pierderea de bilă în peritoneu sau de fragmente mici de perete vezicular tumoral, ca şi extracţia neprotejată de endo-bag constituie surse sigure de însămânţare tumorală peritoneală şi parietală (5). Dintre multiplele scheme propuse pentru stadializarea CVB, clasificarea UICC/AJCC din 2002 este cea mai actuală (tab. III) (6). Simptomatologia CVB este diferită în funcţie de dezvoltarea pe un colecist litiazic sau alitiazic. 282

283 TABELUL I Stadializarea TNM a CVB UICC/AJCC 2002 (6) Stadiul T N M (tumora) (limfonoduli) (metastaze) 0 Tis (carcinom in situ) N0 M0 IA T1a (invazie mucoasă) T1b (invazie musculoasă) N0 M0 IB T2 (invazie transmurală până la seroasă) N0 M0 IIA T3 (invazie minimă hepatică sau de cale biliară) N0 M0 II B T1-T3 N1 M0 III T4 (invazie ficat peste 2 cm sau organele vecine) N0-1 M0 IV T1-4 N0-1 M1 CVB dezvoltat pe un colecist nelitiazic îmbracă aspectul unei colecistectomii alitiazice cu dureri în hipocondrul drept, tulburări dispeptice, care rapid se însoţesc de astenie, scădere ponderală, paloare. O tumoră infundibulară poate îmbrăca aspectul unei colecistite acute. Adesea, CVB în stadiile operabile este descoperit datorită coexistenţei suferinţei biliare litiazice, fiind o surpriză intraoperatorie sau, mai ales, postoperatorie după examenul anatomopatologic al piesei de colecistectomie. Modificarea caracterului durerii din hipocondrul drept, însoţită de scădere ponderală, la o bolnavă peste 60 ani, cu veche suferinţă litiazică, cu anemie concomitentă, poate sugera diagnosticul de CVB. În 10-50% din cazuri tabloul clinic este caracteristic colecistitei acute. În stadiile avansate apar semnele complicaţiilor (icter, hepatomegalie, invazia duodenului sau a colonului). Evoluţia CVB se face spre complicaţii: colecistită acută, icter obstructiv, invazia organelor vecine, fistule bilio-digestive şi bilio-biliare, hemoragia digestivă. Colecistita acută (de obicei hidropică) este, frecvent (10-50% cazuri), prima manifestare a unui CVB şi poate fi determinată de un calcul anclavat în zona infundibulară sau de compresiunea prin adenopatia tumorală a ganglionului Mascagni. Modificările inflamatorii pot masca macroscopic leziunea neoplazică. 283

284 Icterul mecanic poate fi determinat de extensia tumorii la calea biliară principală (CBP) sau prin litiază coledociană, de aceea este obligatorie explorarea colangiografică intraoperatorie a CBP, mai ales când CVB se asociază cu litiaza. În cadrul explorărilor paraclinice, examenul de laborator nu oferă date specifice pentru CVB. Prezenţa anemiei, accelerarea VSH, leucocitoza, bilirubina şi fosfataza alcalină crescute în caz de icter mecanic sunt inconstante. Dintre markerii tumorali, dozarea ACE şi a CA 19-9 pot ridica, în context clinic, suspiciunea de CVB. Dintre explorările imagistice, ecografia are o acurateţe diagnostică de 75-90%. Discontinuitatea mucoasei veziculare, hipertransparenţa submucoasei, îngroşarea peretelui vezicular sau formaţiunile polipoide evidenţiate la examenul ecografic atrag atenţia asupra diagnosticului (fig. 1). În stadiile avansate, ecografia constată adenopatii, invazia hepatică sau metastaze hepatice. Tomodensitometria în stadiile incipiente nu depăşeşte ca acurateţe ecografia, însă este utilă şi obligatorie pentru a aprecia extensia tumorală, metastazele limfonodulare şi metastazele la distanţă (fig. 2). Fig. 1. Ecografie hepatobiliară a. colecist ocupat de o formaţiune hipoecogenă, neomogenă, de 40 mm şi calcul de 30 mm; b. colecist ocupat de o formaţiune solidă hipoecogenă neomogenă de 82x63 mm, care invadează segmentul IV hepatic şi calcul de 20 mm. Colecţia Clinicii I Chirurgie Iaşi, Dr. Felicia Crumpei Imagistica prin rezonanţă magnetică are o acurateţe superioară ecografiei şi TC. Date utile oferă, chiar pentru stadii incipiente, ecografia endoscopică, ecografia laparoscopică sau intraoperatorie. În alegerea tratamentului, examenul histopatologic intraoperator şi examenul citologic al bilei sunt foarte utile. 284

285 Fig. 2. Tomografie computerizată cu substanţă de contrast Formaţiune hipodensă pe topografia veziculei biliare cu invazie la nivelul hilului hepatic; formaţiune hipodensă la nivelul lobului caudat. Colecţia Clinicii Radiologice Iaşi, Prof. dr. D. Negru În cazurile incipiente, tratamentul chirurgical este singurul eficace, însă rata de rezecabilitate cu intenţie curativă variază între 20 şi 33% (1). Se poate vorbi de colecistectomia profilactică în cazul litiazei biliare simptomatice, cu evoluţie îndelungată, în cazul polipilor veziculari care nu depăşesc 2 cm şi a veziculei de porţelan. Deoarece riscul colecistectomiei elective (0-3%) este apropiat de riscul cancerului (1-3%), mulţi autori nu consideră necesară colecistectomia profilactică la bolnavii asimptomatici, nici chiar la tineri (4). Este de la sine înţeles că, dacă la un bolnav cu litiază biliară asimptomatică există cea mai mică suspiciune ecografică de cancer vezicular, intervenţia chirurgicală se impune cât mai rapid. În ceea ce priveşte litiaza simptomatică, intervenţia chirurgicală este indicată nu numai pentru a preveni riscul de cancer, ci şi pentru a evita complicaţiile. Colecistectomia profilactică se discută şi în cazul tumorilor benigne ale veziculei biliare, uşor detectabile ecografic, dar care se malignizează adesea la bolnavi peste 50 ani şi pentru leziuni ce depăşesc 1 cm. În cazul veziculei de porţelan, asocierea cu neoplasmul veziculei biliare este de 25%, motiv pentru care colecistectomia profilactică este indicată chiar la pacienţii asimptomatici. Pentru 285

286 polipii care depăşesc 2 cm în diametru, riscul de malignizare fiind crescut, colecistectomia laparoscopică este teoretic contraindicată, fiind preferat abordul clasic. Colecistectomia profilactică este indicată şi în anomalii de joncţiune pancreatico-biliară cu reflux dovedit în căile biliare (4). În chirurgia laparoscopică există situaţii în care CVB este descoperit microscopic pe piesa de rezecţie (fig. 3). Dacă tumora nu depăşeşte stratul muscular, unii autori sunt de părere că simpla colecistectomie este suficientă. Fig. 3. Cancer de veziculă biliară examen anatomo-patologic. a. calculo-cancer (piesa de rezecţie); b, c adenocarcinom de veziculă biliară hematoxilină eozină (ob. 4x şi 10x); adenocarcinom de veziculă biliară coloraţie van Gieson (ob. 4x). colecţia Clinicii I Chirurgie, Departamentul de anatomo-patologie, dr. Niculina Florea 286

287 Dacă tumora infiltrează peretele, se impune ca în termen de 2 săptămâni să se practice o intervenţie curativă, rezecţia patului vezicular, limfadenectomie şi excizia traiectelor de trocar. Probleme pot să apară dacă intraoperator se produce efracţia veziculei biliare, care permite însămânţarea peritoneală a celulelor neoplazice sau, în caz de extragere neprotejată a veziculei; însămânţarea neoplazică la nivelul orificiilor de trocar poate fi favorizată şi de exsuflarea pneumoperitoneului. Chiar în stadiul I, dacă tumora este localizată la nivelul regiunii infundibulo-cistice, este obligatoriu ca piesa să aibă margini de rezecţie negative. Tratamentul chirurgical este contraindicat în prezenţa metastazelor la distanţă, carcinomatozei peritoneale, invaziei tumorale a trunchiului celiac, arterei mezenterice superioare, venei cave sau aortei. Invazia tumorală a arterei hepatice proprii sau a venei porte nu mai constituie actualmente un criteriu de nerezecabilitate (1). Tratamentul chirurgical al cancerului de veziculă biliară se face în funcţie de stadiul tumorii. În stadiile 0 şi IA colecistectomia este suficientă pentru cazurile în care cancerul nu depăşeşte mucoasa. Colecistectomia laparoscopică poate rămâne singurul tratament dacă tumora este localizată strict la mucoasă şi musculoasă, în condiţiile în care în timpul intervenţiei vezicula biliară nu s-a rupt şi a fost extrasă în endobag. Chiar în aceste situaţii, trebuie să avem siguranţa unor margini negative ale piesei de colecistectomie, mai ales în localizările infundibulo-cistice (ganglionul Mascagni nu trebuie să fie invadat). În caz contrar, se impune reintervenţia pe cale clasică pentru realizarea unei operaţii oncologice (rezecţia patului vezicular, limfadenectomie şi excizia orificiilor de trocar). Orice suspiciune pre- sau intraoperatorie de malignitate impune efectuarea intervenţiei pe cale clasică respectând măsurile de prevenire a diseminării tumorale şi efectuarea examenului histopatologic extemporaneu. Supravieţuirea bolnavilor în stadiul 0 şi IA este de 100% la 5 ani (1). Pentru carcinoamele în stadiile IB şi II se recomandă colecistectomie radicală cu limfadenectomie la nivelul pediculului hepatic şi retroduodenopancreatic, însoţite de rezecţia segmentelor IVb şi V, care ar asigura o supravieţuire la 5 ani de 50-60%. Şi în aceste stadii tumora poate fi o descoperire histopatologică postoperatorie. În această situaţie, colecistectomia efectuată în plan subseros poate lăsa ţesut neoplazic restant în patul hepatic al colecistului. În privinţa hepatectomiei asociate iniţial, pentru tumorile aflate în acest stadiu, se considera că rezecţia patulului vezicular pe o profunzime de 2 cm ( wedge resection ), ar fi suficientă pentru siguranţa oncologică (7). Ulterior, s-a recomandat rezecţia segmentului IVb şi V, şi chiar a lobului caudat (1). 287

288 În cazul localizărilor infundibulo-cistice este necesară asocierea rezecţiei de CBP, cu refacerea continuităţii biliare prin anastomoză hepatico-jejunală. Este obligatorie asocierea limfadenectomiei regionale (limfonodulii cistic, pedicul hepatic, celiaci, pancreaticoduodenali superiori şi retroduodenopancreatici, interaorticocavi şi mezenterici superiori). Pentru a realiza o limfadenectomie completă s-a recurs chiar la duodeno-pancreatectomie cefalică asociată. Invazia limfonodulară constituie un factor de prognostic important. Astfel, invazia limfonodulilor din ligamentul hepato-duodenal, pancreatico-duodenali superiori şi artera hepatică comună scade supravieţuirea la 5 ani la 28%. În stadiul III se recomandă colecistectomie extinsă radicală (colecistectomie în bloc cu rezecţia segmentelor IVb şi V) şi limfadenectomie regională, la care se asociază rezecţie de cale biliară principală, duodenopancreatectomie cefalică sau exereze complexe. Uneori, invazia hepatică impune hepatectomia dreaptă extinsă la segmentul IVb. Rezecţia CBP se impune în caz de invazie certă a acesteia, deşi mulţi chirurgi o practică de rutină pentru a facilita limfadenectomia. Duodenopancreatectomia cefalică trebuie luată în considerare în caz de invazie duodenală şi pentru facilitarea evidării limfonodulare. Asocierea hepatectomiei cu duodenopancreatectomia cefalică se însoţeşte de o morbiditate specifică şi de o mortalitate care a scăzut la 5%. Tratamentul chirurgical în stadiul IV este un tratament paleativ care se adresează complicaţiilor. Reducerea icterului prin aplicarea de stenturi plasate transtumoral endoscopic, transparietohepatic sau chirurgical, când este posibil, prin derivaţii hepatico- sau colangiojejunale. În cazul stenozelor digestive se pot practica diverse tipuri de derivaţii. Beneficiul operaţiei trebuie să ia în discuţie supravieţuirea, mortalitatea şi calitatea vieţii, fără a mai lua în calcul costul actului medical. Asocierea chimioterapiei (5FU, mitomicină, cisplatină, adriamicină, leucovorin, gemcitabină) după rezecţia chirurgicală pare să îmbunătăţească rezultatele supravieţuirii la distanţă (8, 9). Chimioterapia regională pe calea arterei hepatice oferă rezultate încurajatoare. S-a încercat şi radioterapia adjuvantă intraoperatorie sau sub forma radioterapiei externe, cu unele rezultate favorabile. Rezultatele tratamentului adjuvant nu îmbunătăţesc substanţial supravieţuirea la distanţă. Tratamentul paleativ se adresează stadiilor avansate (10). 288

289 BIBLIOGRAFIE 1. Ionescu M.: Cancerul veziculei biliare In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului, Vol. I. Bucuresti: Ed. Universitară Carol Davila ; p Vasile D, Palade R, Tomescu M, Roman H, Ilco Al, Sajin M, Miloşescu A: Carcinomul inaparent al veziculei biliare. Chirurgia 2004; 99(2): Darabos N, Stare R: Gallbladder carcinoma laparoscopic versus open cholecystectomy. Surg Endosc 2004, 18: Târcoveanu E., Niculescu D., Lupaşcu C., Felicia Crumpei, Moldovanu R., Vlad N., Ferariu D., Carcinomul de veziculă biliară în era chirurgiei laparoscopice. Chişinău. Arta Medica; 2006; 20(6): Holme JB, Mortensen FV: A powder-free surgical glove bag for retraction of the gallbladder during laparoscopic cholecystectomy. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech Aug;15(4): Gouillat C: Cancer sur piece de cholecystectomie. Jurnalul de chirurgie 2005; 1 (3): Ruckert JC, Ruckert RI, Gellert K et al: Surgery for carcinoma of the gallbladder. Hepatogastroenterology 1996, 43: Bode MK, Perala J, Makela JT, Leinonen S: Intra-arterial chemotherapy with mitomycin C in gallbladder cancer: a follow-up study. J Surg Oncol. 2005; 91(2): Thongprasert S, Napapan S, Charoentum C, Moonprakan S: Phase II study of gemcitabine and cisplatin as first-line chemotherapy in inoperable biliary tract carcinoma. Ann Oncol. 2005;16(2): Kamisawa T, Tu Y, Ishiwata J et al: Thermo-chemo-radiotherapy for advanced gallbladder carcinoma. Hepatogastroenterology (64):

290 TUMORI MALIGNE DE VECINĂTATE CARE POT IMPUNE REZECŢII HEPATICE (II) E. Târcoveanu, A. Vasilescu CANCERUL CĂII BILIARE PRINCIPALE PROXIMALE Cea mai frecventă localizare a cancerului căii biliare principale este cea proximală, ce cuprinde canalele hepatice drept şi stâng, convergenţa şi canalul hepatic comun (tumori Klatskin). Aceste tumori reprezintă 2/3 din tumorile CBP, urmate de localizările pe segmentul distal retroduodenopancreatic şi segmentului mijlociu (1). Tumorile maligne ale canalelor biliare extrahepatice sunt mai rare decât cele ale veziculei biliare, raportul dintre ele fiind de 3-5/1. Aceste tumori, în general mici (tumori pitice), se caracterizează prin evoluţie lentă, predominant locală cu raritatea metastazelor la distanţă. Tumorile sunt mai frecvente în decadele V,VI,VII cu o uşoară preponderenţă la bărbat (1). În etiopatogenia bolii au fost incriminaţi mai mulţi factori: colangita sclerozantă (între 9 şi 40 % dintre pacienţii cu această boală au risc de a dezvolta colangiocarcinoame) (2); chistul de coledoc (riscul pacienţilor cu chisturi coledociene de a dezvolta colangiocarcinoame este de 2,5-28 %, mecanimele incriminate în carcinogeneză fiind refluxul pancreatic, staza biliară, litiaza şi inflamaţia cronică) (2); boala Caroli se asociază cu colangiocarcinomul în 10% din cazuri. (1); colită ulcerativă - bolnavii cu aceasta boală au un risc de a dezvolta un colangiocarcinom de 10 ori mai mare decât în populaţia generală.(3); papilomatoza difuză a căilor biliare. Prevalenţa colangiocarcinomului este mai mare în sudul Asiei decât în alte părţi ale lumii, fiind dată de infestarea cu Clonorchis sinensis şi Opisthorchis viverrini. Alţi factori de risc sunt: Thorotrastul (thorium dioxid), nitrosaminele, pesticidele (azbestul), dioxina, benzidina, izoniazida, metildopa (3). Inflamaţia cronică produce mutaţii ale ADN-ului celulei epiteliale şi începerea dezvoltării colangiocarcinoamelor. Se produc mutaţii ale genei supresoare tumorale p-53 şi apar protooncogenele K-ras. Supraexpresia protoocogenei c-erbb- 2, ce decodează proteinele transmembranare, a fost descoperită în celulele maligne ale tractului biliar şi în proliferarea benignă a epiteliului biliar din hepatolitiază, colangita sclerozantă primară şi angiocolite. Alterarea expresiei acestei protooncogene în inflamaţiile cronice duce la apariţia proliferării epiteliului biliar cu transformare ulterioară malignă. Inflamaţia cronică mai duce la alterarea expresiei 290

291 altei protooncogene Bcl-2, observată în colangiocarcinoame, dar tumorogeneza iniţiată de aceasta este inhibată de procesele apoptotice normale (4,5). Anatomie patologică. Căi de diseminare. Stadializare Pentru tumorile căii biliare principale proximale, cea mai utilizată clasificare este cea descrisă de Bismuth-Corlette (tab. I). Tipul I II IIIA IIIB IV TABELUL I Clasificarea Bismuth-Corlette tumoră limitată la canalul hepatic comun; tumora interesează convergenţa; tumora interesează convergenţa şi canalul hepatic drept; tumora interesează convergenţa şi canalul hepatic stâng; tumora interesează convergenţa şi ambele canale hepatice Macroscopic se disting trei tipuri de adenocarcinoame: infiltrative (70%), nodulare (23%), papilare (7%). (3) Forma infiltrativă sau sclerozantă realizează infiltraţia peretelui ductal, procesul fiind asemănător cu cel din colangita slerozantă, ceea ce face, de multe ori diagnosticul diferenţial foarte dificil. Această formă prezintă două aspecte: segmentar şi difuz. Forma nodulară este surprinsă frecvent în stadii de nerezecabilitate deoarece are tendinţa la o extensie rapidă în cadrul evoluţiei tumorale. Forma polipoidă sau papilară apare ca o masă tumorală proeminentă în lumen. Este, de obicei, descoperită în stadii avansate, când are dimensiuni de peste 2-3 cm, fiind caracterizată de apariţia precoce a icterului. Microscopic, tumorile Klatskin sunt în general adenocarcinoame producătoare de mucină. Se mai întâlnesc carcinoame adenoscuamoase, carcinomul mucoepidermoid, carcinomul sclerogen, carcinoide, sarcoame. Extensia pe cale hematogenă este rară. Extensia limfonodulară se întâlneşte în 1/3 din cazuri, cel mai frecvent fiind interesaţi limfonodulii pericoledocieni şi hilari. Limfonodulii invadaţi sunt aceeaşi ca pentru colecist, în plus sunt şi cei localizaţi în vecinătatea duodenului şi capului pancreatic. Afectarea limfonodulilor pancreatici corporeali şi caudali este considerată ca metastaze la distanţă (M). Extensia canalară şi extracanalară predomină în forma sclerozantă, difuză, dar şi în cea nodulară, invadând elementele pediculului hepatic. Sunt invadate organele vecine: ficatul, pancreasul, colecistul, duodenul, stomacul, micul şi marele epiplon, colonul. 291

292 O altă caracteristică a tumorilor Klatskin o reprezintă invazia neurală cu extindere la plexurile nervoase biliare şi pancreatice, fiind una dintre cauzele frecvente de recidivă. Metastazele hepatice şi peritoneale sunt rare. Factorii de prognostic sunt reprezentaţi de tipul histologic, gradding-ul tumoral, invazia vaselor, metastazele ganglionare şi invazia nervoasă. Prognosticul este mai favorabil pentru carcinoamele papilare, acestea fiind tumorile cu cel mai înalt grad de rezecabilitate. Stadializarea clasică a cancerului de căi biliare proximale se face în funcţie de sistemul TNM, care suferă, însă, modificări periodice (tab. II) Tumora primară (T) Tx Tumora primară nu poate fi evaluată T0 Tumora primară nu este evidentă Tis Carcinom in situ T1 Tumoră limitată la peretele ductal T1a Tumoră limitată la mucoasă T1b Tumoră limitată la musculară T2 Tumora depăşeşte peretele ductal T3 Tumora invadează organele vecine Limfonodulii regionali (N) Nx Limfonodulii regionali nu pot fi identificaţi N0 Fără metastaze în limfonodulii regionali N1 Metastaze în limfonodulii cistici, pericoledocieni, hilari N2 Metastaze în limfonodulii peripancreatici cefalici, periportali, periduodenali, celiaci, mezenterici superiori Metastazele la distanţă (M) Mx Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0 Nu există metastaze la distanţă M1 Metastaze la distanţă prezente TABELUL II Stadializarea TNM a cancerului de căi biliare proximale AJCC 2002 Stadiul T (tumora) N limfonoduli) M (metastaze) 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1 N1-2 M0 T2 N1-2 M0 IV A T3 N0-2 M0 IV B T1-3 N0-2 M1 292

293 Diagnosticul clinic şi paraclinic Cancerele tractului biliar produc obstrucţii biliare complete sau incomplete, cu sau fără prezenţa icterului în stadii incipiente. Dilatarea căilor biliare extrahepatice se întâlneşte în obstrucţiile complete ale ductului biliar, dilataţie care este reversibilă după decompresiunea obstrucţiei biliare. În general, se descrie o perioadă preicterică de câteva săptămâni, mai rar de câteva luni, cu semne puţin sugestive (anorexie, scădere ponderală, tulburări dispeptice) şi o perioadă icterică caracteristică. Obstrucţia biliară completă se manifestă prin apariţia icterului, care este cel mai comun simptom. Icterul are caracter tumoral (evoluţie progresivă, indolor, apiretic) şi este însotit de scaune acolice, urini hipercrome şi prurit. Obstrucţia CBP poate evolua fără icter până la 70 % din cazuri (1). Icterul se poate însoţi de dureri continui sau mai rar colicative Pot apare febra şi frisoanele din cauza fenomenelor de angiocolită, secundare obstrucţiei neoplazice şi leziunilor asociate, cum ar fi colecistita acută. Infecţia creşte morbiditatea şi mortalitatea după rezecţiile chirurgicale sau procedeele paleative pentru colangiocarcinomul hilar (2). Examenul fizic poate fi extrem de util şi evidenţiiază icterul sclerotegumentar, scaunele acolice, urinile hipercrome şi leziunile de grataj, datorită pruritului. Palparea abdominală decelează hepatomegalie în 50-70% din cazuri, absenţa distensiei veziculei biliare. Explorările biologice relevă creşterea enzimelor de colestază: fosfataza alcalină, bilirubinea totală şi conjugată, GGT. Obstrucţia prelungită determină modificarea probelor de coagulare (prelungirea timpului de protrombină) şi scăderea albuminelor serice. Se mai pot întâlni anemie şi leucocitoză în cazul angiocolitei asociate. Cei mai utilizaţi markeri tumorali sunt CA19-9 şi ACE. Asocierea în determinare a ACE şi CA 19-9 creşte acurateţea diagnosticului. Imunhistochimia detectează valori crescute ale citokeratinei, de mare ajutor în diferenţierea de metastazele de cancer colo-rectal. De asemenea, se întâlnesc valori mari ale COX-2 în colangiocarcinoame, avînd rol în progresia tumorală. Tratamentul cu inhibitori selectivi ai COX-2 are puternice efecte terapeutice nu numai pe cancerele tractului biliar, cât şi pe cancerele hepatocelulare (6). În cadrul protocolului de diagnostic, prima explorare care este cel mai la îndemână datorită avantajelor pe care le oferă, este ecografia. Aceasta ne poate arăta o dilataţie a căilor biliare intrahepatice deasupra obstacolului şi în 70 % din cazuri poate decela sediul tumorii (fig. 1). 293

294 Ecografia Doppler color poate aprecia tromboza portală şi invazia tumorală vasculară în 86% din cazuri. Foarte utilă este ecografia endoscopică sau intraductală care arată gradul de infiltraţie a peretelui ductal de către tumoră, cât şi a structurilor vecine. Ecografia intraoperatorie prin celiotomie sau laparoscopică este utilă în detectarea metastazelor hepatice, a invaziei portale şi a arterei hepatice în 60-83% din cazuri (2,7). Fig. 1. Ecografie abdominală formaţiuni hipoecogene imprecis delimitate, localizate la nivelul convergenţei, căile biliare intrahepatice dilatate ambii lobi; aspect sugestiv pentru tumoră Klatskin. Colecţia Clinicii I Chirurgie, Dr. Felicia Crumpei Computer tomografia poate evidenţia tumora propriu-zisă şi ne poate da detalii despre invazia hepatică şi a ţesutului adiacent (Fig. 2). Rezoluţie superioară se poate obţine cu TC spirală multifazică care indică nivelul obstrucţiei biliare în peste 90% din cazuri. TC spirală este foarte valoroasă în stabilirea strategiei operatorii evidenţiind atrofia lobară sau segmentară hepatică cauzată de obstrucţia biliară tumorală, ocluzia venei porte şi a arterei hepatice (7). PET (Positron-Emission Tomography) poate decela tumorile infracentimetrice. Performanţe mai bune sunt obţinute prin colangiografia prin rezonaţă magnetică (colangio-irm), care permite o excelentă vizualizare a tractului biliar atât proximal, cât şi distal de obstrucţie, a structurilor vasculare, precum şi vizualizarea anomaliilor parenchimului hepatic (Fig. 3). Întrucât IRM este neinvazivă şi nu expune pacientul la radiaţii, este o metodă superioară celorlalte explorări preoperatorii (1-3,7). Următorul pas în diagnosticul imagistic îl reprezintă vizualizarea directă a obstacolului prin colangiografia endoscopică retrogradă sau colangiografia transparietohepatică. 294

295 Aspectul colangiografic caracteristic constă în îngustarea abruptă a CBP, cu dilatarea marcată a căilor biliare suprajacente tumorii (Fig.4) (2,7). Diagnosticul citologic al bilei recoltată endoscopic prin citologie simplă are o rată de succes de 30% crescând la 40-70% după spălătura tumorală (7). Fig. 2. Tomografie computerizată formaţiune hipodensă, imprecis delimitată de mm, localizată la convergenţa canalelor hepatice, canal hepatic drept dilatat de 16 mm - tumoră Klatskin Fig. 3. Imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară formaţiune hipofixantă T1/T2 localizată la nivelul convergenţei canalelor hepatice - tumoră Klatskin Colecţia Clinicii Radiologice, Prof. Dr. D. Negru, Dr. V. Fotea 295

296 Fig.4. Colangiografie transparietohepatică tumoră Klatskin se observă CBIH mult dilatate în ambii lobi. Colecţia Clinicii Radiologice, Dr. V. Fotea Angiografia şi portografia ne pot furniza detalii asupra invaziei arterei hepatice sau venei porte, dar sunt rar folosite în practică. Dintre metodele nou apărute, colangioscopia percutană flexibilă urmează a-şi dovedi eficienţa (5). O mare importanţă în ceea ce priveşte diagnosticul şi pentru evaluarea rezecabilităţii o au explorările intraoperatorii prin laparoscopie sau laparotomie, putându-se efectua biopsii, colangiografii intraoperatorii, explorare instrumentală a CBP, ecografie intraoperatorie. În viitorul apropiat,apariţia noilor metode de diagnostic, cum ar fi fluorescenţa in situ, determinarea p16ink4a şi p14arf din bilă poate îmbunătăţi senzitivitatea diagnosticului (8). Tratamentul este radical (ablaţia tumorii cu viză curativă) şi tratament paleativ (asigurarea drenajului biliar). În arsenalul terapeutic, pe lângă tratamentul chirurgical (rezecţie sau drenaj biliar) mai intră tehnici de radiologie şi endoscopie intervenţională, radioterapia şi chimioterapia. Singurul tratament potential curativ este rezecţia, iar amploarea ei depinde de tipul Bismuth al tumorii, dar doar 1/3 se prezintă într-un stadiu rezecabil.(8). Rezecţiile curative presupun asocierea limfadenectomiei regionale, iar rezecţia paleativă este preferabila altor metode chirurgicale sau intervenţionale de rezolvare a icterului (1). 296

297 Pregătire preoperatorie Datorită icterului prelungit şi condiţiei biologice precare a majorităţii pacienţilor cu neoplasm de cale biliară proximală, se recomandă drenajul biliar preoperator, în vederea îmbunătăţirii statusului pacienţilor şi ameliorării condiţiilor locale. Drenajul biliar preoperator prezintă avantajul că împiedică translocaţia bacteriană, blochează endotoxinele intestinale şi îmbunătăţeşte funcţia hepatică ca urmare a scăderii presiunii intracanalare. Cea mai folosită metodă de drenaj biliar este drenajul transparietohepatic. Dezavantajul metodei este riscul de colangită, cu creşterea morbidităţilor postoperatorii. Drenajul biliar nu trebuie folosit de rutină, ci doar la pacienţii cu icter prelungit (9). Singurul tratament curativ este tratamentul chirurgical. Contraindicaţiile tratamentului chirurgical sunt de ordin local sau general, şi anume metastaze viscerale, insuficienţă hepatică sau/şi renală, boli grave asociate, invazie locală avansată. Ablaţia tumorii se realizează prin rezecţie de cale biliară şi rezecţie hepatică în funcţie de tipul tumorii. Contraindicaţiile locale sunt invazia ambelor ramuri ale venei porte, invazia ambelor ramuri ale arterei hepatice, invazia unilaterală a bifurcaţiei biliare II şi vasculară controlaterală şi extensia dincolo de a 2-a bifurcaţie a canalelor hepatice. Actualmente, invazia venei porte şi arterei hepatice nu mai reprezintă contraindicaţii absolute (1,2). Amploarea exerezei depinde de stadiul Bismuth al tumorii şi constă în rezecţii de căi biliare, rezecţii complexe de căi biliare, ficat şi, uneori, vasculare. Rezecţiile curative presupun asocierea limfadenectomiei regionale. Rezecţia paleativă este preferabilă altor metode chirurgicale sau intervenţionale de rezolvare a icterului. Rezecţia de căi biliare se adresează stadiilor I şi II şi implică rezecţia hepaticului comun şi a bifurcaţiei. Datorită invaziei în mucoasă şi submucoasă la distanţă de marginea macroscopică a tumorii, limita de rezecţie este cuprinsă între 1-1,5 cm (1,2). Restabilirea continuităţii biliare se face prin anastomoza a două sau mai multe canale hepatice cu ansă jejunală în Y. Pentru a putea rezeca cât mai mult din canalele hepatice, în cazul unei rezecţii limitate se poate asocia rezecţia de segment IV, care facilitează abordul celor două canale hepatice în hil (2,10). Examenul histologic extemporaneu este obligatoriu. Prezenţa invaziei microscopice impune recupa sau asocierea hepatectomiei de partea invadată (dacă extensia tumorală depăşeşte cea de-a doua bifurcaţie doar la nivelul unui canal). În tratamentul curativ al neoplasmelor hilare sunt asociate şi diferite tipuri de rezecţii hepatice (hepatectomie dreaptă, hepatectomie dreaptă extinsă, hepatectomie stângă, hepatectomie stângă extinsă, hepatectomie centrală +/- rezecţie de lob caudat, rezecţie de segment IVb). 297

298 În ultimii ani a crescut foarte mult rata rezecabilităţii, de la 10-15% la 70-80% în ultimele studii publicate de chirurgii japonezi care asociază rezecţiilor hepatice rezecţiile vasculare (11,12). Hepatectomia dreaptă sau dreaptă extinsă se adresează stadiilor III A şi IV (bifurcaţia de ordin II pe stânga liberă) sau stadiilor incipiente (I şi II) cu invazie vasculară lobară dreaptă. Hepatectomia stângă sau stângă extinsă se adresează stadiilor III B şi IV (bifurcaţia de ordin II pe dreapta liberă) sau stadiilor incipiente (I şi II) cu invazie vasculară lobară stângă. Hepatectomia centrală implică segmentectomie IV, V şi VIII şi se adresează stadiilor IV (bifurcaţia de ordin II pe ambele canale neinvadată). Rezecţia lobului caudat poate fi asociată rezecţiei de cale biliară sau hepatectomiei deoarece acesta este frecvent invadat din cauza conexiunilor vasculare şi biliare între lobul caudat şi calea biliară, respectiv vena portă. Deasemenea, cele mai multe recidive (30%) apar în lobul caudat (1). Una dintre cauzele recidivelor frecvente este faptul că rezecţia, deşi considerată radicală, este de multe ori paleativă, lucru demonstrat de examenul histopatologic. De aceea, rezecţia este considerată radicală (R0) dacă examenul piesei de exereză nu evidenţiază ţesut microscopic tumoral la nivelul marginilor de rezecţie. Dacă este identificată invazie microscopică atunci rezecţia este socotită paleativă (R1), iar dacă se constată ţesut tumoral restant macroscopic se consideră rezecţie R2, cu o supravieţuire echivalentă cu cea a pacienţilor cu tumoră nerezecabilă (1). Procentul cel mai mare de rezecţii curative R0 (93%) a fost constatat după hepatectomia totală cu rezecţie de pedicul hepatic, duodenopancreatectomie cefalică şi limfadenectomie extensivă, dar cu rată mare de morbiditate şi mortalitate (2). O cauză majoră de nerezecabilitate a cancerului hilar a fost extensia tumorală la bifurcaţia trunchiului venei porte. Rezecţia portală este însoţită de o hepatectomie dreaptă lărgită la segmentul IV şi se restabileşte continuitatea venoasă prin anastomoza trunchiului portal cu ramul stâng, cu sau fără interpunere de grefon. În cazul invaziei arterei hepatice proprii se poate practica rezecţia acesteia, urmată de reconstrucţie vasculară. Hepatectomia asociată rezecţiei de cale biliară este, de regulă, o hepatectomie reglată dreaptă sau stângă, funcţie de extensia tumorii. Uneori, dacă se consideră că tumora invadează şi segmentul IV, fapt întâlnit în multe din cazuri, atunci hepatectomia dreaptă devine, prin exereza segmentului IV, o trisegmentectomie dreaptă (hepatectomie dreaptă extinsă) (1). Prognosticul neoplasmului de cale biliară rezecat depinde de tipul rezecţiei, curative (R0 supravieţuirea la 5 ani 25-50%) sau paleativă (R1), invazia limfonodulară (invazia N2 fără supravieţuire la 2 ani), extensia perineurală, invazia vasculară, gradingul tumoral (1). 298

299 Transplantul hepatic pentru colangiocarcinoamele hilare rămâne în continuare controversat. El a fost practicat atât pentru cancere hilare rezecabile, cât şi pentru cele nerezecabile. Incidenţa mare a invaziei limfonodulare a făcut ca această indicaţie de transplant să nu intre în practica de rutină. Pichlmayr şi colab. au raportat o serie de 249 de pacienţi cu cancer de hil pentru care, la 125 dintre ei s-a practicat rezecţie, iar la 25 transplant hepatic. Ei au constatat că rata supravieţuirii la 5 ani după rezecţie este echivalentă sau superioară transplantului (27,1% versus 17,1%) în toate stadiile bolii. Chamberlaine şi Blumgart recomandă rezecţia radicală ca fiind singurul tratament care prelungeşte supravieţuirea cu o bună calitate a vieţii (2). Pe de altă parte Rea şi colab. a demonstrat că după chimioterapie neoadjuvantă şi transplant hepatic, rata recidivelor este semnificativ mai mică decât după rezecţie (13% vs 27%) (13). Intervenţiile paleative sunt indicate mai frecvent decât cele radicale deoarece, în marea majoritate a cazurilor, tumorile sunt diagnosticate deseori în stadii tardive care nu mai permit rezecabilitatea. Obiectivele operaţiilor paleative constau în a decomprima arborele biliar şi a rezolva sindromul de retenţie biliară; acestea pot fi realizate prin: endoprotezarea definitivă a segmentului din ductul biliar care a fost stenozat de tumoră (Fig. 5); drenajul retrograd al canalelor hepatice într-o ansă intestinală sau într-un alt segment de tub digestiv; drenajul biliar extern total sau prin interpunerea unui segment digestiv. Literatura ultimilor 3 decenii furnizează soluţii tehnice multiple: 1. Drenajul biliar extern total are indicaţie pentru tumorile care invadează pediculul hepatic în întregime şi nu mai permit disecţia acestuia; canalul biliar suprajacent tumorii este dilatat şi poate fi perceput manual ca o zonă mai deprimată. Se puncţionează canalul biliar dilatat de la acest nivel, apoi pe acul de puncţie se practică o incizie prin care se introduce un cateter biliar, celălalt capăt al său fiind scos prin contraincizie în hipocondrul drept. Dezavantajul metodei sunt pierderile crescute de electroliţi, prin bilă, care pot determina dezechilibre metabolice severe. 2. Drenajul biliar extern cu interpunerea unui segment digestiv (tehnica Rodney-Smith) constă în interpunerea unui segment din stomac sau intestin pe traiectul tubului spre exterior; în acest mod, drenajul este disponibil şi ca derivaţie internă şi ca derivaţie externă. Se utilizează un tub cu multiple perforaţii care se introduce în lumenul digestiv şi după câteva zile este pensat la exterior astfel încât toată secreţia biliară să fie orientată spre tubul digestiv. Rezecabilitatea a variat de la 17% (Longmire) la 61% (Launois) şi 75% (Mizumoto, care raportează o mortalitate operatorie de numai 4,2%) (14). 299

300 Fig. 5. Tumoră Klatskin a. foraj transtumoral; b. protezare transtumorală cu tub pierdut ; c,d. endoproteza transtumorală (aspect ecografic) 3. Drenajul extern prin cateter trecut percutan se poate institui ca drenaj definitiv sau ca primă etapă în vederea unei intervenţii ulterioare de decomprimare biliară (intervenţie chirurgicală radicală sau paleativă, endoprotezare transtumorală percutană (Fig. 6). Pentru tumorile localizate în porţiunea proximală a canalului biliar, care se însoţesc de atrofia unui lob hepatic, se recomandă drenajul biliar transhepatic percutan. Tumorile extinse la căile biliare intrahepatice cu obstrucţia secundară a mai multor segmente hepatice, în special în cazurile în care se asociază şi atrofia unuia din lobii hepatici, necesită instituirea drenajului biliar percutan. 4. Drenajul biliar endoscopic retrograd este indicat în tumorile localizate sub nivelul de bifurcaţie al canalului hepatic comun. Are avantajele de a fi mai bine 300

301 tolerat de pacient şi de a determina mai puţine complicaţii decât cele descrise anterior. În timp tubul se obstruează şi trebuie schimbat. Sunt, însă, situaţii în care operaţia nu poate fi finalizată: imposibilitatea de a trece canula prin canalul hepatic comun, imposibilitatea de a orienta tubul prin obstacol, imposibilitatea de a trece endoscopul prin lumenul duodenal (tumori stenozante, aderenţe postoperatorii). Fig. 6. Colangiografie transparietohepatică Tumoră Klatskin nerezecabilă (foraj transtumoral cu endoproteză ulterior invadată tumoral (A)) şi drenaj biliar extern (cateter tip pigtail (B)) colecţia Clinicii Radiologice, Dr. V. Fotea 5. Drenajul transtumoral chirurgical constă într-o coledocotomie sub nivelul tumorii, prin care se plasează prin foraj o proteză siliconată sau un tub Kehr al cărui ram proximal traversează masa tumorală ajungând într-un canal biliar de deasupra tumorii şi drenând astfel bila extern sau în tubul digestiv (duoden) atunci când tubul este pensat. Unii autori au propus drenajul transhepatic sau drenajul bipolar cu tub în U (Terblanche) sau cu tub pierdut Huguet (ramul distal al tubului este scos prin incizia de coledocotomie sau trecut transpapiloduodenal şi exteriorizat printr-o incizie în peretele duodenal după tehnica Witzel) (14). Lumenul tubului se menţine permanent permeabil prin spălarea cu soluţii slab concentrate de antibiotice specifice; în cazul 301

302 în care se obstruează, este extras şi înlocuit cu un tub asemănător plasat în acelaşi mod. Tehnica are indicaţie în cazurile nerezecabile (extindere tumorală la structurile vasculare ale pediculului hepatic), în prezenţa metastazelor în segmentul III hepatic care nu permit utilizarea acestuia într-un montaj anastomotic biliodigestiv, la pacienţii vârstnici sau taraţi. 6. Protezarea transtumorală se poate realiza percutan, endoscopic sau în cursul laparotomiei; primele două variante folosesc proteze speciale din plastic siliconat sau stenturi metalice. Protezele plasate în cursul laparotomiei sunt drenate cu tub pierdut (mai confortabil pentru bolnav) sau se instituie drenaje externe şi mixte. Intubaţiile cu drenaj extern-intern folosesc tuburi în T sau în U, care pot fi dezobstruate, dar sunt inconfortabile pentru bolnavi. Drenajul biliar preoperator este util determinând remiterea icterului, dar reduce dilataţia biliară producând dificultăţi în realizarea unei anastomoze bilio-digestive. 7. Derivaţiile interne bilio-digestive au ca scop drenarea retrogradă a bilei spre un segment al tubului digestiv. Se pot utiliza: - colangiojejunostomia intrahepatică stângă (Longmire), care constă în lobectomie stângă asociată cu anastomoza în Y a canalului lobar la o ansă jejunală; - colangiojejunostomia Hepp-Couinaud, în care se abordează canalul biliar la nivelul segmentului III hepatic (prin rezecţia segmentară sau a unghiului anterior al lobului stâng hepatic), astfel încât să fie evidenţiat canalul segmentar care se anastomozează cu o ansă intestinală; - colangiogastrostomia Couinaud, asemănătoare celei precedente, dar anastomoza se efectuează cu stomacul; - hepatogastroanastomoza Făgărăşanu, în care tranşa de rezecţie a segmentului III hepatic se anastomozează cu stomacul şi se asigură cu o plastie cu ligament rotund; - colangiocolecistoanastomoza Kolsky, în care se anastomozează vezicula biliară cu un canal biliar dilatat, evidenţiat prin dezinserţia porţiunii mediale a colecistului şi disecţia în patul hepatic, după care vezicula biliară este reinserată cu fire separate; - hepatico-colecisto-enteroanastomoză, recomandată în condiţiile în care canalul cistic este obstruat de tumoră. Soupault şi Couinaud folosesc anastomoza colangio-jejunală pe canalul biliar al segmentului III după disecţia acestuia, iar Traynor şi Bismuth utilizează anastomoza canalului segmentului III la stânga ligamentului rotund pe o ansă jejunală în Y. În caz de atrofie a lobului stâng sau de invazie a sa, se foloseşte canalul biliar al segmentului VI sau IV după rezecţia porţiunii anterioare sau canalul 302

303 segmentului V şi IV după rezecţia anterioară a segmentului IV, realizând o dublă anastomoză (14). Tratamentul adjuvant în tumorile Klatskin este reprezentat de radioterapie şi chimioterapie, care singure, fără rezecţie, nu sunt eficiente ca tratament paleativ. Cel mai utilizat tratament adjuvant este radioterapia externă. Asocierea radioterapiei intraoperatorii cu cea postoperatorie are cele mai bune rezultate (15). De asemenea, utilizarea stenturilor pentru tratamentul paleativ al cancerului nerezecabil face ca brahiterapia să fie frecvent folosită. Radioterapia are efect benefic la bolnavii cu rezecţie R1. Efectuarea unei anastomoze paleative (hepaticojejunostomie cu dren transtumoral şi transjejunal scos percutan şi hepaticojejunostomie cu exteriorizarea cutanată a unei anse în Y) permite completarea unui tratament paleativ cu radioterapie intraluminală utilizând iridiu 192 (16). Cancerul de cale biliară proximală este puţin sensibil la chimioterapie. Chimioterapia poate fi practicată sub forma chimioterapiei sistemice sau sub forma chimioterapiei intraarteriale regionale. Monochimioterapia cu 5 FU, Mitomicină C sau Doxorubicină se însoţeşte de o rată de răspuns de 10-20%, iar polichimioterapia aduce rezultate asemănătoare. Regimul FAM (5-FU, Doxorubicină şi Mitomicină), repetat la 8 săptămâni a determinat o rată de răspuns de 29%, iar asocierea 5 FU (oral) cu Streptozotocin sau metil-ccnu s-a însoţit de răspuns la 3 pacienţi din 34 (trial realizat de ECOG). Chimioterapia regională cu 5-FU, Fluorodeoxyuridine sau Doxorubicină în administrare intraarterială (în artera hepatică) a avut o rată de răspuns mai crescută (40-50%) în raport cu cea a chimioterapiei sistemice (14). Rata de răspuns a monoterapiei cu 5 FU nu a fost depăşită până în prezent de niciun rezultat al combinaţiilor din schemele de polichimioterapie studiate de diversele trialuri. În ultimii ani a apărut un nou tratament neoadjuvant pentru cancerele nerezecabile - terapia fotodinamică (TFD) pe stent introdus endoscopic sau percutan. Witzigmann demonstrează pe un studiu efectuat pe 184 de pacienţi, din care 60 au suferit rezecţie, 68 terapie fotodinamică şi protezarea căii biliare şi 56 doar protezarea căii biliare, că după TFD rata de supravieţuire este comparabilă cu rezecţia R1 (12 luni pentru TFD vs 12,2 luni rezecţie R1). În condiţiile în care rata mediană de supravieţuire este de 3 luni fără tratament şi de doar 4-6 luni cu protezarea căii biliare, terapia fotodinamică este o opţiune de luat în considerare (8). BIBLIOGRAFIE 1. Ionescu M.: Cancerul căii biliare proximale In: Popescu I, editor. Chirurgia ficatului, Vol. I. București: Ed. Universitară Carol Davila 2004, Chamberlain RS, Blumgart LH., Hilar Cholangiocarcinoma: Surgical Approach and Outcome In: Chamberlain RS, Blumgart LH, editors. Hepatobiliary Surgery Georgetown, Texas, U.S.A.: Landes Bioscience, 2003,

304 3. Vereanu I. Tumorile căilor biliare extrahepatice In: Angelescu N, editor. Tratat de patologie chirurgicală, Vol II, Bucureşti. Ed. Medicală, 2003, Yamamoto T, Ikawa S, Akiyama T et al - Similarity of protein encoded by the human c-erbb-2 gene to epidermal growth factor receptor. Nature 1986; 319: Jarnagin W: Cholangiocarcinoma of the extrahepatic bile ducts. Semin. Surg. Oncol. 2000; 19: Hayashi N, Yamamoto H, Hiraoka N, Dono K, Ito Y, Okami J, Kondo M, Nagano H, Umeshita K, Sakon M, Matsuura N, Nakamori S, Monden M: Differential expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in human bile duct epithelial cells and bile duct neoplasm. Hepatology 2003; 34(4): De Groen P.C., Gores J.G., LaRusso F.N., et al: Biliary Tract Cancers. New England Journal of Medicine 1999; 341(18): Witzigmann H, Berr F, Ringel U, Caca K, Uhlmann D, Schoppmeyer K, Tannapfel A, Wittekind C, Mossner J, Hauss J, Wiedmann M: Surgical and palliative management and outcome in 184 patients with hilar cholangiocarcinoma: palliative photodynamic therapy plus stenting is comparable to R1/R2 resection. Ann Surg. 2006; 244(2): Nagino M, Nimura Y. Hilar and intrahepatic colangiocarcinoma with emphasis on presurgical management in Surgery of the liver and biliary tract (sub red. Blumgart LH, Fong Y), London: Churcill Livingstone 2000, Launois B, Hean Tay K, Meunier B: Cancers de la voie biliaire principale. Encycl Méd Chir, Techniques chirurgicales - Appareil digestif, 2002, B. 11. Kosuge T, Yamamoto J, Shimada K, Yamasaki S, Makuuchi M: Improved surgical results for hilar cholangiocarcinoma with procedures including major hepatic resection. Ann Surg. 1999; 230(5): Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, Nagino M, Uesaka K, Oda K, Sano T, Yamamoto H, Hayakawa N.: Aggressive preoperative management and extended surgery for ilar cholangiocarcinoma: Nagoya experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2000; 7(2): Rea DJ, Heimbach JK, Rosen CB, Haddock MG, Alberts SR, Kremers WK, Gores GJ, Nagorney DM: Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg. 2005; 242(3): Târcoveanu E, Pleşa C, Chifan M, Daniil C, Niculescu D, Bârza M, Crumpei F, Florea N, Balan G, Volovăţ C, Moisi L, Epure O: Klatskin's tumor, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 1999; 103(1-2): Pat P. Cholangiocarcinoma and the role of radiation and chemoteraphy. Hepato- Gastroenterology 2001; 48: Golfieri R, Giampalma E, Muzzi C, Maffei M, Amore B, Grazia C, Frezza G, Galuppi A, Gavelli G.: Unresectable hilar cholangiocarcinoma: combined percutaneous and radiotherapic treatment. Radiol Med (Torino) 2001; 101:

305 TRAUMATISME HEPATICE C. Lupaşcu, A. Vasilescu 1. DATE GENERALE Ficatul poate fi lezat în cursul unor traumatisme închise (contuzii) sau deschise (plăgi). Marea majoritate a traumatismelor hepatice survin în cadrul unor contuzii abdominale sau a politraumatismelor. În cadrul traumatismelor abdominale, frecvenţa leziunilor hepatice este apreciată la 10-15% din cazuri (1). Frecvenţa mare a leziunilor hepatice traumatice se explică prin volumul important al ficatului, suprafaţa mare în contact cu peretele abdominal, parenchim cu fragilitate mare şi elasticitate mică, capsulă fără rezistenţă, inextensibilă. În ultimii ani se constată o îmbunătăţire a diagnosticului prin metode de explorare performante efectuate în urgenţă (ecografie, tomodensitometrie etc) şi o tendinţă spre tratament conservator, în condiţii bine precizate. Astfel, în aproape 80% din traumatismele închise ale ficatului tratamentul este neoperator, în condiţiile unei supravegheri competente în mediu chirurgical. La restul de 20%, indicaţia operatorie trebuie pusă fără întârziere, uneori în extremă urgenţă, utilizând tehnicile adaptate parametrilor vitali ai rănitului (2). În ambele circumstanţe, reanimarea specifică va fi instituită imediat, operaţia de urgenţă trebuie să fie posibilă în orice moment dacă se impune, în condiţiile accesibilităţii permanente la tehnicile de imagistică şi radiologie intervenţională. Ideal ar fi ca traumatismele hepatice grave să fie tratate în centre specializate de traumă, cu echipe de chirurgi, reanimatori şi radiologi competente. După modul de producere şi spectrul lezional întâlnit, traumatismele hepatice se împart în: 1. contuzii hepatice în care leziunile se produc indirect, fără soluţii de continuitate a peretelui toraco-abdominal, prin acţiunea agentului vulnerant asupra hipocondrului drept, la care se poate adăuga efectul de contralovitură în accidentele violente; în cadrul lor se pot întâlni a. leziuni traumatice închise cu ruptură capsulară, superficiale sau profunde (zdrobire sau explozia parenchimului cu detaşări de ţesut hepatic); aceste leziuni pot interesa vasele şi canalele biliare intrahepatice, responsabile de hemoperitoneu şi coleperitoneu şi pot produce fistule vasculo-biliare cu apariţia hemobiliei posttraumatice; b. contuzii hepatice fără ruptura capsulei, reprezentate de hematomul subcapsular, care se poate rupe în doi timpi generând hemo- cu sau fără coleperitoneu şi de hematomul central; 305

306 2. plăgile hepatice produse prin arme albe (plăgi lineare, simple sau profunde, însoţite de leziuni vasculo-biliare) sau arme de foc (grave, cu distrugeri importante de parenchim); 3. leziuni asociate abdominale sau extraabdominale. Consecinţele traumatismului hepatic sunt date de leziunile parenchimatoase sau anoxice secundare lezării vaselor, cu formarea de sechestre, leziuni vasculare arteriale şi venoase care necesită hemostază directă şi leziuni biliare care pot genera complicaţii severe. Nevoia de optimizare şi standardizare a tratamentului a impus clasificarea leziunilor hepatice şi a celor asociate pentru evaluarea obiectivă a diferitelor metode de tratament şi pentru a compara experienţa diverselor echipe chirurgicale. O clasificare propusă de Moore şi colab. în 1989 împarte leziunile traumatice în 5 grade şi se bazează pe datele furnizate de explorarea chirurgicală (3). Inventarierea leziunilor traumatice hepatice se poate realiza în urgenţă cu ajutorul tomodensitometriei; există şi clasificări după criterii computertomografice (Mirvis) (4). Într-o încercare unificatoare, bazată pe clasificarea Moore, leziunile hepatice traumatice au fost clasificate de AAST(American Association for the Surgery of Trauma) în 6 grade cu gravitate în creştere (tab. I). TABELUL I Clasificarea AAST Moore (1989) (2) Grad Hematom Dilacerare I II III IV V VI Subcapsular 10% din suprafaţă Subcapsular, neexpansiv, între 10 şi 50% din suprafaţă, cu diametru < 10 cm Subcapsular rupt hemoragic sau > 50% din suprafaţă sau expansiv Intraparenchimatos cu diametru > 10 cm sau expansiv Central masiv rupt sau distrugerea unui lob Distrugere extensivă bilobară Fisură capsuloparenchimatoasă cu profunzime 1 cm Ruptură parenchimatoasă cu profunzime 1-3 cm, lungime < 10 cm Parenchimatoasă cu profunzime > 3 cm (fig. 1) Parenchimatoasă 25-75% dintr-un lob Parenchimatoasă > 75% dintr-un lob Leziune vasculară Vena cavă retrohepatică sau venele suprahepatice Avulsie hepatică Frecvenţă 15% 54,5% 25% 3% 2% 0,5% 306

307 Pentru a aprecia gravitatea interesării hepatice, s-au imaginat diferite scoruri de gravitate specifică. American Association for the Surgery and Trauma a imaginat Abreviated Injury Score (AIS) şi Injury Severity Score (ISS) care permit stabilirea unei scări de gravitate a afectării traumatice a unui anumit organ (Organ Injuring Scaling) (OIS) (2). AIS dă, pentru fiecare organ în parte, estimarea gravităţii leziunilor atribuind puncte: 1. leziune minoră; 2. leziune moderată; 3. severă fără ameninţarea vieţii; 4. severă cu ameninţarea vieţii; 5. critică, cu supravieţuire incertă; 6. incompatibilă cu viaţa. Pornind de la AIS, scorul ISS este util pentru evaluarea gravităţii ansamblului lezional la un politraumatizat. Pentru autorii americani, un scor ISS de peste 16 puncte impune mutarea pacientului într-un centru specializat (trauma center); pragul de gravitate se situează între 20 şi 25 puncte (2). Scorul cel mai utilizat pentru a descrie un lot de pacienţi care au suferit un traumatism hepatic este Revised Trauma Score (RTS). TABELUL II Calculul scorului RTS (Revised Trauma Score) (2) Scala Glasgow Tensiune arterială sistolică Frecvenţa respiratorie Scor RTS > > Scorul RTS este calculat plecând de la scorul neurologic Glasgow şi de la două constante fiziologice (presiunea arterială sistolică şi frecvenţa respiratorie), după o formulă matematică (tab. II): RTS 0,9368 scorul Glasgow 0,7326 scorul tensiunii arterială sistolice 0,2980 scorul frecvenţei respiratorii. RTS maxim este de 8 şi cu cât RTS este mai scăzut, cu atât traumatizatul are o stare mai gravă. Un risc egal sau inferior lui 3 induce un risc de mortalitate de 65 % (2). 307

308 Fig.1. Ruptură hepatică gradul III aspect intraoperator stânga - dilacerare parenchimatoasă cu profunzime peste 3 cm, la limita între lobul stâng şi drept cu hemoperitoneu; dreapta - hemostază pe tranşă, sutură cu fir resorbabil. 2. SIMPTOMATOLOGIE Anamneza poate furniza elemente importante privind circumstanţele de producere a traumatismului, eventualele leziuni preexistente, momentul apariţiei durerii şi a semnelor de însoţire. Examenul clinic rămâne elementul de bază în orientarea diagnosticului. În general, traumatismul hepatic trebuie întotdeauna luat în considerare în cazul plăgilor abdomenului superior. Pentru contuziile hepatice sunt orientative excoriaţiile, semnele lăsate de agentul vulnerant, centurile de siguranţă etc. De cele mai multe ori, tabloul clinic este dominat de semnele şocului traumatic şi hemoragic: bolnav palid, cu transpiraţii reci, tahicardie, hipotensiune, anxietate. Durerea spontană sau provocată, violentă, exacerbată de mişcări şi respiraţie, cu sediul în hipocondrul drept şi iradiere în spate şi umărul drept este prezentă în peste 90% din cazuri. Examenul bolnavului poate evidenţia semne de contuzie la baza hemitoracelui drept, cu sau fără fracturi costale. Abdomenul poate prezenta la percuţie matitate deplasabilă pe flancuri. Atunci când matitatea are ca substrat hemoperitoneul, bolnavul prezintă precoce tahicardie, distensie abdominală şi hipotensiune arterială. Dacă este prezent coleperitoneul, bradicardia este considerată un semn patognomonic, însoţită de vărsături, subicter, contractură. Clasic, în traumatismul hepatic se descrie triada Finsterer: bradicardie, hipotensiune, icter. 308

309 Examenul clinic poate fi dificil în cazul unui politraumatizat grav, deseori comatos. De obicei, este necesară o evaluare precoce şi rapidă a unui traumatizat hepatic, investigaţiile diagnostice realizându-se în paralel cu măsurile terapeutice primare de asigurare a funcţiilor vitale: restabilirea permeabilităţii căilor aeriene, tratamentul hemopneumotoraxului, a tamponadei cardiace, a sângerărilor arteriale. În privinţa priorităţilor în evaluarea diagnostică la internare, pe prim plan se situează cea hemodinamică şi respiratorie, apoi neurochirurgicală şi ortopedică (Ciurea). Timpul nu trebuie pierdut cu teste diagnostice în cazul unui pacient instabil hemodinamic, cu abdomen destins, care necesită transfuzii pentru menţinerea tensiunii arteriale. În schimb, în cazul bolnavilor stabili hemodinamic, cu simptomatologie minimă, dilemele diagnostice pot fi rezolvate prin explorări paraclinice, folosind algoritmuri precise, pentru creşterea rapidităţii diagnosticului şi instituirea în timp util a măsurilor terapeutice. 3. STRATEGIE DE DIAGNOSTIC Se impune un bilanţ cât mai obiectiv al leziunilor la un pacient adesea politraumatizat, fără a mări inutil mobilizarea rănitului şi fără a întârzia momentul optim al intervenţiei chirurgicale. De fapt, cel mai adesea întârzierea momentului operator se produce din cauza manevrelor de reanimare laborioase sau a unor explorări prelungite, care pot diminua şansele de salvare a pacientului. Ecografia abdominală este o metodă rapidă, disponibilă în urgenţă, neinvazivă şi permite luarea deciziei chirurgicale la pacienţii instabili hemodinamic, contribuind la evitarea unei laparotomii inutile. Ecografia afirmă revărsatul peritoneal (sânge, bilă) cu o sensibilitate şi o specificitate ridicate, în timp ce cuantificarea volumului de sânge acumulat este mai delicată. Explorează ficatul putând decela un hematom subcapsular sau intrahepatic, însă mai greu evidenţiază o fractură sau dilacerare a parenchimului. Poate, de asemenea, verifica starea veziculei biliare, a splinei, a pancreasului şi, mai ales, a rinichilor şi spaţiului retroperitoneal. Tomografia computerizată (TC) necesită stabilitate hemodinamică a pacientului. Se practică, după caz, secţiuni TC cranioencefalice, după care urmează cele toracoabdominale. Examenul TC este foarte performant, permiţând aprecierea atât a revărsatului peritoneal, integritatea organelor toracice, abdominale şi a diafragmului, dar mai ales a ficatului, estimând corect gravitatea leziunilor. Timpii vasculari ai TC permit cercetarea unei hemoragii persistente active prin imagini de extravazare, care pot impune efectuarea unei arteriografii şi a unei embolizări selective. 309

310 Fig. 2. Traumatism hepatic ecografie hepatică a. La nivelul segmentelor VI-VII formaţiune predominant lichidiană neomogenă de 4/5 cm cu septuri (hematom) 10 zile posttraumatic; b. La nivelul segmentului VII formaţiune lichidiană neomogenă de 40/45 mm cu septuri în interior (hematom); c. La nivelul segmentului V-VI-VII formaţiune lichidiană voluminoasă neomogenă cu septuri în interior de 120/70 mm (hematom) 20 zile posttraumatic; d. La nivelul segmentului VII formaţiune hipoecogenă de 30/20 mm (contuzie hepatică) 2 zile posttraumatic. Puncţia-lavaj a peritoneului este o metodă care poate stabili uşor diagnosticul de hemo sau coleperitoneu. Sub anestezie locală, cateterul introdus percutan în spaţiul subombilical permite mai întâi a se verifica dacă o cantitate de circa10-50 ml de sânge este liber în cavitate şi poate fi aspirat de la început. Dacă nu, se instilează 1 litru de ser fiziologic la 37 C, lent. Se recuperează efluentul prin sifonaj şi se analizează macro- şi microscopic; examenul este pozitiv dacă lichidul aspirat este franc hemoragic sau conţine peste hematii/mm 3. Performanţa sa în decelarea hemoperitoneului este de aproape 100% (4). 310

311 Fig. 3. Examen TC abdominal a. Hipodensitate cu margini neregulate localizată la nivelul segmentului VI aspect sugestiv pentru dilacerare hepatică; b. Hematom hepatic. Laparoscopia poate aprecia caracterul minim sau moderat al unui hemoperitoneu, importanţa leziunii cauzatoare şi, uneori, chiar poate realiza o hemostază simplă. Laparoscopia poate evita efectuarea unei laparotomii inutile. Deşi permite decelarea unor leziuni a unor organe cavitare, până atunci nesuspicionate, nu poate substitui caracterul explorator complet şi uneori complex al laparotomiei. Printre inconvenientele acestei tehnici se numără necesitatea efectuării ei sub anestezie generală. În plus, utilizarea pneumoperitoneului în prezenţa unei rupturi hepatice ar putea fi responsabilă, teoretic, de producerea unei embolii gazoase. În caz de ruptură diafragmatică, pneumoperitoneul poate provoca un pneumotorax sub presiune, ceea ce necesită o atenţie deosebită în momentul insuflaţiei. Printre altele, riscul de creştere a presiunii intracraniene prin pneumoperitoneu face ca existenţa unui traumatism cranio-cerebral sever să constituie o contraindicaţie pentru celioscopie. În caz de hemoperitoneul mediu, bolnav stabil hemodinamic, fără leziune diafragmatică traumatică, laparoscopia poate constitui o metodă de elecţie între supravegherea non-operatorie şi laparotomie, precizând abundenţa revărsatului peritoneal, caracterul activ sau nu al hemoragiei hepatice şi existenţa unor leziuni asociate (2, 4). 311

312 4. TRATAMENT În general, examenul clinic, ecografia şi puncţia abdominală sunt suficiente pentru diagnosticul traumatismelor hepatice. În funcţie de gravitatea cazului se vor selecţiona celelalte investigaţii paraclinice. În practică ne putem confrunta cu mai multe situaţii. a. Tablou clinic extrem de grav chiar de la început care impune laparotomie de extremă urgenţă (2) Este vorba despre rănitul aflat în stare de şoc, care nu răspunde la măsurile de terapie intensivă instituite pe durata transportului şi care, eventual, a suferit deja un masaj cardiac la locul accidentului. Acest muribund fără tensiune, cu abdomenul destins şi mat, poate avea semne evocatoare pentru un traumatism hepatic, cu fracturi costale pe dreapta, o marcă traumatică sau o echimoză, însă tabloul clinic este în mod cert dominat de prezenţa hemoperitoneului masiv. Acest pacient trebuie dus cât mai rapid în sala de operaţie, iar gesturile de terapie intensivă trebuie să fie continui şi complete. Orice întârziere legată de transferul în blocul operator este una din cauzele clare de decese evitabile. În cazurile foarte grave, ne putem aştepta în orice moment la un stop cardiac iminent şi la o dezamorsare cardiacă în momentul laparotomiei. În aceste situaţii se va efectua o manevră de compresiune manuală a aortei în zona subxifoidiană, menţinută pe durata instalării câmpurilor, urmată după deschiderea abdomenului de o compresiune manuală directă şi, eventual, de clampaj precoce al aortei supraceliace. Pregătirea cutanată este sumară, dar largă; incizia este, de regulă, una mediană largă. b. Tablou clinic mai puţin sever (2) Pacientul este adus chiar de la început în sectorul de deşocare. Examenul clinic iniţial are drept scop decelarea unor semne de insuficienţă respiratorie, circulatorie sau semne neurologice, caz în care se impune un tratament de urgenţă. Radiografia toracică şi ecografia abdominală sunt realizate concomitent cu măsurile de reanimare. Reanimarea are ca obiective tratamentul şocului hemoragic necompensat, restaurarea unei oxigenări tisulare satisfăcătoare şi evitarea apariţiei unui cerc vicios de şoc ireversibil. Eficacitatea acestor măsuri este un element determinant pentru adoptarea unei decizii operatorii. Se instalează două căi venoase periferice de calibru important tributare sistemului cav superior, care permit, după prelevarea probelor de sânge, asigurarea unei repleţii volemice importante. Ulterior, se instalează o cale venoasă centrală cavă superioară care să permită monitorizarea presiunii venoase centrale şi instalarea unei sonde Swan-Ganz. Repleţia volemică se realizează prin administrarea de soluţii hidroelectrolitice ( 33 ml/kg) şi albumină umană. Se recurge la transfuzii în cazul în care hemoglobina este sub 7 g/100 ml; pragul administrării trebuie să fie mai ridicat când există o atingere respiratorie sau un teren debilitat. Tulburările de coagulare sunt compensate prin produse de sânge corespunzătoare, menţinând trombocitele peste 312

313 90.000/mm 3. Pot fi utilizaţi produşii antifibrinolitici pentru completarea hemostazei medicale. Folosirea factorului VII recombinant activat (NovoSeven) poate fi utilă. Asistenţa respiratorie este necesară pentru asigurarea unei sedări şi a unei analgezii suficiente, pentru ameliorarea hematozei şi oxigenării tisulare ameninţate de colaps şi anemie. Traumatizatul grav trebuie rapid adormit, intubat şi ventilat. Traumatizatul hepatic este ameninţat de hipertermie din cauza şocului traumatic, transportului, transfuziilor multiple, ventilaţiei artificiale şi anesteziei generale. Prevenirea şi corecţia hipertermiei se bazează pe măsurarea precisă a temperaturii centrale (ce trebuie să fie superioară sau egală cu 35 C) şi se realizează prin încălzirea tuturor lichidelor perfuzate, ventilaţie cu aer călduţ, învelirea pacientului în saltele pneumatice cu aer cald. Sondajul uretro-vezical este realizat după efectuarea unei ecografii abdominale şi eliminarea unei eventuale leziuni de uretră. Măsurarea diurezei este unul din obiectivele reanimării, iar măsurarea presiunii vezicale permite supravegherea presiunii intraabdominale. c. Bolnav stabil hemodinamic, cu răspuns satisfăcător la măsurile de reanimare iniţiale (2) Bolnavul va fi internat în secţia de terapie intensivă. Lipsa de răspuns la tratamentul aplicat impune laparotomia. Datele furnizate de ecografie şi TC privind gradul leziunilor hepatice au un rol important pentru stabilirea abstenţiei operatorii. Pentru leziuni de gr. III la V se impune spitalizarea pacientului în sectorul de Terapie Intensivă deoarece riscul de decompensare şi de laparotomie ulterioară este net mai ridicat decât pentru leziunile de grad inferior. Condiţii ce trebuie îndeplinite pentru a decide o conduită nonoperatorie sunt stricte: - absenţa lezării unor organe cavitare; - posibilitate supravegherii clinice atente; - posibilitatea efectuării ecografiei, TC sau a arteriografiei selective cu embolizare; - posibilitatea efectuării, în orice moment, a unei intervenţii chirurgicale specializate, în condiţii de urgenţă. Dacă se ia această decizie este necesară o urmărire atentă pentru depistarea complicaţiilor. În mediul chirurgical, supravegherea este, înainte de toate, clinică (dureri, meteorism, tranzit, puls, tensiune arterială, diureză, calitatea ventilaţiei), dar şi biologică (hemoleucogramă cu formulă, bilanţ hepatic); hematocritul nu trebuie să scadă sub 30%, iar hemoglobina sub 10 mg/dl. În secţia de Terapie Intensivă, supravegherea este completată de controlul hematozei, de aprecierea volumului pierderilor sanguine atunci când transfuziile au fost deja începute. Măsurarea presiunii intravezicale reflectă fidel presiunea intraabdominală şi va putea decela precoce o hiperpresiune intraabdominală înaintea apariţiei unor complicaţii sistemice (renale, ventilatorii şi, ulterior, cardiovasculare). 313

314 Fig. 4. Algoritm de conduită terapeutică în traumatismele hepatice (după Letoublon C, cu permisiune) (2) 314

315 Această supraveghere are ca scop urmărirea continuării hemoragiei, a fistulelor biliare, a perforaţiilor intestinale şi a altor complicaţii. Continuarea sau declanşarea unei hemoragii hepatice este posibilă. Dacă degradarea hemodinamică este severă se impune laparotomia de urgenţă. Dacă instabilitatea hemodinamică este sub control, dar sunt semne că hemoragia este în desfăşurare, o nouă ecografie va aprecia volumul hemoperitoneului. Pentru depistarea unui hematom hepatic se va efectua un nou examen TC cu contrast sau o arteriografie. Dacă acestea decelează o hemoragie activă şi sediul său este reperat, se poate încerca embolizarea ramului arterial responsabil. În caz de eşec, se impune efectuarea laparotomiei. În toate cazurile, trebuie căutate sistematic hemoragii de alte origini (splină, rinichi, bazin) şi, dacă se descoperă, se încearcă embolizarea cu titlu de tratament temporar sau definitiv. Un hematom subcapsular hepatic asociat unui hemoperitoneu moderat sau neevolutiv nu reprezintă decât rareori o indicaţie operatorie. Dacă, sub efectul unei compresiuni importante, survine o ischemie a parenchimului, care se manifestă prin creşterea transaminazelor, se impune intervenţia chirurgicală de decompresiunehemostază. Compresiunea pe vena cavă inferioară şi pe suprahepatice poate conduce, uneori, la un veritabil sindrom Budd-Chiari. În practică, o complicaţie hemoragică a tratamentului nonoperator survine într-o proporţie de 5%. Nu impune decât rareori laparotomia, dar laparoscopia permite lavajul peritoneal şi controlul hemoragiei prin pulverizare de fibrină sau coagulare cu plasmă de argon. Instalarea sindromului peritoneal impune, de regulă, intervenţia chirurgicală. Coleperitoneul (peritonita biliară) apare precoce, de regulă între a 2-a şi a 5-a zi, dar poate surveni şi tardiv, chiar până la a 21-a zi. Perforaţia intestinală asociată este rară în practică şi este evocată prin apariţia durerii abdominale, la care se adaugă evidenţierea pneumoperitoneului pe radiografia abdominală simplă sau la TC. Puncţia lavaj peritoneală poate fi utilă în acest caz. Alegerea gestului chirurgical (sutură digestivă sau o stomie, mai rar o rezecţie) se va face în funcţie de gravitatea leziunii intestinale, de ansamblul leziunilor asociate şi de vechimea peritonitei. Sindromul de hiperpresiune intraabdominală (HIA) şi de compartiment abdominal ameninţă, în general, toţi pacienţii trataţi printr-o laparotomie, cu tamponament perihepatic. Tratamentul nonoperator al traumatismelor hepatice închise severe şi compensarea hemoragiei prin transfuzii repetate, pot conduce la această complicaţie prin dezvoltarea unui hemoperitoneu sub presiune. Sindromul de HIA apare atunci când presiunea măsurată intravezical este de peste 25 mm H 2 O. Dacă această hiperpresiune antrenează o disfuncţie renală şi o jenă ventilatorie, survine sindromul de compartiment abdominal care se însoţeşte de o insuficienţă multiorganică. Aceasta se manifestă printr-un cerc vicios dat de ischemia organelor abdominale şi edemul reacţional al acestora. În această situaţie, este necesară 315

316 decompresiunea prin laparotomie sau prin utilizarea procedeelor de relaxare parietală. În practică se pot întâlni şi tablouri atipice. Biloma corespunde unei colecţii localizate de bilă, secundară unei fistule biliare. Cel mai frecvent apare juxtahepatic, în cavitatea peritoneală, dar se poate dezvolta şi intrahepatic şi poate antrena tulburări de compresiune. Cel mai adesea se tratează prin efectuarea unei puncţii cu drenaj percutan eco-ghidat. Abcesul apare, în general, în evoluţia septică a unei biloma sau unui hematom intrahepatic sau subcapsular, asociate cu un proces de necroză a unui fragment hepatic. Tratamentul constă în laparotomie pentru sechestrectomie şi drenaj. Pancreatita acută posttraumatică trebuie suspectată în condiţiile unei hiperamilazemii şi pe imaginile TC efectuate la 4-7 zile de la accident. Hemobilia corespunde unei plăgi arteriale care se exteriorizează prin căile biliare. Este evocată în faţa triadei clinice Owen (durere-icter-hemoragie digestivă). Poate fi tratată prin embolizare arterială selectivă, iar în caz de eşec prin ligatura directă a ramului arterial sau rezecţie hepatică limitată. Alte complicaţii vasculare sunt date de anevrisme arteriale şi, mai ales, de fistule arterio-portale, responsabile de apariţia unei hipertensiuni portale şi care impun embolizare sau ligatură vasculară. Ruptura cupolei diafragmatice drepte poate apare în traumatismele hepatice grave. Mortalitatea pentru pacienţii neoperaţi iniţial este de 9%, iar cea legată direct de traumatismul hepatic este de 1%. Eşecul tratamentului conservator se întâlneşte în 7-10 % din cazuri. Trebuie însă precizat că majoritatea intervenţiilor secundare se desfăşoară în condiţii mai favorabile decât în caz de intervenţie imediată. Durata supravegherii în mediul spitalicesc depinde, în principiu, de severitatea leziunilor; 2/3 din eşecurile tratamentului conservator aparţin unor leziunii hepatice cu grade ridicate din clasificarea Moore. În situaţiile în care se impune tratamentul chirurgical, după deschiderea cavităţii abdominale prin abord median, care poate fi branşat după necesităţi, putem întâlni mai multe situaţii. Ficatul nu mai sângerează în momentul deschiderii abdomenului După evacuarea hemoperitoneului, se explorează complet cavitatea peritoneală. Cheagurile situate în jurul ficatului sunt îndepărtate cu prudenţă, dar se evită acest lucru la nivelul zonei de fractură hepatică care nu mai sângerează. Nu se vor explora şi elibera aceste leziuni deoarece există riscul de a declanşa o hemoragie importantă. După irigarea peritoneului cu ser cald, se realizează un drenaj simplu şi se închide peretele. În caz de hemoragie hepatică activă, operatorul încearcă mai întâi să oprească hemoragia prin comprimarea ficatului între mâini, placându-l către 316

317 diafragm. Ajutorul îi preia gestul, pentru a-i elibera mâinile. Se pune un laţ pe pediculul hepatic. Explorarea rapidă a abdomenului verifică absenţa altor focare de hemoragie. În situaţiile favorabile compresiunea manuală a ficatului este eficace, leziunea hepatică fiind anterioară, bine vizibilă şi nu prea profundă. Dacă pacientul nu este şocat, nici hipotermic, nu a fost transfuzat în mod exagerat (a primit mai puţin de 5 unităţi de sânge), leziunile asociate sunt tratabile cu uşurinţă, iar echipa este antrenată se va decide explorarea şi hemostaza definitivă a leziunii. Se practică un clampaj al pediculului hepatic, a cărui durată este urmărită cu atenţie. Dacă după acest gest se obţine o hemostază suficientă, se pot depărta marginile plăgii hepatice, şi practica suturi hemostatice elective, gest economic şi puţin invaziv. Nu se recomandă închiderea plăgii hepatice cu fire separate largi şi nici hepatectomiile anatomice largi (mai mult de trei segmente); regularizarea marginilor plăgii sau hepatectomiile traumatice atipice sunt logice, dacă această atitudine conduce la o hemostază definitivă într-un interval de timp rezonabil. Durata clampajului intermitent trebuie să fie cât mai scurtă, având în vedere că acest clampaj se aplică pe un ficat care deja a sângerat şi a suferit de ischemie. Dacă acest clampaj trebuie menţinut mai mult timp şi hemoragia se reia, dacă leziunea este profundă şi apar semne de hipocoagulabilitate, trebuie recurs la reluarea compresiunii bimanuale iterative şi la un tamponament perihepatic. În cazurile nefavorabile asistăm la tulburări grave de hemostază manifestate prin triada nefastă (hipotermie, acidoză, coagulabilitate). Acestă hemoragie biologică sau nechirurgicală poate fi recunoscută peroperator prin constatarea unei hemoragii profuze rezistente la orice tentativă de hemostază chirurgicală. Sunt semne clinice şi biologice care prevăd această situaţie: ph 7,3, temperatura 35 C, transfuzia 10 unităţi (pierdere estimată la 4 litri) şi impun tamponamentul perihepatic. Acesta se realizează cu ajutorul unor comprese de dimensiuni mari sau câmpuri abdominale cu textură apropiată de cea a compreselor. Materialul compresiv, destul de gros, trebuie mai întâi dispus sub ficatul drept, suficient de posterior pentru ca ficatul să fie proiectat spre în sus şi înainte, apoi sub ficatul stâng, cu sprijin pe mica curbură gastrică. Nu trebuie aşezate prea multe comprese în contact cu vena cavă inferioară subhepatică, pentru a nu risca o compesiune cavă. Trebuie, de asemenea, evitată tasarea compreselor pe domul hepatic, pentru a nu deschide o leziune care interesează vena suprahepatică dreaptă. Cel mai adesea, postoperator pacientul este transportat în reanimare, sau, dacă starea sa o permite, într-un centru specializat în chirurgie hepatică sau într-unul mai performant ca echipă anestezico-chirurgicală şi dotare tehnologică. În situaţia în care clampajul pedicular este ineficace ne gândim la un defect al acestei manevre (strângere insuficientă a clampului, nerecunoaşterea unei artere hepatice stângi, ram din coronara stomahică) sau la o plagă de suprahepatică. Dacă circumstanţele apar deosebit de simple (plagă a venei mediane sau stângi) se poate tenta hemostaza directă. De obicei, pacientul a sângerat deja mult şi triada nefastă 317

318 este în plină desfăşurare; compresiunea hepatică şi tamponamentul perihepatic trebuie utilizate, căci ele sunt aproape sistematic eficace şi pot opri spirala hemoragiei şi dezamorsării coagulării, chiar şi în caz de plagă venoasă suprahepatică dreaptă. În caz de tamponament perihepatic ineficace, situaţia este foarte gravă. Mai întâi trebuie refăcut tamponamentul perihepatic prin comprimarea ficatului cu mâna, adăugând comprese şi sprijinind compresiunea perihepatică mai ferm pe loja renală posterior şi pe stomac intern. Dacă prin acesta şi printr-un clampaj pedicular asociat diminuă hemoragia, este în cauză probabil o plagă arterială. Un tamponament perihepatic energic, urmat imediat de embolizare hepatică selectivă poate salva cazul. Recurgerea, in extremis, la un clampaj pedicular hepatic pe laţ sau pe tourniquet, ieşind prin incizia de laparotomie, şi permiţând astfel transferul pacientului în radiologie pentru arteriografie şi embolizare selectivă hepatică (după eliberarea clampajului pe masa radiologică), poate fi o altă soluţie eficace. Dacă tamponamentul perihepatic este clar ineficace, clampajul arterial nu are nici un efect semnificativ, iar debitul hemoragiei nu permite transportul pacientului pentru arteriografie, atunci se poate alege între asocierea tamponamentului perihepatic, închidere, reîncălzire, reanimare maximală, şi o atitudine chirurgicală agresivă şi cu mare risc pe acest teren. Echipa chirurgicală şi cea anestezică se completează, dacă e cazul, cu alţi medici competenţi şi se cer cantităţi suficiente de sânge pentru transfuzii. Excluzia vasculară a ficatului poate, teoretic, să fie folosită în aceste condiţii excepţionale. Triplul clampaj (pedicul+venă cavă supra-şi subhepatică) este consacrat practic dezamorsajului cardiac prin întreruperea fluxului cav inferior pe care-l antrenează. Acest clampaj trebuie asociat clampajului aortic prealabil, ceea ce corespunde clampajului cvadruplu. Clampajul aortic permite, de fapt, diminuarea riscului de dezamorsaj cardiac, menţinând o perfuzie arterială coronară. În scopul de a contracara acest dezamorsaj, au fost descrise mai multe procedee menite să respecte fluxul de retur cav: şunturile interne realizate printr-un tub introdus prin atriu şi pătrunzând în vena cavă inferioară până la nivel subhepatic, sau chiar circulaţia extracorporeală de tip venos exclusiv, cavo-axilară sau cavojugulară, de tipul celor folosite în transplantarea hepatică. Închiderea peretelui şi drenajele depind de condiţiile în care se desfăşoară finalul intervenţiei: după criteriul stăpânirii sau nu a hemoragiei, sau dacă închiderea peretelui este definitivă ori o reintervenţie este programată în cadrul unei laparotomii scurtate, în fine, dacă închiderea parietală se face fără nici o tensiune sau presiunea abdominală este crescută şi se tentează prevenţia uneui sindrom de compartiment abdominal ulterior. Supravegherea postoperatorie precoce şi reintervenţiile sunt esenţiale. În majoritatea cazurilor, decizia de laparotomie se ia atunci când este vorba de un traumatism hepatic grav sau un hemoperitoneu important. În cazul în care intervenţia chirurgicală a fost decisă pentru leziuni asociate (splenice, intestinale, renale etc.), iar ansamblul problemelor sunt rezolvate, supravegherea va fi cea 318

319 clasică, în căutarea unor complicaţii care ar fi posibile chiar şi în lipsa unei decizii operatorii. Drenajul efectuat corect la sfârşitul operaţiei simplifică detecţia marii majorităţi a acestor complicaţii. Bolnavul care are un tamponament perihepatic necesită măsuri de reanimare care să menţină o stare hemodinamică acceptabilă în cazul continuării hemoragiei şi să oprească hemoragia biologică care au condus la decizia efectuării acestui gest. Se poate discuta în acest stadiu de transferul rănitului într-un centru specializat în chirurgia hepatică. Reanimarea se sprijină, mai ales, pe repleţie, corecţia hipotermiei şi a acidozei pentru întreruperea cercului vicios acidoză-hipotermie-coagulopatie. Umplerea vasculară poate fi largă: scopul este păstrarea unei hemodinamici adecvate pentru a nu lăsa loc unui şoc decopensat cu insuficienţă multiplă de organ, înainte de a reuşi corecţia hipotermiei şi a coagulopatiei. Se pot administra cu succes plasmă proaspătă decongelată, masă eritrocitară, concentrat plachetar. Corecţia acidozei este prioritară corecţiei şocului cardiovascular şi hipotermiei. Corecţia hipotermiei este fundamentală şi reuneşte toate măsurile de reîncălzire internă şi externă, reîncălzirea transfuziilor şi aerului inspirat, epurarea extrarenală la temperatură crescută. Acidoza şi coagulopatia nu pot fi reduse atât timp cât temperatura este sub 35 C. Efectele favorabile asupra coagulopatiei se observă cel mai frecvent după câteva ore. Folosirea produselor de sânge proaspăt, a factorului VII recombinant (NovoSeven) sunt încurajatoare. O hemoragie importantă, care a necesitat, în timp de 1-2 ore, transfuzarea unei cantităţi de peste 1 unitate de sânge pe oră, pune problema unei intervenţii chirurgicale precoce. Aceasta comportă un risc major în caz de hipotermie-acidoză persistente. Arteriografia cu embolizare selectivă trebuie discutată ca o alternativă posibilă. Ele pot opri unele hemoragii persistente, dar şi orienta către ideea unei hemoragii ne- embolizabile, dar chirurgicale, care nu s-ar fi descoperit la laparotomia iniţială şi care ar necesita reintervenţia. Reintervenţia precoce trebuie luată în consideraţie, în ciuda riscului major, atunci când triada nefastă nu a fost corectată, dacă există un dubiu serios asupra existenţei sau a unei hemoragii chirurgicale. Prezenţa unei hiperpresiuni abdominale care afectează circa 15% din pacienţii cu tamponament perihepatic este determinată de volumul hemoperitoneului sau a tamponamentului iar, uneori, de edemul consecutiv ischemiei reperfuzie a intestinului (în caz de colaps prelungit şi/sau de clampaje prelungite). Creşterea presiunii abdominale diminuă perfuzia tisulară şi agravează ischemia intestinală, acidoza şi edemul întreţinând un cerc vicios. Simptomele de alarmă sunt tensiunea abdominală, anuria, modificări respiratorii înregistrate de presiunile de ventilaţie, agravarea colapsului prin jenă în circulaţia de întoarcere în sistemul cav inferior şi compresiunea cardiacă. Peretele abdominal va fi deschis şi trebuie recurs la folosirea unor saci de poliuretan sau plase de polipropilenă, fixate fie la marginile cutanate, fie la cele 319

320 aponevrotice. Un alt sistem foloseşte o folie din acelaşi tip de material multiperforat şi etalat pe ansele de intestin subţire, asociat la un fel de saltea de comprese puse sub aspiraţie continuă printr-un tub de dren. Acest procedeu ar permite o expansiune suplimentară, o veritabilă contenţie precum şi laparotomii ulterioare mai facile. Materialul străin este scos, fie în cursul unei intervenţii ulterioare după tamponamentul perihepatic, fie după 7-12 zile. După dispariţia cauzelor sindromului de compartiment abdominal, frecvent apare posibilă închiderea cel puţin a pielii, dar şi a peretelui plan cu plan. În caz contrar, trebuie să ne comportăm ca în faţa unei laparostomii (granulaţie, grefă cutanată, reparaţia tardivă a unei eventraţii etc.) Reintervenţia după tamponamentul perihepatic este mai simplă. După evacuarea hemoperitoneului şi explorarea cavităţii abdominale, se scot foarte blând meşele perihepatice sau clampele vasculare, irigând simultan cu ser călduţ. Micile hemoragii de suprafaţă sunt coagulate, cel mai bine cu bisturiul electric cu argon. Uneori, este decelată o scurgere biliară dintr-o zonă de fractură hepatică mai mult sau mai puţin profundă; atitudinea cea mai bună este drenajul larg la contactul cu fistula biliară, pentru a dirija extern o viitoare fistulă. Dacă survine o hemoragie, trebuie clampat pediculul pentru a-i cerceta sursa şi, cel mai adesea, sutura cu un fir a unui mic pedicul care sângeră pe tranşă. Dacă hemoragia persistă sub clampaj pedicular corect, ceea ce atestă originea sa venoasă suprahepatică, trebuie reluat tamponamentul perihepatic iar când condiţiile se dovedesc favorabile, trebuie recurs la ameliorarea expunerii pentru a încerca rezolvarea leziunilor. Eliberarea ficatului se face comprimând leziunile. Uneori se poate impune excluzia vasculară a ficatului. Dacă aceasta nu este bine tolerată în pofida unei repleţii vasculare satisfăcătoare, se poate recurge la instalarea circulaţiei extracorporeale. Cu toate acestea, cea mai eficace este refacerea unui tamponament perihepatic iterativ, care poate permite realizarea unei hemostaze şi transferul într-un serviciu specializat. Când există pericolul de necroză parenchimatoasă, trebuie recurs la o hepatectomie de regularizare, care trebuie să limiteze zona distrusă, fără a încerca a face o hepatectomie anatomică şi la un drenaj larg. 5. HEMOBILIA Prin hemobilie se înţelege eliminarea de sânge prin căile biliare în duoden, cu hemoragie digestivă superioară consecutivă. După Sandblom, care a descris pentru prima dată hemobilia, în 1948, incidenţa originii hemobiliei este diferită: ficat 53%, vezicula biliară 23%, coledoc 22%, pancreas 2%. Etiologic, hemobilia poate fi produsă de traumatisme în jumătate din cazuri, în rest putând fi determinată de anevrisme, tumori, leziuni inflamatorii (1). Hemobilia este produsă, de obicei, de o fistulă arterio-biliară sau, mai rar, veno-biliară. Fistula se poate realiza prin comunicare directă în cazul unui anevrism 320

321 sau printr-o cavitate situată la nivelul hepatic, în peretele căreia se deschide un vas şi un canal biliar. Clinic, clasic se descrie o triadă simptomatică a lui Owen: - durere colicativă în hipocondrul drept, urmată de - hemoragie digestivă superioară exteriorizată, de obicei, prin melenă, - icter obstructiv de intensitate şi durată variabilă. Diagnosticul se precizează prin arteriografie selectivă hepatică, colangiografie endoscopică, tomodensitometrie, explorări care evidenţiază comunicarea patologică dintre un vas şi o cale biliară. Tratamentul hemobiliei hepatice constă în embolizare arterială, rezecţie hepatică sau ligatură directă a vasului şi a canalului biliar. BIBLIOGRAFIE 1. Vereanu I. Patologie chirurgicală. Bucureşti: Editura Tehnoplast; 2000, Letoublon C, Arvieux Catherine. Classification des lesions du foie et des lesions associees. Jurnalul de chirurgie 2005; 1(1): Moore EE, Shackford SR, Pachter HL, McAninch JW,Browner BD, Champion HR et al. Organ injury scaling:spleen, liver, and kidney. J Trauma. 1989; 29: Ciurea S. Traumatismele ficatului. In: Popescu I. Chirurgia ficatului. Bucureşti: Editura Universitară Carol Davila 2004,

322 CAZURI CLINICE SEMIOLOGIA CHIRURGICALĂ A FICATULUI E. Târcoveanu, A. Vasilescu Abces hepatic Colecție purulentă unică sau multiplă dezvoltată intrahepatic. Clinic: febră, frison, dureri în hipocondrul drept, transpirații, astenie, icter. Explorări: ecografie, radiografie abdominală simplă, TC, IRM, hemocultură; Complicaţii: ruptură în peritoneu, șoc septic. Tratament: Antibioterapie, drenaj percutan eco sau TC ghidată, drenaj chirurgical, hepatectomie. Chist hidatic hepatic rupt în căile biliare cauză rară de icter mecanic. Clinic: durere, febră, frison, icter, oligurie, stare generală influențată; Explorări: radiografie abdomen (nivel hidroaeric intrahepatic), ecografie, TC, IRM; Complicaţii: angiocolită ictero-uremigenă, șoc septic. Tratament: puncţie, inactivare, evacuare chist,, perichistectomie parţială, drenaj, colecistectomie, coledocotomie cu evacuarea CBP, drenaj Kehr. 322

323 Chist hidatic hepatic parazitoză produsă de T. echinococcus, cu localizare hepatică unică sau multiplă; Clinic: dureri în etajul abdominal sup., hepato-megalie sau tumoră chistică, prurit, urticarie; Explorări: test hemaglutinare indirectă (HAI), eozinofilie, test i.d.r. Cassoni, test ELISA, ecografie, TC, IRM; Complicaţii: biliare (fisură, icter mecanic, litiază), septice (abces, supurații), ruptură în peritoneu; Tratament: PAIR (puncție ghidată aspirație, alcoolizare, paraziticid, reaspirație). Trat. chirurgical clasic sau laparoscopic. Albendazol. Tumori maligne hepatice secundare metastaze hepatice ale cancerelor colorectale și non-colorectale (neuroendocrine, sân, stomac, pancreas); Clinic: cancer colorectal operat sau nu, dureri hipocondrul drept; Explorări: ecografie, TC, IRM, PET, ACE; Complicaţii: anemie, icter; Tratament: multimodal, rezecție hepatică, metode ablație locală ( alcoolizare, hipertermie, crioterapie), chemoembolizare, chimioterapie sistemică și locoregională. 323

324 Carcinom hepatocelular cea mai frecventă tumoră hepatică malignă primară; Clinic: dureri hipocondrul drept, hepatomegalie sau tumoră palpabilă, sdr.paraneoplazic, ciroză; Explorări: hemoleucogramă, VSH, alfa-fetoproteină, ecografie, TC, IRM; Complicaţii: ruptură, hemoragie, icter; Tratament: rezecție hepatică, transplant, metode ablație locală (alcoolizare, hipertermie, crioterapie), chemoembolizare, chimioterapie. BIBLIOGRAFIE 1. Târcoveanu E. Tehnici chirurgicale, Iaşi: Editura Polirom, Brătucu E. (sub red.) Manual de chirurgie pentru studenți. Vol. I, II. București: Editura Universitară Carol Davila, Târcoveanu E. (sub red.) Patologie chirurgicală hepatică. Tumori hepatice. Iași: Editura Gr. T. Popa, Popescu I. (sub red.) Tratat de chirurgie. Chirurgie Generală. Vol. IX, partea a II-a. București: Editura Academiei Române, Târcoveanu E., Stanciu C, Bradea C., Fortu L., Gologan E., Crumpei F., Moldovanu R. Chist hidatic hepatic complicat. Prezentare de caz. Jurnalul de chirurgie 2005; 1 (2): Târcoveanu E. Metode actuale de tratament în tumorile hepatice maligne. Jurnalul de chirurgie 2005; 1 (4):

325 CAPITOLUL XIV EPIDEMIOLOGIA BOLILOR INFECŢIOASE ŞI NEINFECŢIOASE ALE FICATULUI Doina Azoicăi 1. Elemente de epidemiologie descriptivă 1.1. Esenţial în epidemiologia descriptivă: indicatori de bază - incidenţa, prevalenţa, mortalitatea, fatalitatea, letalitatea şi alţi indicatori specifici bolilor hepatice de etiologie infecţioasă şi neinfecţioasă. În evaluarea descriptivă a fenomenelor este utilă interpretarea evoluţiei unor stări de sănătate sau de boală într-o populaţie şi prin intermediul indicatorilor statistici. Epidemiologia, fiind un domeniu multidisciplinar, utilizează toate metodele oferite de celelalte specialităţi medicale pentru a furniza informaţii adecvate clinicianului sau specialistului în Sănătate Publică, în vederea rezolvării problemelor. Epidemiologia descriptivă reprezintă o înregistrare fotografică a fenomenelor, la un moment dat, fără o intervenţie a celui/celor interesaţi. Acestea urmăresc să cunoască realitatea pentru a putea îmbunătăţi managementul clinic sau de strategie sanitară pentru ameliorarea calităţii vieţii populaţiei (sănătoasă sau bolnavă) cât şi a gradului de satisfacţie a acestia faţă de serviciile medicale (prevenţionale sau terapeutice). Studiile descriptive în epidemiologie se realizează printr-o metodologie standard pentru inţierea, pe baza unui protocol, bine definit, cu etape obligatorii (definirea problemei de cercetat sau care este problema studiată? cărei populaţii/ căror persoane se adresează evaluarea? cum selecţionăm eşantionul? de unde selecţionăm eşantionul? ce interval de timp stabilim, ce date alegem? cum cuantificăm datele? ce indicatori utilizăm? cum interpretăm rezultatele etc) o evaluare de tip: caz raportat, serie de cazuri, studii ecologice sau de corelaţie ăi studii de prevalenţă. Aceste studii cu caracter descriptiv, a căror direcţie de abordare a fenomenelor este de tip transveral, au fiecare numeroase avantaje dar şi dezavantaje, astfel încât atunci când rezultatele acestora sunt interpretate se va ţine cont de elementele atât metodologice cât şi de gradul de încredere în informaţiile 325

326 obţinute. Studiile longitudinale sunt caterizate prin urmărirea dinamicii fenomenelor, pe grupuri de persoane sau pe o cohortă (lot sau eşantion) de-a lungul timpului. Studiile longitudinale au un caracter prospectiv deoarece cohorta este urmarită pe perioada dată, iar concluziile vor fi enunţate la sfârşitul înregistrării informaţiilor. Culegerea datelor este deci continuă, pe măsura desfăşurării fenomenului şi suferă într-o măsură mai mică de bie-urile sau bais-urile (erori sitematice) rezultate dintr-o urmărire de mai lungă durată, pe o populaţie dată. Studii descriptive Cazuri raportate Serii de cazuri Ecologice sau de corelaţie Transversale Cazuri raportate Reprezintă o primă treaptă a studiilor observaţionale şi redau caracteristicile unui singur bolnav. Avantajele acestor înregistrări sunt reprezentate de faptul că pot contribui la progresul domeniului medical, pot identifica unele entităţi clinice noi sau pot reprezenta un semnal de alarmă asupra consecinţelor expunerii la factorii de risc. Dezavantajele care reduc aria de utilizare a informaţiilor obţinute prin aceste studii sunt determinate de faptul ca: observaţia este subiectivă, întâmplătoare, unică; poate fi o interpretare a evaluatorului sau poate reprezenta chiar realitatea; poate fi doar o asociere fortuită sau poate fi reală; nu are valoarea unei observaţii care să stabilească relaţia de la cauză la efect; poate fi un caz izolat sau poate reprezenta primul caz dintr-o serie. Serii de cazuri Reprezintă gruparea mai multor cazuri individuale raportate fiind frecvent întâlnite în publicaţiile medicale. Un exemplu îl reprezintă raportarea lui Creech, Johnson et al, a 3 cazuri de angiosarcom hepatic la muncitori expuşi la clorura de vinil. Relaţia de cauzalitate a fost demonstrată însă prin 2 studii analitice ulterioare. Particularitatea acestor studii este faptul că se consideră, a priori, că boala sau fenomenul există, deoarece observaţia se repetă. Avantajele acestor studii constau în faptul că aduc în medicina noi informaţii; permit definirea unor manifestări clinice; sugerează particularităţile de evolutivitate; generează ipoteze ce trebuie însă a fi demonstrate prin studii analitice şi impun aplicarea unor strategii (ex: terapeutice) deoarece sunt înregistrate mai multe cazuri similare. Dezavantajele sunt citate începând cu faptul că este o observaţie descriptivă; poate reprezenta experienţa unui autor (pot fi cazuri asociate fortuit sau datele convenabile 326

327 observatorului pot şi culese ca urmare a unei selecţii prealabile); nu aduc informaţii asupra frecvenţei fenomenului/bolii; nu dovedesc relaţia de tip cauzal; nu au confirmarea statistică (grup de comparare absent); nu sunt decisive în aprecierea eficienţei (ex: terapiei) Studiile ecologice sau de corelaţie Acestea permit o evaluare epidemiologică mai amplă deorece se efectuează în grupuri mai mari de persoane sau în populaţii largi, făcând posibilă aprecierea fenomenelor prin analize de comparare sau de corelare a datelor culese. Corelarea poate evidenţia relaţia unui factor presupus de risc cu: mortalitatea/incidenţa/ prevalenţa bolii în care acest factor intervine sau chiar relaţia dintre factori. Acest tip de studiu poate reprezenta o primă etapă în formularea ipotezei (ex: contribuţia infecţiei cu VHB la producerea cancerului hepatic primar CHP - în funcţie de vârsta la care s-a produs infecţia). Dacă în celelalte tipuri de studiu descriptive nu poate fi efectuată o apreciere cantitativă a datelor în această situaţie se calculează coeficientul de corelaţie r care: măsoară importanţa asocierii între variabile; cuantifică importanţa relaţiei liniare între expunere boală (la fiecare modificare a gradului de expunere, corespunde o creştere/diminuare proporţională a bolii). Valoarea coeficientului de corelaţie variază între +1 şi -1 şi există mai multe trepte ale gradului de asociere : puternică (0,8-1); moderată (0,5-0,7); slabă (0,2-0,4) ; neglijabilă (< 0,2). Compararea se realizează la nivelul diferitelor populaţii prin evaluarea frecvenţei factorilor de risc şi frecvenţa bolnavilor în diverse cirumstanţe de timp sau de loc. Imporant este să se compare date şi indicatori care sunt adecvaţi unităţilor care se compară (ex: mortalitatea prin CHP în România şi Franţa în ultimile două decenii folosindu-se ca unitate de comparare mortalitatea specifică corectată după vârsta populaţiei din care fac parte cazurile). Dezavantajele studiilor ecologice constau în faptul ca datele sunt valori medii la nivelul populaţiei ceea ce determină absenţa corelaţiei individuale; asocierea poate fi statistică dar nu şi argumentată biologic; lipsa controlului factorilor de confuzie; este dificil de exemplificat alte tipuri de corelaţie, altele decât cele lineare (nu în totdeauna în patologie, asocierea este consecinţa unei corelaţii pozitive/negative lineară); evaluarea unui factor de risc sau a frecvenţei unei boli în ansamblul populaţiei poate fi influenţată de caracteristicile acelei populaţii. Studiile de prevalenţă Aceste studii sunt asemanate cu un instantaneu fotografic deoarece se realizează o culegere periodică a informaţiilor generale, dintr-un eşantion selecţionat, care permite să se aprecieze frecvenţa unor boli sau categorii de boli, a unor factori de risc sau alte aspecte medicale pe grupe de comparaţie după: vârstă, sexe, rasă, variabile socio-economice, consum de medicamente, permiţând astfel 327

328 fundamentarea unor programe de sănătate. Aceste studii combină avantajele şi înlătură dezavantajele studiilor de tip serii de cazuri şi ecologice, inclusiv prin faptul că realizează excluderea şi controlul factorilor de confuzie prin culegerea datelor la nivel individual. Dezavantajele constau în faptul că nu precizează momentul expunerii/momentul declanşării bolii; nu aduc dovezi incontestabile că boala/ factorul de risc sunt frecvente/ absente, deoarece rezultatele sunt interpretabile. Cu toate imperfecţiunile de ordin metodologic a studiilor descriptive ele permit colectarea unor date importante, care orientează medicul cu privire la pozitia, locul, importanţa fenomenului morbid şi constituie o bună bază de plecare pentru lansarea ipotezelor şi pentru calculul eşantionului, necesare în studiile analitice ulterioare. În domeniul Sănătăţii Publice aceste studii fundamentează lansarea unor programe la nivel populaţional. * * * * Indicatorii epidemiologici sunt indici aparţinând domeniului statisticii şi aduc informaţii sintetice asupa: incidenţei, prevalenţei, structurii îmbolnăvirilor pe sexe, grupe de vârstă, cauze, distribuţie geografică, caracter profesional al bolii, asupra rolului unor factori de mediu implicaţi ăn etiologia unor maladii infecţioase sau neinfecţioase, cum ar fi cele întâlnite în patologia ficatului (ex: hepatite acute virale, hepatite cronice, ciroza hepatică,chp, parazitoze hepatice etc). Din punctul de vedere metodologic aceşti indici statistici sunt: indici de frecvenţă, de structură şi indici intuitivi. Indicii de frecvenţă Sunt mărimi relative care arată nivelul, intensitatea unui fenomen, într-o anumită perioadă şi pe un anumit teritoriu. Nivelul fenomenului exprimat în mărimi absolute, se raportează la întreaga colectivitat în care se produce. Unul dintre cei mai importanţi indici de frecvenţă este indicele de prevalenţă a diverselor boli. Câând afirmăm că într-n teritoriu sau colectivitate prevalenţa hepatitelor cronice este de 16% şi a bolilor cardiovasculare de 57%, acestea reprezintă indici de frecvenţă. Între indicii de frecvenţă se încadrează şi mortalitatea generală sau specifică pe anumite boli cum ar fi mortalitatea prin CHP etc. Pentru a obţine un indice de frecvenţă se vor raporta două mărimi absolute, rezultatul fiind înmulţit pentru a se obţine o valoare supraunitară cu un multiplu de 10. Aceşti indici pot fi exprimaţi în numere raportate la: %, %o, %oo, %ooo. Indici de structură Sunt mărimi relative care arată raportul dintre o parte şi un întreg, întregul fiind considerat întotdeuna egal cu 100. Ei arată ponderea pe care o are fiecare component în parte faţă de totalul fenomenului sau colectivităţii. Cu ajutorul indicilor de structură putem analiza «compoziţia» unui fenomen, raportând diversele lui părţi componente (ex: dorim să cunoaştem ponderea tinerelor având vârsta între 25 şi 45 de ani, cu hepatita cronică, din totalul populaţiei de aceeaşi 328

329 grupă de ârstă: numărul tinerilor diagnosticaţi cu hepatită cronică din totalul populaţiei de tineri). Un alt exemplu este structura bolnavilor cu hepatită acută cu VHB şi VHC, la externare, în funcţie de starea lor la ieşirea din spital (vindecaţi 42 respectiv 18,7%, amelioraţi %, staţionar 24-1,7%, agravaţi 12 5,3%, decedaţi 3-1,3% ). În calculul idicilor de structură, baza de raportare este întotdeauna 100. Prin însumarea tuturor indicilor, respectând ponderea fiecarei părţi componente, va rezulta în total, valoarea 100. Indici demonstrativi Sunt utili pentru compararea mărimilor unor serii dinamice de valori, mărimea iniţială luată ca bază fiind egală cu 100 (ex: dinamica cazurilor de HVB în perioada anterioară introducerii vaccinării prin Programul Naţional de Imunizare, respectiv în intervalul ). Primul an fiind 1989 este luat ca bază de comparare şi valoarea lui este deci considerată egală cu 100. Este posibil ca anul de bază să fie considerat şi anul anterior celui pentru care se estimează valoarea. Prin regula matematică de trei simple se calcuează indicatorii pentru anii ulteriori. În acest fel devine mai relevantă dinamica, în timp, a evoluţiei unui fenomen. Indicatori statistico-epidemiologici utilizaţi în studiul bolilor hepatice de etiologie infecţioasă Aceşti indicatori sunt utilizaţi pentru a caracteriza un fenomen epidemiologic declanşat de boli de etiologie infecţioasă: Prevaleţa cumulativă: proporţia persoanelor care au fost afectate de un agent patogen, cel puţin odată în cursul vieţii, indiferent dacă microorganismul este prezent sau nu în momentul evaluării. Semnifică suma totală a persoanelor, actual îmbolnăvite (prevalent, de moment) şi a celor care au fost bolnave în cursul vieţii lor. Prevalenţa: proporţia populaţiei purtătoare a germenului respectiv,la un moment dat, indiferent dacă semnele bolii sunt manifeste la toţi cei infectaţi sau numai la o parte dintre ei. Morbiditatea: proporţia populaţiei suferinde de o boala dată, în forma clinică manifestă. Prevalenţa purtătorilor: proporţia persoanelor în al căror organism prezenţa agentului patogen nu produce semne clinice, la un moment dat (purtători preinfecţioşi sau în perioada de incubaţie; purtători foşti bolnavi, convalescenţi sau cronici; purtătorii sănătoşi). Prevalenţa infecţioasă: proporţia pesoanelor din populaţie, capabile la un moment dat, să constituie sursa de agent patogen, indiferent dacă prezintă sau nu semne clinice de boală. Strucura imunologică: distribuţia populaţiei în funcţie de nivelul imunologic faţă de o anumită boală infecţioasă. Se evaluează orice tip de imunitate, indiferent dacă este dobândită pasiv (de la mamă - transplacentar sau prin 329

330 administarea de imunoglobuline, seruri) sau activ (prin trecerea prin boală sau prin administrarea de vaccinuri). Infectivitatea eficientă: proporţia persoanelor din populaţie, în al căror organism agentul etiologic al unei boli infecţioase, a pătruns într-o anumită perioadă de timp (de regulă un an), determinând fie semne clinice de diferite grade, fie starea de purtător. Incidenţa: proporţia persoanelor cu o anumită afecţiunine, înregistrată într-o perioadă dată (un an). Mortalitate: proporţia persoanelor din populaţia dată care a decedat de o anumită afecţiune, într-un interval de timp (un an). Sterilizarea: proporţia persoanelor care s-au debarasat de un agent patogen, în cursul unei perioade date (un an). În calculul acestui indice se iau în considerare atât persoanele care au avut manifestări clinice cât şi cele care au avut statut de purtător. Infectivitatea sau contagiozitatea: proporţia persoanelor care găzduiesc agentul patogen în organism şi pot constitui, la rândul lor, o sursă. Se exprimă prin raportul dintre prevalenţa infectivităţii şi prevalenţa, reprezentând deci raportul dintre contaminarea efectivă şi contaminarea generală. Fatalitatea: proporţia deceselor din totalul cazurilor de îmbolnăvire; este raportul dintre mortalitatea datorată infecţiei şi morbiditate. Potenţialul infecţiei: reprezintă intensitatea propagării agentului patogen întrun focar, la un anumit moment dat. Indicatorul determină gradul de risc pentru contaminarea unei noi persoane, într-o împrejurare dată, semnificând probabilitatea ca agentul patogen să pătrundă în organism, într-o doză şi sub o formă suficientă şi adecvată, pentru a infecta o persoană susceptibilă. Indicele de depistare: înregistrează numărul mediu de zile trecute din momentul îmbolnăvirii (momentul contaminării sau a primelor semne de boală) până în momentul depistării bolii (număr de zile până la depistare/ număr cazuri de îmbolnăvire). Indicele de izolare (internare): numărul mediu de zile trecute de la depistare până la izolarea cazului (sau internare) (număr zile până la izolare/ număr cazuri de îmbolnăvire). Indicele de depistare a surselorde agent patogen: relevă aspectele legate de sursele depistate care sunt raportate la numărul cazurilor de îmbolnăvire prin afecţiunea respectivă (număr surse depisatate/număr cazuri de îmbolnăvire X 100). Indicele contacţilor depistaţi: indică eficienţa depistării contacţilor unei surse de agent patogen (număr contacţi depistaţi/ număr cazuri noi depistate). Indicele de vaccinări (revaccinări): numărul persoanelor vaccinate (revaccinate)/numărul persoanelor planificate pentru vaccinare (revaccinare) X

331 Indicele fondului immunologic al populaţiei: stabileşte proporţia posesorilor de anticorpi din totalul persoanelor la care s-a testat imunitatea (numărul persoanelor pozitive/ numărul persoanelor testate X 100. Indicele purtătorilor de germeni: numărul purtătorilor de agent patogen depistaţi într-o colectivitate, raportat la numărul total al membrilor colectivităţii respective (numărul de purtători ai unui anumit agent patogen/ numărul persoanelor examinate X 100. Indicele evoluţiei unei epidemii: calcularea numărului absolut de cazuri, pe zile sau săptămâni, de la începutul şi până la sfârşitul episodului epidemic. Indicele evoluţiei sezoniere a bolii: studiul sezonalităţii unei boli infecţioase care se realizează prin repartiţia procentuală a cazurilor pe cele douăsprezece luni ale anului, de preferinţă ca medie lunară a unei perioade mai îndelungate (pentru a îndeparta influenţa fluctuaţiilor întâmplătoare de la un an la altul). Rata de propagare a infecţiei: indicator pentru studiul evoluţiei unei epidemii. Prognoza epidemiologică: metoda prin care luând în considerare evoluţia morbidităţii prin boala respectivă până în momentul elaborării prognozei, se poate estima, cu un anumit grad de probabilitate, evoluţia ulterioară a maladiei, pe termen scurt sau lung. Indicatori statistico-epidemiologici utilizaţi în studiul bolilor hepatice de etiologie neinfecţioasă În cazul etiologiei neinfecţioase, studierea fenomenului se realizează utilizânduse înregistrări ce să permită calcularea unor indicatori asemănători cu cei folosiţi pentru caracterizarea fenomenelor din bolile infecţioase. Diferenţele sunt importante prin faptul că pe de o parte manifestările infecţioase au un caracter de urgenţă, derulându-se de cele mai multe ori rapid, ciclic, pe când în patologia neinfecţioasă, evoluţia este de multe ori trenantă, în timp cu o durată a incubaţiei de luni şi chiar ani. În patologia neinfecţioasă caracteristica este de cumulare pe măsura trecerii timpului a numărului de cazuri, a factorilor de risc şi a elementelor care pot schimba, progresiv, situaţia înregistrată la un moment dat. Indicele de incidenţă generală a îmbolnăvirilor: este raportul dintre numărul total de cazuri noi de îmbolnăvire/numărul populaţiei X Indicele de incidenţă specifică pe cauze: este raportul dintre numărul total de cazuri noi de o anumită boală/ numărul populaţiei X Indicele de prevalenţă a morbiditătii: dacă în cazul indicelui de incidenţă, unitatea statistică este cazul nou de îmbolnăvire, în situaţia prevalenţei, unitatea statistică este persoana bolnavă de o anumită boală. Prevalenţa morbidităţii se stabileşte la un moment dat fie printr-o anchetă epidemiologică, fie la sfârşitul anului, pe baza bolnavilor rămaşi în evidenţă în registrele medicale teritoriale sau de colectivitate. Acest indice oferă 331

332 indicaţii importante asupra morbidităţii prin boli neinfecţioase, cu caracter cronic. Morbiditatea spitalizată: reprezintă numai o parte a morbidităţii generale şi anume cazurile mai grave care necesită un tratament şi observaţie specială în spitale. Aceasta se exprimă prin indicele de internări (numărul internărilor în spitale, timp de un an/ numărul locuitorilor X 100). Indice de invaliditate: studiul invalidităţii completează morbiditatea cu aspect importat privind consecinţele cauzelor de boală, reprezentând raportul dintre numărul de persoane cu invalidităţi/ numărul persoanelor active profesional X Morbiditatea pe contingente: reprezintă proporţia persoanelor sănătoase şi bolnave în cadrul unei populaţii. Se apreciază proporţia contingentelor de bolnavi care suferă de 1, 2, 3 sau mai multe boli. Populaţia expusă la risc: se apreciază prin raportul persoanelor care suferă de o boală determinată de expunerea la un anumit factor de risc/ populaţia generală X Indicii riscului relativ şi riscului atribuabil: reprezintă indicatori epidemiologici de apreciere a riscului de expunere la acţiunea unor factori (se calculează în cadrul studiilor de cauzalitate şi nu în cadrul studiilor descriptive aceşti indici vor fi discutaţi, în detaliu, la studiile analitice) Alţi indicatori statistico-epidemiologici Indicele de mortalitate generală: reprezintă un indicator major de apreciere a stării de sănătate alături de morbiditatea. Reprezintă raportul dintre numărul general de decese/numărul de locuitori X Indicele de mortalitate specifică pe cauze de deces: reprezintă raportul dintre numărul de decese printr-o anumită cauză (ex: CHP)/ numărul de locuitori X Deoarece acest indice de mortalitate brută poate fi influenţat de anumite particularităţi ale populaţiei, este de preferat să se estimenze indicele de mortalitate corectat. Metodele de calcul se bazează pe metoda populaţiei tip sau metoda mortalităţii tip. În acest mod populaţiile comparate se aduc prin calcul la aceeaşi structură pe vârste (sau pe sexe) iar indicele de mortalitate corectat, astfel calculat, reflectă mai real nivelul mortalităţii în populaţiile respective. Indicele de letalitate: indică ponderea deceselor pe fiecare boală (grupa de boli) în ansamblul deceselor. Se calculează prin rapotul numărului de decese prin acea boală (grupa de boli)/ numărul total de decese X 100. Indicele de fatalitate: permite aprecierea severităţii unei boli şi se calculează prin aprecierea indicelui de deces la 100 de bolnavi cu boala respectivă. Indicele de supravietuire: se utilizează pentru studiul eficienţei acţiunilor medicale, mai ales în cazul unor boli grave, care se finalizează, de obicei, prin deces. 332

333 1.2. Epidemiologia descriptivă a bolilor infecţioase şi neinfecţioase ale ficatului Hepatitele acute virale (hepatitele virale: A, B, C, D şi alte tipuri) Hepatitele virale (HV) reprezintă o patologie cunoscută încă din antichitate. Determină fenomene de sănătate care se caracterizează prin: morbiditate, complicaţii, decese, pierderi economice importante pentru întreaga comunitate dar şi la nivel individual, fiind astfel considerate ca problemă majoră de sănătate populaţională. În asamblul lor, HV au o contribuţie importantă la scăderea calităţii vieţii, a pierderilor umane şi economice, înregistrând anual, la nivel mondial, ca de exemplu, un număr de peste 2 milioane de decese prin hepatita virală B (HVB) din totalul de 17,5 milioane de decese cauzate, în ansamblu, de toate bolile infecţioase (situaţia raportată în anul 2009). Se cunosc în prezent multiple entităţi clinice încadrate în categoria hepatitelor infecţioase virale ceea ce demonstrează o plurietiologie cu semnificaţie atât clinică, cât şi epidemiologică. Pentru o abordare didactică a aspectelor epidemiologice, hepatitele virale se clasifică în hepatite cu transmitere preponderent enterală (HVA si HVE) şi parenterală (HVB, C, D, F, G, TT, SEN) În România morbiditatea medie anuală prin total HV este de cazuri raportate la loc. (situaţie raportată în anul 2009) Evoluţia descoperirilor de la HVA la TT şi SEN Evoluţia cunoaşterii virusurilor HV nu este foarte îndelungată dar în numai un secol au fost înregistrate importante progrese atat în identificarea şi caracterizarea structurilor virale dar şi în ceea ce priveşte diagosticul clinic, terapia şi, nu în ultimul rând, prevenţia. Blumberg în 1965 descoperă virusul hepatitei B (VHB) iar primele vaccinuri sunt obţinute de Krugman în anul Feinstone et al. face referire la structura VHA în 1973, chiar dacă epidemii importane de icter, consecutiv acestei infecţii, au fost semnalate cu mulţi ani în urmă (ïcterul de campanie din primul război modial). Rizzetto şi colaboratorii fac un pas decisiv în 1977 prin semnalarea existenţei unui alt tip de virus hepatitic, respectiv VHD, iar Balayan în 1983 face referire la VHE. Choo şi Kuo raportează în 1989 rezultatele cercetărilor care deschid perspectivele pentru cunoaşterea unui nou tip de hepatită determinată de VHC. După anii 90 o succesiune de descoperiri subliniază importanţa cunoaşterii divereselor tipuri de virusuri hepatitice, responsabile de producerea unor îmbolnăviri, cu un tablou clinic şi evoluţie variabile (Uchida, VHF, Linnen, VHG ). În Japonia în anul 1998 este identificat un nou virus caracterizat prin faptul că nu se aseamănă cu nici unul din tipurile descoperite până la acel momentul. Iniţial a fost denumit virusul hepatiei nona. nong şi prin renunţarea la marcarea, în succesiune, cu literele alfabetului a noilor tipuri de VH descoperite, au fost utilizate iniţialele pacientului 333

334 de la care a fost izolat respectivul virus (hepatita cu virusul TT). În data de 20 iulie 1999, Daniele Primi et al (Brescia, Italia) publică rezultatele descoperirii virusului SEN, intens asociat cu hepatitele acute sau cronice, de etiologie neprecizată Date generale, răspândire, particularităţi epidemiologice Hepatita virală A (HVA) Infecţia cu VHA are o răspândire universală, manifestându-se endemoepidemic în ţările slab dezvoltate şi sporadic în ţările cu un nivel socio-economic crescut. Dacă în ţările sărace boala are o evoluţie benignă şi apare mai frecvent la copiii din grupa de vârstă 0-14 ani, în ţările dezvoltate fenomenul cunoaşte o caracteristică de adultizare, semnalându-se creşterea severităţii la adulţi contaminaţi sau apariţia bolii în contextul călătoriilor efectuate de adulţii receptivi în zone endemice ( maladia voiajorilor ). În ultimii ani se atribuie, inclusiv acestui tip de hepatită, particularitatea de transmitere veneriană, prin drogare, prin transfuzii sau dobândită ca infecţie asociată asistenţei medicale (infecţie nosocomială), dar nu prin contaminarea parenterală, ci de tip preponderent enteral, ca urmare a condiţiilor de igienă precară şi de contact direct sau indirect cu sursele aflate în perioada de contagiozitate. Se remarcă în ultimii ani tendinţa ca infecţia cu VHA să se asocieze, ca şi coinfecţie sau suprainfecţie, stării de purtător sau bolnav de HVB, HVC sau HVG, situaţie în care evoluţia poate fi gravă. Incidenţa : Mortalitatea: Mondial: 16,2 / (1,4 mil./an) Mondial : 0,5% România: 16,3 cazuri/ Hepatita virală E (HVE) Este o infecţie cu răspândire universală, endemo-epidemică în ţările din Asia de Sud-Est, fiind predominant sporadică în restul lumii. Vârsta la care apare mai frecvent boala este peste 15 ani. Tabloul clinic are caracteristicile unei infecţii mai severe decât HVA, cu posibilitatea evoluţiei spre deces, îndeosebi la gravide, imunosupresaţi şi copiii cu diverse deficiente imune. Incidenţa : Mortalitatea: Mondial: 20 mil. cazuri noi/an Mondial : 0,07 0,6% ( decese/an) Fatalitatea : 0,5 4%: 334

335 Hepatita virală B (HVB) Are o răspândire universală determinând îmbolnăvirea la orice grup de vârstă, mai frecvent fiind afectaţi adulţii ca urmare a transmiterii pe diverse căi, preponderent parenterală. Riscul de cronicizare este prezent, cu posibilitatea de evoluţie spre CHP. Acest risc creşte în cazul diverselor asocieri dintre infecţiile cu virusurile hepatitice (VHB + VHC sau VHB + VHA sau VHB + VHC + VHA). În etapa anterioară introducerii metodelor de testere şi de securizare a adiministrării sângelui şi produselor din sânge, 5-15% dintre hepatitele posttransfuzionale ( HPT) erau determinate de infecţia cu VHB. Totodată această hepatită este considerată cea mai veneriană dintre infecţiile cu virusurile hepatice (ca urmare a transmiterii frecvente pe cale sexuală) cu posibilitatea manifestării ca infecţie ocupaţională (frecvent înregistrată la personalul medical şi de îngrijire a bolnavilor) şi nosocomială (prin transmiterea parenterală la pacienţii spitalizaţi, ca urmare a contaminării instrumentarului sau dispozitivelor medicale incorect decontaminate sau sterilizate). La nivel mondial 2 miliarde de persoane au fost infectate cu VHB, şi mai mult de 350 de milioane de persoane au dezvoltat pe tot parcursul vieţii infecţii cronice. În România, în anul 2010, au fost confirmate 506 cazuri noi, cu o incidenţă de 2,4/ locuitori, iar în anul cazuri noi confirmate, cu o incidenţă de 2,77/ locuitori. Înainte de introducerea vaccinării de rutină, în 1995, a fost raportată o incidenţă de cazuri/ locuitori, ca de exemplu, în / locuitori. În populaţia României 7-10% dintre indivizi sunt purtători sănătoşi şi cronici de VHB, riscul fiind pentru 1 din 4 de evoluţie spre cronicizare. Populaţia globului trăieşte în zone diferite de prevalenţă pentru infecţia cu VHB astfel: > 45% zone cu prevalenţă înaltă (> 8% purtători AgHBs); 43% zone cu prevalenţă moderată (2-8% purtători AgHBs) şi 12% zone cu prevalenţă scăzută ( < 2% purtători AgHBs). Starea de purtător şi tendinţa de cronicizare la persoanele infectate, reprezintă o particularitate importantă atât din punct de vedere clinic cât şi epidemiologic, anual mortalitatea la nivel mondial situându-se la peste 2 milioane decese şi mai mult de 300 milioane de purtători cronici. Riscul contaminarii cu VHB în populaţia generală este dependent şi de nivelul de endemicitate astfel că: 60% în zonele cu endemicitate înaltă, infecţia poate apare încă de la naştere şi în timpul copilăriei (transmitere preponderant verticală şi orizontală prin contact direct); 20-60% în zonele cu endemicitate medie, la toate grupele de vârstă (transmitere preponderent orizontală prin contact direct şi sexuală); <20% în zonele cu endemicitate joasă, infecţia poate apare la adulţii cu aparare imunitară deficitară (transmitere preponderent pe cale sexuală şi orizontală). Factorii de risc implicaţi în producerea infecţiei sunt reprezentaţi de comportamentele la risc (homosexualitatea, heterosexualitatea cu parteneri multipli, drogarea intravenoasă, expunerea profesională, contact intrafamilial în condiţii precare de igienă etc.). O semnificaţie epidemiologică particulară a virusului, cu consecinţe evolutive dar şi prevenţionale, o reprezintă existenţa a 6 genotipuri de VHB (de la A la F). 335

336 Incidenţa : Mortalitatea: România: 2,4 cazuri/ Mondial : 1% Prevalenţa: Mondial: 0,1-20% (2 miliarde persoane) România: 4,3 % Hepatita virală C (HVC) Prezintă o răspândire universală putând fi afectate toate grupurile de vârstă. În urma cu două decenii > 90% dintre HPT erau determinate de infecţia cu VHC, dintre care 80% evoluau spre cronicizare, 10-20% spre ciroza şi 1-5% spre CHP. Spre deosebire de HVB, aceasta hepatită este mai puţin veneriană, iar prevalenţa purtătorilor cronici fiind de 4-5%. Contaminarea nosocomială şi profesională, mai ales în cazul în care nu exista o metoda de prevenţie specifică prin vaccinare, reprezintă o problemă de importanţă majoră în epidemiologia bolilor determinate de agenţi patogeni virali cu tropism hepatic. În cazul asocierii infecţiei cu VHC şi cea cu VHB (în condiţiile stării de purtător cronic), riscul carcinogen creşte semnificativ. Atipismul clinic în peste 80% din cazurile de contaminare face mai dificilă recunoaşterea persoanelor aflate în incubaţie sau în diversele stadii ale bolii (acută/cronică). Mai mult de 3% din populaţia globului este infectatată cu VHC, iar 230 milioane de cazuri se află în variate forme ale infecţiei. Numărul purtătorilor cronici la nivel modial este de > 150 milioane iar evoluţia este în creştere. Sunt cunoscute genotipuri ale VHC, cel mai agresiv fiind genotipul 1b. Incidenţa : Mortalitatea: Mondial: 3-4 mil. cazuri/an Mondial : decese/an România: 0,30 cazuri / Prevalenţa: Mondial: 3% România: 3,6% Hepatita virală D (HVD) Boala, cu răspândire universală, prezintă importante deosebiri zonale. Etiopatogenia este particulară deoarece este obligatorie existenţa infecţiei cu VHB pentru coinfecţia sau suprainfecţia cu VHD. Procesul epidemiologic este asemănător 336

337 cu cel al HVB (factori determinanţi: surse, moduri şi căi de transmitere, receptivitate) astfel încât prevenţia infecţiei cu VHB rezolvă şi riscul dobândirii infecţiei cu VHD. Asocierea generează riscul de instalare a stării de purtător cronic la > 10% de infectaţi cu VHB şi 25% de forme cronice. Dintre cazurile cu infecţie cronică cu VHB+VHD, 70-80% evoluează spre infecţia cronică, ciroză şi CHP în comparaţiei cu procentul de numai 15% din cazurile infectate exclusiv cu VHB. Dacă mortalitatea prin HVB este de până la 1%, în cazul infecţiei asociate (VHB+VHD) acesta creşte la 20-30%. Prevalenţa: Mortalitatea: Mondial: 2-10,9% Mondial : 7-9% Procesul epidemiologic Procesul epidemiologic al hepatitelor cu transmitere preponderent enterală (A şi E) În cadrul procesului epidemiologic factorii determinanţi au un rol important în apariţia cazurilor de boală fiind reprezentaţi de: sursele de agent patogen, modurile şi căile de transmitere, receptivitatea populaţiei. Surse de virus Categoriile de surse potenţiale sunt reprezentate de : a. omul bolnav cu forme clinice tipice sau atipice de boala. În cazul HVA aceste surse sunt reprezentate predominant de copiii sub 15 ani vârsta iar în HVE la categorii de peste 15 ani. Severitatea bolii este redusă în cazul manifestării HVA la copiii dar ea poate fi importantă în cazul instalării îmbolnăvirii la adulţi, persoane imunodeprimate sau la bolnavi cronici (ex: purtători concomitent şi de alt virus hepatitic cum ar fi VHB). Hepatita E poate avea forme clinice severe nu numai la imunosupresaţi şi bolnavii cronici dar şi la gravide, evoluând ca o hepatită fulminată. b. omul purtător de VH poate fi purtătorul preinfecţios. Acesta este reprezentat de viitorul bolnav aflat în perioada de incubaţie şi este intens contagios în ultima perioada a acesteia, respectiv: 8-10 zile în HVA şi zile în HVE. Contaminarea se realizează prin contactul cu produsele biologice eliminate de viitorul bolnav (materii fecale, lichid de vărsătură etc). Purtătorii sănătoşi sunt regăsiţi printre contacţii cu omul bolnav sau purtătorii de virus şi purtătorii foşti bolnavi care mai pot avea un nivel de contagiozitate redus în convalescenţă. În cazul acestui tip de hepatită nu există categoria de purtător fost bolnav cronic. c. primatele neumane, îndeosebi în cazul VHA, în contextul contactului : accidental cu acestea în parcuri de agrement, în contextul utilizării în cercetarea 337

338 ştiinţifică prin comerţ ilicit sau în cazul transportului şi îngrijirilor care li se acordă ca urmare a spravegherii lor în condiţii speciale. d. fructele de mare pot constitui o sursă numai în cazul VHA prin consum de midii, stridii etc, neprelucrate termic şi dacă acestea provin din zone apropiate litoralului unde se pot deversa apele menajere continentale. Sursele diverse diseminează VH prin sânge şi materiile fecale în perioada de viremie şi prin materii fecale în celelalte perioade de evoluţie ale bolii. Modurile şi căile de transmitere a virusurilor hepatitelor A şi E - direct, frecvent asigurat ca urmare a modului de viaţă neigienic, prin contact interpersonal (29%), în familii (11%), colectivităţi de tipul celor asistenţă medico-socială (8%) sau în contextul unor calamităţi naturale (inundaţii, cutremure etc). În prezent se consideră că VHA poate fi transmis pe cale sexuală (incidenţa cazurilor la homosexuali de 5%), la drogaţi dar contaminarea este explicată ca urmare a contactului direct, în condiţiile de igienă precară. În situaţii rare, transmiterea prin transfuzie de sânge poate fi realizată numai dacă donatorul, nedepistat prin testele serologice şi aflat în perioada de stare a unei hepatite clinic asimptomatică, se găsea în perioada de viremie. - indirect, ca urmare a rezistenţei virusului la condiţiile de mediu şi contaminării cu materii fecale a apei (VHE - Asia S-E), alimentelor, solului, mâinilor, obiectelor cât şi prin intervenţia vectorilor bologic activi (muştele). Injectarea intravenoasă a drogurilor, realizată cu seringi nesterile şi contaminate în condiţiile de igienă deficitară poate explica înregistrarea cazurilor de VHA, cu o incidenţă de 15% la drogaţi. Există posibilitatea transmiterii indirecte în cazul călătoriilor internaţionale (4%), fiind recomandată vaccinarea persoanelor adulte care călătoresc în zone endemoepidemice şi care provin din zone cu endemicitate scăzută, neimunizaţi anterior (natural sau prin vaccinare). Sunt raportate şi situaţii (28%) în care calea de transmitere a virusului rămâne necunoscută sau este asociativă. - Receptivitatea în hepatitele virale A şi E Este generală în cazul ambelor forme de infecţie, predominând la copiii în situaţia HVA, şi la persoanele peste 15 ani în HVE. În prezent în majoritatea ţărilor din Europa, inclusiv în România, HVA are o tendinţă de adultizarea astfel explicându-se faptul că se recomandă adulţilor din grupruile de risc sau care călătoresc în zone endemice pentru infecţia cu VHA vaccinarea conform schemelor de imunizare pentru adulţi. Receptivitatea particulară a gravidelor, mai ales în condiţiile de mediu din Asia de S-E pentru infecţia cu VHE, şi evoluţia gravă, fulminantă, constituie argument pentru recomandările prevenţionale care trebuie respectate privind consumul de apă. 338

339 Procesul epidemiologic al hepatitelor cu transmitere preponderent parenterală (B, C, D şi F, G, TT, SEN) Surse de virus Ca şi în cazul hepatitelor cu transmitere reponderent enterală: a. omul bolnav cu forme acute tipice sau atipice (frecvent şi considerat periculos din punct de vedere epidemiologic). Totodată, în situaţia acestor categorii de hepatite, o sursă importantă o reprezintă şi bolnavul care a trecut printr-o infecţie acută virală şi care a evoluat spre HV cronică, ciroză hepatică, cancer hepatic primar (CHP). b. Purtătorul preinfecţios este contagios o perioadă mai lungă de timp (30-40 zile) în concordanţă cu perioada de incubaţie pe care o înregistrează aceste tipuri de hepatită. Purtătorul care nu prezintă semne clinice de boală şi nu a fost cunoscut cu antecedente de hepatită este denumit sănătos el fiind, cel mai probabil, un purtător convalescent sau cronic. Prevalenţa acestor purtători, şi durata perioadei de portaj, depinde de zona geografică şi de tipul de virus hepatitic (în România prevalenţa pentru VHB: 7-10% în populaţia generală, VHC: 3-5%, celelalte: 1-3%). Purtătorul fost bolnav are o prevalenţă variată. Convalescenţii pot fi contagioşi perioade diferite între câteva zile până la 5-6 luni. Purtătorii cronici au o evoluţie clinică şi epidemiologică diferită, fiind posibil contagioşi, toată viaţa. Toate sursele pot elimina un singur VH, sau mai multe, în funcţie de contaminare. Produsele patologice eliminate de diversele surse şi care pot realiza îmbolnăvirea receptivilor sunt: sângele şi derivatele de sânge, lichidul oral, secreţii cervico-vaginale, spermă, secreţii seroase, lacrimi, sudoraţie etc. Modurile şi căile de transmitere a virusurilor hepatitelor B, C, D, F, G, TT, SEN Datorită riscurilor majore pe care le determină infecţia cu virusurile hepatilor cu transmitere preponderent parenterală, mecanismul şi modul de producere a contaminării este important de cunoscut pentru a fi luate măsurile adecvate de prevenire şi control. Transmiterea se realizează: - direct, transplacentar în cazul mamelor bolnave sau purtătoare. Transmiterea de la mama la făt pe această cale directă se realizează în proporţie de numai 5% din cazuri. Mai frecvent contaminarea copilului se realizează în timpul naşterii, dacă aceasta se produce pe căi naturale, sau perinatal, în condiţiile nerespectării regulilor de protecţie pentru evitarea contaminării copilului în timpul suptului (virusul nu se transmite prin secreţia lactată- contaminarea are loc doar dacă în timpul suptului se produc mici traumatisme, ragade la nivelul mamelonului) sau îngrijirile curente de către mama bolnavă sau purtătoare. O cale frecventă de trasmitere, în special a VHB este cea sexuală (VHC numai 13%). Din aceste considerente HVB este considerată cea mai veneriană dintre toate hepatitele virale. Transmiterea pe această cale a VHB la heterosexuali poate fi 41% iar la 339

340 homosexuali de 9%. Alte căi sunt: lichidul oral (6% VHB), alimente masticate de mamă, contactul produselor contaminate cu leziuni preexistente (mai ales de tip ocupaţional în cazul personalului medical), transfuzii de sânge şi derivate (VHC- 3%) cât şi contactul cu secreţiile ciclului menstrual, pot determina contaminarea eventualilor receptivi. - indirect prin aerul care diseminează particulele septice aerosolizate; mâinile şi obiectele (instrumentarul medico-chirurgical şi de laborator) contaminate pot realiza transmiterea VH. În acest context activităţile medicale cât şi cele efectuate de populaţia generală (injectări şi drogare i.v. 15% transmiterea VHB şi 50% pentru VHC - tatuaje, circumcizia, perforaţia lobului urechii, manichiura, pedichiura, igiena dinţilor prin utilizarea în comun a periuţei) favorizează contaminarea şi apariţia de noi cazuri de boală. Transmiterea în condiţii de călătorie, în zone endemice pentru infecţiile cu aceste tipuri de VH, este posibilă dacă indivizii receptivi, neimunizaţi prin vacinare, se contaminează prin una din căile menţionate. Anual, peste 14 milioane de europeni dobândesc infecţia în urma staţionării în Africa, Asia şi America Latină. Ca şi în cazul hepatitelor cu transmitere preponderent enterală, HVB în proporţie de 31% şi HVC în 35% din cazuri prezintă căi de transmitere rămase necunoscute în urma efectuării investigaţiei epidemiologice. Receptivitatea faţă de infecţia cu virusurile hepatitelor B, C, D, F, G, TT, SEN Receptivitatea este generală, pentru persoanele fără Ac specifici sau cu niveluri protective reduse. Pentru estimarea receptivităţii sunt necesare evaluări seroepidemiologice în populaţia generală sau a grupurilor cu risc. Pentru evaluarea receptivităţii pentru infecţia cu VHB, la o persoană nevaccinată sau cu antecedente vaccinale şi cu o protecţie incertă poate fi evaluată valoarea cantitativă a titrurilor de Ac-antiHBs. Titrurile <10U/ml relevă lipsa/pierderea protecţiei. În cirumstanţe epidemiologice particulare (epidemii, focare epidemice) se recomandă precizarea caracteristicilor de tip, subtip şi genotip a virusurilor circulante sau care au determinat apariţia cazurilor de boală. Totodată protecţia anti -VHB, C, G este dependentă de specificul tulpinii virale, subtipul şi genotipul. Se remarcă în practică dificultăţi de evaluare deoarece aceeaşi persoană posedă markeri pentru mai mult de 2 VH Formele de manifestarea ale procesului epidemiologic în hepatitele virale În cazul HV sunt înregistrate toate cele 4 forme de manifestare, cu diferenţe în raport cu tipul de virus, subtipul şi genotipul, cu structura populaţională (populaţie generală, grupuri de indivizi cu risc crescut), condiţii socio-economice. Se remarcă în diverse populaţii sau zone geografice manifestări mixte, intricate 340

341 Manifestarea sporadică este remarcată în cazul tuturor HV. Hepatitele virale A şi E prezintă perioade interepidemice şi apar mai ales în colectivitităţile de copiii, de persoane care necesită asistenţă medico-socială şi în populaţiile defavorizate economic. Hepatitele B, C, D, F, G, TT se manifestă mai frecvent sporadic. În mod particular HVB, în ultimile două decenii, ca urmare a strategiilor susţinute de vaccinare prin introducerea imunizării copiilor în cadrul Programelor Naţionale, din majoritatea ţărilor, a avut o scădere semnificativă. Manifestarea endemică este menţinută ca o caracteristică pentru HVA în unele zone geografice din Africa, Asia, America Latină, iar pentru HVE, mai ales Asia S-E. În colectivităţile de asistenţă medico-socială, HVB, C, D se pot manifesta endemic ca urmare a riscului ocupaţional sau nosocomial. Manifestarea epidemică este caracteristică pentru HVA şi E. Hepatitele cu transmitere preponderent prenterală (HVB, C, G) sunt înregistrate ca izbucniri epidemice în colectivităţile cu risc sau în grupuri cu: particularităţi de comportament sexual, caracteristici ocupaţionale şi nosocomialitate. Sunt raportate epidemii extensive ca urmare a transmiterii virusului prin apă (HVE) sau alimente şi/sau apa (HVA). În contextul particularităţilor de receptivitate cele mai multe cazuri în epidemiile determinate de VHA sunt întregistrate la copii până la vârsta de 15 ani iar pentru infecţia cu VHE la populaţia peste 15 ani. Tendinţa de adultizare a HVA în numeroase zone geografice face ca supravegherea epidemiologică să fie extinsă şi la grupe mai mari de vârstă, mai ales în contextul unor situaţii naturale speciale (inundaţii, cutremure etc). Hepatitele B,C,G, TT afectează adulţii şi se pot manifesta, în condiţii epidemologice particulare (deficienţe ale sistemului de îngrijiri medicale sau grupuri/comunităţi de indivizi cu risc) sub forma unor izbucniri epidemice. Manifestarea pandemică poate caracteriza HV mai ales HVB, în trecut fiind considerată ca o pandemie modernă, trenantă, fără limitare temporală sau spaţială. Vaccinarea cu un vaccin eficient anti-hvb a determinat înlocuirea riscului manifestării extinse a HVB de către infecţia cu VHC Prevenţia hepatitelor virale În cadrul activităţilor de prevenţie sunt aplicate măsurile epidemiologice generale, speciale şi specifice elaborate pe baza cunoaşterii particularităţilor procesului epidemiologic al fiecarei infecţii cu unul din virusurile amintite şi a informaţiilor oferie de sistemul de suraveghere specific acestor maladii. Prevenţia hepatitelor virale A şi E Prevenţia generală: se aplică în concordanţă cu informaţiile obţinute în urma acţiunilor de supraveghere epidemiologică în populaţiile de indivizi sub vârsta 341

342 de 15 ani, în cazul HVA, şi a celor peste 15 ani, gravide, taraţi, imunosupresaţi, pentru HVE. Măsurile de igienizare, decontaminare, dezinsecţie, salubrizare stau la baza acţiunilor de prevenţie generală pentru aceste hepatite. În unităţile medicale vor fi luate măsuri adecvate pentru evitarea riscului de producere a infecţiilor nosocomiale determinate de VHA. Informarea turiştilor din ţările cu nivel soco-economic crecut şi care călătoresc în zone endemice este utilă pentru evitarea consumului de apă şi alimente posibil contaminate, cât şi pentru aplicarea măsurilor de igienă individuală cum ar fi spălarea mâinilor, consumul de alimente spălate (fructe sau legume) şi/sau prelucrate termic, evitarea consumului de fructe de mare. Prevenţia specială În situaţii de risc, sau în urma contactului, posibil sau cert, infectant, administrarea imunoglobuline (Ig) standard în primele de ore poate reduce probabilitatea instalării bolii. Pentru cazurile speciale de infecţie la persoanele cu imunodeficienţe majore pot fi administrate antivirale, interferon, însă eficienţa acestora poate să fie relativă în stoparea evoluţiei bolii. Preveţtia specifică Este recunoscută ca metoda cea mai eficientă în reducerea riscul de îmbolnăvire, prin administrarea preparatelor vaccinale la anumite categorii de persoane: voiajori, grupuri cu risc, populaţia generală din zone endemice. Preparatele vaccinale existente în prezent sunt eficiente şi prezintă o eficacitate crescută. Vaccinul împotriva hepatitei A este disponibil în 2 formulări, pediatrică şi pentru adulţi. Formulele pediatrice se adresează persoanelor între 12 luni şi 16 ani. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomandă ca toţi copiii să fie vaccinaţi împotriva hepatitei A, la 12 şi 23 de luni. Alte recomnadări sunt urmatoarele : persoanele cu risc crescut de infecţie cu VHA, sau care sunt cu risc crescut de complicaţii ale infecţiei, ar trebui să fie vaccinate de rutină; copiii cu vârsta între 1 şi 16 ani ar trebui să primească o singură doză, urmată de o doză de rapel la 6-12 luni (maximum 5 ani). Vaccinul trebuie administrat intramuscular, în deltoid. protecţia faţă de hepatita virală A prin vaccinare ar trebui să fie luată în considerare pentru persoanele 1 an care călătoresc sau lucrează în ţărille endemice cu risc ridicat. Acestea includ toate zonele lumii, cu excepţia Canada, Europa de Vest, Scandinavia, Japonia, Noua Zeelandă şi Australia. călătorii care aleg să nu primească vaccinul ar trebui să primească o singură doză de Ig (0,02 ml/kg), care oferă protecţie împotriva infecţiei cu VHA de până la 3 luni. persoanele cu boli hepatice cronice sunt la risc crescut de hepatită fulminantă cu virus A în cazul în care ar deveni infectate şi ar trebui să fie 342

343 vaccinate. Persoanele receptive care vor primi un transplant de ficat ar trebui să fie vaccinate. vaccinarea este recomandată pentru personalul medical, persoanele care lucrează în centrele de îngrijire a copilului, sau în managementul deşeurilor (canalizare sau instalatori). Unele preparate vaccinale combinate asociază componente antigenice diferite (VHA şi VHB) pentru realizarea unei protecţii mai largi, pentru ambele infecţii. Prevenţia specifică împotriva HVE nu este în prezent posibilă dar sunt efectuate cercetări care sa permită, în viitor, obţinerea unui asfel de vaccin. Prevenţia hepatitelor virale B, C, D, F, G, TT, SEN Prevenţia generală: Prevenţia generală cuprinde mai multe activităţi care să reducă sau chiar sa îndepărteze cauzele care pot duce la contaminarea receptivilor. Dintre acestea cele mai importante sunt: - supravegherea epidemiologică care este efectuată în populaţia aflată la risc (copiii din mame AgHBs pozitive, personalul medical, drogati, homosexuali, heterosexuali cu multipli parteneri, dializati, persoane care sunt îngrijite în unităţi medico-sociale etc). - screening-ul donatorilor de sânge a permis îndepărtarea riscului de contaminare la persoanele care primesc transfuzii de sânge sau derivate din sânge; - standardizarea măsurilor de decontaminare şi sterilizare a instrumentarului sau a dispozitivelor medicale; respectarea precauţiilor universale care cuprind reglementările pentru protecţia personalului medical şi de îngrijire, introducerea sistemului de monitorizare a expunerilor la accidente profesionale la personalul medical. Aceste măsuri urmăresc limitarea infecţiilor nosocomiale determinate de virusurile hepatitelor virale; - monitorizarea gravidelor AgHBs pozitive pe timpul sarcinii, în momentul naşterii (intervenţie cezariană) şi postpartum pentru limitarea contaminării nou născutului; - educaţia persoanelor cu comportament sexual la risc şi a persoanelor care utilizează droguri. Prevenţia specială Utilizarea Ig specifice anti-hvb (inclusiv la nou născut din mama pozitivă, administrate în primele ore de la naştere, în asociere cu vaccinarea) sau a inteferonului în infecţiile acute ar reduce riscul cronicizării. Totodată asocierile de interferon cu antivirale ar permite limitarea evoluţiei în situaţia în care momenul administrării şi contextul medical general al pacientului sunt favorabile. 343

344 Prevenţia specifică Până în prezent este disponibil numai vaccinul anti HVB; pentru prevenţia specifică a HVC se fac eforturi în scopul obţinerii unui vaccin eficient. Vaccinul pentru prevenirea HVB este dezvoltat pe baza AgHBs purificat, produs prin inginerie genetică; acesta nu poate determina boala, deoarece nu conţine ADN viral cu potenţial infecţios. Sunt disponibile 2 formulări: pentru copii şi adulţi. După administrarea a trei doze intramusculare de vaccin, mai mult de 90% dintre adulţii sănătoşi şi mai mult de 95% dintre sugari, copii, şi adolescenţi, dezvoltă răspunsuri adecvate, demonstrabile, prin titrurile protectoare de anticorpi. Vaccinul este % eficace în prevenirea infecţiei şi a hepatitei clinice după o schemă completă de vaccinare. Doza recomandată de vaccin este în funcţie de vârstă. După vaccinare memoria imună rămâne intactă pentru mai mult de 20 de ani atât la adulţi, cât şi copii, chiar dacă nivelurile de anticorpi sunt în scădere, protejând persoanele împotriva infecţiei cu VHB. Pentru adulţi şi copii cu sistemul imunitar normal nu sunt recomandate doze de rapel. Vaccinarea este recomandată tuturor nou-născuţilor începând din maternitate. Sunt de precizat câteva aspecte generale: grupele de risc la care este recomandată vaccinarea: cadrele medicale sau alţi furnizori de servicii de sănătate, studenţii la medicină, potenţialii contacţi intrafamilial, hemodializaţii şi pacienţii cu insuficienţa renală, călătorii în zone endemice testarea serologică nu este recomandată de rutină după vaccinare, ci doar în cazul persoanelor cu risc (hemodializaţi, personal medical care manevrează instrumentarul). Testarea este recomandată în postexpunere pentru stabilirea conduitei de urmat. unii pacienţi pot să nu răspundă corespunzător la vaccinare, datorită unor factori dependenţi de vaccin (doza, schema, locul de administrare recomandat intramuscular în coapsa sau deltoid, în funcţie de vârsta), de gazdă (vârsta peste 40 de ani, sexul masculin, obezitatea, fumatul, bolile cronice). Administrare unei doze suplimentare la aceste persoane poate produce un răspuns la 15-25% dintre persoane şi creşte la 30-50% din persoanele cărora li s-a administrat o schemă suplimentară de 3 doze. există un procent de 5% de hiporespondenţi, titru de anticorpi produşi este mic şi greu detectabil sau trebuie testaţi pentru AgHBs (posibila infecţie cronică). Protecţia hiporespondenţilor va fi asigurată cu Ig specifică în caz de expunere şi vor avea o conduită corespunzătoare de aplicare a măsurilor generale de prevenţie până la 60% dintre persoanele vaccinate prezintă o scădere a titrului de anticorpi, dar nu şi a protecţiei, la 9-15 ani de la vaccinare. * * * * 344

345 Hepatitele cronice A. Hepatitele virale 1. HVB HVB este endemică în China şi alte regiuni ale Asiei. Cele mai multe persoane din aceste zone sunt infectate în perioada copilăriei, iar HVB cronică este prezentă la 8-10% din populaţia adultă. Carcinomull hepatic cauzat de HVB este printre primele 3 cauze de deces prin cancer la bărbaţi şi o formă majoră de cancer la femeile din regiune. Rate crescute de infecţie cronică cu VHB se găsesc în Amazon şi partea sudică a Europei Centrale şi de Est. În ceea ce priveşte Orientul Mijlociu şi subcontinentul Indian, 2-5% din populaţie prezintă infecţie cronică. În Vestul Europei şi America de Nord procentul de populaţie cu HVB cronică este mai mic de 1%. Probabilitatea ca infecţia cu VHB să devină cronică depinde de vârsta la care persoana a fost infectată. Copiii infectaţi cu VHB au un risc mai mare de a dezvolta infecţie cronică: 90% dintre copiii infectaţi în primul an de viaţă dezvoltă HVB cronică şi 30-50% dintre copiii infectaţi între primul şi al patrulea an de viaţă. 25% dintre adulţii care au dezvoltat infecţie cronică în copilărie vor deceda prin ciroză hepatică ssau cancer hepatic (ca urmare a infecţiei cu VHB), spre deosebire de adulţii sănătoşi care sunt infectaţi cu VHB şi care, în proporţie de 90%, se vor recupera şi se vor debarasa complet de virus în 6 luni. Din 1982 peste un miliard de doze de vaccin anti-hvb au fost utilizate la nivel mondial. În multe ţări unde între 8-15% dintre copii dezvoltau infecţie cronică cu VHB, vaccinarea a redus rata de infecţie cronică la sub 1% în zonele cu copii vaccinaţi. În iulie de ţări vaccinau copiii împotriva HVB ca parte a programului lor naţional de imunizări, ceea ce reprezintă o creştere majoră comparativ cu 31 de ţări în 1992, anul în care s-a recomandat vaccinarea globală anti hepatită virală B. Un raport al ECDC, revizuit în 2011, arată că la nivel mondial existau aproximativ milioane de persoane cu HVB cronică şi aproximativ 1 milion /an au decedat ca urmare a afecţiunilor cronice determinate de infecţia cu VHB (ciroză hepatică sau carcinom hepatic primar). Prevalenţa HVB la nivel mondial variază între 0,1 şi 20%. Hepatitele virale sunt afecţiuni endemice la nivelul Regiunii Europene a OMS. Aici trăiesc 14 milioane persoane cu HVB cronică şi 9 milioane de persoane infectate cu VHC. 345

346 2. HVD Istoria naturală a infecţiei VHD are unele particularităţi care derivă din interrelaţia complexă existentă între VHD şi VHB. În general, ambele infecţii sunt rezolutive, autolimitarea fiind consecutivă dispariţiei ambelor virusuri. Este posibilă evoluţia cronică a coinfecţiei, în proporţie de 3-4%. Suprainfecţia VHB + VHD. Infecţia VHB persistentă pe care se poate suprapune VHD, asigură suportul de încapsidare şi de sinteză a virionilor VHD, motiv pentru care suprainfecţia este considerată un factor cu potenţial ridicat de cronicizare şi o variabilă a determinismului lezional hepatic care imprimă bolii o evoluţie gravă. Riscul de apariţie a leziunilor hepatice grave este de 3-5 ori mai mare la persoanele cu VHD cronică + VHB, faţă de HVB cronică, cu toate că, VHD inhibă replicarea virusului helper. În general, evoluţia este mai severă şi cu o tendinţă de progresivitate spre cronicizare mai mare decât în infecţiile hepatitice de altă etiologie, prevalenţa cirozei fiind apreciată de până la 50%. Rata de mortalitate în infecţia cu VHD variază între 7-9% pe an, decesele se datoresc evoluţiei rapide spre ciroză, respectiv hepatitei fulminante. Intervenţia VHD în inducerea CHP este incertă, cu toate că, s-a observat la pacienţii cu HVD cronică exprimarea protooncogenelor C-myc în nucleii hepatocitelor infectate. Cancerul hepatic, consecutiv suprainfecţiei cu VHD, este frecvent înregistrat la tineri. Întrucât la aceştia, VHD este o cauză majoră a cirozei hepatice, este posibil ca apariţia precoce a cirozei să explice şi apariţia CHP la vârste tinere. Studii mai recente, consideră însă că patogenitatea VHD nu este atât de mare cât se credea, spectrul severităţii infecţiei cronice delta fiind supraestimat în cercetări mai vechi. Dacă ponderea hepatitelor fulminante urmare a coinfecţiei şi suprainfecţiei este asemănătoare, evoluţia spre cronicizare este evidentă în suprainfecţia VHD, iar autolimitarea este marcată în coinfecţia VHD + VHB. Circulaţia diferenţiată a VHD permite zonarea geografică a infecţiei, fiind recunoscute astfel două tipuri de zone: endemice, unde au fost înregistrate rate ridicate atât a infecţiei acute, cât şi a posesorilor de anticorpi anti-vhd, zone care includ bazinul Mării Mediterane, fosta U.R.S.S., Africa Centrală, Orientul Mijlociu, bazinul Amazonului şi sporadice (America de Nord, Europa de Nord, Vest şi Centrală, Australia, Japonia), zone în care sunt afectate unele grupuri cu risc: narcomanii, hemofilicii, persoanele cu dializă iterativă, deţinuţii şi unde este prevalentă transmiterea percutană a virusului. Circulaţia VHD, în România, este dovedită prin detectarea markerilor în: hepatitele acute (18-33%); la purtători de AgHBs, donatori de sânge, populaţie generală (2-10,9%); în hepatitele cronice (10-54%). 3. HVC Un raport al OMS relevă că pe suprafaţa globului există 180 milioane de persoane cu HVC cronică. Prevalenţa persoanelor care prezintă coinfecţie VHC-HIV 346

347 în Regiunea Europeană a OMS este foarte mare (în medie 40%, putând ajunge la 90% în unele zone urbane). De asemenea, 70-90% dintre utilizatorii de droguri injectabile care trăiesc cu infecţie determinată de HIV prezintă şi HVC. Aproximativ 75-85% dintre persoanele infectate dezvoltă boală cronică (HVC cronică) şi 60-70% dintre cei cu HVC cronică vor dezvolta boli cronice ale ficatului de tipul cirozei sau cancerului hepatic. Între 5% şi 20% dintre cazuri dezvoltă ciroză hepatică, iar 1-5% mor ca urmare a cirozei sau cancerului hepatic. De asemenea, 25% dintre cancerele hepatice sunt cauzate de infecţia cronică cu VHC. HVC nu necesită întotdeauna tratament. Există 6 genotipuri de VHC care răspund diferit la tratament. Combinaţia antivirale + interferon + ribavirin a fost piatra de temelie a tratamentului HVC. Din păcate, interferonul nu este disponibil în toate regiunile globului, nu este întotdeauna bine tolerat, unele genotipuri virale răspund mai bine la tratament decât altele, iar multe persoane nu duc la capăt tratamentul cu interferon. Ca urmare, deşi HVC este considerată, în general, o boală curabilă, pentru multe persoane acest lucru nu este o realitate. În 2009, în Europa s-au înregistrat cazuri de HVC (din care bărbaţi şi femei). Cele mai ridicate valori aparţin Norvegiei (48 cazuri / ), Islandei (32 cazuri / ), Irlandei (28 / ), Suediei (24 / ), Finlandei (20 / ) şi Marii Britanii (18 / ). În România s-au confirmat 65 de cazuri cu HVC (0,30 cazuri / ). B. Hepatitele non-virale Hepatitele cronice non-virale pot avea următoarele cauze : consumul de alcool ; cauză medicamentoasă (oxifenisatinul, izoniazida, nitrofurantoinul, alfametildopa, etc.) ; cauză autoimună ; boala Wilson (deficit de ceruloplasmină) sau deficitul de alfa 1 antitripsină, însă cele mai frecvente rămân alcoolismul şi efectele adverse ale unor preparate medicamentoase. Incidenţa hepatitei alcoolice este necunoscută, iar prevalenţa este dificil de evaluat deoarece poate fi complet asimptomatică. Această prevalenţă poate fi estimată în funcţie de prevalenţa alcoolismului. În S.U.A. 8% din populaţia generală este alcoolică, iar în Italia, de persoane sunt consumatoare cronice de alcool. În emisfera Vestică, unde se practică biopsia hepatică la persoanele care consumă alcool în cantitate moderată sau crescută, prevalenţa hepatitei alcoolice este de aproximativ 25-30%. Datele epidemiologice arată în tre 10 şi 35% dintre alcoolici prezintă modificări de hepatită cronică alcoolică. În 35% din cazuri acest tip de hepatită se poate complica cu ciroză hepatică. Consumul zilnic de alcool necesar pentru a produce hepatită cronică este de 40g la bărbaţi. 347

348 La nivel mondial, estimările arată că 25-50% din toate cazurile de hepatită pot fi datorate efectelor adverse ale medicamentelor. Factorii de risc pentru hepatitele cronice induse de substanţele medicamentoase includ : rasa (afrocaraibienii şi hispanicii sunt mai susceptibili la toxicitatea izoniazidei) ; vârsta înaintată (pacienţii mai în vârstă prezintă un risc cresccut pentru hepatitele toxice) ; genul (reacţiile hepatice medicamentoase sunt mai frecvente la femei) ; alcoolicii şi pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice preexistente sunt mai susceptibili de a reacţiona nefavorabil la toxicitatea medicamentelor ; factorii genetici (există diferenţe genetice în ceea ce priveşte enzimele citocromului P450), de asemenea, pacienţii cu boală SIDA sunt mai expuşi acţiunii toxice a medicamentelor Ciroza hepatică * * * * Ciroza hepatică este cauzată cel mai frecvent de alcoolism, HVB, HVC, stetoza hepatică, dar există şi alte cauze, iar unele dintre cazuri pot fi idiopatice. Consumul de alcool cauzează între 20 şi 50% din cirozele hepatice. În 2008, la nivel mondial, mortalitatea prin ciroză hepatică a prezentat variaţii semnificative. Numărul de decese este mai scăzut în ţări precum: Olanda (0 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Estonia (0,2 decese / la bărbaţi şi 0,1 decese / la femei); Belgia (0,7 decese / la bărbaţi şi 0,4 decese / la femei); Danemarca (0,6 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Grecia (0,6 decese / la bărbaţi şi 0,2 decese / la femei); Austria (1 decese / la bărbaţi şi 0,4 decese / la femei) ; Bulgaria (1,4 decese / la bărbaţi şi 0,4 decese / la femei); republica Moldova (1,7 decese / la bărbaţi şi 0,4 decese / la femei). Valorile cresc în ţări ca: Spania (3,4 decese / la bărbaţi şi 1,3 decese / la femei); Ungaria (3,5 decese / la bărbaţi şi 1,3 decese / la femei); Marea Britanie (5 decese / la bărbaţi şi 2,8 decese / la femei); Polonia (5,8 decese / la bărbaţi şi 2,2 decese / la femei); Italia (4,8 decese / la bărbaţi şi 3,4 decese / la femei); Franţa (5,7 decese / la bărbaţi şi 2,3 decese / la femei), Germania (10 decese / la bărbaţi şi 5,1 decese / la femei). Cele mai crescute valori de mortalitate prin ciroză se înregistrează în : India (150,6 decese / la bărbaţi şi 57,6 decese / la femei); China (77,1 decese / la bărbaţi şi 36,1 decese / la femei); Federaţia Rusă (26,3 decese / la bărbaţi şi 17,1 decese / la femei); Brazilia (18,6 decese / la bărbaţi şi 4,2 decese / la femei); Egipt (16,9 decese / la bărbaţi şi 9,7 decese / la femei); S.U.A. (19,7 decese / la bărbaţi şi 10,3 decese / la femei); Ucraina (16,3 decese / la bărbaţi şi 7,5 decese / la femei) şi Japonia (9 decese / la bărbaţi şi 4,4 decese / la femei). 348

349 În România, în acelaşi an, s-au înregistrat 6,4 decese / la bărbaţi (16,5 decese / ) şi 3,8 decese / la femei (34,8 decese / ) Cancerul hepatic * * * * În anul 2008, la nivel mondial s-au înregistrat cazuri noi de cancer hepatic (10,8/ ) şi (9,9 / ) de decese provocate de această neoplazie. La bărbaţi s-au identificat cazuri noi (16 / ) şi decese (14,5 / ), iar la femei cazuri noi (6 / ) şi decese (5,7 / ). Cele mai multe cazuri se găsesc în ţările în curs de dezvoltare, în special la bărbaţi. Împreună, hepatitele virale B şi C produc 78% din cancerele hepatice. Regiunile cu incidenţă crescută pentru cancerul hepatic sunt: Asia de Est şi Sud-est, Africa Centrală şi de Vest, dar şi în Polinesia (în special la bărbaţi) : China (272,8 decese / la bărbaţi şi 107,7 decese / la femei); Japonia (22,4 decese / la bărbaţi şi 11,7 decese / la femei); India (12,9 decese / la bărbaţi şi 5,2 decese / la femei); S.U.A (11,8 decese / la bărbaţi şi 6,1 decese / la femei). Rate scăzute sunt estimate în regiunile dezvoltate, cu excepţia Europei de Sud, unde incidenţa la bărbaţi este semnificativ mai mare decât în alte regiuni dezvoltate (5 cazuri / ) : Estonia (0,1 decese / la bărbaţi şi 0 decese / la femei); Danemarca (0,2 decese / la bărbaţi şi 0,1 decese / la femei); Belgia (0,4 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Austria (0,5 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Bulgaria (0,5 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Ungaria (0,5 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Grecia (1,1 decese / la bărbaţi şi 0,5 decese / la femei); Olanda (0,4 decese / la bărbaţi şi 0,3 decese / la femei); Republica Moldova (0,3 decese / la bărbaţi şi 0,2 decese / la femei); Polonia (1,1 decese / la bărbaţi şi 1,1 decese / la femei); Spania (3 decese / la bărbaţi şi 1,6 decese / la femei); Marea Britanie (2,1 decese / la bărbaţi şi 1,4 decese / la femei); Franţa (5,8 decese / la bărbaţi şi 2,2 decese / la femei); Germania (4,5 decese / la bărbaţi şi 2,4 decese / la femei). Federaţia Rusă (4,5 decese / la bărbaţi şi 3,4 decese / la femei). În România valorile relevă o mortalitate mai ridicată printre bărbaţi: 1,7 decese / la bărbaţi (61,6 decese / ) şi 0,9 decese / la femei (8,6 decese / ). 349

350 La nivel mondial, prevalenţa pe 5 ani a cancerului hepatic este de cazuri. Situaţia cancerului hepatic pe regiuni ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii relevă următoarele: 1. Regiunea Africană (AFRO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 2. Regiunea Americilor (PAHO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 3. Regiunea Mediteranei de Est (EMRO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 4. Regiunea Europeană (EURO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 5. Regiunea Asiei de Sud-Est(SEARO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 6. Regiunea Pacificului de Vest (WPRO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 7. USA: Regiunea Africană (AFRO): incidenţa = cazuri noi ; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 8. China: Regiunea Africană (AFRO): incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 9. India: incidenţa = cazuri noi ; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese; 10. Uniunea Europeană: incidenţa = cazuri noi; prevalenţa pe 5 ani = cazuri şi mortalitatea = decese Chistul hidatic hepatic * * * * Hidatidoza (Echinococoza) este o afecţiune produsă de un parazit din genul Echinococcus. În prezent sunt recunoscute 6 specii, dar cei mai importanţi membri ai genului (datorită importanţei pentru sănătatea publică şi distribuţiei geografice) sunt Echinococcus granulosus (care produce chistul hidatic) şi Echinococcus multilocularis (care produce echinococcoză alveolară). Omul este în mod accidental gazdă intermediară pentru parazit şi nu transmite boala. Infecţia cu E. Granulosus duce la apariţia unui chist unu sau multilocular. La om principala localizare este ficatul (70%), dar poate afecta şi plămânul (20%) sau poate prezenta alte localizări (creier, muşchi, perete cardiac, rinichi etc.) (10%). E. Multilocularis determină apariţia unei multitudini de chişti mici interconectaţi, care se dezvoltă aproape exclusiv la nivel hepatic (98-100%), dar în fazele avansate ale infecţiei poate metastaza în alte organe. 350

351 La nivel mondial sunt considerate zone cu endemicitate crescută: America de Sud, Coasta Mediteraniană, ţările fostei Uniuni Sovietice, Orientul Mijlociu, Asia de Sud-Vest, Africa de Nord, Australia, Kenya, Noua Zeelandă, Uganda. În America hidatidoza este frecventă la oi, iar zonele afectate sunt regiunile sălbatice din Canada, Alaska şi Minnesota. Se estimează că 50% dintre elanii din Ontario şi British Columbia sunt infestaţi cu parazitul. În Alberta au fost identificate 22 cazuri, din care 70% erau femei, 41% - aborigeni, 40% prezentau afectare pulmonară şi 50% - afectare hepatică. Chile este o zonă endemică pentru infecţia cu E. Granulosus. În 2000 prevalenţa pentru hidatidoza bovină, ovină şi canină a fost de 22,3%, 6,3% şi, respectiv, 11%. La om incidenţa a fost de 2-2,5 cazuri/ în perioada Sudul regiunii a înregistrat o incidenţă cuprinsă între 6 şi 20 cazuri / locuitori în august 2005, ajungând până la 162 cazuri / în unele zone. În Kazakstan, prevalenţa bolii la oile în vârstă de 1 an este de 20-25%, iar la cele de 6 ani şi peste de74-80%. La om numărul de cazuri a crescut de la 200 /an în anul 1990 la aproape cazuri/an în prezent. În Europa, rezervorul este porcul, iar boala este rară în nordul şi centrul Europei (excepţie face Finlanda). Zone endemice sunt: Bulgaria, Polonia, Slovacia, Ucraina, Albania, Bosnia, Herţegovina, Serbia şi Muntenegru. În Grecia, incidenţa hidatidozei hepatice la om a fost de 9,77 cazuri / locuitori în 1967, 10,59 / în 1983 şi 0,122 / în Spania este o altă zonă considerată endemică, în Salamanca incidenţa fiind de 10,8/ locuitori în perioada În alte regiuni incidenţa a scăzut de la 19 la 4/ locuitori. În anul 2009 ECDC a raportat 790 de cazuri de echinococoză umană, cu 11% mai puţine decât în 2008 (n= 891). Printre cazurile declarate, în care se cunoaşte specia infestantă, a predominat infestaţia cu E.granulosus (72%), în timp ce infestaţia cu E.multilocularis a fost raportată ca având o frecvenţă de 3 ori mai mică. În Franţa, programul de supraveghere evidenţiază o prevalenţă mai mică de 0,28/ locuitori în anii 90. În Corsica însă valorile ajung la 10/ Conform raportului ECDC în 2005 s-au identificat 17 cazuri în această regiune. 2. Cercetarea clinică pentru studiul ficatului Esenţial în epidemiologia clinică Epidemiologia clinică are o istorie nu foarte îndelungată, dar odată cu evoluţia practicii medicale s-a produs o veritabilă schimbare de paradigm în sensul descoperirilor având la bază rezultatele cercetării clinice. Informaţiile descriptive rămân utile dar odată cu creşterea volumului de informative cu privire la boală, bolnav, mecanisme etc, informaţii rezultate ca urmare a unui demers analitic, a fost nevoie de o verificare şi o confirmare, cu obiectivitate a decizilor bazate de 351

352 argumentele ştiinţifice. A apărut astfel conceptul de Medicina Bazata pe Dovezi (Evidence-Based Medicine sau Medecine Base sur les Faits). Astfel se conturează etapele successive ale demersului clinic practice prin: definirea precisă a problemei, culegerea informaţiei necesare pentru rezolvarea problemei, cercetarea critică a literaturii medicale şi alegerea celor mai bune cercetări, extragerea mesajului şi aplicarea acestuia în rezolvarea problemei date, capacitatea comunicării rezultatelor atât prin discuţiile în echipă cât şi prin publicarea în reviste cu impact pentru a face posibilă diseinarea cât mai largă a informaţiilor ştiinţifice. D.I. Sackett, părintele MBD, pune bazele acestui nou concept al cunoaşterii în medicină în 1969 şi precizează că Epidemiologia clinică reprezintă utilizarea metodelor epidemiologice de către clinicieni. Mai nuanţat C. Baicus defineşte acesta nouă direcţie ca disciplina care se adresează creatorilor de studii ştiinţifice, cercetătorilor, învăţându-i metodologia ce trebuie aplicată astfel încât rezultatele studiului să fie valide Pentru a înţelege mai bine aria de interes a Epidemiologiei clinice vom preciza scopul acesteia pentru dezvoltarea şi aplicarea metodelor observaţiei clinice care să conducă la concluzii valide, evitându-se apariţia rezultatelor distorsionate influenţate de erorile care pot apare în mod aleator sau sistematic. Obiectivele epidemiologiei clinice pot fi sintetizate în următoarele direcţii: 1. colectarea, măsurarea şi clasificarea datelor; 2. evaluarea riscului; 3. identificarea indivizilor cu particularităţi 4. aprecierea prognosticului; 5. cercetarea asociaţiilor cauzale; 6. cercetarea celei mai bune interventii terapeutice; 7. evaluarea eficacităţii tratamentelor sau îngrijirilor; 8. stabilirea prognosticului în funcţie de rezultatul terapeutic obţinut În acest context cunoştinţele dobândite în domeniul patologiei ficatului au cunoscut o evoluţie rapidă în ultimile două decenii, fie că ne referim la datele privind: etiologie, patogenie dar şi la prevenţie (vaccinarea împotriva infecţiilor cu virusurile hepatelor virale A şi B) sau terapie (terapia cu antivirale, schemele de intervenţie cu interferon sau chiar aspectele legate de transplant) În sinteză studiile analitice sunt observaţionale (caz-martor şi de cohortă), deoarece se examinează fenomenele fără să se intervina asupra lor, în opoziţie cu cele experimentale (trialurile clinice) care cercetează rezultatele intervenţiei aplicate dupa etapa esenţiala de lansare a ipotezei. 352

353 Studii caz-martor Studiile caz- martor cunoscute şi sub denumirea de studii caz-control sunt studii observaţionale analitice, unitatea de observaţie fiind individual şi nu grupul sau populaţie cum este în cazul studiilor descriptive transversal. Scopul acestor studii este de a dovedi existenţa/inexistenţa unei asociaţii epidemiologice care duc la interferente de tip causal verificând totodată validitatea ipotezei formulate în urma unor studii anterioare, de tip descriptive. Poziţia lor în piramida dovezilor, conform pincipiilor MBD, nu este chiar pe primele trepte ceea e dovedeşte că studiile de acest tip, chiar dacă au un caracter analitic, sunt influenţate de erori ceea ce indică o eventuală diferenţă faţă de realitate. Cu toate acestea sunt considerate cele mai frecvente studii de tip analitic fiind singura modalitate de a identical factorii de risc de exemplu, în bolile rare sau care au o frecvenţă redusă. În cancer, pentru cercetarea cauzalităţii sunt de preferat studiile caz-martor faţă de cele de cohortă deoarece nu se abat de la condiţiile prevăzute de etica cercetării şi sunt mai uşor de realizat. Etapele de desfăşurare a studiului debutează cu enunţarea ipotei după care vor fi realizate succesiv: selecţia eşantionului din populaţia bolnavă selecţia eşantionului din populaţia sănătoasă măsurarea factorilor de risc suspectaţi 353

354 Nivelul dovezilor (MBD) I. Recenzii sistematice şi metaanaliza II. Studii clinice randomizate (Trialuri clinice) III. Studii de cohortă IV. Studii caz-martor V. Studii transversale VI. Studiu de caz şi serii de cazuri Criterii de definiţie a cazului de boală. Vor fi stabili criterii obiective de definire a cazului de boala deoarece pot fi înregistrate încă din această primă etapă erori de selecţie a cazurilor prin variabilitatea care poate exista prin aprecierea valorilor considerate limită pentru rezultatele de laborator sau prin subiectivitatea interpretării unor semne clinice cauzate de experienţa clinicianului sau momentul surprins din evoluţia bolii Alegerea cazurilor şi martorilor. Sunt recomandate criterii comune de includere atât pentru cazuri cât şi pentru populaţia care se reprezintă martorii În mod similar sunt folosite criterii comune de excludere acesta având ca scop reducerea factorilor de confuzie. Originea cazurilor este importanţă pentru generalizarea rezultatelor iar martorii trebuie să provină din aceeaşi populaţie/similară (etapa foarte importantă). Dacă martorii sunt selecţionaţi dintre bolnavii spitalizaţi, etapa de studiu este uşor de realizat şi este puţin costisitoare dar pot exista erori sistematice de selecţie; dacă provin din populaţia generală sau sunt membrii familiilor acestora, cercetarea este mai dificil de realizat iar riscul erorilor nu este îndepartat. Algoritmul utilizat pentru stabilirea mărimii grupului martor vs caz va ţine cont de faptul că sunt preferate mai multe grupuri martor iar raportul 1/1 sau > martori/1 caz (nu trebuie să fie > 4/1) ar creşte puterea studiului. În acest tip de studiu de calculează raportul cotelor de risc, indicator numit odd ratio (OR) Direcţia studiului BOALA + - Expunere la FR DA a b NU c d a + c b + d 354

355 Odds cazuri = a/c Odds martori = b/d a / c ad OR = = b / d bc În interpretarea valorii OR se va ţine cont nu numai de faptul că este supra sau subitar dar şi de plasarea valoarii acetuia în intervalului de încredere sau de confidenţă (IC) care este cel mai frecvent de 95%. Raportul cotelor cazuri/ martori Expunerea ca factor de risc OR < 1 OR = 1 OR > 1 Cota expunerii la cazuri mai mică decât cota expunerii la martori Expunerea reduce riscul de boală (factor protector) Cotele expunerilor egale la cazuri şi martori Expunerea respectivă nu este un factor de risc Cota expunerii la cazuri mai mare decât cota expunerii la martori Expunerea creşte riscul de boală (factor de risc) Avantajele studiului caz-martor sunt numeroase ceea ce determina ca acest tip de studiu să-l găsim frecvent utilizat în cercetarea clinică: uşor de efectuat, durată scurtă de timp (util şi în urgenţe epidemiologice), repetabil, economic, util în urmărirea unei boli rare, necesar în utilizarea unor examinări complexe, practicat în analiza mai multor factori de risc Dezavantajele sunt de luat în considerare atât pe parcursul desfăşurării studiului cât şi la discutarea rezultatelor: alegerea grupului caz sau a grupului martor este laboriasă deoarece pot apare erori greu măsurabile; în bolile rare alegerea aleatorie a cazurilor este dificilă; riscul pierderii unor cazuri ca urmare a dificultăţilor de diagnostic; nu estimează incidenţa bolii la expuşi sau ne-expuşi; relaţia cauză-efect şi secvenţa timp între factorul de risc şi boală este greu de stabilit. 355

356 Studii de cohortă Studiile de cohortă reprezintă forma cea mai riguroasă a studiilor epidemiologice ne-experimentale. Rezultatele acestor studii estimează incidenţa fenomenului urmărit astfel încât se apeciază că poate fi stabilită existenţa unei relaţii de la cauză la efect, între factorul de risc şi boală, cu minimum de erori, contribuind la evaluarea cu o precizie maximă a timpului de latenţă şi a riscului relativ. Şi în acest tip de studiu unitatea de observaţie este individul nu grupul sau populaţia. Acest tip de studiu mai este denumit sudiu de urmărire (follow-up), de incidenţă, longitudinal, prospectiv. Scopul acestor studii este de a dovedi existenţa sau inexistenţa unor asocieri epidemiologice, determinând generalizarea de tip cauzal în urma verificării ipotezei. În piramida dovezilor se situează pe o treaptă superioară ceea ce creşte gradul de încredere în rezultatele cercetării. Nivelul dovezilor (MBD) I.Recenzii sistematice şi metaanaliza II. Studii clinice randomizate (Trialuri clinice) III. Studii de cohortă IV. Studii caz-martor V. Studii transversale VI. Studiu de caz şi serii de cazuri Etapele de desfăşurare a studiului cuprind: - definirea populaţiei pe care dorim să o studiem (populaţia generală, populaţia în viaţă, dintr-o anumită arie geografică, salariaţii unei întreprinderi, cu o anumită profesie, o categorie socială specifică etc...) - selecţia unui eşantion reprezentativ, din interiorul populaţiei (includerea subiecţilor se poate realiza prin voluntariat) - definirea precisă a evenimentelor; definirea mijloacelor de diagnostic abordate - definirea perioadei de timp în care sunt urmăriţi subiecţii incluşi în studiu (durata depinde de factorul de risc, de timpul de latenţă şi de boala studiată) - evitarea pierderii din urmărire a subiecţilor în decursul studiului (urmărirea unei cohorte depinde de mai mulţi factori: vârsta persoanelor; structura populaţiei; populaţie disponibilă) - definirea expunerii şi a bolii, respectiv recunoaşterea persoanelor expuse, ne-expuse, bolnavi şi non-bolnavi - testarea sensibilităţii, specificităţii, reproductibilităţii şi exactitatea criteriilor diagnostice - identificarea şi corectarea erorilor (erori de selecţie, erori sistematice prin clasificare 356

357 defectuoasă, pierderea din urmărire, factori de confuzie) - gestionarea datelor (după C.Băicuş) În cazul studiilor de cohortă se realizează calculul riscul relativ (RR) care reprezintă raportul incidenţei bolii la subiecţii expuşi şi a subiecţilor ne-expuşi. Riscul relativ răspunde la întrebarea: de câte ori subiecţii expuşi au mai multe şanse faţă de cei ne-expuşi, pentru a face boala. O altă fracţiune a riscului este repreprezentă de riscul atribubil (RA) care exprimă excesul de risc sau diferenţa riscului. RA = R Exp R Ne-exp BOALA PREZENTĂ ABSENTĂ EXPUNERE LA FR a b a + b c d c + d Direcţia studiului R Exp = a / (a + b) R Nexp = c / (c + d) Odds Exp = a/b Odds Nexp = c/d a / (a + b) a (c + d) a / b ad RR = = OR = = c / (c + d) c (a + b) c / d bc 357

358 Semnificaţia riscului RR RA Concluzia RR > 1 RA > 0 Factor de risc RR = 1 RA = 0 Factor indiferent RR < 1 RA < 0 Factor de protecţie Avantajele studiilor de cohortă sunt numeroase deoarece ele sunt considerate a avea o rata erorilor mai redus prin carcaterul lor prospectiv astfel încât: stabilesc secvenţa evenimentelor; nu sunt supuse la erorile sistematice care din studiile caz-martor: erori de supravieţuire selectivă; erori de măsurare retrospectivă (erori de anamneză); erori în formarea perechilor (criteriul de formare a perechilor este asociat cu factorul de risc studiat); permit calcularea: incidenţei, riscului relativ şi a altor variabile care evaluează riscul (posibil); sunt convenabile studierii bolilor mai frecvente Limitele acestor studii sunt determinate de considerente metodologice deoarece: impun includerea unui număr mare de subiecţi; nu sunt potrivite pentru studiul bolilor rare; sunt lungi şi foarte costisitoare; nu sunt studii de explorare( ipotezele trebuie testate prin studii mai uşor de realizat; sunt supuse unor erori de selecţie, deficienţe de clasificare sau la erori corelate cu factorul de confuzie; erori legate de pierderea din urmărire a subiecţilor expuşi Trialuri clinice în hepatologie Trialurile clinice sunt studii analitice de apreciere a eficacităţii clinice a unor: proceduri diagnostice (teste de depistare şi de precizare a diagnosticului), a unor intervenţii preventive sau curative (tratamente medicamentoase sau chirurgicale, tehnici de reeducare, tehnici de îngrijire), intervenţii de tip educaţional (schimbarea comportamentului sau modului de viaţă) Scopul constă în evaluarea efectelor sau consecinţelor unei intervenţii având drept obiectiv urmărirea relaţiei dintre intervenţie şi rezultatele ei. În piramida dovezilor tialurile clinice sunt cotate de către unii autori ca fiind studile cu rezultatele ce se încadrează în categoria A, respective cu cel mai mare grad de încredere. 358

359 În practica clinică trialurile clinice contribuie la precizarea diagnosticului sau la alegerea terapiei (cea mai eficientă sau cea mai puţin nocivă). Există controverse în privinţa acestor studii astfel încât persită întrebările: sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice; care rezultate sunt mai utile: cele pe grupuri cu placebo sau tratate cu alte medicamente; care sunt consecinţele aplicării rezultatelor unor "trialuri false "? Trialurile clinice terapeutice sunt preferate în practica clinică pentru promovarea unei noi intervenţii sau unei noi scheme de aplicare sau combinare a intervenţiilor. Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie să fie în mod obligator precedate de: formularea unui concept fundamental cercetări in vitro şi in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal) cercetări de farmacologie umană prin : studii de fază I : studii de fază II : precizarea siguranţei şi toleranţei produsului (număr mic de subiecţi) precizează eficacitatea optimală a tratamentului studii de fază III : precizează eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate studii de fază IV : precizează (după comercializare) efectele pe O caracteristică importantă termen lung a trialurilor (indicaţii clinice noi sau o efecte reprezintă indezirabile) randomizarea. 359

360 Randomizarea constituie metoda de repartiţie a subiecţilor sau categoriilor de persoane în două sau mai multe grupuri comparabile cu ajutorul unei metode bazate pe întâmplare (aleator) care vor primi sau nu vor primi medicamentul cercetat sau un produs placebo. Avantajul consta în faptul că este cea mai bună metodă de control a influenţei factorilor de confuzie cunoscuţi sau necunoscuţi contribuind la "diluarea lor (repartiţia egală a variabilelor în diferite grupe semnifică anularea efectului asupra criteriului de raţionare astfel încât diferenţa dintre cele două grupe să reprezinte consecinţa însăşi a factorului terapeutic studiat) Trialul clinic ca orice tip de studiu analitic şi în mod particular intervenţional este efectuat în concordanţă cu etapele propuse încă de la debutul ideii de cercetare. Protocolul de studiu cuprinde momente ca: formularea ipotezei; alegerea subiecţilor (precizându-se metoda de selecţie; mărimea eşantionului; stabilirea eşantionului din populatia ţintă); alegerea grupurilor de comparare (grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor, grupuri de comparare după alternativa de tratament); administrarea tratamentului (administrarea non - aleatorie sau administrare randomizată); precizarea modificărilor survenite în timpul studiului; analiza rezultatelor; evaluarea rezultatelor privind criteriilor de raţionament la finalitatea studiului (deces; boală; invaliditate; disconfort; insatisfacţie). Etapa de administrare a tratamentului poate fi stabilită în funcţie de obiectvele studiului astfel încât este posibilă: administrarea non-aleatorie (ex.studiu retrospectiv în cancerul hepatic: grup I: chirurgie + chimioterapie + radioterapie; grup II: chirurgie; grup III: chirurgie + radioterapie); administrare randomizată prin utilizarea unui tabel cu numere aleatorii (ex.: vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4 ; pacienţii vor primi în ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD sau randomizare pregătită anterior (utilizarea de plicuri închise); randomizare independentă de investigator, numită şi centralizată; randomizare după criteriul cunoaşterii tratamentului: deschisă, simplu orb, dublu orb şi triplu orb. deschisă = cunoaşterea de catre medic sau pacient a caracteristicilor preparatului utilizat simplu orb = pacientul nu ştie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat dublu orb = nici pacientul şi nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat triplu orb = pacientul, medicul şi statisticianul nu cunosc tratamentul 360

361 Modificările care pot surveni în timpul studiului sunt dependente de: complianţa la tratament, co-intervenţia altor factori, pierderea din observaţie, schimbarea criteriilor de diagnostic, experienţa investigatorului în aprecierea: gravităţii bolii; criteriilor de vindecare; ameliorarea stării pacienţilor; importanţa simptomelor; retragerea pacientului din studiu; pacientul s-a schimbat în alt grup de studiu. Aceste modificări pot genera diverselor tipuri de erori care influenţează rezultatele cercetării. Exemple de trialuri clinice în hepatologie: 1. TRAVERSE-Study of Modified Vaccinia Virus to Treat Advanced Liver Cancer 2. ALFSG - A Multi-Center Trial to Study Acute Liver Failure in Adults 3. CONCISE - Efficacy of a 12-week Regimen of Telaprevir, Peginterferon, and Ribavirin in Subjects With Interleukin-28B (IL28B) CC Genotype in Treatmentnaive and Prior Relapser Subjects Lectura critică a studiilor analitice în hepatologie În evoluţia cunoaşterii, domeniul medical a înregistrat în ultimile decenii o explozie informaţională care obligă la o pregătire a medicului cercetător sau practician să se abiliteze într-o evaluare critică a datelor publicate sau communicate. Selecţia şi evaluarea literaturii sunt posibile prin aplicarea şi dezvotarea conceptului de literatură critică care semnifică judecarea valorii cercetării atât din punctual de vedere a pertinenţei rezultatelor cât şi a acurateţei cu care a fost utilizată o metodologie adecvată de studiu Grila de lectură critică În demersul pentru o evalure a rezultatelor cercetării este necesară parcurgerea celor 8 etape de evaluare care sunt sintetizate într-o grilă de lectură critică. În urma analizei pe baza celor menţionate în grilă, practicianul poate să estimeze în ce măsură cercetarea este în acord cu principiile MBD şi a calităţii cercetării. 361

362 GRILA DE EVALUARE CRITICĂ A UNUI STUDIU (după G.Landrivon, Masson, 1995) Există date pentru fiecare din cele 8 întrebări? 1. Obiective prognostic - evoluţie test diagnostic consecinţele unei intervenţii etiologie - cauzalitate 2. Tipul de studiu - cazuri raportate; serii de cazuri - studiu transversal - studiu caz-martor - studiu de cohortă - trial clinic randomizat 3. Factorii studiaţi - expunere - interventie - test diagnostic 4. Criterii de evaluare Modul de abordare a problemei este corect? există o ipoteză de lucru? tipul de studiu este adecvat pentru precizarea ipotezei enunţate? *sunt corect si complet descrisi * cum sunt măsuraţi? este folosită aceeaşi metodă de măsurare pt. toţi subiecţii investigaţi şi în toate grupurile cercetate? este utilizata metoda orb? *compararea factorilor măsuraţi este independentă de valoarea etalon? cum sunt masurate aceste criterii? idem intrebarea 3 toate criteriile pertinente de evaluare sunt masurate? Dacă nu, aceasta influenţează validitatea studiului? dacă nu, rezultatele studiului sunt în totalitate inutile? dacă nu, acesta eroare de măsurare ameninţă validitatea studiului? idem dacă nu, eroarea influenţează validitatea studiului? dacă nu, toate criteriile de evaluare sunt utilizate? cele omise sunt importante? 362

363 GRILA DE EVALUARE CRITICĂ A UNUI STUDIU (continuare) (după G.Landrivon, Masson, 1995) Modul de abordare a Dacă nu, aceasta influenţează problemei este corect? validitatea studiului? selecţia este corectă? dacă nu, erorile periclitează validitatea externă a studiului? exista randomizare dacă nu, erorile pericliteaza validitatea internă a studiului? dacă ele nu sunt optime, validitatea internă este influenţată? Există date pentru fiecare din cele 8 întrebări? 5. Populaţia sursă şi subiectii studiaţi 6. Factori de confuzie şi potenţiale erori sistematice (bias-uri) 7. Rezultate Interval de încredere? Test statistic? -dacă rezultatele sunt pozitive -dacă rezultatele sunt negative Puterea asocierii Calculul rapoartelor 8. Concluziile autorilor grupurile diferă prin caracteristici (altele decat factorii studiaţi )? care este proporţia subiecţilor care au fost regăsiţi şi la sfârşitul studiului? există pentru aplicarea testului un număr mare de pacienţi? toate aceste elemente au fost luate în consideraţie? toţi aceşti factori au fost bine controlaţi? eşantionul este suficient de reprezentativ? clinic, studiul este interesant? testul este eficace la mărimea eşantionului? concluziile răspund obiectivelor? dacă nu, eroarea ameninţă validitatea externă? dacă nu, acesta face valid studiul? dacă nu, rezultatele sunt inutile? dacă nu, studiul este util? dacă este incomplet, studiul este util sau neconcludent? rezultatele sunt aplicabile în populaţia sursă? VALIDITATE rezultatele sunt utile pentru practica dvs.? APLICABILITATE Exemple de evaluare critică a articolelor în hepatologie 363

364 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Ahrens W, Pigeot I (editors). Handbook of Epidemiology. Berlin: Ed. Spinger, Băicuş C. Dicţionar de Epidemiologie clinică şi Medicină Bazată pe Dovezi, Bucureşti: Editura Medicală,, Băicuş C. Medicina bazată pe dovezi: Cum înţelegem studiile; București: Editura Medicală, Bhopal R. Concepts of Epidemiology, Oxford University Press, Bland M. An introduction to medical statistics, Third Edit,Oxford University Press, Bouvenot G, Devulder B, Guillevin L et al. Patologia medicală. Hepatologie şi Hematologie, Iași: Editura Institutul European, Russel W. Steele Clinical Handbook of Pediatric Infectious Disease, Third Edition, Ochsner Children s Health Center and Tulane University School of Medicine, New Orleans, Louisiana, USA, Cupşa A. Boli infecţioase transmisibile, Craiova: Editura Medicală Univesitară, Ivan A. Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, Iaşi: Editura Polirom, Ivan A., Ionescu Tr., Duda R. Epidemologie generală, București: Editura Medicală, Landrivon G, Delahaye F. Cercetarea clinică. De la idee la publicare, ediţia aiia în limba română, Iaşi: EditDAN, Lippincott s Guide to Infectious Diseases 2011, Hepatitis, Mendell et al. Infectious Disease, 7 th edition, 2010, chapter 173, Pilly E. Maladies infectieuses et Tropicales, 21 st edition, Edit. CMIT, Sacket DL, Haynes RB, Guyat GH. Clinical epidemiology : a basic science for clinical medicine, Boston: Little and Brown, Weeb P, Brain C, Pirozzo S. Essential Epidemiology, Cambridge University Press, Wodward M. Epidemiology. Study design and data analysis. Second Edition, Chapman & Hall/CRC, *** Hepatitis A vaccines, WHO position paper, Weekly epidemiological record/ Relevé épidémiologique 2000; 75: *** Raport pentru anul 2010, Analiza evoluţiei bolilor transmisibile aflate în supraveghere, INSP,CNSCBT, ***Annual epidemiological report 2011, Reporting on 2009 surveillance data and 2010 epidemic intelligence data, ***Hepatitis B vaccines WHO position paper,weekly epidemiological record/relevé épidémiologique hebdomadaire 2009; 84: ***Pink Book 12 ed aprilie

365 23. *** Recomandări de vaccinare în Pediatrie. București: Editura Amaltea, *** WHO *** miological_report_on_communicable_diseases_in_europe.pdf 26. *** WHO Europe. Protocol 7. Management of hepatitis B and HIV coinfection ( data/assets/pdf_file/0011/152012/e95792.pdf) 27. *** WHO Europe. Protocol 6. Management of Hepatitis C and HIV Coinfection data/assets/pdf_file/0007/91924/e90840_chapter_6.pdf 28. *** WHO Europe. communicable-diseases/ hepatitis 29. *** WHO ( 30. *** *** 365

366 CAPITOLUL XV PATOLOGIA INFECȚIOASĂ A FICATULUI INFECŢII VIRALE ALE FICATULUI - ETIOLOGIE, CLINICĂ, PRINCIPII DE TERAPIE Carmen Mihaela Dorobăţ DEFINIŢIE Hepatitele virale acute sunt infecţii primare transmisibile ale ficatului, produse de virusurile hepatitice, având ca trăsătură comună şi definitorie afectarea principală hepatică în contextul îmbolnăvirii întregului organism. Suferinţa hepatică este de obicei autolimitată, cu vindecare spontană şi imunitate specifică durabilă, dar uneori poate avea consecinţe la distanţă de episodul acut. ISTORIC Hepatitele acute sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri, fiind amintite de Hipocrates (400 î.e.n.) icterul epidemic. Epidemiile se succed, multe dintre ele fiind asociate cu catastrofe naturale sau sociale (războaie), fiind menţionate în secolele XVII XVIII, al II-lea război mondial. Până în 1946, Jdanov a numărat 631 de epidemii de icter în ultimii 300 de ani (2). În 1967 Bloomberg descrie antigenul Australia (AgHBs), în 1973 Feinstone descoperă virusul hepatitic A (HAV), în 1975 Krugman prepară primul vaccin anti VHB. Virusul hepatitic E este descoperit în 1980, iar în 1989 Houghton descrie virusul hepatitic C (HCV). ETIOLOGIE / EPIDEMIOLOGIE Virusurile hepatitice se pot clasifica în funcţie de calea principală de transmitere şi tropism primar în : Cu transmitere enterală HAV HEV Cu transmitere parenterală VHB VHC VHD 366

367 Alte virusuri cu tropism hepatic: VHG, TTV, SEN VVZ, CMV, v. rubeolic, Epstein Barr, enterovirusuri Virusul hepatitic A Picornavirus (Φ nm), ARN Pătrunde pe cale digestivă, ajunge în ficat, unde pătrunde în hepatocite prin intermediul receptorilor capsulari, se replică, iar virionii se elimină în bilă, ajungând apoi în MF Virusul prezent în MF cu 1-2 săptămâni anterior apariţiei icterului şi o săptămână după Este de obicei percepută ca hepatita călătorului (15% Mexic), MSM 3-9% Boală acută autolimitantă; perioada de stare de aproximativ 14 zile Virusul hepatitic B Hepadnavirus ADN Virionul complet este cunoscut sub denumirea de particula Dane,cu Φ 42 nm. Este alcătuit din: o Capsulă: AgHBs Sferică Filamentoasă o Nucleocapsidă (Ag Hbe, AgHBc) o Genom viral (ADN, polimerază) Generează mai frecvent forme prelungite sau severe de boală Riscul de cronicizare după infecţia adultului este de 5-10% Virusul hepatitic D VHD este un virus ARN defectiv care necesită pentru replicare ajutorul funcţional al VHB ARN Infecţia cu VHD poate fi dobândită simultan cu infecţia cu VHB (coinfecţie), sau, ca suprainfecţie, la persoanele infectate cronic cu VHB. Virusul hepatitic C Flavivirus ARN este principala cauză a afecţiunilor hepatice cronice peste tot în lume. Estimativ, 3% din populaţia globului (170 milioane persoane) este cronic infectată cu VHC; are o incubaţie prelungită ( zile) doar în 15% din cazuri infecţia este urmată de o formă acută de boală; în aceste cazuri, febra poate apare la 15-25% din bolnavi 367

368 Virusul hepatitic E Virusul hepatitei E a fost recunoscut în 1983 ca fiind responsabil de epidemii importante de hepatită ce nu puteau fi atribuite virusului hepatitei A, în special cu transmitere hidrică în India, Asia de SE Este un virus ARN, clasificat ca Hepevirus Are manifestări autolimitante asemănătoare cu VHA Produce forme severe la gravide Virusul hepatitic G VHG este un virus ARN ce aparţine familiei Flaviviridae şi care are cel puţin 4 genotipuri. VHG poate produce hepatită acută, cronică sau fulminantă nona-none, dar, în majoritatea cazurilor infecţia este inofensivă şi asimptomatică. Este uneori implicat în apariţia cirozei criptogenice Patogenie Hepatitele acute virale realizează o inflamaţie difuză a ficatului. Un efect citopatic direct asupra hepatocitului realizează HAV şi HDV. Leziunile hepatice din cursul hepatitei determinate de HBV sunt în general determinate de răspunsul imunologic celular (limfocite CD4, CD8) şi umoral (IFN γ, b, TNF a) Mecanismele prin care VHC eludează răspunsul imun determinând o infecţie persistentă rămân încă incomplet elucidate. În numeroase situaţii celulele B produc anticorpi care duc la eliminarea virusului circulant protejînd organismul de o eventuală reinfecţie. VHC scapă de răspunsul imun umoral dacă replicarea virală masivă nu permite completa neutralizare a VHC de către anticorpii specifici după o infecţie primară. Cea mai probabilă explicaţie pentru ineficienţa anticorpilor de a elimina VHC este rata mare a mutaţiilor, în special în regiunile cu variabilitate mare (E1 şi E2). Calitatea răspunsului imun are un rol major în evoluţia infecţiei cu VHC datorită abilităţii sale de a recunoaşte şi elimina virusul din celulele infectate. Acest răspuns imun este mediat de celulele T helper CD4+ şi celule T citotoxice CD8+. Tablou clinic Modelul evolutiv cel mai frecvent este cel autolimitant, indiferent de etiologia hepatitei acute virale. Infecţia de desfăşoară în etape clinice : perioada de incubaţie, debut, perioadă de stare şi de convalescenţă. Procentul de cronicizare variază de la yero în hepatitele cu VHA şi VHE la peste 50% în cea cu VHC. 368

369 Perioada de incubaţie: Hepatita cu VHA: zile Hepatita cu VHB: zile Hepatita cu VHC: zile (în medie 50 zile). Perioada prodromală (de debut) are manifestări relativ comune tuturor virusurilor hepatitice, întâlnindu-se: Fenomene dispeptice (VHA) Fenomene neuro-vegetative Fenomene psudo-gripale (VHB) Fenomene mediate prin complexe imune (VHB, VHC): febră, artralgii, artrite, rash Perioada de stare (icterică) Manifestările perioadei pre-icterice diminuă semnificativ, bolnavul resimţind o stare de bine aparent. În această etapă pacientul va prezenta: Icter Hepatomegalie Splenomegalie (10-20% din cazuri) În unele cazuri (în special în infecţia cu VHB şi VHD) se întâlnesc manifestări extrahepatice, mediate în special de depunerea de complexe imune în diferite organe şi ţesuturi: sindrom de boala serului, miocardită, poliarterită nodoasă, manifestări neurologice, crioglobulinemie mixtă, boală renală. Hepatita acută fulminantă Este definită ca o degradarea rapidă a funcţiei hepatice cu alterarea statusului mintal, encefalopatie hepatică şi coagulopatie la un pacient fără ciroză hepatică, cu o durată a bolii de sub 26 săptămâni. Instalarea sa este anunţată de reapariţia manifestărilor perioadei prodromale sau a febrei,vărsăturilor, durerilor abdominale, intensificarea icterului. Apariţia ascitei, a manifestărilor caracteristice encefalopatiei hepatice, a dezechilibrelor hidro-electrolitice şi acid-bazice, fenomenelor hemoragipare completează tabloul clinic. Hepatita acută subfulminantă este definită ca necroză hepatică subacută (după 21 de zile de la debut) şi progresivă. 369

370 Complicaţii reprezintă în special forme particulare de manifestare sau evoluţie a procesului infecţioas acut, putând apare: Hepatită fulminantă, IHA Hepatită cronică (B, B+D, C) Ciroză hepatică Carcinom hepato-celular Pancreatită Miocardită Poliartrită nodoasă Manifestări neurologice (mielită, sindrom Guillan-Barre) Diagnosticul pozitiv Porneşte de la manifestările clinice (deseori nespecifice, se sprijină de multe ori pe datele epidemiologie: (factori de risc, expunere la o sursă de infecţie) şi este confirmat prin teste de laborator (de confirmare a prezenţei hepatitei acute şi de stabilire a etiologiei). Teste nespecifice : Hemoleucogramă: leucopenie cu neutropenie şi limfopenie Coagulogramă: TS, TC, indice de protrombină Teste hepatice: (Citoliză, Colestază,Sinteză) Teste de citoliză Sunt crescute în mod caracteristic în hepatitele acute virale de peste 20 de ori valorile normale, atingând în mod obinuit valori de de ori mai mare decât normalul Cea mai fidelă trasnaminază corelată cu suferinţa acută a ficatului o reprezintă transaminaza glutamilpiruvică (TGP sau ALT alaninaminotransferaza). Mai sunt crescute şi TGO transaminaza oxaloacetica (AST aspartat aminotransferaza), GGT gamaglutamiltranspeptidaza, LDH lactic dehidrogenaza. Teste de colestază Asistăm la creşteri variabile ale Bilirubinei serice totale pe baza ambelor fracții circulante (Bilirubină serică conjugată crecută (deficit de excreţie) şi Bilirubină serică neconjugată (deficit de conjugare). Determinarea pigmenţilor biliari în urină (urobilinogen, bilirubină conjugată) rămâne o metodă facilă de stabilirii unui diagnostic prezumptiv şi de urmărire a evoluţiei bolii. 370

371 Teste de sinteză Se modifică tardiv şi moderat în formele uşoare şi medii de boală, prin scăderi ale albuminei serice şi a altor fracţii proteice; acestea sunt mai marcate în formele prelungite şi severe de boală. Diagnostic etiologic Foloseşte de cele mai multe ori un diagnostic serologic, urmărindu-se evidenţierea anticorpilor de fază acută (IgM) dirijaţi împotriva diferitelor antigene virale sau evidenţierea antigenelor sau a acizilor nucleici virali prin tehnici de biologie moleculară. Pentru hepatita cu VHA se urmăreşte prezenţa anticorpilor anti-hva de tip IgM. Vârful titrului IgM anti VHA este atins în faza acută a bolii sau în faza precoce a convalescenţei după care scade. Aceşti anticorpi pot persista >6 luni la > 25% din pacienţi. În cazul hepatitei acute cu VHB,diagnosticul etiologic şi stadial este mai complex. AgHBs (ELISA, RIA) apare la 1-10 zile de la momentul infectant, persistă 4-6 luni Anticorpi anti-hbc De tip IgM: apar la 1-2 săpt după AgHBs, persistă câteva luni De tip IgG: persistă timp îndelungat AgHBe o apare concomitent cu AgHBs o Marker de replicare virală, infecţiozitate o Dispare înaintea AgHBe o Înlocuit de anticorpi anti-hbe o Anticorpi anti-hbs apar după eliminarea virusului sau după vaccinare În cazul hematiei acute cu VHC între momentul expunerii şi apariţia anticorpilor detectabili prin cele mai noi teste rămâne o perioadă considerabilă de seronegativitate (30-90 zile). Aproximativ jumătate din pacienţii cu infecţie acută simptomatică au anticorpi detectabili în momentul prezentării la medic. Dezvoltarea anticorpilor este şi mai întârziată la cei cu infecţie subclinică. După infecţie, ARN- HCV este detectabil în ser după câteva zile până la 8 săptămîni. Coinfecţia VHB-VHD La majoritatea pacienţilor coinfectaţi VHB-VHD se detectează în ser atât IgM anti VHD cât şi IgG anti VHD. În general, anti-vhd scad până la nivele nedetectabile după vindecarea infecţiei, astfel încât nu există nici un marker serologic indicator al unei infecţii VHD în antecedente. Antigenul Delta (AgHD) poate fi detectat în ser doar la aproximativ 25% din pacienţii coinfectaţi VHD-VHB şi dispare, în general, odată cu dispariţia AgHBs 371

372 Suprainfecţia VHB-VHD Pacienţii infectaţi cronic VHB, care se suprainfectează cu VHD prezintă următoarele caracteristici serologice. 1. nivelul AgHBs scade odată cu apariţia AgHD în ser; 2. AgHD şi ARN-VHD rămân detectabile în ser deoarece majoritatea pacienţilor dezvoltă o infecţie cronică VHD; Ambele tipuri de anticorpi: IgM şi IgG anti-vhd în titruri crescute pot fi detectaţi pe toată perioada vieţii TABELUL I Caracteristicile comparative ale coinfecţiei şi suprainfecţiei VHD (1) Coinfecţie Suprainfecţie Infecţie VHB Acută Cronică Evoluţie Vindecare cu seroclearance Obişnuit infecţiepersistentă AgHBs Pozitiv, precoce şi tranzitor Pozitiv şi persistent IgM anti-hbc Pozitiv Negativ Ac anti-hbs Pozitivi în faza de recuperare Negativi Infecţie VHD Acută Acută sau Cronică Evoluţie Vindecare cu sero-clearance (5% cronicizare) Obişnuit infecţie persistentă (80%) AgHD seric Precoce şi de scurtă durată Precoce şi tranzitoriu, nedecelabil în faza tardivă AgHD hepatic Pozitiv şi tranzitoriu Pozitiv, poate fi nedetectabil în stadiu tardiv ARN-VHD seric Pozitiv, precoce şi tranzitoriu Pozitiv, precoce şi persistent Ac anti-vhd Tardiv în faza acută, titru totali scăzut Creşte rapid, titru crescut IgM anti- VHD Pozitivi, tranzitori, pentameric Creşte rapid, titru ridicat, monomeric Teste virusologice (determinarea ARN VHA, ADN-VHB, ARN-VHC,ARN- VHD)sunt în prezent din ce în ce mai accesibile, dar costul lor face ca folosirea lor să fie rezervată cazurilor atipice, cu markeri imuni discordanţi şi formelor cronice de boală. 372

373 Diagnostic diferenţial În perioada prodromală VHA trebuie diferenţiată de: gastrita acută, toxiinfecţiile alimentare, colecistita, pancreatita, apendicita acută, viroze respiratorii, afecţiuni eruptive, RAA, nevroza astenică, meningite virale. În perioada de stare se impune diferenţierea VHA de falsele ictere produse de atebrină, acid picric, carotinemie, de paloarea (galben-pai) din cancer, de paloarea (galben ca ceara) din anemia pernicioasă, precum şi de icterele de altă etiologie: Cauze infecţioase 1. Hepatite virale secundare Virusul Epstein-Barr, Citomegalovirusul, HIV, Virusurile herpes simplex 1 şi 2,Virusurile Coxsackie şi ECHO, Virusul varicelo-zosterian,virusul rubeolic, Virusul rujeolic, Virusurile febrei galbene, Marburg şi Ebola 2. Hepatite bacteriene: leptospiroza, febra tifoidă, salmoneloze sistemice, sepsis cu BGN, coci Gram pozitiv, anaerobi, Listeria monocytogenes, pneumonii bacteriene 3. Hepatite produse de paraziţi. Lambliaza, malaria, amoebiaza (abcesul hepatic amoebian sau hepatita difuză), toxoplasmoza, hidatidoza, schistosomiaza, strongiloidoza şi fascioloza hepatică sunt boli parazitare care pot evolua cu afectare hepatică. Cauze neinfecţioase: 1. Hepatite medicamentoase Antimicrobiene: eritromicina, izoniazida, rifampicina, pirazinamida, tetraciclina, sulfonamide, nitrofurantoin. Anticonvulsivante şi antispastice: carbamazepină, fenobarbital, fenitoin, acid valproic. Antimetaboliţi: azathioprina, metotrexat etc Analgezice şi antireumatice: săruri de aur, indometacin, paracetamol, fenilbutazonă, etc Tranchilizante şi antidepresive: benzodiazepine, antidepresive triciclice, fenotiazine Anestezice: halotan. Antitiroidiene: propiltiouracil Droguri cardiovasculare: amiodaronă, hidralazină, verapamil, nifedipină Hipoglicemiante: glibenclamid, tolbutamid 2. Hepatite autoimune 373

374 3. Ciroza - alcoolică, postnecrotică, biliară, din hemocromatoză, boala Wilson, deficienţa de alfa 1 antitripsină 4. Hepatopatii infiltrative: amiloidoze, limfoame, lipoidoze, granulomatoze (sarcoidoza, tuberculoza), glicogenoze. 5. Mase tumorale: hepatom, tumori metastatice, abcese (piogenic, amoebian), chisturi. 6. Ictere obstructive: 7. Ictere prehepatice 8. Icterul de sarcină TRATAMENT Hepatită acută Igieno-dietetic Scopul tratamentului este menţinerea confortului digestiv şi a echilibrului nutriţional. Se recomandă izolarea în spital a pacienţilor până la dispariţia icterului şi scăderea transaminazelor sub 100 UI/l (aproximativ 2-3 săptămâni). Pe toată perioada de hepatocitoliză şi sindrom icteric se recomandă repaus la pat (poziţia șezândă scade fluxul sanguin hepatic cu 40-50%) şi evitarea efortului intelectual şi a traumelor emoţionale. În convalescenţă reluarea activităţii se va face gradat. Dieta este largă, echilibrată în principii alimentare şi trebuie să asigure calorii /zi. În faza digestivă acută se recomandă fructe (cu excepţia: căpşuni, nuci verzi, alune) sub formă proaspătă, compoturi sau sucuri, legume (cu excepţia: conopidă, castraveţi, varză, vinete), paste făinoase, iaurt, lapte. După 2-3 zile se adaugă brânza de vaci şi uleiul crud. Când icterul începe să regreseze se poate introduce în alimentaţie carnea de pasăre, vită, peşte (grătar sau fiartă). După dispariţia icterului se pot introduce ouăle şi smântâna. Timp de 6 luni de la debutul hepatitei se contraindică consumul de grăsimi prăjite, conservele, sosurile şi alcoolul. Simptomatic De susţinere a funcţiei hepatice Echilibrul coagulării Echilibru acido-bazic Echilibru hemodinamic Riscul infecţios Antiviral: forme fulminante, prelungite (AN) 374

375 Hepatită cronică cu VHB Scopul tratamentului hepatitei cronice cu VHB constă în: supresia permanentă sau eliminarea virusului (cu eliminarea markerilor virali: AgHBe, ADN-VHB) clearence-ul AgHBs, rezoluţia procesului inflamator hepatic, prevenirea carcinomului hepatocelular Obiectivele practice urmărite sunt: Seroconversie în sistem e Clearence-ul AgHBs Ameliorare histologică Ameliorarea calităţii vieţii pacientului Se pot folosi: Analogi nucleotidici/nucleozidici Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi Seroconversie e 16-50% Nedetectabilitate VHB precoce 40% Seroconversie s < 1% Barieră genetică joasă Telbivudina 600 mg Seroconversie e 26% Nedetectabilitate VHB precoce 60% Seroconversie s < 1% Entecavir (0.5 1 mg/zi) Seroconversie e 21% Nedetectabilitate VHB 90% Seroconversie s < 1% Barieră genetică înaltă Adefovir 10 mg Seroconversie e 12-48% Nedetectabilitate VHB precoce 51% Seroconversie s < 1% Barieră genetică joasă Tenofovir (300 mg) Seroconversie e 21-76% Nedetectabilitate VHB precoce 93% Seroconversie s < 1% 375

376 Interferoni Interferon pegylat alfa 2a (Pegasys) 180 μg/săptămână Seroconversie e 27-32% Nedetectabilitate VHB 19% Seroconversie s 3% Prezintă frecvente efecte adverse: astenie,sindrom pseudo-gripal, neutropenie, trombocitopenie Hepatită cronică VHD Interferon pegylat alfa-2a: Doza recomandată: 180 mcg / săptămână Durata terapiei: 48 săptămâni Interferon pegylat alfa-2b Doza recomandată: 1,5 mcg/ kgc/săptămână Durata terapiei: 48 săptămâni Interferon standard 2a/ 2b: Doza recomandată: 9-10 MU x 3/săptămână Durata terapiei: 48 săptămâni Hepatită cronică VHC Peginterferon alfa-2a sau 2b: este un compus obţinut prin ataşarea polietilen glicolului la interferonul alfa-2; acesta are o absorbţie constantă, o eliminare lentă şi un timp de înjumătăţire mai lung decât al interferonului nemodificat. Menţinerea constantă a unor concentraţii plasmatice mari de peginterferon alfa-2 este asociată unui efect antiviral constant, ceea ce face posibilă administrarea o dată pe săptămână. Se foloseşte în asociere cu Ribavirina este un analog nucleozidic. Rata de răspuns virusologic este variabilă, un răspuns susţinut obţinându-se între 54 și 86% din pacienţi. La cei cu recăderi se poate tenta un retratament cu aceiaşi schemă. Introducerea în terapie a inhibitorilor protează (boceprevir, telaprevir) tripla terapie, creşte speranţa obţinerii unei eradicări a virusului, dar şi o intensificare a efectelor adverse ale terapiei. BIBLIOGRAFIE 1. Căruntu F, Gheorghiţă V. Hepatita acuta şi cronică cu virusul hepatitic B. București: Editura Universitară Carol Davila, Chiotan M. Boli infecţioase, București: Editura Naţional 2006, Dorobat C et al. Boli infecţioase. Iași : Editura Tehnopress,

377 4. Koziel MJ, Thio CL Hepatitis B Virus and Hepatitis Delta Virus in Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7 th Edition By Gerald L. Mandell, Luca MC. Boli infecţioase. Iași: Editura Cermi, Stuart CR, David LT Non-A, Non-B Viral Hepatitis and Hepatitis C in Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7 th Edition By Gerald L. Mandell,

378 STUDIU DE CAZ HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C Cătălina Mihaela Luca Pacientul S.M., în vârstă de 35 ani, provenind din mediul rural,căsătorit, studii medii, se internează în Clinica de boli infecţioase pentru inapetenţă, astenie, meteorism abdominal, greţuri, epistaxis, paloare tegumentară. Perioada internării: Debutul bolii a fost insidios, cu 21 de zile anterior internării,pacientul prezentând astenie progresivă, somnolenţă,greţuri, meteorism abdominal,artralgii. La domiciliu,a urmat la recomandarea medicului de familie, tratament cu antiacide, antiemetice, hepato-protectoare, repaos fizic şi regim alimentar. Din anamneză am reţinut că este consumator cronic de alcool, a suferit numeroase intervenţii stomatologice, apendicectomie şi colecistectomie (litiază veziculară), pentru care a primit şi transfuzii de sânge. Declarativ, pacientul prezenta piercing şi tatuaje tegumentare multiple, fiind şi fumător. La internare, starea generală era moderat influenţată, afebril cu tegumente palide şi sclere subicterice, artralgii şi echimoze la nivelul plicii cotului. Pulmonar/cardiac-normal stetacustic, FC-72/min, TA= 125/80 mmhg. Abdomen suplu, uşor mărit de volum şi dureros în hipocondrul drept,hepatomegalie la 2 cm sub rebord, splenomegalie grad I, Giordano Murphy negative, absenţa semnelor de contractură meningiană. Examenul paraclinic a pus în evidenţă următoarele teste hematologice Hb=12,5%, GR= /mm 3, GA= 6550/mm 3, PMN= 68%, Ly=28%,Tr.=165000/mm 3,VSH=15mm/1h. Sindromul de hepatoliză: TGP/ALAT-560UI/l,TGO/AST-480UI/.l. Sindromul de colestază: bilirubina totală-60 mg/l,bilirubina directă-38 mg/l, bilirubina indirectă - 22 mg/l. Funcţia de sinteză a reliefat un indice Quick= 85%, colesterol= 180 mg%, proteine totale= 85 g/l. Ecografia abdominală a pus în evidenţă un ficat mărit de volum, LHD 17 mm, hiperecogen difuz, CBIH/ CBP/VP normale, splina 130 mm, rinichi, pancreas normale, colecist absent. 378

379 Diagnostic de etapă: Probleme de diagnostic:în faţa tabloului clinic descris mai sus şi a rezultatelor examenului paraclinic, putem suspiciona: 1. Toxiinfecţie alimentară. 2. Sindrom postcolecistectomie. 3. Gastroduodenită acută. 4. Ulcer duodenal. 5. Pancreatită cronică. 6. Hepatită virală( acută sau cronică). 7. Infecţie urinară. 8. Sindrom paraneoplazic. Factorii de risc pentru transmitere parenterală descoperiţi la acest pacient şi anume prezenţa tatuajelor şi a piercing-ului, transfuzii de sânge, prezenţa intervenţiilor stomatologice şi chirurgicale,relaţiile sexuale cu parteneri multipli,au condus la suspicionarea unei hepatite virale(acute sau cronice),motiv pentru care au fost recomandate efectuarea unor teste serologice: Ac tip IgM anti VHA, Ac tip IgM anti HBC, Ag Hbs. Markerii virali au evidenţiat : Ac anti VHA( IgM)- negativ, Ac IgM anti Hbcabsenţi, Ag Hbs- negativ, Ac anti VHC prezenţi, Ac IgM anti VHC- absenţi, Ac Ig M/ IgG anti CMV- absenţi, Ac IgM/ IgG anti Epstein Barr- absenţi. S-a iniţiat tratament de reechilibrare volemică şi hidroelectrolitică(perfuzii cu Glucoză 10 %, Arginină, vitamine B1, B6), hepatoprotectoare p.o. ( Silimarină, Esenţiale), repaos la pat, regim alimentar. Pe parcursul internării s-a menţinut astenia, fatigabilitatea, senzaţia de greaţă şi inapetenţă. Paraclinic s-au înregistrat scăderi ale valorilor transaminazelor şi bilirubinei: TGP : 560 UI 400 UI, TGO: UI, Bilirubina: mg Evoluţia după 10 zile de spitalizare a fost următoarea: TGP(ALAT): TGO(AST): Bilirubina Ac anti VHC + Ag Hbs - neg. IgM HAV- neg. VIREMIA ( ARN VHC= UI). Diagnostic final - Hepatită cronică cu virus C. Poarta de intrare probabil tatuaje/ piercing, intervenţii stomatologice, colecistectomie, tratamente stomatologice multiple. Se impune investigarea medicală şi a soţiei care a fost operată de litiază veziculară. 379

380 Diagnostic pozitiv: Hepatită cronică C - forma medie, icterigenă. Simptomatologia clinică a fost favorabilă sub tratament cu Peg Interferon+ Ribavirină timp de 12 luni (48 săptămâni), ARN HVC a devenit nedetectabil. Diagnosticul de laborator a pus în evidenţă scăderea valorilor TGP(ALAT), TGO, bilirubinei, a markerilor viral (Ac HVC+ ), ARN VHC. Diagnosticul pozitiv a fost susţinut de: 1. Simptomatologie: astenie, hepatomegalie, splenomegalie, sindrom hemoragipar, tulburări dispeptice. 2. Examene de laborator: TGP, TGO, bilirubină, indicele Quick, trombocite, markerii virali (Ac HVC+), viremie ARN VHC 3. Diagnosticul histologic (modificările histologice ale ficatului).explorarea prin puncţie biopsie hepatică sau Fibroscan (mai nou) sau Fibromax, a pus în evidenţă stadiul fibrozei hepatice ( scorul Knodell şi Metavir). CONCLUZII Infecţia cu virus hepatitic C este într-o creştere continuă, în zona Moldovei fiind o creştere endemică, în absenţa unui vaccin utilizat pentru prevenţie. Marea majoritate a cazurilor sunt depistate în faze tardive (de infecţie cronică); rata de cronicizare fiind relativ mare. Terapia hepatitei cronice cu virus C: PegInterferon+ Ribavirina p.o., este recomandată pentru o perioadă de minim un an, existând posibilitatea absenţei răspunsului la terapie dar şi posibile recidive, toate acestea cu un cost terapeutic semnificativ. 380

381 STUDIU DE CAZ HIV+HVB+HVC Carmen Manciuc Pacient în vârstă de 22 ani, se internează pentru subfebrilitate (37,2-37,3 C) vesperală, astenie, scădere ponderală marcată (15 kg) în ultimele 2 luni, vărsături matinale. Examenul clinic la internare decelează tegumente palide, subicter scleral, tremor discret intenţional,echimoze multiple la plica cotului,depozit albicios candidozic la nivelul mucoasei bucale, ficat la 2 cm sub rebord, consistenţă de organ. Anamnestic- născut în 1989, cu otită medie supurată la vârsta de 3 luni şi meningită otogenă, spitalizat în clinica pediatrică. Declarativ- consum de droguri i.v. de 2 ani, în ultimele 3 luni cu droguri de mare risc. Probe biologice- GA- 5800/ mm 3, PN- 26%, L- 60%, M-12%, E-2 %, Hb-10,1, TGP- 125UI, Bilirubina-28 mg, uree, creatinina, glicemie, amilaze- normale. Ecografia abdominală- ficat cu dimensiuni crescute,vp- 12mm, CBIH, CBP, RS, RD- normale, splina în limite normale. Rx.cord- pulmon- normal. Diagnostic de etapă Hepatopatie de etiologie neprecizată / sindrom mononucleozic / sindrom de slăbire. Se lărgeşte sfera investigaţiilor cu diagnosticul serologic pentru posibile virusuri care ar putea determina etiologia afecțiunilor: sindrom mononucleozic sindrom citolitic sindrom de slăbire candidoza orală. Test rapid HIV - pozitiv 381

382 Test rapid HVC, HVB- pozitiv Serologic : ELISA- V. Epstein Barr- negativ. În condiţiile testelor rapide pozitive se recomandă: ELISA- HIV HVB. HCV care sunt toate pozitive În continuare se recomandă pentru stabilirea diagnosticului de infecţie HIV şi a stadiului de boală, al doilea test ELISA- HIV care este pozitiv si de asemeni testul Western- Blott de confirmare pozitiv CD4-115/ mm 3 VL Pentru virusurile hepatitice se recomandă: viremie- VHB copii/ ml viremie- VHC- nedetectabil Raclaj lingual- Candida albicans ( +++) Diagnostic final Boala SIDA stadiul C3. Confecție cu virus hepatită B, activă şi virus hepatită C. - Sindrom de slăbire. - Candidoză orală. Sindrom mononucleozic. - Anemie hipocromă. Recomandări terapeutice antivirale HIV care să fie active şi împotriva VHB( schema terapeutică să conţină obligatoriu lamivudină.am optat pentru inhibitori de protează+ inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază), K+CBV (lopinavir/ ritonavir+ lamivudină+ zidovudină); antifungice active pentru candida albicans- Fluconazol 150 mg/ zi, 7 zile; hepatoprotectoare oral; profilaxie pneumocistoză cu biseptol tb. IV/ zi, 3 ori/ săptămână; consiliere psihologică; lărgirea investigaţiilor pentru bolile cu transmitere sexuală, CMV, toxoplasmă; control clinico biologic (VL şi CD4, TGP, Bilirubină la 6 luni de tratament) şi imagistică medicală (ecografie abdominală). 382

383 STUDIU DE CAZ DIFICULTĂŢI ÎN DIAGNOSTICUL ŞI TERAPIA HEPATITEI ACUTE CU VIRUS C A. Vâţă Infecţia cu virus hepatitic C este una din cele mai frecvente infecţii hepatice cronice la nivel mondial. Pătrunderea virusului este urmată de o perioadă de incubaţie variabilă (între 14 şi 120 de zile), iar faza acută a bolii este de cele mai multe ori (75-85%) asimptomatică, diagnosticul făcându-se doar în faze avansate ale bolii cronice. Ne-am propus prezentarea cazului unei paciente (G. N.), în vârstă de 54 de ani, din mediul urban, căsătorită, cu studii medii ce se internează în Spitalul Clinic de Boli infecţioase din Iaşi în luna iunie 2010 pentru: astenie marcată, inapetenţă, greaţă, dureri abdominale difuze, cu intensitate variabilă, accentuate postprandial, urini hipercrome, subicter scleral. Din antecedentele personale fiziologice ale pacientei reţinem că prima menstruaţie a avut-o la vârsta de 13 ani, a avut 2 sarcini dintre care una dusă la termen (operaţie cezariană la 23 de ani). De aproximativ 2 ani este la menopauză. Antecedentele personale patologice au arătat că pacienta suferea de mai mulţi ani de o afecţiune digestivă (neinvestigată complet, considerată o gastroduodenită cronică). În copilărie a suferit o apendicetomie, iar în urmă cu un an a fost diagnosticată cu o infecţie urinară cu E. coli. În martie 2010 a fost diagnosticată cu sindrom vestibular şi a urmat tratament cu perfuzii la un alt spital. Ambii părinţi sunt decedaţi într-un accident, soţul este aparent sănătos,iar unicul copil este plecat în străinătate, nemaiavând contact cu familia de aproximativ 2 ani. Pacienta este nefumătoare, declară un consum ocazional de băuturi alcoolice; a lucrat în confecţii, fiind şomeră de 2 luni. Afecţiunea a debutat insidios cu aproximativ 7 zile internării prin apariţia progresivă a asteniei diurne, uşoară somnolenţă, lipsa apetitului, greaţă, meteorism postprandial, gust metalic matinal. De 3 zile pacienta remarcă apariţia de urini hipercrome, uşoare artralgii, frisoane, subfebrilitate. Se prezintă la medicul de familie care îi recomandă un regim alimentar, antiacide, repaus. Simptomele persistă şi pacienta se prezintă la medicul gastroenterolog care prescrie antisecretoare, metoclopramid, un antiseptic urinar. Lipsa de îmbunătăţire a simptomatologiei şi apariţia subicterului scleral determină adresarea pacientei spre Spitalul de Boli infecţioase Iaşi. 383

384 Examenul clinic la internare a arătat o stare generală uşor influenţată, pacienta fiind afebrilă, cu sclere icterice, tegumente subicterice; pulmonar, cardiac normal stetacustic, abdomen meteorizat, uşor dureros în hipocondrul drept cu hepatomegalie elastică la 3 cm sub rebord şi discretă splenomegalie. Diagnosticul de etapă, prezumptiv a cuprins: o hepatită acută sau cronică, un icter obstructiv, colecistită cronică, gastroduodenită sau ulcer, o infecţie de tract urinar, panceratită cronică. Testele de laborator iniţiale au arătat o uşoară leucopenie cu GA: 5400 / mm 3, PMN: 56%, Lf: 38%, valori în limite normale ale seriei roşii şi trombocitare (Tr: /mm 3, Hb: 13.4 g%, GR /mm 3 ), un VSH normal, îndepărtându-ne astfel de suspiciunea unei infecţii urinare înalte. Ecografia abdominală a infirmat existenţa unei obstrucţii biliare arătând: un ficat uşor mărit, LHD 160 mm, cu ecostructură obişnuită,cbih, CBP, VP normale, splina 130 mm, rinichi, pancreas normale, colecist uşor dilatat, fără calculi. Evidenţierea unui important sindrom de hepatocitoliză (ALT: 1350 UI/l, AST: 850 UI/l) a confirmat diagnosticul de hepatită acută. La acesta era asociat un sindrom de colestază cu bilirubina serică totală (BT) de 60 mg/l (BD: 38 mg/l,bi: 22 mg/l). Indicele Quick a fost de 78%, colesterol: 139 mg%, iar proteinele totale de 75 g/l (funcţia de sinteză). În vederea stabilirii unui diagnostic etiologic s-a recoltat sânge pentru determinarea de markeri virali: anticorpi de tip IgM anti-vha, anticorpi de tip IgM anti-hbc, Ag HBs. S-a reluat anamneza în vederea stabilirii unui posibil consum de substanţe toxice hepatice, ciuperci de pădure şi de a evidenţia posibili factori de risc pentru transmitere parenterală (tatuaje, piercing-uri, transfuzii, intervenţii chirurgicale, stomatologice, relaţii sexuale cu parteneri multipli), dar fără rezultate pozitive. Pacienta a fost izolată în spital, s-a recomandat, repaus la pat, regim alimentar de protecţie hepatică, hepatoprotectoare p.o., perfuzii cu ser glucozat 5%, vitamine din grupul B. Cu toate aceste măsuri, persistă astenia, inapetenţa, greaţa, icterul pacientei se intensifică (în ziua a 3-a de la internare BT: 78 mg/l, ALAT 1100 UI/l). În ziua a 4-a ajung rezultatele testelor serologice: ac. de tip IgM anti-vha negativ, ac. de tip IgM anti-hbc negativ, Ag HBs negativ, infirmându-se astfel implicarea VHA şi VHB. Se continuă investigarea etiologică a pacientei încercându-se determinarea anticorpilor anti-vhc, IgM anti VHE, IgM/IgG anti-cmv, anti-epstein Barr. Suspicionându-se şi o posibilă autoimună se determină ANA, ANCA, anticorpii anti LKM. Pacienta continuă terapia hepatoprotectoare, regimul alimentar,dar icterul ca şi sindromul de hepatocitoliză se intensifică (ziua a 10-a: BT:120 mg/l, ALAT: 1400 UI/l), simptomatologia digestivă şi astenia persistă. 384

385 Rezultatele bateriei a 2-a de teste serologice arată prezenţa anticorpilor anti- VHC, restul determinărilor fiind negative. Este investigat clinic şi biologic şi soţul asimptomatic al pacientei decelânduse o hepatomegalie cu consistenţă crescută, absenţa sindromului de hepatocitoliză (ALT 35 UI/l) dar prezenţa anticorpilor anti-vhc şi o viremie de UI/ml. Se continuă terapia suportivă a pacientei, simptomatologia diminuă progresiv ca şi icterul şi sindromul de hepatocitoliză (fig. 1). Pacienta este externată după 36 de zile de spitalizare cu diagnosticul de Hepatită acută cu VHC, formă icterigenă, medie, prelungită. Fig. 1. Evoluţia a sindromului de hepatocitoliză şi de colestază până la 6 luni de la debut Este dispensarizată şi urmărită lunar după externare, după 180 de zile de la debutul simptomelor având teste biochimice în limite normale, menţinând anticorpii anti-vhc pozitivi, dar fiind nedetectabilă pentru ARN-VHC. Hepatita acută cu virus C este rareori simptomatică, pacienţii putând prezenta uneori o simptomatologie digestivă sau neurastenică frustă şi creşteri ale ALAT ce sunt comune tuturor tipurilor de infecţie virală acută a ficatului.(1) Creşterea BT nu este caracteristică (2, 3). Între momentul expunerii şi apariţia anticorpilor detectabili prin testele serologice uzuale rămâne o perioadă de seronegativitate ce poate depăşi 30 zile. Aproximativ jumătate din pacienţii cu infecţie acută simptomatică au anticorpi detectabili în momentul prezentării la medic. Dezvoltarea anticorpilor este şi mai întârziată la cei cu infecţie subclinică. După infecţie, ARN-HCV este detectabil în ser după câteva zile până la 8 săptămâni (4). Există astfel deseori dificultăţi în diagnosticul etiologic al acestei faze a bolii, mulţi pacienţi fiind fals seronegativi la momentul testării. La pacienţii seropozitivi, chiar cu viremie detectabilă este uneori dificil de făcut o apreciere corectă a stadiului 385

386 bolii (acut sau cronic), în această situaţie fiind utilă şi aprecierea gradului de afectare histologică a ficatului (grad fibroză). Evoluţia naturală hepatitei acute simptomatice cu VHC este mai favorabilă decât în cazurile asimptomatice, riscul cronicizării fiind mai redus (2). Există autori şi este prevăzut şi în protocolul naţional de terapie ca aceşti pacienţi să fie trataţi antiviral cu peginterferon alfa timp de 24 de săptămâni în vederea facilităţii debarasării de virus. Particularitatea cazului este prezenţa unei infecţii acute simptomatice, cu sindrom de colestază intens cu transmitere cel mai probabil intrafamilială, cu evoluţie lentă, favorabilă şi debarasarea spontană de virus. BIBLIOGRAFIE: 1. Stuart CR, David LT Non-A, Non-B Viral Hepatitis and Hepatitis C in Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7 th Edition by Gerald L. Mandell, Cox AL, Netski DM, Mosbruger T, et al: Prospective evaluation of communityacquired acute-phase hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2005; 40: Mosley JW, Operskalski EA, Tobler LH, et al: Viral and host factors in early hepatitis C virus infection. Hepatology 2005; 42: Dorobăț C et al. Boli infecţioase. Iași: Editura Tehnopress, Chiotan M. Boli infecţioase, București: Editura Naţional 2006,

387 STUDIU DE CAZ HEPATITA ACUTĂ B POST-TRANSFUZIONALĂ Laura Ghibu Pacienta in vârsta de 28 ani se internează in clinica noastră pentru astenie marcata fizică şi psihică, greaţă, vărsături, icter scleral, dureri in hipocondrul drept. Simptomatologia a debutat cu aproximativ o săptămână anterior internării. La domiciliu a urmat tratament simptomatic dar simptomatologia s-a accentuat iar de 3 zile a observat hipercromia urinară si coloraţia galbenă a sclerelor. Din anamneză reţinem că pacienta a născut prin operaţie de cezariană în urmă cu două luni un făt de sex masculin cu greutatea de 3500 g. Intervenţia chirurgicală a fost complicată de o hemoragie masivă, pacienta necesitând postoperator transfuzie de sânge. Nu a călătorit în afara ţării în ultimii 2 ani. Sarcina a decurs normal. In cursul sarcinii: Ag Hbs și Ac HCV au fost absenti, Ig M CMV absenți, IgG 40 AU/ml, test HIV negativ. La internare: stare generală moderat influenţată, T 37,8 C, icter sclerotegumentar. TA 130/70 mmhg. AV 88 b/min. Ascultator pulmonar şi cardiac normal. Abdomen suplu, depresibil, mobil cu respiraţia, moderat sensibil la palpare superficială şi profundă. Ficat palpabil la 3 cm sub rebordul costal, polul inferior al splinei palpabil în inspir. Diureza prezentă, urina hipercromă. Paraclinic: GR / mm 3 HB 12 g% Ht 37% VEM 87 HEM CHEM GA 9700/mm 3 PN 64% LY 34% E 1% M1% TR /mm 3 Reticulocite 12% VSH 25 mm/1h Uree 36 mg% Creatinina 0,70 mg% Glicemie 65 mg% Colesterol 90 mg% GGT 90 UI/L FA 220 UI/L TGP 1780 U/L BRT 23mg/, BRD 19 MG% Indice Quick 50% Ac HIV negativ 387

388 Ecografie abdominală: Ficat cu dimensiuni crescute, cu ecogenitate normală. CBIH, CBP,VP calibru normal. Vezică biliară fără calculi. Splină, pancreas, rinichi cu aspect ecografic normal. Diagnostic de etapă Tabloul clinic, sindromul de hepatocitoliză şi colestază şi istoricul pacientei (transfuzie de sânge cu aproximativ 60 zile anterior internării) orientează spre diagnosticele următoare: Hepatită acută posibil post-transfuzională (B?, B+D?, C?) Se poate face diagnostic diferenţial cu hepatite virale secundare: hepatita din infecţia cu virus Epstein-Barr (lipsesc alte semne clinice:angină, adenopatii, lipseşte sindromul mononucleozic iar sindromul de hepatocitoliză este mult prea important) infecţia cu CMV: mai puţin probabil în contextul unei reactivări la o persoană imunocompetentă. Testele efectuate in cursul sarcinii exclud posibilitatea unei infecţii acute. serologia HIV a fost negativă în sarcină dar şi în cursul spitalizării actuale dar sindromul de hepatocitoliză şi sindromul mononucleozic apar precoce în cursul bolii. Pacienta neagă comportamentul sexual cu risc iar transfuziile de sânge nu au mai constituit un risc de infecție cu HIV in Romania. Se recomandă repetarea testului peste 10 săptămâni. lipsa istoricului de călătorii în zone endemice în ultimul an exclud o infecție cu virusurile febrei galbene, Marburg şi Ebola. infecţia cu enterovirusuri (Coxackie, ECHO) este însoţită şi de alte manifestări (exantem, fenomene neurologice) iar sindromul de hepatocitoliză este neobişnuit de sever pentru acest tip de infecţii. Hepatită bacteriană? Lipsa sindromului inflamator ne îndepărtează de această ipoteză. Pacienta neagă orice tratament medicamentos în această perioadă cu excepţia suplimentelor de fier şi acid folic în dozele prescrise. Ecografia abdominală a exclus o obstrucţie biliară. Hemoglobina are valoare normală, indicii eritrocitari normali cu un procent crescut de reticulocite, explicabil după episodul de anemie post hemoragică severă tratat inițial cu transfuzie de sânge şi ulterior cu compuşi de fier. 388

389 Hemoleucograma şi valoarea BRT au fost normale în cursul sarcinii ceea ce exclude un icter hemolitic sau disenzimatic ereditar. Hepatită post-transfuzională? Hepatită virală A? IgM HAV absenţi Ag Hbs prezent IgM HBc prezenţi Ac HBe prezenţi Ac VHD absenţi ARN-VHC nedetectabil. ADN-VHB copii/ml Diagnostic final HEPATITĂ ACUTĂ CU VIRUS B, POST-TRANSFUZIONALĂ S-a iniţiat tratament de echilibrare volemică, hidroelectrolitică, hepatoprotectoare, tratament etiologic cu Entecavir, cu evoluţie lent favorabilă, dispariţia icterului după 21 zile şi normalizarea probelor hepatice după încă 8 săptămâni. Recomandări la externare: regim igieno-dietetic lunar se evaluează serocconversiile pentru AgHBs / Ac HBs, respectiv AgHBe / AcHBe se opreşte terapia etiologică dacă în acest interval apar Ac HBs dacă în 6 luni nu apar Ac HBs, pacienta va fi evaluată ca pentru hepatită cronică. 389

390 CAPITOLUL XVI BOLILE FICATULUI CA PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Odetta Duma Hepatitele virale, cirozele hepatice şi cancerul hepatic (primitiv şi secundar) sunt bolile care afectează cel mai frecvent ficatul şi reprezintă probleme de sănătate publică. Aproximativ două miliarde de oameni din întreaga lume sunt purtători de hepatita virală B (HVB) şi circa 350 de milioane prezintă infecţie cronică. Circa de decese sunt atribuite hepatitei B acute sau cronice. În acelaşi timp, se estimează că 170 de milioane de persoane sunt infectate cu virusul hepatitei C (HVC). Cele mai severe complicaţii ale inflamaţiei ficatului sunt ciroza şi cancerul. Nu întâmplător, ziua de 28 iulie a fost declarată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) Ziua Mondială de Luptă împotriva Hepatitei (WhepD), un eveniment anual la nivel global, dedicat factorilor de risc, prevenţiei şi tratamentului hepatitelor virale. Sloganul din anul 2012 Hepatita prezintă potenţial letal: să o cunoaştem, să ne protejăm, să o combatem, are ca scop consolidarea ripostei globale împotriva unei boli cu simptome rareori evidente, dar cu potenţial letal, ce afectează una din 12 persoane. Pentru România, ca de altfel pentru toate ţările europene, bolile hepatice cronice constituie o importantă problemă de sănătate publică. Argumentele care susţin această afirmaţie sunt: îmbătrânirea demografică a populaţiei României, caracterizată atât prin creşterea numărului absolut de persoane vârstnice cât şi a ponderii lor în populaţia totală, dar şi prin scăderea (numerică şi în pondere) a populaţiei tinere (0 14 ani). Prin fenomenul de supramorbiditate (acumularea unui număr crescut de boli, în special cronice, la aceeaşi persoană), caracteristic persoanelor vârstnice, se exercită o presiune crescută asupra sistemului de sănătate. modelul mortalităţii, analizat pe cauze de deces, arată că în anul 2010 bolile aparatului digestiv se situau pe locul trei (77,5 decese la locuitori), după bolile cardiovasculare (prima cauză de deces 729,6 decese la locuitori) şi tumori (221,7 decese la locuitori). 390

391 MODELUL DEVER APLICAT BOLILOR FICATULUI Abordarea acestor afecţiuni din perspectiva sănătăţii publice se face plecând de la modelul factorilor care influenţează starea de sănătate a populaţiei (determinanţii sănătăţii) conceput de Alan Dever, model în care sunt incluşi: factorii endogeni sau biologici - vârstă, sex, rasă, etnie, ereditate, antecedente personale, caracteristici demografice ale populaţiei; factorii exogeni, de mediu sau ambientali - factori fizici, chimici, biologici, socio-culturali, educaţionali; stilul de viaţă - factori comportamentali, atitudini, obiceiuri; serviciile de sănătate - preventive, curative, recuperatorii (fig. 1). Vârsta, sexul şi caracteristicile ereditare sunt considerate ca determinanţi de bază ai stării de sănătate. Aceştia sunt însă factori asupra cărora indivizii au un control redus. Factorii endogeni şi de mediu pot fi influenţaţi într-o măsură mult mai mică în comparaţie cu stilul de viaţă. Deşi contribuţia potenţială la reducerea mortalităţii pentru fiecare categorie de determinant ar trebui să se coreleze direct cu alocarea resurselor/ fondurilor, în realitate, corelaţia este inversă. La ora actuală există o reconsiderare a stilului de viaţă ca factor determinant al stării de sănătate, datorită implicării sale în proporţii semnificative în morbiditatea şi mortalitatea prin boli acute sau cronice. Această schimbare de optică este justificată de posibilităţile largi de a influenţa stilul de viaţă adoptat şi implicit, starea de sănătate. Fig. 1. Determinanţii stării de sănătate (modelul Dever) 391

392 de: Stilul de viaţă include atitudini şi comportamente şi este puternic influenţat obiceiuri, valori şi tradiţii culturale; experienţa individuală; interacţiunea individ-colectivitate şi presiunea anturajului; nivelul de instruire şi mijloacele financiare disponibile unui individ; condiţiile de mediu fizic; politica economică şi socială dintr-o ţară, care poate încuraja producerea şi consumul unor bunuri nocive sau dimpotrivă, poate suprima subvenţiile pentru industria respectivă (de exemplu, industria producătoare de alcool) cu creşterea impozitelor şi accizelor la produsele respective; garantarea protecţiei consumatorului; publicitatea pentru produse considerate nocive sănătăţii; nivelul de informare generală şi pe probleme de sănătate al populaţiei; implicarea unităţilor de învăţământ, a serviciilor medicale, organizaţiilor neguvernamentale şi presei în programe de educaţie pentru sănătate şi promovare a sănătăţii; nivelul global de dezvoltare socio-economică. Pentru a fi eficace, programele de sănătate ce au ca obiectiv stilul de viaţă, trebuie să influenţeze componentele negative ale comportamentului, în condiţiile respectării drepturilor individului de liberă opţiune. Indivizii privilegiaţi social şi economic au o mai mare libertate de alegere în căutarea unui stil de viaţă sanogen, în timp ce la ceilalţi, lupta pentru rezolvarea unor nevoi de bază este pe primul loc. În abordarea bolilor hepatice, componentele principale din stilul de viaţă sunt: alimentaţia; consumul de alcool; comportamentul sexual; utilizarea de droguri şi tranchilizante; activitatea fizică; fumatul; stresul. În România, aşa cum arată rezultatele a numeroase studii, factorii comportamentali cu impactul cel mai puternic asupra stării de sănătate a ficatului 392

393 sunt: consumul de alcool, consumul de droguri, dieta, la care se adaugă într-o mai mică măsură fumatul şi inactivitatea fizică. Utilitatea modelului Dever constă din aceea că plasează o problemă de sănătate publică într-un context mai amplu, prin luarea în considerare a posibilităţilor de intervenţie asupra factorilor de mediu şi a stilului de viaţă. Studiile epidemiologice atestă ponderea diferită a celor patru mari determinanţi ai stării de sănătate în apariţia diferitelor boli, inclusiv a celor hepatice, cu importante consecinţe psiho-socio-economice. Cauza de deces TABELUL I Contribuţia determinanţilor stării de sănătate în producerea primelor 10 cauze de deces în Statele Unite Rang Factori endogeni (%) Mediu (%) Stil de viaţă (%) Sistem de sănătate (%) Boli cardiace I Neoplasm II Boli cerebro-vasculare III Accidente/ traumatisme IV BPOC V Pneumonia şi gripa VI Diabet zaharat VII Suicid VIII Boli hepatice cronice şi ciroza IX Infecţia HIV X Procentaj total 27,1 16,6 46,8 10,8 Sursa: US Centers for Disease Control and Prevention, 1998 Studii realizate în Statele Unite încă din 1998, arată că sistemul de îngrijiri de sănătate consumă 90% din cheltuielile pentru sănătate, în timp ce cheltuielile alocate modificării stilului de viaţă şi mediului ambiant (care pot fi influenţate pozitiv prin acţiuni de promovare a sănătăţii şi de educaţie pentru sănătate), nu reprezintă decât 1,5% şi respectiv 1,6%, în schimb contribuie la reducerea mortalităţii cu peste 50%. În cazul bolilor hepatice cronice şi cirozei, asemenea studii arată importanţa stilului de viaţă (implicat în 70% din decese), a comportamentului, atitudinilor şi obiceiurilor, în ultimă instanţă a deciziilor pe care le ia un individ, cu impact asupra stării de sănătate (tab. I). Influenţarea acestor componente prin programe şi măsuri educaţionale, trebuie să se realizeze în condiţiile respectării depline a dreptului individual la liberă opţiune privind propria sănătate 393

394 Reţelele sociale şi ale comunităţilor în care este inclusă şi familia, joacă un rol considerabil în sănătatea indivizilor. Adeseori prin structurile locale se asigură servicii indivizilor sau comunităţilor prin care aceştia primesc informaţii în legătură cu sănătatea şi serviciile de sănătate. Astfel, ei primesc sprijinul necesar pentru a juca un rol activ în îmbunătăţirea propriei sănătăţi. BOLILE HEPATICE CAUZĂ IMPORTANTĂ DE MORBIDITATE ŞI MORTALITATE Starea de sănătate a populaţiei asigură pentru orice ţară, gradul de dezvoltare socio-economică şi ulterior poziţia acesteia în context internaţional. Sănătatea unei colectivităţi este un fenomen complex şi reprezintă mai mult decât suma sănătăţii tuturor indivizilor, fiind necesari o serie indicatori sau rate specifice care să o descrie. Descrierea sănătăţii se face în termeni cantitativi măsurabili, prin indicatori, dar şi în termeni calitativi. Aşa cum există un diagnostic individual al stării de sănătate bazat pe simptome, semne şi investigaţii paraclinice, şi la nivel de colectivitate/comunitate se poate măsura starea de sănătate, adică se poate stabili diagnosticul la nivel comunitar. Programele de sănătate se fundamentează în totalitate pe diagnosticul stării de sănătate a populaţiei şi pe identificarea problemelor medico-sociale prioritare. Hepatitele virale, cirozele hepatice şi cancerul hepatic afectează cu precădere persoanele de vârstă activă (< 65 ani) şi influenţează astfel, un întreg ansamblu de factori economici şi sociali. O evaluare cât mai completă şi detaliată a morbidităţii şi mortalităţii prin boli ale ficatului este utilă în: instituirea unor activităţi de prevenire şi combatere a îmbolnăvirilor; evaluarea eficienţei şi eficacităţii măsurilor luate; planificarea adecvată a îngrijirilor de sănătate; evaluarea efectelor economice şi sociale ale bolii; comparaţii naţionale şi internaţionale privind îmbolnăvirile. Morbiditatea ca fenomen al îmbolnăvirilor apărute într-o anumită populaţie şi într-un interval definit de timp este studiată plecând de la evenimentul sau unitatea statistică înregistrată, respectiv cazul de boală. Se descriu următoarele tipuri de morbiditate: reală totală, diagnosticabilă, diagnosticată şi resimţită (fig. 2). Morbiditatea reală totală se referă la toate cazurile de boală existente într-o populaţie, diagnosticabile şi nediagnosticabile cu tehnologiile existente la un anumit moment pe plan mondial. Morbiditatea reală poate fi doar estimată; ea include morbiditatea diagnosticabilă, morbiditatea diagnosticată şi morbiditatea resimţită. Morbiditatea diagnosticabilă cuprinde cazurile de boală existente în populaţie care ar putea fi puse în evidenţă cu tehnicile de diagnostic existente la un moment dat. Există încă, din păcate, numeroase cazuri de hepatită virală 394

395 necunoscute, deja cronicizate, care rămân timp îndelungat nediagnosticate. Morbiditatea diagnosticabilă poate fi estimată. Fig. 2. Tipuri de morbiditate Cu cât sunt mai bine organizate serviciile de sănătate dintr-o ţară, cu atât diferenţa dintre morbiditatea diagnosticabilă şi cea diagnosticată este mai mică. Morbiditatea diagnosticată este inclusă în precedenta şi cuprinde cazurile de boală deja diagnosticate şi confirmate prin diferite tehnici şi raportate ulterior. Astfel, incidenţa hepatitelor virale sau a carcinomului hepatic raportată în statisticile Ministerului Sănătăţii ilustrează partea vizibilă, cunoscută, din icebergul morbidităţii reale totale prin aceste afecţiuni. Morbiditatea resimţită se defineşte plecând de la simptomele percepute de anumiţi indivizi şi are caracter subiectiv. Morbiditatea diagnosticată permite cu precădere evaluarea costurilor şi planificarea corectă a serviciilor de sănătate, în timp ce morbiditatea resimţită ajută la o mai bună orientare a programelor de prevenţie primară şi permite identificarea nevoilor de sănătate neexprimate. Analiza morbidităţii se bazează pe cunoaşterea incidenţei (cazurile noi) şi a prevalenţei (cazurile existente, noi şi vechi). Prevalenţa depinde de incidenţă şi de durata bolii (fig. 3). Presupunând că valorile celor trei variabile sunt relativ stabile în timp, relaţia dintre ele poate fi scrisă astfel: Prevalenţa = Incidenţa x Durata medie a bolii P = I x Δt 395

396 Fig. 3. Relaţia dintre incidenţă şi prevalenţă Factorii care influenţează evoluţia prevalenţei sunt: - variaţii ale duratei bolii pe seama eficacităţii tratamentului sau a ratei de mortalitate; - modificări ale nivelului incidenţei; - migrări ale cazurilor sau persoanelor susceptibile. În tabelul II sunt prezentaţi comparativ factorii care cresc şi respectiv, scad prevalenţa. TABELUL II Factorii care influenţează prevalenţa Factori care cresc prevalenţa Durata mare a bolii Mortalitatea scăzută prin boala respectivă Rata de vindecare scăzută Creşte incidenţa, apar cazuri noi Plecarea persoanelor sănătoase Venirea cazurilor de boală Posibilităţi diagnostic şi raportare mai bune Factori care scad prevalenţa Durata scurtă a bolii Mortalitatea crescută prin boala respectivă Rata de vindecare crescută Scade incidenţa Venirea persoanelor sănătoase Plecarea cazurilor de boală 396

397 Boala poate să conducă la deficienţă, incapacitate sau handicap (fig. 4). Deficienţa este perturbarea sau limitarea unei funcţii fizice, mentale sau senzoriale care poate fi pusă în evidenţă şi care face obiectul diagnosticului medical. Incapacitatea se referă la limitarea sau pierderea abilităţii de a îndeplini activităţi considerate ca fiind normale pentru un individ. Ea este rezultatul deficienţei unui aparat sau sistem din organismul uman şi se exprimă ca o pierdere a autonomiei. Incapacitatea poate fi cu invaliditate, adică persoana în cauză îşi pierde complet sau parţial capacitatea de muncă datorită bolii (ciroză, cancer hepatic), existând precizări legale în acest sens. În România au dreptul la pensie de invaliditate asiguraţii care şi-au pierdut total sau cel puţin jumătate din capacitatea de muncă din cauza bolilor profesionale (hepatită toxică) şi a altor boli specificate prin lege. Handicapul reprezintă un dezavantaj datorită deficienţelor de ordin fizic, senzorial sau psihic care îi împiedică sau îi limitează accesul normal şi în condiţii de egalitate la viaţa socială potrivit vârstei, sexului, factorilor sociali, materiali şi culturali ai săi, necesitând măsuri de protecţie specială în vederea integrării sociale. Fig. 4. Consecinţele bolii Consecinţa cea mai dramatică a unei boli, inclusiv a bolilor hepatice, este decesul. Cea mai crescută rată de fatalitate se înregistrează în ciroză şi cancer hepatic. Hepatocarcinomul sau cancerul hepatocelular este cea mai răspândită dintre tumorile hepatice şi apare în 20% din cazuri pe un ficat sănătos, mai frecvent însă pe un ficat afectat de boala hepatică preexistentă (ciroza, hepatita cronică). Similar cu restul cancerelor digestive, incidenţa este în creştere, reprezentând a treia cauză de mortalitate prin cancer din lume şi prima cauză de mortalitate la pacienţii cirotici. Majoritatea cancerelor hepatice apar pe ciroza posthepatită B şi C, inclusiv pe ciroza alcoolică. Asocierea virusurilor sau a alcoolului cu virusul măreşte riscul de a dezvolta cancer hepatic. În unele cazuri, hepatita cronică cu virus B sau C prezintă risc de cancerizare, chiar dacă nu a ajuns in stadiul de ciroză. 397

398 Comparativ cu celelalte ţări ale Uniunii Europene, în România se înregistrează o rată standardizată crescută a mortalităţii prin boli hepatice cronice (fig. 5). Fig. 5. Rata standardizată a mortalităţii prin boli hepatice cronice (OMS, 2010) În regiunea OMS pentru Europa, mortalitatea specifică prin boli hepatice cronice şi ciroză înregistrează rate foarte mari în fostele ţări comuniste (Moldova, Ungaria, Kazahstan), cu preponderenţa afectării sexului masculin (fig. 6). Pe primul loc se plasează Moldova cu 116 decese la locuitori la sexul masculin, respectiv 99,4 decese la locuitori la sexul feminin. Analiza pe sexe arată că aceste valori sunt de aproximativ 5-10 ori mai mari comparativ cu ţările Europei de Vest. Mortalitatea specifică prin boli hepatice cronice şi ciroză în România a înregistrat, de asemenea, niveluri ridicate (55,9 decese la locuitori la sexul masculin, respectiv 25,7 decese la locuitori la sexul feminin). Majoritatea ţărilor industrializate din regiune prezintă rate cu valori mai mici de 10 decese la locuitori la sexul feminin şi sub 20 decese la locuitori la sexul masculin (Franţa, Spania, Marea Britanie, Elveţia, Olanda). Mortalitatea datorată numai cirozei hepatice în România este pe nefastul loc II în Europa (primul loc la femei); aceasta este consecinţa directă a prevalenţei ridicate a hepatitelor cronice virale şi alcoolice. Reiese cu certitudine că un 398

399 diagnostic precoce al hepatitelor cronice virale prin identificarea agentului cauzal (infecţia virală B, C, D şi consumul excesiv de alcool) şi combaterea acestora salvează vieţi. Fig. 6. Mortalitatea prin boli hepatice cronice şi ciroză în unele ţări din regiunea OMS pentru Europa (Atlas Health in Europe, 2008) 399

400 Decesul prematur reprezintă un indicator de mortalitate actual, deosebit de relevantşi din ce în ce mai frecvent utilizat, evaluat prin numărul de ani viaţă pierduţi prin decesul înaintea vârstei de 65 de ani (mortalitate evitabilă, ani potenţiali de viaţă pierduţi APVP sau PYLL Potential Years of Lost Life). Aproximativ 1/5 din totalul deceselor constatate intră în categoria deceselor care pot fi evitate prin măsuri de prevenţie primară şi secundară. Numărul deceselor evitabile din România are tendinţa de scădere, fiind distribuite aproximativ egal în cele două grupe: prevenibile prin măsuri de prevenţie primară (de exemplu, prin imunizări sau stil de viaţă sănătos); prevenibile prin măsuri de prevenţie secundară (depistare timpurie şi instituirea tratamentului). Ierarhia principalelor cauze care generează decese evitabile prin măsuri de prevenţie primară la bărbaţi este cancerul de trahee, bronhii şi pulmon urmate de bolile ischemice ale inimii, ciroza hepatică şi accidentele de trafic rutier; la femei - bolile ischemice ale inimii, urmate de ciroza hepatică, cancerul de trahee, bronhii şi pulmon şi accidentele de trafic. CONSECINŢELE SOCIO-ECONOMICE În afecţiunile ficatului, un prim impact generat, atât în ţările industrializate, cât şi în cele în curs de dezvoltare, este asupra sectorului sanitar, care trebuie să asigure îngrijirea cazurilor de boală, ceea ce va conduce la o creştere a cheltuielilor aferente, atât în valoare absolută, cât şi ca procent din cheltuielile totale pentru sănătate. Impactul economic al bolilor hepatice poate fi evaluat prin cheltuielile medicale directe şi costurile indirecte, datorate deficitului de producţie. Costurile asociate acestei patologii pot fi divizate în patru categorii: costuri directe personale (individuale), cum ar fi plata integrală sau coplata pentru unele investigaţii sau tratament, costurile unei diete adecvate bolilor hepatice; costuri directe non-personale (sociale) determinate de diagnosticul, tratamentul şi îngrijirea cazurilor de boală, testarea markerilor virali, verificarea sângelui şi a derivatelor, cercetarea, prevenţia (campanii de informare şi conştientizare a riscurilor de infectare cu virusul hepatitei C, vaccinare anti hepatita B); costuri indirecte personale, care sunt reprezentate de pierderea slujbei şi a venitului propriu datorit bolii; preţul timpului acordat pentru îngrijirea unui bolnav hepatic din familie; costuri indirecte nonpersonale, legate de plata concediilor medicale, pierderi de resurse umane cu reducerea forţei de muncă, scăderea productivităţii muncii, anii de viaţă potenţial pierduţi (tab. III). 400

401 TABELUL III Costurile generate de bolile hepatice Tip de cost Personal (individual) Nonpersonal (social) Direct Investigaţii şi medicamente Costuri instituţionale pentru îngrijiri, nesubvenţionate, dietă adecvată consiliere psihologică şi prevenţie Indirect Absenteism, zile de concediu medical Costuri legate de transport, de plătite, costul oportunităţilor sociale pierderea venitului şi de valoarea pierdute prin alocarea de fonduri timpului afectat îngrijirii unui preponderent pentru prevenirea şi membru al familiei bolnav tratarea unor boli hepatice Identificarea infecţiei virale B sau C permite efectuarea unui tratament antiviral care oferă şanse de vindecare în cel puţin jumătate din cazuri (mai puţin în infecţia virală B). Efortul financiar susţinut de Ministerul Sănătăţii din România pentru acţiunile de tip preventiv este unul considerabil. Astfel, cei copii născuţi în anul 2011 au primit câte trei doze de vaccin hepatitic B pediatric, însumând lei. Mobilizarea de fonduri este semnificativă mai ales în cazul transplantului hepatic, ca ultimă soluţie de îmbunătăţire a calităţii vieţii şi de supravieţuire, mai ales la pacienţii tineri. Prin programul naţional de transplant de organe, ţesuturi şi celule din România se asigură un număr mediu de 25 cazuri de transplant hepatic trimestrial. Acestea presupun: cost mediu / testare donatori / receptori (testarea imunologică şi virusologică a potenţialilor donatori şi a receptorilor, inclusiv crossmatch) lei; cost mediu/testare compatibilitate cross-match lei; cost mediu/menţinere în condiţii fiziologice a donatorilor în moarte cerebrală şi testarea acestora lei; cost mediu/acţiune coordonare lei; cost mediu/transplant hepatic lei. La acestea se adaugă asigurarea tratamentului stării post-transplant în ambulatoriu a pacienţilor transplantaţi. Efectuarea unor teste tip marker viral reprezintă un efort financiar atât pentru pacienţii care nu sunt cuprinşi încă într-un program naţional de sănătate, cât şi pentru instituţiile de sănătate (Ministerul Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări Sociale de Sănătate) atunci când susţin un asemenea program (tab. IV). 401

402 În luna iulie 2012, Casa de Asigurări Sociale de Sănătate din judeţul Iaşi a alocat pentru tratamentul celor 258 pacienţi cu hepatită B şi C acceptaţi în cadrul programului naţional, suma de lei (din care lei pentru interferon, iar restul pentru medicamente antiretrovirale). Costurile indirecte sunt, de asemenea, mari şi au fost estimate la 10-15, chiar 20 de ori mai mari decât cele directe. TABELUL IV Preţul mediu pentru unii markeri virali Marker viral Nr. teste/kit Preţ (lei) AgHBs Ac FAVHA Ac FAVHB Ac VHC Viral Load RNA VHC/VHB POLITICI DE SĂNĂTATE ÎN DOMENIUL BOLILOR HEPATICE Organizaţia Mondială a Sănătăţii insistă asupra adoptării concomitente a măsurilor de prevenire şi combatere cu acţiuni de promovare a sănătăţii aplicabile bolilor hepatice. Acestea din urmă se impun deoarece singur, sectorul sanitar nu poate oferi condiţiile prealabile şi perspectivele favorabile stării de sănătate. Promovarea sănătăţii necesită acţiunea coordonată a tuturor factorilor interesaţi: guvern, servicii de sănătate, învăţământ, domenii sociale şi economice conexe, organizaţiile neguvernamentale, autorităţi locale, industrie şi mass-media (fig. 7). Fig. 7. Domeniile promovării sănătăţii (după A. Tannahill) Măsurile de protecţie nespecifice adresate stilului de viaţă sunt de importanţă capitală în reducerea impactului hepatitelor virale asupra sănătăţii publice. Un obiectiv important recomandat de OMS este implicarea comunităţii şi a 402

403 individului în promovarea propriei sănătăţi. Mobilizarea comunităţii se bazează pe încredere în propriile forţe şi pe autofinanţare pentru unele servicii de sănătate, punând un mai mare accent pe creşterea capacităţii indivizilor de a-şi rezolva problemele şi de a promova schimbări comportamentale cu potenţial sanogen. Eforturile de implicare a comunităţii atrag după sine şi o descentralizare în luarea deciziilor şi o mai bună implementare a programelor de sănătate. Un rol important îl au în acest sens organizaţiile neguvernamentale şi asociaţiile de pacienţi, cum ar fi European Liver Patients Association, World Hepatitis Alliance, Alianţa Pacienţilor Cronici din România, Asociaţia Pacienţilor cu Afecţiuni Hepatice din România (APAH-RO). Mobilizarea socială presupune o informare prealabilă corectă şi completă şi ulterior o motivare a membrilor comunităţii cu scopul dezvoltării responsabilităţilor şi iniţiativei locale. Prin neimplicare, indivizii şi comunităţile riscă să adopte o atitudine pasivă, de dependenţă şi să nu fie antrenaţi în luarea unor decizii importante pentru ei. Printre obiectivele globale adoptate de O. M. S. amintim: dezvoltarea unei abordări integrate pentru screening, diagnostic şi tratament folosind politici, strategii şi instrumente recomandate de OMS; angajarea în creşterea ratei de identificare a persoanelor infectate cu HVB şi HVC prin sisteme de testare accesibile întregii populaţii; angajarea în consolidarea sistemelor de supraveghere/monitorizare şi în publicarea de statistici naţionale inter-comparabile; generalizarea vaccinării împotriva hepatitei B în planurile naţionale de imunizare; sporirea eforturilor de a proteja, diagnostica şi trata grupurile populaţionale emigrante sau vulnerabile. La nivel naţional, un accent deosebit este pus pe creşterea gradului de conştientizare a populaţiei în privinţa unui stil de viaţă cu riscuri minime, de prevenire a hepatitelor virale; menţinerea preocupării privind acoperirea vaccinală anti-hepatita Virală tip B în mediile defavorizate. Numeroase măsuri preventive privind igiena personală şi colectivă se cer încă popularizate şi aplicate în comunităţile româneşti. Dintre măsurile de prevenţie nespecifice fac parte sanitaţia şi salubrizarea eficiente, apă potabilă la standarde de securitate, screening-ul donatorilor de sânge, evitarea utilizării în comun a instrumentelor de igienă personală, generalizarea seringilor de unică folosinţă, evitarea tatuajelor şi piercingurilor, comportament sexual de tip safe sex. 403

404 BIBLIOGRAFIE 1.Azoicăi D, Manole A, Trifan M. Ghid pentru pregătirea în asistenţa primară a stării de sănătate şi epidemiologie. Iaşi: Editura Gr. T. Popa Universitatea de Medicină şi Farmacie, Cercel AS. Hepatite virale acute. În: Tratat de hepatologie. Grigorescu M editor. Bucureşti: Editura Medicală Naţională, 2004, Chivu C. Politica Sănătatea Pentru Toţi şi obiectivele sale. În: Sănătate publică şi management sanitar: note de curs pentru învăţământul postuniversitar. Marcu GM, Mincă DG editori. Bucureşti: Editura Universitară Carol Davila, 2005, Coman EA, Petrovanu R. Medicina internă în practica de ambulatoriu. Iaşi: Editura Gr. T. Popa, Universitatea de Medicină şi Farmacie, Iaşi, Duma O, Bosnea M. Analysis of Determinants of Performance in a Hospital of Infectious Diseases. J de Med Prev 2000; 8(4): Duma O. Sănătate publică şi management. Vol. I, Bucureşti: Editura MATRIX ROM, Duma O. Management în sănătate.iaşi: Editura PIM, Manciuc C, Dorobăţ C, Filip-Ciubotaru FM. Hepatitele virale încotro? Rev Med Chir 2010; 114(2): Marcu Gr M, Marcu A. Inegalităţi în decesul prematur între femei şi bărbaţi. Manag în Săn 2008; 8: Miftode E. Boli infecţioase. Iaşi: Ed. Junimea, Miftode E, Leca D, Radu M, Miftode R. Risk factors for hepatitis C virus infection. Revista de cercetare şi intervenţie socială 2009; 26 (4): Murgea MN. Modalităţi de finanţare a sistemelor de sănătate. În: Marcu GM, Mincă DG editori. Sănătate publică şi management sanitar: note de curs pentru învăţământul postuniversitar. Bucureşti: Editura Universitară Carol Davila, 2005, Tulchinsky TH, Varavikova EA. Noua Sănătate Publică Introducere în Secolul XXI. Chişinău: Editura Ulysse, Vlădescu C (editor). Sănătate publică şi management sanitar. Bucureşti: Editura Cartea Universitară, Vlădescu C, Pascu O, Astărăstoae V et al. Un sistem sanitar centrat pe nevoile cetăţeanului. Raportul Comisiei Prezidenţiale pentru analiza şi elaborarea politicilor din domeniul sănătăţii publice din România. Bucureşti, Vlădescu C, Astărăstoae V. Politica reformei sanitare din România. Revista Română de Bioetică 2012; 10(1): Tannahill A. Health education and health promotion: planning for the Health Educ J 1999; 49(4): *** Ten leading causes of death in the United States in US Centres for Disease Control and Prevention,

405 19.*** Health at a Glance 2009 OECD Indicators.OECD, *** World Health Statistics Geneva: WHO, *** Viral Hepatitis Surveillance United States 2010, CDC, *** Anuar de statistică sanitară Centrul Naţional pentru Organizarea şi Asigurarea Sistemului Informaţional şi Informatic în Domeniul Sănătăţii. Bucureşti: Ministerul Sănătăţii, *** World Health Statistics Geneva: WHO, *** EUROSTAT Database ( accesat la 12 Septembrie 2012). 405

406 406

Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban

Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Sumar 1. Indicele de refracţie al unui mediu 2. Reflexia şi refracţia luminii. Legi. 3. Reflexia totală 4. Oglinda plană 5. Reflexia şi refracţia luminii în natură

More information

Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice

Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice "Îmbunătăţirea proceselor şi activităţilor educaţionale în cadrul programelor de licenţă şi masterat în domeniul

More information

Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 -

Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Barionet 50 este un lan controller produs de Barix, care poate fi folosit in combinatie cu Metrici LPR, pentru a deschide bariera atunci cand un numar de

More information

Procesarea Imaginilor

Procesarea Imaginilor Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni

More information

Semnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC)

Semnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) Semnale şi sisteme Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) http://shannon.etc.upt.ro/teaching/ssist/ 1 OBIECTIVELE CURSULUI Disciplina îşi propune să familiarizeze

More information

Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU

Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Controlul versiunilor - necesitate Caracterul colaborativ al proiectelor; Backup pentru codul scris Istoricul modificarilor Terminologie și concepte VCS Version Control

More information

Subiecte Clasa a VI-a

Subiecte Clasa a VI-a (40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii

More information

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)

More information

Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii

Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii www.pwc.com/ro Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii 1 Perioada de observaţie - Vânzarea de stocuri aduse în garanţie, în cursul normal al activității - Tratamentul leasingului

More information

D în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm

D în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm Preparatory Problems 1Se dau punctele coliniare A, B, C, D în această ordine aî AB 4 cm, AC cm, BD 15cm a) calculați lungimile segmentelor BC, CD, AD b) determinați distanța dintre mijloacele segmentelor

More information

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe

More information

REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC

REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC Anul II Nr. 7 aprilie 2013 ISSN 2285 6560 Referent ştiinţific Lector univ. dr. Claudiu Ionuţ Popîrlan Facultatea de Ştiinţe Exacte Universitatea din

More information

GHID DE TERMENI MEDIA

GHID DE TERMENI MEDIA GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile

More information

MS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila

MS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila MS POWER POINT s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila chirila@cs.upt.ro http://www.cs.upt.ro/~chirila Pornire PowerPoint Pentru accesarea programului PowerPoint se parcurg următorii paşi: Clic pe butonul de

More information

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.

More information

CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET

CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET Str. Dem. I. Dobrescu, nr. 2-4, Sector 1, CAIET DE SARCINI Obiectul licitaţiei: Kick off,

More information

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: "9",

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: 9, La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9", "125", 1573" - se va scrie fara ghilimele) Parola: -

More information

Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows

Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4.5.4 şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Data: 28.11.14 Versiune: V1.1 Nume fişiser: Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4-5-4

More information

Textul si imaginile din acest document sunt licentiate. Codul sursa din acest document este licentiat. Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND

Textul si imaginile din acest document sunt licentiate. Codul sursa din acest document este licentiat. Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND Textul si imaginile din acest document sunt licentiate Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND Codul sursa din acest document este licentiat Public-Domain Esti liber sa distribui acest document

More information

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe Candlesticks 14 Martie 2013 Lector : Alexandru Preda, CFTe Istorie Munehisa Homma - (1724-1803) Ojima Rice Market in Osaka 1710 devine si piata futures Parintele candlesticks Samurai In 1755 a scris The

More information

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase

More information

PACHETE DE PROMOVARE

PACHETE DE PROMOVARE PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul

More information

Mecanismul de decontare a cererilor de plata

Mecanismul de decontare a cererilor de plata Mecanismul de decontare a cererilor de plata Autoritatea de Management pentru Programul Operaţional Sectorial Creşterea Competitivităţii Economice (POS CCE) Ministerul Fondurilor Europene - Iunie - iulie

More information

MASTER Disciplina: Biomecanică

MASTER Disciplina: Biomecanică MASTER Disciplina: Biomecanică Activităţile întreprinse în cadrul disciplinei de Biomecanică se desfăşoară pe două direcţii: Direcţie prioritară Activitate de curs; Direcţie secundară Activitate de seminar.

More information

ISBN-13:

ISBN-13: Regresii liniare 2.Liniarizarea expresiilor neliniare (Steven C. Chapra, Applied Numerical Methods with MATLAB for Engineers and Scientists, 3rd ed, ISBN-13:978-0-07-340110-2 ) Există cazuri în care aproximarea

More information

Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB

Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Programul MATLAB dispune de o colecţie de funcţii şi interfeţe grafice, destinate lucrului cu Reţele Neuronale Artificiale, grupate sub numele de Neural Network Toolbox.

More information

Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs

Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs Acta Technica Napocensis: Civil Engineering & Architecture Vol. 57, No. 1 (2014) Journal homepage: http://constructii.utcluj.ro/actacivileng Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete

More information

Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate

Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate 3 noiembrie 2017 Clemente Kiss KPMG in Romania Agenda Ce este un audit la un IMM? Comparatie: audit/revizuire/compilare Diferente: audit/revizuire/compilare

More information

Arbori. Figura 1. struct ANOD { int val; ANOD* st; ANOD* dr; }; #include <stdio.h> #include <conio.h> struct ANOD { int val; ANOD* st; ANOD* dr; }

Arbori. Figura 1. struct ANOD { int val; ANOD* st; ANOD* dr; }; #include <stdio.h> #include <conio.h> struct ANOD { int val; ANOD* st; ANOD* dr; } Arbori Arborii, ca şi listele, sunt structuri dinamice. Elementele structurale ale unui arbore sunt noduri şi arce orientate care unesc nodurile. Deci, în fond, un arbore este un graf orientat degenerat.

More information

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator

More information

The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 2018

The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 2018 The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 08 Problem. Prove that the equation x +y +z = x+y +z + has no rational solutions. Solution. The equation can be written equivalently (x ) + (y ) + (z ) =

More information

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M )

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M ) FLEXIMARK FCC din oțel inoxidabil este un sistem de marcare personalizată în relief pentru cabluri și componente, pentru medii dure, fiind rezistent la acizi și la coroziune. Informații Included in FLEXIMARK

More information

Dispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive.

Dispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive. . egimul de curent continuu de funcţionare al sistemelor electronice În acest regim de funcţionare, valorile mărimilor electrice ale sistemului electronic sunt constante în timp. Aşadar, funcţionarea sistemului

More information

EN teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC

EN teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC ArcelorMittal Tubular Products Iasi SA EN 10217-1 teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC Page 1 ( 4 ) 1. Scop Documentul specifica cerintele tehnice de livrare pentru tevi EN 10217-1 cu capete

More information

FACULTATEA DE INGINERIA PETROLULUI SI GAZELOR

FACULTATEA DE INGINERIA PETROLULUI SI GAZELOR RAPORT PRIVIND EVALUAREA CADRELOR DIDACTICE DE CĂTRE STUDENȚI AFERENT ACTIVITĂȚII DIN ANUL UNIVERSITAR 2016-2017 LA FACULTATEA DE INGINERIA PETROLULUI ŞI GAZELOR Date minimale 1. Prezentul raport a fost

More information

Structura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin

Structura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Structura și Organizarea Calculatoarelor Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Chapter 3 ADUNAREA ȘI SCĂDEREA NUMERELOR BINARE CU SEMN CONȚINUT Adunarea FXP în cod direct Sumator FXP în cod direct Scăderea

More information

RESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE OF FILING FROM THE KNIFE BLADES VINDROVERS ON THE MECHANICAL WORK ON CUTTING

RESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE OF FILING FROM THE KNIFE BLADES VINDROVERS ON THE MECHANICAL WORK ON CUTTING BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIX (LXIII), Fasc. 2, 13 SecŃia CONSTRUCłII DE MAŞINI RESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE

More information

ANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE)

ANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE) ANTICOLLISION ALGORITHM FOR VV AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP VV (VEHICLE-TO-VEHICLE) 457 Florin MARIAŞIU*, T. EAC* *The Technical University

More information

Printesa fluture. Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru

Printesa fluture. Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru Printesa fluture Love, romance and to repent of love. in romana comy90. Formular de noastre aici! Reduceri de pret la stickere pana la 70%. Stickerul Decorativ,

More information

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare

More information

Olimpiad«Estonia, 2003

Olimpiad«Estonia, 2003 Problema s«pt«m nii 128 a) Dintr-o tabl«p«trat«(2n + 1) (2n + 1) se ndep«rteaz«p«tr«telul din centru. Pentru ce valori ale lui n se poate pava suprafata r«mas«cu dale L precum cele din figura de mai jos?

More information

Update firmware aparat foto

Update firmware aparat foto Update firmware aparat foto Mulţumim că aţi ales un produs Nikon. Acest ghid descrie cum să efectuaţi acest update de firmware. Dacă nu aveţi încredere că puteţi realiza acest update cu succes, acesta

More information

Curriculum vitae. 36 ani România Nationalitate: română Mobil:

Curriculum vitae. 36 ani România Nationalitate: română Mobil: Curriculum vitae Adina Elena Ceobanu Sos. Pacurari, nr. 7, Iași 36 ani România Nationalitate: română Mobil: 0040744666467 Email: adice01@yahoo.com Educatie: Septembrie 2014- până în prezent: doctorat în

More information

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTEREIN VITRO LA PLANTE FURAJERE INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, C.Bindea, Dorina Brătfălean*, St.Popescu, D.Pamfil Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru

More information

LINEAR VOLTAGE-TO-CURRENT CONVERTER WITH SMALL AREA

LINEAR VOLTAGE-TO-CURRENT CONVERTER WITH SMALL AREA BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LXI (LXV), Fasc. 1, 2015 Secţia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ LINEAR VOLTAGE-TO-CURRENT

More information

COMUNICAȚII INFORMATIZARE

COMUNICAȚII INFORMATIZARE COMUNICAȚII INFORMATIZARE 120 Migrare servicii telefonie la Vodafone S-a asigurat suportul tehnic și s-a colaborat cu echipele Vodafone la portarea numerelor UPT și migrarea infrastructuri: 1200 linii

More information

Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania

Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania CAPETE TERMINALE ŞI ADAPTOARE PENTRU CABLURI DE MEDIE TENSIUNE Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania Terminale de interior pentru cabluri monopolare

More information

Catedra Anatomia Omului

Catedra Anatomia Omului Prolapsul uterin mai este numit hernie a diafragmului pelvian sau insufic - pro Concluzii 1. 2. 3. Bibliografie 1. - 2. - 3. - 4. - 5. -. 6. - 7. http://dnevnik.bigmir.net/view_article/dnevnik/597958/

More information

VIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE DRIVE SUBSYSTEM MONITORING OF A MOBIL ROBOT WITH GESTURE COMMANDS

VIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE DRIVE SUBSYSTEM MONITORING OF A MOBIL ROBOT WITH GESTURE COMMANDS BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIV (LVIII), Fasc. 3-4, 2008 Secţia AUTOMATICĂ şi CALCULATOARE VIRTUAL INSTRUMENTATION IN THE

More information

FACULTATEA DE MEDICINĂ

FACULTATEA DE MEDICINĂ FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA ANATOMIE REZUMAT MODEL DE STANDARDIZARE A REPERELOR ANATOMICE UTILIZATE ÎN CHIRURGIA LAPAROSCOPICĂ CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC: PROF. UNIV. DR. ALEXANDRU T. ISPAS DOCTORAND:

More information

CERERI SELECT PE O TABELA

CERERI SELECT PE O TABELA SQL - 1 CERERI SELECT PE O TABELA 1 STUD MATR NUME AN GRUPA DATAN LOC TUTOR PUNCTAJ CODS ---- ------- -- ------ --------- ---------- ----- ------- ---- 1456 GEORGE 4 1141A 12-MAR-82 BUCURESTI 2890 11 1325

More information

VIBRAŢII TRANSVERSALE ALE UNEI BARE DUBLU ÎNCASTRATE SOLICITATE LA RĂSUCIRE ÎN MEDIU ELASTIC

VIBRAŢII TRANSVERSALE ALE UNEI BARE DUBLU ÎNCASTRATE SOLICITATE LA RĂSUCIRE ÎN MEDIU ELASTIC Sesiunea de comunicări ştiinţifice a Comisiei de acustică a Academiei Române Bucureşti, 17-18 octombrie 1995 VIBRAŢII TRANSVERSALE ALE UNEI BARE DUBLU ÎNCASTRATE SOLICITATE LA RĂSUCIRE ÎN MEDIU ELASTIC

More information

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%] Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:

More information

Nume şi Apelativ prenume Adresa Număr telefon Tip cont Dobânda Monetar iniţial final

Nume şi Apelativ prenume Adresa Număr telefon  Tip cont Dobânda Monetar iniţial final Enunt si descriere aplicatie. Se presupune ca o organizatie (firma, banca, etc.) trebuie sa trimita scrisori prin posta unui numar (n=500, 900,...) foarte mare de clienti pe care sa -i informeze cu diverse

More information

Curs 3 Fizica sem. 2

Curs 3 Fizica sem. 2 Curs 3 Fizica sem. 2 Tipuri de microscoape Instrument pentru obtinerea unor imagini marite cu o mare rezolutie a detaliilor. Microscoapele optice si electronice sunt cele mai utilizate Microscoape: acustice

More information

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale.

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale. Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale 15 ani de activitate in domeniul procesarii numerice a semnalelor Solutii de inalta acuratete pentru analiza sunetelor, vibratiilor si

More information

USING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING PROCESESS

USING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING PROCESESS BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LXI (LXV), Fasc. 3, 2015 Secţia CONSTRUCŢII DE MAŞINI USING SERIAL INDUSTRIAL ROBOTS IN CNC MILLING

More information

Rem Ahsap is one of the prominent companies of the market with integrated plants in Turkey, Algeria and Romania and sales to 26 countries worldwide.

Rem Ahsap is one of the prominent companies of the market with integrated plants in Turkey, Algeria and Romania and sales to 26 countries worldwide. Ȋncepându-şi activitatea ȋn 2004, Rem Ahsap este una dintre companiile principale ale sectorului fabricǎrii de uşi având o viziune inovativǎ şi extinsǎ, deschisǎ la tot ce ȋnseamnǎ dezvoltare. Trei uzine

More information

Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare

Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare 2 Metode structurate (inclusiv metodele OO) O mulțime de pași și

More information

Evoluția pieței de capital din România. 09 iunie 2018

Evoluția pieței de capital din România. 09 iunie 2018 Evoluția pieței de capital din România 09 iunie 2018 Realizări recente Realizări recente IPO-uri realizate în 2017 și 2018 IPO în valoare de EUR 312.2 mn IPO pe Piața Principală, derulat în perioada 24

More information

O ALTERNATIVĂ MODERNĂ DE ÎNVĂŢARE

O ALTERNATIVĂ MODERNĂ DE ÎNVĂŢARE WebQuest O ALTERNATIVĂ MODERNĂ DE ÎNVĂŢARE Cuvinte cheie Internet WebQuest constructivism suport educational elemente motivationale activitati de grup investigatii individuale Introducere Impactul tehnologiilor

More information

Excel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A.

Excel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A. Excel Advanced Curriculum Școala Informală de IT Tel: +4.0744.679.530 Web: www.scoalainformala.ro / www.informalschool.com E-mail: info@scoalainformala.ro Cuprins 1. Funcții Excel pentru avansați 2. Alte

More information

Manual Limba Romana Clasa 5 Editura Humanitas File Type

Manual Limba Romana Clasa 5 Editura Humanitas File Type Manual Limba Romana Clasa 5 Editura Humanitas File Type We have made it easy for you to find a PDF Ebooks without any digging. And by having access to our ebooks online or by storing it on your computer,

More information

Buletinul AGIR nr. 3/2012 iunie-august. Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD. University "Ştefan cel Mare" Suceava

Buletinul AGIR nr. 3/2012 iunie-august. Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD. University Ştefan cel Mare Suceava STEP-DOWN VOLTAGE CONVERTER FOR STUDENTS STUDY STEP-DOWN VOLTAGE CONVERTER FOR STUDENTS STUDY Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD University "Ştefan cel Mare" Suceava REZUMAT. În cadrul lucrării s-au s studiat

More information

Transmiterea datelor prin reteaua electrica

Transmiterea datelor prin reteaua electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan cel Mare din Suceava Facultatea de Inginerie Electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan

More information

INFLUENCE FACTORS ON THE TRANSMITTED OVERVOLTAGES FROM HIGH VOLTAGE TO LOW VOLTAGE NETWORKS

INFLUENCE FACTORS ON THE TRANSMITTED OVERVOLTAGES FROM HIGH VOLTAGE TO LOW VOLTAGE NETWORKS U.P.B. Sci. Bull., Series C, Vol. 72, Iss. 1, 21 ISSN 1454-234x INFLUENCE FACTORS ON THE TRANSMITTED OVERVOLTAGES FROM HIGH VOLTAGE TO LOW VOLTAGE NETWORKS Marian COSTEA 1, Bogdan NICOARĂ 2 În reţelele

More information

MANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC. Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales

MANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC. Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales MANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales CUPRINS Procedura documentată Generalități Exemple de proceduri documentate Alegerea procesului pentru realizarea procedurii

More information

PARLAMENTUL EUROPEAN

PARLAMENTUL EUROPEAN PARLAMENTUL EUPEAN 2004 2009 Comisia pentru piața internă și protecția consumatorilor 2008/0051(CNS) 6.6.2008 PIECT DE AVIZ al Comisiei pentru piața internă și protecția consumatorilor destinat Comisiei

More information

Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale.

Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. REZUMAT Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. Lucrarea de faţă prezintă succint, dar argumentat, activitatea profesională desfăşurată

More information

EXPERIMENTAL RESULTS REGARDING STRUCTURAL RESPONSE OF BOLTED AND HYBRID CONNECTIONS FOR PULTRUDED ELEMENTS

EXPERIMENTAL RESULTS REGARDING STRUCTURAL RESPONSE OF BOLTED AND HYBRID CONNECTIONS FOR PULTRUDED ELEMENTS BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIX (LXIII), Fasc. 6, 2013 Secţia CONSTRUCŢII. ARHITECTURĂ EXPERIMENTAL RESULTS REGARDING STRUCTURAL

More information

Software Process and Life Cycle

Software Process and Life Cycle Software Process and Life Cycle Drd.ing. Flori Naghiu Murphy s Law: Left to themselves, things tend to go from bad to worse. Principiile de dezvoltare software Principiul Calitatii : asigurarea gasirii

More information

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE BOBST EXPERTFOLD 80 ACCUBRAILLE GT Utilajul ACCUBRAILLE GT Bobst Expertfold 80 Aplicarea codului Braille pe cutii a devenit mai rapidă, ușoară și mai eficientă

More information

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari Compania Misiune. Viziune. Misiunea noastră este de a contribui la îmbunătăţirea serviciilor medicale din România prin furnizarea de produse şi servicii de cea mai înaltă calitate, precum şi prin asigurarea

More information

Documentaţie Tehnică

Documentaţie Tehnică Documentaţie Tehnică Verificare TVA API Ultima actualizare: 27 Aprilie 2018 www.verificaretva.ro 021-310.67.91 / 92 info@verificaretva.ro Cuprins 1. Cum funcţionează?... 3 2. Fluxul de date... 3 3. Metoda

More information

UNIVERSITATEA ALEXANDRU IOAN CUZA IAŞI FACULTATEA DE GEOGRAFIE ŞI GEOLOGIE DEPARTAMENTUL DE GEOLOGIE

UNIVERSITATEA ALEXANDRU IOAN CUZA IAŞI FACULTATEA DE GEOGRAFIE ŞI GEOLOGIE DEPARTAMENTUL DE GEOLOGIE UNIVERSITATEA ALEXANDRU IOAN CUZA IAŞI FACULTATEA DE GEOGRAFIE ŞI GEOLOGIE DEPARTAMENTUL DE GEOLOGIE Bulevardul Carol I, nr. 20A / 700505, IAȘI Tel/Fax: +40 232 201462; geology@uaic.ro SIMPOZIONUL ŞTIINŢIFIC

More information

ACTA TECHNICA NAPOCENSIS

ACTA TECHNICA NAPOCENSIS 273 TECHNICAL UNIVERSITY OF CLUJ-NAPOCA ACTA TECHNICA NAPOCENSIS Series: Applied Mathematics, Mechanics, and Engineering Vol. 58, Issue II, June, 2015 SOUND POLLUTION EVALUATION IN INDUSTRAL ACTIVITY Lavinia

More information

MINISTERUL EDUCAŢIEI ŞI CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE UNIVERSITATEA AGORA DIN MUNICIPIUL ORADEA FACULTATEA DE ŞTIINŢE JURIDICE ŞI ADMINISTRATIVE

MINISTERUL EDUCAŢIEI ŞI CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE UNIVERSITATEA AGORA DIN MUNICIPIUL ORADEA FACULTATEA DE ŞTIINŢE JURIDICE ŞI ADMINISTRATIVE MINISTERUL EDUCAŢIEI ŞI CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE UNIVERSITATEA AGORA DIN MUNICIPIUL ORADEA FACULTATEA DE ŞTIINŢE JURIDICE ŞI ADMINISTRATIVE anul universitar 2015-2016 Domeniul de studii universitare de licenţă:

More information

Calculatoare Numerice II Interfaţarea unui dispozitiv de teleghidare radio cu portul paralel (MGSH Machine Guidance SHell) -proiect-

Calculatoare Numerice II Interfaţarea unui dispozitiv de teleghidare radio cu portul paralel (MGSH Machine Guidance SHell) -proiect- Universitatea Politehnica Bucureşti Facultatea de Automaticăşi Calculatoare Calculatoare Numerice II Interfaţarea unui dispozitiv de teleghidare radio cu portul paralel (MGSH Machine Guidance SHell) -proiect-

More information

manivelă blocare a oglinzii ajustare înclinare

manivelă blocare a oglinzii ajustare înclinare Twister MAXVIEW Twister impresionează prin designul său aerodinamic și înălțime de construcție redusă. Oglinda mai mare a îmbunătăți gama considerabil. MaxView Twister este o antenă de satelit mecanică,

More information

A NOVEL ACTIVE INDUCTOR WITH VOLTAGE CONTROLLED QUALITY FACTOR AND SELF-RESONANT FREQUENCY

A NOVEL ACTIVE INDUCTOR WITH VOLTAGE CONTROLLED QUALITY FACTOR AND SELF-RESONANT FREQUENCY BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LX (LXIV), Fasc. 4, 2014 Secţia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ A NOVEL ACTIVE INDUCTOR

More information

Itemi Sisteme de Operare

Itemi Sisteme de Operare Itemi Sisteme de Operare 1. Pentru a muta un dosar (folder) de pe partiţia C: pe partiţia D: folosim: a. New Folder b. Ctrl + C din bara de instrumente şi Copy; c. Ctrl + X şi Ctrl + V; d. Edit Paste;

More information

DE CE SĂ DEPOZITAŢI LA NOI?

DE CE SĂ DEPOZITAŢI LA NOI? DEPOZITARE FRIGORIFICĂ OFERIM SOLUŢII optime şi diversificate în domeniul SERVICIILOR DE DEPOZITARE FRIGORIFICĂ, ÎNCHIRIERE DE DEPOZIT FRIGORIFIC CONGELARE, REFRIGERARE ŞI ÎNCHIRIERE DE SPAŢII FRIGORIFICE,

More information

Lucrarea de laborator nr. 4

Lucrarea de laborator nr. 4 Metode merice - Lucrarea de laborator 4 Lucrarea de laborator nr. 4 I. Scopul lucrării Elemente de programare în MAPLE II. III. Conţinutul lucrării 1. Atribuirea. Decizia. Structuri repetitive. 2. Proceduri

More information

Ghid de utilizare a Calculatorului valorii U

Ghid de utilizare a Calculatorului valorii U Ghid de utilizare a Calculatorului valorii U la Apelul de Propuneri de Proiecte Nr.3 pentru Instituțiile din Sectorul Public pentru investiții în Eficiență Energetică și Surse de Energie Regenerabilă Versiunea

More information

Desenarea 3D in AutCAD Generarea suprafeţelor

Desenarea 3D in AutCAD Generarea suprafeţelor Colegiul Tehnic Dimitrie Leonida Desenarea 3D in AutCAD Generarea suprafeţelor Profesor: Jiduc Gabriel GENERAREA SUPRAFEŢELOR 3D Este o metodă cu rezultate superioare desenării wireframe deoarece: Corpurile

More information

Metoda BACKTRACKING. prof. Jiduc Gabriel

Metoda BACKTRACKING. prof. Jiduc Gabriel Metoda BACKTRACKING prof. Jiduc Gabriel Un algoritm backtracking este un algoritm de căutare sistematică și exhausivă a tuturor soluțiilor posibile, dintre care se poate alege apoi soluția optimă. Problemele

More information

CHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR:

CHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR: NOUA STRUCTURĂ a Ch League Pe viitor numai fosta divizie A va purta numele Champions League. Fosta divizie B va purta numele Challenger League iar fosta divizie C se va numi Promotional League. CHAMPIONS

More information

EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005

EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 metodologia cercetării (validitate) = EPIDEMIOLOGIA CLINICĂ cercetare clinică ŞI BIOSTATISTICA articol, prezentare evaluarea critică

More information

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII IN VITRO LA PLANTE FURAJERE INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, Dorina Brătfălean*, C.Bindea, D.Pamfil*, St.Popescu Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru Tehnologii

More information

Managementul referinţelor cu

Managementul referinţelor cu TUTORIALE DE CULTURA INFORMAŢIEI Citarea surselor de informare cu instrumente software Managementul referinţelor cu Bibliotecar Lenuţa Ursachi PE SCURT Este gratuit Poţi adăuga fişiere PDF Poţi organiza,

More information

SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION

SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION U.P.B. Sci. Bull., Series C, Vol. 7, No., 8 ISSN 454-34x SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION Dan OLARU, Mihai Octavian POPESCU Calitatea distribuţiei energiei electrice

More information

Repere criteriologice de evaluare a notiunii de punere în primejdie a vieţii în traumatismele regiunii abdomino-pelvine (II)

Repere criteriologice de evaluare a notiunii de punere în primejdie a vieţii în traumatismele regiunii abdomino-pelvine (II) Rom J Leg Med 16 (2) 141 150 (2008) 2008 Romanian Society of Legal Medicine Repere criteriologice de evaluare a notiunii de punere în primejdie a vieţii în traumatismele regiunii abdomino-pelvine (II)

More information

1 Bazele bolii cardiace ischemice (BCI)

1 Bazele bolii cardiace ischemice (BCI) 1 Bazele bolii cardiace ischemice (BCI) Definiţia BCI 1.1 Definiţia BCI Boala cardiacă ischemică (BCI) sau cardiopatia ischemică (CI) reprezintă manifestarea aterosclerozei la nivelul arterelor coronare.

More information

The driving force for your business.

The driving force for your business. Performanţă garantată The driving force for your business. Aveţi încredere în cea mai extinsă reţea de transport pentru livrarea mărfurilor în regim de grupaj. Din România către Spania în doar 5 zile!

More information

Ce pot face pe hi5? Organizare si facilitati. Pagina de Home

Ce pot face pe hi5? Organizare si facilitati. Pagina de Home Ce este Hi5!? hi5 este un website social care, în decursul anului 2007, a fost unul din cele 25 cele mai vizitate site-uri de pe Internet. Compania a fost fondată în 2003 iar pana in anul 2007 a ajuns

More information

AE Amfiteatru Economic recommends

AE Amfiteatru Economic recommends GOOD PRACTICES FOOD QUALITY AND SAFETY: PRACTICES AND CONTRIBUTIONS BROUGHT BY THE CENTRE OF RESEARCH AND ALIMENTARY PRODUCT EXPERTISE Prof. univ. dr. Rodica Pamfilie, Academy of Economic Studies, Bucharest

More information

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date.

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. 9. Memoria Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. Primul nivel conține memorie de program cache (L1P) și memorie de date cache (L1D). Al doilea

More information

GIMNAZIALĂ LUNCA, PAȘCANI

GIMNAZIALĂ LUNCA, PAȘCANI 2017 LEARNING THROUGH ART Revistă pentru elevi, nr.7 ȘCOALA GIMNAZIALĂ LUNCA, PAȘCANI Proiect finanţat de Comisia Europeană prin Programul Erasmus +, Acțiunea Cheie 2, Proiect: Once upon and Erasmus Tale

More information

Eficiența energetică în industria românească

Eficiența energetică în industria românească Eficiența energetică în industria românească Creșterea EFICIENȚEI ENERGETICE în procesul de ardere prin utilizarea de aparate de analiză a gazelor de ardere București, 22.09.2015 Karsten Lempa Key Account