RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BENDAMUSTINUM

Size: px
Start display at page:

Download "RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BENDAMUSTINUM"

Transcription

1 RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BENDAMUSTINUM INDICAȚIA: TRATAMENT DE PRIMĂ LINIE AL LEUCEMIEI LIMFATICE CRONICE (STADIUL B SAU C BINET) LA PACIENŢII LA CARE NU ESTE INDICATĂ CHIMIOTERAPIA CARE CONȚINE FLUDARABINĂ Data depunerii dosarului Număr dosar 5965 PUNCTAJ: 85

2 1. DATE GENERALE 1.1. DCI: Bendamustinum 1.2. DC: Bendamustină Zentiva 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1.3 Cod ATC: L01AA Data eliberarii APP: Ianuarie Deținătorul de APP: S.C. SANOFI ROMÂNIA S.R.L Tip DCI: medicament generic fără DCI în Listă 1.7. Forma farmaceutică, concentraţia, calea de administrare, mărimea ambalajului Forma farmaceutică Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă; pulbere de culoare albă până la aproape albă Concentraţie 1 ml concentrat conține 2,5 mg clorhidrat de bendamustină, după reconstituire Calea de administrare intravenoasă Mărimea ambalajelor cutie x 5 flacoane din sticlă brună cu capacitate de 25 ml pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă care conține 25 mg clorhidrat de bendamustină cutie x 5 flacoane din sticlă brună cu capacitate de 50 ml pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă care conține 100 mg clorhidrat de bendamustină 1.8. Pret (RON), conform CaNaMed publicat în M.Of. din august 2016 Preţul cu amănuntul pe ambalaj Preţul cu amănuntul pe unitatea terapeutică 5 flac. x 25 ml lei 5 flac. x 50 ml lei flac.x 25 ml lei flac.x 50 ml lei 1.9. Indicaţia terapeutică şi dozele de administrare conform RCP Bendamustina Zentiva [1] Indicaţie terapeutică Tratament de primă linie al leucemiei limfatice cronice (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină. Doza zilnică minimă Doza zilnică maximă 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, la intervale de 4 săptămâni Doza zilnică medie (DDD) - Durata medie a tratamentului conform RCP Durata tratamentului depinde de răspunsul la tratament Insuficienţă hepatică insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl) - nu este necesară ajustarea dozei, insuficienţă hepatică moderată (bilirubinemie 1,2-3,0 mg/dl) - se recomandă reducerea dozei cu 30%, insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0 mg/dl) - nu există date disponibile. Insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/minut, date insuficiente pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă. Copii şi adolescenţi Nu există date disponibile privind administrarea clorhidratului de bendamustină la copii şi adolescenţi. Vârstnici Nu există indicații că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici WHO/ATC: Bendamustinum nu are stabilită doza zilnică (DDD), conform informațiilor publicate pe site-ul WHO-ATC [2].

3 2. EVALUĂRI HTA INTERNAȚIONALE 2.1. HAS Medicamentul cu DCI Bendamustinum a fost evaluat de autoritatea competentă franceză în indicația tratament de primă linie al leucemiei limfatice cronice (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu este indicată polichimioterapia care conține fludarabină [3]. În general bandamustina este utilizată în asociere cu alte medicamente, frecvent cu rituximab, utilizarea ca monoterapie fiind recomandată pentru un număr destul de mic de patologii; leucemia limfatică cronică este una dintre ele. Necesitatea introducerii Bendamustinei în practica medicală actuală din Franța Leucemia limfatică cronică (LLC) este o afecțiune malignă care apare în urma proliferării și acumulării unei clone de limfocite mici, incompetente imunologic în sânge și măduva spinării (în majoritatea cazurilor proliferează limfocitele B). Afecțiunea are debut insidios, este mult timp asimptomatică, simptomatologia se acentuează progresiv. Există forme cu evoluție lentă și forme agresive cu evoluție foarte rapidă (leucemia cu limfocite T). Simptomatologia caracteristică cuprinde: poliadenopatii generalizate, simetrice ganglionii sunt mobili, nedureroși și neaderenți la planurile din jur; splenomegalie - moderată sau chiar voluminoasă care poate cauza compresii; hepatomegalie, în aproximativ 50% dintre cazuri; hipertrofie amigdaliană și a pachetelor ganglionare interne care determină compresia organelor învecinate. Dintre simptomele generale nespecifice sunt cunoscute: astenia, pierderea în greutate, inapetența, transpirații profuze nocturne. Numărul cazurilor noi de LLC și limfom limfocitic (LL) a fost de 4464 în anul 2012, în Franța, 60% dintre acestea fiind diagnosticate la pacienții de sex masculin (conform informațiilor furnizate de Institutul Național pentru Cancer) [4]. Valorile mediane ale vârstei pacienților sunt 71 de ani la bărbați și 74, la femei. Mai mult de 44% dintre cazuri au fost diagnosticate la pacienți cu vârsta de peste 75 de ani. În 3 până la 10% din cazuri s-a constatat că LLC s-a transformat în limfom malign sever (sindromul Richter). În general LLC are o evoluție cronică care nu necesită tratament ci doar monitorizare. Sistemul de clasificare Binet [5] permite identificarea a 3 stadii ale LLC, în funcție de prognostic, numărul de ganglioni limfatici afectați, nivelul hemoglobinei și al trombocitelor: I. stadiul A pacienți asimptomatici fără agravarea bolii cu prognostic bun și o valoare mediană a supraviețuirii de 10 ani, II. stadiul B prognostic intermediar și o mediană a supraviețuirii de 5 ani, III. stadiul C prognostic slab și mediana supraviețuirii estimată la 1,5 ani. Prezența deleției 17p sau a mutației TP53 sunt indicatori ai unui prognostic slab, cauzat cauzat de răspunsul insuficient și de scurtă durată a tratamentelor standard imunochimioterapice [6,7].

4 Supraviețuirea globală pentru pacienții cu mutații del17p sau TP53 este mai mică de 36 de luni (valoare mediană) iar estimarea supraviețuirii pe 10 ani este sub 30% [8]. În practica medicală se folosesc următoarele scheme terapeutice pentru tratamentul LLC: chimoterapia fludarabină + rituximab, ciclofosfamidă + rituximab + fludarabină (RFC), bendamustină (în general în asociere cu rituximab), clorambucil ± rituximab, polichimioterapia este utilizată mai rar - CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristină, prednison), - CVP (ciclofosfamid, vincristină, prednison), imunoterapia cu anti-cd20 sau anti-cd54 o rituximab, o obinutuzumab, o ofatumumab, o alemtuzumab, ibrutinib sau idelalisib în cazul prezenței deleției 17p sau mutației TP53. Se consideră că există cerere pentru medicamente utile în tratarea leucemiei limfatice cronice, necesitatea terapeutică nefiind pe deplin satisfăcută. Medicamente considerate comparatori relevanți pentru Bendamustinum în practica clinică din Franța Medicamentele utilizate în tratamentul leucemiei limfatice cronice, considerate comparatori relevanți, pentru bendamustinum, în practica clinică din Franța sunt: 1) clorambucil (DC: Chloraminophene), care prezintă un beneficiu terapeutic important, ca tratament în LLC și un beneficiu suplimentar moderat (ASMR III) în ceea ce privește profilul de toleranță după administrarea în prima linie de tratament pentru pacienți cu vârsta mai mare de 65 de ani ± comorbidități; 2) ofatumumab (DC: Arzerra) indicat în tratamentul leucemiei limfatice cronice în asociere cu clorambucil sau bendamustină pentru pacienții netratați anterior, ineligibili la terapia pe bază de fludarabină prezintă un beneficiu terapeutic important dar nu și beneficiu suplimentar (ASMR V) din cauza lipsei demonstrării unei eficacități superioare comparativ cu alterantivele folosite în practica clinică; 3) obinutuzumab (DC: Gazyvaro) recomandat în asociere cu clorambucil pentru tratamentul pacienților adulți diagnosticați cu leucemie limfatică cronică, netratați anterior care prezintă comorbidități ce nu le permit tratamentul cu fludarabină în doza uzuală; beneficiul terapeutic este important iar beneficiul suplimentar, moderat, având în vedere: - eficacitatea superioară a schemei obinutuzumab + clorambucil comparativ cu rituximab + clorambucil, în ceea ce privește reducerea gradului de severitate al bolii reziduale, - toxicitatea hematologică crescută și reacțiile la locul administrării cauzate de dubla terapie cu obinutuzumab față de cea cu rituximab.

5 Transplantul de celule stem hematopoietice este o opțiune terapeutică pentru pacienții eligibili diagnosticați cu LLC la care boala a recidivat în urma unui tratament de referință sau care prezintă deleția 17p sau mutația TP53. Analiza rezultatelor studiilor clinice autorizate pentru Bendamustinum Informații privind eficacitatea și toleranța Bendamustinum în leucemia limfatică cronică În vederea evaluării eficacității și toleranței bendamustinei în leucemia limfatică cronică au fost analizate informații care provin din: rezultatele studiului pivot 02CLLIII, obținute după 54 de luni, date din ultimii 5 ani, colectate în Registrul Neoplasmelor Limfatice, rezultatele studiului retrospectiv Laurenti [9] privind asocierea bendamustină + rituximab ca tratament de primă linie în LLC pentru pacienții vârstnici tratați cu 90mg/m 2 ; din cauza caracterului retrospectiv și a dozei diferite de cea aprobată în autorizația de punere pe piață acest studiu nu a fost luat în considerare de experții evaluatori. I. Studiul pivot 02CLLIII În acest studiu clinic prospectiv, multi-centric, randomizat, au fost înrolați 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi anterior. Tratamentul de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² intravenos în zilele 1 şi 2, a fost comparat cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15, cu o durată de 6 cicluri (un ciclu fiind format din 4 săptămâni) pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală. Mediana vârstei pacienților a fost 63 de ani în brațul tratat cu bendamustină și 66 ani în brațul care a primit clorambucil. 2/3 dintre bolnavi prezentau o stare de sănătate bună (indice de performanță OMS 0) restul, o starea de sănătate constantă. În studiu nu au fost înrolați specific, pacienți pentru care polichimioterapia cu fludarabină nu era indicată. Conform rezultatelor obținute în urma celei de-a treia analize intermediare prevăzute în protocol, la finalul studiului, rata de răspuns global (obiectiv principal) a fost mai mare în grupul bendamustinei, 68% din care au prezentat răspuns complet 31%, comparativ cu grupul clorambucilului 31%, răspuns complet dintre care 2% răspuns complet, p<0,0001. La pacienţii trataţi cu bendamustină, mediana supravieţuirii fără progresia bolii (al doilea criteriu principal) a fost semnificativ mai mare decât la pacienţii trataţi cu clorambucil: 21,5 luni, versus 8,3 luni, p<0,0001. Căștigul absolut a fost de 13,2 luni. Valorile obținute au fost considerate supraestimate din cauza analizei intermediare, când mediana supraviețuirii globale nu a fost diferită între cele două grupuri. Evenimentele nedorite de grad 3-4 au fost raportate mai frecvent în grupul bendamustinei comparativ cu clorambucilul 52,8% versus 31,1%; au predominat cele hematologice 40,4% versus 19,2%, (dintre acestea 23% versus 10,6% au fost de neutropenie) și infecții 8,7% vs.3,3%. II. Informații obținute după finalizarea studiului pivot 02CLIII Rezultatele obținute în urma desfășurării studiului pivot au fost actualizate în mai 2010, după 54 de luni de monitorizare (valoare mediană), respectiv 22 de luni de la analiza finală din cadrul studiului. În

6 acest moment 63,6% dintre pacienții aflați în grupul bendamustinei și 78,3% dintre cei tratați cu clorambucil au primit un tratament de linia a doua. În urma acestei analize au fost actualizate rezultatele privind eficacitatea, obținute din studiul 02CLLIII, în ceea ce privește supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresia bolii, în funcție de stadiul Binet B sau C, calitatea vieții (scorurile pentru componenta fizică și mentală- PCS și MCS) și perioada de timp până la administrarea tratamentului de linia a doua. Concluziile analizei au fost următoarele: nu s-a observat nicio diferență între grupurile de tratament în ceea ce privește răspunsul global: 34,6% în grupul bendamustinei și 29,9% în grupul care a primit clorambucil, valoarea mediană a supraviețuirii fără progresia bolii a fost de 21,2 luni după bendamustină comparativ cu 8,8 luni în urma tratamentului cu clorambucil, 63,6% dintre pacienții tratați cu bendamustină și 78,3% dintre cei care au primit clorambucil au urmat terapie de linia a doua, durata până la administrarea tratamentului în a doua linie terapeutică a fost 31,7 luni după bendamustină și 10,1 luni după clorambucil, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește supraviețuirea globală, conform stadializării Binet HR=1,30; 95%CI [0,89;1,91], designul deschis al studiului nu a permis colectarea datelor privind calitatea vieții. III. Registrul german de monitorizare al pacienților cu LLC A fost realizată o analiză a datelor obținute din Registrul Neoplasmelor Limfatice [10]; informațiile find colectate într-o manieră prospectivă, în funcție de managementul terapiei tumorii limfatice și tratamentul hematologic administrat în ambulatoriu. Obiectivul studiului a fost evaluarea opțiunilor terapeutice și a caracteristicilor pacienților germani care urmează tratament hematologic în ambulatoriu și descrierea evoluției pacienților monitorizați în perioada mai 2009-august Pacienții care au fost incluși în analiză aveau cel puțin 18 ani și necesitau un tratament de prima sau a doua line pentru LLC. Schema terapeutică a fost aleasă de medic, în funcție de profilul bolnavilor. Au fost analizate: 1) caracteristicile clinice și sociodemografice ale pacienților, 2) tipul și durata tratamentelor primite (medicație, radioterapie, proceduri chirurgicale), 3) răspunsul global definit de investigator conform practicilor uzuale. 1) Populația analizată 806 pacienți au fost monitorizați pe parcursul celor 4 ani. 620 dintre pacienți au urmat tratament de primă linie și 186, terapie de linia a doua. Mediana vârstei a fost de 68 de ani la diagnosticare și 71 de ani după inițierea tratamentului de linia întâi. 64,2% dintre pacienți au fost bărbați care în 69% din cazuri prezentau cel puțin o comorbiditate (44%, afecțiuni cardiovasculare și 16%, diabet). 91% dintre pacienți aveau un status de performanță 0 sau 1 (stare generală bună). 44% au fost diagnosticați cu LLC stadiul Binet C, 36% stadiul B și 20% A, simptomatic care necesitau un tratament.

7 2) Scheme terapeutice de linia I 56% dintre pacienții care au primit tratament de linia I au utilizat asocierea bendamustină+rituximab iar 22%, fludarabină+ciclofosfamidă+rituximab (administrat la pacienți cu mediana vârstei de 61,8 ani care prezentau cea mai bună stare de sănătate, scorul ECOG a fost 2 numai în 5,3% din cazuri); 5% au fost tratați cu bendamustină în monoterapie. Prednisonul a fost sau nu asociat schemelor terapeutice. S-a constatat că 62% dintre pacienți prezentau comorbidități. În plus, analiza efectuată pe parcursul perioadei de supraveghere a demonstrat o evoluție în ceea ce privește utilizarea asocierii bendamustină + rituximab ca tratament de linia I, de la 41% în anul 2009 la 65% în anul 2013, comparativ cu asocierea fludarabină+ciclofosfamidă+rituximab care a fost utilizată în anul 2009 în 33% dintre cazuri și în 2013 la 14% dintre pacienți. 3) Cel mai bun răspuns obținut după tratamentul de linia I Informații privind cel mai bun răspuns obținut după terapia de linia I au fost colectate pentru 74% dintre pacienți. 91% dintre aceștia au prezentat răspuns global, 40% răspuns complet și 52% răspuns parțial. Răspunsul global a fost influențat de tipul schemei terapeutice, fiind de: - 92% pentru asocierea bendamustină + rituximab (din care 45% răspuns complet și 47% răspuns parțial), - 97% pentru alternativa fludarabină+ciclofosfamidă+rituximab (din care 40% și 57% pentru răspunsul complet și respectiv parțial), - 79% pentru bendamustină (37% răspuns complet și 42% răspuns parțial). Locul Bendamustinei în Managementul Leucemiei Limfatice Cronice Recomandările Societății Franceze de Hematologie privind opțiunile terapeutice pentru tratamentul LLC, publicate în anul 2012 indică următoarele medicamente: medicamente de prima linie o absența comorbidităților semnificative: rituximab+fludarabină+ciclofosfamidă (R-FC) reprezintă tratamentul de referință, o în prezența comorbidităților: - monoterapia cu clorambucil; acest medicament are o mielotoxicitate scăzută comparativ cu alternativele de primă intenție (rata de răspuns complet este < 10%), - asocierea rituximab + clorambucil (R-Clb) a demonstrat ameliorarea rezultatelor comparativ cu monoterapia cu clorambucil; cu toate acestea rata de răspuns complet rămâne de numai 12%, scheme alternative de tratament terapii pe bază de purine administrate în doze reduse: - rituximab+fludarabină în doze de 20mg/m 2 sau 25mg/m 2 /zi+ciclofosfamidă (R-FC), - pentostatin+ciclofosfamidă+rituximab; informațiile pentru pacienții cu comorbidități sunt limitate pentru aceste asocieri iar rezultatele, eterogene în ceea ce privește răspunsul și supraviețuirea globală, bendamustina. Ghidul pentru tratamentul leucemiei limfatice cronice publicat în anul 2014 de Rețeaua Americană de Oncologie [11] propune următoarele opțiuni terapeutice: obinutuzumab + clorambucil,

8 ofatumumab + clorambucil, rituximab + clorambucil, rituximab + bendamustină. Concluziile raportului de evaluare emis de către autoritatea competentă franceză Concluziile evaluării HAS privind beneficiul terapeutic prezentat de bendamustină, au fost următoarele: beneficiul terapeutic actual important ca tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu este indicată chimioterapia cu fludarabină, bendamustina nu prezintă un beneficiu terapeutic adițional (ASMR V), comparativ cu clorambucilul iar lipsa datelor comparative privind alternativele terapeutice actuale nu a permis identificarea unui avantaj terapeutic al bendamustinei față de medicamentele utilizate în mod curent în practica clinică NICE Autoritatea competentă în domeniul evaluării tehnologiilor medicale, din Marea Britanie, a evaluat tehnic medicamentul cu DCI Bendamustinum indicat în tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitice cronice (stadiul Binet B sau C) pentru pacienții la care chimioterapia cu fludarabină nu este adecvată [12]. Studiul care a stat la baza analizei de eficacitate a fost 02CLIII, descris anterior în raport. S-a considerat că rezultatele obținute ar fi subestimat eficacitatea clinică a clorambucilului și ar fi cauzate de populațiile de pacienți înrolați în trialurile clinice 02CLIII și CLL4, care au prezentat diferențe. În urma desfășurării studiului clinic 02CLIII s-a dovedit că Bendamustina este un tratament mai eficient decât clorambucilul deoarece determină rate de răspuns superioare și o supraviețuire fără progresia bolii crescută, față de clorambucil. Referitor la gradul de reprezentativitate al populației tratate cu bendamustină în practica clinică actuală, s-a considerat că este posibilă generalizarea rezultatelor studiului clinic 02CLIII. Nu s-au definit criterii clare conform cărora chimioterapia cu fludarabină nu este recomandată ca tratament de linia I în LLC. Ascocierea fludarabină+ciclofosfamidă+rituximab reprezintă standardul terapeutic pentru practica medicală, dacă nu este contraindicat de factori ca: vârstă, calitățile fizice și prezența comorbidităților. Impactul unei doze crescute de clorambucil asupra eficacității clinice efective a bendamustinei nu a fost determinat și este considerat un aspect important care trebuie urmărit în cercetări viitoare. Bendamustina este un medicament mai puțin toxic decât terapia asociată cu fludarabină și reprezintă o alternativă pentru pacienții diagnosticați cu LLC, la care singura opțiune terapeutică este clorambucilul. Cu toate acestea, bendamustina produce mai multe evenimente nedorite decât clorambucilul dar eficacitatea superioară determină pacienții să accepte mai ușor posibilele reacții adverse care pot să apară. Rezultatele studiului clinic 02CLIII au demonstrat rate mai mari de răspuns și o supraviețuire fără progresia bolii de 21,6 luni versus 8,3 luni după tratamentul cu bendamustină versus clorambucil. Analizele de subgrup realizate de compania producătoare au demonstrat eficacitatea clinică superioară a bendamustinei comparativ cu clorambucilul pentru pacienții cu statut de performanță scăzut și vârsta 65 ani.

9 Modelul propus de compania solicitantă a fost considerat de calitate, complex și adecvat pentru evaluarea eficacității bendamustinei în leucemia limfatică cronică. Experții evaluatori au propus ajustări în ceea ce privește frecvența transfuziilor sanguine, rata hazardului pentru supraviețuirea globală, intensitatea dozelor de bendamustină și clorambucil precum și frecvența vizitelor la un hematolog, considerate rezonabile de experții evaluatori și în urma cărora a rezultat o scădere a scorului ICER de la la Nu a fost prezentată o Schemă pentru Accesul Pacienților. Nu s-au discutat aspecte referitoare la tratamentul de ultimă instanță deoarece bendamustina a fost considerată rentabilă și tratamentul costeficient. Pe site-ul oficial al Institutului pentru Sănătate și Excelență în Îngrijire este publicat raportul de evaluare NICE care recomandă utilizarea bendamustinei ca tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (stadiul Binet B sau C) pentru pacienții la care chimioterapia cu fludarabină nu este adecvată SMC Autoritățile competente scoțiene au evaluat tehnic medicamentul cu DCI Bendamustinum și au recomandat rambursarea pentru indicația: tratament de primă linie al leucemiei limfatice cronice, stadiul Binet B sau C, pentru pacienții la care chimioterapia cu fludarabină nu este considerată adecvatăˮ[13]. Informații comparative privind eficacitatea Leucemia limfatică cronică este o afecțiune incurabilă al cărei obiectiv terapeutic este de a ameliorara supraviețuirea fără progresia bolii prin inducerea unei remisii profunde și optimizarea calității vieții. Bendamustina este un agent alchilant care a demonstrat activitate anti-tumorală in vitro diferită de a altor medicamente cu mecanism de acțiune similar. Criteriile care impun începerea trataemntului sunt: insuficiență hematopoetică (hemoglobina < 10g/dL) și/sau trombocitopenie < 100 x 10 9 /L și/sau alte simptome: - scăderea în greutate cu peste 20% în ultimele 6 luni, - febră persistentă sau recurentă de origine necunoscută (>38 0 C), - transpirații nocturne, - progresia rapidă a bolii, - risc de complicații datorită limfoamelor, care a produs creșterea în volum a organelor. În cadrul studiului clinic pivot, descris anterior în raport, a fost permisă modificarea dozei conform ghidurilor elaborate de Grupul de Lucru al Institutului Oncologic Național (NCIWG) în funcție de toxicitatea hematologică sau recomandărilor investigatorului, în cazul toxicității non-hematologice. Profilaxia hiperuricemiei a fost recomandată în vederea prevenirii nefropatiei induse de acidul uric. Nu au fost utilizate alte medicamente. Rata de abandon a fost mai mare pentru pacienții tratați cu bendamustină față de cei care au primit clorambucil, 25% versus 19%. În luna 35 au fost raportate două obiective principale: rata de răspuns global și supraviețuirea fără progresia bolii, evaluate în populația aflată în intenție de tratament. Răspunsul a fost evaluat după 3 cicluri de tratament și menținut pentru cel puțin 8 săptămâni. După obținerea unui răspuns complet sau parțial tratamentul a fost continuat pentru încă 2-3 cicluri. Dacă nu

10 s-a înregistrat nicio schimbare, medicația nu trebuie întreruptă; dacă se observă deteriorarea stării pacientului, schema terapeutică trebuie modificată. După finalizarea tratamentului, pacientul este monitorizat la fiecare 3 luni în vederea estimării răspunsului și a parametrilor privind supraviețuirea. Evaluarea finală a rezultatelor obținute a fost efectuată de un comitet independent, care nu a cunoscut tratamentul administrat. Pacienții au fost considerați non-respondenți dacă răspunsul parțial sau complet nu a fost confirmat sau expunerea tumorală nu a putut fi evaluată. Pentru bolnavii în viață, la care boala nu a progresat în momentul analizei finale a fost luată în considerare perioada cuprinsă între randomizare și ultimul moment în care nu se înregistrează creșterea frecvenței sau recidiva bolii progresive. Un număr semnificativ mai mare de pacienți au răspuns la tratamentul cu bendamustină, 68%, comparativ cu clorambucilul, 31%; riscul relativ este de 2,22 (95%CI [1,76;2,81]). Pacienții tratați cu bendamustină au înregistrat rate de răspuns complet și parțial superioare comparativ cu clorambucilul: 31% versus 1,9% respectiv 11% versus 2,6%. În general, răspunsul parțial a fost similar între grupuri 27% versus 26%. Valoarea mediană a SFP a fost semnificativ mai redusă după bendamustină, 21,6 luni față de 8,3 luni, după clorambucil; rata hazardului HR=4,37, 95%CI [3,14;6,07], diferență confirmată și la pacienții care prezintă stadiul Binet B: 21,4 versus 9,0 luni și stadiul C 25,4 luni versus 6,3 luni. Mediana duratei până la progresia bolii respectiv răspunsul complet au fost semnificativ mai mari pentru bendamustină, 23,9 luni comparativ cu clorambucilul, 8,3 luni. Răspunsul parțial a fost 17,4 luni după bendamustină și 8 luni după clorambucil. Datele privind supraviețuirea globală nu au fost considerate mature, la momentul analizei primare (după 35 de luni) și nu a fost înregistrată o diferență semnificativă între grupuri. S-au înregistrat 72 decese, 31 în grupul bendamustinei și 41 în cel al clorambucilului, HR=1,45, 95%CI [0,91;2,31]. 13 decese după tratamentul cu bendamustină și 21 după clorambucil au fost cauzate de LLC. Pacienții au fost monitorizați până la 54 de luni și rezultate care nu au fost publicate au arătat că ameliorarea SFP s-a păstrat; 21,2 luni după bendamustină și 8,8 luni după clorambucil. Un număr semnificativ mai mare de pacienți din grupul bendamustină comparativ cu clorambucil nu au primit tratament de linia doua (63 versus 35). Durata mediană până la următorul ciclu de tratament pentru populația aflată în intenție de tratament a fost 31 de luni pentru bendamustină și 10 luni pentru clorambucil. Nu a fost înregistrată o diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește supraviețuirea globală HR=1,3 în favoarea bendamustinei, dar datele au fost considerate imature. Comparativ cu clorambucilul, eficacitatea suplimentară a bendamustinei a fost atinsă fără deteriorarea calității vieții. Nu s-a demonstrat o diferență semnificativă între grupurile de tratament, din punct de vedere al calității vieții, care a fost evaluată utilizând chestionarele propuse de Organizația Europeană de Cercetare și Tratament al Cancerului: QLQ C30 și QLQ-CLL25. Informații comparative privind siguranța Evenimente adverse au fost raportate de 89% dintre pacienții din grupul bendamustinei și 81% dintre cei tratați cu clorambucil. 18 pacienți care au primit bendamustină și 5 care au utilizat clorambucil au părăsit studiul din cauza reacțiilor adverse, în special cele de hipersensibilitate. Cele mai frecvent raportate au fost evenimentele adverse hematologice, după administrarea bendamustinei: trombocitopenie 25% (tratament cu bendamustină) versus 21% (tratament cu clorambucil),

11 anemie 22% vs. 14%, neutropenie 27% vs. 14%; neutropenie grad % vs. 11%. Terapia cu bendamustină a cauzat mai multe evenimente adverse gastrointestinale comparativ cu terapia care a inclus clorambucil: o greață 19% versus 14%, o emeză 16% vs. 7%, o diaree 10% vs. 4%. Infecții severe de grad 3-4 au fost raportate de 8% respectiv 3% dintre pacienții tratați cu bendamustină și clorambucil. Sindromul de liză tumorală a fost identificat la 2 dintre pacienți după primul ciclu cu bendamustină; ambii au putut să continue terapia. Informații privind eficacitatea clinică Compania solicitantă a recomandat bendamustina ca alternativă pentru tratamentul de linia I cu clorambucil dacă pacienții sunt considerați neeligibili pentru chimioterapia cu fludarabină. Alemtuzumab este un medicament autorizat pentru pacienții diagnosticați cu LLC-B la care schemele terapeutice cu fludarabină nu sunt considerate adecvate. Accesul la tratament a fost restricționat pentru pacienții care prezentau deleția 17p. Clorambucilul este considerat medicamentul comparator pentru bendamustină relevant în practica clinică din Scoția. Studiul pivotal a demonstrat că bendamustina prezintă un beneficiu suplimentar substanțial comparativ cu clorambucilul la pacienții diagnosticați cu LLC netratați anterior. Pacienții eligibili la bendamustină nu au fost excluși din studiul clinic. Pacienții înrolați în studiul clinic prezentau o vârstă de 63 ani (valoare mediană), peste 70% au fost diagnosticați cu Binet stadiul B și 97% prezentau un scor de performanță 0 sau 1, deci au fost mai tineri și mai în formă decât cei care urmează să primească bendamustină în practica clinică. Societate Europeană de Oncologie descrie două categorii de pacienți care sunt eligibili pentru terapia de linia I: 1) apți fizic fizic activi, fără probleme severe de sănătate, cu funcție renală normală; aceștia sunt considerați, în general, eligibili pentru terapia cu fludarabină, 2) care prezintă co-morbidități asociate, la care este indicat tratamentul cu bendamustină. Design-ul deschis al studiului poate fi o cauză de bias. Rata riscului relativ ORR pentru clorambucil, conform studiului pivot, a fost mai mică, 31%, decât în alte studii pentru leucemia limfatică cronică, în care a ajuns și la 72%. Ratele de răspuns complet, înregistrate între diferite studii, au fost similare iar diferența față de răspunsul global după clorambucil a fost cauzată de variația răspunsului parțial. Doza de clorambucil diferă de cea autorizată dar s-a dovedit similară cu cea folosită în alte studii pentru LLC. În raportul de evaluare se precizează că bendamustina a fost utilizată timp de mulți ani în Germania și recent în restul Europei. Administrarea intravenoasă a bendamustinei comparativ cu cea orală a clorambucilului are implicații pentru pacient. Chiar dacă sunt disponibile date mature, interpretarea poate fi problematică și depinde de tratamentele urmate după progresia bolii.

12 Informații comparative de economie sanitară Compania producătoare a prezentat o analiză de cost-utilitate pentru compararea bendamustinei și clorambucilului ca terapie de primă linie în LLC pentru pacienții la care nu este recomandat tratamentul cu fludarabină. Clorambucilul a fost considerat un comparator relevant pentru bendamustină. A fost utilizat un model Markov iar bendamustina, în studiul pivot, a fost principala sursă a rezultatelor clinice. Modelul economic a avut o structură relativ complexă și a inclus diferite niveluri de răspuns la tratament (răspuns complet, parțial, parțial nodal și boală stabilă) pentru a cuprinde toate datele prezentate în studiul clinic care au fost considerate relevante. Datele clinice au fost extrapolate, pentru un orizont de timp, cu ajutorul modelelor statistice parametrice, de supraviețuire. În cadrul analizei de sensibilitate au fost testate diferite forme funcționale. Valoarea de utilitate a fost estimată inițial pentru pacienți, cu ajutorul datelor din chestionarul QLQ- C30 și a scalei EQ-5D. Valoarea inițială de utilitate a fost considerată de referință, ulterior aplicându-i-se diferite stadii de sănătate în cadrul studiului producătorului. Utilizarea resurselor în cadrul modelului a ținut seama de diferitele stadii de sănătate și de starea clinică. Producătorul a estimat un cost per QALY de (cost incremental de și un QALY căștigat de 1.216). A fost estimat un câștig de 1.99 ani. S-a decis că modelul a prezentat următoarele puncte slabe: - diferența în termeni de supraviețuire globală observată în studiul pivotal nu a fost considerată statistic semnificativă dar cu toate acestea, s-a aplicat în cadrul modelului; analiza de sensibilitate a exclus influența tratamentului asupra supraviețuirii globale ceea ce a rezultat într-un cost per QALY în creștere, până la aproximativ , - organizarea structurală a modelului a prevăzut că după eșecul tratamentului cu clorambucil sau bendamustină, se va utiliza o terapie cu fludarabină, ceea ce pare a fi opusă indicației autorizate pentru utilizarea bendamustinei, care specifică folosirea după eșecul terapiei cu fludarabină; rugați să comenteze, experții clinicieni au avut păreri și răspunsuri diferite; propunerea ipotezei pentru ambele brațe ale studiului a redus considerabil posibilitatea apariției unui bias de analiză, - analiza de sensibilitate suplimentară a fost realizată pentru a testa rata de răspuns la clorambucil, considerată mică în studiul pivot comparativ cu alte studii pentru LLC; analiza a indicat că rezultatele au fost relativ robuste, - pacienții înrolați în studiul clinic au fost mai tineri și mai în formă decât cei tratați cu bendamustină în practica clinică; totuși, analizele de subgrup au indicat un raport cost-eficacitate pentru bendamustină, similar la pacienți în vârstă, care prezintă un statut de performanță mai slab, - unele ipoteze utilizate în model sunt discutabile, de exemplu frecvența transfuziilor de sânge; analiza de sensibilitate a indicat că invalidarea acestor ipoteze nu a influențat decisiv rezultatele. S-a considerat că modelul economic este valid. Informații privind tratamentul leucemiei limfatice cronice conform ghidurilor clinice și protocoalelor terapeutice În ghidul clinic publicat de Societatea Europeană de Oncologie, ESMO, în anul 2010, sunt recomandate următoarele scheme terapeutice pentru tratamentul LLC stadiile Binet simptomatice A și B respectiv stadiul C:

13 tratament de primă linie fludarabină în asociere cu ciclofosfamidă și rituximab, clorambucil, în prezența unor comorbidități relevante, analogi purinici în doze mici: - fludarabină + ciclofosfamidă, - pentostatin + ciclofosfamidă+rituximab sau bendamustină terapie de linia a doua dacă boala recidivează după mai mult de 12 luni de la administrarea tratamentului inițial- se va relua schema inițială, ca tratament de linia a doua, dacă recidiva se înregistrează la mai puțin de 12 luni de la terapia inițială sau la 24 de luni după imunochimioterapie, ori boala nu răspunde la monoterapia din prima linie se recomandă: alemtuzumab urmat de transplant alogen de celule stem pentru pacienții apți din punct de vedere fizic, fludarabina+ciclofosfamidă+rituximab dacă boala a recidivat sau pacienții sunt refractari la tratamentul de primă linie cu agenți alchilanți, scheme terapeutice cu alemtuzumab sau bendamustină dacă bolnavii nu sunt apți fizic și în lipsa deleției 17p; se pot utiliza ofatumomab sau rituximab în asociere cu steroizi, în doze mari, alemtuzumab pentru pacienți care nu sunt apți fizic cu deleție 17p. Medicamente comparator pentru bendamustină considerate relevante în practica medicală din Scoția Clorambucil este un medicament comparator pentru bendamustină, considerat relevant în practica clinică din Scoția. Alemtuzumab este autorizat pentru tratamentul pacienților diagnosticați cu LLC cu celule B, pentru care chimioterapia cu fludarabină nu este recomandată dar utilizarea este restricționată la pacienții netratați anterior, cu deleție citogenetică anormală 17p. Sulfatul de vincristină, ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente oncologice este și el indicat în tratamentul LLC IQWIG Medicamentul Bendamustinum nu a fost evaluat de autoritățile competente din Germania. Precizăm că solicitantul, S.C. SANOFI ROMÂNIA S.R.L., a depus în dosarul de evaluare pentru medicamentul cu DCI Bendamustinum un raport de evaluare emis de autoritățile competente germane pentru DCI Idelalisib, din care se observă că bendamustina este considerat comparatorul relevant, în practica medicală din Germania. Nefiind un raport de clasă sau de evaluare tehnică pentru bendamustină, considerăm că nu poate fi acordat punctajul pentru acest criteriu GBA Comitetul Federal nu a publicat pe site-ul oficial o rezoluție pentru medicamentul bendamustină. 3. RAMBURSAREA MEDICAMENTULUI ÎN TARILE UNIUNII EUROPENE

14 Solicitantul a declarat pe propria răspundere că Bendamustinum este rambursat în 16 state membre ale Uniunii Europene, în procent de 100%: Austria, Belgia, Bulgaria, Cipru, Republica Cehă, Danemarca, Franța, Germania, Italia, Marea Britanie, Olanda, Polonia, Slovacia, Slovenia, Spania, Ungaria. 4. RECOMANDĂRILE GHIDURILOR CLINICE ȘI DATE PRIVIND COSTURILE TERAPIEI În ghidul clinic ESMO pentru leucemia limfatică cronică, tratamentul recomandat pentru stadiul avansat al patologiei include următoarele scheme [14]: inițierea tratamentului dacă pacienții sunt simptomatici, prezintă patologie activă (definită prin simptome B semnificative, citopenie care nu a fost determinată de un fenomen autoimun, simptome sau complicații ale limfoadenopatiei, splenomegaliei sau hepatomegaliei, timp de dublare al limfocitelor 6 luni - la pacienții cu 30 G limfocite/l- anemie autoimună și/sau trombocitopenie care prezintă un răspuns slab la terapia convențională) [I, A], prezența mutației del (17 p) sau TP53 fără terapia menționată nu reprezintă o indicație pentru tratament, FCR fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab, pentru pacienții activi fizic care nu prezintă probleme de sănătate grave și o funcție renală normală, fără mutație TP53 [I, A]; la pacienții în vârstă, dar încă în putere, FCR a cauzat mai multe reacții adverse severe comparativ cu bendamustina + rituximab (BR), de aceea, pentru acest subgrup poate fi considerată terapia cu BR chiar dacă determină un nr. mai mic de remisii complete comparativ cu FCR [I, B], asocierea altor analogi de purină: cladribină, pentostatin a condus la o activitate similară dar nu se recomandă utilizarea acestor medicamente pentru înlocuirea fludarabinei în cadrul regimurilor FCR [II, B], la pacienți în vârstă care prezintă comorbidități relevante (și nu prezintă mutația TP55) se recomandă clorambucil + anticorp CD 20 (rituximab, ofatumumab sau obinutuzumab), schemă terapeutică care prelungește supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) comparativ cu terapia standard [I, A], dacă există mutația TP 53 se recomandă tratament cu ibrutinib, idelalisib și rituximab [V, A], dacă pacienții răspund la tratamentul cu inhibitor, poate fi considerat transplantul de celule stem hematopoetice [III,B], în patologia refractară și recidivantă, tratamentul din prima linie poate fi repetat dacă se înregistrează recidiva sau progresia bolii la luni după chimioimunoterapie și mutația TP 53 a fost exclusă [III,B], dacă recidiva se constată în intervalul de luni după chimioimunoterapie sau nu se înregistrează răspuns după tratamentul de primă-linie opțiunile recomandate sunt [III,B]: agoniști BCL 2 singuri sau în asociere cu înrolarea pacienților într-un studiu clinic, ibrutinib (inhibitor de tirozin-kinază), idelalisib (inhibitor PI3K) + rituximab, alte chimioimunoterapii dacă mutația TP53 a fost exclusă, transpantul autolog de celule stem hematopoetice nu este util în LLC [I,A]. În ghidul clinic publicat în anul 2016 de Rețeaua Americană pentru Cancer (National Comprehensive Cancer Network), în vigoare, tratamentele recomandate pentru leucemia limfatică cronică sunt: LLC fără mutații del (11q) sau del (17p)

15 Pacienți care prezintă fragilitate și comorbidități (nu pot tolera analogii de purină) obinutuzumab + chlorambucil rituximab + chlorambucil rituximab corticosteroizi în doze mari chlorambucil Terapia de primă linie pacienți cu vârsta 70 de ani sau mai tineri, care prezintă comorbidități o obinituzumab + chlorambucil o rituximab+chlorambucil o bendamustină (70 mg/m 2 în ciclul I cu creșterea dozei la 90 mg/m 2 dacă este tolerată) ± rituximab o ciclofosfamidă, prednison ± rituximab o fludarabină ± rituximab o cladribină o chlorambucil pacienți cu vârsta 70 de ani sau mai în vârstă, care nu prezintă comorbidități semnificative o chimioimunoterapie FCR fludarabină, ciclofosfamidă, rituximab, FR- fludarabină, rituximab PCR pentostatin, ciclofosfamidă, rituximab bendamustină ± rituximab obinituzumab + chlorambucil. Terapia bolii recidivante reluarea tratamentului utilizat în prima linie până la obținerea unui răspuns de scurtă durată răspuns de scurtă durată la pacienți cu vârsta 70 de ani (nu se recomnadă repetarea tratamentului folosit) o ibrutinib o idelalisib + rituximab o chimioimunoterapie doze reduse de FCR, doze mici de PCR, bendamustină ± rituximab alemtuzumab ± rituximab doze crescute de rituximab (categoria 2B) o răspuns de scurtă durată la pacienți cu vârsta 70 de ani sau mai în vârstă, care nu prezintă comorbidități semnificative (nu este recomandată repetarea tratamentelor anterioare) o ibrutinib o idelalisib + rituximab o chimioimunoterapie

16 FCR, PCR, bendamustină ± rituximab fludarabină + alemtuzumab RCHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison) OFAR (oxaliplatină, fludarabină, citarabină, rituximab) ofatumumab lenalidomidă ± rituximab alemtuzumab ± rituximab metilprednisolon în doze mari (HDMP) + rituximab LLC cu mutație del (17p) Tratament de primă linie (în ordine alfabetică) o alemtuzumab ± rituximab o FCR o FR o HDMP + rituximab o ibrutinib o obinutuzumab + chlorambucil Terapia bolii refractare, recidivante o alemtuzumab ± rituximab o RCHOP o CFAR (ciclofosfamidă, fludarabină, alemtuzumab, rituximab) o HDMP + rituximab o ibrutinib o idelalisib + rituximab o lenalidomide ± rituximab o oftumumab o OFAR LLC cu mutație del (11q) Tratament de primă linie pacienți cu vârsta 70 ani sau mai tineri, care prezintă comorbidități o obinutuzumab + chlorambucil o rituximab + chlorambucil o bendamustină (70 mg/mm 2 în ciclul I cu creșterea dozelor până la 90 mg/mm 2 dacă este tolerat) ± rituximab o ciclofosfamidă, prednison ± rituximab o doze mici de FCR o rituximab o chlorambucil pacienți cu vârsta 70 de ani sau mai în vârstă care nu prezintă comorbidități semnificative o chimioimunoterapie FCR

17 bendamustină ± rituximab PCR obinutuzumab + chlorambucil Terapia bolii refractare, recidivante răspuns prelungit reluarea tratamentului din prima linie terapeutică până la obținerea unui răspuns de scurtă durată răspuns de scurtă durată la pacienții cu vârsta 70 ani (nu se recomandă reluarea terapiei) o ibrutinib o idelalisib+rituximab o chimioimunoterapie doze mici de FCR doze mici de PCR bendamustină ± rituximab HDMP + rituximab Rituximab + chlorambucil o ofatumumab o lenalidomidă ± rituximab o alemtuzumab ± rituximab o doze mari de rituximab (categoria 2B) răspuns de scurtă durată pentru pacienți cu vârsta 70 de ani sau mai în vârstă care nu prezintă comorbidități semnificative (reluarea tratamentului nu este recomandată) o ibrutinib o idelalisib+rituximab o chimioimunoterapie FCR PCR bendamustină ± rituximab fludarabină + alemtuzumab RCHOP OFAR o ofatumumab o lenalidomidă ± rituximab o alemtuzumab ± rituximab o HDMP + rituximab Date privind costurile terapiei Medicamente utilizate în tratamentul leucemiei limfatice cronice pentru care au fost elaborate protocoale terapeutice, aprobate prin Ordinul ministrului Sănătății Publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări Sociale de Sănătate nr. 1301/500/2008, în vigoare la data întocmirii prezentului raport sunt următoarele: 1) fludarabinum, indicat în leucemia limfatică cronică cu celule B, boală primitivă a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente ; Fludara se utilizează în monoterapie sau asociere cu ciclofosfamidă pentru:

18 tratamentul inițial al LLC, pacienții diagnosticați cu LLC la care boala nu a răspuns sau a progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel puțin un agent alchilant, la schema fludarabina + ciclofosfamidă se poate asocia și alemtuzumab (anticorp monoclonal) pentru obținerea unor rate de remisie înalte și de calitate superioară, pacienți care prezintă comorbidități doza de fludarabină poate fi redusă; 2) rituximabum, indicat în leucemia limfatică cronică netratată anterior sau dacă au fost înregistrate recăderi, în asociere cu chimioterapia ; 3) ofatumumab, indicat în: leucemia limfatică cronică netratată anterior pentru pacienţii care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină ofatumumab + clorambucil sau bendamustină; leucemia limfatică cronică refractară la pacienţii refractari la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab; leucemia limfatică cronică recidivată ofatumumab + fludarabină și ciclofosfamidă; 4) ibrutinibum, indicat: ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică netratați anterior; ca monoterapie sau în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) în tratamentul pacienţilor adulţi cu LLC cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară, 5) obinutuzumab, indicat în asociere cu clorambucil pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă ; 6) chlorambucilum, indicat în schemele de tratament ale leucemiei limfocitare cronice. Solicitantul a propus ca medicament comparator pentru bendamustină, rituximabul. Medicamentul rituximab este rambursat pentru administrarea în asociere cu chimioterapia, pentru LLC netratată anterior sau după recăderi. Considerăm că acest medicament nu se adresează aceluiași segment populațional ca bendamustina, respectiv tratament de primă linie al LLC (stadiul B sau C Binet) numai pentru pacienţii la care nu este indicată chimioterapia cu fludarabină. Rituximab nu este un medicament comparator relevant pentru bendamustină în leucemia limfatică cronică. Dintre toate medicamentele recomandate pentru tratamentul LLC, ofatumumab se adresează aceluiași segment populațional ca și bendamustina- pacienți care nu au primit tratament anterior și nu sunt eligibili pentru chimioterapia cu fludarabină- prezintă un mod de administrare similar și un efect farmacodinamic principal, final, de reducere a numărului limfocitelor. Ofatumumab este un medicament comparator relevant pentru bendamustină. Ofatumumab Arzerra 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă (Novartis Europharm Limited - Marea Britanie) este condiționat în cutii cu 3 flacoane din sticlă x 5ml concentrat pentru soluție perfuzabilă (100mg ofatumumab) care au prețul cu amănuntul maximal cu TVA 3017,81 lei.

19 Arzerra 1000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă (Novartis Europharm Limited - Marea Britanie) este condiționat în cutii cu un flacon din sticlă x 50ml (20mg/ml) concentrat pentru soluție perfuzabilă + 2 seturi de extensie care au prețul cu amănuntul maximal cu TVA 9855,18 lei. Conform RCP-ului, pentru LLC netratată anterior, doza de ofatumumab recomandată şi schema de administrare sunt: ciclul 1: 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8, ciclurile ulterioare (până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri): 1000 mg în ziua 1 la fiecare 28 de zile. Fiecare ciclu durează 28 zile. Numărătoarea începe din ziua 1 a ciclului. Costul celor 12 cicluri de tratament (maximul de administrări, conform RCP) este: , 39 lei (3017,81 lei/z ,93 lei/flacon x 10 flacoane în Z ,93 lei/flacon x 10 flacoane x 11 administrări), cu flacoane care conțin 100 mg ofatumumab, ,97 lei (3017,81 lei ,18lei/flacon ,18 lei/flacon x 11 administrări), cu flacoane de 100 mg și 1000 mg ofatumumab. Bendamustinum Bendamustina Zentiva 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (S.C. SANOFI ROMÂNIA S.R.L.) este condiționată în cutii cu 5 flacoane din sticlă brună, cu capacitate de: - 25ml cu pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă care conține 25mg clorhidrat de bendamustină, care are prețul cu amănuntul maximal cu TVA 1083,26 lei și - 50ml cu pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă care conține 100mg clorhidrat de bendamustină, care are prețul cu amănuntul maximal cu TVA 4120,53 lei. Conform RCP-ului, bendamustina se administrează în leucemia limfatică cronică ca monoterapie în doze de 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 4 săptămâni. Nu este precizată durata tratamentului. Pentru calculul costului terapiei am considerat o perioadă de 12 cicluri, concordantă cu durata maximă a tratamentului cu ofatumumab. Un adult cu o înălțime medie de 175 cm și greutate corporală de 70 kg are o suprafață corporală de 1,85 m 2, deci doza de bendamustină este 100 x 1,85 = 185 mg, respectiv 2 flacoane de 100 mg (sau 8 flacoane de 25 mg) pentru fiecare administrare. Costul tratamentului cu bendamustină pentru 12 cicluri terapeutice este: ,4 lei [216,65 lei/flacon x 8 flacoane (Z1 și Z2) x 12 cicluri], dacă se utilizează flacoanele cu 25 mg bendamustină, ,4 lei [824,10 lei/flacon x 2 flacoane (Z1 și Z2) x 12 cicluri], dacă se folosesc flacoanele cu 100 mg bendamustină. Din compararea costurilor celor două terapii se observă că terapia bendamustină are un cost mai mic cu 83,69% (bendamustină 100 mg, ofatumumab 1000 mg) respectiv cu 83,19% (bendamustină 25 mg și ofatumumab 100 mg) comparativ cu tratamentul ofatumumab.

20 5. PUNCTAJ Criterii de evaluare Punctaj Total 1. Evaluări HTA internaționale 1.1.HAS - BT NICE/SMC recomandat fără restricții IQWIG/G-BA - nu a fost evaluat 0 2. Statutul de compensare al DCI în statele membre ale UE 16 țări Costurile terapiei impact bugetar negativ TOTAL PUNCTAJ 85 puncte 6. CONCLUZIE Conform O.M.S. 861/2014 cu modificările și completările ulterioare, medicamentul Bendamustinum, utilizat ca terapie pentru leucemia limfatică cronică întrunește punctajul de admitere necondiționată în Lista care cuprinde denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate. 7. RECOMANDĂRI Recomandăm elaborarea protocolului terapeutic pentru medicamentul cu DCI Bendamustinum indicat ca tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină. 8. REFERINȚE BIBLIOGRAFICE 1. Rezumatul Caracteristicilor Produsului, Bendamustină Zentiva 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă; Haute Autorité de Santé, Commission de la Transparence, Levact 2,5 mg/ml poudre por solution à diluer pour perfusion, Avis 29 Juin 2016; 4. Institut National du Cancer, Les cancers en France, 2013; 5. Binet J.L. et al., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis, Cancer 1981, 48: ; 6. Hallek M., Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment, Am. J. Hematology, 2013, 88:804-16; 7. Hallek M. et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cnacer Institute-Working Group 1996 guidelines, Blood 2008, 111: ; 8. Rosi D et al., Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia, Blood 2013, 121: ; 9. Laurenti L.et al., Bendamustine in combination with rituximab for elderly patients with previously untreated B-cell chronic lymphocytic leukemia: A retrospective analysis of real-life practice in Italian hematology departments, Leuk Res 2015; 39, ;

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE VENETOCLAX

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE VENETOCLAX RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE VENETOCLAX INDICAȚII: VENCLYXTO ÎN MONOTERAPIE ESTE INDICAT PENTRU TRATAMENTUL LEUCEMIEI LIMFOCITARE CRONICE (LLC): ÎN PREZENŢA DELEŢIEI 17P SAU A MUTAŢIEI TP53

More information

Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice

Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice "Îmbunătăţirea proceselor şi activităţilor educaţionale în cadrul programelor de licenţă şi masterat în domeniul

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BEVACIZUMABUM INDICAȚIA: NEOPLASM OVARIAN EPITELIAL AL TROMPELOR UTERINE ŞI NEOPLASMUL PERITONEAL PRIMAR

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BEVACIZUMABUM INDICAȚIA: NEOPLASM OVARIAN EPITELIAL AL TROMPELOR UTERINE ŞI NEOPLASMUL PERITONEAL PRIMAR RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BEVACIZUMABUM INDICAȚIA: NEOPLASM OVARIAN EPITELIAL AL TROMPELOR UTERINE ŞI NEOPLASMUL PERITONEAL PRIMAR Data depunerii dosarului 27798 Număr dosar 29.06.2017

More information

Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate

Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate 3 noiembrie 2017 Clemente Kiss KPMG in Romania Agenda Ce este un audit la un IMM? Comparatie: audit/revizuire/compilare Diferente: audit/revizuire/compilare

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: PEMBROLIZUMABUM

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: PEMBROLIZUMABUM RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: PEMBROLIZUMABUM INDICAȚIE: MONOTERAPIE PENTRU TRATAMENTUL DE PRIMĂ LINIE AL CARCINOMULUI PULMONAR, ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC), METASTATIC, LA

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PALBOCICLIBUM

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PALBOCICLIBUM RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PALBOCICLIBUM INDICAȚII TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR AVANSAT LOCAL SAU METASTATIC POZITIV PENTRU RECEPTORUL PENTRU HORMONI (HR) ȘI NEGATIV PENTRU RECEPTORUL

More information

GHID DE TERMENI MEDIA

GHID DE TERMENI MEDIA GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile

More information

Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban

Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Sumar 1. Indicele de refracţie al unui mediu 2. Reflexia şi refracţia luminii. Legi. 3. Reflexia totală 4. Oglinda plană 5. Reflexia şi refracţia luminii în natură

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE SECUKINUMABUM

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE SECUKINUMABUM RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE SECUKINUMABUM INDICAȚIA: TRATAMENTUL PSORIAZISULUI ÎN PLĂCI, MODERAT PÂNĂ LA SEVER, LA ADULŢI CARE SUNT CANDIDAŢI PENTRU TERAPIE SISTEMICĂ Data depunerii dosarului

More information

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare

More information

Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 -

Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Barionet 50 este un lan controller produs de Barix, care poate fi folosit in combinatie cu Metrici LPR, pentru a deschide bariera atunci cand un numar de

More information

Structura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin

Structura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Structura și Organizarea Calculatoarelor Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Chapter 3 ADUNAREA ȘI SCĂDEREA NUMERELOR BINARE CU SEMN CONȚINUT Adunarea FXP în cod direct Sumator FXP în cod direct Scăderea

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE VEDOLIZUMABUM

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE VEDOLIZUMABUM RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE VEDOLIZUMABUM INDICAȚIA: BOALA CROHN, MODERAT PÂNĂ LA SEVER ACTIVĂ, LA PACIENȚII ADULȚI CARE AU RĂSPU INADECVAT, NU AU RĂSPU SAU AU PREZENTAT INTOLERANŢĂ LA

More information

Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii

Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii www.pwc.com/ro Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii 1 Perioada de observaţie - Vânzarea de stocuri aduse în garanţie, în cursul normal al activității - Tratamentul leasingului

More information

Cristina ENULESCU * ABSTRACT

Cristina ENULESCU * ABSTRACT Cristina ENULESCU * REZUMAT un interval de doi ani un buletin statistic privind cele mai importante aspecte ale locuirii, în statele perioada 1995-2004, de la 22,68 milioane persoane la 21,67 milioane.

More information

EFICACITATEA STALEVO ÎN TRATAMENTUL FLUCTUAŢIILOR MOTORII DIN BOALA PARKINSON

EFICACITATEA STALEVO ÎN TRATAMENTUL FLUCTUAŢIILOR MOTORII DIN BOALA PARKINSON 11 PROBLEME DE TERAPIE EFICACITATEA STALEVO ÎN TRATAMENTUL FLUCTUAŢIILOR MOTORII DIN BOALA PARKINSON Efficiency of Stalevo in treatment of motor fluctuations from Parkinson disease Dr. Armand Frăsineanu

More information

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%] Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:

More information

Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU

Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Controlul versiunilor - necesitate Caracterul colaborativ al proiectelor; Backup pentru codul scris Istoricul modificarilor Terminologie și concepte VCS Version Control

More information

Procesarea Imaginilor

Procesarea Imaginilor Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: TOFACITINIB INDICAŢIA: ARTRITA REUMATOIDA Data depunerii dosarului 02.11.2017 Numărul dosarului 32663 PUNCTAJ: 87 1. DATE GENERALE 1.1. DCI: TOFACITINIB

More information

Mecanismul de decontare a cererilor de plata

Mecanismul de decontare a cererilor de plata Mecanismul de decontare a cererilor de plata Autoritatea de Management pentru Programul Operaţional Sectorial Creşterea Competitivităţii Economice (POS CCE) Ministerul Fondurilor Europene - Iunie - iulie

More information

Semnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC)

Semnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) Semnale şi sisteme Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) http://shannon.etc.upt.ro/teaching/ssist/ 1 OBIECTIVELE CURSULUI Disciplina îşi propune să familiarizeze

More information

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)

More information

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PEMBROLIZUMABUM MONOTERAPIE ÎN MELANOM AVANSAT (NEREZECABIL SAU METASTATIC)

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PEMBROLIZUMABUM MONOTERAPIE ÎN MELANOM AVANSAT (NEREZECABIL SAU METASTATIC) RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE PEMBROLIZUMABUM INDICAȚIA: MONOTERAPIE ÎN MELANOM AVANSAT (NEREZECABIL SAU METASTATIC) Data depunerii dosarului 31.03.2016 Număr dosar 24169 PUNCTAJ: 70 1. DATE

More information

The driving force for your business.

The driving force for your business. Performanţă garantată The driving force for your business. Aveţi încredere în cea mai extinsă reţea de transport pentru livrarea mărfurilor în regim de grupaj. Din România către Spania în doar 5 zile!

More information

Ghid. pentru efectuarea analizei impactului bugetar pentru includerea noilor medicamente în lista de medicamente compensate în Republica Moldova

Ghid. pentru efectuarea analizei impactului bugetar pentru includerea noilor medicamente în lista de medicamente compensate în Republica Moldova Anexa nr.2 La Regulamentul privind mecanismul de includere/excludere a medicamentelor pentru compensare din fondurile asigurării obligatorii de asistenţă medicală Ghid pentru efectuarea analizei impactului

More information

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe

More information

Subiecte Clasa a VI-a

Subiecte Clasa a VI-a (40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: APIXABANUM

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: APIXABANUM RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: APIXABANUM INDICAŢIA: prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: BLINATUMOMABUM

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: BLINATUMOMABUM RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: BLINATUMOMABUM INDICAȚIE: TRATAMENTUL ADULŢILOR CU LEUCEMIE LIMFOBLASTICĂ ACUTĂ (LLA) CU PRECURSOR DE CELULĂ B, REFRACTARĂ SAU RECIDIVATĂ, CU CROMOZOM PHILADELPHIA

More information

Evoluția pieței de capital din România. 09 iunie 2018

Evoluția pieței de capital din România. 09 iunie 2018 Evoluția pieței de capital din România 09 iunie 2018 Realizări recente Realizări recente IPO-uri realizate în 2017 și 2018 IPO în valoare de EUR 312.2 mn IPO pe Piața Principală, derulat în perioada 24

More information

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE ALIROCUMABUM INDICAȚII: LA PACIENȚII ADULŢI CU HIPERCOLESTEROLEMIE PRIMARĂ (FAMILIALĂ HETEROZIGOTĂ ŞI NON-FAMILIALĂ) SAU CU DISLIPIDEMIE MIXTĂ, CA ADJUVANT LA

More information

Keywords: QOL, renal transplant, anephric patient, haemodialysis, renal failure due to malignant lithiasis.

Keywords: QOL, renal transplant, anephric patient, haemodialysis, renal failure due to malignant lithiasis. STUDIUL CALITĂŢII VIEŢII FOLOSIND SF-36 HEALTH SURVEY TEST LA PACIENŢI TRANSPLANTAŢI, PACIENŢI HEMODIALIZAŢI, PACIENŢI ANEFRICI DUPĂ NEOPLASME RENALE ŞI PACIENŢI UREMICI CU UROLITIAZĂ MALIGNĂ COMPARATIVE

More information

CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET

CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET Str. Dem. I. Dobrescu, nr. 2-4, Sector 1, CAIET DE SARCINI Obiectul licitaţiei: Kick off,

More information

COMUNICAT DE PRESĂ Comunicat de presă EMA referitor la actualizarea recomandărilor privind administrarea ibuprofenului în doze mari

COMUNICAT DE PRESĂ Comunicat de presă EMA referitor la actualizarea recomandărilor privind administrarea ibuprofenului în doze mari COMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatului de presă al Agenţiei Europene a Medicamentului

More information

ISBN-13:

ISBN-13: Regresii liniare 2.Liniarizarea expresiilor neliniare (Steven C. Chapra, Applied Numerical Methods with MATLAB for Engineers and Scientists, 3rd ed, ISBN-13:978-0-07-340110-2 ) Există cazuri în care aproximarea

More information

Recomandări de tratament pentru persoanele cu leucemie mieloidă cronică (LMC)

Recomandări de tratament pentru persoanele cu leucemie mieloidă cronică (LMC) Recomandări de tratament pentru persoanele cu leucemie mieloidă cronică (LMC) Un rezumat pentru pacienți al recomandărilor organizației europene LeukemiaNet (2013) pentru managementul leucemiei mieloide

More information

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M )

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M ) FLEXIMARK FCC din oțel inoxidabil este un sistem de marcare personalizată în relief pentru cabluri și componente, pentru medii dure, fiind rezistent la acizi și la coroziune. Informații Included in FLEXIMARK

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: SACUBITRIL/VALSARTAN

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: SACUBITRIL/VALSARTAN RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: SACUBITRIL/VALSARTAN INDICAȚIE: Entresto este indicat la pacienții adulți în tratamentul insuficienței cardiace simptomatice cronice, cu fracție de ejecție

More information

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe Candlesticks 14 Martie 2013 Lector : Alexandru Preda, CFTe Istorie Munehisa Homma - (1724-1803) Ojima Rice Market in Osaka 1710 devine si piata futures Parintele candlesticks Samurai In 1755 a scris The

More information

vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13 valent, adsorbit)

vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13 valent, adsorbit) EMA/90006/2015 EMEA/H/C/001104 Rezumat EPAR destinat publicului vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (13 valent, adsorbit) Prezentul document este un rezumat al Raportului public european de evaluare

More information

Februarie Stimate Profesionist din domeniul sănătăţii,

Februarie Stimate Profesionist din domeniul sănătăţii, Februarie 2016 Mirena 20 micrograme/ 24 ore sistem cu cedare intrauterină și Jaydess 13,5 mg sistem cu cedare intrauterină: Riscul de perforaţie uterină asociat cu utilizarea contraceptivelor intrauterine

More information

I NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE

I NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE CERCETARE Management în sănătate XIV/2/2010; pp 28-37 I NTRODUCERE În ultimele decade a crescut interesul pentru măsurarea consecinţelor tulburărilor mintale asupra activităţilor zilnice şi asupra rolurilor

More information

Documentaţie Tehnică

Documentaţie Tehnică Documentaţie Tehnică Verificare TVA API Ultima actualizare: 27 Aprilie 2018 www.verificaretva.ro 021-310.67.91 / 92 info@verificaretva.ro Cuprins 1. Cum funcţionează?... 3 2. Fluxul de date... 3 3. Metoda

More information

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: "9",

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: 9, La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9", "125", 1573" - se va scrie fara ghilimele) Parola: -

More information

Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare

Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare 2 Metode structurate (inclusiv metodele OO) O mulțime de pași și

More information

Raport Financiar Preliminar

Raport Financiar Preliminar DIGI COMMUNICATIONS NV Preliminary Financial Report as at 31 December 2017 Raport Financiar Preliminar Pentru anul incheiat la 31 Decembrie 2017 RAPORT PRELIMINAR 2017 pag. 0 Sumar INTRODUCERE... 2 CONTUL

More information

Anexa II. Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă

Anexa II. Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă Anexa II Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă 9 Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru Rocephin şi denumirile asociate

More information

EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri

EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri 25/04/2016 EMA/266665/2016 EMA confirmă recomandările pentru reducerea la minimum a riscului de apariție a infecției cerebrale LMP asociată cu utilizarea Tysabri La pacienții cu risc crescut, trebuie avută

More information

Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs

Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs Acta Technica Napocensis: Civil Engineering & Architecture Vol. 57, No. 1 (2014) Journal homepage: http://constructii.utcluj.ro/actacivileng Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete

More information

Implicaţii practice privind impozitarea pieţei de leasing din România

Implicaţii practice privind impozitarea pieţei de leasing din România www.pwc.com Implicaţii practice privind impozitarea pieţei de leasing din România Valentina Radu, Manager Alexandra Smedoiu, Manager Agenda Implicaţii practice în ceea ce priveşte impozitarea pieţei de

More information

Regimul juridic al contractelor cost-volum/cost-volumrezultat

Regimul juridic al contractelor cost-volum/cost-volumrezultat Regimul juridic al contractelor cost-volum/cost-volumrezultat Ionela DINA 1 REZUMAT Strategia Naţională de Sănătate 2014-2020 este menită să asigure o articulare fermă nu doar la contextul european, la

More information

ANALIZA DE SITUAŢIE I. Date statistice A. Internaţionale

ANALIZA DE SITUAŢIE I. Date statistice A. Internaţionale ANALIZA DE SITUAŢIE I. Date statistice A. Internaţionale Presiunea arterială crescută este principalul factor de risc pentru deces şi disabilitate la scară globală, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii

More information

Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB

Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Programul MATLAB dispune de o colecţie de funcţii şi interfeţe grafice, destinate lucrului cu Reţele Neuronale Artificiale, grupate sub numele de Neural Network Toolbox.

More information

Nume şi Apelativ prenume Adresa Număr telefon Tip cont Dobânda Monetar iniţial final

Nume şi Apelativ prenume Adresa Număr telefon  Tip cont Dobânda Monetar iniţial final Enunt si descriere aplicatie. Se presupune ca o organizatie (firma, banca, etc.) trebuie sa trimita scrisori prin posta unui numar (n=500, 900,...) foarte mare de clienti pe care sa -i informeze cu diverse

More information

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari Compania Misiune. Viziune. Misiunea noastră este de a contribui la îmbunătăţirea serviciilor medicale din România prin furnizarea de produse şi servicii de cea mai înaltă calitate, precum şi prin asigurarea

More information

Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I

Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Studiile clinice sunt studii de cercetare efectuate pe persoane voluntare, cu scopul de a raspunde unor întrebari stiintifice specifice. În

More information

Numele inventat Numele. Ciprofloxacin Nycomed. Ciprofloxacin Nycomed. Ciprofloxacin Nycomed. Ciprofloxacin Nycomed

Numele inventat Numele. Ciprofloxacin Nycomed. Ciprofloxacin Nycomed. Ciprofloxacin Nycomed. Ciprofloxacin Nycomed ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMA FARMACEUTICĂ, CONCENTRAŢIA, CALEA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTULUI, SOLICITANTUL, DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE Statul Membru

More information

Model dezvoltat de analiză a riscului 1

Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Drd. Georgiana Cristina NUKINA Abstract Prin Modelul dezvoltat de analiză a riscului se decide dacă măsurile de control sunt adecvate pentru implementare.totodată,analiza

More information

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTEREIN VITRO LA PLANTE FURAJERE INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, C.Bindea, Dorina Brătfălean*, St.Popescu, D.Pamfil Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru

More information

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE

INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII IN VITRO LA PLANTE FURAJERE INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, Dorina Brătfălean*, C.Bindea, D.Pamfil*, St.Popescu Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru Tehnologii

More information

STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU

STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 00 ÎN JUDEŢUL SIBIU Dr. Doina MERLA, Doctor în medicină, licenţiată în asistenţă medicală

More information

Eurotax Automotive Business Intelligence. Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale

Eurotax Automotive Business Intelligence. Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale Eurotax Automotive Business Intelligence Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale Conferinta Nationala ALB Romania Bucuresti, noiembrie 2016 Cristian Micu Agenda Despre Eurotax Produse si clienti

More information

DECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului produselor pentru construcții UE 305/2011/UE

DECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului produselor pentru construcții UE 305/2011/UE S.C. SWING TRADE S.R.L. Sediu social: Sovata, str. Principala, nr. 72, judetul Mures C.U.I. RO 9866443 Nr.Reg.Com.: J 26/690/1997 Capital social: 460,200 lei DECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului

More information

STARS! Students acting to reduce speed Final report

STARS! Students acting to reduce speed Final report STARS! Students acting to reduce speed Final report Students: Chiba Daniel, Lionte Radu Students at The Police Academy Alexandru Ioan Cuza - Bucharest 25 th.07.2011 1 Index of contents 1. Introduction...3

More information

EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005

EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 metodologia cercetării (validitate) = EPIDEMIOLOGIA CLINICĂ cercetare clinică ŞI BIOSTATISTICA articol, prezentare evaluarea critică

More information

A NOVEL ACTIVE INDUCTOR WITH VOLTAGE CONTROLLED QUALITY FACTOR AND SELF-RESONANT FREQUENCY

A NOVEL ACTIVE INDUCTOR WITH VOLTAGE CONTROLLED QUALITY FACTOR AND SELF-RESONANT FREQUENCY BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LX (LXIV), Fasc. 4, 2014 Secţia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ A NOVEL ACTIVE INDUCTOR

More information

CERCETAREA ONLINE FLASH! PREP IN EUROPE: PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP UNAIDS

CERCETAREA ONLINE FLASH! PREP IN EUROPE: PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP UNAIDS PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP APPROVED BY SUPPORTED BY UNAIDS 2 CE ESTE PREP? PrEP (profilaxia pre-expunere) denumește utilizarea unui medicament antiretroviral HIV de către o persoană

More information

MS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila

MS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila MS POWER POINT s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila chirila@cs.upt.ro http://www.cs.upt.ro/~chirila Pornire PowerPoint Pentru accesarea programului PowerPoint se parcurg următorii paşi: Clic pe butonul de

More information

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare P. G. Casali 1, L. Jost 2, P. Reichardt 3, M. Schlemmer 4 & J.-Y. Blay 5 Din partea Grupului de Lucru

More information

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE BOBST EXPERTFOLD 80 ACCUBRAILLE GT Utilajul ACCUBRAILLE GT Bobst Expertfold 80 Aplicarea codului Braille pe cutii a devenit mai rapidă, ușoară și mai eficientă

More information

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator

More information

Motivul este reprezentat de complexitatea și dificultatea gestionării supradozajului în cazul formelor farmaceutice cu eliberare modificată.

Motivul este reprezentat de complexitatea și dificultatea gestionării supradozajului în cazul formelor farmaceutice cu eliberare modificată. COMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatului de presă al Agenţiei Europene a Medicamentului

More information

Având în vedere: Nr. puncte 1 pe serviciu medical. Denumire imunizare. Număr. Nr. total de puncte. servicii medicale. Denumirea serviciului medical

Având în vedere: Nr. puncte 1 pe serviciu medical. Denumire imunizare. Număr. Nr. total de puncte. servicii medicale. Denumirea serviciului medical CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE ORDIN privind modificarea Ordinului preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 571/2011 pentru aprobarea documentelor justificative privind raportarea

More information

PACHETE DE PROMOVARE

PACHETE DE PROMOVARE PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul

More information

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ecansya 150 mg comprimate filmate Ecansya 300 mg comprimate filmate Ecansya 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA

More information

Studiu: IMM-uri din România

Studiu: IMM-uri din România Partenerul tău de Business Information & Credit Risk Management Studiu: IMM-uri din România STUDIU DE BUSINESS OCTOMBRIE 2015 STUDIU: IMM-uri DIN ROMÂNIA Studiul privind afacerile din sectorul Întreprinderilor

More information

D în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm

D în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm Preparatory Problems 1Se dau punctele coliniare A, B, C, D în această ordine aî AB 4 cm, AC cm, BD 15cm a) calculați lungimile segmentelor BC, CD, AD b) determinați distanța dintre mijloacele segmentelor

More information

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5194/2005/01 Anexa 2 NR. 5195/2005/01 NR. 5196/2005/01 NR. 5197/2005/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ

More information

SAG MITTIGATION TECHNICS USING DSTATCOMS

SAG MITTIGATION TECHNICS USING DSTATCOMS Eng. Adrian-Alexandru Moldovan, PhD student Tehnical University of Cluj Napoca. REZUMAT. Căderile de tensiune sunt una dintre cele mai frecvente probleme care pot apărea pe o linie de producţie. Căderi

More information

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Caspofungin Accord 50 mg, pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Caspofungin Accord 70 mg, pulbere

More information

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date.

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. 9. Memoria Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. Primul nivel conține memorie de program cache (L1P) și memorie de date cache (L1D). Al doilea

More information

ANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE)

ANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE) ANTICOLLISION ALGORITHM FOR VV AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP VV (VEHICLE-TO-VEHICLE) 457 Florin MARIAŞIU*, T. EAC* *The Technical University

More information

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: ATALUREN

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: ATALUREN RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: ATALUREN INDICAȚIE: TRATAMENTUL PACIENŢILOR AMBULATORII CU VÂRSTA DE 5 ANI ŞI PESTE CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE DETERMINATĂ DE O MUTAŢIE DE TIP NONSENS

More information

Ce știm și ce nu știm despre consumul dăunător de alcool?

Ce știm și ce nu știm despre consumul dăunător de alcool? Studiu privind impactul economic al consumului dăunător de alcool asupra sistemului de sănătate din România Ce știm și ce nu știm despre consumul dăunător de alcool? Consum: UE România Există cel mai înalt

More information

ABORDĂRI INOVATIVE PRIVIND INDICATORI ECONOMICI LA NIVELUL UNIUNII EUROPENE

ABORDĂRI INOVATIVE PRIVIND INDICATORI ECONOMICI LA NIVELUL UNIUNII EUROPENE ABORDĂRI INOVATIVE PRIVIND INDICATORI ECONOMICI LA NIVELUL UNIUNII EUROPENE Paul Vasile ZAI Daniela Irina NEMEŞ Paul Vasile ZAI Conf. univ. dr., Departamentul de Administraţie și Management Public, Facultatea

More information

Rezultate ale studiului de prevalenţă privind comorbidităţile la diferiţi pacienţi 1

Rezultate ale studiului de prevalenţă privind comorbidităţile la diferiţi pacienţi 1 Rezultate ale studiului de prevalenţă privind comorbidităţile la diferiţi pacienţi 1 A. CAPISIZU Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, București A. ZAMFIRESCU Universitatea de Medicină și

More information

Transmiterea datelor prin reteaua electrica

Transmiterea datelor prin reteaua electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan cel Mare din Suceava Facultatea de Inginerie Electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan

More information

The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 2018

The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 2018 The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 08 Problem. Prove that the equation x +y +z = x+y +z + has no rational solutions. Solution. The equation can be written equivalently (x ) + (y ) + (z ) =

More information

Excel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A.

Excel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A. Excel Advanced Curriculum Școala Informală de IT Tel: +4.0744.679.530 Web: www.scoalainformala.ro / www.informalschool.com E-mail: info@scoalainformala.ro Cuprins 1. Funcții Excel pentru avansați 2. Alte

More information

XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului?

XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului? XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului? În timp ce în capitolele IX şi X am vorbit despre semnificaţia clinică a rezultatelor unui RCT (mărimea efectului), de această dată ne vom ocupa

More information

Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Leucemia acută limfoblastică la pacienții adulți: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines

More information

Printesa fluture. Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru

Printesa fluture. Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru Printesa fluture Love, romance and to repent of love. in romana comy90. Formular de noastre aici! Reduceri de pret la stickere pana la 70%. Stickerul Decorativ,

More information

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale.

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale. Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale 15 ani de activitate in domeniul procesarii numerice a semnalelor Solutii de inalta acuratete pentru analiza sunetelor, vibratiilor si

More information

PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ

PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ OUTILINE Studiul caz-martor Studiul caz-martor de tip cuib (nested case-control study) Studiul caz-martor de tip incidenţă-densitate STUDIUL

More information

octombrie 2009 Sondaj naţional BENEFICIAR:

octombrie 2009 Sondaj naţional BENEFICIAR: Raport de cercetare octombrie 2009 Sondaj naţional BENEFICIAR: Studiul de faţă a fost realizat de INSOMAR în perioada 8-11 octombrie 2009, la comanda Realitatea TV; Cercetarea a fost realizată folosind

More information

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 75/00/0 Anexa NR. 7/00/0-0 NR. 77/00/0-0 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR STALORAL 0 IR/ml, spray sublingual Extract alergenic standardizat STALORAL 00

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT PROGNOSTICUL CANCERULUI DE COL

More information