REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT FACTORI REGLATORI AI METABOLISMULUI FOSFOCALCIC ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI DE BOALĂ

Transcription

1 REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT FACTORI REGLATORI AI METABOLISMULUI FOSFOCALCIC ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI DE BOALĂ CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Dumitru D. BRĂNIȘTEANU DOCTORAND Alina-Andreea GAȚU Investeşte în oameni! Proiect confinanțat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane Axa prioritară 1 Educaţia şi formarea în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere Domeniul major de intervenţie 1.5 Programe doctorale și post-doctorale în sprijinul cercetării Titlul proiectului: Parteneriat strategic pentru creșterea calității cercetării științifice din universitățile medicale prin acordarea de burse doctorale și postdoctorale - DocMed.net_2.0 Contract nr. POSDRU/159/1.5/S/ Beneficiar: Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca 2017

2 Doresc să aduc sincere mulțumiri domnului Prof. Dr. Dumitru D. Brănișteanu pentru coordonarea întregului parcurs al studiilor doctorale și pentru orientarea pertinentă a demersului de informare și investigare științifică. Mulțumiri colaboratorului direct, Dr. Cristian Velicescu, care a asigurat urmărirea pacienților în Clinica de Chirurgie, măsurarea adenoamelor paratiroidiene și recoltarea parathormonului intraoperator. Alese mulțumiri comisiei de îndrumare a tezei de doctorat, formată din doamna Prof. Dr. Voichița Mogoș, doamna Conf. Dr. Cristina Preda și doamna Șef Lucr. Dr. Maria Christina Ungureanu, de la disciplina de Endocrinologie, pentru recomandările oferite pe parcursul cercetării doctorale. Multumiri tehnicienilor (Valentin Zaharia și Adrian Aancuțe) pentru excelentul suport în evaluarea BMD-DXA și doamnei Lidia Rusu, pentru ajutorul acordat în analiza statistică a datelor. Cercetarea de față a fost parțial finanțată prin proiectul POSDRU 159/1.5/S/136893, cu titlul Parteneriat strategic pentru creșterea calității cercetării științifice din universitățile medicale prin acordarea de burse doctorale și postdoctorale Doc.Med.Net_2.0, proiect co-finanțat din Fondul Social European prin programul Operațional Sectorial pentru dezvoltarea resurselor Umane Alese mulțumiri întregii echipe de management a proiectului, care mi-a oferit statutul de bursier în perioada aprilie septembrie 2015, și în special doamnei Prof. Dr. Lenuța Profire, pentru susținere și motivație în vederea atingerii indicatorilor specifici. Cercetarea privind litiaza renală recidivantă a fost finanțată de către Universitatea de Medicină și Farmacie Grigore T. Popa Iași, prin grantul 17364/2011. Nu în ultimul rând, doresc să aduc mulțumiri familiei pentru sprijinul moral oferit pe durata studiilor doctorale.

3 Teza de doctorat conține 165 de pagini (40 pagini partea generală, 104 pagini cea personală),143 de figuri, 48 de tabele, 333 de referințe bibliografice și 2 anexe. Cuprinsul și lista de abrevieri sunt păstrate sub aceeași formă ca în teza de doctorat. Tabelele și figurile selectate sunt redate conform numerotării lor în teză. Cuvinte cheie: hiperparatiroidism primar, litiază renală, metabolism fosfocalcic, turnover osos, vitamina D, FGF23.

4 CUPRINS CUPRINS...i ABREVIERI... iii STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII Capitolul 1 REGLAREA METABOLISMULUI FOSFOCALCIC ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE Calciul și fosforul aspecte generale Reglatori fiziologici ai homeostaziei fosfocalcice Parathormonul Vitamina D Complexul Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23)-Klotho Alți factori reglatori Remodelarea osoasă -markeri de turnover osos Capitolul 2 MODIFICĂRI ALE HOMEOSTAZIEI FOSFOCALCICE ÎN CONDIȚII PATOLOGICE Hiperparatiroidismul primar Date generale Manifestări clinice Diagnostic biochimic și imagistic Diagnostic diferențial Tratament Vitamina D și hiperparatiroidismul Relația vitamina D - hiperparatiroidism primar Hiperparatiroidismul secundar hipovitaminozei D Deficitul de vitamină D și litiaza renală FGF23 și hiperparatiroidismul primar Metabolismul osos în hiperparatiroidismul primar CONTRIBUȚII PERSONALE Capitolul 3 MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI Studiul 1. Evoluția factorilor reglatori ai metabolismului fosfocalcic și a markerilor de turnover osos la pacienții cu hiperparatiroidism primar operat Studiul 2. Implicațiile statusului vitaminei D în hiperparatiroidismul primar și secundar Studiul 3. Statusul vitaminei D la pacienții cu litiază renală recidivantă Capitolul 4 MATERIALE ȘI METODE Design-ul studiului... 44

5 Studiul 1. Evoluția factorilor reglatori ai metabolismului fosfocalcic și a markerilor de turnover osos la pacienții cu hiperparatiroidism primar operat Studiul 2. Implicațiile statusului vitaminei D în hiperparatiroidismul primar și secundar Studiul 3. Statusul vitaminei D la pacienții cu litiază renală recidivantă Factorii studiați Analiza statistică Considerații etice Capitolul 5 REZULTATE Evoluția factorilor reglatori ai metabolismului fosfocalcic și a markerilor de turnover osos la pacienții cu hiperparatiroidism primar operat Distribuția loturilor pe sexe și grupe de vârstă Parametrii hormonali Parametrii biochimici Parametrii imagistici Complicaţiile hiperparatiroidismului primar FGF Markeri de turnover osos Implicațiile statusului vitaminei D în hiperparatiroidismul primar și secundar Distribuţia loturilor pe sexe și pe grupe de vârstă Parametrii hormonali Parametrii biochimici Complicațiile hiperparatiroidismului primar și secundar Statusul vitaminei D la pacienții cu litiază renală recidivantă Capitolul 6 DISCUȚII Evoluția factorilor reglatori ai metabolismului fosfocalcic și a markerilor de turnover osos la pacienții cu hiperparatiroidism primar operat Implicațiile statusului vitaminei D în hiperparatiroidismul primar și secundar Statusul vitaminei D la pacienții cu litiază renală recidivantă Capitolul 7 CONCLUZII Capitolul 8 ELEMENTE DE ORIGINALITATE ȘI PERSPECTIVE DESCHISE DE CERCETAREA DOCTORALĂ BIBLIOGRAFIE ANEXE Anexa 1- Avizul Comisiei de Etică a Universității de Medicină și Farmacie Grigore T. Popa Iași Anexa 2 Consimțământul informat

6 ABREVIERI 1,25(OH) 2 D 3 Calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D 3 ) 25(OH)D 3 Vitamina D (25-hidroxivitamina D 3 ) BMD Bone Mineral Density (densitate mineral-osoasă) CaSR Calcium Sensing Receptor (receptorul pentru calciu) CTx Telopeptidul C-terminal al colagenului de tip I BDP D- Binding Protein (proteina de legare a vitaminei D) DXA Dual X-ray Absorptiometry (absorbțiometrie cu raxe X de energie duală) ECLIA Electro-chemiluminescence immunoassay (analiză imunologică prin electro chemiluminescență) ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (analiză de imunoabsorbție enzimatică) FA Fosfataza Alcalină FGF23 Fibroblast Growth Factor 23 (factor de crește fibroblastică 23) HPTHp Hiperparatiroidism primar HPTHs Hiperparatiroidism secundar NTX Telopeptid N-terminal al colagenului de tip I P1CP Propeptid C- terminal al procolagenului de tip I P1NP Propeptid N-terminal al Procolagenului de tip I PTH Parathormon qpth quick PTH (parathormon rapid) RANK Receptorul Activator al Factorului Nuclear Kappa RANKL Ligandul Receptorului Activator al Factorului Nuclear Kappa VDR Vitamin D Receptor (receptorul pentru vitamina D)

7 MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI Nivelul de calciu și fosfor circulant este menținut în limite fiziologice de o rețea hormonală din care fac parte parathormonul (PTH), calcitriolul și mai nou descrisul FGF23. Hipovitaminoza D poate adesea coexista la pacienții cu hiperparatiroidism primar (HPTHp), producând modificări ale profilului evolutiv și al complicațiilor afecțiunii (1). Hipovitaminoza D poate atenua hipercalcemia prin scăderea absorbției de calciu și pare a fi însoțită de o secreție mai crescută de parathormon, de adenoame de mai mari dimensiuni, risc crescut de osteoporoză sau un fenotip mai sever (2,3). Pe de altă parte, hipovitaminoza D poate adesea determina hiperparatiroidism secundar (HPTHs), afecțiune care devine din ce în ce mai comună și la vârste tinere. Diferențierea HPTHs de HPTHp este esențială, devenind dificilă în cazurile de HPTHp cu valori moderat crescute ale PTH dar cu hipovitaminoză D severă, frecvent însoțită de modificări minime ale profilului fosfocalcic. Spre deosebire de dinamica FGF23 în HPTHs din insuficiența renală cronică, variațiile nivelului de FGF23 din HPTHp, precum și aplicabilitatea sa prognostică sunt insuficient studiate, iar datele publicate până în prezent sunt discordante. În contextul prezicerii evoluției HPTHp postoperator, ar putea fi necesari markeri hormonali (PTH, 25OHD3, FGF23), de turnover osos (P1NP, CTx) sau anatomici (volumul adenomului paratiroidian extirpat). Litiaza renală recidivantă are ca principal factor de risc hipercalciuria idiopatică, determinată fie de resorbție osoasă crescută, fie de absorbție intestinală crescută de calciu (prin activarea sporită a 1α hidroxilazei de către PTH) (4), fie de intensificarea pierderii urinare de calciu (5,6). Coexistența frecventă a hipovitaminozei D la pacienți cu litiază renală recidivantă ar determina HPTHs, cauzând demineralizare cu turnover osos crescut (7). Litiaza renală recidivantă a fost asociată cu scăderea DMO și risc de osteoporoză (7), indicând osul ca sursă principală a hipercalciuriei. Nu s-a ajuns 1

8 însă la un consens referitor la tratamentul cu vitamină D pentru pacienții cu litiază renală recidivantă și hipovitaminoză D (8), datorită datelor insuficiente cu privire la siguranța suplimentării (9). Obiectivele studiilor noastre au fost: Investigarea impactului hipovitaminozei D asupra statusului fosfocalcic, masei osoase, nivelului de PTH și volumului paratiroidian din HPTHp; Evaluarea rolului prognostic al P1NP și al CTx asupra severității și evoluției postoperatorii a hiperparatiroidismului primar; Investigarea impactului substituției cu 25OHD 3 la pacienții cu hipovitaminoză D și HPTHp asupra profilului lor metabolic și evoluției postoperatorii ulterioare; Identificarea particularităților pacienților cu HPTHp care asociază hipovitaminoză D comparativ cu pacienții cu HPTHs hipovitaminozei D și a metodelor de diferențiere între aceste entități; Evaluarea FGF23 la pacienți cu HPTHp, corelat cu PTH, 25OHD și cu dimensiunea adenomului paratiroidian; Posibilitatea utilizării FGF23 ca factor de prognostic în HPTHp; Evaluarea metabolică, hormonală și osoasă a pacienților cu litiază renală recidivantă pentru înțelegerea mecanismelor care stau la baza apariției acestei complicații. MATERIALE ȘI METODE Am organizat următoarele studii clinice: 1. Evaluarea profilului hormonal, a markerilor de turnover osos, a volumului paratiroidian și a riscului de complicații la pacienți diagnosticați cu HPTHp, supuși intervenției chirurgicale (studiu longitudinal); 2. Evaluarea comparativă între pacienți cu HPTHp cu deficit de vitamină D asociat și pacienți cu HPTH secundar hipovitaminozei D, din punct de vedere al statusului biologic și al riscului de complicații (studiu post hoc transversal); 3. Evaluarea profilului hormonal și osos la pacienți cu litiază renală recidivantă și hipercalciurie idiopatică (studiu transversal). 2

9 Toți pacienții și-au dat acordul înrolării în studiu prin semnarea Consimțământului informat. Primul studiu prospectiv a inclus 48 de pacienți între ani, diagnosticaţi cu HPTHp în Iaşi timp de 2 ani și supuși exciziei adenoamelor paratiroidiene, după excluderea pacienților cu HPTHs hipovitaminozei D în urma repleției cu vitamină D. Pacienților li s-a recoltat sânge venos periferic pre și postoperator pentru evaluarea de calciu, fosfor, PTH, 25OH-D 3, FA, P1NP, CTx, FGF23. Acești parametri au fost reevaluați la 3, 6 luni și un an postoperator. Quick PTH (qpth) a fost recoltat intraoperator la momentul 0 (imediat după ablația formațiunii paratiroidiene) și la 40 de minute postoperator. Al doilea studiu clinic a inclus 93 de pacienţi (82 femei și 11 bărbați, cu vârste cuprinse între ani), internaţi în perioada februarie 2014-februarie 2015 în Clinica de Endocrinologie a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţe Sf. Spiridon Iaşi, pentru investigarea unei valori crescute de PTH, în contextul unei valori normale sau crescute de calciu. În urma repleției rezervelor de vitamină D, pacienții au fost împărțiți post hoc în 30 pacienți cu HPTHs hipovitaminozei D (lot HPTs), în timp ce la 63 dintre pacienţi s-a confirmat diagnosticul de HPTHp (lot HPTp). Cele două grupuri au fost comparate în ce privește nivelul de calciu, fosfor, PTH, 25OH-D, fosfataza alcalină, calciurie, fosfaturie, densitatea minerală osoasă (BMD) evaluată prin absorbţiometrie cu raxe X de energie duală (DXA), ecografie cervicală și scintigrafie cu Tc99m + MIBI precum și anamnestic (fracturi de fragilitate anterioare). Studiul al treilea a inclus 30 voluntari (24-50 ani) cu antecedente de litiază renală recidivantă (minim 3 episoade de colică renală), pe care i-am comparat cu un grup control format din 30 voluntari sănătoși, corespunzători ca vârstă și greutate (CTR). Am comparat nivelul de calciu, fosfat, PTH, 25(OH)D, FA și osteocalcină, calciuria, fosfaturia, BMD evaluată DXA. Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor statistice din SPSS 18.0, respectiv NCSS 2007, și apoi s-au aplicat următoarele metode statistice: Paired Sample T-Test / F ANOVA, testul 2 /Kruskal-Wallis, testul de regresie Shapiro, coeficientul de 3

10 PTH, pg/ml corelație Pearson. Diferențele au fost considerate semnificative pentru P<0,05. REZULTATE Evoluția factorilor reglatori ai metabolismului fosfocalcic și a markerilor de turnover osos la pacienții cu hiperparatiroidism primar operat Preoperator PTH a prezentat valori crescute la toți pacienții (medie de 490,41 pg/ml). Imediat după excizia chirurgicală a adenomului, nivelul mediu al PTH a scăzut semnificativ (99,05 vs 406,92 pg/ml, p= 0,001). Nivelul mediu al PTH s-a menținut ușor crescut la 3 și 6 luni (89,57, 76,26 pg/ml și 61,69 pg/ml la 3, 6 luni și 1 an), dar nivelul de calciu a fost normal. Preoperator doar 4 pacienți au prezentat valori normale ale vitaminei D (>30ng/ml), 14 aveau valori între 20-30ng/ml (insuficiență), 16 cu deficit (10-20 ng/ml) și 14 cu deficit sever (<10ng/ml) (fig.5.3). Prin suplimentare, vitamina D a crescut de la 16,20 ng/ml la 29,89 ng/ml la evaluarea de la 1 an. Nivelul scăzut preoperator al vitaminei D s-a asociat cu un nivel crescut al PTH (r= -0,650; p=0,009)(fig. 5.5). preoperator Fig Distribuția pacienților în funcție de nivelurile vitaminei D (ng/ml) Vit. D, ng/ml Fig.5.5.Corelaţia nivelului vitaminei D cu PTH Nivelul mediu al calciului seric și al calciuriei, inițial crescute (11,85±1,55 mg/dl și respectiv 318,57±192,32 mg/l), a 4

11 PTH, pg/ml PTH, pg/ml Vit.D, ng/ml scăzut semnificativ la 9,65±0,47 mg/dl și respectiv 47,83±11,29 mg/l la 1 an postoperator (p=0,001). Intraoperator volumul adenoamelor a variat de la 0,7 la 14,6 ml, în timp ce ecografic variaţia s-a încadrat în intervalul 0,1-13,8 ml. Volumul crescut al adenomului s-a corelat cu un nivel crescut al PTH (r= 0,419; p=0,049) şi cu un nivel scăzut de vitamină D (r= - 0,498; p=0,042). Localizarea preoperatorie a adenomului nu a coincis cu cea intraoperatorie la 19% dintre pacienţi. BMD coloană, șold și antebraț evaluată la internare a prezentat scoruri T încadrate ades în domeniul osteopeniei sau al osteoporozei, BMD rămânând nemodificată la 1 an după intervenție. Prezența osteoporozei nu a variat semnificativ în funcție de PTH sau de vitamina D nici inițial, nici la 1 an postchirurgie (p>0,05) (fig. 5.29, 5.30). 800,00 Osteoporoza da nu 40,00 Osteoporoza da nu 600,00 30,00 400,00 20,00 200,00 10,00 0,00 preoperator Evaluare Fig Valori medii PTH la pacienţi cu hiperparatiroidism care asociau osteoporoză 1 an Fig Valori medii ale vitaminei D la pacienţi cu hiperparatiroidism care asociau osteoporoză 31,3% dintre cei 48 de pacienţi incluși în studiu asociau litiază renală. Nivelul mediu preoperator de PTH a fost semnificativ mai crescut la pacienţii cu litiază renală (389,86 vs 208,80 pg/ml; p=0,001) (fig. 5.32), iar cel al vitaminei D a fost semnificativ mai redus (12,75 vs 19,24 ng/ml; p=0,041) (fig. 5.33). 0,00 preoperator Evaluare 1 an 800,00 600,00 400,00 Litiaza Renala da nu Fig Valori medii PTH la pacienţi cu hiperparatiroidism care asociau litiază renală 200,00 0,00 preoperator Evaluare 1 an 5

12 Fig Valori medii ale vitaminei D la pacienţi cu hiperparatiroidism care asociau litiază renală Numai 5 (10,4%) dintre cei 48 de pacienţi incluși în studiu au prezentat fracturi. Aceștia nu au avut modificări ale nivelului de PTH sau 25OHD3 față de ceilalți pacienți. Nivelul preoperator de FGF23 s-a corelat negativ cu nivelul de PTH (r= -0,397; p=0,015) și calciu (p = 0,04). Nu s-a observat o modificare semnificativă a nivelului de FGF23 pe toată perioada urmăririi (75,55±22,74 pg/ml preoperator față de 80,57±27,07 pg/ml la 1 an postoperator, p=0,890). Preoperator FGF23 şi vitamina D au fost parametri independenți din punct de vedere statistic (r= +0,038; p=0,827). După 1 an de la intervenția chirurgicală, la pacienții cu hipovitaminoză s-a remarcat un nivel mediu al FGF23 semnificativ mai crescut, comparativ cu cel înregistrat la pacienții cu un nivel normal al vitaminei D (76,76 vs 50,40 pg/ml; p=0,048). 34,3% dintre pacienţi au asociat un nivelul crescut al volumului adenomului cu un nivel redus al FGF23 (r= -0,343; p=0,045). Nivelul mediu al FGF23 nu a înregistrat diferențe semnificative la pacienții cu osteoporoză, litiază renală sau fracturi, nici preoperator, nici după 1 an de la intervenția chirurgicală. P1NP s-a corelat semnificativ cu nivelul preoperator de PTH (r= 0,486; p=0,04), dar nu s-a modificat semnificativ după operație (29.17±5.4 pg/ml pre- vs 27.56±2.41 pg/ml postoperator, p=0,724). P1NP nu s-a corelat cu vitamina D pe parcursul monitorizării, nici cu BMD evaluată în diverse situsuri (vertebre, radius, șold). Preoperator nivelul mediu al CTx a fost semnificativ mai crescut la pacienții cu osteoporoză (166,07 vs 90,92 pg/ml; p=0,047). Nu s-au observat corelații semnificative ale CTx cu alți parametri sau cu alte complicații asociate HPTHp. 6

13 PTH, pg/ml Implicațiile statusului vitaminei D în hiperparatiroidismul primar și secundar În lotul cu HPTHp au predominat pacienţi de sex feminin (95,2%) cu vârste cuprinse între ani (41,3%), în timp ce, la cei cu HPTHs, cei mai mulţi dintre pacienţi s-au încadrat la grupa de vârstă ani (40%), cu preponderența sexului feminin (90%). Preoperator PTH a înregistrat o valoare medie semnificativ mai crescută la lotul HPTHp faţă de cea din lotul HPTHs (209,62 vs 100,6 pg/ml; p=0,021) (fig. 5.77) HPTp Fig Valori medii PTH (pg/ml) comparativ pe loturi de studiu La lotul cu HPTHp PTH a fost semnificativ mai crescut la pacienţii sub 60 ani (310,97 vs 131,43 pg/ml; p=0,004). Lotul HPTs nu a prezentat diferențe între grupele de vârstă (p=0,469). Vitamina D din lotul HPTp a avut o valoare medie semnificativ mai crescută faţă de cea consemnată la lotul HPTs (19,22 vs 11,91 ng/ml; p=0,005). Distribuția pacienților funcție de nivelul de vitamină D e redată în fig suficienta 17.0% 0.00 Lot HPTp deficit 57.4% Lot HPTs suficienta 0.0% insuficienta 12.5% Lot HPTs deficit 87.5% insuficienta 25.5% Fig Structura loturilor în funcţie de nivelul vitaminei D 7

14 PTH, pg/ml PTH, pg/ml PTH, pg/ml PTH, pg/ml Nivelul scăzut al vitaminei D s-a asociat cu un nivel crescut al PTH la 33,5% dintre pacienţii lotului cu hiperparatiroidism primar (r= -0,335; p=0,022) şi la 34,3% dintre cei cu hiperparatiroidism secundar (r= -0,343; p=0,026) (fig. 5.82) Lot HPTp r = p = Vit. D, ng/ml Fig Corelaţia nivelului vitaminei D cu PTH, comparativ pe loturi de studiu Calcemia a înregistrat o valoare medie semnificativ mai crescută în lotul HPTp faţă de cea consemnată la lotul HPTs (11,10 vs 9,69 mg/dl; p=0,001). Nivelul crescut al calcemiei s-a asociat cu un nivel crescut al PTH la 71,9% dintre pacienţii lotului cu HPTHp (r= 0,719; p=0,001) şi numai la 31,4% dintre cei cu HPTHs (r= 0,314; p=0,097) (fig. 5.85). Hipovitaminoza s-a corelat cu un nivel mai crescut al PTH însă nu și cu un nivel foarte crescut al calcemiei Lot HPTp r = p = Ca seric, mg/dl Fig Corelaţia nivelului calcemiei cu PTH comparativ, pe loturi de studiu Preoperator fosfatul seric a fost sub limita minimă de referinţă (2,3-4,7 mg/dl) la 21,5% dintre pacienţi, înregistrând o valoare medie semnificativ mai redusă faţă de cea consemnată la lotul HPTs (2,54 vs 3,28 mg/dl; p=0,001). Nivelul scăzut al vitaminei D s-a asociat cu un nivel scăzut al fosfatemiei la 33,3% dintre pacienţii lotului HPTp (r= 0,333; p=0,029), în timp ce la pacienţii din HPTs fosfatemia şi vitamina D nu s-au corelat semnificativ (p=0,414). Hipovitaminoza Lot HPTs r = p = Vit. D, ng/ml Lot HPTs r = p = Ca seric, mg/dl

15 D s-a corelat cu un nivel mai crescut al PTH şi cu un nivel redus al fosfatemiei. Vitamina D s-a corelat invers cu fosfataza alcalină atât la pacienții din grupul HPTp (r= -0,335; p=0,022) cât și la cei din HPTs (r= -0,359; p=0,05). Hipovitaminoza D s-a corelat cu un nivel mai crescut al PTH şi cu un nivel mai redus al fosfatazei alcaline. Calciuria pacienților cu HPTp a înregistrat o valoare medie semnificativ mai crescută faţă de cea constatată la lotul HPTs (256,01 vs 174,04 mg/dl; p=0,047). Hipovitaminoza s-a corelat cu un nivel mai crescut al PTH şi mai redus al calciuriei. Comparativ, pe loturi de studiu, BMD coloană și șold nu au înregistrat diferenţe semnificative între loturile cu HPTp și HPTs. BMD antebraţ a fost semnificativ mai redus la pacienţii din lotul HPTp (-2,90 vs -1,70; p=0,017). Valorile individuale ale BMD coloană, șold și antebraț nu s-au corelat semnificativ cu PTH sau cu vitamina D, la niciunul dintre cele 2 grupuri. Litiaza renală a fost întâlnită numai la 1 pacient (3,3%) cu hiperparatiroidism secundar şi la 18 pacienţi (28,6%) cu hiperparatiroidism primar, cu un risc relativ de 1,56 ori mai crescut (RR=1,56; IC95%: 1,26-1,93; p=0,005). Pacienţii cu litiază renală din grupul pacienţilor cu hiperparatiroidism primar au prezentat următoarele caracteristici: nivelul mediu PTH a fost semnificativ mai crescut (352,06 vs 151,34 pg/ml; p=0,003); s-a remarcat prezenţa hipovitaminozei D (13,92 vs 21,71 ng/ml; p=0,028); nivelul mediu al calcemiei a fost semnificativ mai crescut (11,91 vs 10,77 mg/dl; p=0,015); fosfataza alcalină s-a situat la un nivel mediu semnificativ mai crescut, comparativ cu cel înregistrat la pacienţii fără litiază renală (178,47 vs 89,62 U/l; p=0,05); nivelul mediu al calciuriei a fost semnificativ mai crescut (318,91 vs 227,25 mg/24h; p=0,044); nivelul mediu al fosfaturiei a fost semnificativ mai crescut (733 vs 477,56 mg/24h; p=0,025); 9

16 osteodensitometria efectuată la coloană, şold şi antebraţ nu a evidenţiat diferenţe semnificative ale scorurilor T/Z în funcţie de prezenţa/absenţa litiazei renale. Fracturile au fost întâlnite numai la 1 pacient (3,3%) cu HPTs şi la 7 pacienţi (11,1%) cu HPTp, cu un risc relativ de 1,33 ori mai crescut (RR=1,33; IC95%: 0,98-1,80; p=0,430). Pacienţii cu HPTHp și fracturi au prezentat valori ale scorurilor T/Z mai mici, în domeniul osteoporozei, atât la coloană (-4,05 vs-2,41; p=0,003), cât şi la şold (-3,40 vs -1,82; p=0,028) şi antebraţ (-4,65 vs -2,72; p=0,025). 6,3% dintre pacienții cu hiperparatiroidism primar și 46,7% dintre cei cu hiperparatiroidism secundar au prezentat hipovitaminoză D, dar calcemii și fosfatemii în limitele normale de referință și valori ușor crescute ale PTH (p=0,001). Statusul vitaminei D la pacienții cu litiază renală recidivantă Între grupul cu nefrolitiază recidivantă și grupul de control nu s-au remarcat diferențe semnificative cu privire la vârstă, înălțime sau indice de masă corporală. Calciuria a fost semnificativ crescută în grupul cu nefrolitiază (p < 0.001). Calciuria a fost invers corelată cu BMD lombar, corelația fiind mai puternică pentru grupul cu litiază renală recidivantă. Calcemia s-a păstrat în limite normale, dar grupul cu nefrolitiază a prezentat valori mai crescute decât grupul de control. Nu s-au identificat diferențe majore între fosfatemie și fosfaturie la cele două grupuri. Majoritatea voluntarilor din ambele grupuri a prezentat un nivel insuficient sau chiar deficit de vitamină D. S-au consemnat valori semnificativ mai scăzute la grupul cu litiază renală (p<0.01). Valorile PTH și fosfatază alcalină s-au încadrat în limite normale, deși au fost mai ridicate la grupul cu litiază renală decât la grupul de control. (p<0.01). Nu s-au identificat diferențe între cele două grupuri în ceea ce privește determinarea osteocalcinei. BMD, scor T și Z la voluntarii cu litiază renală au fost semnificativ mai mici, atât la nivel lombar (p<0.01), cât și la nivelul 10

17 șoldului (p<0.05). Densitatea minerală osoasă a fost invers corelată cu PTH și fosfataza alcalină și în corelație directă cu nivelul de vitamină D (p<0.001) în grupul cu nefrolitiază, dar nu și în grupul control. DISCUȚII Evoluția factorilor reglatori ai metabolismului fosfocalcic și a markerilor de turnover osos la pacienții cu hiperparatiroidism primar operat Pentru a evalua impactul statusului vitaminei D asupra profilului metabolic și al riscului de complicații la pacienții cu hiperparatiroidism primar, am realizat un studiu prospectiv care a inclus 48 de pacienți diagnosticați cu hiperparatiroidism primar, supuși ulterior tratamentului chirurgical. Vârsta medie a pacienților incluși în studiul de față a fost de 55 de ani, cu o predominanță clară a sexului feminin. Valorile PTH au fost crescute la toți pacienții, cu precădere la cei sub 60 de ani, cu tendința de a scădea semnificativ imediat postoperator, confirmând astfel excizia corectă. Hiperparatiroidismul primar apare mai frecvent la persoane de peste 60 de ani, dar la această vârstă predomină formele ușoare de boală, astfel încât diagnosticarea HPTHp la persoane mai tinere ar putea sugera existența unei afectări mai severe. Tratamentul chirurgical al HPTHp presupune intervenția minim invazivă sau explorarea cervicală bilaterală. Extirparea țintită a unui adenom paratiroidian solitar (ce necesită însă o localizare cât mai exactă preoperator) scurtează timpul operator și scade, implicit, riscul complicațiilor postchirurgicale. Tehnicile imagistice de identificare (ultrasonografia și scintigrafia cu trasor specific) au însă sensibilitatea și specificitatea mai scăzute în cazul afectării poliglandulare, care prezintă o incidență de aproximativ 10% din totalul cauzelor de HPTHp (10). Evaluarea imagistică efectuată preoperator (ecografic și scintigrafic) a fost exactă în 81% dintre cazuri, 19% prezentând o 11

18 localizare care nu a fost confirmată intraoperator, fiind necesare extinderea inciziei inițiale și cercetarea tuturor paratiroidelor. Pentru o mai bună acuratețe, tehnicile de localizare preoperatorie a formațiunilor paratiroidiene pot fi completate prin determinarea intraoperatorie a qpth. Dozarea qpth e cu atât mai importantă cu cât deficitul de vitamină D poate fi asociat cu afectare poligrandulară (11). Imediat după excizia adenomului paratiroidian suspect, qpth a scăzut cu mai mult de 50% din valoarea preoperatorie la majoritatea pacienților, de la o medie de 490,41 pg/ml la o valoare de 99 pg/ml (p=0,001), îndeplinind criteriile Miami de vindecare (12). Persistența PTH crescut a condus la convertirea intervenției și excizia adenoamelor paratiroidiene suplimentare la patru dintre pacienții operați. Urmărind în dinamică nivelul de PTH, am observat valori ușor crescute atât la 3 (valoare medie pg/ml), cât și la 6 luni postoperator (76,26 pg/ml), PTH ajungând în limite normale la 1 an de la intervenție la majoritatea pacienților. Menținerea unui PTH ușor crescut până la un an postoperator este un aspect întâlnit și în literatură, la % dintre pacienți, cauza fiind probabil multifactorială (deficitul de vitamină D, sensibilitatea periferică redusă la acțiunea PTH, aportul inadecvat de calciu, hungry bone syndrome) (13). Adenoamele paratiroidiene de mari dimensiuni au fost localizate preoperator cu acuratețe și s-au corelat cu un nivel mai crescut al PTH (p=0.049) și mai scăzut al vitaminei D (p=0.042). Ponderea crescută a hipovitaminozei D la pacienții din studiul nostru și asocierea cunoscută deficit D - volum paratiroidian crescut (14) pot explica prezența adenoamelor de mari dimensiuni. Volumul adenoamelor paratiroidiene ar putea fi corelat cu o severitate sporită a bolii și cu riscul hipocalcemiei postoperatorii, complicație care se asociază și cu valori mai crescute ale PTH sau cu deficit important de vitamină D (15). Adenoamele cu volum redus pot apărea mai frecvent în contextul afectărilor poliglandulare (16), făcând evaluarea qpth cu atât mai importantă. Am observat o proporție impresionantă a hipovitaminozei în lotul de studiu. Dintre cei 48 de pacienți, doar 4 au prezentat valori în 12

19 limite normale, în timp ce toți ceilalți au asociat deficit de 25(OH)D 3 de grade variate. Prevalența crescută a hipovitaminozei poate fi explicată prin stilul de viață viciat, sedentar, cu scăderea expunerii la soare și un aport redus de vitamina D (17). Hipovitaminoza D s-a corelat semnificativ cu valori mai crescute ale PTH (p=0.009), corelație care s-a menținut și la reevaluările ulterioare, de la 3 (p=0.05) și 6 luni (p=0.047), aspect ce sugerează că hipovitaminoza D amplifică secreția de PTH. Suplimentarea cu vitamină D scade riscul postoperator de hungry bone syndrome (18) și, probabil, riscul de recidivă postoperatorie (19). Chiar dacă unii clinicieni evită suplimentarea din teama de a nu accentua hipercalcemia sau hipercalciuria, numeroase studii au demonstrat că acestea din urmă nu sunt influențate negativ de tratamentul cu vitamina D (20,21). Pe de altă parte, într-un studiu retrospectiv efectuat pe o perioadă de 15 ani, Randle et al au observat că, la pacienții cu HPTHp la care s-a așteptat normalizarea nivelului de vitamină D, afectarea paratiroidelor a devenit multiglandulară, concluzionând că suplimentarea nu trebuie să întârzie cura chirurgicală (11). Majoritatea pacienților din grupul nostru a primit suplimentare pe parcursul studiului, cu doze care au variat în funcție de deficit, ajungând ca, la un an de la includerea în studiu, valoarea medie a 25(OH)D 3 să devină 29,89 ng/ml, de la o medie de 16,20 ng/ml inițial. Cu toate că o proporție importantă nu prezenta niveluri normale ale vitaminei D în momentul intervenției chirurgicale, nici un pacient nu a dezvoltat complicații semnificative postoperator. Calcemia a prezentat o valoare medie de 11,85 mg/dl inițial, ajungând în limite normale postoperator, cu menținerea valorilor și după 1 an (valoare medie de 9,65 mg/dl). Fosfatul a înregistrat valori tipic scăzute doar la 47.6% dintre pacienți, cu normalizarea nivelului seric la 3 luni de la intervenție. Asocierea hipovitaminozei D a determinat un nivel semnificativ crescut al PTH, dar nu foarte ridicat al calcemiei sau foarte scăzut al fosfatemiei, subliniind deci că hipovitaminoza D poate atenua modificările biochimice specifice hiperparatiroidismului primar. Formele ușoare de HPTHp sunt suspectate la descoperirea incidentală a hipercalcemiei. Mascarea acesteia de către deficitul de vitamină D determină întârzierea stabilirii diagnosticului și apariția complicațiilor (22), dar pune și 13

20 problema diagnosticului diferențial cu hiperparatiroidismul secundar deficitului de vitamină D, fapt esențial, dacă luăm în considerare că atitudinea terapeutică în cele două cazuri e diferită. Am urmărit impactul hipovitaminozei D asupra masei osoase, riscului de fractură și prezenței litiazei renale la pacienții cu HPTHp. În ceea ce privește afectarea osoasă, datele din literatură sunt contradictorii. Unii autori au demonstrat că masa osoasă este mai scăzută în caz de hipovitaminoză D, în special la nivelul radiusului (23), în timp ce alții nu au observat modificări semnificative, în ciuda valorilor PTH mai crescute (24). Densitatea mineral-osoasă a pacienților incluși în acest studiu a fost în domeniul osteopeniei sau osteoporozei la toate situsurile evaluate, dar nu s-a depreciat semnificativ la un an de la intervenție. Mai mult, BMD a prezentat o evoluție favorabilă la nivel lombar, de la un T-score preoperator de -2,49 la un T score de la un an de la operație, aspect regăsit în literatură (25), sugerând că pierderea de masă osoasă a fost întreruptă de rezolvarea chirurgicală a hiperparatiroidismului. Prezența osteoporozei nu a fost influențată nici de nivelul PTH, nici de cel al vitaminei D sau de variația acestuia sub tratament. Fosfataza alcalină a indicat un turnover osos crescut și, mai mult, s-a corelat cu PTH și cu hipovitaminoza D, sugerând implicarea acestora în activarea persistentă a metabolismului osos. Am extins cercetarea turnoverului osos, dozând doi markeri specifici, P1NP (marker de formare osoasă) și CTx (marker de resorbție). P1NP s-a corelat pozitiv cu PTH (r=0,486; p=0,04), accentuând impactul PTH asupra formării osoase, în timp ce CTx nu s-a corelat semnificativ statistic cu PTH (r=-0,229; p=0,214). Markerii osoși nu au fost influențati semnificativ de nivelul vitaminei D și nici nu s-au stabilit relații semnificative cu BMD. Ambii parametri s-au corelat însă cu hipercalcemia preoperatorie, P1NP indirect (p=0,049), respectiv CTx direct (p=0,046), probabil prin intermediul PTH. Hipovitaminoza D nu pare să influențeze impactul PTH asupra turnoverului osos, ceea ce explică persistența complicațiilor osoase la pacienții cu HPTHp și hipovitaminoză D. Nivelul mediu al CTx a fost semnificativ mai crescut la pacienții cu osteoporoză (p=0,047) și a scăzut semificativ la 1 an (de 14

21 la 166,07±156,77pg/ml la 112,71±52,88pg/ml), probabil sub influența tratamentului antiresorbtiv urmat de mulți dintre pacienți. Fracturile de fragilitate, semne ale unei afectări osoase severe, au fost întâlnite la 11.9% dintre pacienți, dar prezența fracturilor nu s-a corelat cu nivelul vitaminei D sau al PTH și nici cu markerii de turnover osos. Litiaza renală a fost prezentă la 35,7% dintre pacienții incluși în studiu și s-a asociat cu PTH crescut semnificativ și hipovitaminoză D mai severă. Hipovitaminoza D ar putea crește riscul de litiază renală și indirect, prin creșterea PTH, asociere descrisă recent la tineri cu litiază recidivantă idiopatică și hipercalciurie (7). O corelație pozitivă între valoarea vitaminei D și litiază a fost definită și în alte studii care au inclus cohorte mari de pacienți (26), dar relația nu s-a păstrat în cazul cercetărilor care au prezentat un număr redus de participanți (27). Hipovitaminoza D poate fi considerată un factor de risc al apariției litiazei renale indiferent de etiologie, iar suplimentarea nu pare a fi însoțită de riscuri importante și nu influențează negativ incidența recidivei litiazice (26). În general se discută despre necesitatea suplimentării cu vitamină D la pacienții cu HPTHp și 25(OH)D 3 sub 20ng/ml (28). Cu toate acestea, existența studiilor care au arătat creșterea calciuriei sau corelații negative între 25(OH)D 3 și rata de filtrare glomerulară impun prudență în alegerea dozei adecvate de substituție, în majoritatea cazurilor o doză zilnică de UI colecalciferol fiind suficientă pentru atingerea unei valori de minim 20 ng/ml a vitaminei D. FGF23 s-a încadrat în limitele de referință (120 ± 80 pg/ml, valori normale specifice FGF carboxiterminal, dozat în acest studiu), cu o medie inițială de 75,55±22,74 pg/ml. Preoperator 34,3% dintre pacienţi au asociat adenoame mai mari cu FGF23 mai scăzut (r=-0,343; p=0,045). Rezultatele sunt diferite față de alte date din literatură, care demonstrează că valorile crescute ale FGF23 sunt cele care se asociază cu PTH crescut și cu adenoame mai mari (29), dar informațiile existente privind relația FGF23-PTH în hiperparatiroidismul primar nu sunt concordante. Astfel, în timp ce unii autori au demonstrat că valorile FGF23 sunt crescute la pacienți înaintea intervenției chirurgicale și scad imediat postoperator, sugerând rolul stimulator al PTH asupra FGF23 (29-31), alte studii 15

22 au arătat că această scădere a FGF postoperator este doar temporară și FGF23 revine la valorile crescute preoperator (30) sau nu au observat, ca în cazul nostru, variații semnificative ale FGF23 (31). Am observat că FGF23 se corelează semnificativ doar cu PTH (corelație negativă, r=-0.397, p=0.015) și valoarea calciului preoperator (corelație negativă, p=0.041). Nu am identificat relații semnificative între FGF23 și vitamina D, calciurie, fosfatemie, fosfaturie sau fosfataza alcalină. Fosfatemia a fost sub limita inferioară a normalului la doar 47% dintre pacienți. Normalizarea fosfatemiei pe parcursul monitorizării a fost concordantă cu normalizarea PTH și independentă de FGF23, nemodificat semnificativ în dinamică. Hipofosfatemia cauzată de excesul de PTH ar putea inhiba secreția de FGF23, ceea ce ar elucida corelația negativă a FGF23 cu PTH. Deși calcemia a scăzut semnificativ după intervenția chirurgicală, această modificare nu a fost însoțită de variații importante ale FGF23. Același lucru îl putem afirma și despre modificările semnificative ale PTH (pre-post operator și în evoluție), neînsoțite de variații semnificative ale FGF23. Datele din literatură privind interferențele FGF23 cu parametrii fosfocalcici sunt de asemenea discordante. Astfel, în timp ce unele studii au condus la rezultate asemănătoare celor din studiul de față (absența corelațiilor semnificative) (32), alți cercetători au observat relații semnificative între FGF23 și PTH preoperator (corelație pozitivă) și între FGF23 și vitamina D (corelație negativă) (33) sau corelații între FGF23 și calcemie preoperator (31) sau calcemie și fosfatemie (30). Este posibil ca hipovitaminoza D, prezentă la majoritatea pacienților incluși în acest studiu, să fi avut un rol în perturbarea interferenței FGF23 cu factorii stimulatori și inhibitori. Calcitriolul este cunoscut ca principalul reglator al secreției de FGF23, deci neam fi așteptat ca valorile acestuia, scăzute în context de hipovitaminoză, să determine scăderea FGF23. Stimularea activă a 1α-hidroxilazei din cadrul hiperparatiroidismului poate determina menținerea unor valori normale ale calcitriolului, responsabile inclusiv de absența modificării semnificative a FGF23. Mai mult, pacienții cu hipovitaminoză au primit suplimente de vitamină D, care ar putea, prin efect aditiv, să mențină FGF23 neschimbat, ba chiar 16

23 ușor crescut postoperator, și să îngreuneze reducerea lui după intervenția chirurgicală, după cum se menționează în alte studii FGF23 (29,31). Rezultatele obținute nu pledează pentru o relație semnificativă FGF nivel de vitamină D, substituție cu vitamina D, deci nici substituția, nici hipovitaminoza nu au un rol major asupra FGF23. De asemenea, atât studiul nostru, cât și alte studii menționate, nu sugerează că FGF23 ar avea un rol esențial în hiperparatiroidismul primar, din moment ce nu prezintă variații statistic semnificative în decursul evoluției hiperparatiroidismului. Privind corelațiile semnificative (cu PTH și calcemia preoperator, ambele corelații negative) putem considera că funcția FGF23 pare a fi preluată în mare măsură de excesul de PTH din HPTHp. Nivelul mediu al FGF23 nu a diferit semnificativ în funcție de prezența sau absența complicațiilor specifice HPTHp (osteoporoză, litiază renală sau fracturi de fragilitate), deci nu putem include FGF23 în factorii de prognostic ai hiperparatiroidismului primar. Putem, așadar, concluziona că FGF23 nu are un impact semnificativ asupra parametrilor fosfocalcici din hiperparatiroidismul primar și, în consecință, nu poate fi considerat un criteriu în aprecierea severității acestei afecțiuni. Implicațiile statusului vitaminei D în hiperparatiroidismul primar și secundar Ultimii ani au fost marcați de constatarea unei prevalențe crescute a hipovitaminozei D în populația generală, aceasta devenind una dintre cauzele majore de hiperparatiroidism secundar. Deși inițial specifică persoanelor de vârsta a III-a și a celor instituționalizate (34), hipovitaminoza D a devenit frecventă și la persoanele de vârstă medie, fiind cauzată, probabil, de stilul de viață modern, caracterizat prin expunerea insuficientă la soare și o alimentație dezechilibrată nutrițional (35). Studiul de față a urmărit impactul hipovitaminozei D asupra profilului hormonal, metabolic și al riscului de complicații la pacienți cu hiperparatiroidism primar (grup HPTp), comparativ cu pacienții cu hiperparatiroidism secundar (grup HPTs). 17

24 HPTHp apare, în general, după vârsta de 60 de ani, cu o frecvență mai mare la femei (3/1). Grupul pacienților cu HPTHp s-a încadrat în acești parametri, 41.3% având vârste între ani. 40% dintre pacienții cu HPTHs incluși în studiu s-au încadrat între ani, accentuând ideea că hipovitaminoza D este mai frecventă și efectele acesteia se produc la vârste din ce în ce mai mici. PTH a fost mai crescut în HPTp decât în cel reactiv la hipovitaminoza D (p=0,021). Deși majoritatea pacienților au prezentat perturbări ale nivelului de vitamină D, valorile 25(OH)D 3 au fost mai crescute la cei cu HPTp (p=0,005). Ne așteptam ca la cei cu HPTs deficitul D să fie mai pronunțat, pentru a dezvolta hiperparatiroidism reactiv (36). Am observat creșterea semnificativă a calcemiei la pacienții cu HPTp (p=0.001). În grupul HPTs nivelul calcemiei a fost normal sau ușor scăzut. Fosfatemia a fost scăzută (specific HPT) la doar 21,5% dintre pacienți. Fosfatul seric a fost semnificativ mai scăzut la cei cu HPTp față de cei cu HPTs (p=0,001), dar nu s-a asociat cu PTH la nici unul dintre cele două grupuri. Hipofosfatemia s-a corelat cu hipovitaminoza D la 33% dintre pacienții HPTp (p=0,029), probabil indirect, prin efectul PTH. Pacienții cu HPTHp și hipovitaminoză D nu au avut un nivel foarte ridicat al calcemiei sau foarte scăzut al fosfatemiei, demonstrând că hipovitaminoza D poate atenua modificările biochimice specifice HPTHp (22). Această atenuare a modificărilor parametrilor fosfocalcici îngreunează adesea stabilirea diagnosticului precoce și astfel crește riscul de apariție a complicațiilor specifice. Lipsa modificărilor semnificative ale profilului fosfocalcic a fost prezentă la 6,3 % dintre cei cu HPTp și la 46,7 % dintre cei cu HPTs. La acești pacienți, PTH nu era crescut semnificativ (p=0,001). Cei 6,3% (4 pacienți) din grupul HPTp prezentau deficit sever de vitamină D și aveau deja osteoporoză, un pacient prezenta litiază renală și unul istoric pozitiv pentru fracturi de fragilitate, riscul acestor complicații fiind de 5,67 de ori mai mare decât la cei cu HPTHs. Putem concluziona că hipovitaminoza D maschează profilul biochimic și hormonal la pacienții cu hiperparatiroidism primar, dar acest lucru nu scade riscul de apariție a complicațiilor specifice. 18

25 Având în vedere faptul că soluția terapeutică este distinctă în hiperparatiroidismul primar față de cel secundar, diferențierea acestor forme este foarte importantă. Nivelul calcemiei, considerat în trecut un criteriu de diferențiere (crescut la cei cu HPTHp și normal sau scăzut în HPTHs) nu mai poate fi utilizat în condițiile frecvenței atât de crescute a hipovitaminozei D. În plus, problemele de diagnostic diferențial apar în cazuri de HPTHp cu hipovitaminoză D severă dar PTH moderat crescut, deseori însoțite de minime modificări ale parametrilor fosfocalcici și HPTHs unui deficit sever de vitamină D, tabloul biologic al celor două afecțiuni fiind asemănător. De aceea, un mod de a face distincția între cele două forme poate fi corectarea hipovitaminozei, care ar trebui să normalizeze profilul metabolic în HPTHs reactiv, dar nu și în HPTHp. Această metodă nu este însă folosită frecvent, tocmai din teama utilizării tratamentului substitutiv în hiperparatiroidism.ca urmare, multe cazuri de HPTHs reactiv ar putea fi greșit diagnosticate ca HPTHp și ar ajunge să fie abordate chirurgical. La populația studiată, repleția cu vitamină D a pacienților din grupul cu HPTs a condus la scăderea semnificativă a PTH, de la o medie de 109 pg/ml la pg/ml (p=0.003). Normalizarea statusului vitaminei D poate fi deci o metodă de excludere a HPTHs. Repleția cu vitamină D în HPTHp este însă un subiect controversat. Prin corectarea nivelului 25(OH)D 3 ar putea scădea riscul complicațiilor postoperatorii, cum ar fi hungry bone syndrome (2). Un studiu a arătat însă că, la pacienții cu HPTHp la care s-a așteptat normalizarea nivelului de vitamină D înainte de a se interveni chirurgical, afectarea paratiroidelor a devenit multiglandulară, fapt ce ar contraindica prelungirea suplimentării pe perioade lungi de timp (11). O parte din pacienții din grupul HPTp a fost monitorizată și după paratiroidectomie, timp de 1 an de zile (studiul 1), iar în acest interval pacienții cu deficit de vitamină D au urmat tratament substitutiv, însă acesta din urmă nu a influențat negativ riscul complicațiilor postoperatorii și nu a exacerbat calciuria, nemodificând astfel riscul litogenic. Excreția urinară de calciu poate da indicații asupra etiologiei HPTH. Calciuria crescută e sugestivă pentru HPTp, în timp ce o valoare moderat crescută sau normală sugerează fie 19

26 hiperparatiroidism normocalcemic, fie HPTHs reactiv la hipovitaminoza D (37). Jumătate dintre pacienții cu HPTHp, cât și dintre cei cu HPTHs au prezentat scoruri T/Z în limitele osteoporozei, scăderea BMD fiind preponderentă la nivelul antebrațului la cei din grupul HPTp și fără diferențe semnificative la nivel lombar și al colului femural între cele două grupuri. BMD de la nivel lombar și șold nu s-au corelat semnificativ nici cu nivelul PTH, nici cu valorile vitaminei D, nici la pacienții cu HPTHp, nici la cei cu HPTHs. La nivel cortical radius, densitatea mineral-osoasă a fost semnificativ mai redusă la cei cu HPTHp (p=0.01), dar nu s-a corelat cu valorile PTH sau ale vitaminei D, în niciunul din cele două grupuri. Fosfataza alcalină, marker al metabolismului osos, s-a corelat direct cu PTH la lotul HPTp (p=0,016), dar nu și în grupul HPTs (p=0.187). Nivelul scăzut de vitamină D s-a asociat cu FA crescută la 33.5% dintre pacienții HPTHp și la 35.9% dintre cei cu HPTHs, corelații semnificative statistic, deci am putea concluziona că hipovitaminoza D determină turnover osos crescut. Hipovitaminoza D este asociată în literatură cu afectare osoasă de grade și etiologii variate (38), dar nu în toate studiile legătura e semnificativă statistic (39). Hiperparatiroidismul generat de valorile scăzute ale vitaminei D crește suplimentar riscul de fractură (23) și determină un răspuns mai slab la tratamentul antiresorbtiv (38). Acest efect nefast al PTH asupra osului se menține și la niveluri de insuficiență de vitamina D. Istoricul de fracturi de fragilitate, semne ale unei afectări osoase severe, au fost întâlnite la paciente cu vârste de peste 60 de ani, la 3.3% dintre pacienții cu HPTHs și la 11.1 % dintre cei cu HPTHp, cu risc relativ de 1,33 ori mai crescut. Fracturile de fragilitate au fost caracteristice pacientelor cu hipovitaminoză D și valori patologice ale scorurilor T/Z atât la coloană, cât şi la şold şi antebraţ. Prezența fracturilor nu a fost influențată însă de PTH, calcemie sau fosfatemie. BMD scăzută a fost considerată un factor de predicție pentru apariția fracturilor și de către alți autori (39), iar studiul lui LeBoff a arătat că fracturile sunt în strânsă corelație cu hipovitaminoza D, excesul PTH și markerii osoși crescuți (40). În plus, suplimentarea cu preparate de vitamina D și calciu a pacienților cu HPTs conduce la corecția 20

27 hiperparatiroidismului în descurs de 3 luni (41), încetinirea pierderii de masă osoasă și scăderea incidenței fracturilor de șold (42). Litiaza renală a fost prezentă la 3,3% din grupul HPTs și la 28,6% din grupul HPTp, cu un risc relativ de 1,56 ori mai crescut. Pacienții cu HPTHp și litiază renală au avut următoarele caracteristici: un nivel mediu PTH semnificativ mai crescut, hipovitaminoză D, calcemie medie semnificativ mai crescută, fosfatază alcalină medie semnificativ mai crescută comparativ cu pacienţii fără litiază renală și un nivel mediu al calciuriei și fosfaturiei semnificativ crescute. Osteodensitometria efectuată la coloană, şold şi antebraţ nu a evidenţiat diferenţe semnificative ale scorurilor T/Z în funcţie de prezenţa/absenţa litiazei renale. Sumarizând, prezența litiazei renale se corelează pozitiv cu PTH, hipovitaminoza D, hipercalcemie, hipercalciurie, hiperfosfaturie și fosfataza alcalină crescută. Deficitul de vitamină D este considerat de către unii autori un factor de risc pentru litiază (43), în timp ce alții concluzionează că vitamina D nu are rol major în formarea calculilor renali (44). Am observat că riscul de litiază este corelat cu PTH și hipovitaminoza D în HPTp, iar hipovitaminoza D ar putea determina HPTs cu risc sporit de litiază renală. Considerăm așadar că tratamentul substitutiv instituit la timp ar fi în măsură să diminueze riscul litogenic, indiferent de etiologie. Clinicienii sunt rezervați însă cu privire la administrarea de suplimente de vitamină D la pacienții cu litiază renală recidivantă și hipovitaminoză D din teama de a nu exacerba hipercalciuria și, astfel, de a accentua litogeneza. Această nesiguranță este accentuată și de faptul că studiile în domeniu nu au ajuns la un consens referitor la tratamentul cu vitamină D (8), în literatură existând rezultate în favoarea suplimentării (45) sau, dimpotrivă, care susțin că suplimentarea cu vitamină D ar putea exacerba calciuria, determinând recidiva bolii (46). Am demonstrat că hipovitaminoza D este foarte frecventă, mai ales la persoanele de vârstă medie. Această prevalență a condus și la o proporție mai mare a pacienților cu HPTp care asociază hipovitaminoza D, determinând totodată creșterea cazurilor de HPTs. Deficitul D atenuează modificările fosfocalcice din HPTp, întârziind stabilirea diagnosticului și mascând evoluția complicațiilor. 21